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Biología Molecular
Equipo
Elizabeth Valencia Reyes
Fall
08
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C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Contents
Resumen............................................................................3
Introducción........................................................................4
Definición del problema..........................................................4
Objetivos............................................................................4
Impacto en la sociedad...........................................................5
Conceptos básicos................................................................5
Antecedentes.......................................................................6
Causas del cáncer.................................................................7
Reparación del ADN y cáncer...................................................9
Telómeros, telomerasa y cáncer..............................................13
Micro ARN’s y cáncer...........................................................14
Técnicas de diagnóstico........................................................15
Tratamientos......................................................................21
Conclusiones.....................................................................22
Referencias.......................................................................23
Referencias
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Resumen
El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el
mundo, es por ello que los científicos en todas partes del mundo están
estudiando a fondo sus características y métodos de propagación desde el
punto de vista molecular para tener una mejor comprensión y de esta manera
desarrollar y diseñar nuevas técnicas de diagnóstico molecular, así como
fármacos que sean más eficaces y menos dañinos que los que se han usado
anteriormente.
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Introducción
El cáncer no es solamente una enfermedad, es un término utilizado
para nombrar a un grupo compuesto por más de 200 enfermedades que
comparten características en común. El cáncer o los carcinomas se
caracterizan por su crecimiento descontrolado y su proliferación en todo el
organismo.
Objetivos
La intención de esta investigación es entender cómo se desarrolla el cáncer a
nivel molecular, cómo ha influido la biología molecular en la creación de
técnicas para diagnosticarlo a tiempo y qué métodos se aplican para el
desarrollo de fármacos para su tratamiento.
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Impacto en la sociedad
El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo, es
una enfermedad que ha ido en aumento en los últimos años, por esta razón
es de gran importancia que las ciencias junto con los avances tecnológicos
busquen entender el mecanismo que causa esta enfermedad para prevenirlo
y tratarlo de una manera no tan dañina para el organismo. Se estima que en
Estados Unidos 1 de cada 4 personas van a desarrollar algún tipo de cáncer.
(Flexer, Abraham 1982). El cáncer más común en niños entre 1-14 años es la
leucemia siendo esta posicionada en el lugar número 10 de causas de
muerte de niños. Todas las mujeres tienen un 11% de probabilidad de
desarrollar cáncer de mama durante su vida. (Bianchi, D. 1997).
Conceptos básicos
Oncogenes- Genes mutados que vienen de los protooncogenes que se
encargan de la regulación del crecimiento de la célula. Tienen un patrón
autosómico dominante.
Genes supresores tumorales- Son los genes que tienen como función la
detención de la división celular y la apoptosis. Cuando estos genes son
mutados la célula de divide sin control dando lugar a tumores.
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Antecedentes
El cáncer es una enfermedad que ha sido reportada desde que las
primeras sociedades humanas plasmaron sus actividades. Ya desde la época
de los egipcios se sabía que los diferentes tipos de cáncer se desarrollaban
en las últimas décadas de la vida de las personas pero como en esa época la
esperanza de vida era muy corta sólo un reducido número de personas
llegaba a esa edad.
Hace alrededor de unos 140 años Johannes Mueller descubrió que los
carcinomas estaban hechos de células, este descubrimiento dio inicio a la
búsqueda de cambios entre las células cancerígenas y las células normales.
(Knowless, et al. 2005)
En las últimas dos décadas los avances tecnológicos nos han permitido
detectar el genoma del cáncer, el transcriptoma, y el proteoma, pero a pesar
de ello todavía falta que se desarrollen mecanismos que nos permitan aplicar
estos conocimientos para realizar un tratamiento que sea accesible a la
población.
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Causas del cáncer
Las anormalidades genéticas más comunes en las células
cancerígenas son la mutación puntual, translocación, amplificación, deleción,
la ganancia y pérdida de función.
Todas estas mutaciones en las células son producidas ya sea por factores
internos o externos.
Poliposis adenomatosa
familiar
Cáncer de colon Supresor de tumores
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APC
Cerebro
NF-2 Schwannomas,
meningiomas
Riñones
(Coditz et al.,2000)
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Reparación del ADN y cáncer
Control del ciclo celular
A parte de estas cuatro fases, se tiene otra etapa llamada G0 donde una
célula permanece en un estado donde no se divide.
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aparearse con la timina durante la replicación, produciendo una transición de
bases GC a AT.
En las células humanas el ADN metilguanina metiltransferasa (MGMT) es
una proteína que remueve el O 6-meG mediante la transferencia del grupo
metilo a uno de sus residuos de cisteína. En los tumores, la actividad de esta
enzima está alterada, impidiendo que se
realice esta corrección. (Gerson, 2002).
Reparación por escisión de nucleótidos
(NER – nucleotide excision repair): este
mecanismo actúa en lesiones producidas
por rayos UV, sustancias químicas y
cruzamientos entre las cadenas de ADN.
Para actuar requiere de alrededor de 30
polipéptidos. El mecanismo consiste en
reconocer la distorsión de ADN, se realizan
incisiones de 5’ a 3’ de la lesión, seguida de
la escisión de los nucleótidos dañados, el
sistema se finaliza con el remplazo de los Knowless, 2005
nucleótidos y la unión de la cadena.
Hay dos rutas que puede seguir este mecanismo: NER global de genoma
(GG-NER) y NER de transcripción acoplada (TC-NER). El GG-NER
inspecciona todo el genoma buscando daños al ADN, mientras que el TC-
NER remueve y repara lesiones de la hebra transcrita. (Knowless, 2005)
Reparación por escisión de bases (BER- base excision repair):
mecanismo principalmente usado para tratar las mutaciones inducidas por los
metabolitos celulares. BER remueve lesiones como uracil (producido por la
desaminación espontánea de la citosina) utilizando enzima específicas de
ADN glicosilasa. Las relaciones entre la deficiencia de BER y la
susceptibilidad de cáncer apenas están siendo identificadas. Se han
detectado familias de carcinomas colorrectales que presentan mutaciones en
MYH, un ADN glicosilasa que corta residuos de adenina cuando están
apareados con residuos de 8-hidroxiguanina, el cual es un producido por la
oxidación de la guanina y que a veces tiende a ser insertado en la hebra que
se está codificando. (Brener, 2004).
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Reparación de apareamiento erróneo (MMR-mismatch repair): este
sistema corrige errores de una sóla base que ocurren durante la replicación
del ADN. Consiste en el reconocimiento del apareamiento erróneo por medio
de los complejos hMutSα (dímero hMSH2 y hMSH6, se une a loops que
contienen 1 ó 2 bases erróneas) y hMutSβ (dímero de Hmsh2 y Hmsh3, se
une a loops de 3 ó 4 bases erróneas), posteriormente la identificación, la
degradación de esa hebra o parte de la hebra y la síntesis de nuevo de esa
hebra.
El MMR tiene un papel importante en la susceptibilidad a algunos tipos de
cáncer como el cáncer de colon no asociado a poliposis (HNPCC), síndrome
de Turcot, y síndrome de Muir-Torre. (Brener, 2004)
(Brener, 2004)
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son linfomas y leucemias, y el resto la formación de tumores sólidos de
diferentes tipos. (Brener, 2004)
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Telómeros, telomerasa y cáncer
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se sintetiza la enzima ésta estabiliza los telómeros acortados, lo cual permite
la “inmortalización” éstas células.
“En los estudios que se han realizado en los últimos años se ha sugerido que
los microARN’s son un factor para el desarrollo de cáncer”. (Thompson, M.).
Estudios realizados por Paul S. Meltzer explican como la expresión de los
microARN’s es menor en células cancerígenas que en células normales.
También ha encontrado evidencia de que los microARN’s regulan el gen RAS
que es un promotor del cáncer. En experimentos realizados por Lin He y sus
colegas han estudiado que el mir-17-92, un microARN localizado en los
linfomas, células cancerígenas que se desarrollan en el sistema linfático,
tienen un nivel más alto que en células normales. “La sobre expresión de mir-
17-92 actúa con la expresión del gen c-myc haciendo que este acelere el
desarrollo de los tumores”. (He, L.)
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Técnicas de diagnóstico
Biomarcadores
• Genómica
○ Basado en ADN
Variación epigenética
○ Basado en ARN
Marca de ARNmi
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• Metabolómica
○ Metabolitos MNR
Genómica y cáncer:
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desarrollo de una célula cancerosa y su progresión de un cáncer localizado a
uno que crece sin control y se metastatiza (se disemina por todo el cuerpo
humano). (Nass, 2007)
Polimorfismos (SNPs):
Tal como se ha visto en clases los SNPs son sitios específicos del
ADN en los cuales algunas personas tendrán un nucleótido presente mientras
que otras personas tendrán uno diferente. Esta substitución debe ocurrir en
una proporción significante (más de un 1 por ciento) de una población grande
para ser llamado un SNP.
Se han desarrollado varios proyectos entre los que destaca el análisis de
SNPs de genes relacionados con diferentes procesos tumorales, tales como
apoptosis, ciclo celular, reparación y metabolización entre otros. Con estos
datos se han llevado a cabo amplios estudios de susceptibilidad y de
interacción entre genes que han permiten la identificación de SNPs
involucrados en cáncer. El análisis de SNPs que puedan predecir una
respuesta adversa de los pacientes a un tratamiento supondrá una mejora
incalculable en el tratamiento del cáncer. (
Genotipaje
masivo de SNPs
utilizando la
plataforma de
Illumina
Microarrays de
Tejidos (TMAs)
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genes que estaban decididos a participar en el cáncer. Con el fin de
diagnosticar un cáncer, se extraen células del tumor o del tejido
sospechoso por medio de una biopsia, y así mismo se extrae de las células
el ARN mensajero. La razón de este procedimiento es que cuando los
genes se activan, su ADN se transfiere al ARN mensajero. Las secuencias
de ARN mensajero se copian en las secuencias de ADN correspondientes.
El ADN que se complementó a continuación es etiquetado con los tintes
fluorescentes. Si el gen está activo, su ADN marcado se unirá al fragmento
del gen, y producir un color más brillante. Un microscopio de efecto mide la
intensidad de las manchas, y los resultados se registran en un gráfico.
(Olle, 2000)
Proteómica y cáncer:
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El diagnóstico molecular es la determinación de cambios en la secuencia
o en la expresión de genes en el cáncer. Estas técnicas de biología
molecular se caracterizan por una alta sensibilidad lo que permite realizar un
diagnóstico preciso incluso antes de que el cáncer se manifieste
clínicamente.
PCR
RT-PCR cuantitativo
Al igual que el PCR normal la reacción del PCR en tiempo real tiene como
principal característica es que permite cuantificar la cantidad de ADN o ARN
presentes en la muestra original, o para identificar con una muy alta
probabilidad, muestras de DNA específicas a partir de su temperatura de
fusión. Este tipo de PCR se puede dividir en técnicas de fluorocromos o
sondas que permiten ver el proceso en tiempo real. Y al igual que el PCR
normal o convencional puede detectar la existencia de mutaciones en genes.
(Klug, 2006)
Secuenciación
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diferentes longitudes, para poder secuenciar las cadenas de ADN. (W. Klug,
2006)
Citogenética:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f6/Chr2_orang_human.jpg.
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Tratamientos
Terapia génica
La terapia génica es la introducción de ácidos nucleicos dentro de una
célula con la finalidad de corregir los errores o genes dañados que presente.
http://www.fcv.unlp.edu.ar/sitios-catedras/87/material/La%20Hibridacion
Inactivación de oncogenes
%20Fluorescente%20in%20situ%20FISH.pdf.
Los genes supresores, p53 modificados, se han intentado remplazar por p53
normales mediante retroviruses y adenovirus recombinante. Estas técnicas
se están usando para que restablecer la perdida de función en las células
cancerígenas. En experimentos realizados con esta terapia “se ha observado
la disminución de tamaño de tumores en aproximadamente 25% de los
pacientes”. (Notario, V.) Una de las principales limitaciones se esta técnica es
la respuesta inmune que se tiene a los vectores.
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ello es necesario que reconozca a las células cancerígenas como si fueran
externas a él.
Terapia antígeno-específica
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Conclusiones
Por medio de esta investigación pudimos darnos cuenta de lo complejo
que es el cáncer y que a pesar de que las técnicas con las que contamos hoy
en día, aún nos falta mucho por investigar y resolver para poder tratarlo y
prevenirlo de una manera más eficaz.
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Referencias
American Cancer Society “Global Cancer Facts & Figures 2007”.
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents/document/globalf
actsandfigures2007rev2p.pdf consultado 13/Octubre/2010
Gabriel, Janice Ann. Biology of Cancer. (2008). Editorial Wiley. 2nd Edition
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Hernández, R. (1999). “Telómeros y telomerasas” Pdf.
http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol18_2_99/ibi09299.pdf consultado 1 de
Noviembre 2010
Hoege, C., Pfander, B., Moldovan, G. L., Pyrowolakis, G., and Jentsch, S.
(2002). RAD6-dependent DNA repair is linked to modification of PCNA by
ubiquitin and SUMO. Nature, 419, 135– 41.
Meltzer Paul S., Paul. S. (2005). “Small RNAs with big impacts”. Nature,
international journal of science. Publicado 5 de Junio de 2005. URL:
http://www.nature.com/nature/journal/v435/n7043/pdf/435745a.pdf consultado
el 9/Noviembre/2010
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Nass, Sheryl J. Moses, Harold L. Cancer Biomarkers: the promises and
challenges of improving detection and treatment. (2007). National Academies
Press.
Olle, David (200) DNA Microarrays: A New Tool for Cancer Diagnosis in
Cancer Treatment. Consultado de:
http://www.suite101.com/article.cfm/new_cancer_treatments/55304/2 el 8 de
noviembre 2010.
Orentas, Rimas. Cancer Vaccines and Tumor Immunity. Hoboken, NJ, USA:
John Wiley & Sons, Incorporated, 2008. p 15.
http://site.ebrary.com/lib/vallemexico/Doc?id=10226803&ppg=33
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s
Weinberg, R. (2007). “The biology of Cancer”. Garland Science. New York.
Wei, Q.; Li, L.; Chen, S. (2007). “DNA Repair, Genetic instability, and
Cancer”. World Scientific.
Wu, Tai Te(Editor). Analytical Molecular Biology. Hingham, MA, USA: Kluwer
Academic Publishers, 2001. p 58.
C á n c e r : d i a g n ó s t i c o y t r a t a m i e n t o s