ACTUALIZACIÓN

Asma
J. Fernández Francés y E. Fernández Martín
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.

Palabras Clave: Resumen

- Asma El asma es una enfermedad heterogénea, caracterizada por la presencia de inflamación crónica en la vía
- Endotipos aérea, que se define por la presencia de síntomas respiratorios como disnea, tos y sibilancias que varían
a lo largo del tiempo, junto con la presencia de obstrucción variable del flujo aéreo. Se considera un sín-
- Corticoides inhalados drome con diferentes fenotipos, con manifestaciones clínicas comunes de etiologías probablemente dife-
- Omalizumab rentes. El diagnóstico requiere la presencia de síntomas compatibles, junto con medidas objetivas de
- Mepolizumab función pulmonar. Es preciso documentar la obstrucción al flujo aéreo junto con la variabilidad significati-
va en la función pulmonar. El tratamiento actual se basa en alcanzar el control de la enfermedad. El pilar
fundamental del tratamiento son los corticoides inhalados, asociados a beta2 agonistas de acción larga.
Para el asma refractaria al tratamiento nos basaremos en los diferentes endotipos de la enfermedad,
siendo en el perfil TH-2 donde se han alcanzado mejores resultados.

Keywords: Abstract
- Asthma Asthma
- Endotypes Asthma is a heterogeneous disease, characterised by chronic inflammation of the airway, defined by the
- Inhaled corticosteroids presence of respiratory symptoms such as dyspnoea, cough and wheezing that vary over time, and
varying airflow obstruction. It is considered a syndrome with different phenotypes, with common clinical
- Omalizumab manifestations of probably different aetiologies. Diagnosis requires the presence of compatible
- Mepolizumab symptoms, together with objective measurement of lung function. Airflow obstruction must be recorded
as well as significant variation in lung function. Current treatment is based on controlling the disease. The
essential pillar of treatment is inhaled corticosteroids, combined with long-acting beta2 agonists. We
base treatment of refractory asthma on the different endotypes of the disease; the best results have been
achieved with the TH-2 profile.

Definición
El asma es una enfermedad heterogénea, caracterizada por la
presencia de inflamación crónica en la vía aérea. Se define
por la presencia de síntomas respiratorios como disnea, tos,
sibilancias y opresión precordial que varían a lo largo del
tiempo, junto con la presencia de obstrucción variable al flu-
jo aéreo1. Se considera un síndrome con diferentes fenotipos
que comparten manifestaciones clínicas con etiologías pro-
bablemente diferentes2.
*Correspondencia
Correo electrónico: Jjff06@gmail.com
Prevalencia
Existen variaciones importantes según los países. Se han
comunicado cifras de prevalencia que varían entre el 2%
de Tartu (Estonia) y el 11,9% en Melbourne (Australia)3.
En nuestro país, las cifras de prevalencia son algo inferio-
res, oscilan entre el 1% en Huelva y 4,7% en Albacete4,
aunque trabajos más recientes indican que estas cifras
están aumentando, alcanzando niveles de incidencia de
hasta 15,6 casos por 1.000 habitantes/año en Huelva5.
Parte de este aumento puede ser debido a las diferentes
definiciones de la enfermedad empleadas en distintos es-
tudios.

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 ASMA

Factores de riesgo TABLA 1

Factores de riesgo para el desarrollo de asma

Se debe distinguir entre los factores de riesgo para el desa- Del huésped
rrollo de asma y los factores desencadenantes de crisis; am- Atopia
bos se muestran en la tabla 1. Menarquia precoz
Entre los primeros, algunos como los aeroalérgenos o las Obesidad
infecciones respiratorias se han mostrado como factores pro- Hiperreactividad bronquial
tectores cuando la exposición se produce en la infancia2. Rinitis/sinusitis crónica
Perinatales
Prematuridad
Patogenia Ictericia neonatal
Lactancia materna (factor protector)

La característica común a todo el proceso asmático es la pre- Tabaquismo durante el embarazo

Factores ambientales
sencia de inflamación, que afecta a la vía aérea completa, in-
Aeroalérgenos (factor protector)
cluyendo la mucosa nasal. Aunque como más adelante se verá
Alérgenos laborales
en el asma refractaria a tratamiento, se definen distintos tipos
Infecciones respiratorias (factor protector)
de inflamación. En la mayoría de los pacientes asmáticos, el
Tabaco
patrón inflamatorio característico se produce a expensas de
Antibióticos
un aumento en el número de mastocitos, eosinófilos activa-
Factores desencadenantes de crisis
dos, células natural killer y linfocitos T helper tipo 2 (Th2) Polución ambiental
que liberan mediadores que ocasionan los síntomas típicos Aeroalérgenos
de la enfermedad. Las propias células estructurales de la vía Infecciones (virus, hongos, bacterias)
aérea también participan en la producción de mediadores Sustancias de bajo peso molecular (fármacos, anhídridos plásticos, socianatos,
que contribuyen y perpetúan este estado inflamatorio local6. maderas, metales)
Sin embargo, no se ha establecido de modo convincente una Sustancias de alto peso molecular (sustancias vegetales, alimentos, enzimas)
relación entre la intensidad de la inflamación y la gravedad Factores sistémicos (alimentos, sulfitos, fármacos, veneno de himenópteros)

de los síntomas asmáticos7.

Junto a la inflamación, la vía aérea de los asmáticos expe-
TABLA 2
rimenta unos cambios estructurales que se conocen como Remodelado de la vía aérea
remodelado de la vía aérea, cambios que se pueden ver en la
tabla 2 y que se relacionan con la gravedad de la obstrucción, Engrosamiento de la capa reticular de la membrana basal

que en algunos casos se vuelve irreversible8. Fibrosis subepitelial

Hipertrofia e hiperplasia de células musculares lisas
El resultado final de todas estas alteraciones es la obs-
Proliferación y dilatación de vasos
trucción bronquial, responsable de los síntomas de la enfer-
Hiperplasia de glándulas mucosas
medad y que con frecuencia es reversible, ya sea de forma
Hipersecreción mucosa
espontánea o por la influencia de fármacos o incluso puede
permanecer ausente por periodos variables de tiempo.

Clínica
El diagnóstico de asma parte de la sospecha clínica. Son sín-
tomas típicos de asma la tos, las sibilancias, la disnea y la
opresión precordial, considerados síntomas guía, que varían
en intensidad a lo largo del tiempo de forma espontánea o
por efecto del tratamiento. En la anamnesis se deben consi-
derar las variaciones estacionales, la frecuencia horaria y los
antecedentes familiares y personales de asma o atopia, pues
aumentan la probabilidad de que los síntomas sean asmáti-
cos. Los síntomas asmáticos pueden empeorar de madrugada
o al despertarse, y se desencadenan por ejercicio, risa, expo-
sición a aire frío, alérgenos o infecciones víricas. Ninguno de
estos síntomas es patognomónico, por lo que se debe confir-
mar el diagnóstico con pruebas funcionales respiratorias.
En la exploración física debemos buscar datos de atopia
(eczema, rinitis), y en la auscultación la presencia de sibilan-
cias, preferentemente espiratorias. Es importante destacar
que una exploración normal no descarta el diagnóstico de
asma.
Fenotipos
El asma es un síndrome heterogéneo como resultado de in-
teracciones complejas entre factores ambientales y genéticos.
Se han caracterizado diversos fenotipos de la enfermedad en
determinados grupos de pacientes con características clínicas
o fisiopatológicas comunes. Sin embargo, solo en pacientes
con asma grave no controlada estos fenotipos pueden ser de
ayuda al orientar tratamientos específicos. En el resto de los
pacientes asmáticos no existen pruebas para recomendar di-
ferencias en el tratamiento basadas en estos distintos feno-
tipos.
Los fenotipos de asma se pueden agrupar en tres grandes
bloques no excluyentes entre sí: clínicos o fisiológicos, rela-
cionados con desencadenantes e inflamatorios (tabla 3).
Estudiando a pacientes con asma refractaria, Wenzel en
1999 encontró dos grupos: aquellos que presentan elevación
de eosinófilos en sangre periférica y en esputo que hoy defi-
nimos como perfil Th-2 y aquellos que no, entre los que
están el tipo neutrofílico, el paucigranulocítico y el mixto, los
no Th-29. La presencia de asma eosinofílica no implica que

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 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)

TABLA 3 Perfil Th-2

Fenotipos en asma

Clínicos
La enfermedad alérgica se define por presentar un perfil
Asma de inicio precoz. Generalmente antes de los 12 años, asociada a atopia
Th-2. Estos pacientes se caracterizan por un inicio de los
Asma de inicio tardío. Más frecuente en mujeres, aparece por encima de los 30-35
años, no asociada a atopia síntomas antes de los 12 años y por presentar otras manifes-
Asma asociada a obstrucción fija al flujo aéreo. Por las lesiones de remodelado taciones de atopia. En ellos, las citocinas principales interleu-
Asma asociada a obesidad quina (IL) 33, IL-25 y la linfopoietina del estroma tímico
Relacionada con desencadenantes (thymic stromal linphopoietin) estimulan al sistema inmune in-
Asma alérgica nato a producir IL-4, IL-5 e IL-13, las citocinas que definen
Asma inducida por antiinflamatorios no esteroideos el perfil Th-2 que estimulan a las células inflamatorias clave,
Asma inducida por esfuerzo eosinófilos, mastocitos y basófilos. La IL-4 y la IL-13 esti-
Asma asociada a menstruación mulan este tipo de inflamación a través del factor de trans-
Inflamatorios cripción GATA3. La IL-4 e IL-13 estimulan la producción
Asma eosinofílica de IgE por los linfocitos B, mientras que la IL-5 estimula la
Asma neutrofílica diferenciación, proliferación, supervivencia y quimiotaxis de
Asma paucigranulocítica eosinófilos. Las citocinas del perfil Th-2 estimulan la proli-
feración de células mucoides y la fibrosis subepitelial que
contribuye al remodelado de la vía aérea10. Los pacientes con
eosinofilia, marcador Th-2, habitualmente responden a este-
sea de origen atópico. Desde entonces se intenta caracterizar roides, aunque esta respuesta es variable.
lo que llamamos endotipo, que es un conjunto de caracterís-
ticas moleculares que define este tipo de asma, con el fin de
identificar potenciales dianas terapéuticas (fig. 1). Aunque se Perfil no Th-2
han hecho importantes avances en este campo, es en el perfil
Th-2 donde se ha conseguido al menos en parte alcanzar este Los pacientes con asma neutrofílica se caracterizan por un
objetivo. inicio de los síntomas de la enfermedad en la edad adulta y

No Th-2 Th-2

Endotipo Fenotipo Endotipo

Neutrófilos Mastocitos IL-4

Proteasas IL-5
Inflamación Inflamación CRTH3/PGD2
Epitelio neutrofílica eosinofílica
Epitelio
IL-8 TLSP
IL-23 IL-33

IL-17 CLI 1-3 Th-2

II-5
IL-22 IL-13
IFN-γ CRTH/PGD2
Th-1 NKT
IFN-γ IL-4
TNF-α IL-13

IL-17 Th-17 CLI2

IL-4
IL-22
IL-5
IL-23
IL-13
CXCR-2

Fig. 1 Diferentes patrones inflamatorios en la vía aérea contribuyen a la inflamación subyacente en el asma. En el patrón no Th-2 se ha descrito un predominio de
neutrófilos o patrón paucigranulocítico. Los pacientes con este fenotipo exhiben peor respuesta a esteroides. En la enfermedad de predominio neutrofílico podrían
responder al bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_), IL-17 o IL-23. El patrón Th-2 provoca un fenotipo eosinofílico y es más probable que responda a este-
roides. En este perfil participan diversas células inflamatorias y citocinas, pero tomar como objetivo citocinas específicas Th-2 ha demostrado ser una buena estrate-
gia terapéutica con el empleo de antagonistas de IgE, IL-5, IL-13 y CRTH2. CLI: células linfoides innatas; NKT: células natural killer; PGD2: prostaglandina D2. Tomada
con permiso de Tabatabaian F, et al10.

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por una menor respuesta a los esteroides. Las citocinas pre-
sentes en estos enfermos son las producidas por los linfocitos
Th-1 y Th-17. El papel de las células Th-17 en el asma no
está bien definido. En modelos experimentales contribuye al
remodelado, estimulando el crecimiento de los fibroblastos.
La IL-17 estimula la producción de IL-8, un potente qui-
miotáctico de neutrófilos. Otras citocinas presentes en el
perfil Th-1 son la IL-1 y el factor de necrosis tumoral _
(TNF-_). La IL-8 es un potente quimiotáctico para los neu-
trófilos a través del receptor CXCR210.
Diagnóstico
Requiere la presencia de síntomas compatibles junto con
medidas objetivas de función pulmonar (tabla 4). Es preciso
documentar una obstrucción al flujo aéreo junto con variabi-
lidad significativa en la función pulmonar. Esto puede hacer-
se con cualquiera de las siguientes pruebas.
Prueba broncodilatadora positiva
Se considera una prueba broncodilatadora positiva si el vo-
lumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)
mejora más de un 12% y 200 ml con respecto al valor basal
15 minutos después de la inhalación de 400 mcg de salbu-
tamol o equivalente. Otra forma de documentar la reversi-
bilidad es viendo si se produce esta mejoría en el FEV1 tras
dos semanas de tratamiento con 40 mg de prednisona o
equivalente o tras 2-8 semanas de tratamiento con dosis al-
tas de corticoides inhalados (1.000 +g de fluticasona o equi-
valente).
Variabilidad en el pico de flujo
espiratorio
Hay varios índices para medir la variabilidad funcional. El
más sencillo consiste en medir la diferencia entre el pico de
flujo espiratorio (PEF) máximo y mínimo, medidos ambos
antes de la administración de medicación broncodilatadora,
con respecto al PEF máximo, expresado en porcentaje, según
la fórmula PEF máximo-PEF mínimo/PF máximo x 100. Un
resultado superior al 20% en más de 3 días en una misma
semana se considera diagnóstico de asma. Otra forma de ha-
cerlo es mediante espirometrías seriadas en diferentes visitas
a consulta, si se demuestran diferencias en el FEV1 superio-
res al 12% y 200 ml.
Prueba de provocación bronquial
inespecífica
Habitualmente se reserva para adultos con función pulmo-
nar normal en los que no se documenta reversibilidad ni va-
riabilidad. Se puede hacer con sustancias broncoconstricto-
ras (metacolina, histamina), manitol, hiperventilación o
ASMA
ejercicio. Con histamina o metacolina la prueba se considera
positiva si se produce una caída en el FEV1 superior al 20%
con respecto al valor posdiluyente; el resultado se expresa
como la dosis o concentración del fármaco con la que se al-
canza este objetivo; con manitol se considera positivo si la
caída del FEV1 es superior al 15% y con ejercicio si la caída
del FEV1 es mayor del 10%. Una prueba de broncoprovoca-
ción positiva no es específica de asma; procesos como las
bronquiectasias, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), fibrosis quística, insuficiencia cardíaca o incluso ri-
nitis alérgica pueden mostrar resultados positivos, por lo que
resulta más útil para descartar que para confirmar el diagnós-
tico de asma.
Fracción exhalada de óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) es un marcador no invasivo de la in-
flamación eosinofílica de la vía aérea. Su medida se ha estan-
darizado, y el punto de corte se ha establecido en 50 ppb11.
Este resultado en adultos no fumadores sin tratamiento este-
roideo alcanza una elevada sensibilidad y especificidad para
el diagnóstico de asma. Sin embargo, tiene inconvenientes.
Está elevado en otros procesos diferentes de asma en los que
están implicados los eosinófilos, como la atopia (sin asma) o
la bronquitis eosinofílica, el tabaco disminuye su valor y no
es útil en asma no eosinofílica, datos todos estos que deben
ser tenidos en cuenta en su interpretación.
Es importante recordar que se debe documentar en al-
gún momento la presencia de obstrucción al flujo aéreo para
hacer el diagnóstico de asma. Es de capital importancia ase-
gurar la calidad de las medidas de función pulmonar; deben
emplearse espirómetros calibrados, con valores teóricos es-
tandarizados y validados, manejados por personal entrenado,
capaz de obtener registros de calidad, sobre todo en pacien-
tes poco colaboradores. El mejor índice de obstrucción es el
cociente FEV1/capacidad vital forzada (FVC); cuando este
cociente es inferior al 70% se considera que existe obstruc-
ción al flujo aéreo. Aunque el uso de este límite tiene ventajas
prácticas, como el no estar sujeto a las diferentes tablas de
valores predichos descritas, su uso indiscriminado tiene in-
convenientes: sobreestima la presencia de obstrucción al flu-
jo aéreo en pacientes de más edad y la infraestima en los
más jóvenes, cuyo valor normal puede estar por encima del
75-80%, por lo que valores inferiores a esta cifra en pacien-
tes jóvenes sugieren la presencia de obstrucción al flujo aé-
reo. Una alternativa podría ser el uso del límite inferior de la
normalidad ajustado a la edad que ya incorporan algunos es-
pirómetros.
TABLA 4
Diagnóstico de asma (ver texto)
Historia compatible: disnea, tos, sibilancias que varían a lo largo del tiempo
Y
Cualquiera de los siguientes
1. Reversibilidad
2. Variabilidad
3. Hiperreactividad bronquial
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)

Estudio de alergia TABLA 5

Diagnóstico diferencial de asma

La práctica de estudios alérgicos en pacientes con sospecha Diagnóstico Síntomas

de asma tiene un doble objetivo: Síndrome de tos crónica originada Estornudos, congestión nasal, carraspeo
1. La presencia de atopia incrementa la probabilidad de en vía aérea superior (goteo postnasal)
que los síntomas sean debidos a asma alérgica, aunque no es Disfunción de cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio
específico ni está presente en todos los fenotipos asmáticos. Hiperventilación psicógena Disnea, mareo, parestesias
2. Detectar factores potencialmente evitables que influyan Bronquiectasias, fibrosis quística Broncorrea crónica

en el desarrollo de asma o en las exacerbaciones, y el posible Insuficiencia cardíaca Disnea, ortopnea, edemas, soplo cardíaco

empleo de inmunoterapia como parte del tratamiento. Aspiración de cuerpo extraño Inicio brusco de síntomas

La presencia de atopia se puede determinar mediante Obstrucción de vía aérea superior Disnea, sibilancias sin respuesta
tratamiento broncodilatador
pruebas cutáneas (prick test) o mediante la determinación de Enfermedad intersticial Disnea, tos, acropaquias
IgE específica en suero. Las pruebas cutáneas son el método EPOC Tos productiva, disnea, tabaquismo
de elección por su bajo coste, alta sensibilidad y la ventaja de EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
disponer de los resultados de forma inmediata. Se necesita
personal entrenado en su interpretación y el empleo de ex-
tractos estandarizados; el tratamiento previo con fármacos
antihistamínicos y la presencia de extensas lesiones cutáneas Tratamiento
limitan su uso. La alternativa a las pruebas cutáneas es la
determinación de IgE específica, más costosa y sin posibili- Los objetivos del tratamiento del asma son mantener el con-
dad de disponer de resultados en el momento, pero sin inter- trol de los síntomas y una actividad normal, incluida la prác-
ferencia con fármacos ni con lesiones cutáneas. En ambos tica de ejercicio, reducir el riesgo de exacerbaciones, mante-
casos es preciso correlacionar los resultados con la historia ner una función pulmonar normal y minimizar los efectos
clínica antes de considerar relevante un resultado positivo.
secundarios.

Fenotipo mixto EPOC/asma

En ocasiones, distinguir entre asma y EPOC puede ser com-
plicado, pues existen pacientes que comparten características
de ambos procesos. No está claro si en estos casos se da una
mera coincidencia entre las dos enfermedades o si por contra
comparten un mecanismo patogénico común. Sea como fue-
re, hoy día se reconoce la existencia de un fenotipo mixto
EPOC/asma que ha sido denominado de diferentes maneras,
y que actualmente es conocido por el acrónimo ACO (asth-
ma/COPD overlap). El diagnóstico de ACO se establece en
base a una evaluación secuencial en pacientes mayores de
35 años, fumadores de al menos 10 paquetes al año12.
1. Presencia de obstrucción no reversible al flujo aéreo
(cociente FEV1/FVC posbroncodilatador menor de 0,70).
La reversión de la obstrucción tras tratamiento con corticoi-
des inhalados más un beta2 agonista de acción larga (long-
acting beta2 agonist –LABA–) o tras una pauta de corticoides
orales descarta el diagnóstico de ACO en favor de asma.
2. Diagnóstico actual de asma que debe incluir clínica
compatible y demostración funcional objetiva (prueba bron-
codilatadora positiva o variabilidad en el PEF) o elevación
del FeNO.
3. En caso de que no se pueda establecer el diagnóstico
de asma, la presencia de una prueba broncodilatadora muy
positiva (mejoría del FEV1 un 15% y 400 ml con respecto al
valor basal) o una cifra de eosinófilos en sangre periférica
mayor de 300/+l confirman el diagnóstico de ACO.
Diagnóstico diferencial
Se debe establecer con las entidades de la tabla 5. Es preciso
tener presente que cualquiera de estos diagnósticos puede
coexistir con el asma.
Tratamiento farmacológico
El tratamiento farmacológico del asma se puede clasificar en
3 apartados (tabla 6):
1. Tratamiento controlador. Se emplea como tratamiento
de mantenimiento. Reduce la inflamación de la vía aérea,
controla los síntomas y preserva una función pulmonar nor-
mal.
2. Tratamiento aliviador. Se utiliza a demanda para el ali-
vio de síntomas intermitentes o de las crisis.
3. Tratamiento adicional. Para pacientes con asma grave.
Son pacientes que no se controlan adecuadamente con dosis
altas de fármacos controladores o que continúan experimen-
tando exacerbaciones a pesar del uso de tratamiento correc-
to. Se utilizan en función del endotipo (ver más abajo).
El tratamiento del asma se establece en función del con-
trol de la enfermedad. Los objetivos del tratamiento son mi-
nimizar los síntomas diurnos y el uso de medicación de res-
cate, eliminar los síntomas nocturnos, mantener una actividad
cotidiana libre de restricciones, una función pulmonar nor-
mal y evitar las exacerbaciones. La consecución de todos es-
TABLA 6
Tratamiento farmacológico del asma
Controladores Aliviadores Terapia adicional*
Corticoides inhalados Beta agonistas de acción corta Omalizummab
Beta agonistas de Corticoides sistémicos Mepolizumab
acción larga
Antileucotrienos Anticolinérgicos de acción corta Reslizumab
Anticolinérgicos de acción larga Azitromicina
Teofilinas
*En asma grave, según endotipo.

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Escalón 1 Escalón 2
Tratamiento CI en dosis bajas
controlador de
elección
Considerar CI
Otras opciones ARLT
en dosis bajas
Tratamiento
SABA a demanda
de rescate
Fig. 2. Tratamiento escalonado del asma. ARLT: antagonistas de receptores de leucotrienos; CI: corticoides inhalados; CO: corticoides orales; LABA: Beta2 agonistas de
acción larga; SABA: beta2 agonistas de acción corta.
tos objetivos es lo que se considera asma controlada. Para
ello, emplearemos el fármaco o fármacos controladores ne-
cesarios hasta alcanzar las dosis máximas.
Con el objetivo de facilitar y estandarizar la medida del
control de la enfermedad se han desarrollado diferentes
cuestionarios de fácil cumplimiento. Dos de ellos son los más
empleados, y han sido validados en nuestro idioma: el cues-
tionario de control del asma (asthma control questionnaire
–ACQ–) y el test de control del asma (asthma control test
–ACT–). Una puntuación superior a 20 puntos en el ACT es
muy concordante con asma controlada, y la diferencia clíni-
camente relevante se establece en 3 puntos. En la versión
española del ACQ el control implica una puntuación por
debajo de 0,5. Aunque de probada utilidad, son poco sensi-
bles para detectar el asma mal controlada, por lo que no de-
ben ser la única herramienta utilizada para definir el control.
El tratamiento se establece en diferentes escalones: subi-
remos de escalón hasta alcanzar el control y bajaremos si el
control se mantiene por un periodo mínimo de 3 meses para
mantenerlo con la menor cantidad de medicación posible
(fig. 2).
Escalón 1
Beta2 agonistas de acción corta (short-actig beta2 agonist
–SABA–) a demanda. Son la opción preferida para pacien-
tes con baja frecuencia de síntomas (máximo dos veces por
mes) de corta duración y con función pulmonar normal. Este
aspecto es controvertido y algunos autores proponen el em-
pleo de corticoides inhalados en dosis bajas una vez al día en
estos pacientes. El aumento de la frecuencia de uso de SABA
indica la necesidad de añadir un corticoide inhalado (CI),
pues el uso de broncodilatadores pautados en monoterapia,
ya sea de acción corta o larga, se desaconseja en el asma por
ASMA
Escalón 5
Escalón 4
Escalón 3
Considerar
tratamiento
Dosis medias/altas adicional (tiotropio,
Dosis bajas CI/LABA
CI/LABA anti-igE, anti IL-5)
Añador tiotropio
CI dosis medias/altas Añadir CO
Dosis altas CI+ ARLT
CI dosis bajas + ARL T en dosis bajas
(o teofilina)
SABA o CI/formoterol a demanda
sus efectos deletéreos a largo plazo y el aumento del riesgo
de exacerbaciones. Los anticolinérgicos de acción corta pue-
den ser una alternativa en pacientes intolerantes a los betaa-
gonistas, aunque su inicio de acción es más lento que el de
los SABA y su efecto broncodilatador menor.
Escalón 2
Dosis bajas de corticoides inhalados. Su uso regular redu-
ce la frecuencia de síntomas, mejora la función pulmonar y
disminuye el riesgo de exacerbaciones. Como alternativa
para pacientes que experimentan efectos secundarios con los
CI se pueden emplear los antagonistas de receptores de leu-
cotrienos, como también en pacientes con rinitis concomi-
tante.
Escalón 3
Dosis bajas de corticoides inhalados asociados a LABA.
Son la opción preferida excepto en niños, donde los CI en
dosis medias aportan resultados iguales o mejores. El uso de
formoterol, un LABA con un inicio de acción rápido, asocia-
do a CI, empleado como medicación pautada y también de
rescate, es útil en pacientes de alto riesgo de exacerbación13.
Escalón 4
En este escalón se pueden emplear dosis medias de CI asocia-
dos a LABA o la asociación de formoterol/CI en dosis bajas
como terapia de mantenimiento y de rescate simultáneamen-
te. En pacientes con alto riesgo de exacerbación y obstrucción
al flujo aéreo se puede añadir un anticolinérgico de acción
larga (long-actig antimuscarinic antagonist –LAMA–).
Se pueden emplear dosis altas de CI asociados a LABA,
pero su eficacia con respecto a dosis medias es limitada e
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
implica un aumento en el riesgo de toxicidad, incluida supre-
sión adrenal. Otra alternativa es añadir un tercer fármaco
controlador, como antileucotrieno o teofilina de liberación
prolongada.
Escalón 5
El tratamiento en este escalón debe hacerse en unidades es-
pecializadas. El asma grave se define como aquella que nece-
sita dosis altas de CI más un segundo controlador para su
control. Llamamos asma grave refractaria a la que requiere
de un tratamiento con altas dosis de CI más un segundo fár-
maco controlador y/o corticosteroides sistémicos para pre-
venir una pérdida del control de la enfermedad, o que per-
manece sin control a pesar de este14. Su tratamiento se debe
individualizar, tras un estudio sistemático que permita des-
cartar otros diagnósticos diferentes del asma o baja adheren-
cia al tratamiento (ver más adelante).
Inmunoterapia
La inmunoterapia puede ser una opción en aquellos pacien-
tes en los cuales la sensibilización a neumoalérgenos tenga
un papel predominante. Se puede administrar de dos formas:
por vía subcutánea o por vía sublingual. La inmunoterapia
administrada por vía subcutánea en pacientes con sensibiliza-
ción alérgica reduce los síntomas y la hiperreactividad bron-
quial. Los efectos adversos son las reacciones anafilácticas
que, aunque raras, pueden ser fatales15.
La inmunoterapia por vía sublingual, más reciente, ha
demostrado beneficios modestos en la reducción de síntomas
y exacerbaciones leves y moderadas. La mayoría de los ensa-
yos clínicos que demostraron eficacia clínica lo hicieron con
extractos bien caracterizados y en dosis muy superiores a las
habitualmente utilizadas en la inmunoterapia subcutánea.
No se dispone de estudios bien diseñados que comparen
el tratamiento estándar con la inmunoterapia. Junto a sus
beneficios potenciales, deben ser tenidos en cuenta los ries-
gos, la duración prolongada del tratamiento y su coste16.
Otras intervenciones no farmacológicas necesarias en el
tratamiento del asma incluyen: abandono del tabaco en pa-
cientes fumadores, evitación de alérgenos para pacientes sen-
sibilizados y de irritantes inespecíficos, ejercicio físico, re-
ducción ponderal en pacientes obesos, evitar el uso de
fármacos que pueden empeorar el control de la enfermedad
asmática (bloqueadores betaadrenérgicos –los cardioselecti-
vos en pacientes con asma y cardiopatía isquémica se consi-
dera que tienen un perfil de riesgo-beneficio favorable–, an-
tinflamatorios no esteroideos en pacientes sensibilizados) y
tratamiento de las comorbilidades (enfermedad por reflujo
gastroesofágico, estrés/ansiedad, poliposis nasal, sinusitis).
Asma grave y asma refractaria
Se considera asma grave aquella que precisa tratamiento con
varios fármacos controladores (escalón 5). Incluye tanto pa-
cientes controlados como no controlados. Llamamos asma
grave no controlada o asma refractaria a aquella que a pesar
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de recibir dosis altas de CI más un LABA en el último año
permanece no controlada, o que ha requerido corticoides
orales en al menos 6 meses en el último año.
En el manejo de estos pacientes es preciso seguir una
sistemática que permita, en un primer paso, detectar causas
potencialmente corregibles que expliquen el mal control. En
concreto, debemos descartar las siguientes posibilidades17.
1. Confirmar el diagnóstico de asma. Asegurar la existen-
cia de obstrucción variable al flujo aéreo o hiperreactividad
bronquial. En caso contrario, considerar y confirmar diag-
nósticos alternativos, ver diagnóstico diferencial.
2. Descartar baja adherencia terapéutica. Esto puede ha-
cerse de varias formas: empleando inhaladores con posibili-
dad de registro electrónico de uso, ver respuesta a una dosis
intramuscular de un corticoide depot o si el FeNO disminu-
ye tras un periodo de tratamiento directamente observado
con un CI.
3. Descartar condiciones agravantes. Uso excesivo de
SABA de rescate, exposición a irritantes o alérgenos, presen-
cia de comorbilidades, como enfermedad por reflujo gas-
troesofágico, poliposis nasal o sinusitis crónica, o problemas
psicosociales.
4. Por último, considerar añadir al tratamiento estándar
un LAMA, por su bajo coste y beneficio demostrado, espe-
cialmente en pacientes con obstrucción al flujo aéreo.
Una vez descartadas estas posibilidades, nos planteare-
mos un tratamiento biológico en función del endotipo:
1. Terapias específicas dirigidas contra dianas molecula-
res Th-2.
2. Anticuerpos monoclonales anti-IgE.
Antiinterleuquina 5
Dos anticuerpos monoclonales neutralizan la IL-5, mepoli-
zumab y reslizumab, impidiendo la proliferación de los eosi-
nófilos, mientras que un tercero, benralizumab, bloquea la
unión a la subunidad _ del receptor de IL-5 (IL-5R_) en
la superficie del eosinófilo. Mepolizumab es un anticuerpo
IgG1 que se une con alta afinidad a la IL-5 circulante y pre-
viene su unión al receptor en la superficie del eosinófilo. Me-
polizumab reduce exacerbaciones, disminuye el uso de corti-
coides y mejora la función pulmonar en pacientes con asma
eosinofílica grave, definida por la presencia de más de 300
eosinófilos por +l en sangre periférica. Esta respuesta se pro-
duce independientemente del estado atópico del paciente20.
Dado que a mayor cifra de eosinófilos la respuesta es mejor,
el documento de posicionamiento terapéutico recomienda
mepolizumab en pacientes con asma grave con una cifra de
eosinófilos en sangre periférica superior 500 por +l, donde se
obtuvieron los mejores resultados21. En un 50% de los pa-
cientes mepolizumab no consiguió suprimir la eosinofilia en
esputo y en ellos la reducción de exacerbaciones fue menor.
Esto podría ser debido a la incapacidad para suprimir la eo-
sinopoiesis a nivel local, dependiente de ILC2. No queda
claro qué actitud tomar con estos pacientes, si podrían res-
ponder a reslizumab o a la inhibición del receptor de IL-5
con benralizumab22. Reslizumab es un anticuerpo IgG4Q
contra IL-5 que reduce exacerbaciones y mejora la calidad de
vida y la función pulmonar en pacientes con asma grave con

más de 400 eosinófilos/+l en sangre periférica23. Todos ellos
exhiben un buen perfil de seguridad, y se posicionan como
una excelente alternativa terapéutica en pacientes con asma
grave eosinofílica. Con mepolizumab se ha visto un aumento
en la incidencia de infecciones por virus de la varicela-zoster;
se sugiere vacunación previa al inicio de tratamiento10. Los
anteriores son los únicos tratamientos comercializados en
nuestro país para tratamiento del asma grave refractaria con
perfil Th2.
Perfil no Th-2
Los ensayos en los que se intentó interceptar estas posibles
dianas terapéuticas fracasaron en pacientes con asma neutro-
fílica, probablemente por la ausencia de un marcador especí-
fico para identificar adecuadamente a estos pacientes. Las
opciones disponibles para ellos son dos.
Termoplastia endobronquial
Consiste en la ablación por radiofrecuencia del músculo liso
bronquial mediante 3 sesiones de broncoscopia. Es una alter-
nativa para pacientes con asma grave refractaria no subsidia-
rios de otros tratamientos adicionales. Los estudios llevados
a cabo hasta la fecha no son amplios, y muestran un aumento
de exacerbaciones los 3 meses siguientes al procedimiento
con reducción posterior, sin que se observen mejorías fun-
cionales24. Se ha excluido de estos ensayos a los pacientes con
peor función pulmonar (FEV1 menor de 60%). Se aconseja
su empleo en centros con experiencia, y dentro de registros
o ensayos clínicos bien diseñados.
Azitromicina
La eficacia del uso de macrólidos, antibióticos con propieda-
des antiinflamatorias, en el tratamiento de mantenimiento
del asma, en regímenes prolongados en pautas a días alternos
es controvertida. Un estudio aleatorizado reciente mostró
una reducción de las exacerbaciones en un grupo de pacien-
tes con asma grave no eosinofílica tras la administración pro-
longada de azitromicina25.
Futuras opciones
Son las enumeradas a continuación10,21.
Benralizumab. Es un anticuerpo IgG1Q que se une al re-
ceptor IL-5R_, expresado en la superficie de eosinófilos y
basófilos. Actúa eliminando los eosinófilos por un mecanis-
mo de citotoxicidad celular anticuerpo dependiente. Benrali-
zumab reduce las exacerbaciones y mejora la calidad de vida
y la función pulmonar en pacientes con asma grave con una
cifra de eosinófilos en sangre periférica superior a 300 por +l.
Anticuerpos monoclonales anti-IL-4 y anti-IL-13. IL-4
e IL-13 desempeñan un papel significativo en la patogenia
del asma. Lebrikizumab es un anticuerpo IgG4 humanizado
que se une específicamente a la IL-13 e inhibe su función.
Lebrikizumab demostró mejorar la función pulmonar pero
no la tasa de exacerbaciones, por lo que su desarrollo se ha
frenado.
ASMA
Dupilumab es un anticuerpo humanizado que se une a la
subunidad _ del receptor de la IL-4, que comparte con IL-
13, por lo que bloquea eficazmente la inflamación mediada
por linfocitos Th-2. Dupilumab mejora la función pulmonar
y reduce exacerbaciones en pacientes con asma grave, inde-
pendientemente de la cifra basal de eosinófilos. Los resulta-
dos fueron mejores en pacientes con elevación de IgE. Con
dupilumab se ha visto un incremento no esperado en la cifra
de eosinófilos, para lo que se han propuesto dos teorías: ele-
vación transitoria de IL-5 en respuesta al bloqueo de IL-4 e
IL-13 o, dado que IL-4 e IL-13 bloquean la migración de
eosinófilos a los tejidos se podría ver acumulación a nivel
periférico.
Anticuerpos monoclonales anti-IL-17. La IL-17 intervie-
ne en la patogenia del asma a través de la activación de re-
ceptor de IL-17 tipo A (IL-17RA) que se expresa en las célu-
las musculares lisas de la vía aérea. La IL-25 también está
involucrada, pues interviene en la cascada de señales de otros
mediadores Th-2, como IL-4, IL-5 e IL-13.
Brodalumab es un anticuerpo humano IgG2 anti-IL-17RA
de alta afinidad que bloquea la actividad biológica tanto de
IL-17 como de IL-25. Brodalumab no produjo efecto signi-
ficativo en pacientes con asma grave, aunque se observó una
mejoría en el grupo de pacientes con alta reversibilidad con
broncodilatadores. Estos resultados son de significado in-
cierto y requieren nuevos estudios.
Antagonistas de receptores de prostaglandinas
La molécula homóloga del receptor quimiotáctico sobre las
células Th-2 (chemoattractant receptor homologous molecule on
T2 cells, CRTH2) se expresa en linfocitos Th-2, ILC2, eosi-
nófilos y basófilos. La prostaglandina D2, secretada por los
mastocitos, se une al CRTH2 y estimula la secreción de IL-5
e IL-13 por las células Th-2 y ILC2, contribuyendo de esta
manera a la inflamación a nivel local. Los estudios iniciales
con antagonistas de CRTH2 han demostrado mejorías fun-
cionales significativas en pacientes con más de 250 eosinófi-
los por +l en sangre periférica.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de inte-
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