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REVIEWS

Resistencia a la colonización mediada por

microbiota contra patógenos intestinales
Charlie G. Buffie y Eric G. Pamer
Resumen
Las bacterias commensal habitan superficies mucosas y epidérmicas en ratones y humanos, y tienen efectos sobre las
vías metabólicas e inmunitarias en sus huéspedes. Estudios recientes indican que la microbiota commensal puede ser
manipulada para prevenir e incluso para curar infecciones causadas por bacterias patógenas, particularmente patógenos
que son ampliamente resistentes a los antibióticos, como la vancomicina Enterococcus faecium, Gram-negativo
Enterobacteriaceae y Clostridium difficile. En esta revisión, discutimos cómo la resistencia a la colonización mediada
por el sistema inmunitario contra patógenos intestinales resistentes a los antibióticos está influenciada por la
composición de la microbiota commensal. También revisamos los avances recientes que caracterizan la capacidad de
diferentes familias bacterianas comensales, géneros y especies para restaurar la resistencia a la colonización de
patógenos intestinales en huéspedes tratados con antibióticos.

Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center,1275 York
Avenue, Box number 9, Nueva
York, Nueva York 10065, Estados
Unidos.
Correspondencia a E.G.P. e-
mail: pamere@mskcc.org
doi:10.1038/nri3535 Publicado
en línea el 7 de octubre de 2013
La terapia con antibióticos ha disminuido la tasa de mortalidad
causada por la infección y, junto con la mejora del saneamiento
y la administración de vacunas, ha aumentado notablemente la
longevidad humana. Sin embargo, en las últimas décadas,
muchos patógenos microbianos han adquirido genes de
resistencia que hacen que los antibióticos sean ineficaces. La
adquisición de resistencia ha sido impulsada en parte por el uso
excesivo de antimicrobianos en entornos clínicos y agrícolas1,
loque resulta en una escasez de opciones eficaces de
tratamiento preventivo o curativo. Las infecciones causadas
por bacterias resistentes a los antibióticos son particularmente
prob-lemáticas en pacientes hospitalizados, en parte porque los
hospi-tals tienen muchas cepas bacterianas resistentes, lo que
conduce a su transmisión a los pacientes, y en parte porque
muchos pacientes hospitalizados han reducido las defensas
inmunitarias.
El tracto gastrointestinal es un reservorio de patógenos
resistentes a los antibióticos que causan enfermedades por una
variedad de mecanismos. Algunos patógenos, como
Clostridium diffi cile, destruyen las barreras celulares a través
de la destrucción mediada por toxinas de las células epiteliales,
mientras que otros patógenos, como Enterococcus
faecium,atraviesan el epitelio y entrar en los tejidos más
profundos y el torrente sanguíneo. Las bacterias resistentes a
los antibióticos no se eliminan mediante el tratamiento
antibiótico, por lo que pueden proliferar y alcanzar altas
densidades en el lumen intes-tinal, desde donde se excretan.
Esto hace que sea muy difícil prevenir su propagación a otros
pacientes.
La protección de los intestinos huésped de los procesos de
trayectoria exógenas por bacterias commensales — un
fenómeno llamado resistencia a la colonización — se describió
hace más de cinco décadas (CAJA 1) y se pensó que era el
resultado de un Inhibición. Sin embargo,
trabajos recientes han demostrado que las bacterias comensales
también pueden controlar indirectamente los patógenos
invasores mediante la mejora de la inmunidad del huésped en
los intestinos (conocida como resistencia a la colonización
mediada por el sistema inmunitario) (FIG. 1). La colonización
microbiana de los intestinos fomenta el desarrollo de
poblaciones de células inmunitarias que participan en procesos
innatosde2-7 y adaptativosde 2 a 7, y estimula la producción de
procesos favor-tors pro-inflamatorios. El tratamiento con
antibióticos, matando microorganismos comensales,
disminuye tanto la inhibición directa como estas defensas
inmunitarias innatas mediadas por microbiota y, por lo tanto,
permite que las especies residuales y resistentes a los
antibióticos proliferen y, a menudo, dominen las superficies
mucosas.
Las contribuciones de moléculas específicas derivadas de
microbiotas y poblaciones microbianas a la defensa
inmunitaria contra patógenos bacterianos están empezando a
ser deci-féreas, pero pocos mecanismos cohesivos de
protección inmune commensal mediada por bacterias han sido
disuado-minado. En esta revisión, discutimos cómo la
microbiota intestinal influye en la defensa inmune contra la
infección por algunos de los principales pateo-gens intestinales
resistentes a los antibióticos. También revisamos cómo las
poblaciones microbianas específicas, juntas e individualmente,
pueden utilizarse terapéuticamente para mejorar la resistencia
a los patogens bacterianos resistentes a los antibióticos y
sugerimos enfoques para limitar estas infecciones en una era de
aumento de los antibióticos Resistencia.
Patógenos intestinales resistentes a los antibióticos
Las bacterias comensales y las moléculas que liberan en su
entorno estimulan la inmunidad de la mucosa en los intestinos
a través de diversos mecanismos (CAJA 2).

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Casilla 1 ? Orígenes del concepto de resistencia a la colonización
La susceptibilidad asociada a antibióticos a infecciones intestinales secundarias se ha
reconocido durante casi tanto tiempo como los beneficios terapéuticos de los antibióticos.
En la década de 1960, se demostró que la dosis oral infecciosa mínima de Salmonella
enterica subsp.enteritidisdisminuyó 10.000 veces en ratones tras el tratamiento con
estreptomicina110. Varios grupos en ese momento investigaron las poblaciones
microbianas y los mecanismos que son cruciales para la protección contra patógenos
entéricos, un concepto que más tarde se describió como resistenciaa la colonización111.
Los sistemas de flujo continuo que reproducían aspectos de la fisiología gastrointestinal in
vitro112 se utilizaron para mostrar cómo los componentes de la microbiota ceaquíca
podrían competir con Shigella flexneri por el carbono fuentes113. Se utilizaron métodos
similares para identificar especies de Bacteroides commensales sensibles a los antibióticos
como fuentes de metabolitos, incluyendo ácidos acéticos y butíricos, que podrían inhibir el
crecimiento de Salmonella spp.114–116. Como el trabajo durante este período se limitó
principalmente a métodos basados en cultivos in vitro, se el foco del estudio y el
descubrimiento. Este trabajo descubrió vías que median el antagonismo directo de
patógenos por microbiota sensible a los antibióticos en los intestinos, y sentó las bases para
el estudio contemporáneo de la resistencia a la colonización directa e inmune.
Las terapias antibióticas disminuyen notablemente la
microbiota intestinal y crean un entorno inmunodeficiente que
puede ser explotado por las bacterias patogénicas y
oportunistas resistentes a los antibióticos que se encuentran con
frecuencia en los entornos hospitalarios. Los patógenos
intestinales resistentes a los antibióticos más importantes
clínicamente incluyen Gram-positivo C. difficile y
vancomicina resistente E. faecium,y bacilos Gram-negativos
pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae 11,12.
Endosporas C. infección por difficile. C. difficile es una bacteria
Formas bacterianas
grampositiva en forma de varilla capaz de formar endosporas
metabólicamente inactivas que son
resistentes a las tensiones químicas
que son resistentes a las tensiones ambientales y a las medidas
y físicas y que se reactivan bajo de esterilización; Configuración. C. difficile es resistente a
condiciones ambientales muchas clases de antimicrobianos13–15 que crean déficits
específicas.
amplios y duraderos en la composición y diversidad de la
microbiota intestinal16,17. En pacientes que reciben
Bacterias vegetativas antibióticos, las esporas ingeridas de C. difficile pueden
Formas bacterianas germinar, crecer como bacterias vegetativas y producir toxinas
metabólicamente activas.
dirigidas al epitelio intestinal, lo que resulta en el desarrollo de
Megacolon tóxico la enfermedad que puede variar desde diarrea leve a colitis y
megacolon tóxico18.C. difficile-associated disease has been
Una complicación
potencialmente letal de la colitis widelwidel estudiado using a mouse model of infection in
infecciosa o enfermedad
which ratones are treated with antibiotics before oral challenge
inflamatoria intestinal que se
caracteriza por inflamación de la with C. difficile17,19–21. Es probable que la germinación de
esporas, el crecimiento de las formas vegetativas y la
mucosa, dilatación del colon y
toxicidad sistémica.
producción y actividad de toxinas se vea influida por señales
derivadas de microbiotas y respuestas de acogida, pero los
factores precisos que son cruciales en cada etapa de la infección
se entienden actualmente.
Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas mitigan la
inflamación aguda asociada a C. difficiley la recurrencia de la
enfermedad. Durante la infección aguda por C. difficile,
dominio de oligomerización de unión a nucle-ótidos 1
(NOD1)22, diferenciación mieloide primaria -proteína de
respuesta 88 (MYD88)23 e interleucina-1( (IL-1) 24
señalización mejorar la expresión de CXC-chemokine ligando
1 (CXCL1) por células propria de lámina colónica y aumentar
el reclutamiento de neutrófilos, en un proceso que es al menos
en parte dependiente de bacterias comensales. Este lim-su
C. difficile-inducida daño de la mucosa, inflamación
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y la mortalidad. La estimulación del receptor 5 (TLR5) similar
al peaje induce protección contra la infección por C. difficile,
ya que la administración de flagelina (el ligando para TLR5) a
c. difficile-susceptibles de uso antibióticoreduce crecimiento
bacteriano y la producción de toxinas, mejora lainflamación
intestinal inducida porC. difficiley reduce la mortalidad25. Los
portadores humanos asintomáticos de C. difficile tienen niveles
más altos de IgG sérico específico de toxina A quelos pacientes
infectadospor C. difficile sintomáticos 26,y la adición de toxina
A-específica los anticuerpos monoclonales para el tratamiento
antibiótico convencional reducen significativamente la
recurrencia de la infecciónpor C. difficile27, lo que indica la
importancia de las respuestas inmunitarias adaptativas a los
resultados clínicos infección con este patógeno.
Enterococos resistentes a la vancomicina.
Enterococcusspp.bacterias comensales no patógenas cuando se
confinan en el lumen intestinal, pero, si proliferan a una alta
densidad en los intestinos, las cepas resistentes a los
antibióticos pueden causar enfermedades transfidándose a
tejidos más profundos y
al torrente sanguíneo. E. el faecio se ha convertido en una
causa frecuente de una infección del torrente sanguíneo que
es difícil de tratar porque la mayoría de las cepas son
resistentes a los antibióticos de amplio espectro, en
particular la vancomicina
glucopéptido28,29.Enterococcusson normalmente
componentes menores de lamicrobiota comensal en los
intestinos. El tratamiento con antibióticos que inhiben las
bacterias anaeróbicas, como el metro-nidazol, puede
conducir a la proliferación marcada de Enterococcus spp.
resistente a la vancomicina (VRE) en los intestinos y puede
provocar una infección del torrente sanguíneo30–32.
La expresión de la proteína antimicrobiana de regeneradora
de proteínas antimicrobianas de peptidoglycan III (REGIII) se
asocia con la resistencia a la colonización de la REV. El
agotamiento mediado por antibióticos de la bac-teria
commensal disminuye la expresión intestinal REGII,33,34, al
igual que los déficits en laseñalización MYD8835. La
estimulación de TLR4 o TLR5 mediante la administración de
lipopolisacáridos exógenos (LPS) o flagelina, respectivamente,
restaura los niveles intestinales de REGIII, así comola
resistencia a la colonización con VRE33,34.
Enterobacteriaceae Gram-negativa. Como en el caso deVRE, la
proliferación de bacilos Gram-negativos resistentes a los
antibióticos de la familia Enterobacteriaceae, comoEscherichia
coliyKlebsiella pneumoniae, se produce después del tratamiento
con ciertos antibióticos y puede provocar bacteriemia11,32 .
Algunas Enterobacteriaceae también producen factores de
virulencia y patología intestinal, incluyendo Salmonella enterica
subsp.entericaserovar Typhimurium,así como
enterohemorrágicaE. coli y su equivalente de ratón, Citrobacter
rodentium36. Aunque algunas Enterobacteriaceae patógenas son
sen-sitive sen-sitive antibiótico y pueden infectar a los huéspedes
en ausencia de tratamiento antibiótico, las bacterias commensales
y sus productos moleculares asociados también mejoran la
resistencia a la colonización contra estos patógenos. Por lo tanto, el
estudio de estas Enterobacteriaceae sensibles a los antibióticos, que
en muchos casos son filogenéticamente similares a los aislados
clínicos de patógenos enterobacteriaceae resistentes a los
antibióticos, puede utilizarse para dilucidar los mecanismos
mediados por la commensal resistencia a la colonización que
restringe el crecimiento de tales patógenos.
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intestinal y mejoran la producción de IgA por células B,la diferenciación celular T

Figura 1 ? Las bacterias intestinales confieren indirecto (inmunemediado) y
auxiliar 17 (TH17) dependiente del amiloides sérico, dependiente del amiloides
resistencia directa a la colonización contra patógenos entéricos.El
amiloide A (SAA) producción y producción epitelial de péptidos antimicrobianos.
intestinomicrobiota mejora la resistencia a la colonización de patógenos intestinales
Estos procesos confieren protección contra Citrobacter rodentium (parte b). Las
por mecanismos de acción directos e indirectos (mediados por el sistema inmune).
poblaciones y productos microbianos indefinidos activan las defensas inmunitarias,
Las especies bacterianas comensales y los productos microbianos (verdes) protegen
incluida la expresión de cryptdin dependiente del dominio de oligomerización de
contra la infección indirectamente mediante la activación de respuestas
unión de nucleótidos 2 (NOD2) por la diferenciación mieloides de las células Paneth
inmunitarias que a su vez apuntan a bacterias patógenas (rojo) (partes a–c); por
por diferenciación mieloides de las células Paneth
ejemplo, Bacteroides thetaiotaomicron mejora la expresión de la lítina
regeneradora de islas III (REGIII),que esun antimicrobiano péptido que ataca y proteína de respuesta primaria 88 (MYD88)-producción dependiente de péptidos
mata principalmente a las bacterias Gram-positivas. Productos microbianos como antimicrobianos y extensión de dendritas transepiteliales por las poblaciones de DC
lipopolisacárido (LPS) y flagelina estimulanel receptor similar al peaje 4 (TLR4)+ fagocíticos en la lámina propria. Estos procesos mejoran la resistencia a Salmonella
células estromales y TLR5+CD103+ células dendríticas (DC) para mejorar el enterica subsp.entericainfección por serovar Typhimurium (parte c). Otras
epitelial receptor expresión de REGIII, que afecta a la colonización por bacterias inhiben directamente los patógenos intestinales compitiendo por
nutrientes o induciendo la producción de sustancias inhibitorias (partes d–g); por
Enterococcus spp. (VRE) resistente a lavancomicina Gram-positiva (parte a). Las
ejemplo,B. thetaiotaomicron consume carbohidratos utilizados por C. rodentium,
bacterias filamentosas segmentadas (SFB) se asocian estrechamente con el epitelio
lo que contribuye a laexclusión competitiva del patógeno del lumen intestinal (parte
d).Bacteroides thuringiensissecreta una bacteriocina que se dirige
directamenteBacilli y Clostridia que forman esporas, incluyendoClostridium
difficile, a través de un mecanismo de acción desconocido (parte e). Las bacterias
gramnegativas, como Vibrio cholerae,suministran proteínas efectoras tóxicas
directamente a Escherichia coli a través de los sistemas de secreción de tipo VI
(parte f). Una variedad de Bifidobacterium spp. producen ácidos orgánicos y
péptidos que deterioran el crecimiento y la adhesión de E. coli patógena a los
enterocitos (parte g). Algunas poblaciones bacterianas pueden inhibir la
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colonización por patógenos a través de una combinación de mecanismos directos e
indirectos (por ejemplo, B. thetaiotaomicron (partes a y d)),
o puede requerir otras bacterias para llevar a cabo efectos antagónicos, lo que
complica la identificación y la interpretación de especies bacterianas que mejoran
la resistencia a la colonización. CX3CR1, CX3Receptor C-quimiocina 1; IL,
interleucina; IlC, célula linfoide innata.
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Casilla 2 ? Las moléculas derivadas de la microbiota mejoran la inmunidad de la mucosa

Linfocitos innatos
Células linfoides que dependen
de la señalización a través de la
cadena de receptores de
citoquinas comunes, pero que
carecen de receptores de
antígeno recombinados. Tienen
funciones importantes en la
defensa de la mucosa, la
homeostasis epitelial y el
desarrollo del tejido linfoide.
Celda Paneth
Célula epitelial especializada que
Las moléculas derivadas de bacterias commensales proporcionan señales que sostienen el tono inmune innato de los intestinos;
por ejemplo, las respuestas dependientes del dominio 2 (NOD2) dependientes de la oligomerización de unión a nucleótidos a
fragmentos bacterianos de peptidogglicano mejoran la expresión de péptidos antimicrobianos de cryptdin por las células Paneth
del epitelio intestinal117. Las bacterias comensales también inducen a las células Paneth y epiteliales a expresar la regeneradora de
la proteína derivada de los islos III (REGIII),que esuna lectina de tipo C que une peptidoglicano y que mata
principalmente a las bacterias Gram-positivas 118.119. La expresión REGIII está impulsada, al menos en parte, por la
diferenciación mieloide de la proteína de respuesta primaria 88 (MYD88) dependientede la estimulación del
receptor similar al peaje (TLR)35,38. La expresión REGIII se reduce por el agotamiento mediado por
antibióticos de las bacterias comensales, pero puede ser restaurada por la estimulación de TLR4 en las células epiteliales
intestinales33,38 o TLR5 en CD103+ células dendríticas (CC) en un proceso que depende de la interleucina-23 (IL-23) y la IL-22
(REF. 51).
La señalización TLR en las células epiteliales intestinales120 también induce lamina propria-residente CX3C-quimiocina
receptor 1
(CX3CR1)+fagocitos mononucleares para extender las dendritas entre las células epiteliales para poner en contacto y engullir bacterias
en el
lumen intestinal41,120,121. Además, las señales dependientes del TLR inducen la migración de CD103+ DC desde la lámina propria
en el epitelio intestinal, desde donde también extienden las dendritas en el lumen intestinal para capturar comensal
y bacterias patógenas5. Estos C.C. muestrean y transportan bacterias commensales desde los intestinos hasta los mesentéricos
linfas para inducir selectivamente la producción de IgA por células B 10 en superficies mucosas, lo que limita la
penetración de
comensal10,122 y patógeno122–124 bacterias intestinales y previene la inflamación asociada.
El muestreo de bacterias luminales por CX3CR1 fagocitos mononucleares y por CD103 DC también puede dirigir
+ +
la diferenciación de lalámina propria residente CD4 T helper 17 (TH 17) células que controlan la unión y la
+ 125

se encuentra en la base de las
criptas en el intestino delgado y
que expresa varias proteínas
ecualidad de patógenos intestinales . En condiciones no inflamatorias, CD103 DC restringenel desarrollo celular
36.123.126 +
TH17 y promueven la diferenciación de CD4 caja de cabezal de horquilla P3 (FOXP3) T reguladora (T Reg) célulasde
+ +

antimicrobianas. una manera transformadora de factor decrecimiento- - y dependiente del ácido retinoico127–130. Las células
TReg restringen la inflamación que es principalmente independiente de la microbiota intestinal131, pero losantígenos
Cryptdins bacterianos comensales colónicos influyen enel desarrollo local de células TReg en el periferia , y la tolerancia 9

alas bacterias commensales se puede perder despuésde una infección gastrointestinal . 8

Los factores de transcripción T-bet132, FACTOR de unión GATA 3 (GATA3) y receptor huérfano relacionado con el receptor del ácido
retinoico-át (ROR)133 impulsan la diferenciación de tres linajes de linfocitos innatos,que
se asemejan a las células
TH1adaptativas(en el caso de T-bet),las células TH2 (en el caso de GATA3) ylas células TH17 (en el caso de las células R-OR
t) en la función . Al igual que lascélulas TH17, loslinfocitos innatos tipo 3 restringen las bacterias intestinales y promueven la
134 135

defensa inmune mucosa a través de la producción de IL-22 (REF.136) en un proceso que al menos depende en parte de la
microbiota137.138; sin embargo, el estricto requisito de una microbiota intacta para el desarrollo y la función de las células linfoides innatas de
tipo 3 sigue siendo investigada (como se revisa en la referencia 139).

Péptidos microbicidas que se

expresan en gránulos de
leucocitos fagocíticos y en
gránulos secretores de células
de Paneth.
Bacteroidetes
Un importante filo bacteriano
de la microbiota intestinal que
comprende bacterias Gram-
negativas fisiológicamente
diversas aeróbicas y
anaeróbicas comúnmente
asociadas con la degradación de
carbohidratos complejos.
Firmicutes
Un importante filo bacteriano de
la microbiota intestinal que
comprende principalmente
bacterias Gram-positivas que
tienen bajo contenido de guanina
y citosina. Son fenotípicamente
diversos, comúnmente
polifiléticos y a menudo se
distinguen por su capacidad para
formar endosporas.
Actinobacteria
Un filo bacteriano que es abundante en la microbiota intestinal y que se
compone principalmente de bacterias Gram-positivas que tienen alto
contenido de guanina y citosina en su ADN y que se asocian comúnmente
con la producción de metabolitos secundarios.
Una gama de respuestas inmunitarias
antimicrobianas controlan la proliferación y la invasión
de patógenos Enterobacteriaceae resistentes a los
antibióticos. Las señales dependientes de MYD88 y
NOD2 impulsadas por bacterias commensal inducen la
expresión intestinal de células Detelantes de numerosos
péptidos antimicrobianos, como los críptinas,que limitan
la penetración de la barrera epitelial
S. Typhimurium37–39. También se requieren señales
mediadas por la proteína adap-tor que contienen el
dominio TIR que induce a IFN-o (TRIF; también
conocida como TICAM1) para la activación adecuada
mediada por interferón (IFN) de células asesinas natu-
ral y macrófagos, y resistencia a S.Typhimurium yE.
coli depende de TRIF40, que media las vías de
señalización aguas abajo de TLR3 y TLR4. En la lámina
propria intestinal, acti-vated CX3C-chemokine receptor
1 (CX3CR1)+ fagocitos mononucleares y CD103+
células dendríticas (DC) pueden
capturarS.Typhimurium del lumen intestinal usando
dendritas transepiteliales extendidas5,41.
 En resumen, varios se desconocen las bacterias comensales que
sig-nals derivados de proporcionan estímulos inmunes protectores. Sin
bacterias commensal embargo, numerosos mecanismos de defensa del
aumentan la resistencia huésped mejorado con microbiota contra patógenos
contra la colonización por intestinales resistentes a los antibióticos se están
patógenos resistentes a volviendo claros y han sentado las bases para un estudio
los antibióticos, más profundo en esta área.
incluyendo C.
difficile,VRE y Papel bacteriano en la resistencia a la
enterobacteriaceae de colonización
ruta-ogénica. Los El descubrimiento de que las bacterias comensales modulan
patogens resistentes a los las respuestas inmunitarias e inflamatorias ha centrado la
antibióticos obtienen una atención en las especies bacterianas que, hasta hace poco,
ventaja competitiva eran desconocidas para la comunidad de inmunología. Es
durante el tratamiento con antici-pated que muchas especies bacterianas adicionales
antibióticos, ya que las que mejoran la defensa inmune o que protegen contra las
bacterias comensales que respuestas inflam-matorias dañinas (ver más abajo) serán
normalmente suprimen descubiertas en los próximos años. Algunas bacterias
patógenos invasores, commensaltambién santifican directamente patógenos (BOX
tanto directa como 3) y estas contribuciones son distintas de las funciones
indirectamente, inmunomoduladoras que se han atribuido a la microbiota.
estimulando las defensas Las bacterias comensales que modulan la inmunidad del
inmunitarias del huésped, huésped y que, por lo no, confieren resistencia a los
se agotan. La medida en pathogens intestinales resistentes a los antibióticos, apenas
que los déficits en la están empezando a identificarse en la phyla que constituyen
resistencia a la la mayoría de la microbiota intestinal: la Bacteroidetes,las
colonización mediada por Firmicutes y las Actinobacterias.
bacterias directas e
indirectas contribuyen a Bacteroidetes. Además de inducir la toleranciaBacteroides
la susceptibilidad fragilis42y Prevotellaceae asociada a la colitis43,
asociada a los antibióticos elBacteroidetes phylum contiene varias especies que pro-
a la infección sigue tect los intestinos contra la infección por patógenos. La
estando incompletamente bacteria commensal intestinal Bacteroides thetaio
definida, y las taomicron antagoniza los patógenos intestinales a través
poblaciones precisas de de un

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Casilla 3 ? Antagonismo directo de enteropatógenos por bacterias

Barnesiella intestihominis es un abundante
commensales
anaerobio que se agota fácilmente con el tratamiento
antibiótico.
Las bacterias filogenéticamente diversas apuntan directamente y matan patógenos intestinales Pérdidas inducidas por antibióticos de componentes de
usando microbiota
sustancias antimicrobianas y mecanismos dependientes del contacto (FIG. 1). Bacilli (de la que la REV colonice los intestinos y prolifere
Firmicutes phylum) son bacterias formadores de esporas Gram-positivas que son abundantes a un nivel alto, alcanzando aproximadamente 10 9
en bacterias por
la microbiota intestinal. Han sido de interés para los investigadores desde la década de 1970
gramo de contenido luminal31. Dominación intestinal vRE
debido a su capacidad para producir sustancias antimicrobianas que inhiben
patógenos in vitro140.Estudios utilizando condiciones de cultivo continuo que emulan aumenta el riesgo de diseminación y bacteriemia en
fisiología intestinal han mostrado más recientemente crecimiento directo mediado por Bacilli humanos32,probablemente debido al aumento bacteriano
translocación que resulta de un notable aumento de la
inhibición de Clostridium difficile.Esta inhibición era específica deC. difficile y fue REV
densidad y disminución de la función de barrera en los
no activo contra otros enteropatógenos, como Escherichia coli y Salmonella intestinos
después de la terapia antibiótica. Los pacientes sometidos
enterica subsp. enterica serovar Typhimurium141. Un soloaislado de Bacillus thuringiensis a ale-
trasplante de células madre hematopoyéticas genéticas
de la microbiota fecal humana se ha identificado que produce la bacteriocina que son
CD de thuricina. Thuricin CD tiene una potente actividad antimicrobiana contra C. difficile colonizados con B. intestihominis han disminuido el
como riesgo de
así como Listeria monocytogenes142. En particular, el CD de thuricin tiene poco efecto en
otros Dominación vRE, y recolonización de VRE-dominado
componentes de la microbiota intestinal143,en contraste con las bacteriocinas que son ratones con consorcios microbianos que contienen B.
intestihomi
producido por Lactobacillus spp.144y los tratamientos antibiótico convencionales que
nis elimina VRE49. Estos hallazgos indican que un
se utilizan actualmente para tratar la infección porC. difficile.
microbiota intestinal que contiene B. intestihominis
Varias bacterias Gram-negativas comúnmente expresan sistemas de secreción tipo VI (T6SS) confiere
que median la matanza dependiente del contacto de otras bacterias y células huésped
eucariotas por resistencia a la colonización vRE, pero no está claro si
la transubicación de proteínas efectoras tóxicas en sus objetivos; por ejemplo, Vibrio este antagonismo está mediado por la propia B.
cholerae intestihominis o
objetivos E. coli y Pseudomonas aeruginosa (todos los cuales pertenecen a las Proteobacterias si la presencia de B. intestihominis simplemente refleja
filo) para la matanza dependiente del T6SS. Un ataque mediado por T6SS es letal para E. el restablecimiento de un sistema sano, complejo y
coli145; protector
sin embargo, P. aeruginosa también expresa un T6SS y puede sobrevivir al ataque y montar un Microbiota. Además, no está claro si B. intesti
Contraataque mediado por T6SS contra V. cholerae146. Esto demuestra que hay una dinámica hominis tiene un efecto directo en la REV o si tiene un
efecto indirecto mediado por la inmunidad del
interacción entre estas bacterias. Esto probablemente se refleja en las relaciones huésped.
entre bacterias commensales relacionadas y patógenos en el microbiano más complejo Una posible explicación se indica mediante un estudio
que muestra-
ecosistema de los intestinos.
ing que el contenido de ceca de ratones tratados con
antibióticos
agotada de bacterias comensales anaeróbicas que sufren
vRE
replicación in vivo y ex vivo,mientras que
loscontenidos de caecal
mecanismos que incluyen la activación del host de animales no tratados (con un 'normal' no perturbado
defensas inmunitarias e interacciones directas con otras microbiota) no lo hacen. Supresión del crecimiento de la
inte- VRE por el
bacterias tinales. B. thetaiotaomicron puede mejorar la el contenido fecal de ratones no tratados es suprimido por
ind- filtra-
defensas de los anfitriones mediados contra los patógenos o autoclave y no puede ser rescatado con cualquiera de
de varias maneras. los dos
Colonización de ratones libres de gérmenes con B. caldo de nutrientes o suplementos de ácidos grasos de
thetaiotaomi cadena corta-
cron y Bifidobacterium longum desencadenaron la tion50. Esto indica que el host insoluble y sensible
expres- al calor-
sion de GTPases inducidos por IFN tipo I que están factores derivados de la microbiota o derivados de la
asociados microbiota que se encuentran en la gran
intestino inhibe el crecimiento de la ERE. Los productos
resistencia a las infecciones virales44, que es consistente con microbianos se activan
informes que muestran que el coloniza- Señalización TLR y, por lo tanto, restaurar los antimicro-
expresión de péptido bial y protección de la VRE en
ción en los intestinos mejora la inmunidad antiviral45. antibiótico-
El mismo estudio mostró que, a diferencia de B. longum, ratones tratados33,34,51, pero no está claro si
B. intestihominis u otras bacterias commensalanas
que se asocia estrechamente con el epitelio intestinal anaeróbicas

Proteobacterias
Un filo bacteriano, que es
abundante en el intestino
microbiota, que se compone
de bacterias Gram-negativas que
pueden distinguirse por su
morfológica colectiva y
diversidad metabólica.
794 ?NOVIEMBRE DE
2013 |
y regula la expresión de péptidos antimicrobianos,
B. La colonización de la tetaiomicrona mejora la
expresi-
sion de las lectinas antimicrobianas de tipo C REGIII y
REGIII en el intestino grueso44. Microbiota que contiene
Los miembros de la familia Porphyromonadaceae que
están estrechamente
relacionados con Bacteroides spp. están asociados con la
protección
contra S.Colitis inducida por Typhimurium, pero no en enfermedad21. Colonización de ratones libres de gérmenes
contra
colonización46. Además, B. thetaiotaomicron secreta
un factor soluble que reprime la producción de toxinas pero no con E. coli, se redujo significativamente C. difficile
mediante la in-
ohemorrágica E. coli47, lo que sugiere que estos com-
las bacterias mensales pueden regular la defensa inmune
contra
patógenos intestinales, así como la inflam-
señora que los acompaña. Además, B. thetaio
taomicron excluye competitivamente a C. rodentium de
la
lumen intestinal al consumir la mono-
sacáridos necesarios para el crecimiento del patógeno 48.
Cocolonización de B. thetaiotaomicron con B. longum
regula la expresión de enzimas que participan en
el metabolismo de estos carbohidratos por B. thetaiotaomi
cron44, que muestra una forma de sinergia que es
probablemente
bastante común entre las bacterias comensales
intestinales.
VOLUMEN 13
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados
son fuentes de estas señales moleculares en ratones no
tratados.
Firmicutes. Análisis de la microbiota en el modelo de ratón
infección por C. difficile mostró que una disminución de la
abundancia
de las poblaciones de Firmicutes y un mayor número de
Las poblaciones de proteobacterias se correlacionan con
con bacterias
pertenecientes a la familia Lachnospiraceae de
Firmicutes,
colo-
nización y producción de toxinas52. Sin embargo, la meca-
nismo por el cual Laschnospiraceae proporcionan
protección
contra la infección por C. difficile sigue sin
definirse.
Lactobacillus spp. de la Firmicutes phylum express
pili de unión a moco que permiten colo-
nización53,54; por ejemplo, Lactobacillus reuteri se une a
la mucosa huésped a través de una nueva proteína de
unión a moco53,54
y secreta dos proteínas que activan AKT y disminuyen
la apoptosis de las células epiteliales colónicas durante la
inflama-
tion55. Otros informes indican que los supernatantes libres
de células
de Lactobacillus delbrueckii limitan la adherencia de
C. difficile a las células epiteliales y disminuir la
citotoxicidad
www.nature.com/reviews/immunol

Bacterias filamentosas
segmentadas
(SFB). Gram-positiva, formador
de esporas, no culturables,
bacterias relacionadas con
Clostridia, llamadas
provisionalmente Candidatus
Savagella (de la familia
Clostridiaceae), que se adhieren
estrechamente al pequeño
epitelio intestinal en varios
vertebrados y que estimulan las
respuestas inmunitarias.
REVIEWS
de Bifidobacterium confieren resistencia directa a
los patógenos intestinales mediante la
de C. difficile in vitro56, lo que indica que la secreción de secretión de substances antimicrobianas; spp. expresan
factores por L. delbrueckii puede reducir la enfermedad enzimas que catabolizan carbohidratos derivadosde
inflamatoria y asociada a C. difficile. Varios plantas y de origen huésped73, lo que les permite
Bacillus spp. también producen factores que inhiben sintetizar ácidos orgánicos antimicrobianos y péptidos. Los
directamente C. difficile (BOX 3).Lactobacillusspp. cepas experimentos secos in vitro indican que estos
también activan la señalización TLR2y la expresión génica metabolitos perjudican la adhesión de C. difficile a los
proinflamatoria en monocitos57,58; podrían así mejorar la
respuesta inmune del huésped a los patógenos. Un ensayo enterocitos74 y proporcionan
clínico ha demostrado que supplementa-tion de la terapia
con vancomicina con Lactobacillus plantarum puede
disminuir la tasa de recurrencia de la
infección por C.
difficile en comparación con el tratamiento con
vancomicina solo59.
Las bacterias filamentosas segmentadas (SFB), provisión-aliado
llamado Candidatus Savagella (miembros de la familia
Clostridiaceae)60, sonFirmicutes comensales que se adhieren
al epitelio intestinal. Se ha demostrado que tienen homología
funcional a los géneros Clostridia sobre la base de análisis
metagenómicos61. A diferencia de otros Clostridia62 y el
bacte-ria commensal asociado al epitelio53,54,63,64 que
mejoran la diferenciación celular T
(TReg)reguladorao citoquina antiinflamatoria expresión, la
colonización de ratones libres de gérmenes con SFB activa una
serie de defensas antimicrobianas, incluyendo la producción de
péptidos antimicrobianos y citoquinas proinflamatorias, la
secreción igA por células B y el desarrollo de CD4+ T auxiliar
17 (TH17) células en la lámina propria del íleon terminal65–68.
Aunque las señales moleculares precisas derivadas del SFB que
impulsan la activación inmune siguen sin estar claras, la
colonización con SFB aumenta la expresión del amiloide sérico
A en el íleon terminal, que es una proteína de respuesta de fase
aguda que induce a la dc dependiente diferenciación de
célulasCD4+ T a células TH17 in vitro67. Los trabajos
recientes indican que la secreción de IL-1' inducida por
bacterias comensales por macrófagos intestinales también
impulsael desarrollo celular TH17 en el intestino
delgado69,pero la señal molecular precisa y su bacteria fuente
que induce la producción de IL-1 sigue sin definirse. La
precolonización de ratones con SFB mejora la infección
por C. rodentium y la inflamación-ción colónica
asociada67,pero también puede inducir colitis en animales
genéticamente susceptibles70. Esto indica que la activación
inmune inducida por bacterias comensales en el íleon puede
mejorar el control inmune de la infección, pero también puede
resultar en inflamación.
Actinobacteria. ElBifidobacteriumspp. pertenecen a
laphylum Actinobacterias y son bacterias commensales que
se asocian con los tejidos intestinales y que sintetizan
compuestos que influyen en la inmunidad del
huésped 63. Al igual que el Lactobacillus spp.,
Bifidobacterium spp. están bien adaptados al tracto
gastrointestinal de los mamíferos como resultado de
su pili proteico que facilitan la adherencia a las superficies
mucosas y su proteínas transportadoras que confieren
resistencia a los ácidos biliares71,72.B. longum expresa un
nuevo inhibidor de la proteasa de la serina que tiene
funciones inmunomoduladoras putativas73. Sin embargo,
los estudios in vitro indican que muchas especies

actividad antimicrobiana
baja dependiente del pH
contra C. dif ficile71,75,76.
Además,
Bifidobacterium spp.-
factores secretos
mejoran la
protección contra
E. coli
enterohemorrágica y C.
rodentium.Bifidobacteri
umspp. que tienenhan
sido aislados de las heces
humanas adherirse a
entero-citos e inhibir la
adhesión y el
crecimiento deE. coli
O157:H7de manera
dependiente de la
dosis77. Ciertas cepas
de B. longum producen
acetato en el colon, lo
que mejora la expresión
de genes
antiinflamatorios y directamente antago-nize patógenos y, de hecho, pueden
antiapoptoticos en el
REVISTAS DE NATURALEZA ?INMUNOLOGÍA
la expresión no
epitelio intestinal. Este cambio en
afectó ni al crecimiento de E. coli ni a la
producción de toxinas por E. coli, peromejoró la
integ-rity de la barrera epitelial, disminuyó la translocación
de E. colitoxinas y, en última instancia, una mayor
supervivencia del huésped78,79.Del mismo
modo,Bifidobacterium breveexpresa un exopolisacárido
asociado a la superficie (EPS) que lo aísla del estrés del
ácido intestinal y la detección inmune, permitiendo que la
bacteria eluda las respuestas de las células B y persista en
los intestinos. Colonización con EPS-positivo B. breve
también mayor resistencia a la infección intestinal
por C. roden tium, pero no está claro si esta
defensa mejoradapuede atribuirse a la antagonismo
por B. breve o a los efectos inmunomoduladores
inducidos por EPS que facilitan la colonización persistente
de la bacteria commensal80.
En resumen, la fila dominante de la microbiota intestinal
contribuye a la resistencia a la colonización contra una
gama de patógenos intestinales. Las especies bacterianas
comensales asociadas con la resistencia a la colonización
directa e inmune contra los ógenos intestinales se
distribuyen ampliamente a través de la principal fila
bacteriana de los intestinos (FIG. 2). En consecuencia, las
especies bacterianas que modulan las respuestas
antimicrobianas son difíciles de distinguir de las que
ser una y la misma. Esto complica la interpretación de las
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bacterias commensales asociadas a la resistencia que han
sido asistidas en el contexto de la biología de la acogida, ya
que sus posibles contribuciones a la defensa del huésped
abarcan tanto mecanismos directos como inmunes
mediados. Además, la interacción entre distintos efectos
inmunomoduladores mediados por microorganismos no se
ha aclarado completamente, pero es probable que se
requiera un equilibrio entre estos efectos para una defensa
y salud óptimas del huésped.
Defensa inmune y enfermedad inflamatoria
El proyecto del microbioma humano ha demostrado que los
seres humanos "normales" tienen comunidades microbianas
distintas y que hay diferencias significativas en la
representación de taxones bacterianos entre los individuos
sanos81. Aunque el efecto de estas diferencias en la microbiota
en la defensa contra la infección no está claro, algunas
diferencias en la composición de la microbiota se han asociado
con la obesidad y con enfermedades metabólicas e
inflamatorias. La colonización con especies bacterianas
comensales que mejoran el sistema inmunitario puede
aumentar la resistencia a los patógenos microbianos, pero estas
cepas bacterianas también pueden promover desfacilidades
inflamatorias. Por el contrario, otras especies bacterianas
disminuyen la inflamación intesti-nal promoviendo respuestas
inmunitarias tolerogénicas o reguladoras. Un equilibrio de
estas especies com-mensal intestinales es probablemente
necesario para prevenir la infección con patógenos y la
inflamación patológica.
VOLUMEN 13|NOVIEMBRE DE 2013|795
REVIEWS

Resistencia a la colonización contra patógenos intestinales

Bacterias grampositivas Bacterias gramnegativas
Firmicutes Proteobacterias
Enterobacteriaceae

Clostridium Citrobacter Escherichia Salmonella Shigella Susceptibilidad

Difícil Vre rodentium Coli spp. Spp. a la colitis
Bifidobacterium longum 71 76,78 76
Bifidobacterium lactis 71 76 76
Bifidobacterium pseudocatenulatum 71
Bifidobacterium breve 71 80
Bifidobacterium pseudolongum 74
Actinobacteria
Bifidobacterium adolescentis 74
Bifidobacterium infantis 74
Bifidobacterium bifidum 74 77
Bifidobacterium animalis
Bifidobacterium animalis lactis 75
Lactobacillus plantarum 75 76
Lactobacillus rhamnosus 75 76
Lactobacillus fermentum 76 76
Lactobacillus paracasei 76
Intestinal Lactobacillus reuteri
bacterias
Firmicutes Lactobacillus delbrueckii 56
Lactococcus lactis 144
Bacillus coagulans 141
Bacillus thuringiensis 142,143
Lachnospiraceae no 52
66,67 70
clasificada Candidatus 49
savagella (SFB) 48 47
95
Bacteroidetes Barnesiella intestihominis
115
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides fragilis 43
43
Bacteroides spp spp spp sin
clasificar. 97
Proteobacterias Prevotella spp spp sin clasificar. 88
Prevotellaceae spp spp spp spp spp spp 145
spp.
Helicobacter hepaticus
Bilophila wadsworthia
Vibrio cholerae
Aumento de la medición del sistema
inmunitario Mayor susceptibilidad
Inhibición de la mucosa resistencia a la colonización a la colitis
respuestas inmunitarias Disminución de la
Aumento directo susceptibilidad
resistencia a la colonización a la colitis
Activación de la mucosa
respuestas inmunitarias Mayor resistencia a la colonización
a través de mecanismos desconocidos

la inmunidad y colonización del

Figura 2 ? Relaciones filogenéticas de las bacterias intestinales que influyen en
huésped resistencia a los patógenos.Especies bacterianas individuales que influyen en la colonización inmune mediada y/o
directaresistencia contra patógenos intestinales resistentes a los antibióticos se han identificado entre las cuatro phyla que componen la
mayoría de la microbiota intestinal (es decir, Actinobacterias, Firmicutes, Bacteroidetes y Proteobacterias).
Un grupo filogenéticamente diverso de bacterias commensales puede contener las respuestas inmunitarias (azul), lo que a menudo
facilita la colonización de nichos intestinales y a veces mitiga la enfermedad inflamatoria como la colitis (células azules). Un grupo
distinto pero filogenéticamente relacionado de bacterias commensales activa las respuestas inmunitarias mucosas (rojo). Un
subconjunto de estas bacterias proinflamatorias se asocian con el desarrollo de colitis (células rojas), mientras que otros mejoran la
inmunidad a los patógenos intestinales (células amarillas). Otras bacterias commensals secretan factores antimicrobianos o de otro
modo deterioran el crecimiento y la patogénesis de patógenos intestinales in vitro,lo que sugiere que estas bacterias commensales
antagonizan directamente los patógenos (células verdes). Bacterias commensaladicionales adicionales inhiben la infección con
 patógenos in vivo, pero la dependencia de esta inhibición de la inmunidad u otrosfactores de huésped
sigue sin estar clara (células púrpuras). Los números de referencia se indican en las celdas de la tabla. SFB, bacterias filamentosas
segmentadas; VRE, Enterococcus spp resistente a la vancomicina.

796 ?NOVIEMBRE DE 2013 |VOLUMEN 13 www.nature.com/reviews/immunol

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Modelo TRUC
modelo
(Tbx21/ sRag2s /
de colitis ulcerosa). Un
modelo de ratón de enfermedad
inflamatoria intestinal que se
asemeja a la colitis ulcerosa
humana, en la que ratones
criados convencionalmente que
carecen de T-bet y V(D)J
recombinación-activación
proteína 2 (RAG2) desarrollan
espontáneamente un agresivo,
altamente penetrante,
transmisible forma de colitis.
Sistema de secreción tipo VI
(T6SS). Una estructura proteica
que es utilizada por las bacterias
Gram-negativas para translocar
proteínas efectoras que
comúnmente están involucradas
en la virulencia y la competencia
bacteriana en otras células
procaloticas y eucariotas.
REVIEWS
electrones terminales para la respiración anaeróbica 92.
Además,
Las bacterias comensales impulsan la inflamación
intestinal. Los desequilibrios en la composición de la
microbiota intestinal (conocida como disbiosis) pueden
ser causados por antibióticos, déficits inmunológicos e
influencias dietéticas, y pueden inducir enfermedades
inflamatorias, como la desabisación inflamatoria
intestinal (EII)43,82–88; por ejemplo, la colonización con
SFB puede inducir colitis en ratones inmunodeficientes
combinados graves genéticamente susceptibles
(SCID)70. Los ratones que son deficientes en T-bet
(codificado por Tbx21) y V(D)J recombinación-proteína
activadora 2 (RAG2) desarrollan una microbiota
disbiótica y colitis acompañante (esto se conoce como
el modelo TRUC (Tbx21•Rag2• modelo de colitis
ulcerosa)), ambos transferibles a ratones genéticamente
normales82. Las dietas que son altas en grasas saturadas
pueden inducir la proliferación de Bilophila wadsworthia,
que es un pathobiont intestinal que es capaz de inducir
colitis en ratones con deficiencia de IL-1088. Las disbiosas
asociadas a la EII pueden implicar proporciones anormales
de la fila bacteriana intestinal principal, que abarcan
Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacterias y
Proteobacterias. Además, un análisis metagenómico
reciente de 231 pacientes con EII y de sujetos sanos indicó
que los cambios asociados a la EII en la composición de la
microbiota van acompañados de cambios aún mayores en
la función del microbioma agregado, como el ácido graso
de cadena corta producción y vías meta-bólicas que
influyen en el estrés oxidativo en los intestinos89.
Aunque la inflamación intestinal se asocia con
numerosos cambios en la composición de la microbiota, los
experimentos de crianza cruzada han identificado a
Prevotellaceae (del Bacteroidetes phylum) como
representantes clave de la microbiota sensibilizante con EII
que es derivado de NLRP6 (proteína independiente de la
proteína 63 que contiene el dominio de la PIR, la LRR y la
pirina)43. Además, otro estudio mostró que la transferencia
de Bacteroides spp. (del Bacteroidetes phylum) indujo EII
en ratones genéticamente susceptibles. Aunque las
Enterobacteriaceae son componentes abundantes de la
microbiota de ratones afectados por la EII, la colonización
con aislados de Enterobacteriaceae asociados a la EII no dio
lugar a enfermedadinflamatoria en ratones genéticamente
susceptibles86. En conjunto, estos hallazgos indican que
algunos componentes de las disbiosas asociadas a la EII
impulsan la inflamación, mientras que otras alteraciones en
la danza microbiana abun son marcadores de EII y tal vez
son impulsadas por los cambios inflamatorios inducidos
por los colitogénicos bacterias.
La inflamación impulsa la proliferación de patologías
intestinales. Cómo podría afectar la inflamación a la
composiciónde la microbiota intestinal? La inflamación
intestinal inducida por productos químicos y patógenos
resulta en la pérdida de densidad microbiana y diversidad y
conduce a la pro-vida de bacterias Gram- negativas que
pertenecen a la familia Enterobacteriaceae, incluyendo
comensal E. coli y el patógeno C. rodentium90. La
inflamación intestinal es necesaria y suficiente para el
patógeno S.Typhimurium superará a la microbiota
endógena91. Virulento S.Typhimurium invade el epitelio
intesti-nal, que induce procesos inflamatorios oxidativos
que producen el tetrationato de subproductos que contiene
azufre, que el patógeno puede utilizar como un receptor de

El nitrato, que es
generado por el óxido
nítrico inducible sin-
thase (iNOS) durante la
inflamación intestinal, es
utilizado en un proceso
metabólico similar por E.
coli, que promueve el
rápido crecimiento de
este bacte-rium 93
comensal. Como la
dominación intestinal por
Enterobacteriaceae en
pacientes sometidos a
transplan-taurición de
células madre alogénicas
aumenta notablemente el
riesgo de bacteriemia32,
es posible que los
cambios impulsados por
la inflamación en la
microbiota puedan tener
secuencias clínicamente
importantes.
Algunos componentes de
la microbiota
disminuyen la
inflamación. Un
subconjunto de bacterias
REVISTAS DE NATURALEZA ?INMUNOLOGÍA
commensal intestinales puede suprimir las respuestas
inflamatorias del huésped; Bacteroidesfragilisse asocia
con el epitelio intestinal a través de mucinas del huésped
e influye en la organogénesis linfoide y la diferenciación de
los linfocitos T. Estas funciones inmunomoduladoras
dependen de la expresión de polysaccha-ride A (PSA)42,
que puede estimular los DAC a través deTLR2
(REF. 94) . Las células de la caja de cabezal P3 (FOXP3)+
CD4+ TReg producen IL-10 y citoquinas
antiinflamatorias en
respuesta a PSA que presenta los profesores de esdecir;
esto también ocurre a través de la señalización TLR294.
La tolerancia a la mucosa mejorada promueve la
colonización intestinal por B. fra gilis94 y puede
suprimir la colitis mediada por patógenos95.Estas
observaciones contrastan con el perfil antimicrobiano
que induce la administración exógena de agonistas
TLR296, lo que sugiere que la fuente, la localización y/o
el contexto inflamatorio de los agonistas innatos de los
receptores inmunes pueden alterar el resultado de
interacciones similares entre ligando y receptores.
B. fragilis no es la única bacteria que se asso-ciado
con la regulación de la inflamación intestinal. La
bacteria comensal Gram-negativa Helicobacter
hepaticus (del Proteobacteria phylum) disminuye la
expresión de genes inflamatorios en células
epiteliales intestinales ycélulas CD4+ T, codificación
TLR4 y factor nuclear-B (NF--B), y da lugar a una
disminución de la producción de IL-17. La inducción de
este perfil genético antiinflamatorio por H. hepaticus
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depende de un sistema de secreción de tipo VI
codificado bacterianamente (T6SS); por el contrario,
las cepas de H. hepaticus deficientes en T6SS
promueven experimen-tal colitis en huéspedes
susceptibles97. El bacte-rium commensal
Faecalibacterium prausnitzii (de la Firmicutes phylum)
también secreta metabolitos aún por definir que
bloquean la activación de NF-B y la producción
proinflamatoria de citoquinas in vitro. La
administración oral de F. praus nitzii atenúa la colitis
inducida químicamente en modelos animales, y
una disminución de la abundancia de esta
bacteria en los intestinos de los pacientes con EII se
asocia con un mayor riesgo de la recurrencia de la
enfermedad98.
Administración de un pequeño consorcio de
bacterias probióticas, que contiene especies de los
géneros Lactobacillus, Streptococcus y
Bifidobacterium, upregu-lates IL-10, transformando el
factor de crecimiento (TGF- ) y la expresión de
ciclooxigenasa 2 (COX2) en los circuitos de esposible.
Estos canales de dominio reguladores pueden impulsar
la diferenciación de las células FOXP3+ TReg, que a su
vez suprimen una gama de estados inflamatorios
experimentales99. Otros consorcios bacterianos
commen-sal funcionan indirectamente a través de las
células epiteliales intestinales para inducir TReg
mediada por células
VOLUMEN 13|NOVIEMBRE DE 2013|797
REVIEWS
para limpiar el patógeno. La
reconstitución de la flora
comensal mediante la
Tolerancia inmunitaria de la mucosa; por ejemplo, la transferencia adoptiva de
colonización de ratones libres de gérmenes con la fracción poblaciones bacterianas vivas
formadora de esporas de microbiota autóctona o derivada
tiene una larga su-tory. En
humana, específicamente 17 cepas pertenecientes a los
China, la administración de la
grupos IV, XIVa y XVIII de Clostridia, induce la expresión
"sopa amarilla", que es un
de TGF-1 por células epiteliales intestinales. Este entorno
rico en TGF-1 a su vez aumenta la inducción periférica de,
y la expresión IL-10 por, células TReg, particularmente en la
mucosa colónica62,100. Por lo tanto, una gama de bacterias
commensales filogenéticamente diversas puede suprimir la
inflamación intestinal (FIG. 2),pero los mecanismos
permanecen en su mayoría indefinidos.
Además, en algunos casos, las señales moleculares
commensales derivadas de bacterias suprimen la
inflamación intestinal, pero la fuente microbiana de
estas señales moleculares sigue siendo desconocida; por
ejemplo, los ácidos nucleicos derivados de la microbiota
señalan a través del factor regulador IFN 3 (IRF3) en los
enterocitos para inducir la producción de linfopoietina
estromal timómica, que es una citoquina que es crucial
para la protección y recuperación de la colitis peri-mental 101.
Además, la presencia de una microbiota intestinal
intacta y no disbiótica previene el transpuerto de
bacterias intestinales a los ganglios linfáticos
mesentéricos de una manera dependiente de MYD88, lo
que limita las respuestas inflamatorias que podrían ser
inducidas por inocuos bacterias comensales3.
En cuanto a la resistencia a la colonización mediada
por microbiota, las bacterias commensales
filogenéticamente diversas modulan el tono
inflamatorio en los intestinos, y las especies que
promueven la inflamación a veces están estrechamente
relacionadas con aquellos que inducen tolerancia. Los
mecanismos por los cuales muchas especies
individuales y consorcios regulan el tono inflam-
matorio, así como las fuentes bacterianas de algunas de
las señales tolerogénicas, siguen sin definirse. Una
mejor comprensión de los efectos de las bacterias
comensales en el tono inmune innato facilitará la
manipu-lación dirigida de la microbiota que mejora el
sistema inmunológico evitando la inflamación
patológica.

Manipulación y reconstitución de la microbiota

La resistencia a la colonización que conferen las bacterias
commensalendistas endógenas puede ser explotada
terapéuticamente, pero la práctica de transferir
adoptivamente bac-teria commensal para reconstituir una
microbiota asociada a la salud en individuos con
enfermedad es portadora de riesgos, así como prometer.
Los trasplantes de microbiota pueden contener bacterias
que tienen propiedades infecciosas y patológicas no
caracterizadas, y el efecto general del trasplante en la
comunidad intestinal nativa puede ser dinámico e
impredecible. Para evitar tales riesgos y maximizar la
eficacia terapéutica, diversos estudios clínicos y en
animales buscan definir y comprender las poblaciones
bacterianas que son necesarias para el tratamiento o la
profilaxis contra la infección por Patógenos.

Trasplante de microbiota fecal. La administración de

antibióticos altera la microbiota y hace que los huéspedes
sean más susceptibles a la infección C. difficile
y, en algunos casos, disminuye la capacidad del huésped

solución diluida de heces humanas, se utilizó para tratar a pacientes con infecciones
intestinales durante cientos de años102. Más recientemente, el trasplante fecal se ha
de atención de la salud en muchos
practicado esporádicamente en entornos
países en casos de infección por C. difficile que no responden al tratamiento
con-ventional antibiótico. El trasplante de la microbiota fecal de un individuo sano a un
paciente con infección recurrente intratable por C. difficile es notablemente
eficaz. Los informes de casos compilados muestran que el trasplante de microbiota fecal
se ha llevado a cabo utilizando varias técnicas, que van desde la instilación en el tracto
gastrointestinal superior hasta la perfusión en el recto. Estas técnicas tienen resultados
beneficiosos similares y una tasa de curación general para la infección
recurrente por C. difficile de aproximadamente el 90% (revisado en REF. 103). La
transferencia de una fuente estandarizada y previamente congelada de material fecal da
como resultado el injerto eficiente de las poblaciones microbianas de donantes en los
receptores y una eficacia terapéutica igualmente alta contra la infección
por C. difficile104.105. Recientemente se completó el primer ensayo controlado
aleatorizado prospectivo que evaluaba la infusión duodenal de material fecal del donante.
El ensayo reportó altas tasas de éxito que superaron en gran medida el tratamiento
estándar con vancomicina. Los pacientes que recibieron trasplante de microbiota fecal
fueron reconstituidos con una amplia gama de taxones microbianos intestinales, que
abarcan las Bacteriaoidetes y Firmicutes phyla106.
Identificación de consorcios bacterianos protectores. Como fecal composición
es difícil de definir por completo, lo que hace que la posible transmisión de
agentes infecciosos no identificados sea una preocupación difícil de eliminar
— se están realizando esfuerzos para identificar especies bacterianas específicas que, tras
la transferencia, pueden conferir resistencia a la infección por C. difficile. El primer
estudio para mostrar que la transferencia adoptiva de un consorcio definido de 10
798 ?NOVIEMBRE DE 2013 |VOLUMEN 13
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especies bac-terial puede eliminar la infección por C.
difficile cor-relacionada con la reconstitución de especies
de Bacteroides con la cura de C. infecciónpor
diflecida107. En un estudio más reciente, se cultivaron 33
aislados bacterianos taxonómicamente diversos a partir de
muestras de heces de donantes sanos y se administraron a
dos pacientes con infecciónrecurrente por C.
difficile108. Ambos pacientes experimentaron una resolución
de los síntomas y permanecieron libres de síntomas durante
al menos 24 semanas. Como se ha observado utilizando la
microbiota transplan-tadeafecal fecal, las abundancias
relativas de Bacteroidetes y Actinobacterias aumentaron,
mientras que las con-centraciones de Proteobacterias
disminuyeron, después de la reconstitución con esta mezcla
bacteriana definida. Sin embargo, la perfusión pro-indujo
cambios marcadamente diferentes en la posición de com-
com de la microbiota a nivel familiar entre los dos
pacientes, y en ambos casos la fracción de bacterias fecales
en recipientes que coincidieron con los aislados infundidos
disminuyó período mes tras el tratamiento108. Por lo tanto,
a pesar de la eficacia de la perfusión, la falta de consistencia
y la baja durabilidad del injerto bacteriano del donante
complican la interpretación de las funciones de las bacterias
infundidas en influir en la inmunidad del huésped y
en la eliminación de C. difficileinfección. Otro
estudio reciente identificó un consorcio mínimo de seis
especies bacterianas taxonómicamente diversas que
borraron C. difficile infec-tion en un modelode ratón109.
En estos experimentos, la transferencia
www.nature.com/reviews/immunol

de seis especies bacterianas dieron lugar a notables
aumentos en la diversidad general de la microbiota, lo
que sugiere que la población bacteriana transferida
facilitó la repoblación intestinal con una amplia gama
de taxones bacterianos.
La eficacia terapéutica de los consorcios bacterianos
mínimos evaluados en estos estudios es prometedora, pero
las preguntas fundamentales sobre las interacciones entre
los componentes de los consorcios, la necesidad y la suf-
conciencia de las poblaciones individuales contenidas en
ella, y las funciones específicas de estas poblaciones en
influir en la inmunidad del huésped y la resistencia a la
infección por C. difficile siguen sin respuesta. Además,
siguen existiendo preguntas adicionales sobre la
especificidad del huésped y la especificidad de las especies
de la inmunidad -mejora de las bacterias commensales2.9.100;
la pertinencia de la protección mediada por la microbiota
que se ha identificado en los animales modelos deben ser
cuidadosamente evaluados en el contexto de la
enfermedad humana.
Resumen
C. difficile, VRE y numerosas Enterobacteriaceae son
importantes infecciones intestinales nosocomiales que
son cada vez más difíciles de tratar. Componentes de la
microbiota intes-tinal, incluyendo trasplantes fecales
enteros,
REVIEWS
se ha demostrado que los consorcios multifilalia,
especies individuales y productos moleculares
asiodados, influyen en las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas del huésped a estos patógenos. Sin
embargo, la fuente microbiana de muchas moléculas
terapéuticas todavía no ha sido identificada y, por el
contrario, los mecanismos moleculares por los cuales la
mayoría de los probióticos restaurar inmunidad aún no
se han aclarado. Cerrar estas lagunas complementarias
de conocimiento facilitaría enfoques dirigidos a las
poblaciones o productos bacterianos comensales a sus
nichos intestinales apropiados, lo que activaría
respuestas inmunitarias precisas a patógenos específicos
mientras evitar la inflamación patológica que puede
estar asociada con la disbiosis. Aunque las bacterias
commensales que antagonizan directamente los
patógenos a través de la exclusión competitiva o la
producción de factores inhibitorios pueden complicar el
estudio de la resistencia a la colonización mediada por
el sistema inmunitario, entender estas contribuciones a
los patógenos resistencia puede producir alternativas
adicionales a los antibióticos actuales. En resumen, una
comprensión más cohesiva de cómo la microbiota
aumenta la resistencia antimicrobiana mediada por el
sistema inmunitario abrirá nuevas vías terapéuticas para
el tratamiento de patógenos intestinales resistentes a los
antibió