TIPOS DE COMUNICACIÓN INTERCELULAR.

Tradicionalmente, basándose en la distancia que ha de recorrer el mensajero

primario para ejercer su efecto en la célula diana, se han distinguido tres tipos
generales de comunicación:

- Señalización endocrina
Las señales (usualmente hormonas) deben de recorrer distancias
considerables (hasta más de 1 m) para actuar sobre la célula diana y
normalmente son transportadas por la sangre. Dada la dilución que sufre la
hormona en el sistema sanguíneo necesita que las moléculas receptoras
presenten una elevada afinidad por estas.

- Señalización paracrina
Las señales liberadas por una célula afectan a células en su proximidad
(menos de 1 µm). La conducción de un impulso eléctrico desde una neurona a
otra neurona o a una célula muscular es un ejemplo de señalización
paracrina. Dada la elevada concentración de neurotransmisor que se consigue
en este tipo de señalización, la afinidad de las moléculas receptoras no
necesita ser muy elevada.

- Señalización autocrina
En este caso, la célula responde a sustancias liberadas por ella misma. La
mayoría de los factores de crecimiento actúan de esta forma o de forma
paracrina, para estimular el crecimiento y la proliferación celular. Las células
tumorales en muchos casos producen factores de crecimiento que, de forma
descontrolada, promueven el crecimiento de la masa tumoral.

Además de estos tipos generales de comunicación, las células pueden recibir

señales del medio extracelular por dos tipos más de mecanismos:
- Señalización Yuxtacrina o comunicación Célula-Célula .
Son mecanismos bastante importantes de comunicación. En general, están
mediados por proteínas de membrana plasmática de una célula que son
reconocidas por proteínas receptoras de otra célula. La interacción de la
proteína ligando con la proteína receptora dispara ciertas vías de señalización
en la célula diana. Ejemplos de este mecanismo se dan en células del sistema
inmune (adhesión de leucocitos, reconocimiento por células T citotóxicas de
células infectadas, etc.). Otro mecanismo importante de resaltar en la
comunicación intercelular es la existencia de “Gap Junctions” entre células
vecinas. La estructura Gap Junction comunica los citoplasmas de células
vecinas, mediante el establecimiento de “poros”, permitiendo el intercambio de
metabolitos de pequeño peso molecular (usualmente no mayores de 1kd),
incluyendo a la mayoría de segundos mensajeros.

- Comunicación Célula-Matriz Extracelular .

Son mecanismos de comunicación que permiten la adhesión de las células a
las proteínas extracelulares de la matriz extracelular (fibronectina, laminina,
colágenos, etc.). Es un mecanismo crucial para el modelado (desarrollo) o
remodelado (tras algún tipo de lesión) de los órganos.
Finalmente, en los últimos años, se han puesto de manifiesto diversos
ejemplos de señalización que se engloban dentro del término de:
Señalización Intracrina.
En este caso, un metabolito originado en la célula puede disparar vías de
señalización en la propia célula sin necesidad de salir al exterior. Un ejemplo
válido lo constituye la regulación de la biosíntesis del colesterol. Cuando las
concentraciones de colesterol endógenas son muy elevadas, esta molécula es
capaz de activar un represor transcripcional que inhibe la transcripción de los
genes implicados en la biosíntesis de novo del colesterol

PROTEÍNAS G
Las proteínas G actúan como transductores de la información generada en la
unión del ligando al receptor y son capaces, dependiendo del tipo celular y del
receptor específico) de poder modular la actividad de proteínas efectoras o
canales iónicos. Las proteínas G reciben este nombre por su capacidad de
intercambiar los nucleótidos GTP/GDP, modulándose así su actividad
biológica. Estas proteínas forman una superfamilia en la que se pueden
distinguir dos familias a su vez: la familia de las proteínas G heterotrímericas
y la familia de proteínas G pequeñas, cuyo nombre hace alusión a su bajo
peso molecular comparado con el de las anteriores. En este punto nos
referiremos a las proteínas G heterotrímericas ya que son las que tienen
capacidad de interaccionar con receptores activados. Las proteínas G
pequeñas también pueden estar implicadas en rutas de transducción de
señales, como es el caso de p21-RAS que estudiaremos más adelante. Otros
ejemplos de proteínas G pequeñas lo constituyen G-Tu (factor de elongación
en la síntesis de proteínas, o rab-3, proteína implicada en los procesos de
exocitosis. Las proteínas G heterotrímericas, están formadas por las
subunidades α, β y γ. Si bien en los últimos años se ha descrito la implicación
de las subunidades β y γ en la transducción de algunas señales, la mayoría de
la acciones descritas implican a la subunidad α. En el caso de las proteínas G
heterotrímericas, la capacidad de interacción con los nucleótidos GTP o GDP
reside en la subunidad α, presentando para ello un dominio de interacción con
nucleótidos, que presenta también una actividad enzimática GTPasa ; es decir,
la subunidad α es capaz de forma intrínseca de hidrolizar el GTP a GDP,
función esencial en el control de las rutas de transducción donde está
implicada. Aparte del dominio de interacción con el GTP, pueden distinguirse
otros tres dominios: el dominio de interacción con las subunidades β y γ,
situado en el extremo N-terminal, el dominio de interacción con la enzima
efectora o el canal, y el dominio de interacción con el complejo receptor-
ligando, en su extremo C-terminal (Figura 1.5)

Figura 1.5. Esquema de los principales dominios de las subunidades

La clasificación de las proteínas G heterotrímericas se hace en función del tipo
de subunidad α que presenten, ya que se conocen diversos tipos de
subunidades α. Se considera que proceden de un gen ancestral común y, si
bien presentan una elevada homología de secuencia, existen pequeñas
diferencias que son las que originan su especificidad. Así, por ejemplo, las
subunidades α de tipo αi y αo presentan deleciones en el extremo N-terminal,
lo cual origina variaciones en la interacción con las subunidades β y γ. Las
subunidades β y γ (tienen fundamentalmente la función de anclaje a la
membrana y son de menor peso molecular, 36 y 10 kd, respectivamente.
Como se ha mencionado anteriormente, existen muchas clases de proteínas G,
pudiendo mediar efectos de señalización de algunos neurotransmisores
(acetilcolina, norepinefrina, etc.), hormonas (glucagón, adrenalina, TSH, etc.) y
ciertas citoquinas; en concreto, las quimoquinas, que son citoquinas
implicadas en la atracción de células del sistema inmune al foco infeccioso,
siendo un ejemplo la Interleuquina 8. Además de la transducción estas
señales, las proteínas G están implicadas en la transducción de señales
sensitivas, como lo constituyen los casos de transmisión de impulsos visuales
(αt ), olfatorios (αollf) o del gusto (αg ). En la actualidad, las distintas proteínas
G se han agrupado en cuatro familias que se nombran con un subíndice que
indica la primera función por la que se caracterizaron. Estudios posteriores
han probado que pueden realizar más de una función, dependiendo del tipo
celular donde se expresen. Estas subfamilias son: Gs (estimula adenilato
ciclasa), Gi (inhibe adenilato ciclasa), Gq (estimula PLC) y G12, de función
desconocida. Por otra parte, muchas de las subunidades α pueden ser
modificadas covalentemente y de forma irreversible por toxinas bacterianas, lo
cual afecta a la actividad de dichas subunidades. Concretamente, la toxina
colérica causa la ADP-ribosilación de un resto de Arg del dominio de
interacción con el GTP, lo que hace que la subunidad alterada pierda la
capacidad de hidrolizar el GTP y, por lo tanto, que la subunidad αs se
encuentre siempre en estado activo (fig. 1.5). Una consecuencia de la
activación irreversible son las diarreas típicas en personas infectadas de
cólera. La toxina pertussis también produce la ADP-ribosilación de
subunidades α (αi y αo), siendo en este caso la modificación en un residuo de
Cys, en el dominio C-terminal o de interacción con el receptor. En este caso, la
modificación produce la falta de interacción entre el receptor y la proteína
efectora y la ausencia de señalización por esta vía. Esto influye en la
sensibilidad a la histamina y en la bajada de las concentraciones de glucosa
que se producen en la tosferina.
La tabla resume las principales familias de proteínas G, destacando sus
efectos, su posibilidad de ADP-ribosilación, su distribución por tejidos y
algunos ejemplos de señales implicadas.

En el ámbito molecular cada vez se profundiza más sobre el papel biológico de

las proteínas G, lo que ayuda a comprender los múltiples fenómenos en los
que intervienen, entre los que posiblemente los más conocidos son los
mecanismos de la acción hormonal. Por citar algún ejemplo diferente, se
puede indicar que la toxina colérica ejerce su drástica acción porque se une
fuertemente a una proteína G estimulante, lo que provoca una producción
continua de AMP-cíclico. Su concentración se hace 100 veces superior a la
normal induciendo a las células epiteliales intestinales a excretar enormes
cantidades de fluido digestivo (vómitos y diarreas). La toxina pertúsica, por el
contrario, es peligrosa por la razón opuesta, al acoplarse permanentemente a
una subunidad alfa de proteína G inhibitoria. También desde hace años se
sabe que algunas enfermedades endocrinas están relacionadas con fallos
relacionados con las proteínas G. Así la acromegalia es conocida desde muy
antiguo; por ejemplo, los rasgos característicos alargados de las efigies de
Akhenaton, el faraón egipcio, sugieren con claridad que sufrió de acromegalia,
con una superproducción de hormona de crecimiento. Actualmente se han
identificado ciertos genes mutados, responsables de la enfermedad, que
codifican precisamente a proteínas G. Lo mismo ha sucedido en algunos casos
de pseudohipoparatiroidismo familiar, en los que falla la acción de la hormona
paratiroides, o en otros casos de osteodistrofia hereditaria de Albright, donde
se alteran las acciones de varias hormonas.
La ubicuidad de las proteínas G es muy grande. Modulan no solo las
informaciones suministradas por hormonas o neurotransmisores, sino por
otros estímulos, como el luminoso o el oloroso. Son fundamentales en la
actividad de los conos y bastones en el proceso de la visión o en el
reconocimiento de los diferentes tipos de olores, es decir, que las proteínas G
son intermedios obligados en las transmisiones y traducciones de las señales
biológicas de todo tipo. Resulta muy importante conocer con exactitud cómo
funcionan, entre otras razones porque algunas patologías que hoy nos
preocupan, como el cáncer, tienen sus causas ligadas a fallos en estos
sistemas reguladores de la información.

RECEPTORES INTRACELULARES
Son receptores proteicos localizados en el citosol o el núcleo, capaces de
relacionar señales extracelulares con la transcripción génica. Las hormonas
tiroideas y esteroideas, como el cortisol, las hormonas sexuales y la vitamina
D atraviesan la membrana plasmática e interactúan con sus receptores
intracelulares que funcionan como factores de transcripción activados por
ligando, y estimulan o reprimen la transcripción de determinados genes.
Segundos mensajeros de los receptores acoplados a proteínas G

Los segundos mensajeros son moléculas que permiten amplificar a nivel

intracelular la señal recibida. La unión de un ligando al receptor puede
generar cientos de moléculas de segundos mensajeros que, a su vez, pueden
modificar a miles de moléculas efectoras. Para que una molécula funcione
como segundo mensajero su concentración o ventana de actividad deben estar
finamente reguladas; deben producirse muy rápidamente frente a la
interacción ligando-receptor y luego destruirse o inactivarse también de forma
muy veloz. Los segundos mensajeros permiten además especificidad y
diversidad de respuestas. Un mismo ligando produce efectos diferentes, e
incluso antagónicos, según el tipo de receptor al que se una y al segundo
mensajero que se produzca en esa vía de señalización.
Por ejemplo, la adrenalina produce contracción de músculo liso vascular, lo
que activa receptores α1 adrenérgicos (los segundos mensajeros de esta vía son
el IP3 y el DAG), favorece la relajación del músculo liso bronquial a través de
la activación de receptores β2 adrenérgicos (el segundo mensajero es el AMP
cíclico) y estimula la degradación de triglicéridos en los hepatocitos por medio
de su unión a receptores β1 adrenérgicos (segundo mensajero AMP cíclico).
Además, distintos ligandos interactuando con sus receptores específicos que
estimulan una misma vía de señalización van a producir un mismo efecto. Por
ejemplo, tanto la angiotensina II como la adrenalina y la endotelina-1, al
unirse a sus receptores (AT1, α1 adrenérgicos y ETA, respectivamente),
estimulan la PLC, lo que aumenta la producción de PIP3 y DAG y, de forma
consecuente, la contracción del músculo liso vascular. Existe además un
amplio grado de entrecruzamiento entre las distintas vías de señalización
intracelular que permite la generación de respuestas integradas frente a
distintos estímulos. Entre los segundos mensajeros más relevantes desde el
punto de vista fisiopatológico describiremos los siguientes.
AMP cíclico
La activación de los receptores asociados a proteínas GS resulta en la
activación de la enzima AC, que sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc
puede directamente inducir el efecto final (como sucede en el caso de los
receptores olfativos en los que el AMPc directamente induce la apertura de un
canal catiónico) o activar a la PKA. La PKA cataliza la transferencia de un
grupo fosfato del ATP a residuos específicos de serina y treonina de
determinadas proteínas, modificando su localización y/o actividad. La
activación de los receptores acoplados a proteínas Gi, como los receptores α 2
adrenérgicos, actúa inhibiendo a la AC y, por lo tanto, disminuyen la
producción de AMPc. Receptores y mecanismos de transducción de señales 75
Metabolitos del ácido araquidónico

Los receptores asociados a proteínas G pertenecientes a la familia Gi/Go,

cuando son activados por la unión de su agonista, estimulan la PLA2 a través
de un mecanismo que parece no involucrar a la subunidad α. El dímero βγ
puede activar directamente o indirectamente a la PLA2. El AA liberado por la
hidrólisis de lípidos de membrana funciona como segundo mensajero. Se ha
descrito una PLA2 citosó- lica y específica de la fosfatidilcolina (PLA2c) que
origina al AA de señalización y otra secretora (PLA2s) que da origen al AA
involucrado en la inflamación.
Productos derivados de la ruptura de los fosfoinosítidos de la membrana
La activación de los receptores asociados a proteínas Gq resulta en la
estimulación de la isoforma β de la PLC (PLCβ), que hidroliza a un fosfolípido
de la membrana (fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) y forma dos segundos
mensajeros: el IP3 y el DAG. El IP3 es hidrosoluble y, al unirse a su receptor
(un canal de Ca2+ activado por ligando) ubicado en la membrana del retículo
endoplásmico y posiblemente también de la envoltura nuclear, facilita la
liberación de Ca2+. El DAG es lipídico, está anclado en la membrana y produce,
junto con el Ca2+, la activación de algunas isoformas de PKC
Complejo Ca2+-Calmodulina (CaM)
El Ca2+ actúa como segundo mensajero en distintas vías de señalización
intracelular. Muchos procesos celulares están regulados por los niveles de
Ca2+ citosólicos. Uno de los mecanismos a través del cual el Ca2+ ejerce su
control es unirse a la CaM. El complejo Ca2+CaM se une a diferentes proteínas
e influye en su actividad, entre ellas un grupo de cinasas denominadas Ca2+
CaM-cinasas, como la cinasa de la cadena liviana de miosina del músculo liso,
la Ca2+CaM cinasa II y la fosforilasa cinasa.
Vía de las cinasas activadas por mitógenos
Las MAPK son una familia de serina-treonina cinasas importantes en la
regulación de procesos celulares como el crecimiento, la diferenciación, la
expresión génica y la apoptosis. Las MAPK son activadas por distintas vías de
señalización desencadenadas por factores de crecimiento, citoquinas,
neurotransmisores, hormonas o distintos agonistas cuyos receptores están
acoplados a proteína G o a tirosinas cinasas. En los mamíferos hay varias
subfamilias de MAPK que suelen agruparse en 2 clases: las convencionales
(ERK1/2, la JNK y la p38-MAPK) y las atípicas (ERK3/4, ERK5 (o BMK), ERK7
y ERK8). Dentro de los blancos de las MAPK se encuentran factores de
transcripción importantes en la expresión génica cardíaca, como el NFAT,
GATA-4 y AP-1.
REGULACIÓN O FINALIZACIÓN DE LAS SEÑALES
Fosfodiesterasas

Las PDE son enzimas capaces de hidrolizar a los nucleótidos cíclicos. Existen
11 isoenzimas de PDE (PDE1-11) de acuerdo a la especificidad por el
nucleótido que posean. Finalizan las señales del AMPc y el GMPc al
convertirlos en su metabolitos lineales, por ello regulan diversas respuestas
fisiológicas.
Fosfatasas
El balance entre la actividad de cinasas y fosfatasas es quien determina la
actividad final de las proteínas reguladas.
Serina-treonina fosfatasas (PP)
Son una gran familia de fosfatasas estructuralmente relacionadas, se
clasifican en tipo 1 (PP1) y 2 (PP2, existen PP2A, PP2B o calcineurina y PP2C).

Fofotirosina fosfatasas (PTP)

Familia de enzimas que desfosforilan residuos tirosina y regulan el estado de
fosforilación de importantes moléculas de señalización, como las MAPK. Están
involucradas en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular.