Cuando creamos un nuevo centro estereogénico en una molécula previamente aquiral usando

reactivos achirales, obtenemos una mezcla racémica porque los estados de transición que
conducen a los dos enantiómeros son enantioméricos y por lo tanto iguales en energía.

La síntesis diastereoselectiva, por otra parte, se basa en hacer que los estados de transición para
las reacciones que conducen a diferentes diastereoisómeros sean tan diferentes en energía como
sea posible y, por tanto, favorece la formación de un diastereoisómero sobre otro. Por ejemplo:
PhLi añade a esta cetona para dar un diastereoisómero del alcohol terciario y no el otro. El ataque
a una u otra cara de la cetona conduce a estados de transición diastereoméricos: esto es quizás
más obvio cuando te das cuenta de que uno es axial y un ataque ecuatorial. Un diagrama de
energía para este tipo de reducción es el siguiente.

Ahora cómo podemos diseñar una forma de mejorarlo que no nos obligue a tirar el 50% de
nuestro producto. Unir un agente de resolución enantioméricamente puro al sustrato racémico
distingue los dos enantiómeros del sustrato como diastereoisómeros (los diastereoisómeros son
químicamente diferentes, los enantiómeros no lo son). ¿Podemos usar esta misma idea para hacer
dos estados de transición enantioméricos (y por lo tanto iguales en energía) en
diastereoisoméricos (que por lo tanto serán desiguales en energía)? La respuesta es
definitivamente sí-lo que se necesita es una molécula enantioméricamente pura o parte de una
molécula que estará presente durante la reacción e interactuará con el estado de transición de la
reacción de tal manera que controle la formación de la nueva molécula estereogénica centrar.
Esta molécula puede ser un reactivo o un catalizador, o puede estar unido covalentemente al
material de partida.

Auxiliares quirales

El producto de una reacción de Diels-Alder entre ciclopentadieno y acrilato de bencilo debe ser
necesariamente racémico ya que ambos reactivos son aquirales. Aunque sólo se forma un
diastereoisómero -el producto endo-, debe formarse como una mezcla de enantiómeros
exactamente 50:50.

Ahora qué sucede si reemplazamos el grupo éster de bencilo aquiral con una amida derivada del
aminoácido valina. La diastereoselectividad permanece igual, pero el entorno quiral creado por el
enantiómero unido covalentemente al dienófilo tiene un efecto notable: sólo se forma un
enantiómero del producto.

El auxiliar quiral era enantioméricamente puro. El producto es diastereoisómero y

enantioméricamente puro. Cuando hacemos el paso final de la secuencia, para quitar el auxiliar
quiral, permanece la pureza enantiomérica, a pesar de que hemos quitado su fuente. En general,
mediante la fijación secuencial y la retirada del auxiliar hemos hecho el mismo producto pero
como un único enantiómero.
¿Cómo cumplen su papel los auxiliares? Si volvemos al auxiliar derivado de valina y dibujamos el
dienófilo de cojinete auxiliar coordinado con el ácido de Lewis se puede ver claramente que el
grupo isopropilo protege la cara posterior del alqueno del ataque: cuando el ciclopentadieno se
mueve, debe acercarse desde La cara frontal (y recuerde que se alineará para obtener la máxima
estabilización orbital secundaria y por lo tanto dar el producto endo).

Una reacción de Diels-Alder catalizada por el ácido de Lewis (AlCl3) con un ciclopentadieno
sustituido, pero todavía aciral, da un solo enantiómero del aducto. La sensación de asimetría
inducida en la reacción se ve más claramente si se vuelve a dibujar el producto con 'R *' para
representar el auxiliar quiral. El grupo fenilo en el protector auxiliar la parte posterior del dienófilo
(tal como se dibuja) de modo que el dieno tiene que añadir desde el frente para dar uno de los
enantiómeros endo posibles.

Corey utilizó los cuatro centros quirales creados en la reacción para proporcionar los centros
quirales alrededor del anillo de ciclopentanona de las prostaglandinas. Después de la hidroxilación
del enolato del éster, se retiró el auxiliar, esta vez por reducción. La escisión de Diol con periodato
proporcionó una cetona que se sometió a oxidación de Baeyer-Villiger en el lado más sustituido
para dar una lactona hidrolizable. La yodolactonización dio una ciclopentanona sustituida que
Corey utilizó como material de partida para varias síntesis importantes de prostaglandinas.

Alquilación enolatos

Los auxiliares quirales pueden usarse en muchas otras reacciones, y uno de los tipos más comunes
es la alquilación de enolatos. Los auxiliares de oxazolidinona de Evans son particularmente
apropiados aquí porque se convierten fácilmente en derivados de ácido carboxílico enolizables.

El tratamiento con base (generalmente LDA) a baja temperatura produce un enolato, y se puede
ver claramente que el auxiliar ha sido diseñado para favorecer el ataque de electrófilos en sólo
una cara de ese enolato. Obsérvese también que el auxiliar voluminoso significa que sólo forma el
enolato Z: la alquilación del enolato E en la cara superior daría el producto diastereoisomérico. La
coordinación del ion de litio con el otro oxígeno de carbonilo hace rígida toda la estructura, fijando
el grupo de isopropilo donde puede proporcionar el máximo impedimento para atacar la cara
"equivocada".

Exceso enantiomérico

Cuando se habla de compuestos que no son ni racémicos ni enantioméricamente puros, los

químicos no hablan acerca de las proporciones de enantiómeros sino sobre el exceso
enantiomérico. El exceso enantiomérico se define como el exceso de un enantiómero sobre el
otro, expresado como un porcentaje del conjunto. Así que una mezcla 98: 2 de enantiómeros
consiste en un enantiómero en un 96% de exceso sobre el otro, y lo llamamos una mezcla
enriquecida enriquecida con 96% ¿Por qué no sólo decir que tenemos el 98% de un enantiómero?
Los enantiómeros no son como otros isómeros porque son simplemente imágenes especulares. El
2% del enantiómero equivocado hace un racemato de 2% del isómero derecho, de modo que la
mezcla contiene racemato al 4% y 96% de un enantiómero. 96% ee.

Los químicos modernos usan generalmente la cromatografía o la espectroscopía para diferenciar

entre los enantiómeros. ¿cómo pueden diferenciarlos la cromatografía o la espectroscopia ?, los
enantiomeros son idénticos a menos que estén en un ambiente quiral, menos de un miligramo de
compuesto quiral se puede pasar por una columna estrecha que contiene sílice modificada
quiralmente separando los dos enantiómeros y se puede medir la cantidad de cada uno
usualmente por absorción UV o por cambios en el índice de refracción. La cromatografía de gases
se puede utilizar de la misma manera: las columnas están empaquetadas con una fase estacionaria
quiral tal como este derivado de isoleucina.

La separación de los enantiómeros espectroscópicamente se basa nuevamente en ponerlos en un

entorno quiral. Una manera de hacer esto, si el compuesto es, digamos, un alcohol o una amina,
es hacer un derivado (un éster o una amida) con un cloruro de acilo enantioméricamente puro. El
más comúnmente utilizado es el cloruro de acilo de Mosher. Los dos enantiómeros del alcohol o
amina se convierten ahora en diastereoisómeros y dan picos diferentes en el espectro de RMN -
las integrales pueden usarse para determinar ee y, aunque la RMN de 1H de tal mezcla de
diastereoisómeros puede llegar a ser bastante abarrotada porque es una mezcla.

Aunque queramos obtener niveles máximos de estereoselectividad en nuestra reacción quiral

controlada por los auxiliares, podemos tener todavía 1 o 2% de un diastereoisómero menor, que,
una vez que hemos quitado nuestro auxiliar quiral, comprometerá el ee de Nuestro producto final.
Es en este punto que podemos utilizar un truco que esencialmente emplea el auxiliar quiral en un
papel secundario como un agente de resolución. Siempre que los productos sean cristalinos,
normalmente será posible recristalizar nuestra mezcla 98: 2 de diastereoisómeros para dar
esencialmente un único diastereoisómero, más bien como llevar a cabo una resolución con un
comienzo de cabeza enorme. Una vez hecho esto, el auxiliar quiral puede ser eliminado y el
producto puede estar muy cerca del 100% ee. Por supuesto, la recristalización sacrifica unos pocos
puntos porcentuales de rendimiento, ¡pero éstos son invariablemente mucho menos valiosos que
los pocos puntos porcentuales obtenidos! He aquí un ejemplo de la obra de Evans mismo. Durante
su síntesis del complejo antibiótico X-206 necesitó grandes cantidades de la pequeña molécula
que se encuentra debajo. Decidió hacerlo por una alquilación quiral-auxiliar-controlada, seguido
por la reducción para dar el alcohol. El auxiliar necesario es el derivado de la norefedrina, y la
alquilación con yoduro de alilo da una mezcla 98: 2 de diastereoisómeros. Sin embargo, la
recristalización lo convirtió en un rendimiento del 83% de un diastereoisómero único con una
pureza> 99%, dando un material esencialmente 100% ee después de la eliminación del agente
auxiliar
Esto es una gran ventaja de usar un auxiliar quiral - es mucho más fácil purificar diastereoisómeros
que enantiómeros y una reacción auxiliar quiral produce necesariamente productos
diastereoisoméricos.

Pero, por supuesto, hay desventajas. Los auxiliares quirales deben estar unidos al compuesto en
construcción, y después de haber hecho su trabajo deben ser removidos. Los mejores auxiliares se
pueden reciclar, pero aún así todavía hay al menos dos etapas "improductivas" en la síntesis.
Podemos haber dado la impresión de que la síntesis asimétrica exitosa es posible uniendo
cualquier compuesto quiral al sustrato. Esto está muy lejos de la verdad. El descubrimiento de los
exitosos auxiliares quirales requiere una investigación minuciosa y la mayoría de los auxiliares
quirales potenciales proporcionan bajos resultados en la práctica. Más eficientes pueden ser los
reactivos quirales, o, lo mejor de todo, los catalizadores quirales, y es a éstos a los que nos
dirigimos a continuación.