Artículos

El metilfenidato y el riesgo de psicosis en adolescentes y adultos jóvenes: un

estudio de cohorte basado en la población

Chris Hollis, Qi Chen, Zheng Chang, Patrick Quinn D, Alexander Viktorin, Paul Lichtenstein, Brian D'Onofrio, Mikael Landen, Henrik Larsson

Resumen
Fondo Hay una preocupación clínica que el metilfenidato prescripción, el tratamiento farmacológico más común para el trastorno por déficit de atención The Lancet Psiquiatría 2019; 6:

651-58
con hiperactividad (TDAH), podría aumentar el riesgo de episodios psicóticos, en particular en los jóvenes con antecedentes de psicosis. El objetivo fue
determinar si el riesgo de eventos psicóticos aumenta inmediatamente después de iniciar el tratamiento con metilfenidato o, en el largo plazo, 1 año Publicado En línea

17 de junio 2019
después del inicio del tratamiento en adolescentes y adultos jóvenes con y sin un trastorno psicótico previamente diagnosticada.
http://dx.doi.org/10.1016/

S2215-0366 (19) 30189-0 Ver Comentario

página 632
métodos En este estudio de cohorte, se utilizaron los datos de observación basados ​en la población de la sueca medicamento prescrito Registro, el Registro Nacional
Instituto Nacional de Investigación en Salud
de Pacientes y el registro de población total, tres registros basados ​en la población que contienen datos sobre todos los individuos en Suecia, para lograr datos sobre (INDH) MindTech MedTech Cooperativa,

el sexo, el nacimiento , la muerte, la migración, el uso de medicamentos y eventos psicóticos para todos los participantes elegibles. Se seleccionaron los individuos en INDH Nottingham Centro de Investigación

Biomédica y el Centro para el TDAH y los

estos registros para identificar a los tratamiento con metilfenidato de recepción, y que tenían entre 12-30 años al inicio del tratamiento, para su inclusión en el estudio.
trastornos del neurodesarrollo durante toda
Se utilizó un diseño al interior del individuo para comparar la incidencia de episodios psicóticos en estos individuos durante los períodos de 12 semanas
la vida, Instituto de Salud Mental, División
inmediatamente antes y después de iniciar el metilfenidato. riesgo más largo plazo se evaluó mediante la comparación de la incidencia de eventos psicóticos 12 de Psiquiatría y Psicología Aplicada de la

semanas antes de la iniciación metilfenidato y durante un período de 12 semanas un año calendario, antes de la iniciación de metilfenidato con la incidencia de estos Facultad de Medicina de la Universidad de

Nottingham, Nottingham, Reino Unido

eventos durante el período de 12 semanas un año del calendario después de la iniciación metilfenidato . Se estimaron las razones de tasas de incidencia (IRR) y 95%
IC de eventos psicóticos después de la iniciación del tratamiento con metilfenidato, en relación con los eventos antes del tratamiento, que se definieron como
cualquier visita al hospital (hospitalización o asistencia ambulatoria, con base en datos de la Nacional Registro del paciente) a causa de la psicosis, utilizando la
Clasificación Internacional de Enfermedades de la versión 10 de definición. Análisis se estratificó por si el individuo tenía un historial de psicosis.
(Prof C Hollis FRC Psych);

Departamento de Epidemiología

Médica y Bioestadística, Karolinska

Instituet, Estocolmo, Suecia

(Q Chen PhD, Z Chang PhD, PhD A

Recomendaciones Se hicieron búsquedas en el Registro sueco medicamento prescrito para encontrar personas elegibles que
Viktorin, PhD Prof P Lichtenstein,
habían recibido metilfenidato entre el 1 Ene de 2007 y 30 de junio de 2012. Se examinaron 61 814 individuos, de los cuales 23 898 PhD Prof B D'Onofrio, Prof M
(38%) · 7 individuos fueron evaluados y 37 916 (61 · 3%) fueron excluidos del estudio porque estaban fuera de los criterios de Landén MD, Prof H Larsson PhD);

edad al inicio del tratamiento, que habían inmigrado, emigrado, o murieron durante el período de estudio, o porque se
administraron otros medicamentos para el TDAH. La mediana de edad al inicio del metilfenidato era de 17 años, y se informó de
Departamento de Ciencias Aplicadas de la
una historia de psicosis en 479 (2 · 0%) participantes. Salud, Escuela de Salud Pública

(PhD PD Quinn) y el Departamento de

Psicología y Ciencias del Cerebro de la

Facultad de Artes y Ciencias

(Prof B D'Onofrio), Universidad de Indiana,

Interpretación Contrariamente a las preocupaciones clínicas, no se encontraron pruebas de que la iniciación del tratamiento con metilfenidato aumenta el riesgo de Bloomington, IN, EE.UU.; Departamento de

episodios psicóticos en los adolescentes y adultos jóvenes, incluso en aquellos individuos con antecedentes de psicosis. Nuestro estudio debería tranquilizar a Psiquiatría y Neuroquímica, Instituto de

Neurociencia y Fisiología de la
los médicos que proyectan iniciar el tratamiento con metilfenidato para el TDAH en los adolescentes y adultos jóvenes, y que desafía a la opinión generalizada en
Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo,
la práctica clínica que el metilfenidato se debe evitar, o su uso limitado, en individuos con antecedentes de psicosis. Suecia ( Prof M Landén); y la Facultad de

Ciencias Médicas, Universidad de Örebro,

Orebro, Suecia ( Prof H Larsson)

Correspondencia: Prof. Chris Hollis, División

Fondos Consejo Sueco de Investigación, Instituto Nacional de Salud Mental, Instituto Nacional de Investigación en Salud de Nottingham Centro de Investigación
de Psiquiatría y Psicología Aplicada, Instituto
Biomédica Reino Unido.
de Salud Mental de la Facultad de Medicina

de la Universidad de Nottingham, Nottingham

Derechos de autor © 2019 El Autor (s). Publicado por Elsevier Ltd Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY 4.0. NG7 2TU, Reino Unido

Introducción
Estudios longitudinales 1,2 han demostrado que el trastorno por déficit de atención con lo que provoca una gran preocupación para los médicos. 5,6
hiperactividad (TDAH) en la infancia es un factor de riesgo para un diagnóstico de Las guías clínicas 7 recomendar medicamentos estimulantes, incluyendo
psicosis en la vida adulta. Las investigaciones indican que estos trastornos metilfenidato y dexanfetamina, como tratamientos de primera línea para el chris.hollis@nottingham.ac.uk

comparten común genética 3

TDAH. estimulantes centrales actúan como agonistas de la dopamina
y etiologías ambientales. 1,4 Un mediador potencial de la asociación indirectos y se presumen para amplificar la señalización neuronal por que
entre el TDAH y la psicosis es la prescripción de estimulantes provocó un marcado aumento en la concentración extracelular de
centrales para el TDAH, neurotransmisores en

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 Artículos
La investigación en contexto
Pruebas antes de este estudio
preocupaciones clínicas se han planteado la prescripción de que el metilfenidato, el tratamiento
farmacológico más común para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH),
podría aumentar el riesgo de eventos emergentes del tratamiento psicóticos, en particular en los
jóvenes con antecedentes de psicosis. Este riesgo percibido puede conducir a la retención de los
médicos el tratamiento con metilfenidato o el uso de alternativas menos eficaces. Se realizaron
búsquedas en PubMed de estudios publicados en Inglés a partir del 1 Ene de 2000, que
investigaron la asociación entre la prescripción de metilfenidato, TDAH, y la psicosis. Se
revisaron los resúmenes de relevancia por el uso de combinaciones de los términos de búsqueda
“metilfenidato o estimulantes”, “ADHD”, y “psicosis”. También se revisaron las guías clínicas de
organismos nacionales, incluyendo el Reino Unido Instituto Nacional de Salud y Cuidado
excelencia y revisiones sistemáticas Cochrane pertinentes. No hay un consenso claro en cuanto
a si el tratamiento con metilfenidato, sobre todo en los adolescentes mayores y adultos jóvenes y
en individuos con antecedentes de psicosis, aumenta el riesgo de episodios psicóticos. Algunos
estudios observacionales que informan de un aumento del riesgo de eventos psicóticos
asociados con metilfenidato pueden verse afectados por la confusión por indicación. datos de
ensayos clínicos también es relativamente poco útil para responder a esta pregunta debido a la
exclusión de rutina Algunos estudios observacionales que informan de un aumento del riesgo de
eventos psicóticos asociados con metilfenidato pueden verse afectados por la confusión por
indicación. datos de ensayos clínicos también es relativamente poco útil para responder a esta
pregunta debido a la exclusión de rutina Algunos estudios observacionales que informan de un
aumento del riesgo de eventos psicóticos asociados con metilfenidato pueden verse afectados
por la confusión por indicación. datos de ensayos clínicos también es relativamente poco útil para
responder a esta pregunta debido a la exclusión de rutina
la corteza prefrontal del cerebro. 8 Aumento de las concentraciones de
dopamina sináptica también han sido implicados en la generación de los
síntomas psicóticos. 9 Por lo tanto, el mecanismo farmacológico de la
medicación estimulante central puede ser visto por los médicos como
teniendo el potencial para inducir síntomas psicóticos y trastornos. 10
Los datos del Medicamento Reino Unido y el esquema amarillo Tarjeta de
Salud Agencia de los productos mostró que, de 1335 informes sobre reacciones
adversas a los medicamentos en relación con metilfenidato que se habían
recibido a finales de julio de 2015, 663 reacciones adversas se asociaron con
trastornos psiquiátricos, por lo que estos trastornos más frecuentes clase
informado de reacciones adversas a los medicamentos. 11 Entre estos informes,
105 (15 · 8%) pacientes informaron alucinaciones, psicosis o trastornos
psicóticos o trastornos esquizoafectivos. Por otra parte, en un examen por la US
Food and Drug Administration 12 de los datos de 49 ensayos clínicos controlados
aleatorios que investigaron los efectos de la medicación estimulante central en
niños, 11 eventos adversos relacionados con la psicosis o se observaron manía
durante 743 años-persona de seguimiento en 5717 individuos (1 · 48 eventos
por 100 años-persona o un evento de cada 70 años de tratamiento), frente a
eventos reportados con el placebo, dando un número necesario para dañar de
526 pacientes.
Teniendo en cuenta estos informes de emergentes del tratamiento
eventos psicóticos con medicación estimulante central, los médicos se han
preocupado de que el metilfenidato y otros psicoestimulantes podrían
provocar psicosis. 5 Algunos médicos incluso considerar el uso de
estimulantes TDAH
652
participantes con psicosis anterior, los períodos de seguimiento cortos, y la baja
incidencia de eventos psicóticos en estos estudios.
El valor añadido de este estudio
Examinamos el riesgo de episodios psicóticos en más de 23 000 adolescentes y adultos
jóvenes después de la iniciación de la medicación metilfenidato mediante el uso de un diseño
de comparación intraindividual que los controles para confusión por indicación. Contrariamente a
las preocupaciones clínicas, que no detectó un aumento del riesgo de episodios psicóticos en
los adolescentes y adultos jóvenes después de comenzar el tratamiento con metilfenidato. Cabe
destacar que este hallazgo también se aplica a los individuos con antecedentes de psicosis. No
estudiamos otros medicamentos para el TDAH, de uso menos frecuente, como la atomoxetina y
las anfetaminas (por ejemplo, dexanfetamina) y, por lo tanto, no podemos generalizar nuestros
hallazgos a estos medicamentos.
Implicaciones de todas las pruebas disponibles
Nuestro estudio cuestiona la opinión generalizada de que el metilfenidato se debe evitar
o su uso limitado en individuos con antecedentes de psicosis. Es importante confirmar
nuestros hallazgos con respecto al riesgo inmediato de eventos psicóticos tras el inicio
metilfenidato en otras poblaciones de la muestra y con otros diseños de los estudios,
que deben incluir examinar el efecto de la administración de medicamentos
antipsicóticos concomitante en aquellos con antecedentes de psicosis.
medicamentos para estar contraindicado en pacientes con antecedentes de
psicosis. 6 El reto clínico de la gestión del riesgo potencial de estimulante central
psicosis derivadas del tratamiento en pacientes con TDAH, y especialmente en
aquellos pacientes con antecedentes de una psicosis, se ha vuelto más presión
con el creciente reconocimiento, diagnóstico y tratamiento del TDAH en la
adolescencia tardía y la vida adulta temprana. 7 Los médicos se enfrentan a un
dilema terapéutico y sin una clara evidencia de que los guíe al equilibrar el
riesgo potencial de eventos psicóticos con los beneficios de los estimulantes
que son la primera línea de tratamiento para el TDAH en pacientes
adolescentes y adultos. 7,13 la incertidumbre terapéutica es mayor en pacientes
con antecedentes de psicosis que, en teoría, se supone que estar en mayor
riesgo de treatmentemergent estimulante eventos psicóticos 10 sino que están
también normalmente excluidos de los ensayos clínicos aleatorios de
medicamentos para el TDAH. Algunos estudios observacionales 6,14 que informar
de un aumento del riesgo de eventos psicóticos asociados con metilfenidato
podría verse afectada por la confusión por indicación; es decir, los pacientes
que reciben medicación estimulante para el TDAH son intrínsecamente
diferentes de los que no lo tienen y podrían tener un mayor riesgo de episodios
psicóticos independientemente de la prescripción de estimulantes. En un
estudio de 2016, que ajustada por la confusión por indicación, Hombre y
colegas 15 utilizaron una dentro-individuo diseño de series de casos en una
población de niños y adolescentes en Hong Kong, y no encontraron ningún
aumento del riesgo de eventos psicóticos durante el tratamiento con
metilfenidato.
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Sin embargo, una revisión sistemática Cochrane 16,17 de diez ensayos
controlados aleatorios (que comprende 1103 participantes) y 17 estudios
no aleatorios (que comprende 76 237 participantes) fue incapaz de
confirmar o refutar si metilfenidato aumenta el riesgo de síntomas
psicóticos en niños y adolescentes con ADHD.
El objetivo de nuestro estudio de farmacovigilancia era doble: en primer lugar,
que tuvo como objetivo examinar el riesgo de episodios psicóticos inmediatamente
después de iniciar el tratamiento con metilfenidato en adolescentes y adultos
jóvenes con y sin un trastorno psicótico previamente diagnosticada. En segundo
lugar, el objetivo fue examinar los resultados a más largo plazo de la exposición
metilfenidato 1 año después del inicio del tratamiento sobre el riesgo de psicosis.
métodos
Diseño del estudio y participantes
En este estudio de cohorte basado en la población, se adoptó un diseño de
estudio dentro del individuo para comparar la incidencia de eventos psicóticos
dentro de los mismos pacientes comparando la incidencia de acontecimientos
durante cuatro períodos de observación de 12 semanas: dos períodos de 12
semanas, antes y después iniciación metilfenidato; el período de 12 semanas
un año de calendario antes del inicio metilfenidato; y el período de 12
semanas un año del calendario después de la iniciación metilfenidato (figura
1).
Nuestro estudio se basó en Suecia, y que utiliza tres registros basados ​en
la población a partir de los datos de acceso de todas las personas elegibles
en el país. La población de estudio nuevos usuarios de metilfenidato que
tenían entre 12-30 años al iniciar el tratamiento con metilfenidato. Los
nuevos usuarios se definen como individuos con una primera dispensación
registrada de metilfenidato (Anatomical Therapeutic Chemical [ATC] Código
N06BA04) entre el 1 Ene de 2007 y 30 de junio de 2012, que fueron
identificados por el uso del medicamento prescrito sueca Registro. Usuarios
nuevos incluidos los que habían iniciado el tratamiento con metilfenidato por
primera vez y los que no habían recibido metilfenidato durante al menos 1 · 5
años, desde que el sueco medicamento prescrito Registro comenzó el 1 de
julio, 2005. Se excluyeron los individuos del estudio si habían recibido
medicamentos para el TDAH distintos de metilfenidato durante el período de
estudio, que habían emigrado a Suecia después del inicio del periodo 1 (es
decir, un año calendario antes del inicio del tratamiento), o si habían muerto
o emigrado antes al final del período 4 (es decir, un año calendario después
de la iniciación del tratamiento). El estudio fue aprobado por el Comité
Regional de Ética en el Karolinska Instituet (Estocolmo, Suecia). Todos los
datos se pseudonymised antes de vinculación y el análisis, y los registros
individuales eran completamente no identificable durante el análisis. Dado
que nuestro estudio se basó en los registros de población, era elimina el
requisito del consentimiento informado.
Fuentes de datos
Utilizamos personal de los participantes identificación
números, 18 que sirven de identificadores únicos para todos
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Artículos
1 año antes del inicio del El inicio del tratamiento metilfenidato 1 año después del inicio del
tratamiento tratamiento
Periodo 1 período 2 período 3 período 4
Hora
Figura 1: Diseño del estudio
Período 1: las mismas semana 12 del calendario como el período 2, 1 año antes del tratamiento. Período 2: 12 semanas antes del inicio del tratamiento.
Período 3: 12 semanas después del inicio del tratamiento. Período 4: los mismos semana 12 del calendario como periodo de 2, 1 año después del tratamiento.
residentes, a los datos de acceso de los pacientes en tres registros basados ​en la
población de Suecia; Estos datos incluyen detalles sobre el uso de medicamentos (para
permitir la evaluación para inclusión en el estudio y de tratamiento con metilfenidato) y
eventos psicóticos (para evaluar los resultados). La sueca medicamento prescrito
Registro 19
contiene datos de todos los medicamentos que han sido dispensados ​en Suecia
desde julio de 2005, incluyendo las fechas de dispensación y los ingredientes
activos de los medicamentos, que se codifican según el Sistema de Clasificación
ATC. El Registro Nacional de Pacientes 20 Incluye información sobre la atención
hospitalaria psiquiátrica desde 1973 y ambulatorios visitas a especialistas desde
2001. Cada contacto con atención especializada se registra y se incluye
información sobre una primaria y hasta ocho diagnósticos secundarios, que se
codifican de acuerdo con la décima revisión de la Clasificación Internacional de
Enfermedades (ICD-10) a partir de 1997. La mayoría de los diagnósticos en el
registro tienen un valor predictivo positivo de alrededor de 85-95%. 20 El registro
de población total 21 proporciona información sobre el sexo, el nacimiento, la
muerte y la migración para todos los individuos en Suecia.
los resultados
eventos psicóticos se definen como cualquier visitas al hospital (hospitalización o de
asistencia ambulatoria) a causa de la psicosis, de acuerdo con tvhe grabadas códigos
ICD-10 (F1x.5x, F06 · 0, F06 · 2, F23, F28, F29, F30 · 2, F31 · 2, F31 · 5, F32 · 3, F33 · 3,
R440, R442, y R443), como se registra en el paciente del registro nacional. condiciones
psicóticas crónicas también se incluyeron (ICD-10 códigos F20, F22, y F25). Hemos
realizado todos los análisis por separado en pacientes con y sin antecedentes de psicosis.
Para investigar el riesgo inmediato de eventos psicóticos después de la iniciación de
tratamiento con metilfenidato, se comparó la incidencia de estos eventos durante los dos
períodos de 12 semanas a cada lado de la iniciación metilfenidato (figura 1), período
designado 2 (el período de 12 semanas antes del inicio del tratamiento) y el período de 3
(el período de 12 semanas después del inicio del tratamiento) en esos criterios de
inclusión y exclusión reunión. Para evaluar el riesgo a largo plazo de metilfenidato, se
comparó la incidencia de eventos psicóticos durante el período de 12 semanas
inmediatamente antes de la iniciación metilfenidato (periodo 2) con que durante el período
de 12 semanas un año del calendario después de la iniciación metilfenidato (período
designado 4, es decir, , aproximadamente 52 semanas a 64 semanas después del
tratamiento). Estos representan los análisis primarios. se comparó la incidencia de
eventos psicóticos durante el período de 12 semanas inmediatamente antes de la
iniciación metilfenidato (periodo 2) con que durante el período de 12 semanas un año del
calendario después de la iniciación metilfenidato (período designado 4, es decir,
aproximadamente 52 semanas a 64 semanas después del tratamiento ). Estos
representan los análisis primarios. se comparó la incidencia de eventos psicóticos durante
el período de 12 semanas inmediatamente antes de la iniciación metilfenidato (periodo 2) con que durante el período de 12 semanas un añ
653
 Artículos
En un análisis secundario, se comparó la incidencia de eventos
psicóticos durante el período de 12 semanas un año del calendario
después de la iniciación metilfenidato (período
4) con que durante el período de 12 semanas un año calendario, antes de la
iniciación metilfenidato (periodo 1, es decir, aproximadamente 64 semanas a
52 semanas antes del tratamiento; figura 1) en los criterios de inclusión y
exclusión reunión. Para completar, hemos proporcionado los resultados de
las comparaciones entre los periodos 2, 3, y 4 y el período de 1 (referencia).
Como los análisis especificados previamente, también estratificaron los
Ver En línea de apéndice principales análisis según la edad del uso incidente metilfenidato (adolescentes,
12-17 años vs adulto joven, 18-30 años), para investigar cómo la incidencia de
episodios psicóticos difería según la edad al inicio del tratamiento. Se consideró
que los pacientes con al menos un evento psicótico antes del periodo de 1 a
haber tenido una historia de psicosis. Finalmente, repetimos los análisis después
de excluir a los pacientes con enfermedades crónicas psicóticos, tales como
esquizofrenia (F20.x), trastornos delirantes persistentes (F22.x), y trastornos
esquizoafectivos (F25.x).
análisis estadístico
Utilizamos modelos de regresión de Poisson condicionales para comparar la
incidencia de eventos psicóticos durante un período de riesgo potencial (período de
2, 3, o 4) y la incidencia durante un período seleccionado de línea de base (período
de 2 [análisis primario] o período de 1 [análisis secundario]), con cada paciente
como un estrato separado. Sólo aquellos pacientes que tenían al menos un evento
psicótico durante los períodos de tiempo seleccionados aportaron datos para el
análisis. Los resultados se presentan como proporciones de tasas de incidencia
(TIR) ​y IC del 95%. En dentro-individuales comparaciones, ya que cada paciente
sirvió como su propio control, todos los factores constantes en el tiempo que varían
entre los pacientes (tales como la genética y la gravedad de la enfermedad de línea
de base) se ajustan automáticamente para. Por otra parte, los efectos estacionales
también se ajustaron para, ya que el período de 12 semanas después del
tratamiento se comparó con períodos de 12 semanas equivalentes en los años
anteriores y posteriores. Para probar la solidez de los resultados de un período de
12 semanas, también hicimos análisis de sensibilidad mediante el establecimiento
de la longitud de cada período de observación a ser de 8 y 24 semanas, en lugar de
12 semanas. En cuanto a los análisis principales, todos los factores de tiempo
constantes se ajustaron para comparando el mismo individuo con ellos mismos. No
hay datos que faltaban.
Todas las pruebas de hipótesis estadísticas se evaluaron en un nivel de dos
caras 5% de significación. La gestión de datos se realizó con SAS versión 9.4 y
la versión de software 3.4.3 R se utilizó para el análisis estadístico.
Papel de la fuente de financiación
El patrocinador del estudio no tenía ningún papel en el diseño del estudio, la recogida
de datos, análisis de datos, interpretación de datos, o la redacción del informe. El
autor correspondiente tenido pleno acceso a todos los datos en el estudio y tenía la
responsabilidad final de la decisión de presentar para su publicación.
654
resultados
Se hicieron búsquedas en el Registro sueco medicamento prescrito para
encontrar individuos que habían recibido metilfenidato entre el 1 Ene de 2007
y 30 de junio de 2012. Se identificaron 61 814 individuos que habían
comenzado el tratamiento con metilfenidato. Sin embargo, se excluyeron 30
614 (49 · 5%) los individuos, ya que no cumplía con los criterios de edad, 400
(0 · 6%) individuos porque habían emigrado, emigrado, o murieron durante el
período de estudio, y 6902 (11 · 2% individuos) porque habían recibido otros
medicamentos para el TDAH, dando una población de estudio de 23 898 (38
· 7%) individuos (Apéndice P 5). La cohorte incluyó 9729 (40 · 7%) mujeres y
14 169 (59 · 3%) hombres (tabla 1). La mediana de edad al inicio del
metilfenidato fue de 17 años (IQR 14-22). Se observó una historia de psicosis
en 479 (2 · 0%) participantes. 304 (1 · 3%) individuos tenían al menos un
evento psicótico durante el período de estudio. La incidencia global de
eventos psicóticos era 5 · 64 eventos por cada 10 000 personas-semanas (IC
del 95% 5 · 38-5 · 91); en aquellos con una historia de la psicosis, la
incidencia fue 113 · 76 eventos por cada 10 000 personas-semana (105 · ·
61-122 53) y, en aquellos sin una historia de la psicosis, la incidencia fue 3 ·
43 eventos por 10 000 -persona semanas (3 · 23-3 · 65). Cuando se comparó
la incidencia de estos eventos durante los períodos de 12 semanas antes y
después del inicio del tratamiento con metilfenidato (período de 3 vs periodo
2), que encontró ninguna diferencia en el riesgo inmediato de eventos
psicóticos después del inicio del tratamiento en individuos con antecedentes
de psicosis (0 · TIR IC 95, 95 0 · 69-1% · 30; tabla 2). Del mismo modo, entre
los que no tienen antecedentes de psicosis, no se encontraron diferencias en
el riesgo inmediato de eventos psicóticos después de iniciar el tratamiento
con metilfenidato (1 · 04, 0 · 80-1 · 34). Sin embargo, en relación con el
período inmediatamente antes del inicio del tratamiento con metilfenidato
(periodo 2), la TIR de eventos psicóticos 1 año después (período de 4) se
redujo en un 36% en aquellos con una historia de psicosis (IRR 0 · 64, CI
95% 0 · 45-0 · 91; tabla 2). En los que no tienen una historia de la psicosis, la
TIR se redujo en un 18% (0 · 82, 0 · 62-1 · 07; período de 2 vs
período de 4), pero esta diferencia no fue significativa.
Características (n = 23 898)
Sex, n (%)
Mujer 9729 (40 · 7%)
Masculino 14 169 (59 · 3%)
La mediana de edad al inicio del tratamiento (RIC), 17 (14-22)
años
Los individuos con al menos un evento psicótico, n (%) Período 1
89 (0 · 4%)
período 2 114 (0 · 5%)
período 3 110 (0 · 5%)
período 4 94 (0 · 4%)
Período 1: el período de 12 semanas de un año calendario, antes del tratamiento. Período 2: 12 semanas antes del inicio del
tratamiento. Período 3: 12 semanas después del inicio del tratamiento. Período 4: el período de 12 semanas de un año civil
después del tratamiento.
Tabla 1: características de los estudios de población
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La incidencia de visitas al hospital atribuidos a eventos psicóticos durante período de 1 (1 año antes del comienzo del tratamiento), la TIR de eventos
las 64 semanas antes y después de la medicación metilfenidato se muestra psicóticos en aquellos con una historia de la psicosis se redujo en un 49%
en la figura 2 (para aquellos con una historia de psicosis) y la figura 3 (para (IRR 0 · CI 51, 95% 0 · 36-0 · 72; tabla 2). En los que no tienen una historia de
los que no). La incidencia de eventos psicóticos pareció ser similar antes de la psicosis, la TIR de eventos psicóticos en el período 4 frente período 1 se
la iniciación de tratamiento con metilfenidato como lo fue después de la incrementó en un 72% (1 · 72, 1 · 23-2 · 41). Sin embargo, con periodo 1
iniciación del tratamiento (en individuos con y sin antecedentes de psicosis). como la referencia de línea de base, hubo un riesgo similar de eventos
En todos los individuos, la incidencia de eventos disminuyó durante el año psicóticos tanto inmediatamente antes (periodo 2 vs período de 1: 2 · 11, 1 ·
después del inicio del tratamiento con metilfenidato. En un análisis 53-2 · 92) e inmediatamente después del inicio del tratamiento con
secundario para comparar la incidencia de eventos en período de 4 (1 año metilfenidato (período de 3 vs
después del inicio del tratamiento) con relación a
período de 1: 2 · 19, 1 · 58-3 · 02) en los que no tienen una historia de psicosis.

Los participantes con al Número de Semanas-persona Incidencia por cada 10 000 El análisis primario IRR El análisis secundario IRR

menos un evento eventos personas-semana (95% CI) (95% CI) (95% CI)

Los individuos con antecedentes de psicosis (n = 479)

Periodo 1 55 (11 · 5%) 98 5748 170 · 49 (139 · · 87-207 82) ·· 1 (ref)

período 2 44 (9 · 2%) 78 5748 135 · 70 (108 · · 69-169 42) 1 (ref) 0 · 80 (0 · 59-1 · 07)

período 3 45 (9 · 4%) 74 5748 128 · 74 (102 · · 51-161 68) 0 · 95 (0 · 69-1 · 30) 0 · 76 (0 · 56-1 · 02)

período 4 30 (6 · 3%) 50 5748 86 · 99 (65 · · 93-114 77) 0 · 64 (0 · 45-0 · 91) 0 · 51 (0 · 36-0 · 72)

Los individuos sin antecedentes de psicosis (n = 23 419)

Periodo 1 34 (0 · 1%) 54 281 028 1 · 92 (1 · 47-2 · 51) ·· 1 (ref)

período 2 70 (0 · 3%) 114 281 028 4 · 06 (3 · 38-4 · 87) 1 (ref) 2 · 11 (1 · 53-2 · 92)

período 3 65 (0 · 3%) 118 281 028 4 · 20 (3 · 51-5 · 03) 1 · 04 (0 · 80-1 · 34) 2 · 19 (1 · 58-3 · 02)

período 4 64 (0 · 3%) 93 281 028 3 · 31 (2 · 70-4 · 06) 0 · 82 (0 · 62-1 · 07) 1 · 72 (1 · 23-2 · 41)

Los datos son para toda la cohorte de edad (12-30 años al inicio del tratamiento con metilfenidato). Período 1: el período de 12 semanas de un año calendario, antes del tratamiento. Período 2: 12 semanas antes del inicio del tratamiento. Período

3: 12 semanas después del inicio del tratamiento. Período 4: el período de 12 semanas de un año civil después del tratamiento. La TIR análisis primario compara periodos 2 y 4; la TIR análisis secundario compara todos los períodos con el periodo

1. IRR = tasa de incidencia de eventos psicóticos.

Tabla 2: A corto plazo y a largo plazo del riesgo de episodios psicóticos después de la iniciación del tratamiento metilfenidato

300
La incidencia por cada 10 000 persona semana

200
(CI 95%)

100

0
- -60 -56 -52 64 -48 -44 -40 -36 -32 -28 -24 -20 -16 -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
Número de semanas en relación con el inicio del tratamiento metilfenidato

Figura 2: La incidencia de visitas al hospital a causa de la psicosis por cada 10 000 personas-semanas, durante las 64 semanas antes y después de iniciar el tratamiento con metilfenidato en individuos con
antecedentes de psicosis

8
La incidencia por cada 10 000 persona semana

6
(CI 95%)

- -60 -56 -52 64 -48 -44 -40 -36 -32 -28 -24 -20 -16 -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
Número de semanas en relación con el inicio del tratamiento metilfenidato

Figura 3: La incidencia de visitas al hospital a causa de la psicosis por cada 10 000 personas-semanas, durante las 64 semanas antes y después de iniciar el tratamiento con metilfenidato en individuos sin
antecedentes de psicosis

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 Artículos
Al estratificar por grupo de edad, no se encontraron diferencias en el riesgo
inmediato de eventos psicóticos (es decir, el período de 3 comparar vs período
2) en adolescentes (edad 12-17 años; IRR 0 · 42, 95% CI 0 · 23-0 · 79;
apéndice p 1). También se encontró ninguna diferencia en el riesgo a largo
plazo de la psicosis (es decir, período de 4 vs período 2) en adolescentes (0 · 88, la incidencia de eventos psicóticos durante un período prolongado de 64 semanas antes y
0 · 53-1 · 45). Hubo muy pocos eventos en los adolescentes con antecedentes
de psicosis para sacar conclusiones sólidas sobre las diferencias entre los que
tienen y los que no tienen antecedentes de psicosis. También se encontró
ninguna diferencia en el riesgo inmediato de eventos psicóticos (período de 3 vs período
similar inmediatamente antes y después del inicio del tratamiento con metilfenidato. Este
2) en los adultos jóvenes (edad 18-30 años) con una historia de psicosis (0 · 96,
0 · 70-1 · 32), ni en aquellos sin (1 · 27, 0 · 95-1 · 69; Apéndice P 2). Por último,
no se encontraron diferencias en el riesgo a largo plazo de la psicosis (período
de 4
vs período 2) en adultos jóvenes con una historia de psicosis (0 · 57, 0 · 39-0 · 82)
ni aquellos sin (0 · 86, 0 ​· 62-1 · 17). Cuando se excluyó a los participantes con
condiciones crónicas psicóticos (diagnósticos F20.x, F22.x o F25.x; n = 268) de
análisis (Apéndice P 3), encontramos tendencias similares a las observadas en
los análisis primarios y secundarios (Tabla 2 ). Cuando utilizamos las incidencias
de acontecimientos durante el período inmediatamente antes del inicio del
tratamiento con metilfenidato (periodo 2) como los valores de referencia, no se
encontraron diferencias en la TIR de eventos psicóticos inmediatamente después
del inicio del tratamiento con metilfenidato cuando exclusión de aquellos con
diagnósticos psicóticos crónicos (IRR 0 · 98, CI 95% 0 · 78-1 · 24). Sin embargo,
con respecto al período de 2, la TIR de eventos psicóticos 1 año después del
inicio del tratamiento (período de 4) se redujo en un 29% (0 · 71, 0 · 55-0 · 91). Por
último, todos los resultados fueron similares a los de los análisis primario y
secundario cuando el periodo de observación se varió para 8 semanas o 24
semanas (Apéndice P 4).
Discusión
Examinamos el riesgo de episodios psicóticos en más de 23 000
adolescentes y adultos jóvenes después de iniciar el tratamiento con
metilfenidato mediante el uso de un diseño de comparación intraindividual.
En particular, no se encontraron pruebas de un aumento en el riesgo
inmediato de eventos psicóticos cuando se comparan los períodos de 12
semanas antes y después de iniciar el tratamiento con metilfenidato, ni para
las personas con o sin antecedentes de psicosis. Sin embargo, 1 año
después del inicio del tratamiento con metilfenidato, se observó una
reducción del 36% en la incidencia de eventos psicóticos en los que tienen
antecedentes de psicosis y una reducción del 18% en la incidencia en
aquellos sin antecedentes de psicosis en relación con el período
inmediatamente anterior iniciación de tratamiento con metilfenidato. Este
hallazgo desafía la opinión generalizada de que el metilfenidato se debe
evitar o su uso limitado en individuos con antecedentes de psicosis. 6,22
En un análisis secundario de los riesgos a largo plazo, no se encontraron
diferencias en el riesgo de episodios psicóticos en personas con antecedentes
de psicosis cuando se compara la incidencia de eventos durante el período de
12 semanas 1 año después del inicio de metilfenidato con que durante el 12-
semana
656
el periodo 1 año antes de la iniciación de metilfenidato. En aquellos sin antecedentes de
psicosis, la incidencia de episodios psicóticos era mayor inmediatamente antes y después
de iniciar el tratamiento con metilfenidato y 1 año después del inicio del tratamiento con
metilfenidato en relación a que: 1 año antes de iniciar el tratamiento. Cuando se observó
64 semanas después del inicio del tratamiento con metilfenidato, dos tendencias
diferentes surgieron. En primer lugar, en aquellos con una historia de psicosis, la
incidencia global de eventos psicóticos disminuyó con el tiempo, pero la incidencia fue
hallazgo podría explicarse por una regresión a la media, ya que es de esperar que, en
cualquier población seleccionada para alta gravedad (es decir, eventos psicóticos
anteriores), no habría una disminución en la incidencia de estos eventos después del
punto de selección inicial. En segundo lugar, en aquellos sin antecedentes de psicosis, la
incidencia global aumentó con el tiempo, pero la incidencia fue similar inmediatamente
antes y después de la iniciación del metilfenidato. Dado que el mecanismo farmacológico
propuesto asociar la medicación estimulante y los síntomas psicóticos predice un efecto
posterior a la exposición inmediata en lugar de un efecto a más largo plazo, el aumento de
la incidencia con el tiempo podría explicarse por un efecto de edad, con una incidencia de
fondo de eventos psicóticos aumentando durante 2 años período de observación de
individuos de edad 12-30 años. Encontramos una incidencia similar de eventos psicóticos
antes como después de la iniciación metilfenidato, de acuerdo con el hombre y sus
colegas, habría una disminución en la incidencia de estos eventos después del punto
inicial de selección. En segundo lugar, en aquellos sin antecedentes de psicosis, la
incidencia global aumentó con el tiempo, pero la incidencia fue similar inmediatamente
antes y después de la iniciación del metilfenidato. Dado que el mecanismo farmacológico
propuesto asociar la medicación estimulante y los síntomas psicóticos predice un efecto
posterior a la exposición inmediata en lugar de un efecto a más largo plazo, el aumento de
la incidencia con el tiempo podría explicarse por un efecto de edad, con una incidencia de
fondo de eventos psicóticos aumentando durante 2 años período de observación de
individuos de edad 12-30 años. Encontramos una incidencia similar de eventos psicóticos
antes como después de la iniciación metilfenidato, de acuerdo con el hombre y sus
colegas, habría una disminución en la incidencia de estos eventos después del punto
inicial de selección. En segundo lugar, en aquellos sin antecedentes de psicosis, la
incidencia global aumentó con el tiempo, pero la incidencia fue similar inmediatamente antes y después d
y las guías clínicas, 22 no se encontraron pruebas que sugieren que el
riesgo de psicosis asociada con metilfenidato era mayor en aquellos con
antecedentes de psicosis. Con un diseño similar dentro del individuo, y
sus colegas Viktorin 23
observado un mayor riesgo de manía (que podría incluir la manía con síntomas
psicóticos: F30 · 1 y F31 · 1) después de la monoterapia con metilfenidato en
una cohorte más pequeña de 2307 adultos con trastorno bipolar y ADHD
comórbido. Por lo tanto, nuestros resultados no excluyen el riesgo de que el
metilfenidato puede provocar un episodio maníaco con síntomas psicóticos en
pacientes con trastorno bipolar que no están recibiendo los estabilizadores del
estado de ánimo. Los puntos fuertes de este estudio incluyen el gran número de
participantes y el entorno clínico naturalista, en el que hemos utilizado validado
diagnósticos clínicos. 20 A diferencia de estudios anteriores, 5,15 investigamos el
resultado a largo plazo de la exposición metilfenidato 1 año después del inicio
del tratamiento. Nuestro estudio incluye a personas que, por diversas razones,
habrían sido excluidos o que no se han ofrecido para un ensayo clínico y
proporciona un período de observación más largo que la mayoría de los
ensayos. Por otra parte, el uso de un diseño dentro de-individuo se ajusta
automáticamente para muchos factores individuales específicos, incluyendo la
gravedad de ADHD,
www.thelancet.com/psychiatry Tomo 6 de agosto de 2.019

y la historia de la susceptibilidad genética a la psicosis, y los factores
ambientales, lo cual no sería posible ajustar en un enfoque
epidemiológico convencional. Este diseño proporciona una estrategia
mejorada para la manipulación de los efectos de selección y confusión
por indicación en estudios fármaco-epidemiológica.
Una limitación de nuestro estudio es que, aunque el diseño permite una
extensa regulación de factores de confusión no medidos de otro modo, que
no se ajusta a los cambios que se hayan producido durante el periodo de
observación de 24 meses. Dada la naturaleza observacional del estudio, no
podemos descartar la posibilidad de que factores no medidos pueden ser
específicas para cada grupo. Por lo tanto, el aumento de la incidencia de
eventos psicóticos de más de 24 meses en los participantes sin una historia
de psicosis podría ser atribuible a un efecto de la edad sobre la incidencia de
diagnósticos psicóticos, más que el efecto de tratamiento con metilfenidato.
Sin embargo, también podría reflejar una mayor exposición a metilfenidato
no medida. Por tanto, es importante confirmar los hallazgos con respecto al
riesgo inmediato de eventos psicóticos después de la iniciación del
metilfenidato en otras muestras y con otros diseños de estudio.
Otras limitaciones de nuestro estudio incluyen la falta de información de la
dosis de metilfenidato, dosis perdidas, y la posibilidad de que más leves
eventos psicóticos no resultantes en las visitas al hospital podrían haber sido
perdida. Nuestro estudio de farmacovigilancia de metilfenidato se limita a
eventos psicóticos, y que no tuvo en cuenta otros efectos adversos o
beneficios terapéuticos. 17,24 Se incluyeron la codificación de la psicosis inducida
por fármacos para asegurar se registraron que los eventos adversos
psicóticos stimulantrelated. Nosotros no seleccionamos los participantes
debido a su diagnóstico de TDAH, aunque este es el único uso clínicamente
indicado para el metilfenidato. Hemos estudiado clínicamente prescribió el
uso de metilfenidato, por lo que no se puede generalizar nuestros resultados
con el uso no clínico prescrito. No podemos excluir la posible efecto
moderador de las condiciones comórbidas sobre los efectos del metilfenidato.
Además, no estudiamos otros menos utilizados, los medicamentos para el
TDAH, tales como atomoxetina y las anfetaminas (por ejemplo,
dexanfetamina) y, por lo tanto, no podemos generalizar nuestros hallazgos a
estos medicamentos, lo que podría llevar a riesgo diferente. 25 Por último, nos
centramos en los eventos psicóticos asociados con el tratamiento con
metilfenidato, pero no se evaluó el uso concomitante de mediación,
incluyendo el uso de antipsicóticos. Por lo tanto, no se puede determinar a
partir de nuestro estudio si el riesgo de eventos psicóticos asociados con
metilfenidato en individuos con antecedentes de psicosis es moderado por la
medicación antipsicótica.
En conclusión, contrariamente a las preocupaciones clínicas, nuestro estudio no
detectó un aumento del riesgo de episodios psicóticos en los adolescentes y adultos
jóvenes después de comenzar el tratamiento con metilfenidato. Cabe destacar que este
hallazgo también se aplica a los individuos con antecedentes de psicosis.
colaboradores
CH, QC, y HL idearon y diseñado el estudio. CH, ZC, PDQ, AV, PL, BD'O, ML, QC, y HL
contribuyeron a la adquisición de datos, análisis y
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Artículos
interpretación. CH, control de calidad, y HL escribió el primer borrador del manuscrito, y CH, ZC,
PDQ, AV, PL, BD'O, ML, control de calidad y HL siempre revisión crítica de contenido intelectual.
QC proporciona apoyo administrativo y técnico adicional.
Declaración de intereses
CH informa miembros de la Déficit de Atención Eunethydis Europea e Hiperactividad (TDAH) Grupo
de Orientación e implicación en el Instituto Nacional para la Salud y Cuidado Actualizada Comité
(NG87) Excelencia TDAH Orientación, y se informa de ser un co-solicitante de una beca educativa
sin restricciones de la Universidad de Nottingham desde Shire en 2013 para un estudio no
farmacéutico: “el comportamiento en adultos con TDAH conducir”. Reportó PL honorarios de los
conferenciantes de Medice. ML informa honorarios por conferencias de Lundbeck e informes que
sirven como un consultor científico de EPID Investigación Oy. HL informa honorarios de los
conferenciantes de Evolan Pharma y Comarca y becas de investigación de Shire. Todos los demás
autores declaran no tener conflictos de intereses.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue financiado por subvenciones del Consejo de Investigación sueco (no. 20132-280), la
Iniciativa sueca del Consejo de Investigación para la Investigación sobre microdatos de las Ciencias
Médicas y Sociales (3402-0135-867), y el Instituto Nacional de Salud Mental ( 1R01MH102221). El
apoyo financiero adicional para llevar a cabo esta investigación fue proporcionado por el Instituto
Nacional del Reino Unido para la Investigación de la Salud (INDH) MindTech MedTech Cooperativo y
INDH Nottingham Centro de Investigación Biomédica (a CH), el abuso del Instituto Nacional Sobre
Drogas de los Institutos Nacionales de Salud (R00DA040727 de Estados Unidos; a PDQ), la
Fundación sueca del cerebro (AV) y el Consejo Sueco de Investigación (K20146-2X-146471-25-1; a
ML). Los autores desean agradecer a Qing Shen, un estudiante de posgrado en el Departamento de
Epidemiología Médica y Bioestadística (Karolinska Instituet) valiosa para los debates sobre el diseño
del estudio y el análisis estadístico. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no
representa necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.
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