Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Epidemiologia y Historia Natural del Cáncer

Cervical: papel del VPH

Alan G. Waxman, MD, MPH

Depto. de Obstetricia y Ginecología
Universidad de Nuevo México

La Universidad de Nuevo México

 Objetivos
 Revisar la epidemiología y fisiopatología de la
infección por VPH

 Discutir los factores de riesgo de transformación

neoplásica en infecciones por VPH

 Discutir enfermedad carga de cáncer cervical en

países de bajos/ medianos ingresos
 Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo

 Tercer tipo de cáncer más común en

mujeres en todo el mundo
 529,800 nuevos diagnósticos al año
 9% de los cánceres en las mujeres
 Cuarta causa de muerte por cáncer
 275,100 muertes por año
 8% de las muertes por cáncer en las
mujeres

Globocan 2008 (IARC)

Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo
 >85% de los casos de cáncer
cervical y muertes en los países en
desarrollo
 El cáncer más común en las
mujeres
 Principal causa de años de vida
perdidos en mujeres
 Sur-central Asia, Asia Meridional
y Central, América Latina, África
subsahariana
 La incidencia de cáncer cervical en todo el mundo
estimada: 2012

Age standardized rates per 100,000

Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer cervical por cada 100,000 mujeres
Globocan 2014
Cervical Cáncer: Estimated incidence and mortality in the
Américas La incidencia y mortalidad por
100,000 mujeres
Incidencia Mortalidad

Latin Am./ 21.2 8.7

Caribean
Mexico 23.3 8.1
Costa Rica 11.4 4.4
Nicaragua 36.2 18.3
Panama 18.7 7.1
Peru 32.7 12.0
Brazil 16.3 7.3
Argentina
U.S.A. 20.9
6.6 8.4
2.7
Canada 6.3 1.7
U.S.A. 6.6 2.7
Age standardized rates per 100,000
Globocan 2012
Cáncer en Costa Rica y Panamá: Tasas de incidencia y
mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres

Panamá Costa Rica

Globocan 2012
 Alto riesgo de VPH y Cáncer Cervical
 El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente
necesario (pero no suficiente) para las
patogénesis del cáncer cervical
 Presente en el 99.7% de cánceres del cérvix
 Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas
 Se encuentran en diapositivas de microscopo
sobre el cáncer archivadas desde 1937
 2/3 – 3/4 del cáncer cervical es causado por dos
tipos:
 VPH 16
 VPH 18
 PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA
NORMAL

Forman D et al, Vaccine 2012

 Positividad por VPH según grupo etareo.
Guanacaste (n=8519)

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
18- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75+
19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74

Herrero et al, JID 2005

Cánceres del Tracto Genital Inferior y Anal
Proporción debida al VPH de Alto Riesgo
EE.UU. 2003
MMWR 2007;57(RR-2)

Cervix
Cérvix 100%

Vulva
Vulva 40%

Total de
Total Casos
Cases
Vagina 40% Causados por VPH
Vagina Due to HPV

Penis
Pene 40% La mayoría
atribuibles al
Anus 90% VPH 16
Ano

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000

Etiológico Contribución de Genotipos del VPH
 Variación Regional de genotipos del VPH en CxCa

Eur N.A L.A. Africa Asia Oceania

(2058) (160) (3404) (544) (2641) (170)

de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

 Prevalencia de VPH de Tipo Específico en el
Espectro de VPH Relacionadas con Diagnósticos
Cervicales

VPH 16 o 18 en 50% de HSIL

Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16
 Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 Después de Una Única
Prueba de VPH de Alto Riesgo
25%

VPH+
HPV+ Mujeres, 30 años y mayores, Citológicamente Normales
VPH -
HPV-
Cumulative Incidence Rate of ≥CIN3

20%
Acumulada de ≥ CIN3
Tasa de Incidencia

15%

10%

5%

0%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Follow-Up Time (Months)
Tiempo de Seguimiento (Meses)
Sherman et al., JNCI, 2003
 Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3
El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 18
25% 30 Años y Mayores, Mujeres Citológicamente Normales
VPH 16+
HPV16+
VPH 18+/VPH16-
HPV18+/HPV16-
Rate of ≥CIN3

20%
VPH +/VPH 16-/VPH 18-
Acumulada de ≥ CIN3

HPV+/HPV16-/HPV18-
VPH-
Incidencia

HPV-
15%
deIncidence

10%
Cumulative
Tasa

5%

0%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Tiempo de Seguimento
Follow-Up (Meses)
Time (months)

Khan et al., JNCI, 2005

Los factores de riesgo para el cáncer

 Una mujer posmenopáusica tomar estrógeno y

progestina
 El riesgo relativo de cáncer de mama: 30
 Un fumador hombre blanco
 El riesgo relativo de cáncer de pulmón: 8
 Una mujer con VPH 16
 El riesgo relative de cáncer cervical: 434
Virología del VPH

AGW
 Historia Natural del VPH
 Virus con doble hebra de ADN
 Cápsida – 72 Capsómero icosaédrica
 Se conocen 15 tipos que producen
cáncer (se sospechan 3 otros)
 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 73,82
 Hasta 80 % de las personas tendrán
una infección por VPH en algún
momento de sus vidas
 Usualmente, infección por VPH se
regressa espontáneo, sin tratamiento
 Especialmente jóvenes
 La edad media de la primera relación sexual es 16
años

Detección VPH

NIC 3
Cancer

AGE 15 20 25 30 35 40 45

Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04.

 Nuevo entendimiento de Historia Natural

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
 Nuevo entendimiento de Historia Natural

Prevención Primaria Prevención Secundaria

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+

Kjaer JNCI 2010

Resolución de las infecciones por VPH en el tiempo

Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and

implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst.
2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25.
La persistencia y progresión del VPH
Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayoría se aclaran en un plazo
de 2 años. Un pequeño porcentaje progreso a muy pequeñas lesiones de NIC 3.
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Ejemplo de NIC 3
pequeño
NIC 3 despues
muchos años
 B

La persistencia y progresión del VPH en dos cohortes.

Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cáncer invasivo en Aukland

cohorte (N=92)
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Organización del Genoma del VPH

URR E6
E7
Región L1 Región
Tardía E1 Temprana
Proteínas
de la Replicación viral
Cápsida Inmortalización de la
L2 E5 E2 célula hospedera
E4
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infección Latente

 El VPH entra al epitelio en la

capa basal
 El virus pierde el cápside y
existe como episoma circular en
el nucleo de células basales
 Se replica en tándem con el
DNA del huesped
 Las células parecen
histológicamente y
citológicamente normales AGW
El VPH entra al epitelio normal y se asienta
en la capa basal
Infección Latente por VPH : El episoma viral
se reproduce con el núcleo de la célula
 Infección del VPH Genital:
Tres Posibles Cursos
 Remisión Sostenida
 Respuesta inmune mediada por la célula contiene infección
 Infección Productiva
 En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma
independiente en relación con el ADN del huésped
 Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales,
inmunosupresión
 Transformación Neoplásica
 El riesgo establecido por la infección persiste
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infección Productiva
 El virus comienza a reproducirse independiente de la
célula hospedera
 En la maduración, el virus reproducido se mueve con ella
y otra vez reproduce cápsidas
 Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada célula
 Estas células, llamadas coilocitos, muestran el efecto de
la infección viral – núcleo ampliado y halo perinuclear
 El virus es liberado cuando las células superficiales
moribundas se despojan
 Estas células superficiales aparecen como Células
Escamosas Atípicas-Significado Indeterminado
(ASC-US) o Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado
(LEI-BG)
 Infección Productiva por VPH: Liberación del
Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
 Infección Productiva por VPH: Liberación del
Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG

Coilocito
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica

La integridad del episoma

permite que el virus co-exista con
el hospedero por décadas durante URR E6
la fase latente E7
L1
E1

L2 E2
E5
E4
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica

La integridad del episoma

permite que el virus co-exista con
el hospedero por décadas durante URR E6
la fase latente E7
L1
E1
La mutación al azar resulta en la
separación del episoma en la
región E1 / E2 L2 E2
E5
E4
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica
La separación en E1 / E2
permite la expresión de E6 y E7
– Permite al ADN viral que se URR E6
integre al ADN del hospedero
E7
L1
E1

L2 E2
E5
E4
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
 Respuesta Normal al  VPH 16+ con Estrés
Estrés
E6-p53 E7-pRb
p53 pRb

S G1 S
G1
Ciclo
Cell Cell
Ciclo
Celular M Celular
Cycle G2
M Cycle G2
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
 Respuesta Normal al  VPH 16+ con Estrés
Estrés
E6-p53 E7-pRb
p53 pRb

S G1 S
G1
Ciclo
Cell Cell
Ciclo
Celular M Celular
Cycle G2
M Cycle G2
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica

Acumulación de miles de
mutaciones al azar durante URR E6
meses a años; esto permite la E7
transformación neoplásica L1
E1

L2 E2
E5
E4
VPH. Transformación Neoplásica: CIN 3
VPH. Transformación Neoplásica:
Cáncer Invasor
¿Qué cofactores contribuir a la progresión
de la infección por el VPH con el cáncer?

AGW
 Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
 Fumar
 Cofactor consistente para NIC 3 y cáncer en mujeres VPH+
 Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH
 Anticonceptivos Orales
 Datos equivocados
 Ninguna relación con NIC 3 y el cáncer en mujeres VPH+ en
estudios prospectivos
 Uso de Condón
 Disminuye la persistencia de la infección por VPH
 Puede reducir la progresión a LEI-AG
 Puede aumentar la eliminación de las infecciones por VPH y LEI
 Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
 Clamidia
 Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH
 Aumenta el riesgo de LEI-AG y cáncer si VPH+
 Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras
Enfermedades de Transmisión Sexual
 Asociación inconsistente
 Dieta, Nutrición, Alcohol
 Datos inconcluyentes
 Sistema Inmune Comprometido
 VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones más
grandes y más participación en múltiples áreas, menos regresión
 Tasa de cáncer invasor no parece ser más alta
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Orlando, Florida | April 2-7, 2017

April 2-7, 2017

Orlando, Florida
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