Experiencia de la vida real del

tratamiento con cannabis medicinal en

el autismo: análisis de seguridad y
eficacia
 Lihi Bar-Lev Schleider ,
 Raphael mechoulam ,
 Naama Saban ,
 Gal Meiri y
 Victor Novack

Informes científicos v9 , número de artículo: 200 ( 2019 ) | Descargar

Citation o
l
u
m
Resumen e
n
Ha habido un aumento dramático en el número de niños diagnosticados con trastornos del espectro
autista (TEA) en todo el mundo. Recientemente ha surgido evidencia anecdótica de posibles efectos
terapéuticos de los productos de cannabis. El objetivo de este estudio es caracterizar la epidemiología
de los pacientes con TEA que reciben tratamiento médico con cannabis y describir su seguridad y
eficacia. Analizamos los datos recopilados prospectivamente como parte del programa de tratamiento
de 188 pacientes con TEA tratados con cannabis medicinal entre 2015 y 2017. El tratamiento en la
mayoría de los pacientes se basó en aceite de cannabis que contenía 30% de CBD y 1,5% de THC. El
inventario de síntomas, la evaluación global del paciente y los efectos secundarios a los 6 meses fueron
los principales resultados de interés y se evaluaron mediante cuestionarios estructurados. Después de
seis meses de tratamiento, el 82,4% de los pacientes (155) estaban en tratamiento activo y 60. 0% (93)
han sido evaluados; 28 pacientes (30,1%) informaron una mejoría significativa, 50 (53,7%) moderados,
6 (6,4%) leves y 8 (8,6%) no tuvieron cambios en su condición. Veintitrés pacientes (25,2%)
experimentaron al menos un efecto secundario; El más frecuente fue la inquietud (6,6%). El cannabis
en pacientes con TEA parece ser una opción bien tolerada, segura y efectiva para aliviar los síntomas
asociados con el TEA.

Introducción

Ha habido un aumento de 3 veces durante las últimas 3 décadas en el número de niños diagnosticados
con trastornos del espectro autista en todo el mundo 1 , 2 , 3 , 4 , 5 . Actualmente no hay tratamientos
específicos disponibles y las intervenciones se centran en la disminución de los comportamientos
disruptivos, la capacitación y la enseñanza de habilidades de autoayuda para una mayor
independencia 6 .

Recientemente, el cannabis enriquecido con CBD ha demostrado ser beneficioso

para los niños con autismo 7 . En este estudio retrospectivo en 60 niños, los brotes
de comportamiento mejoraron en el 61% de los pacientes, los problemas de
comunicación en el 47%, la ansiedad en el 39%, el estrés en el 33% y la conducta
disruptiva en el 33% de los pacientes. La justificación de este tratamiento se basa
en las observaciones previas y en la teoría de que los efectos del cannabidiol
podrían incluir el alivio de la psicosis, la ansiedad, la facilitación del sueño REM y
la supresión de la actividad convulsiva 8 . Un estudio prospectivo de un solo caso
de Dronabinol (un fármaco basado en THC) mostró mejoras significativas en la
hiperactividad, letargo, irritabilidad, estereotipia y lenguaje inapropiado a los 6
meses de seguimiento 9. Además, el tratamiento con dronabinol de 10 pacientes
adolescentes con discapacidad intelectual resultó en que 8 pacientes mostraron
una mejoría en el manejo de la conducta auto agresiva resistente al
tratamiento 10 .

En 2007, el Ministerio de Salud de Israel comenzó a proporcionar aprobaciones

para el cannabis medicinal, principalmente para la paliación de los síntomas. En
2014, el Ministerio de Salud comenzó a proporcionar licencias para el tratamiento
de niños con epilepsia. Después de ver los resultados del tratamiento con
cannabis en síntomas como ansiedad, agresión, pánico, berrinches y conductas
autolesivas, en niños con epilepsia, los padres de niños con autismo grave
recurrieron al cannabis medicinal para obtener alivio.

Aunque muchas personas con autismo están siendo tratadas hoy con cannabis
medicinal, existe una falta significativa de conocimiento sobre el perfil de
seguridad y los síntomas específicos que tienen más probabilidades de mejorar
con el tratamiento de cannabis. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue
caracterizar a la población de pacientes que recibieron tratamiento médico con
cannabis para el autismo y evaluar la seguridad y la eficacia de esta terapia.

Resultados

Poblacion de pacientes
Durante el período de estudio, 188 pacientes con TEA iniciaron el tratamiento. El
diagnóstico de TEA se estableció de acuerdo con la práctica aceptada en
Israel; seis psiquiatras y neurólogos pediátricos certificados fueron responsables
del tratamiento de 125 pacientes (80,6%), los otros 30 niños fueron remitidos por
otros 22 médicos. La tabla 1 muestra las características demográficas de la
población de pacientes. La edad promedio fue de 12.9 ± 7.0 años, con 14 (7.4%)
pacientes menores de 5 años, 70 pacientes (37.2%) entre 6 a 10 años y 72
(38.2%) de 11 a 18 años. La mayoría de los pacientes Fueron varones
(81,9%). Veintisiete pacientes (14,4%) padecían epilepsia y 7 pacientes (3,7%)
padecían trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Al inicio del estudio, los padres de 188 pacientes informaron en promedio

de 6,3 ± 3,2 síntomas. La tabla 2 muestra la prevalencia de los síntomas,
siendo los más frecuentes la inquietud (90.4%), los ataques de ira (79.8%)
y la agitación 78.7%.

Los productos de cannabis recomendados a los pacientes fueron

principalmente aceite aplicado debajo de las pinzas (94,7%). Siete
pacientes (3.7%) recibieron una licencia para comprar aceite e
inflorescencia y tres pacientes (1.5%) recibieron una licencia para comprar
solo inflorescencia. La mayoría de los pacientes consumieron aceite con
30% de CBD y 1,5% de THC, en promedio 79.5 ± 61.5 mg de CBD y 4.0 ±
3.0 mg de THC, tres veces al día (para una distribución más detallada de los
consumos de CBD / THC, consulte la Fig. S1complementaria ). El insomnio
registrado en 46 pacientes (24,4%) se trató con una dosis vespertina de 3%
de aceite de THC con un promedio adicional de 5.0 ± 4.5 mg de THC por
día. Todo el contenido de los productos se validó mediante HPLC
(cromatografía líquida de alto rendimiento) en cada ciclo de producción. La
dosis de cannabis no se asoció significativamente con el peso (r coeficiente
de correlación = −0.13, p = 0.30), edad (r coeficiente de correlación =
−0.10, p = 0.38) o género (p = 0.38).

Seguimiento, un mes
Después de un mes, de 188 pacientes, 8 (4,2%) interrumpieron el
tratamiento, 1 (0,5%) cambió a un proveedor diferente de cannabis y 179
pacientes (94,6%) continuaron el tratamiento activo (Fig. 1 ). De este
último grupo, 119 (66,4%) respondieron al cuestionario con 58 pacientes
(48,7%) que informaron una mejoría significativa, 37 (31,1%) una mejora
moderada; 7 pacientes (5,9%) experimentaron efectos secundarios y 17
(14,3%) informaron que el cannabis no les ayudó.

La población de estudio en los tres períodos de seguimiento, en el momento de la

ingesta, después de un mes y después de seis meses de tratamiento médico con
cannabis.
Los efectos secundarios notificados al mes fueron: somnolencia (1,6%), mal
sabor y olor del aceite (1,6%), inquietud (0,8%), reflujo (0,8%) y falta de
apetito (0,8%).
Seguimiento, seis meses.
Después de seis meses, de los 179 pacientes evaluados en el seguimiento
de un mes, 15 pacientes (8,3%) interrumpieron el tratamiento, 9 (4,9%)
cambiaron a un proveedor diferente de cannabis y 155 pacientes (86,6%)
continuaron el tratamiento (Fig. 1 ). De este último grupo, 93 (60,0%)
respondieron al cuestionario; 28 pacientes (30,1%) informaron una mejoría
significativa, 50 pacientes (53,7%) mejoraron moderadamente, 6 pacientes
(6,4%) mejoraron ligeramente y 8 (8,6%) tuvieron Ningún cambio en su
condición. Ninguna de las variables ingresadas al análisis multivariado para
predecir el éxito del tratamiento fue estadísticamente significativa.

Para evaluar el sesgo de respuesta potencial, hemos comparado las

características de referencia entre 93 encuestados y 62 no encuestados con
el cuestionario de 6 meses. El grupo anterior era ligeramente mayor (13.7
± 0.8 vs. 10.8 ± 0.5, p = 0.004).

Calidad de vida
La calidad de vida, el estado de ánimo y la capacidad para realizar las
actividades de la vida diaria se evaluaron antes del tratamiento y a los seis
meses. El 31,3% de los pacientes informó una buena calidad de vida antes
del inicio del tratamiento, mientras que a los 6 meses el 66,8% informó una
buena calidad de vida (p <0,001, Fig. S2 complementaria ). El estado de
ánimo positivo fue informado por los padres en 42% antes del tratamiento y
63.5% después de 6 meses de tratamiento (p <0,001). La capacidad de
vestirse y ducharse de forma independiente mejoró significativamente, ya
que el 26.4% no reportó dificultad en estas actividades antes del
tratamiento al 42.9% a los seis meses (p <0.001). De manera similar, se
informó de un buen sueño y una buena concentración de 3.3% y 0.0%
(respectivamente) antes del tratamiento y en 24.7% (p <0.001) y 14.0% (p
<0. ).
La mejoría de los síntomas a los 6 meses incluyó convulsiones, de los 13
pacientes en tratamiento activo a los 6 meses, 11 pacientes (84,6%)
informaron desapariciones de los síntomas y dos pacientes informaron
mejoría; la inquietud y los ataques de rabia mejoraron en 72 pacientes
(91.0%) y 66 (90.3%) respectivamente (Tabla 2 ).

Uso de medicamentos
Los medicamentos crónicos concomitantes más comunes en la ingesta
fueron los antipsicóticos (56,9%), los antiepilépticos (26,0%), los hipnóticos
y los sedantes (14,9%) y los antidepresivos (10,6%). De los 93 pacientes
que respondieron al cuestionario de seguimiento, 67 informaron el uso de
medicamentos crónicos en la ingesta. En general, seis pacientes (8,9%)
informaron un aumento en el consumo de sus medicamentos, en 38
pacientes (56,7%) el consumo de medicamentos se mantuvo igual y 23
pacientes (34,3%) informaron una disminución, principalmente de las
siguientes familias: antipsicóticos, antidepresivos antiepilépticos y
Hipnóticos y sedantes (Tabla 4.). Los antipsicóticos, la clase más frecuente
de medicamentos tomados en el momento de la ingesta (55 pacientes,
33.9%); a los 6 meses se tomó la misma dosis en 41 de ellos (75%), 3
pacientes (5,4%) disminuyeron la dosis y 11 pacientes (20%) dejaron de
tomar este medicamento (Tabla 4 ).

Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes, informados a los seis meses por 23
pacientes (25,2%, con al menos un efecto secundario) fueron: inquietud (6
pacientes, 6,6%), somnolencia (3, 3,2%), efecto psicoactivo (3, 3,2% ), aumento
del apetito (3, 3,2%), problemas digestivos (3, 3,2%), sequedad de boca (2, 2,2%)
y falta de apetito (2, 2,2%).

De los 23 pacientes que suspendieron el tratamiento, 17 (73,9%) respondieron al

cuestionario de seguimiento a los seis meses. Las razones para la interrupción del
tratamiento fueron: ningún efecto terapéutico (70,6%, doce pacientes) y efectos
secundarios (29,4%, cinco pacientes). Sin embargo, el 41.2% (siete pacientes) de
los pacientes que suspendieron el tratamiento habían informado sobre las
intenciones de regresar al tratamiento.

Discusión

El cannabis como tratamiento para los pacientes con trastornos del espectro autista parece ser una
opción bien tolerada, segura y aparentemente efectiva para aliviar los síntomas, principalmente:
convulsiones, tics, depresión, inquietud y ataques de rabia. El cumplimiento con el régimen de
tratamiento parece ser alto, con menos del 15% que detiene el tratamiento a los seis meses de
seguimiento. En general, más del 80% de los padres informaron una mejoría significativa o moderada
en la evaluación global del niño.

El mecanismo exacto de los efectos del cannabis en pacientes con TEA no está
completamente aclarado. Los hallazgos de los modelos animales con TEA indican
una posible desregulación del sistema de endocannabinoides
(EC) 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 comportamientos de señalización, una desregulación que se
sugirió que también estaba presente en los pacientes con TEA 17 . El mecanismo
de acción para el efecto del cannabis en el ASD posiblemente involucre la
regulación de la transmisión de GABA y glutamato. El TEA se caracteriza por un
desequilibrio de excitación e inhibición de la señalización GABAérgica y
glutamatérgica en diferentes estructuras cerebrales 18 . El sistema de la CE
participa en la modulación desequilibrada de GABAergic 19y la transmisión
glutamatérgica 20 .

Otro mecanismo de acción puede ser a través de la oxitocina y la vasopresina,

neurotransmisores que actúan como importantes moduladores de los
comportamientos sociales 21 . Se ha demostrado que la administración de
oxitocina a pacientes con TEA facilita el procesamiento de la información social,
mejora el reconocimiento emocional, fortalece las interacciones sociales, reduce
los comportamientos repetitivos 22 y aumenta la mirada de los ojos 23 . Se
encontró que el cannabidiol aumenta la liberación de oxitocina y vasopresina
durante actividades que involucran interacción social 16 .

Two main active ingredients (THC and CBD) can have different psychoactive
action mechanisms. THC was previously shown to improve symptoms
characteristic to ASD patients in other treated populations. For example, patients
reported lower frequency of anxiety, distress and depression 24, following THC
administration, as well as improved mood and better quality of life in general 25. In
patients suffering from anxiety, THC led to improved anxiety levels compared to
placebo26 and in dementia patients, it led to reduction in nocturnal motor
activity,violence27,28 behavioural and severity of behavioural disorders 29. Moreover,
cannabis was shown to enhances interpersonal communication 30 and decrease
hostile feelings within small social groups31.

In our study we have shown that a CBD enriched treatment of ASD patients can
potentially lead to an improvement of behavioural symptoms. These findings are
consistent with the findings of two double-blind, placebo-controlled crossover
studies demonstrating the anxiolytics properties of CBD in patients with anxiety
disorder32,33. In one, CBD had a significant effect on increased brain activity in the
right posterior cingulate cortex, which is thought to be involved in the processing
of emotional information32, and in the other, simulated public speaking test was
evaluated in 24 patients with social anxiety disorder. The CBD treated group had
significantly lower anxiety scores than the placebo group during simulated
speech, indicating reduction in anxiety, cognitive impairment, and discomfort
factors33.

The cannabis treatment appears to be safe and side effects reported by the
patients and parents were moderate and relatively easy to cope with. The most
prevalent side effects reported at six months was restlessness, appearing in less
than 6.6% of patients. Moreover, the compliance with the treatment was high and
only less than 5% have stopped the treatment due to the side effects. We believe
that the careful titration schedule especially in the ASD paediatric population is
important for maintaining a low side effects rate and increase of the success rate.
Furthermore, we believe that a professional instruction and detailed parents’
training sessions are highly important for the increasing of effect to adverse
events ratio.

The present findings should be interpreted with caution for several reasons.
Firstly, this is an observational study with no control group and therefore no
causality between cannabis therapy and improvement in patients’ wellbeing can
be established. Children of parents seeking cannabis therapy might not constitute
a representative sample of the patient with the specific disease (self-selection
bias). We have not formally confirmed the ASD diagnosis, however all the children
included in the study were previously diagnosed with ASD by certified neurologist
or psychiatrist, as required by Ministry of Health prior to the initiation of the
cannabis-based treatment.

This study was based on a subjective self-report of the patient’s parent’s

observation and not by the patients themselves. These reports, with subjective
variables such as quality of life, mood, and general effects, may be biased by the
parent’s opinion of the treatment. Moreover, even though the effect was assessed
at six months, the possibility of the inflated expectations of the novel treatment
“miracle” effect cannot be excluded. The questionnaire response rate at 6 months
was 60%, thus the estimates of the efficacy and safety of the treatment can be
biased. However, high compliance (above 80%) with the treatment provides a
good evidence of the patients and parents satisfaction with the treatment.
While this study suggest that cannabis treatment is safe and can improve ASD
symptoms and improve ASD patient’s quality of life, we believe that double blind
placebo-controlled trials are crucial for a better understanding of the cannabis
effect on ASD patients.

Methods

Study Population
There are currently over 35,000 patients approved for medical cannabis use in
Israel and 15,000 (~42.8%) of them receive treatment at Tikun-Olam Ltd. (TO),
the largest national provider of medical cannabis. This study included all patients
receiving cannabis license at TO with the diagnosis of autism in the years 2015–
2017.

During the routine treatment process at the cannabis clinic, all willing patients
underwent an extensive initial evaluation and their health status was periodically
assessed by the treating team. At the intake session, the nurse assessed a
complete medical history. The patient’s parents were interviewed by the nurse
and filled a medical questionnaire, which included the following domains:
demographics, comorbidities, habits, concomitant medications, measurements of
quality of life and a detailed symptoms check-list. Following intake, the nurse
advised on the treatment plan.

Treatment Regiment
The treatment in majority of the patients was based on cannabis oil (an extract of
a high CBD strain dissolve in olive oil in a ratio THC:CBD of 1:20, 30% CBD and
1.5% THC), and underwent an individualized titration. The starting dose was one
sublingual drop three times a day with one oil drop (0.05 ml) containing 15 mg
CBD and 0.75 mg Δ9-THC. Oil contained 45% olive oil, 30% CBD, 1.5% THC,
<1.5% CBC, 0.5% CBG, <0.5% CBDV and <0.1% CBN. The remaining ingredients
were terpenes, flavonoids, waxes and chlorophyll

In patients who reported high sensitivity to previously used medications, the

treatment started with oil containing 1:20 15% CBD and 0.75% THC. In patients
with severe sleep disturbances, following the initial treatment phase, 3% THC oil
was added to the evening dose. In cases with a significant aggressive or violent
behaviour, 3% THC oil was added.

The dose was increased gradually for each patient depending on the effect of the
cannabis oil on the targeted symptoms according to the treatment plan and the
tolerability of each patient. Finding of the optimal dose could take up to two
months and dosage range is wide: from one drop three times a day to up to 20
drops three times a day of the same product.

After one month, the treating team contacted the parents to follow-up on the
treatment progression. At six months patients underwent an additional
assessment of the symptom intensity, side effects and quality of life.

Study outcomes
For safety analysis we have assessed the frequency of the following side effects at
one and at six months: physiological effects – headaches, dizziness, nausea,
vomiting, stomach ache, heart palpitation, drop in blood pressure, drop in sugar,
sleepiness, weakness, chills, itching, red/irritated eyes, dry mouth, cough,
increased appetite, blurred vision, slurred speech; cognitive side effects –
restlessness, fear, psycho-active effect, hallucinations, confusion and
disorientation, decreased concentration, decreased memory or other. The patient
parents were asked to provide details of the incidence, duration and severity of
the reported side effect.

For the efficacy analysis we used the global assessment approach where the
patient parents were asked: “How would you rate the general effect of cannabis
on your child condition?” the options were: significant improvement, moderate
improvement, slight improvement, no change, slight deterioration, moderate
deterioration and significant deterioration. Autism symptoms severity assessment
included the following items: restlessness, rage attacks, agitation, speech
impairment, cognitive impairment, anxiety, incontinence, depression and more.
Quality of life was assessed on a Likert scale ranging from very poor to poor,
neither poor nor good and good to very good34.

The study was approved by Soroka University Medical Centre Ethics Committee
and due to the nature of the data analysis based on the routinely obtained clinical
data, it was determined that no informed consent is required. All methods were
performed in accordance with the relevant institutional and international research
guidelines and regulations.

Statistical analysis
Continuous variables with normal distribution were presented as means with
standard deviation. Ordinary variables or continuous variables with non-normal
distribution were presented as medians with an interquartile range (IQR).
Categorical variables were presented as counts and percent of the total.

We used t-test and paired t-test for the analysis of the continuous variables with
normal distribution. The non-parametric Mann-Whitney U test and paired Wilcoxon
test was used whenever parametric assumptions could not be satisfied.

We utilized logistic regression for the multivariate analysis of factors associated

with treatment success. We have included the following variables into the models
based on clinical considerations: age, gender, number of chronic medications,
number of total symptoms, and the three most prevalent symptoms: restlessness,
rage attacks and agitation (as a dichotomous variable- yes/no), as reflected in the
intake form.

P value < 0.05 was considered to be statistically significant. All analyses were

performed at the Clinical Research Centre, Soroka University Medical Centre, Beer-
Sheva, Israel using IBM SPSS version 22 (SPSS, Chicago, IL).

Declarations
The study was approved by Soroka University Medical Center Ethics Committee
(study number: SCRC-0415-15) and the need for informed consent was waived
due to the retrospective nature of the data analysis.

Availability of Data

The data set generated and/or analysed during the current study are not publicly available due to
medical confidentiality but are available from the first author on reasonable request summarized form
pending the approval of the IRB.

Additional information

Publisher’s note: Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published
maps and institutional affiliations.

References

1. Bax,1.M. Autism.fDev Med Child Neurol 36, 659–660 (1994).

o
 Show context
r
 CAS
r
 PubMed
e
 Google Scholar
f
2. Services,
2. C. D. o. D. (California Health and Human Services Agency,
e
Department of Developmental Services Sacramento, 1999).
r
 Show contexte
n
c
e

21
 f
o
r
3. Croen, L. A., Grether, J. K., Hoogstrate, J. & Selvin, S. The changing
3.
prevalence ofr autism in California. Journal of autism and developmental
disorders 32,e207–215 (2002).
 Show contextf
e
 Article r
 Google Scholar
e
4. Boyle,
4. C. A. etn al. Trends in the prevalence of developmental disabilities in
US children, 1997–2008.
c Pediatrics 127, 1034–1042 (2011).
e
 Show contextf
o
 Article 3
r
 Google Scholar
5. Lundström,
5. S., Reichenberg, A., Anckarsäter, H., Lichtenstein, P. & Gillberg,
r
C. Autism phenotype versus registered diagnosis in Swedish children:
e
prevalence trends over 10 years in general population samples. bmj 350,
f
h1961 (2015).
e
 Show contextrf
eo
 Article n
r
 Google Scholar
c
6. Masi,
6. A., DeMayo,
er M. M., Glozier, N. & Guastella, A. J. An Overview of Autism
Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options. Neuroscience
e
Bulletin 33, 183–193,
4f https://doi.org/10.1007/s12264-017-0100-y (2017).
 Show contextef
ro
 Article e
r
 PubMed n
 PubMed Central
cr
 Google Scholar
ee
7. Aran,
7. A., Cassuto, f H. & Lubotzky, A. Cannabidiol Based Medical Cannabis in
Children with 5e Autism- a Retrospective Feasibility Study
(P3.318). Neurology r 90 (2018).
 Show contextef
n
8. Anderson, C.oc L. et al. Cannabidiol for the treatment of drug-resistant
8.
epilepsy in ref children: current state of research. Journal of Pediatric
Neurology 15, or 143–150 (2017).
 Show context6re
f
 CAS re
 Article er
fe
 Google Scholar
9. Kurz,
9. R. & Blaas,en K. Use of dronabinol (delta-9-THC) in autism: a prospective
single-case-study r
c with an early infantile autistic child. Cannabinoids 5, 4–6
(2010). ee
n
c7
e

8
 Show contextf
fo
 Google Scholar
ro
10. Kruger,
10. T. & Christophersen, E. An open label study of the use of
r
dronabinol (Marinol) in the management of treatment-resistant self-injurious
r
behavior in 10 retarded adolescent patients. Journal of Developmental &
er
Behavioral Pediatrics
ef 27, 433 (2006).
 Show contextef
er
 Article er
 Google Scholar en
11. Maccarrone,
11. cn M. et al. Abnormal mGlu 5 receptor/endocannabinoid
coupling ec in mice lacking FMRP and BC1
RNA. Neuropsychopharmacology
e 35, 1500 (2010).
 Show contextf 9
1
o0
 CAS
r
 Article
 Google Scholar r
12. Jung,
12. K.-M. e et al. Uncoupling of the endocannabinoid signalling
complex inf a mouse model of fragile X syndrome. Nature
communications e 3, 1080 (2012).
 Show contextrf
e
o
 Article n
r
 Google Scholar
c
13. Busquets-Garcia,
13. e A. et al. Targeting the endocannabinoid system in
r
the treatment of fragile X syndrome. Nature medicine 19, 603 (2013).
e
1
 Show contextff
1
eo
 CAS rr
 Article e
 Google Scholar
nr
14. Liu,
14.Q. ceR. et al. Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2
gene): identification
ef of novel human and rodent CB2 isoforms, differential
tissue expression ef and regulation by cannabinoid receptor ligands. Genes,
Brain and Behavior 1r 8, 519–530 (2009).
o2
 Show contexter
n
 CAS cr
 Article ee
 Google Scholar f
15. 15. D.,1e Downey, L., Conboy, M., Finn, D. & Roche, M. Alterations in
Kerr,
the endocannabinoid 3r system in the rat valproic acid model of
autism. Behavioural e brain research 249, 124–132 (2013).
 Show contextn
c
e

1
45
  CAS
 Article
 Google Scholar
16. Wei,
16. D. et al. Endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven
social reward. Proceedings of the National Academy of Sciences 112,
f
14084–14089 (2015).
o
 Show contextr

 ADS r
 CAS e
 Article f
 e
Google Scholar
17. 17. r D. et al. Cannabinoid receptor type 2, but not type 1, is up-
Siniscalco,
regulated in eperipheral blood mononuclear cells of children affected by
n
autistic disorders. Journal of autism and developmental disorders 43, 2686–
2695 (2013). c
e
 Show contextf
o
 Article 1r
6
 Google Scholar
18. Zamberletti,
18. r E., Gabaglio, M. & Parolaro, D. The endocannabinoid
system ande autism spectrum disorders: insights from animal
models. International
f journal of molecular sciences 18, 1916 (2017).
 Show contextef
r
o
 Article e
nr
 Google Scholar
19. 19. c D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nature
Piomelli,
er
Reviews Neuroscience 4, 873 (2003).
e
 Show contextf1f
e7o
 MathSciNet rr
 CAS e
 Article nr
 Google Scholar ce
20. Colizzi,
20. efM., McGuire, P., Pertwee, R. G. & Bhattacharyya, S. Effect of
cannabis on eoglutamate signalling in the brain: A systematic review of
human and 1ranimal evidence. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 64,
359–381 (2016). 8e
 Show contextnr
ec
 CAS ef
 Article e
 Google Scholar 1r
21. 21. e9
Meyer-Lindenberg, A., Domes, G., Kirsch, P. & Heinrichs, M. Oxytocin
and vasopressin n in the human brain: social neuropeptides for translational
c
e

2
0
 medicine. Nature Reviews Neuroscience 12, 524 (2011).
 Show contextf
o
 CAS
r
 Article
 Google Scholar
r
22. Green,
22. J. e J. & Hollander, E. Autism and oxytocin: new developments in
translational f approaches to therapeutics. Neurotherapeutics 7, 250–257
(2010). f
e
of
 Show contextrro
e
r
 CAS n
r
 Article c
er
 Google Scholar
e
fe
23. Lin,
23. I.-F.ef et al. The effect of intranasal oxytocin versus placebo
treatment on 2rethe autonomic responses to human sounds in autism: a single-
blind, randomized, 1 placebo-controlled, crossover design study. Molecular
er
autism 5, 20 ne(2014).
 Show contextcn
ec
 Article e
 Google Scholar 2
24. Radbruch,
24. 2 L. & Nauck, F. A review of side effects and complications
with cannabinoid 3 treatment. Schmerz (Berlin, Germany) 17, 274–279
(2003).
 Show contextf
o
 CAS
r
 Article
 Google Scholar
r
25. Walsh,
25. eD., Nelson, K. A. & Mahmoud, F. Established and potential
therapeutic applications
f of cannabinoids in oncology. Supportive Care in
Cancer 11, 137–143
e (2003).
 Show contextrf
e
o
 Article nf
r
 Google Scholar
co
26. Fabre,
26. L. er F. & Mclendon, D. The efficacy and safety of nabilone (a
r
synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. The Journal of Clinical
e
Pharmacology 2r 21 (1981).
f
4
 Show contextee
fr
27. Walther,ee S., Schüpbach, B., Seifritz, E., Homan, P. & Strik, W.
27. rcontrolled crossover trial of dronabinol, 2.5 mg, for agitation in
Randomized, n
2 patients with ec dementia. Journal of clinical psychopharmacology 31, 256–
258 (2011). ne
c
e2
5
2
6
 Show contextf
o
 Article
r
 Google Scholar
28. Walther,
28. S., Mahlberg, R., Eichmann, U. & Kunz, D. Delta-9-
r
tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe
e
dementia. Psychopharmacology 185, 524–528 (2006).
f
 Show contextef
ro
 CAS er
 Article n
 Google Scholar
cr
29. Volicer,
29. eeL., Stelly, M., Morris, J., McLAUGHLIN, J. & Volicer, B. J. Effects
of dronabinol f on anorexia and disturbed behavior in patients with
Alzheimer’s disease.
2e International journal of geriatric psychiatry 12, 913–
919 (1997). 7r
f
 Show contexteof
nro
 CAS cr
 Article er
 Google Scholar er
30. 30. 2fe C., Kochansky, G. E., Van Der Kolk, B. A. & Shader, R. I. The
Salzman,
effect of marijuana 8ef on small group process. The American journal of drug
and alcohol abuse re 4, 251–255 (1977).
 Show contexter
ne
 CAS cn
 Article ec
 Google Scholar e
31. 31. 2 C., Van der Kolk, B. A. & Shader, R. I. Marijuana and hostility
Salzman,
in a small-group 93 setting. The American journal of psychiatry (1976).
0
 Show contextf

32. Crippa, oJ. A. S. et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol

(CBD) in32.
generalized r social anxiety disorder: a preliminary report. Journal of
Psychopharmacology 25, 121–130 (2011).
rf
 Show contexteo
fr
 CAS e
 Article r
 Google Scholar e
33. Bergamaschi,
33. nf M. M. et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by
simulated cepublic speaking in treatment-naive social phobia
patients. Neuropsychopharmacology
er 36, 1219 (2011).
 Show contexte
3n
1c
e

3
23
  CAS
 Article
 Google Scholar
34. Group,
34. W. Development of the World Health Organization WHOQOL-
BREF quality of life assessment. Psychological medicine28, 551–558 (1998).
 Show contextf
o
 Article
r
 Google Scholar
Download references
r
e
f
Acknowledgements e
r
e
n
Tikun Olam LTD. supported the study.
c
e

Author information
3
4

Affiliations
Clinical Cannabis Research Institute, Soroka University
Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion
University of the Negev, Be’er-Sheva, Israel
 Lihi Bar-Lev Schleider

 & Victor Novack

Research Department, Tikun Olam LTD, Tel Aviv-Yafo, Israel

 Lihi Bar-Lev Schleider

 & Naama Saban

Institute for Drug Research, School of Pharmacy, The Hebrew

University of Jerusalem, Jerusalem, Israel
 Raphael Mechoulam

Negev Autism Centre, Ben-Gurion University of the Negev,

Beer Sheva, Israel
 Gal Meiri

Soroka University Medical and Faculty of Health Sciences,

Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel
 Gal Meiri
Contributions
L.B.L.S., V.N. and R.M. planned the study; N.S. collected the data, L.B.L.S. and V.N.
analysed the data, L.B.L.S. wrote the manuscript, V.N. and G.M. reviewed and
approved the manuscript.

Competing Interests
L.B.L.S. and N.S. are employees of Tikun-Olam Ltd. V.N. is a paid member of the
Tikun Olam Ltd. scientific advisory board. R.M. and G.M. have no conflicts of
interest pertaining to the current manuscript.

Corresponding author
Correspondence to Victor Novack.

Supplementary information

Supplementary figure S1: Distribution of cannabinoids consumptions.

Supplementary figure S2: Quality of life assessment.

Rights and permissions

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International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and
reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to
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unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not
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license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Sobre este articulo

Historia de publicación
DOI
https://doi.org/10.1038/s41598-018-37570-y

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Asignaturas
 Desórdenes del espectro autista

 Calidad de vida