CÁNCER DE MAMA

HEREDITARIO
 AGENDA

 ¿Cómo diagnostico a una paciente portadora de

mutación predisponente a cáncer de mama?

 Si la diagnostico, ¿cómo hago el seguimiento?

 ¿Qué estrategias tengo para reducir su riesgo?

 Tratamiento de cáncer de mama BRCA.

¿Cómo diagnostico a una paciente de ser
portadora de una mutación predisponente
para cáncer de mama?
Principios básicos de genética en
cáncer

 Únicamente un 5-10% de los cánceres son hereditarios.

 Herencia autosómica dominante o autosómica recesiva.

 Todos los hijos (varones o mujeres) están en riesgo de heredar el gen alterado.

 El gen alterado puede ser heredado de cualquiera de los progenitores.

¿Qué porcentaje de cáncer de mama y ovario es hereditario?
BRCA 1/2

 Se alojan en cromosomas 17 y 13, respectivamente.

 Herencia autosómica dominante. Alta penetrancia (40%-90%).

 Codifican para proteínas implicadas en supresión tumoral.

 Se han descrito más de 3000 mutaciones, polimorfismos y variantes

distribuidas en ambos genes.

 Prevalencia global: 1/300 y 1/800, respectivamente.

Los mecanismos de reparación de DNA mantienen la estabilidad del genoma
Riesgo a lo largo de la vida (lifetime-risk)

Cáncer de mama: BRCA 1 57%; BRCA2 49%

Cáncer de ovario: BRCA1 40%, BRCA2 18%

En varones:
Riesgo de cáncer de mama está aumentado pero <10%
Riesgo de cáncer de próstata >10%
Clasificación por magnitud de riesgo.
Riesgo elevado (>5) versus moderado (2-5)

Gen Riesgo
Gen Riesgo
relativo
relativo
BRCA 1 11.4
BRCA 2 11.7 ATM 2.8
p53 10.7
CHEK2 3
CDH1 6.6
PALB2 5.3 NBN 2.7
PTEN ?
NF1 2.6
STK11 ?
Correlación inversa entre frecuencia y
magnitud del riesgo

Stadler ZK, JCO 2010

PANELES MULTIGEN
 Disponibles en clínica desde 2012.

 Basados en técnica de secuenciación NGS.

 Usos: tumores que pueden ser causados por más de un gen o pacientes que han obtenido
un resultado negativo (o indeterminado) pero que su historia familiar sugiere fuertemente
una susceptibilidad heredada.

 Caso Myriad (Junio 2013): decisión de la Corte Suprema de USA en contra de la patente
de genes (caída de precios).

 Deben ser utilizados con cautela fuera de ensayo: ansiedad, sobretratamiento.

 Dificultades: ¿Cuál debe ser el seguimiento, prevención y tratamiento de las pacientes

con genes de moderada penetrancia?

 El porcentaje de VUS es alto (aprox un 20%)

Kurian et al. JCO 2014

VUS

 VUS o “cambio sobre la secuencia esperada de ADN (cambio

missense, intronico, delección inframe e inserción) infrecuente, de
efecto biológico o significación clínica desconocidos y no reconocido
por las BBDD o literatura como mutación.

 VUS BRCA1/2: 7-15% / 5-10%, otros genes: 10%

 Frecuencia en aumento por los tests comerciales.

 Dificulta el asesoramiento genético de las familias, condiciona

decisiones de prevención, entrada en ensayos, continuamente
reclasificándose.
Easton DF et al. N Engl J Med 2015;372:2243-2257.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES DIAGNOSTICADAS
DE MUTACIÓN PREDISPONENTE
 De 25 a 29 años: RM anual
De 30-74 años: mamo + RM anual
>75 años: individualizar según riesgo
Discutir mastectomía profiláctica
35-40 años: Recomendar salpingo-ooforectomía (más tarde
BRCA2). Salpinguectomía??
Screening con eco vaginal y CA-125 no validado en ensayo
Seguimiento genes de moderado
riesgo (ATM, CHEK2, PALB2)

 Mamografía anual desde los 30 años. (ATM 40-49)

 RM mamaria anual desde los 30 años. (ATM a los 25 años)

 Exploración física cada 6 meses.

 Mastectomía bilateral en pacientes con riesgo >20%.

 CHEK2 quimioprevención.

 No hay recomendaciones para BARD1, BRIP1, RAD51C,

RAD51D.

NCCN guidelines
Modelo que predice la incidencia de
tumores y la supervivencia BRCA.

Kurian et al, JCO 2012

Estrategias de reducción de
riesgo
 Estudio retrospectivo 1960 – 1993
En mujeres de alto riesgo y moderado riesgo, la
mastectomía profiláctica disminuye la incidencia
de cáncer de mama
 TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CÁNCER DE
MAMA BRCA MUTADAS
Asociación BRCAm con tumores triple
negativos

 Aproximadamente un 75%-80% de tumores de mama

asociados a BRCA mutado son basal-like, comparten
características con los tumores triple negativos esporádicos.

 BRCA puede ser a la vez predictor de respuesta a

determinadas terapias y factor pronóstico.

 Oportunidad para agentes dirigidos al DNA: platinos.

 Inhibidores de la reparación de DNA: iPARP.

ESTUDIOS DE NEOADYUVANCIA CON PLATINO
 GeparSixto: Neoadjuvant
Chemotherapy ± Carboplatin
in Patients With HER2-
Positive or Triple-Negative
Early Breast Cancer

Mayor SLP a 3años con carboplatino

También en BRCA no mutado
pCR buen pronóstico independiente de
BRCA

von Minckwitz G, et al. SABCS 2015. Abstract S2-04.

CALGB 40603: Neoadjuvant
Paclitaxel With Carboplatin ±
Bevacizumab in TNBC

Ya sabíamos que…
Carboplatino aumenta pCR
mama/axila
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
ddAC x
4
54% vs 41% p=0.0029
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 ddAC x
Patients with
Bevacizumab 10 mg/kg q2w x 4
stage II-III
9
TNBC
(N = 443)
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 ddAC x
Carboplatin AUC 6 q3w x 4 4

Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
Carboplatin AUC 6 q3w x 4 ddAC x
Bevacizumab 10 mg/kg q2w x 4
9

Sikov WM, et al. SABCS 2015. S2-05.

NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

25% 48%
 Tras ajustar dosis a
125mg/m2, similar tasas de TN
neuropatía G3

Untch M. Lancet Oncol. 2016

Von Mickwitz NEJM 2012
Talazoparib (BMN 673)

 FASE II Estudio ABRAZO: pacientes con Ca mama

localmente avanzado o metastásico BRCA mutadas.
– Cohorte 1: respondedores a platino previamente
– Cohorte 2: más de dos regímenes previos, no platino previo

 FASE III Estudio EMBRACA: Talazoparib vs elección del

oncólogo (capecitabina, eribulina, vinorelbina, gemcitabina) en
pacientes con ca de mama localmente avanzado/metastásico
BRCA mutadas.
– No más de 2 regímenes previos para enfermedad metastásica
– No platino ni iPARP previo
Olaparib (AZD2281)

 En fase I actividad de portadores de mutación BRCA (beneficio

clínico en 63% de pacientes)

 En fase II no respuestas objetivas en mama. En ovario se

objetivó una RR 41% en BRCA mutadas (frente a 21% en no
mutadas)
 BIG 6-13

Fong et al. NEJM 2009

Tutt et al. Lancet 2010
Gelmon et al. Lancet 2011
 Veliparib: RR 29% en BRCA mutadas (1% en no mutadas).

 Niraparib (MK4827): RR 50% en BRCA mutadas (2 de 4

pacientes)

 Rucaparib: estudios en ovario y páncreas con mutación BRCA

CONCLUSIONES/RESUMEN

 Paneles Multigen

 Seguimiento con RM +/- mamografía?

 Discutir mastectomía bilateral (screening validado) y

recomendar SOB (screening no validado aún).

 Tratamiento de BRCA mutadas con carboplatino. Inhibidores

de PARP.
GRACIAS