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Ricardo Alfonso.
EPIDEMIOLOGÍA.
Los cánceres anales representan el 1% al 2% de todos los tumores malignos del aparato
digestivo [1,2], y el 2% al 4% de los cánceres anorrectales [3]. El cáncer anal aparece con
mayor frecuencia durante la sexta d écada de la vida.
Se dividen en dos grupos que difieren en su epidemiolog ía, histología y pronostico.
Los del canal anal, tumores proximales al borde anal, constituyen el 67 % de todos los
cánceres anales [4]. Este tipo de cáncer es de 3 a 4 veces más frecuente en mujeres que
en hombres. El del margen anal (tumores dístales al borde anal), por su parte, son mas
frecuentes en varones. Siendo significativamente mas elevado en varones homosexuales,
comparado con la población general [4].
El cáncer anal puede estar asociado a la mala higiene, irritación anal crónica,
infección e inmunosupresión. Otros factores de riesgo son el condiloma acuminado
genital, el tabaquismo, la seropositividadad al virus del herpes simple tipo I y
antecedentes personales de gonorrea en el varón e infección por Chlamydia trachomatis
[6]. La infección por el virus del papiloma humano (VPH), especialmente serotipos 16, 18 y
31, ha sido asociada consistentemente con el carcinoma epidermoide de ano. Hasta un
54% de los pacientes positivos para el virus de Inmunodeficiencia humana (VIH) tienen
ADN del VPH en el canal anal, lo cual podr ía explicar la incidencia mas elevada de
cánceres anales que se observan en este tipo de pacientes [12]. Ver fig 1.
ETIOLOGÍA.
Agentes Infecciosos:
Los Papilomavirus humanos son un grupo de virus de DNA, algunos de los cuales
tienen huéspedes señalados y especificidad para sus blancos [23,24]. Estos inducen
hiperplasia, condilomas, y lesiones verrugosas escamosas epiteliales en la piel y diversos
tipos de mucosas, que incluyen tracto anogenital, uretra, piel, laringe, mucosa traqueo-
bronquial, cavidad nasal y oral [25]. Los papilomavirus comprenden un subgrupo con más
de 100 tipos conocidos, algunos de los cuales son carcinogénicos, mientras que la mayoría
causan generalmente lesiones epiteliales benignas [26 ].
Se ha demostrado una relación entre los papilomavirus y el desarrollo de verrugas
(condilomas acuminados), las cuales pueden convertirse en carcinomas de células
escamosas después de un largo período de tiempo latente de 5 a 40 años.
El carcinoma del canal anal ha sido asociado con los condilomas en la población
general y en hombres que mantienen relaciones ano genitales [7 ]. En un estudio de casos
y controles se report ó una gran asociación entre el cáncer de células escamosas y una
historia de verrugas genitales (RR 36.6 en hombres y 32.5 en mujeres). El 64% de los
pacientes (9 de 14) con este tipo de tumor, positivos para el VPH evidenciado por una
técnica de hibridización in situ; resultaron tener una historia de verrugas [6].
El serotipo de VPH más frecuentemente encontrado en relación con el carcinoma
de células escamosas es el tipo # 16, frecuencia que varía con el área geográfica.
En un estudio realizado por Palevky y sus colaboradores [8,9], se evidenció un alto
grado de asociación entre el serotipo 16 del VPH con neoplasia intraepitelial anal (NIA) de
alto grado y cáncer invasivo. Otros serotipos del VPH como el 6 y 11 están asociados a
condilomas y NIA de bajo grado.
Se ha planteado por otros autores la condición de lesiones premalignas como las
NIA y no la sola infección del VPH [11]. En un estudio se evidenció que la incidencia de la
NIA fue significativamente mayor en hombres que mantenía relaciones anogenitales con
infección por VPH (17 de 28, o 61%) que en hombres heterosexuales con VPH (1 de 26, o
4%). En este estudio la NIA no fue observada en las mujeres con VPH anal a menos que
presentaran simultáneamente Neoplasias intracervicales (NIC).
En un estudio de cohortes con hombres homosexuales se evidenció las atípias
celulares asociadas al VPH detectado por hibridización del DNA viral y no por la reacción
de la Cadena de Polimerasa; lo cual sugería que la atípia se relacionaba con un alto nivel
de replicación del virus y no con su estado latente.[13]
En las mujeres sin una historia de verrugas genitales, el cáncer anal se asocia con
seropositividad para el Virus del Herpes simples Tipo I (RR 4.1) y Chlamydia Trachomatis
(RR 2.3) [6]. En hombres sin una historia de verrugas genitales existe una asociación con
la gonorrea (RR 17.2).
En la actualidad se cuestiona que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sea
un agente etiológico en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres. Entre
los individuos con síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA) se encontró un riesgo
aumentado para presentar cáncer anal, el RR en hombres que mantenían relaciones
anogenitales con SIDA fue de 84 y para heterosexuales con SIDA fue de 38 [14]. Se ha
sugerido que la inmunodeficiencia relacionada al VIH permite la reactivación del VPH
latente, el cual conduce a las anormalidades epiteliales; además de este, son diversos los
mecanismos que explican el rol del HIV-1 en la patogénesis del cáncer anal:
1. Atenuación de la respuesta del sistema inmune a los antígenos del VPH.
2. Interacción local de niveles de citoquinas entre linfocitos VIH + y queratinocitos
VPH +.
3. Sobreregulación de la proteína de regulación E6 y E7 del VPH por el VIH -1 tat.
4. Estimulación de la motilidad celular del VPH16, transformando los queratinocitos
por el VIH-1 tat. [27].
Se sabe que las NIA pueden preceder el cáncer anal invasivo y que el tratamiento
de estas lesiones puede prevenir el desarrollo del cáncer [28]. Igualmente se ha
demostrado que estas lesiones premalignas son más frecuentes en hombres que
mantienen relaciones anogenitales [6, 28, 29, 30]. En este grupo de personas la
seropositividad para el VIH demostró estar asociada a la presencia de NIA (RR: 5.7). En
estos pacientes el RR aumentó con los niveles bajos de CD 4 [28, 29].
En nuestra experiencia obtenida en el Hospital de Cl ínicas Caracas en Venezuela,
evidenciamos que de un total de 246 citologías realizadas a dos grupos de pacientes; (162
a pacientes HIV + y 84 HIV -) un 35.1 % de las citologías resultaron normales (grupo HIV
+) contra un 67.7% (grupo HIV -) del otro grupo de pacientes. El 3.7 % reportó carcinoma in
situ Vs el 1.1%; LIAG 38.8% Vs 16.1 %; LIEBG 16.6 % Vs 8.6 % y ASCUS 5.5 % Vs 6.4 %
respectivamente. Igualmente en este mismo estudio se realiz ó PCR (reacción de la
Cadena polimerasa) para VPH encontrándose un 18.5 % (de 162 ) de las muestras
negativas para VPH en comparación a un 35.7% ( de 84). El 44.4% de los serotipos
resultó ser de alto riesgo en el 1er grupo Vs un 17.8% del 2do, siendo el 25.9% y 39.2% de
bajo riesgo respectivamente. El % de las muestras donde se encontró serotipos mixtos fue
de 25.9% y 7.1% respectivamente.
Otras Asociaciones.
El Cáncer anal ha sido asociado con fístulas anales y otras condiciones benignas.
Existe controversia entre la asociación o causalidad de estas condiciones. Estudios han
identificado un 41% de carcinomas anales precedidos por lesiones anorectales benignas
por al menos 5 años.
Otras condiciones como la radioterapia, la inmunosupresión y el hábito tabáquico pueden
jugar un rol en el desarrollo de cáncer anal.
ANATOMÍA.
Es necesaria una descripción anatómica precisa para distinguir el canal anal del
margen anal, debido a la historia natural de las neoplasias que aparecen en dichas áreas
anatómicas. Los componentes anatómicos del canal anal y del margen anal se ilustran en
la fig. 2.
El límite superior del canal anal está determinado por el anillo anorectal, el cual
está formado por la unión de la porción superior del esf ínter anal interno la porción distal
del músculo puborectal y la porción profunda del esfínter anal externo. Este anillo puede
simple. La línea dentada es definida como la demarcación del epitelio cilíndrico simple de
la parte proximal del canal anal y el epitelio plano estratificado de la porción distal del canal
anal; es en este sitio donde se vacían las glándulas anales. Este epitelio plano estratificado
se extiende desde justo por debajo de la línea dentada hasta el margen del ano, el cual se
define como la unión entre el epitelio plano estratificado con la piel perianal, la cual es un
epitelio plano estratificado queratinizado que contiene folículos pilosos.
Existen controversias entre distintas instituciones acerca de los límites de las áreas
en esta región. Esta falta de consenso trae como consecuencia incidencias alteradas.
Para aclarar la situación el AJCC (American Joint Comité on Cancer) y UICC (Union
Internationale Contra le Cancer ) han formado un consenso que el canal anal se extiende
ANATOMIA PATOLÓGICA.
Más del 80% de las lesiones malignas del ano son, desde el punto de vista
anales) y el carcinoma cloacogénico son todos variantes del carcinoma epidermoide. Los
tumores malignos del ano pueden estar precedidos de o coexistir con displasia premaligna
resultado clínico con tales subdivisiones, y creen que todas las variantes histológicas son
piensan que el pronóstico es más dependiente del estadio que del tipo histológico. [5 ].
Los cánceres del canal anal suelen presentar un crecimiento agresivo local, y si no
perianal, grasa isquiorectal, musculatura esquelética local, periné, órganos genitales, tracto
CARCINOMA EPIDERMOIDE.
HISTORIA NATURAL.
Se sabe que el origen de este cáncer es similar al del cuello uterino en la mujer. Se
deriva de cambios epiteliales displásicos o NIA. Estos cambios se inician con displasia
ligera (NIA grado I) ver fig 4; ya sea en el epitelio común o en un condiloma marcado por
cambios coilocíticos. La displasia se hace más desordenada y puede relacionarse con algo
normal o de los condilomas; esta etapa se denomina displasia moderada (NIA grado II). El
paso siguiente es la displasia grave (NIA grado III) ver fig 5, caracterizada por mayor
o anormales. En la NIA III los cambios epiteliales no han invadido el estroma subyacente
pero pueden extenderse a las glándulas cercanas, esta etapa se denomina carcinoma in
se elevan ha la línea dentada o por encima de esta. Este patrón permite la diseminación de
las células tumorales dentro del sistema porta, y las metástasis hepáticas se han visto en
un 5-8 % de los casos [3, 18,19]. Las metástasis hematógenas también involucran pulmón
en 2-4 % de los casos [3, 18, 19] y hueso en 2 % de los casos [18]. Las metástasis a
distancia ocurren con igual frecuencia independientemente del tipo histol ógico de la célula
involucrada.
DIAGNÓSTICO.
Los síntomas iniciales del cáncer anal son hemorragia, dolor y tenesmo rectal. La
inguinales. Muchos de estos síntomas están asociados a condiciones benignas del ano
que incluyen las fisuras, fístulas anales, hemorroides, y condilomas, lo cual resulta en un
retraso del diagn óstico. Por lo tanto el diagnóstico puede ser confundido con una de estas
condiciones benignas las cuales coexisten en el 60% de los tumores del margen anal y en
interrogatorio detallado que incluya patolog ías anales sufridas anteriormente y hábito
sexual.
El diagnóstico puede ser hecho por la exploración rectal, pero la citología anal (en la
cual se puede identificar lesiones epiteliales de bajo grado LIEBG, lesiones epiteliales de
cuales se incluyen aquellas que aparecen en la porción profunda de las glándulas las
cuales pueden ser detectadas por la citología antes de que sean visibles incluso en la
límites anatómicos y su relación con la lí nea dentada, así como la búsqueda de cualquier
Las lesiones sospechosas en el canal anal deben ser biopsiadas. Se puede usar
una biopsia insicional profunda para hacer el diagnóstico. La lesión debe ser escindida solo
si es pequeña o está superficial. Las linfadenopatías inguinales deben ser aspiradas para
diseminación a distancia.
ESTADIFICACIÓN.
Los tumores del margen anal son estadiados como los tumores cancerosos de piel, pero
Tabla 1. Sistema de estadificación del AJCC para el Cáncer del canal anal.
Estadios
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
T3 N0 M0
IIIA T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
IIIB T4 N1 M0
Cualquier T N2 M0
Cualquier T N3 M0
IV Cualquier T Cualquier N M1.
Tabla 2. Sistema de estadificación del AJCC para el Cáncer del margen anal.
Estadios
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
T3 N0 M0
III T4 N0 M0
Cualquier T N1 M0
IV Cualquier T Cualquier N M1.
TRATAMIENTO.
Hasta los años 80 la resección abdominoperineal con colostomia permanente fue el
tratamiento habitual para todos los cánceres del canal anal. Este tratamiento, sin embargo,
daba como resultado tasas de supervivencia bajas, fundamentalmente debido a fallo
postratamiento a distancia. La radioterapia también se utilizaba como tratamiento definitivo
en estos cánceres, pero las tasas de supervivencias obtenidas con esta terapéutica eran
muy similares a la obtenida en la resección abdominoperineal. El primer protocolo que
combinaba que combinaba radioterapia y quimioterapia fue desarrollado por Nigro. Este
protocolo desde entonces a sido confirmado y modificado por otros autores. Como
consecuencia el tratamiento de esta patología ha cambiado radicalmente. Actualmente, el
tratamiento quirúrgico se reserva para, 1) Lesiones T1 y las T2 pequeñas que pueden ser
extirpadas localmente, 2) El tratamiento de rescate en pacientes con enfermedad
persistente, despu és del tratamiento con radioterapia y quimioterapia durante 6 meses o
enfermedad recidivante, después de 6 meses, 3) Pacientes con sintomatología severa,
sepsis perineal, fístulas fecales o urinarias intratables, incontinencia intolerable, 4)
Disección de los ganglios linfáticos inguinales realizada a causa de enfermedad perineal
persistente, enfermedad que se trata en primer lugar con radioterapia, a no ser que este
asociada con fallo local, o enfermedad primaria en el área de drenaje inguinal, cuando la
enfermedad es voluminosa y 5) Derivación fecal temporal en pacientes con lesiones casi
obstructivas.
Desde el trabajo de Nigro se han realizado varios estudios para establecer las dosis
óptimas de radioterapia y quimioterapia. Hoy en día existe evidencia de que las dosis mas
elevadas de radiación producen mejores tasas de control local utilizando una dosis
constante de mitomicina C, el 5-fluoracilo y la mitomicina C combinados con radioterapia
redundan en un mejor control local que el que se consigue con radioterapia sola, el 5-
fluoracilo y la mitomicina C con radioterapia producen mejor control local que el 5-fluoracilo
con radioterapia y el cisplatino con 5-fluoracilo y radioterapia producen tasas de control
local y de supervivencia similares a las que se obtienen con 5-fluoracilo, mitomicina C y
radioterapia y, además, posiblemente con menos toxicidad.
El régimen que actualmente se utiliza para el tratamiento del cáncer del canal anal
y de los cánceres grandes del margen anal es la terapia combinada de quimioterapia y
radioterapia. El régimen de tratamiento preferido hoy en día es 5-fluoracilo con mitomicina
C mas radioterapia (45 -55 Gy con sobreimpresión de refuerzo hasta llegar a 60 Gy),
debido a una mejor tasa de respuesta, menor toxicidad y una supervivencia similar a
obtenida con otras combinaciones. Cabe esperar tasas de respuesta con esta
combinación de hasta 90 %, con una supervivencia a los 5 años próxima al 85 %.
Un tema controvertido que afecta al cirujano proctólogo es el de cuando se debe
realizar una biopsia una vez completado el protocolo con quimioterapia y radioterapia, así
como que tratamiento llevar a cabo primero. Se ha demostrado que una masa persistente
una vez terminado el tratamiento será cancerosa, según la biopsia, en el 18 % al 34 % de
los casos. Además, cuanto más prolongado sea el tiempo transcurrido desde la finalización
del tratamiento, más elevado el riesgo de que la masa resulte ser un cáncer, según el
estudio anatomopatológico. Se han informado de biopsias positivas de 6 a 8 semanas
después de terminado el tratamiento (enfermedad persistente), las cuales pueden volverse
negativas en pacientes que rechazan en tratamiento quirúrgico. Esto implica que puede
haber un efecto diferido o tardío en la radiación de hasta varios meses después de
terminado el tratamiento radioter ápico.
Los pacientes con fallo local o enfermedad persistente pueden, pr ácticamente en
su totalidad, ser curados con resección abdominoperineal de rescate. Sin embargo, la
quimioterapia con cisplatino más radiación se ha utilizado con éxito para el tratamiento de
rescate en un tercio de los pacientes con fallo local. Estos hallazgos indican que se pueden
utilizar con éxito una opción de tratamiento no quirúrgica o, al menos, una combinación de
cirugía, radioterapia y quimioterapia para el tratamiento de rescate del fallo o de la
enfermedad persistente.
Días 1-4. 5-fluoracilo, 750-1000 mg/m2 en infusión intravenosa continua durante 24 horas.
Día 1. Mitomicina C, 10-15 mg/m2 en bolo intravenoso (alternativamente, bleomicina, 15
unidades una vez a la semana, o cisplatino, 4 mg/m2 día con una dosis de 5-fluoracilo
reducida a 250 -300 mg/m2.
Días 1-35. Radioterapia 5 días a la semana con una dosis total de 45-55 Gy
sobreimpresión de refuerzo de hasta 60 Gy al ano o a la cuenca inguinal.
Días 29-32. 5- fluoracilo, 750-1000 mg/m2 en infusión intravenosa continua durante 24
horas. Ver fig 6 y 7.
Seguimiento
Los pacientes deben ser observados para determinar el fallo precoz local o
sistémico, as í como para tratar lo antes posible las complicaciones del tratamiento. La
exploración local, en el tacto rectal, la anoscopia y la biopsia de cualquier área sospechosa
son practicas recomendadas con periodicidad trimestral durante los 2 primeros años
después de la finalización de tratamiento con quimioterapia y radioterapia y dos veces al
año al terminar el tercer año postratamiento. Gracias a la detección precoz del fallo local se
puede practicar un procedimiento quirúrgico de rescate menos extenso. El fallo del
carcinoma epidermoide responde a la radioterapia, y hasta el 30 % de los pacientes
responden a la quimioterapia de segunda línea. En consecuencia, se recomienda pruebas
de función hepática, radiografía de tórax y Tomografía Computada pélvica cada 6-12
meses durante los 2-3 primeros años. Los pacientes con cáncer anal requieren un
seguimiento muy estricto, dada la naturaleza indolente de estos tumores y el beneficio que
pueden obtener una terapia local para el tratamiento de rescate del fallo postratamiento.
CONCLUSIÓN.
Es fundamental identificar que población posee un riesgo aumentado de sufrir la
patología, puesto que es este grupo de individuos a quienes estarán destinados los
programas de prevención.
Se ha propuesto como factor fundamental en la prevención del cáncer de ano la
identificación, el tratamiento adecuado y el seguimiento oportuno del VPH anal. Es por esta
razón que se propone efectuar citología anal anualmente tanto en hombres como en
mujeres sexualmente activos, citología anal cada 6 meses en pacientes HIV +, realizar
PCR en citologías sugestivas de VPH, anoscopia cada 6 y cada 3 meses en lesiones
intraepiteliales de bajo y alto grado (LIEB y LIEA) respectivamente y el tratamiento
exfoliador de las LIEB.
REFERENCIAS.