I
Proteínas G
Son moléculas polifacéticas que, alojadas en la.cara interna
de la membrana de la célula, coordinan las respuestas celulares
ante numerosas señales procedentes del exterior
ara que una persona pueda pen-
sar, actuar o, simplemente,
existir, las células de su cuer-
po deben comunicarse entre sí, co-
municación que efectúan poniendo
en marcha mensajeros químicos,
como las hormonas circulantes y los
neurotransmisores. Puede resultar
sorprendente que sean contados los
mensajeros que necesitan penetrar en
el interior de la célula destinataria
para desencadenar los cambios fun-
cionales; la mayoría hace llegar la
información a su destino a través de
intermediarios. En Ia superficie de Ia
célula diana hay proteínas que les
sirven de receptores específicos; el
hecho de ligarse a ellas se convierte
en una orden. Después, en un proce-
so denominado transducción de seña-
les, los receptores, que abarcan el
espesor de la membrana. transmiten
a su vez la información a una serie
de emisarios intracelulares que, por
fin, la pasan a los ejecutores finales.
Se han descubierto docenas de
mensajeros extracelulares. Podría
concebirse que cada uno desencade-
nase una serie de interacciones mo-
leculares propias y exclusivas, pero
ha resultado que buena parte de ellos
se apoyan en una sola clase de mo-
léculas, las denominadas proteínas G,
para dirigir el flujo de señales desde
MAURINE E. LINDER Y ALFRED
G. GILMAN forman parte del departa-
mento de farmacología del Centro Mé-
dico del Suroeste de la Universidad de
Texas, Dallas. Linder se doctoró en bio-
logía molecular y celular por la misma
Universidad en 1987, donde ahora es
profesora ayudante. Gilman permaneció
un decenio en la de Virginia antes de
llegar a ser catedrático y director del
departamento de farmacología del Cen-
tro Médico del Suroeste en 1981 En
1987 ocupó la cátedra de Neurofarma-
cología Molecular y, en 1989, le fue
concedido el Premio Albert Lasker de
Investigación en Ciencias Médicas Bá-
icas.
s
20
Maurine E. Linder y Alfred G. Gilman
1. PBIMER
el receptor al resto de la célula. Las MENSAJERO
proteínas G se llaman así porque li- ADRENALINA
gan nucleótidos de guanina, que, al
igual que los demás nucleótidos, es-
tán constituidos por una base orgáni-
ca (en este caso la guanina), un azú-
cary uno o más fosfatos.
Uno de nosotros (Gilman) y sus
colaboradores caracterizamos las pro-
teínas G como intermediarios funda-
mentales de la transducción de seña-
les a finales del decenio de los
setenta en la Universidad de Virgi-
nia. Poco después, ya en el Centro
Médico del Suroeste de la Universi-
dad de Texas, en Dallas, hemos con-
seguido descifrar mucho de 1o que
hoy se sabe acerca del funcionamien-
to de estas notables proteínas. Nos
siguen fascinando sus habilidades y
el papel central que desempeñan en
una gran variedad de funciones celu-
lares, que cada día parece ampliarse:
desde la reproducción sexual de las
levaduras o los movimientos, quími-
camente inducidos, de los mohos del
limo, a la visión, el olfato, la secre-
ción de hormonas, la contracción
muscular o el reconocimiento entre
las personas. 2. BECEPTOR
ESPECIFICO
A lo largo de estos últimos años, RECEPTOR
DE ADRENAL'-.
A r. há averiguado también que
las proteínas G transductoras de se- l
ñales forman parte de una gran su- :
perfamilia de proteínas: las reguladas i
por nucleótidos de guanina. Además I
ha quedado claro que las alteraciones t
en el funcionamiento de las proteínas r
G, y de otras emparentadas con L
ellas, intervienen en el desarrollo de i
enfermedades como el cólera, la tos l
ferina y el cáncer. No sería extraño .,
que, algún día, el empleo de fárma- E
cos selectivamente dirigidos a regu- .,1
lar proteínas G específicas llegase a
convertirse en habitual.
Quienes las estudian tienen con- a
traída una deuda importante con
W. Rall y Earl W. Sutherland, Jr., it
este último ya fallecido, cuyos traba-
jos pioneros abrieron el capítulo de
l
1)
,I
I
 7. CAMBIO FUNCIONAL
DE LA CELULA
LIBEBACION DE GLUCOSA

MEMBRANA CELULAR

4. EFECTOR
ADENILILCICLASA

6, CASCADA OSA
ENZIMATICA

\
FOSFORILASA
ACTIVADA
l. P_ROTEINA G (cúmulo rojo) de una célula hepática trans- a su receplo.r (malva), que insta a Ia proteína
,I.,A
mite señales (flechas) de la hormona adrenalina (esiera púrpura G" para que active
a la
del extremo izquierdo) hasta una serie de molécuias liberadoras .adenilil ciclasa (verde). Esta ánzimr. qu.' es un etector,
de-gfucosa (cdpsulas amarillas del extremo derecho). La ruta se_ :ql{.lt:. el {TP (citindro.naranla) en.t ,egrnáo mensajero,
AMP cíclico (bucle noranjal. El AMi ciclico fr'".e qu" se
guida por estas señales es típica de las reguladas por proteínas dispare
una cascada de reacciones enzimáticas que acti;a la enzima
G; sus ras_gos básicos aparecen numeradoly en negritá. En este fosforilasa (azul) para_que convierta .f glr.¿g.rá (cinfa
caso, la adrenalina, un primer mensajero, ábre Ia-vía al unirse ama_
rutn) en gtucosa. que la célula vierte finalmente al ertericr.
la señalización celular a finales de permanecían en la más completa os_ la estimulación de un efector 0a
los años cincuenta en la Universidad curidad. Se sostenía casi como ver- ade_
Westem Reserve (hoy Ilamada Case nilil ciclasa) y [e insta a que produz-
dad inapelable que los efectos de las ca un segundo mensajero (el AMp
Western). Actualmente sabemos que hormonas sólo podían obsevarse en
receptores celulares muy diversos se cíclico). Los pasos intérmedios entre
células intactas. Pero Rall y Suther_ la señal desencadenada por la
hacen eco de las insirucciones de land, que estaban estudiandó cómo la nalina en el exterior de la célula y
adre_
hormonas y otros "primeros mensa- hormona adrenalina (epinefrina) esti_
jeros" extracelulares mediante Ia ex- la activación de la adenilil ciclasá
mulaba Ias células hepáticas para continuaban, sin embargo,
citación de una u otra proteína sumidos
G. que liberasen glucosa, no pensába, en la oscuridad.
Adosadasa la superficie interna de así, sosteniendo más bien que, para
la membrana celular (la membrana llegar a entender un sistemaj hay que
plasmática), estas proteínas actúan, comprender sus componentes. Qutherland pensó que la adenilil ci_
su vez, sobre intermediarios unidos
a
El análisis de los fragmentos celu_
tJ y el receptor de la adrena_
clasa
igualmente a ella, que reciben el nom-
Irna podrían ser la misma molécula,
_que llevaron a cabo reveló que
lares lo que hubiera significado que el re-
bre de efectores. A menudo, el efec- la
tor es una enzima que convierte Ia
adrenalina provocaba ,n cambio ceptor haría también las veces de
en una enzima de la membrana plas_ efector, sin necesidad de ningún otro
molécula de un precursor inactivo en mática y la capacitaba para convertir
un "segundo mensajero" activo; éste intermediario. Así sucede en algunas
el nucleótido adenosina trifosfato vías concretas: pero experiméntos
se_difunde por el citoplasma y puede (ATP) en una sustancia hasta enton- realizados a comienzos de los años
así transportarla señal más-allá de ces desconocida, el AMp cíclico setenta dejaron bien claro que el re_
los límites que marca la membrana. (adenosina-3',5'-monofosfato cícli-
El segundo mensajero desencadena ceptor de la epinefrina y la adenilil
co). La enzima en cuestión era otra ciclasa eran, de hecho, dos entidades
¡na cascada de reacciones molecu_ molécula, también desconocida hasta
tares que termina distintas.
en un cambio entonces, a la que se dio el nombre Siendo esto así, ¿cómo se comuni_
:uncional de la célula; por ejemplo, de adenil ciclasa (y hoy se denomina ca el receptor con la adenilil ciclasa?
que empiece a segregar una determi- adenilil ciclasa).
rada hormona, o a liberar glucosa, al Dos pistas importantes sugeían que
Ateniéndonos a la terminología ac_ los nucleótidos de guaniná
redio. tual, lo que descubrieron fue que un andaban
En los años cincuenta, los entresi- de por medio, Io que permitió abrir
primer mensajero (la adrenalina o un nuevo frente de
os de la señalización intracelular epinefrina) actúa en parte a través
investigación,
de que terminó por conducir al descu_

rvssncnclóN y Crsrcre, septiembre, 1992

2t
 nexiones entre receptores de adren"-
CONDICION DE
CONDICION EXPERIMENTAL CONDICION DE CONTROL
CONTROL REAL
lina, GTP y adenilil ciclasa. Coinc.-
SUPUESTA SUPUESTA
dían con Randall y Sutherland e-
EXTBACTO pensar que la mejor manera de lleg::
ADENILIL 1.
1.
CICLASA CON LA PROTEINA G (G") a comprender el funcionamiento c;
EXTRACTO
ADENIL INSOSPECHADA
un sistema biológico era desmern-
PROTEINICO
CICLASA brarlo y recomponerlo de nuevo. Le.
INACTIVADA hubiera gustado aislar las distinta,
+ + + proteínas vinculadas con la membr:-
ADENILIL
na plasmática para después añadirla.
ADENILIL
sistemáticamente a una membrana ar-
RECEPTOR CICLASA
CIC
CICLASA
¡ tificial, o desprenderlas de ella. A..
v\
I
hubieran podido desenmascarar e
conjunto-mínimo de moléculas nece-
\-,^) sario para la activación de la adenil:.
\ r=r""o*o ciclasa y hubieran podido identificr
""a el papel del GTP en la secuencia d.
,[, reacciones que integran el proceso.
ü ü
2. FALTA DE 2. 2. or aquellos años, sin embargo, ni
ADENILIL se disponía de técnicas que Per'
INA CTCLASA mitiesen purificar con facilidad los corr.-
G.
ponentes de la membrana sin alterar-
€\ .Á [-)
\r§ wV los, razón por la cual Gilman y Ros,
se dispusieron a ir probando divers,
técnicas para tratar de incrustar prc-
teínas en membranas sin una Prer i,
purificación del material insertadt-
La suerte les acompañó Y, en tale,
tentativas, encontraron la solucio---
Descubrimiento de la Proteína G' del problema de la señalización.
Ross había diseñado un exper,-
Las condiciones del experimento de Elliott M' Ross, del laboratorio
mento para ver si podía restaurar i.
¿e cllman, consistían e, a¡adi. un extracto de proteínas_ de membrana
adenilil ciclasa en una línea de célu-
á-membranas cyc- (izquierdn, 1), que se suponía carecían de adenilil
las mutantes que conservaban los r.-
ii"luru, l,a enziÁa que-sinretiza AMP cíclico (D. l-a adrenalina^provocó ceptores de adrenalina pero que, ¿
il;ñr*ió, de Atytp cíclico por pafie de las membranas deficitarias,
que la aáenifit-ciclasa (verde) se había..insertado parecer, eran incapaces de produc,:
io tru" puecía indicar
En la situación oe control, se desrruía Ia adenilil ciclasa adenilil ciclasa (véase el recuadro
", "ttui.
presenteenelextracto(centro,1).Pero,.aunsinella'Iaadrenalina Gordon M. Tomkins, ya fallecidi
iániieuiO que las membianas cyc produjeran AMP cíclico (2)' Este Henry R. Bourne y Philip Coffin,,
i.rrft?áo sorprendente condujo ai desiubrimiento de que las membranas de la Universidad de California :-
cyc siemp.e habían conteniáo adenilil ciclasa (derecha' 1)' proteína
pero
-care-
San Francisco, habían descubier:
cían de un tercer componente necesario para activarla, una G esas células deficientes, o cyc-. i-
(esferas rojas), que persistía en el extracto aun después de- haber t91 5.
itimina¿o ü a¿enitlt óiclasa. Fue 1a incorporación de proteína G a las Ross confiaba insertar 1a aden:.
membranas 1o que permitió a la adenilil ciclasa oculta producir AMP ciclasa en membranas cyc- al m;-'
clarlas con un extracto de proteír..
cíclico (2) en la situación de cont¡ol.
derivadas de membranas que sí la cc '
tenían. Si lo conseguía, el segun:
brimiento dela importancia de las ba también la conversión del GTP en mensajero, eI AMP cíclico, se proü-
proteínasG en la transducción de guanosina difosfato (GDP)' La con- ciría al exponer las membranas cr-'
señales. En primer lugar, Martin versión se producía porque una enzi- tratadas a la adrenalina (así comti -
Rodbell, Lutz Birnbaumer Y sus co- ma llamada GTPasa hidrolizaba el ATP y GTP, elementos que se hab'.-
laboradores, que trabajaban en los GTP (es decir, romPía la molécula, demostrado imprescindibles para
Institutos Nacionales de Sanidad es- al facilitar la interacción del agua producción del segundo mensaje:
tadounidenses (N.I.H.), demostraron con ella), con la consiguiente libera- Y efectivamente, cuando hizt'
que la presencia de la hormona glu- ción de uno de sus tres fosfatos. La prueba, apareció el AMP cíclico
cagón (que también ejerce efectos a identidad de la GTPasa Y la función Naturalmente, se quedó bas:.-
través de la adenilil ciclasa) y de su específica del GTP habrían de tardar satisfecho con este logro téc:. -

receptor no era suficiente para acti- en esclarecerse. Pero, al menos, am- Pero los resultados de su exPer:-.-
var la adenilil ciclasa; tenía que estar bos resultados indicaban que los to control resultaron ser aún mi'
presente también el nucleótido gua- nucleótidos de guanina participaban tisfactorios.
nosina trifosfato (GTP) . en la transmisión de la señal de la En las condiciones prefijadas -

Luego, Danny Cassel Y Zvi Selin-
ger, de la Universidad Hebrea, des-
cubrieron que, cuando se añadía
adrenalina a fragmentos de membra-
na plasmática, no sólo se activaba la
adenilil ciclasa, sino que se provoca-
adrenalina.
A mediados de los años setenta,
Gilman y Elliott M. Ross, que enton-
ces trabajaba en su laboratorio, se
encontraban entre los investigadores
intrigados por el problema de las co-
control, Ross inactivaba de n:--,-
inequívoca la adenilil ciclasa d¡ .
tracto mediante un calentanl:. -
suave, o por adición de comPu.'
químicos. Supuso que la mezc-:
proteÍnas no tendría entonces ;l: -

INVESTIGACIóN Y CIENCIA, septiembr:. '

22

i
 sobre la actividad de las membranas
cyc-. En. otras palabras, Aespues áe
su exposición al extracto, Iai mem_
branas continuarían sin adenilil
cicla_
sa y, por tanto, no debería producirse
reryIlsrl
-alguna
a la adrenálina, ATp
y GTP. No sucedió asi, y tas mem_
branas sintetizaron de manera inespe_
rada AMP cíclico, exactamente como
st nublesen adquirido adenilil ciclasa ta mucha_ imaginación para deducir
activa del extracto.
La explicación de este hallazgo do
sorprendente se alcanzo muy pronto:
las- cé_lulas cyc- contienen en
reali_ se-.une a GTp, estimularíá a la ade_
clad adenilil ciclasa, pero había pasa_
do inadvertida porque estaba inactiva.
Y estaba inactiva porque otro com_
ponente celular _una adenilil ciclasa
necesaria para su activación_ estaba TJU:i? 1980,
ausente de las células. por fortuna,
ese componente permaneció en el
extracfo después de que fuera elimi_
nada Ia adenilil ciclasa, y su presen_
cia
."despertó" la enzima que perma_
- logrado
necía dormida en las céluias ¿y;_.
Las proteínas G activan y desactivan ros
nn
RECEPTOB
EFECTOR
\."'-.,
)
\\GB
\4)li-\ .^rr
I
PROTEINA G
GDP
1. E" pg estado de reposo, Ias proüeínas
que están constituidajpor subuiúdades G,
Í,?ts*T :, fl ger
"¿. en ?i,S**i;áld';i",t
(CDP) y no estián
con los- receptores.
Sontacto
4..Tras unos pocos segundos, la subtrnidad
a.tta convierte
el CTp en GDR con lo que se
inactiva a sí misma, qr"au.,ao- tirt"'"ri,
reasoclarse con el complejo beta_gamira.
=sTrcACróN y CrENcre, septiembre, I 992
Los y Gilman demosraron ense-
guida que la sustancia activadora sa, Gilma¡ y Ross prepararon mem_
eia branas celulares artificiiles constitui_
una proteína que, a su vez, se acti_
das por las tres proteínas ir.;;;;;;:
vaba gracias al GTp. Sn ,á, ¿"-."_
en tostolípidos, Ios componentes es_
ferirse a ella con el .ornpf i.uao
,.oTql" de ..proteína ligadora'ae nu_ . tructurales principales Ai las mem_
cleótidos de
oranas plasmáticas. Cuando se
guanina,,I lu Ifurnu.Ln la adrenalina, et afe yaña_ "Jl
srmptemente proteína G. No hizo {igron
fal_ GTP, se produjo el AMp
cíclico'.
que la adrenalina llevaba a fa . Así pues, a mediados de esa déca_
ducción de AMp cíchco transmitien_ fro_ da, este experimento constituyó ia
información, mediant" .u ."""r_
prueba concluyente de que todás
los
erementos esenciales de Ia vía que
tor. a una proteína G, que, .uunáo
va desde la adrenalina trasta ta p=ril
nilil ducción del segundo mensajero,
ciclasa para que convirtiera el AMP el
ATP en AMP cíclico. cíclico, hóian quedado i¿énti_
ficados. Hacia las mi..na, f;;;;,
otros investigadore-shabÍun uu.riltru_
paul C. Sternweis y
oo. ya que el AMp cíclico aciiva
I I. John K. Northup, miembros eí_
tonces del laboratorio de Gilman, ::ll^Tir de _ proteína, .nri*a, qu.
rosionlan (añaden grupos fosfatoj
consiguieron purificar la proteína a
d otras proteÍnas. y habíán comptetáao
que activa la adenilil ciciasa, cono_
cida. ahora como G5. O"rprér, -rr"u
el resto de Ia vía ¿e la adrenalina
án
vez
ras celulas hepáticas, demostrando
el aislamiento del
tor de adrenalina y la adenilil cicll_ que el AMp cíclico pone en marcha
receo_
una cascada enzimática que, al
final,
efectores
PRTMER MENSAJERO
g-z
,.
l
"Ún
>\
-fu",,.,'^-]
-GDP
2. Cuando una hormona u otro primer
aliJ
mensarero se une
al receptror, el reieotoi
i i J.t::";H,k:::r *¿ul
itri ñT "que
to (GTP), acriva la "proteÍna G.
l. F.piot"¡nu G se dis66i¿
bunidad
entonces;
la su-
alfa, unida a Cip, ;"-á,iüaá
la membrana y se une a un etector, pJ.
v¿índoro. se acti_
há conectaaó á'iii"rii,]it"ii,-
23
activa la fbsforilasa, la enzima que
rompe el glucógeno (el almidón ani-
mal) convirtiéndolo en glucosa. En
otros tipos de células, el AMP cícli-
co, aun actuando a través de las mis-
mas quinasas, ocasiona efectos dife-
rentes, como puede ser la síntesis Y
liberación de hormonas esteroideas
por las glándulas suprarrenales y las
gónadas.
No resulta inusual en la actividad
científica que, casi al mismo tiempo
(fosfodiesterasa), que regula los ni-
veles de un segundo mensajero (gua-
nosina-3'.5'-monofosfato, o GMP cí
clico). Cuando la rodopsina recibe el
impacto de los fotones, activa la Gt,
que instruye a la fosfodiesterasa para
que convierta el GMP cíclico en
GMP. Como ei GMP cíclico mantie-
ne abiertos'los canales de sodio, su
conversión en CMP los cierra' evi-
tando la entrada de iones sodio
(Na+). Aumenta entonces la carga
asignan números en vez de nontb:.
a los recién llegados.
Hasta ahora se han descubre:
más de cien receptores (o quizá :'
les. si se incluyen los del olfatol;-,
transmiten mensajes a través de p: '
teínas G, de las que se han aisl;-
al menos veinte formas distintas. I
mismo sucede con los efectores ::'
pendientes de ellas; además de
adenilil ciclasa y Ia fosfodiester;'-
del GMP cíclico. existen otras en: -

que Gilman y sus colaboradores es- negativa del interior de la célula, ha- mas y canales de membrana que :;-
trechaban el cerco sobre la G' como ciendo que se hiperpolarice y genere gulan el paso de iones inorgánico. -
activador de la adenilil ciclasa, otros una señal eléctrica. que se transmite través de la célula. Una de e.:.
investigadores estuviesen a punto de el cerebro. El extraordinario
hasta enzimas, la fosfolipasa C, tiene - -
hacer un descubrimiento semejante paralelismo entre la estimulación interés especial, ya que rompe - -
mientras estudiaban un problema de hormonal de la adenilil ciclasa y la fosfolípido de la membrana plasn-.-'
apariencia muy diversa: el mecanis- activación de la fosfodiesterasa por tica y lo convierte en dos segund '
mo de respuesta a la luz de los bas- la luz despertaron pronto el interés mensajeros, uno de los cuales libe:-
toncillos de la retina. Los experimen-de otros investigadores. que se unie- los depósitos intemos de otro segL:'
tos de Marck W. BitenskY, entonces ron a la búsqueda de nuevas Protei do mensajero más, el calcio.
en la Universidad de Yale, e, inde- nas G. La época de la recolección A medida que se tomaba concre:.
pendientemente, los de Lubert Stryer no llegó, empero, hasta 1984, fecha cia de la importancia de las prot. '
y sus colaboradores, de la Universi- en que se clonaron los Primeros nas G en la casi totalidad de las '.
dad de Stanford, revelaron una se- miembros de la familia. Melvin Si- lulas. se hizo más urgente la necesic,-
gunda proteína G, conocida ahora mon y sus colaboradores del Institu- de comprender cómo regulan el t1:-
como transducina, o Gt. to Tecnológico de California han de información entre recePtores
Esta proteína hace el PaPel de in- sido especialmente prolíficos en el efectores. Pocos años después del c.'
termediario entre el receptor de la aislamiento de genes de nuevas pro- cubrimiento de G. y de la transdu-
luz (rodopsina) y una enzima efectora teínas G, hasta tal Punto que ahora na. ya se había conseguido escl¡:.
cer su mecanismo de operación.

f as proteínas G que participan :

l- la señalización a través de
membrana plasmática están unida,
su superficie intema Y formadas :
tres cadenas de proteínas, o subu:
dades, que de mayor a menor
denominan alfa (a), beta (B) y g"
ma (y). La subunidad alfa difiere
cada una de las proteínas aislr:
hasta la fecha. El par constituido :
las subunidades beta y gamma n.
necesariamente distinto; cadena-s .
diferentes pueden estar unidas e
par beta-gamma idéntico o difere
Hasta ahora se han encontrado c':
estructuras diferentes de la subun.:-
beta y posiblemente más de diez
la -gamma. lo que sugiere que
drían darse hasta más de mil co:
naciones de alfa, beta y gamma
Las proteínas G llevan a cabt-
funciones de una manera curio.'
estado de reposo, las cadenas ,
beta y gamma lorman un conl[
y el GDP está unido a la subu.- -
alfa. Cuando una hormona u
primer mensajero establece cor:-
2. PROTEINA P2l"' (estructura en forma de cinta) unida al nucleótido guanosina con un receptor, éste sufre un -,
trifosfato (GTp) (r¿"lo), que la activa. se considera que la región del ras que liga el bio conformacional y se une -
GTP se asemeja mucho a la de las proteínas G transductoras de señales, pendiente proteína G. A causa de ello. -'
de descifrar tódavía. Los rizos, flechas y lazos indican, respectivamente, que su es- bunidad alfa libera el GDP. t:-
pinazo es helicoidal, extendido o de naturaleza menos estereotipada. Las áreas azules que el GTP, más abundante ;
convierten el GTP en GDP, lo que provoca un cambio de forma de las regiones verdes células, se une al lugar de ligar--' ,
y la inactivación de la molécula. (Las áreas verde-azuladas interactúan con los nu- que queda abierto. alterando la :
.t.ótido. y cambian de forma.) Alfred wittinghofer, del Instituto Max Planck de de la subunidad alfa y acti\'ár.-
Investigaciones Médicas de Heidelberg, y Sung-Hou Kim, de la Universidad de Ca-
lifornia en Berkeley, determinaron esta estructura. En esta condición. la suL,*-

Irvrsrc.qcrrir y CIENCIA. septiembr.

24
 ADENILIL
,NTERCAMBIO
CICLASA
DE ACETILCOLINA

NOBADBENALINA

GTP \\\\
HECEPTOR
\\.r ri
^r I

AMP
CICLICO
-- REPOSO
. DE LA VIA
DE EXCITACION

AUMENTO
DE LAFUERZA DISMINUCION
DE coNrnAccróN ,.r|áif.r^.¿?N
vlAs DE ExctTActoN ^"?tüIi:l"I
DEcoNTRAcctoN
L,A v4 ExcITADoRA de las cérr¡lec ¡ror vlAs DE
i
:''ff*fi
:;'!:: :! i i;i iintercar
er proceso de
tlusfración derechal.
-,^^_ r.
rNHrBrcroN

:,1üx,ilT¿,.:lí: ¿:
quterdo). La tuerza
disminuye ;,,1l¡ruffi
w,,ii.,',,¡^'i",,oro continui) í;¿i: ¿p5[pfii,.:ií,,*,,,ufu$iffi
{;:¡{";iír?d?:Ti#,:ffi::iiXtJ;,;i,ilJi:*: #;,
,,r;
rlla unida ar GTp se
bera v .disocia de las 6rs G.. una subunidad
8amma. dif,undrendose por ra alf
,nu*;,JI1,,.::T.:119,,.[a.unida ros a en
;iffi!i,,j,'l','.',:' j' ',.. ,.;b*;; i,¿r", I#e"'o' deenseñarización
orr
#".LX';:]l'"1,:.t';:',iiili',0,.-'ro- nuesrro
Es-
.on un efecror, .or.'! ""' ii .i'i.rportrrdor cícrico ,n,llhlt c': ;;;;'.;;i"'adosque la unidad
engancha [.r,u. de AMp labora-
-rdenirir cicrasa. ¡.lo^-f"ou se ¡n,.r.r'lt-9t ;;;;;"?:ten bela-

l:*-, i;-;;;;,ñ;:*t'r",r.Hfl:i Eri;.on,i",tu-á.';il:'Jf C;i] *::tlfu: x*:fi:;'&.1'1'rÍ!

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x- ;.**+ }I-i*
.naflcas clpá'.'", ,*[:TT:JÉ!, ;: í;';rillÍ.i:m:¿:nf.
-'',ie,? estimuladas r ;H' .T'i: 4il,:Xi[::";¡ o.¡,.,-
*, x.fui'* :'düj.#,'1,iilxt i:l.lllni.u;:[n,1ffrf,:i,i:F fr?,i;i'ii.*:'tii;';*il,J:;
se reasocia .on efle.ctor familia
.rb.:]l,del o. crÉr.rr.'X*;#" t'r*- algunas uutrronás'
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Ii-
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orrcto de interruptol Blfff*";tilHn#:,,rrj*|i
9-r,e,n ,"t.
tlL,L't'pá'i- 'r¡,ygr, il*"Til":rÉi:{ ,1i1,'i',lT,t
sobre olros tipos
.r ,]:--ctn9t "ot,il¡r :i:i:l:.
de
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* ciclasa me-
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acliya comprej,
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.x3 ;: :lri::ti¡¡.idfxllt"lii|
récu'|as ¿'
i:
'i,,.i,i'¡,;lt,
::srrcAcróN y CIENCIA.
;lhi,,,*:,,iü,{l*lti;1#í
septiembre, I992
de la Gi para inhibir la adenilil ci-
.-lasa en membranas plasmáticas, se
encontraron con que la proteína alfa
3ra un inhibidor mucho más débil
que el complejo beta-gamma.
Pero. curiosamente, la inhibición
prrr la unidad beta-gamma sólo tenía
lugar en presencia de la G'. Este
rl))uzgo llevó a Gilman a sugerir
que podría estar operando un pro-
;eso denominado intercambio de su-
bunidades. Según esta hipótesis, las
subunidades beta y gamma de molé-
culas Gi activadas podrían combinar-
se con subunidades alfa liberadas de
G.. lo que podría muy bien ocurrir
si los complejos beta-gamma de G'
I de G¡ fueran idénticos. Secuestran-
do a la subunidad alfa activadora, el
complejo beta-gamma inhibitorio
obstaculizaría su unión con la adeni-
lil ciclasa.
T as células del miocardio ofrecen
L ,n ejemplo de cómo tal inter-
cambio de subunidades podría influir
sobre las funciones celulares (véase
l¿ ilustración J). El
neurotransmisor
noiadrenalina aumenta la fuerza y el
ritmo de la contracción a través de
la subunidad alfa de G., adenilil ci-
clasa y AMP cíclico. Cuando el neu-
rotransmisor acetilcolina actúa tam-
bién sobre las células, bloquea la
contracción, al parecer mediante dos
mecanismos. Birnbaumer, Arthur M.
Brown y sus colaboradores de la Fa-
cultad de Medicina de Baylor han
demostrado que. la acetilcolina esti-
mula la subunidad alfa de Gi y le
insta a que abra los canales de la
membrana que permiten la salida de
iones potasio (K+) fuera de la célula,
lo que termina por impedir la con-
tracción. La acetilcolina inhibe tam-
bién la adenilil ciclasa, obstruyendo
así la vía de activación puesta en
marcha por Gr.
La inhibición de la adenilil ciclasa
en las células del corazón podría
muy bien ser obra de la subunidad
alfa de Gi, aunque algunos datos su-
gieren que el responsable es el com-
plejo beta-gamma, que podría conse-
guir tal efecto por ligamiento a la
subunidad alfa de G', impidiendo así
su acceso a la adenilil ciclasa. No-
sotros no defendemos a toda costa el
intercambio de subunidades en la cé-
lula. pero la hipótesis sigue viva por
su congruencia con muchos datos ex-
perimentales y porque, hasta ahora,
nadie ha demostrado que la sub--
dad alfa de G¡ pueda inhibir dir::-
mente la adenilil ciclasa.
Una comprensión más detallad. ::
cómo se transmiten las señales d:.':
los receptores hasta los efectore.:,.-
medio de las proteínas G está " ,
espera de que se esclarezca la =,'
tructura tridimensional de tales m:-:-
culas mediante cristalografía de -.-
yos X. El conocimiento de la fo:::.
puede revelar qué partes de una ::..-
lécula podríaq encajar bien con or:.
moléculas.
Mientras tanto, se avanza algo ::
el conocimiento estructural valoranc-
las pistas proporcionadas por las s:-
cuencias de los aminoácidos en las
proteínas y comparándolas con las dc
proteínas relacionadas cuyas forma.
tridimensionales ya se conocen. Po:
ejemplo, el análisis de los receptore.
que interaccionan con proteínas C'
indica que la mayoría de ellos inclu-
ye siete regiones separadas ricas e:.
aminoácidos hidrofóbicos. Estos seg-
mentos abarcan casi con segurida:
todo el espesor de la membrana pla.-
mática, que es hidrofóbico (huyend,
así del medio acuoso del citopla.-
ma), y crean una oquedad accesil,..

Ejemplos de efectos fisiológicos mediados por proteínas G

TIPO CELULAR EFECTOR EFECTO
ESTIMULO PROTEINA G
AFECTADO

Adrenalina, Células hepát¡cas Adenilil ciclasa Degradación de glucógeno

glucagón

Adrenalina, Adipocitos Adenilil ciclasa Lipolisis

glucagón

Hormona Folículo ovárico Adenilil ciclasa Aumento de la síntesis de estrógeno

y progesterona
lutein¡zante

Hormona Células renales Adenilil ciclasa Conservación de agua por el riñón

antidiurética

Acetilcolina Células del miocardio Canal de potas¡o Descenso del ritmo cardiaco
y de la fuerza de contracción

Encefalinas, Neuronas cerebrales Canales de calcio Cambio de actividad eléctrica

endorfinas, y de potasio, adenilil de las neuronas
opioides ciclasa

Angiotensina Célulasmusculareslisas Fosfolipasa C Contracción muscular; elevación

de los vasos sanguíneos de la presión sanguínea

Olores Células neuroepiteliales Adenilil ciclasa Detección de olores

de la nariz

Conos y bastones Fosfodiesterasa Detección de señales visuales

de la retina de GMP cíclico

Feromona Levadura de panadero Desconocido Beproducción celular sexual

)6 INvesrlcecróu v Crencra, septiemb:= -ui'

 MEMBRANA CELULAR 7ftY ñEüEPToR
EFECTOB

aa"arro, \ romrl .
ffiA\ ,w*

4,. LA MEIIBRANA CELI

ffi##*#rffilHttrHHffi*fiffi
a los primeros n
cara eir.ace,,,;,'t?' ij'lx:,ffi:,11 ..pe
gajosa..: ' un extremo
Il'l?,._
,u _,9"i sea also^más que
}l"lli'^ rl'f,i,.rr", citoprásmicos ,.r9,.Ír"'gil;;
,n mólécurr-liñjji., i''1 :''o,o a tambié"n una enzima y sirva
que coneoan ,". ,Jj?,1"1'.1"P,Y.':11:. una

ii' .,1*t"i.,it"{?,'^'.,^1fi1$ r,iCX=.};:j::;,

específicas. -n a proteínas G al **fi,ir+ :ffi. ;, ::T.;1,' H;
sabe rodavÍa qué sitios IH''Jr;:'lirn" 'o iá'""u1'inoi''-
^J:9:
proteínas
1as G
de ¡,;J#¡:ii!;*iiih,'{:i1,},,:
trar
jttti,l:tüli:'";",'ffi
,i{,"ü:::i'::}f:'#,i::-r¿ix;fl ill'i;;ffi '-iT*i t$i;:i#
;t;:: ffi:.T# ilt,li;hl.r":'::t"'ÍJ ffi;;:, ,..
r-"+i+y"','-t**ii.r1li,lld1
Lel tugar- ;; ;;i:;"t'" bastante clara sun i¡ill*i',,,r
,tlii¡,ffo.", 1,".,:*. ll*:i §#*i:'il,x*iri:iiil"tr $q:;*t*d[qi;l?{;.,:T;
:nacrivo
1,¡,i'i,",ffi,Tl"irj i:r*;,
"""t'j'.
segundo rípido.'n.laá:vid';
:#fi..."*[::"{:É*f".8'i,?j
l'r",H;:'"l""tr,o""t;.t" .lu .rt.u.t*i a. p.oáu.o ra misma respuesra (aun_
jescirraron--,rá.0.íl?ji,1?r#; ,r., que con sl
red Wittinghofer. de iT E' poco ro que se r^'
r+d"..r.,ffi ''":'ffi
.t_unlversidad de Cal lrornla
g-5
Ber- *-r;¡[*¡}".1*a;,,,,,",5;
en
fr-*;j*s#5:¿ffi
' .r.v. r-, pái.-"o.vcf en relacrón con la adenili
-re liga.er-nucreótidoa,proteína üs eáránd^ono, en ra
secuen,,tl ,titruü' il;;;;,; ff:riffi1rt""rtt;r1f,',g:
r:

.o,.ínu,
---'s,.
%tl*:'iil",#{l#:
Gr,;
f
il::,";¡[p:u¡r
tuertemente hidrorobrcas, ;:#:
:
*g i1", *
,,. *' LJ #',i,
ü*;
Ji:'i'., fi 3'} [ t"' T,',:r
tr . :;f
T#? .:É:,1m.;r\Éiii i:Th:8.I *i],i::"gj'[r;*;;¿. *oü.u-
:rvtrlan para explicar *,, que n",, 9"
,rlo[Xt"ll,.".,: ,ll.rre
se asemeja a los l^'.r'1"r ]f, '!u especie
,un rú- ll^"-tl' de Ia célula sieni-
-^r^"I]
.,,on a ra membrána,,ilT.o¿o^á. i'"" canal".
;;';r:'l'o'r''T#:ii;,.'1"'Tiil:'o?' "l .lnterlor
^i. ri""-l"rliii'erior "io,.
i;í:+i"ft:T'lJ^ff,,'f:,*.'*¡I
'L i[,:.f,;;.?iiii",,üilaj,,Tlttd: i*T;:ixffti"*i,,'i#Hk:
A. Gromset , ]ubo'uto'io, 'u.io. pá'u-i;";,;;;:iJtliill :::: eue. en "i;;. iJH;'T':''H"lli;
l.x:;;'"1;1 i; #i";:':',,3"::i'
.,ohn
: res, det. ü,t""iirJ,.'::
ffi3f,"# ::,,1:i1iit"iÍi#
, r,un a.,.ifi.#ffi separado ?tiya"'¡t
uña ;#;i,:'J,:rc#;ij:i*iili:i:j:: ,"i."lxi:x ra
::o:g,bl. ,que membra_
";ffio[j,
c crasa
asrrcAcróN y
;;,; ]lol lloJ"..li #,#," .1:
i

CrENcra, septiembre,
1992

27

MENTE
Y CEREBRO
es el tema monográfico
al que estará ded¡cado nuestro
NUMERO EXTRAOHDINARIO
DE NOVIEMBRE
Poco a poco, aumenta nuestro co-
nocimiento sobre el órgano más
específico del ser humano, Y se
van desvelando su constitución, su
funcionamiento Y las facultades
psicológicas con él asociadas.
Como ya es habitual, autores de
primera fila expondrán diversas
perspectivas recientes sobre asun-
to tan apasionante Y actual.
. lntroducción
Gerald Fischbach, Harvard
Medical School
. El desarrollo del cerebro
Carla Schalz. Universidad de
California, BerkeleY
. Percepción v¡sual
Semir Zeki, UniversitY College,
Londres
. Memoria
Palricia Goldman-Rakic,
Universidad de Yale
. Plasticidad y aprendizaje
Eric Kandel, lnslitulo Howard
Hugues, Colegio de Médicos
Cirujanos de Columbia
. Lenguaie
Antonio y Anna Damasio,
Universidad de lowa
. Sexo, cerebro y mente
Doreen Kimura, Universidad de
Western Ontario
. Trastornos cerebrales,
mentales y del humor
Elliol Gershon, NIMH, Y Ronald
Fleider, Colegio de Médicos Y
C¡ruianos de Columbia
. Enveiecimiento del cerebro
y de la mente
Dennis Selkoe. Harvard
Medical School
. Mente, cerebro y ordenador
Geoffrey Hinton, Universidad
de Toronto
. Epílogo
Francis Crick. lnslilulo Salk
CIENCIA
28
versidad de señales, valora su luerza
relativa y las tr¿lnsmite a segundos
mensajeros que asegurarán la reac-
ción adecuada de Ia célula ante un
entomo cantbiante. Sus respuestas es-
pecíficas dependen tanto de la com-
binación precisa de señales externas
que le ifecten como de su dotación
interna de receptores, proteínas G y
efectores, más el repertorio de otras
proteínas especiales que ella misma
produzca. De ahí que una célula del
hígado, que contiene fbsforilasa y al-
macena mucho glucógeno, resPonda
a la adrenalina, a través de G'. con
la liberación de glLrcosu. lllienlrus
que las del miocarclio. dotadas de
y productoras
canales especializados
de proteínls contráctiles. reltccionen
ante el mismo estímulo. mediado
también por G.. contraYéndose con
moyores l'uerza Y l'recuencia.
E,l esclarecimiento de los mecanis-
mos de señalización a través de las
membranas produce una indudable
satisfacción intelectual, pero estas
exploraciones tienen también su ver-
tiente práctica. Estudios de vías de
señalización determinadas, depen-
dientes de las proteínas G, Ya han
enriquecido nuestros conocilnientos
sobre varias enl'ermedades, lo que
representa un primer Paso hacia su
tratamiento racional.
La bacteria responsable del cólera
segrega un¿r toxina que Penetra en
las células intestinales, donde obsta-
culiza la conversión del GTP en
GDP por parte de la subunidad alfh
Y de G.. La toxina irnPide así que la
G, se des¿rctive. El resultado es que
las células acumulan un exceso de
AMP cíclico, lo que las hace segre-
gar grandes cantidades de electrólitos
y agua a la luz intestinal. La grave
diarrea que se produce [[eva a una
deshidratación que puede ser leta[.
La bacteria que Produce la tos 1'e-
rina elabora una toxina affu. que inl-
pide que los receptores activen la G¡.
Sin un inhibidor, la vías perÍnanecen'
activas durante un tiempo igualmente
excesivo. Esta toxina af'ecta a mu-
chos tipos de células. lo que puecle
que contribuya a la inmunodeficien-
cia que a veces acomPaña a esa tos
tan característic¿1.
En fin, lnutaciones de las proteínas
G, entre ellas las G' Y G¡, Parecen
participar en el desarrollo de algunos
cánceres. Por ejemplo. Bourne y sus
colaboradores, en San Francisco, han
encontrado, en células de algunos tu-
mores hipofisiarios, mutaciones en el
gen que especifica la srrbunidad alfa
de G,. Tales mutaciones la hacen ac-
tuar sobre los ef'ectores durante mi-
nutos, en vez de segundos,
puede promover una replicación ex-
lo que
cesiva de las célul¿rs liipoii..,-.
Algo parecido, pero nrás h¿: .- -
son los det'ectos que reducen . - . -
pacidad de las proteínas ra. . -
convertir GTP en GDP. cu¡o rt',
do es una prolil'eración ineont:
de las células.
f, I hecho de que las Proterr:-'
D gobiernen funciones ton c.[:-
lizadas de la mayoría de las ce - -
ha hecho que se empiece a cot:' -:
rar si alteraciones funcionales p":. -
das ni poclrían participar en .,. ,
ciones tan diversas como el :-
cardíaco, la diabetes o la dePr.'
psicológica. Conforme &u[lerte r.-:
tro conocimiento sobre la eslru;: --
-
y actividad de las proteínas G. c. ',
ría llegar a ser posible el diseñ¡ -,
fármacos que actuasen selectivac .-
te sobre tipos concretos de ella.. '
rrigiendo el funcionamiento de :. -
tuoso de las células enf'ernras
afectar a las sanas. Con el tier.:'
acabará compilándose un maPa . -
pleto de la membrana plasllt:: - -
para cada uno de los miles de t.:
celulares del organismo hunlutto. :-
cada caso se sabrá cómo se relr-
nan entre sí las docenas de rece:'
res, proteínas G y eI'ectores diver'
Y podrá predecirse cómo re¿lcci!':-
rán las células en respuesta a .--.
quier combinación de señales. irl;-
en broma. alguien ha dicho que .'
representaría para quienes se aia: -
en el desarrollo de nuevos fárrllr-
lo que para un ladrón recibir el .
quema completo del sistema de r.--
ma de un banco.
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