BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS

GIAN GERMAN PÉREZ RUÍZ

MANUEL ALFONSO JIMÉNEZ CANO
DANIELA MARCELA ROMERO TABORDA
 01 – INTRODUCCIÓN

02 – BIOTRANSFORMACIÓN EN LA FASE I
• Hidrólisis
• Reducción
• Occidación
• Desalquilación
• Hidratación
CONTENIDO •
•
Isomerización
Citocromo P-450 (activación, inhibición e inducción)

03 – BIOTRANSFORMACIÓN EN LA FASE II
• Glucoronidación
• Sulfatación
• Metilación
• Acetilación
• Conjuación con aminoácidos
• Conjugación con glutation

04 – FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN

 ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES
Biotransformación: es la conversión metabólica de las sustancias
químicas endógenas y xenobióticas en compuestos más hidrosolubles.

Metabolismo: es la suma de todos los procesos químicos y físicos que

tienen lugar en un organismo; en sentido más estricto, cambios físicos y
químicos que sufre una sustancia en un organismo.

Catabolismo: es el proceso de biotransformación de moléculas complejas

a otras más simples, lo que proporciona a menudo energía biológicamente
disponible. Lo contrario o antagónico, es decir, biotransformar para
eliminar, es anabolismo.

Enzimas: son moléculas de proteínas especializadas que catalizan

reacciones químicas en los seres vivos.

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BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS
LIPOSOLIBLE HIDROSOLUBLE

APOLARES POLARES

TUBULOS RENALES ORINA

EXCRETADO POR LA BILIS

EN LAS HECE, LECHE,
SUDOR, SALIVA.
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BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS
CAMINOS DE UN TOXICO:
1. Eliminado sin sufrir alteración alguna
2. Experimentar transformaciones que
hagan mas fáciles su eliminación
3. Experimentar transformaciones
estructurales que aumenten o
disminuyan su toxicidad.

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BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS
• Oxidación • Glucuronidación
• Reducción • Glutatión
• Hidrolisis • Sulfatación
• Acetilación.
Excretar

Fase I - Fase II –
Reducción Conjugación

Hígado Hígado
Plasma sanguíneo Riñón
Tejidos

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BIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOS

METABOLISMO DE AGENTES TOXICOS.

Mediado por enzimas poco especificas.
Sustancias naturales = Mitocondria
Sustancias toxicas = Microsomas= Retículo endoplasmático

Microsoma hepático tiene una mayor concentración y actividad

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8
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Exponen o introducen un grupo funcional que provoca un pequeño
aumento de hidrofilia.

El principal órgano donde se lleva acabo es en el hígado pero

puede darse en otros órganos y sistemas

Las principales localizaciones en la célula donde se lleva a cabo son

REL, microsomas, mitocondria, citoplasma y el sistema
reticuloendotelial.

Básicamente son oxidación, reducción e hidrolisis.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reacciones de Fase I y enzimas implicadas
Reacción Enzima Ejemplo
Oxidación • Deshidrogenasas Alcoholdeshidrogenasas
• Oxidasas Monooxigenasas (MFO)
• Oxigenasas Dioxigenasas
• Cicloxigenasas
Reducción Reductasas Aminorreductasas
Glutatión reductasas
Nitrorreductasas
Quinonarreductasas

Hidrolisis Hidrolasas Esterasas

-Carboxilesterasas
-Colinesterasas
-Fosfatasas
-Lipasas
Amidasas
Desalquilación Desalquilasas
Oxidasas
Hidratación Hidratasas Epoxidohidrolasas
Isomerasas
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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reacciones de Hidrólisis

Se da a partir de la reacción de una molécula de agua y una

macromolécula que da lugar a que los átomos de la molécula de agua se
distribuya en los productos.
La hidrólisis de numerosos ésteres, amidas y compuestos sustituidos es
efectuada por hidrolasas o esterasas separables tanto en la fracción
microsómica como en la soluble.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Esterasas
La acetilcolinesterasa

Las esterasas son muy importantes en la limitación de la toxicidad de los

organofosforados. los cuales inhiben la acetilcolinesterasa y de este modo
impiden la acción del neurotransmisor acetilcolina.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Epoxido hidrolasas

La acetilcolinesterasa

Las esterasas son muy importantes en la limitación de la toxicidad de los

organofosforados. los cuales inhiben la acetilcolinesterasa y de este
modo impiden la acción del neurotransmisor acetilcolina.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reacciones de Reducción
Son catalizadas por reductasas microsómicas y citosólicas y por las de
las bacterias intestinales.
La reacción puede ser enzimática o no enzimática. y se produce por la
interacción con agentes reductores tales como las formas reducidas del
glutatión, flavina adenina dinucleótido (FAD), flavinamononucleótido
(FMN) y fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido (NADP).

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reducción de grupos Carbonilo
Las enzimas que catalizan la reducción de algunos aldehídos a alcoholes
primarios y de las cetonas a alcoholes secundarios son la alcohol
deshidrogenasa y una familia de carbonilo reductasa.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reducción del grupo disulfuro
La reducción del grupo disulfuro a partir del glutatión es un proceso que está
catalizado por la glutatión reductasa.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reducción del grupo quinona

Las quinonas se reducen a hidroquinonas mediante la NADPH-quinona

oxidorreductasa Esta vía de reducción de los grupos quinona es
esencialmente atóxica y no provoca estrés oxidativo.
La segunda vía de reducción de los grupos quinona, catalizada por la
NADPH-citocromo P-450 reductasa, lo cual genera especies reactivas de
oxigeno que son citotóxicos.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Reacciones de Oxidación

Se desarrollan bien por introducción de oxígeno o eliminación de electrones

(hidrógeno) en el sustrato, con participación de donadores aceptores de los
mismos.
 Deshidrogenasas
La reacción catalizada por ellas puede representarse como sigue,
simbolizando por X al sustrato, por XH 2 al sustrato reducido, por A al
aceptor de electrones, y por AH 2 el compuesto que queda reducido.
Tenemos en este grupo la ADH , la ALDH, la AHR, entre otras.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
• ADH
La alcohol deshidrogenasa (ADH) es una enzima citosólica que está pre-
sente en diversos tejidos, como el hígado (donde es más abundante), los
riñones, los pulmones y la mucosa gástrica. Existen cuatro clases principales
isoenzima de ADH.

ADH I (α, β, γ) oxidan etanol y alcoholes pequeños.

ADH II (π) oxidan fenoles y alcoholes grandes.

ADH (δ) oxidan cadena larga como el pentanol}

ADH (σ, μ) no se expresa en el hígado y sire para el retinol (vit A)

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
• ALDH
Las aldehído deshidrogenasas (ALDH) oxidan los aldehídos para formar
ácidos carboxílicos utilizando NAD como cofactor.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
 Oxidasas
Catalizan oxidaciones en las que el oxígeno es el aceptor de electrones y
resulta reducido a agua, o bien transformado en peróxido de hidrógeno
(agua oxigenada) o en radical superóxido.
Como ejemplos tenemos la ALDO, la MAO, FMO, entre otras.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
• ALDO
La aldehído oxidasa citosólica transfiere electrones al oxígeno molecular, lo
cual puede generar especies reactivas del oxígeno y conducir a la
peroxidación de los lípidos. Esta enzima cumple una función importante en el
catabolismo de las aminas biógenas y de las catecolaminas.
• MAO
Las monoamino oxidasas (MAO) intervienen en la desaminación oxidativa de
las aminas primarias, secundarias y terciarias, como la serotonina, y de
numerosos xenobióticos.
La desaminación oxidativa de una amina primaria produce amoniaco más un
aldehído, mientras que la desaminación oxidativa de una amina secundaria
da lugar a una amina primaria y un aldehído.
Se localiza en todo el cerebro y en la membrana externa de las mitocondrias
en el hígado, los riñones, el intestino y las plaquetas.
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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
• ALDO
La aldehído oxidasa citosólica transfiere electrones al oxígeno molecular, lo
cual puede generar especies reactivas del oxígeno y conducir a la
peroxidación de los lípidos. Esta enzima cumple una función importante en el
catabolismo de las aminas biógenas y de las catecolaminas.
• MAO
Las monoamino oxidasas (MAO) intervienen en la desaminación oxidativa de
las aminas primarias, secundarias y terciarias, como la serotonina, y de
numerosos xenobióticos.
La desaminación oxidativa de una amina primaria produce amoniaco más un
aldehído, mientras que la desaminación oxidativa de una amina secundaria
da lugar a una amina primaria y un aldehído.
Se localiza en todo el cerebro y en la membrana externa de las mitocondrias
en el hígado, los riñones, el intestino y las plaquetas.
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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
 Oxigenasas
Catalizan la incorporación de oxígeno al sustrato; en:
1. Monooxigenasas: se denominan también hidroxilasas y oxidasas de función
mixta porque del oxígeno molecular llevan un átomo para formar agua (como
las oxidasas) y otro al sustrato; originan grupos alcohol y epóxido.

• FMO
Son monooxigenasa que contienen FAD (las flavina monooxigenasas, FMO),
las cuales oxidan los heteroátomos nucleófilos de nitrógeno, azufre y fósforo
de diversos xenobióticos. La familia de genes de la FMO de los mamíferos
consta de cinco enzimas microsómicas que requieren NADPH y oxigeno.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
2. Dioxigenasas: incorporan los dos átomos de oxígeno al sustrato, por lo que
también reciben el nombre de oxígeno-transferasas.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Citocromo P-450

La P significa pigmento, y el 450 es la longitud de onda donde tiene su

absorción espectral máxima el complejo que este citocromo forma con el
monóxido de carbono.
Los citocromos son enzimas oxidasas, constituidas por proteína con
hierro ligado (porfirina, hemoproteína o hemotiolato de proteína); están
presentes en los microsomas y en las mitocondrias.
Mediante el cambio reversible de su hierro de ferroso a férrico, favorece
el intercambio de electrones.
Los electrones necesarios para su posterior reducción son
suministrados por la enzima acoplada NADPH-citocromo P-450
reductasa, flavoproteína que transfiere dos electrones al cit P-450 desde
la NAD.

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 BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO
Citocromo P-450

Posee diversas isoenzimas que conlleva a una diversidad que

catabolizan y genera un polimorfismo enzimático.
Algunos autores simbolizan al citocromo como CYP.
La función del cit P-450 (CYP) es la de transportar un átomo de oxígeno
desde la molécula de éste hasta el sustrato; el O remanente se reduce a
agua, con intervención de reductores equivalentes del cofactor NADPH y,
en ocasiones, de NADH.
La función y la regulación de la CYPIAI, la CYP1A2, la CYPIBI y la
CYP2E1 están muy conservadas entre las especies de mamíferos; estas
cuatro proteínas reciben los mismos nombres en lodos los mamíferos.
Los problemas del citocromo p-450 se deben a factores genéticos y
ambientales.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE I
O DE PRIMER PASO

31
INTERES TOXICOLÓGICO DE LOS EPOXIDOS
Son los metabolitos mas reactivos producidos en los procesos oxidativos de
Fase I

Cloruro de vinilo Epóxido

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INTERES TOXICOLÓGICO DE LOS EPOXIDOS
Las α y β epóxidohidrolasas actúan en 3 pasos

Un resto de ácido aspártico de la enzima interviene como nucleófilo y

se une al sustrato.

Un resto de histidina sustrae un protón H+ del agua, con lo que ésta

queda activada; el protón realiza un ataque nucleofílico al anillo, con
formación de un grupo oxidrilo.

Finalmente, el agua hidroliza al complejo enzima sustrato, liberando

el diol formado.

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Las biotransformaciones de fase II abarcan:

Glucuronidación
Sulfonación
Con cofactores activados
Acetilación
Metilación
Conjugación con glutatión (síntesis de ácido mercaptúrico)
Conjugación con aminoácidos Con
Glicina
xenobióticos
Taurina
activados
Acido glutámico

Hidrofilia Eliminación Rápidas

La mayoría de las enzimas biotransformadoras
de fase II se encuentran en el citosol 34
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO

Estructuras de los
cofactores para la
biotransformación de fase II

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
El grupo polar de la sustancia se combina con un sustrato endógeno
del organismo dando metabolitos.

Mas polares o ionizados

Inactivos
Que se excretan rápidamente del organismo

Sustrato: Ácido glucorónico

Ácido acético
Ácido sulfúrico
Aminoácidos
Grupo alquilo

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Ejemplos:
El alcohol se oxida a ácido acético

37
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
La superoxidación

Lesiones bioquimicas de Peters 38

BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Las conjugaciones requieren consumo de ATP

Participan enzimas transferasas

El donador del agente conjugante tambien es importante

Los derivados metilados son excepcion a la regla de metabolitos

mas hidrosulubles y ademas presentan una particular
neurotoxicidad

Los seres vivos no siguen una unica vía de biotransformación

Los conjugados no siempre son compuestos de menor toxicidad

que el xenobióticos originario

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO

Ejemplo de biotransformaciones
diversas, en hígado e intestino,
por el dinitrotolueno.

40
Principales mecanismos de conjugación

41
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Glucuronidación

Requiere el cofactor UDP-acido glucurónico (UDP-GA)

Está catalizada por las UDP-glucuroniltransferasas (UGT)

La excreción de los glucurónidos por la bilis o por la orina

depende del tamaño de la aglucona

Los glucurónidos de los xenobióticos actúan como sustratos para

la β-glucuronidasa presente en la microflora intestinal.

La disponibilidad del cofactor es el factor que limita la

glucuronidación de aquellos fármacos que se administran en
dosis altas y que se conjugan en gran medida.

42
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Ejemplos de xenobióticos de sustratos endógenos que se glucuronizan

43
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Sulfatación

Requiere el cofactor 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)

Está catalizada por las sulfotransferasas

La conjugación con sulfato supone la transferencia de sulfonato desde el

PAPS al xenobiotico

Los conjugados de sulfato de los xenobióticos se excretan principalmente por

la orina

Las sulfatasas también están presentes en el retículo endoplásmico y en los

lisosomas

La sulfatación es un medio eficaz para disminuir la actividad farmacológica y

toxicológica de los xenobióticos. 44
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO

Ejemplos de xenobióticos y compuestos endógenos que son sulfatados sin

necesidad de una biotransformación previa mediante enzimas de fase I

45
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO

Participación de la sulfatación
en la génesis de metabolitos
carcinógenos (iones nitrenio o
carbonio) a partir de 2
acetilaminofluoreno, safrol y
7,12-dimetílbenzantraceno
(DMBA)

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Metilación
Requiere el cofactor 5-adenosilinetionina (SAM)

La O-metilación de los fenoles y de los catecoles está catalizada por dos

enzimas diferentes: Fenol O-metiltransferasa (POMT) Micrososmas
Catecol 0-metiltransferasa (COMT) Citosol
Microsomas

La histamina y la nicotina N-metiltransferasas presentes en el hígado, el

intestino o los riñones metilan los xenobióticos.

La S-metilación está catalizada por dos enzimas:

Tipurina metiltransferasa Citosol
Tiol metiltransferasa Microsomas

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BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Ejemplos de compuestos que sufren O-, N-, o S-metilacion

48
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Acetilación
Requiere el cofactor acetil-CoA

La N-acetilación de los xenobióticos está catalizada por las N-acetiltransferasas

citosólicas

La NAT1 y la NAT2 son las dos aceliltransferasas presentes en los seres humanos

La NAT1 se expresa en la mayoría de los tejidos del cuerpo, mientras que la NAT2
se expresa fundamentalmenteaen el hígado y en el intestino.

Los polimorfismos genéticos de la NAT2 tienen numerosas consecuencias

farmacológicas y toxicológicas

49
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Ejemplos de sustratos de las N-acetiltransferasas humanas

50
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Conjugación con aminoácidos
Esta reacción está catalizada por las aminoacil-ARNt-sintasas del citosol

Requiere uso de ATP

La capacidad de los xenobióticos para conjugarse con los aminoácidos depende

del obstáculo estérico alrededor del grupo del ácido carboxílico y de los sustitutos
del anillo aromático o la cadena lateral alifática

Los xenobioticos conjugados con aminoácidos se eliminan fundamentalmente por

la orina

El aminoácido aceptor usado en la conjugación depende tanto de la especie como

del xenobiótico.

51
Conjugación de los xenobióticos
con aminoácidos

52
BIOTRANSFORMACIONES EN LA FASE II
O DE SEGUNDO PASO
Conjugación con glutatión
El tripéplido glutatión está compuesto por glicina, cisterna y ácido glulámico

Esta reacción de conjugación está catalizada por una familia de glutatión S-

transferasas

Los sustratos de la glutatión S-transferasa comparten tres rasgos comunes: son

Hidrófobos, contienen un átomo electrofílico y reaccionan con el glutatión por una
vía no enzimática a un ritmo cuantificable

La concentración de glutatión en el hígado es sumamente alta

53
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Variaciones individuales
Factores genéticos.
Variables no genéticas.
• Microbiota intestinal del comensal
• Edad
• Sexo
• Temperatura corporal
• Factores nutricionales y ambientales
• Metabolismo farmacológico

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 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Factores dietéticos y ambientales

CYP1A (inducción)

CYP3A (inhibición)
55
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Microbiota intestinal comensal
Más de 1.000 especies de microorganismo intestinales( bacterias
anaerobias, levaduras…)
NO SON OXIDATIVAS, la biotransformacion puede ser desde
reductoras e hidrolíticas hasta descarboxilación, deshidroxilación,
desalquilación, deshalogenación y desaminación.
EJEMPLO: Reducción MEDIADAS POR BACTERIAS para la
digoxina (glucósido cardiaco) contribuye en su metabolismo y
eliminación, el tratamiento simultaneo con antibiótico aumenta las
concentraciones séricas de digoxina al doble produciendo
CARDIOTOXICIDAD

56
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Interacciones entre fármacos y compuestos
Fx→ conjugación en sustratos endógenos → Desactivarse
GSH, acido glucuronico o sulfato

Fx → COMPETENCIA con otros Fx → Agota el sustrato→

afecta el metabolismo del otro Fx (reacción mas lenta) →
potenciación de los efectos terapéuticos (si el Fx es de margen
de seguridad estrecho)

57
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Edad y Sexo
Mayor
susceptibilidad
a la actividad
farmacológica

Hombre maduro

Mujer o jóvenes
púberes
(Hormonas
androgénicas) 58
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACIÓN
Enfermedades que afectan el metabolismo
ENFERMEDADES QUE AFECTAN LA
MORFOLOGIA O FUNCION HEPATICA
• Hepatitis alcohólica
• cirrosis alcohólica activa o inactiva
• Hepatitis crónica activa
• Cirrosis biliar
• Hepatitis aguda o viral

Enfermedad cardiaca

Enfermedades pulmonares

Disfunción tiroidea

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 BIBLIOGRAFÍA

 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL – MANUEL REPETTO

 TOXICOLOGÍA – DARIO CÓRDOBA

 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGÍA – CASARETT & DOULL

 FARMACOLOGÍA BASICA Y CLÍNICA - KATZUNG

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