Todo empieza con el doctor Juvenal Urbino inspeccionando el cuerpo de Jeremiah de Saint–Amour,

el cual se había suicidado con veneno junto a su perro, al ser amigo y conocido suyo, el doctor dio
instrucciones para su entierro y cumplió sus últimos deseos los cuales estaban plasmados en una
carta que encontraron cerca de su cuerpo. Esto interfiere con los quehaceres del médico, que no
podrá ir a misa como de costumbre, sino que debe visitar a la amante secreta de Jeremiah, quién le
explica que Jeremiah se suicidó porque se negaba a envejecer.

AL regresar a casa el doctor Urbino se encuentra con que su preciada mascota, un loro que habla,
ha escapado y se encuentra en la copa de un árbol. Tras ver que sus sirvientes no consiguen
atraparlo, este intenta capturarlo con la mala fortuna de que cae del árbol y se rompe el cuello,
costándole la vida no sin antes decirle a su esposa, con su ultimo aliento “Sólo Dios sabe cuánto te
quise”, dejando a su esposa, Fermina Daza, viuda y atónita ante lo sucedido.

Durante el velorio del doctor Urbino, el más reconocido médico de la ciudad, Fermina luce bastante
serena hasta que ve a Florentino Ariza, hombre el cual ha estado enamorado de ella, quien le
confiesa nuevamente su amor y ella lo echa de su casa.

Conocemos la historia del amor de Florentino hacía Fermina desde que estos eran adolescentes.
Florentino, un joven escuálido que trabaja en la oficina de telégrafos y, al ir a entregar un telegrama
a Lorenzo Daza, el padre de Fermina Daza, la ve por primera vez y a partir de ese día, Florentino
queda enamorado. Florentino, comienza a sentarse en el parque de enfrente de la casa de Fermina
fingiendo leer un libro de verso mientras veía pasar a su “doncella” pasar junto a su tía, Escolástica.

Tiempo después, Florentino, tras mucho tiempo, se animó a entregarle una carta a Fermina.
Después de un mes y ante la angustia de saber una respuesta, exige impaciente una réplica y es
entonces que la recibe. Sin que el padre lo sepa, Florentino y Fermina comienzan una
correspondencia apasionada y, dos días más tarde, le escribe para pedirle que se case con él.
Fermina acepta iniciar un largo compromiso, que mantienen a escondidas del padre.

Un día, Lorenzo Daza, el padre de Fermina, descubre las cartas y se la lleva a un largo viaje con el fin
de que se olvide de ese amor tan inapropiado hacia ese pobre hombre trabajador de telégrafos. Los
amantes, con la ayuda y complicidad de las primas de Fermina, continúan la comunicación en
secreto y planean casarse tan pronto como Fermina regrese. Cuando Lorenzo cree que su hija se ha
olvidado por completo de Florentino, vuelven a la ciudad. Florentino está feliz, pero cuando Fermina
lo vuelve a ver, no siente la conmoción del amor sino el abismo del desencanto, se desenamora de
él y cancela la boda.

Luego, conocemos al joven médico Juvenal Urbino, obsesionado con la idea de erradicar el cólera,
enfermedad que le ha quitado la vida a su padre. Lo llaman a la casa de los Daza para diagnosticar
a la joven Fermina, y él determina que no tiene cólera. El médico, se entusiasma con Fermina, y al
padre de ella le agrada la idea. Fermina no está muy convencida, pero su prima Hildebranda opina
que el doctor Urbino es un galán y la anima.

Tras mucho tiempo, Fermina accede a casarse con el doctor Urbino, Florentino, desconsolado,
decide irse a trabajar a otra ciudad. En el barco, una misteriosa desconocida lo aborda en la
oscuridad y le roba la virginidad. Nunca descubre la identidad de su amante, pero se imagina que es
Rosalba, una compañera de viaje. Florentino decide que, viéndolo bien, no le interesa el nuevo
trabajo y regresa a casa para continuar viviendo en la misma ciudad que Fermina. Tratando de
olvidarla teniendo relaciones con muchas mujeres, comenzando por una viuda que se queda en la
casa de su madre.

Mientras tanto, Fermina disfruta su luna de miel en Europa. Regresa a casa seis meses más tarde,
embarazada, y el doctor y la señora Urbino se vuelven el centro de la vida social y cívica de la ciudad.

Decidido a hacerse merecedor de Fermina, mientras espera a que su esposo se marche al más allá,
Florentino trabaja sin parar en Compañía Fluvial y es ascendido. También renueva su casa, escribe
poesía y continúa sus innumerables aventuras amorosas clandestinas. Una de sus amantes, una
mujer casada, es asesinada por su esposo cuando éste descubre que lo ha estado engañando. Más
adelante, muere la madre de Florentino.

Según muchas anécdotas de la vida matrimonial que leemos, la relación entre Fermina y el doctor
Juvenal Urbino no está exenta de problemas, pero en general, son bastante felices. Tienen dos hijos
y se mudan a una casa nueva en un barrio residencial para que Fermina pueda alejarse de su suegra

El nuevo siglo trae a la ciudad nuevos avances tecnológicos y cívicos. Florentino aprovecha cada
ceremonia oficial para ver a su amada Fermina. En un viaje en globo a la costa para celebrar una
inauguración, Fermina y su marido pasan por ciudades abandonadas a causa de la epidemia del
cólera y se encuentran con que incontables trabajadores de las plantaciones de plátano han muerto
a causa de una herida en la nuca. Fermina se va a vivir al rancho de su prima en el campo durante
unos años, hasta que se da cuenta de que su marido está teniendo una aventura con una de sus
pacientes. Pasado un tiempo se reconcilian y Fermina vuelve a la ciudad.

Todo el mundo comienza a envejecer. Cuando su tío se jubila, Florentino es ascendido a Presidente
de Compañía Fluvial del Caribe. En este momento ya no tiene tantas amantes, pero comienza una
aventura con América Vicuña, de catorce años, que ha sido enviada a la ciudad a estudiar. Él actúa
como su tutor y nadie sospecha que tienen una aventura. Cuando el doctor Urbino muere y Fermina
queda libre de nuevo, Florentino le avisa a América que está por casarse y termina con su romance.
Florentino corteja a Fermina incansablemente por medio de una serie de cartas. Al final todo eso da
resultado y se hacen amigos.

Un periódico local publica algunos artículos difamatorios sobre el padre de Fermina e insinúa que
su difunto esposo ha estado teniendo una aventura con su mejor amiga. Con la intención de escapar
del escándalo, Fermina accede a hacer un crucero por el río con Florentino. Se enamora de él y el
crucero se convierte en una especie de luna de miel para los dos, pese al hecho de que las orillas del
río han quedado deforestadas y los pueblos por los que pasan han perdido a su población a causa
del cólera.

Florentino recibe noticias de que América se suicidó al ser incapaz de aprobar sus exámenes finales
y, una vez que se cerciora de que nadie ha descubierto el secreto de su aventura, descarta su
recuerdo.

Cuando el barco recoge a los pasajeros para el viaje de regreso, Fermina ve a unas personas que
conoce y teme el escándalo si se llega a saber que está en un crucero de placer a tan poco tiempo
de la muerte de su esposo. Para evitar que Fermina se sienta incómoda, Florentino ordena al capitán
que ondee una bandera amarilla, señal de que se ha descubierto el cólera en el barco. Con esta
excusa, el barco comienza a navegar sin pasajeros ni carga y solo se detiene a cargar combustible y
recoger a la novia del capitán. Al volver a la ciudad, nadie quiere volver a su casa. Así pues, Florentino
sugiere que sigan navegando en el río "para toda la vida"