Inflamación aguda

La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para
liberar mediadores de respuesta del huésped. Comprende tres componentes mayores:
• Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguíneo.
• Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que proteínas
plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación.
• Migración, acumulación y activación de leucocitos en el foco de la lesión.

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada

concentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde está implicada una
alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de lesión. Un
trasudado es un líquido con bajo contenido de proteínas que sucede como un
desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso.
El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial, sea exudado
o trasudado, mientras que el pus es un líquido exudado que contiene células muertas,
microbios y leucocitos.
Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infecciones microbianas,
traumatismos, agentes físicos y químicos, necrosis tisular, reacciones de
hipersensibilidad y cuerpos extraños.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una vasodilatación

inducida por varios mediadores químicos que actúan sobre el músculo liso vascular,
abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo sanguíneo local y provocando
un eritema y calor. Luego aumenta la permeabilidad de los vasos permitiendo derrame
de exudado en el intersticio. Después hay una concentración de glóbulos rojos y
aumento de la viscosidad sanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis;
conforme aparezca ésta, los leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para
su posterior migración al espacio extravascular.
La pérdida de proteínas del plasma recude la presión osmótica intravascular y aumenta
la presión osmótica extravascular, además de un aumento de la presión hidrostática
debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la salida de líquido y se forma
edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a la
inflamación:

• Formación de hiatos endoteliales en vénulas, debido a que éstas tienen una

mayor densidad de receptores para mediadores químicos en sus células
endoteliales. La unión mediador-receptor desencadena una señalización
intracelular que fosforila proteínas contráctiles y genera contracción de células
endoteliales con la ulterior separación de espacios interendoteliales. TNF e IL-1
aumentan la permeabilidad vascular pero con una duración mayor al de la
histamina.
• Lesión endotelial directa, donde existe un daño endotelial directo por parte del
estímulo agresor, empezando la extravasación después de la lesión.
• Extravasación prolongada retardada, refiriéndose a un aumento en la
permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando lugar a
un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto de citocinas.
• Lesión endotelial mediada por leucocitos, una vez que éstos se adhieren al
endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros materiales nocivos que
causan lesión y/o desprendimiento endotelial, aumentando la permeabilidad.
 • Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la célula
endotelial, que son activados y aumentados en número por VEGF y otros
mediadores.
• Extravasación de nuevos vasos sanguíneos, donde durante la angiogénesis de
nuevos vasos, mientras no madure la célula endotelial existirá una permeabilidad
constante mediada por VEGF, habrá mayor número de receptores para
mediadores que tendrán el mismo efecto, que consecuentemente serán
responsables del edema en las fases iniciales de la curación.

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la siguiente:
• En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con las células
endoteliales.
• Diapédesis.
• Migración a zona de lesión mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinámicas cambian y los eritrocitos

circulando en la parte central de la luz hacen que los leucocitos se posicionen en la
periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el número de células leucocitarias en
esta posición, proceso denominado marginación. Después los leucocitos ruedan sobre
las células endoteliales, proceso denominado rodadura hasta que se detienen en un
punto específico, pasando a una pavimentación transitoria del endotelio por parte de
leucocitos, hasta que éstos finalmente insertan seudópodos en uniones
interendoteliales, se interponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando
colagenasas para después ubicarse en el espacio intersticial.

Adhesión y transmigración del leucocito

La adhesión y transmigración de leucocitos están reguladas por unión de las moléculas

complementarias de adhesión entre endotelio y leucocitos. Los receptores de adhesión
pertenecen a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2) selectinas, 3) integrinas y 4)
grucoproteínas de tipo mucina.
1. Las selectinas son una familia de proteínas que son transmembrana con una
amina terminal relacionada con proteínas fijadoras de hidratos de carbono,
lectina tipo C. La fijación de selectinas a sus ligandos es rápida y de velocidad
rápida de separación debido a su baja afinidad, lo que provoca el fenómeno de
rodadura.
2. Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen como ligandos
para las integrinas que se encuentran en leucocitos.
3. Las integrinas son glucoproteínas heterodiméricas transmebrana con doble
cadena, se unen a ligando en células endoteliales, leucocitos y MEC.
4. Glucoproteínas de tipo mucina, destacando heparán sulfato, sirven como
ligandos para moléculas de adhesión leucocitaria CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección y lesión involucra varios pasos:

Primero, los mediadores químicos, sea histamina, PAF, entre otros, estimulan la
redistribución de selectina P desde los cuerpos de Weibel-Palade a la superficie celular
de la célula endotelial. A la vez, los macrófagos tisulares responden al agente agresor
segregando citocinas, en especial TNF, IL-1 y quimiocinas. TNF e IL-1 actúan sobre
células endoteliales de vénulas poscapilares para, después de 1-2 horas, se exprese
selectina E. Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estas
selectinas, pero al ser una interacción de baja afinidad, provoca el fenómeno de
rodadura a lo largo de la superficie endotelial.
TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas, VCAM e ICAM.
Los leucocitos expresan estas integrinas en estado de baja afinidad, pero las
quimiocinas que se habían producido en el sitio de la lesión entran al vaso sanguíneo,
se unen al heparán sulfato de la célula endotelial, actúan sobre los leucocitos rodadores
y los activan, y como consecuencia se convierten las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un
estado de afinidad. La combinación de la expresión inducida de ligandos de integrina en
el endotelio y activación de integrinas en el leucocito provoca una unión firme, mediada
por integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infección.
Después, las quimiocinas actúan sobre leucocitos adherentes y estimulan a las células
para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio de la infección.
PECAM es una importante molécula de la familia de inmunoglobulinas implicada en la
migración de los leucocitos.
Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la MEC por
integrinas B2 y CD44, uniéndose a las proteínas de la matriz.
En la mayoría de las formas de inflamación predominan los neutrófilos en el infiltrado
inflamatorio, seguido de los monolitos. La razón es el elevado número de los primeros
en el torrente sanguíneo, pero su corta duración en el sitio de la lesión es debido a que
apoptosan después de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente de concentración químico.

Las sustancias exógenas como toxinas microbianas y las endógenas, como C5a, LTB4
y algunas citocinas, pueden fungir como quimioatrayentes.
Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de proteínas G en la superficie de los
leucocitos; después las señales activan varias moléculas efectoras, principalmente
fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. Éstas actúan sobre los fosfolípidos de inositol de
membrana para producir segundos mensajeros lipídicos que aumentan el calcio
citosólico y activan GTPasas que inducen la polimerización de la actina, aumentando
cantidades de ésta en el borde conductor de la célula, el leucocito se mueve extendiendo
filópodos que tiran de la parte de atrás de la célula en la dirección en que se extiende.
Proteínas como filamina y calmodulina interactúan con la actina y la miosina en el
filópodo para producir la contracción.

Activación de leucocitos

La activación es el resultado de varías vías de señales que se desencadenan en el

leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++ citosólico y activación de enzimas como
proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas funcionales inducidas por su activación
incluyen:

• Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos.

• Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, activación del estallido
oxidativo.
• Secreción de citocinas que amplifican y regulan la respuesta inflamatoria.
• Modulación de moléculas de adhesión del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su activación:

• Receptores tipo Toll, que desempeñan papeles esenciales en las respuestas

celulares al LPS bacteriano, nucleótidos no metilados ubicados en las bacterias.
Funcionan por cinasas asociadas al receptor para estimular la producción de
sustancias microbicidas y citocinas en los leucocitos.
• Receptores de proteínas G transmembrana, que reconocen microbios y algunos
mediadores en respuestas a infecciones, son específicos para distingos
 ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productos quimiotácticos de
fragmentación del complemento y mediadores lipídicos de la inflamación. Dado
que todas las proteínas bacterianas y algunas de mamíferos en las mitocondrias
se inician con N-formil-metionina, este receptor permite a los neutrófilos detectar
y responder a proteínas bacterianas. La unión de ligandos a proteínas G induce
la migración de las células desde la sangre a través del endotelio y la producción
de sustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio. La
ocupación del endotelio por el ligando da lugar a un recambio de GTP por GDP.
La forma de proteína G unida a GTP activa enzimas celulares que funcionan
degradando los fosfolípidos de inositol, aumentando el calcio intracelular y
activando la proteincinasa C; también aumentan la motilidad celular.
• Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la más importante IFN gamma
se secreta por NK.
• Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbios revestidos
con proteínas revestidas. Las opsoninas que marcan a los microbios incluyen
anticuerpos, lectinas y proteínas del complemento. Uno de los mecanismos más
importantes para opsonizar partículas es el revestimiento de las mismas con
anticuerpos IgG.
Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unión. La fagocitosis de microbios y células muertas se inicia por el
reconocimiento de las partículas por receptores. Los receptores de manosa y
limpiadores son importantes y actúan fijando e ingiriendo microbios. El receptor de
manosa del macrófago reconoce microbios y no células del huésped al fijar residuos
terminales de manosa y mucosa de glucoproteínas y glucolípidos ajenos al humano. Los
receptores limpiadores se unen a una diversidad de microbios y de LDL modificadas. La
eficacia de la fagocitosis se potencia cuando los microbios están opsonizados por
proteínas específicas para los cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
Interiorización. La unión de una partícula a los receptores del leucocito fagocítico inicia
el proceso de fagocitosis activa la partícula. En la interiorizaciones, los seudópodos
fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar, dando lugar a un encerramiento
completo de la partícula dentro del fagosoma creado por la membrana plasmática de la
célula. La membrana luego se funde con el gránulo lisosomal; a la par, el neutrófilo y el
monolito se desgranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerización
de filamentos de actina.
Muerte y degradación. La muerte ocurre después de la activación de los fagocitos. La
muerte de microbios se acompaña de mecanismos dependientes de oxígeno. La
generación de oxígeno reactivos se debe a la activación rápida de una NADPH oxidasa
que oxida NADPH reduciendo el oxígeno a un anión superóxido, después
transformándose a peróxido de hidrógeno. Éste puede reducirse después al radical
hidroxilo reactivo.
Los intermediarios de oxígeno reactivos se producen dentro del lisosoma, donde las
sustancias ingeridas son secretadas y las organelas de la propia célula están protegidas
frente a efectos dañinos del ROI.
El peróxido de hidrógeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la acción de
la mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en hipoclorito. Este último
destruye los microbios por halogenación o por peroxidación de lípidos. El sistema
peróxido de hidrógeno-mieloperoxidasa-haluro es el sistema bactericida más eficaz de
los neutrófilos. La muerte bacteriana también puede ocurrir por mecanismos
independientes de oxígeno, a través de la proteína bactericida de aumento de
permeabilidad asociada a un gránulo que produce la activación de la fosfolipasa,
degradación de fosfolípidos y aumento de permeabilidad en la membrana externa de los
microorganismos, además de lisozima y lactoferrina.
Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por leucocito

Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la activación y

fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxígeno reactivo, ácido araquidónico, capaces
de producir lesión endotelial y daño tisular.
Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son
ingeridos por los macrófagos.

Defectos en la función de los leucocitos

• Defectos en la adhesión de leucocitos.

• Defectos en la función del fagolisosoma, donde se encuentra el Síndrome de
Chédiak-Higashi, caracterizado por neutropenia, desgranulación defectuosa y
muerte microbiana ralentizada.
• Defectos en la actividad microbicida, destacando la “enfermedad granulomatosa
crónica” que hace que los pacientes sean susceptibles a la infección bacteriana
recurrente.
• Supresión de la médula ósea, que da lugar a una producción disminuida de
leucocitos.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamación disminuye porque los mediadores de la inflamación tienen semividas

cortas, se degradan después de que se liberan y se producen en rápidos estallidos.
Según se desarrolla la inflamación, el proceso también desencadena una variedad
señales de parada que sirven para terminar la reacción. Los mecanismos activos
incluyen producción de leucotrienos proinflamatorios de ácido araquidónico, liberación
de TGF beta, entre otros.

Mediadores químicos de la inflamación

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Los originados en el

plasma están presentes en formas precursoras que deben activarse para adquirir sus
propiedades biológicas. Los mediadores derivados de células están en gránulos
intracelulares que necesitan segregarse o sintetizarse de nuevo.
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos
o proteínas del huésped que a su vez son activadas por microbios y tejidos dañados.
La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión inicial con
receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador puede estimular la liberación
de otros mediadores por las mismas células dianas, que proporcionan mecanismos de
amplificación o de contrarresto de la acción inicial del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores tienen
una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes en distintos tipos de células
y tienen capacidad de producir efectos dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en los mastocitos.

Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por desgranulación de éstos ante
respuestas a diferentes estímulos como agresión física, reacciones de hipersensibilidad
anafilotoxinas, proteínas liberadores de histamina, neuropéptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las
vénulas, pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre la microvasculatura uniéndose
a receptores H1 en las células endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina, presente

en plaquetas y células enterocromafines; no existe en los mastocitos humanos. Su
liberación de las plaquetas se estimula cuando éstas se agregan tras contactar con el
colágeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 proteínas que se encuentran en su mayor

concentración en el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la adquirida. Se
presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde C1 a C9. Muchas de
ellas se activan y se convierten en enzimas proteolíticas que degradan otras proteínas
del complemento, formando así una cascada capaz de generar una amplificación
enzimática. El paso crítico en la elaboración de las funciones biológicas del
complemento es la activación del componente C3. Cualquiera que sea la vía implicada
en los primeros pasos de la activación del complemento, conducen a la formación de
una enzima llamada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se
libera y C3b que se une a la célula donde a la molécula donde se está activando el
complemento; después C3b se une a los fragmentos generados previamente para
formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y el C5b se une a los últimos
componentes, siguiendo este camino hasta culminar en el complejo de ataque de la
membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores inflamatorios más
importantes. Pueden éstos activarse por varias enzimas presentes en el exudado
inflamatorio. La activación del complemento está controlada por proteínas reguladoras
en las células y en la circulación. Los factores derivados del complemento median los
fenómenos vasculares, la adhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos y por último la
fagocitosis.

Sistema cinina

La activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, que aumenta la

permeabilidad vascular y contrae el músculo liso, dilata los vasos sanguíneos y es la
responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. La cascada que produce cinina se
activa por el factor Hageman ante el contacto con superficies con carga negativa como
colágeno y MB. Se produce un fragmento del factor XII y esto convierte la precalicreína
plasmática en su forma activa calicreína, que escinde al precursor proteolítico
cininógeno de alto peso molecular para producir bradicinina.
La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo la amplificación
autocatalítica del estímulo inicial. Tiene actividad quimiotáctica y puede convertir el C5
a C5a.
Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La vía intrínseca de la

coagulación consiste en proteínas plasmáticas que pueden activarse por el factor
Hageman, después este experimenta un cambio comformacional transformándose en
Factor XIIa exponiendo un centro de serina activa que escinde los sustratos de
proteínas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y
la coagulación. La trombina es la enzima que escinde el fibrinógeno soluble circulante
para producir un coágulo insoluble de fibrina, siendo la proteasa más importante de la
coagulación. Se une a receptores activos de proteasa PAR porque fijan múltiples serina
proteasas de tipo tripsina. El engarce del PAR con trombina desencadena la inflamación.
Al mismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulación, se activa el sistema fibrinolítico
que escinde la fibrina, solubilizando el coágulo, y también contribuye al fenómeno
vascular de la inflamación.

Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos y

lipoxinas

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de diversas

fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana; se libera de éstos
mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores químicos. Los
eicosanoides se sintetizan a través de ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a
los receptores de proteínas G y median cada uno de los pasos de la inflamación.
La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que se dividen en
base a su número de dobles enlaces en el compuesto. La prostaciclina que es una de
las más importantes tiene función vasodilatadora, inhibe la agregación plaquetaria y
potencia el aumento de permeabilidad y efectos quimiotácticos de otros mediadores.
Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre durante la
inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a estímulos dolorosos;
PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa que produce vasodilatación y
aumenta permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación
pero también sirve como función homeostática. En contraste, COX-2 estimula la
producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria.
El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un quimiotáctico
para los neutrófilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo LTB4 el más importante
al ser un agente quimiotáctico potente y activador de la respuesta funcional de los
neutrófilos, generación de radicales libres del oxígeno y liberación de enzimas
lisosomales; todos los demás leucotrienos importantes producen vasoconstricción
interna, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son
más potentes que la histamina en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y
producir broncoespasmo.
Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario
y los componentes celulares de la inflamación. Por ende pueden ser reguladores
endógenas negativas de la acción del leucotrieno y desempeñan un papel en la
resolución de la inflamación.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúan inhibiendo
la síntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la ciclooxigenasa. Los
inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como fármacos antiinflamatorios y con
menor toxicidad que los inhibidores de COX-1. Los inhibidores de leucotrienos son
importantes en general para la patología del asma, los AINE no funcionan con éstos.
Los inhibidores de amplio espectro son glucocorticoides que actúan disminuyendo la
expresión de genes específicos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa
A, citocinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa, y a la vez aumentando la expresión
de genes que codifican para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina. Los
ácidos grasos del aceite de pescado sirven como malos sustratos para la conversión de
metabolitos activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media sus efectos mediante
un receptor acoplado a una proteína G. Muchos linajes celulares incluyendo leucocitos
y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstricción y broncoconstricción, pero cuando su
concentración es muy baja induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad
venular; aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio, la quimiotaxis, desgranulación
y el estallido oxidativo. También potencia la síntesis de otros mediadores eicosanoideos,
leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son proteínas producidas por linfocitos y macrófagos, además de células

endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan acciones de otros tipos
celulares.

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamación. La secreción
de ambas puede estimularse por endotoxinas y otros productos microbianos,
inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. En el endotelio
inducen un espectro de cambios como síntesis de moléculas de adhesión endotelial y
mediadores químicos, producción de enzimas asociadas con la remodelación de la
matriz y aumento en la trombogenicidad superficial del endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistémicas que incluyen fiebre, pérdida
del apetito, sueño de ondas lentas, liberación de neutrófilos a circulación, liberación de
corticotropina. TNF induce efectos hemodinámicas del shock séptico, regula la masa
corporal favoreciendo la movilización de lípidos y suprime el apetito; por tanto su
producción mantenida induce caquexia.

Quimiocinas

Las quimiocinas son proteínas que actúan como quimioatrayentes para tipos específicos
de leucocitos; se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la disposición de cisteína en
proteínas maduras:
• Quimiocinas C-X-C- que actúan primariamente sobre los neutrófilos, siendo la
IL-8 típica del grupo; se segrega por los macrófagos activados o células
endoteliales y causan activación y quimiotaxis en los neutrófilos.
• Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, proteína-1-alfa inflamatoria de
los macrófagos MIP-A y RANTES; atraen a todos los leucocitos excepto los
neutrófilos; la eotaxina recluta selectivamente a los eosinófilos.
• Quimiocinas C, que son específicas para linfocitos.
• Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una forma ligada
a la superficie de la célula que puede ser inducida en células endoteliales por
citocinas inflamatorias; y en una forma soluble derivada de proteólisis de
proteínas ligadas a la membrana, con efectos quimioatrayentes para las mismas
células.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan

la migración normal de células a través de varios tejidos. Pueden mostrarse en
concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de la superficie de células
endoteliales y en la matriz extracelular.

Óxido nítrico ON
El ON es un mediadior pleiotrópico de la inflamación producido en las células
endoteliales. Actúa de una manera paracrina sobre células diana a través de la
inducción de GMP que a su vez, inicia una serie de reacciones intracelulares que dan
lugar a una respuesta como la relajación de las células del músculo liso vascular; su
semivida es de unos pocos segundos.
El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el músculo liso
vascular, resude la agregación y adhesión de plaquetas, inhibe características de
inflamación inducidas por mastocitos. El bloqueo de su producción induce la rodadura y
adhesión de leucocitos. La producción de ON es un mecanismo compensatorio
endógeno que reduce las respuestas inflamatorias. El ON y sus derivados son
microbicidas, y también es un mediador de la defensa del huésped contra la infección.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrófilos contienen gránulos lisosomales que al liberarse contribuyen

a la respuesta inflamatoria. Los gránulos pequeños o específicos contienen lisozima,
colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y
fosfatasa alcalina. Los gránulos grandes azurófilos contienen mieloperoxidasa, factores
bactericidas, hidrolasas ácidas y proteasas neutras. Estos gránulos pueden vaciarse
dentro de las vesículas fagocíticas. Los gránulos específicos se secretan
extracelularmente con facilidad y los gránulos azurófilos liberan su contenido en el
fagosoma y son potencialmente destructivos.
Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de los fagolisosomas,
donde hay un pH ácido. Las proteasas neutras degradan varios componentes
extracelulares, dando lugar a la destrucción de tejidos que acompaña a los procesos
inflamatorios. La elastasa de los neutrófilos degrada los factores de virulencia de las
bacterias.
A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltración
leucocitaria inicial no se controla puede potenciar los aumentos de la permeabilidad
vascular y daño tisular. Las proteasas dañinas se encuentran bajo control de un sistema
de antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxígeno

Los radicales libres derivados de oxígeno se liberan extracelularmente de los leucocitos

tras su exposición a microbios o inmunocomplejos. Su producción depende de
activación del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 y OH son los principales
componentes producidos intracelularmente; su liberación extracelular en niveles bajos
aumenta la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria,
pero su liberación en altas cantidades genera un daño en el huésped como:
• Daño de la célula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.
• Inactivación de antiproteasas, con destrucción aumentada de la MEC.
• Agresión a otros tipos celulares.
La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción inflamatoria
determinada depende del equilibrio entre la producción y la inactivación de estos
metabolitos por células y tejidos.

Neuropéptidos y otros mediadores

Los neuropéptidos desempeñan un papel en la inflamación y propagación de la

respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biológicas como
transmisión de señales del dolor, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la
secreción por células endoteliales y el aumento de la permeabilidad vascular. Las
neuronas sensoriales producen moléculas proinflamatorias que se relacionan con la
percepción de un estímulo peligroso con el desarrollo de respuestas protectoras del
huésped.
La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por una proteína
denominada factor 1 alfa inducido por hipoxia, que se produce por células privadas de
oxígeno y activa genes implicados en la inflamación.
Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria
subsiguiente, y es la base de la enfermedad gotosa que produce grandes cantidades de
éste y se depositan en articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamación aguda

La inflamación aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

• Resolución completa. Se termina con la restauración del sitio de la inflamación

aguda que es resultado final cuando la agresión está limitada o es de vida corta.
La resolución implica neutralización y eliminación espontánea de mediadores
químicos y la regresión a la permeabilidad vascular normal, cese de infiltrado
leucocitario, muerte de neutrófilos y eliminación de edema y residuos. Las vías
linfáticas desempeñan un papel preponderante aquí.
• Fibrosis. Ocurre tras la destrucción tisular, cuando la inflamación involucra
tejidos incapaces de regeneración y cuando existe una exudación abundante de
fibrina. Cuando el exudado fibrinoso no se elimina de cavidades serosas, crece
y se convierte en tejido fibroso, hay una infiltración de neutrófilos y ulterior
formación de pus. El tejido destruido se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis.
• Progresión a una inflamación crónica. La transición de aguda a crónica ocurre
cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido a la
persistencia de un agente nocivo o alguna interferencia con el proceso normal.

Patrones morfológicos de la inflamación aguda

Inflamación serosa

La inflamación serosa está marcada por el vertido al exterior de un derrame que deriva
del plasma o de secreciones de células mesoteliales. La vesícula cutánea resultante de
una quemadura o infección vírica representa una gran acumulación de líquido seroso
dentro o por debajo de la epidermis.

Inflamación fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de moléculas de fibrinógeno ocurre este tipo de inflamación.

Se desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por fibrinólisis o eliminación
de otros residuos de macrófagos, pero cuando no se elimina la fibrina, puede estimular
el crecimiento local de fibroblastos y vasos sanguíneos dando lugar a la cicatrización.
Ocurre regularmente en el revestimiento de las cavidades corporales.

Inflamación supurativa o purulenta

La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza por la producción de grandes

cantidad de exudado purulento que consiste en neutrófilos, células necróticas y líquido
edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento,
producido por diseminación profunda de bacterias piógenas dentro de un tejido.

Úlceras
Una úlcera es una excavación de la superficie de un órgano o tejido que está producido
por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Puede ocurrir cuando la necrosis
tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de la superficie. Durante el
estado agudo existe una infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los
bordes del defecto. En la cronicidad los bordes y la base de la úlcera desarrollan
proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y
células plasmáticas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La inflamación crónica es un tipo de inflamación de duración prologada en la cual la

inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación se suceden
simultáneamente.

Causas de la inflamación crónica

• Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de

toxicidad baja y evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada.
• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
• Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los
propios tejidos del individuo, desempeñan un papel importante en varias
enfermedades inflamatorias crónicas.

La inflamación crónica se caracteriza por:

• Infiltración por células mononucleares.

• Destrucción tisular por persistencia del agente.
• Intento de curación del tejido dañado por sustitución de tejido conectivo y
proliferación de vasos sanguíneos.

Infiltración por células mononucleares

El macrófago es el elemento celular dominante en la inflamación crónica, componente

del sistema reticuloendotelial. La semivida de los monocitos sanguíneos es de 1 día,
mientras que la vida de los macrófagos es de varios meses y/o años.
Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto en la
inflamación aguda. Cuando éste alcanza el tejido extravascular se diferencia a un
macrófago más grande. Éste puede ser activado por citocinas o endotoxinas
bacterianas. Los macrófagos activados secretan una variedad de productos
biológicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesión tisular y fibrosis
característica de la inflamación crónica.
En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos y está mediada por
diferentes mecanismos:

• Reclutamiento de monocitos de la circulación; aquí las quimiocinas son el mayor

estímulo para la acumulación de macrófagos en las reacciones inmunitarias de
hipersensibilidad retardada.
• Proliferación local de macrófagos.
• Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de inflamación producida por
ciertas toxinas y lípidos oxidados.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentes agresores
tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación y son responsables de una
gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así, la destrucción tisular es uno
de los signos distintivos de la inflamación crónica.
El tejido necrótico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la activación
del sistema de cinina, coagulación, complemento y fibrinolítico. En las reacciones
inmunitarias los linfocitos T pueden destruir directamente las células, y así la destrucción
tisular continuada puede activar la cascada del complemento por diversos mecanismos,
así la inflamación aguda y crónica pueden coexistir en ciertas circunstancias.

Otras células de la inflamación crónica

• Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por

anticuerpos, los estimulados por antígenos de diferentes tipos utilizan diversos
pared de moléculas de adhesión y quimiocinas para migrar a los sitios de
inflamación. Las citocinas de los macrófagos TNF e IL-1 favorecen el
reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio de persistencia de
inflamación.
• Los eosinófilos, su reclutamiento implica extravasación desde la sangre y su
migración a los tejidos por un proceso como el de los demás leucocitos. La
eotaxina es especial en el reclutamiento de eosinófilos. Contienen en sus
gránulos la “proteína básica mayor” que es tóxica para los parásitos, pero
también es nociva para las células epiteliales y contribuye al daño tisular en
reacciones inmunitarias.
• Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo y también están
presentes en la inflamación crónica, además de que pueden producir citocinas
que contribuyen a la fibrosis.
• Los neutrófilos son importantes en la inflamación crónica por la persistencia de
bacterias o mediadores inducidos por macrófagos y linfocitos T.

Inflamación granulomatosa

La inflamación granulomatosa es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica

por acumulación focal de macrófagos que desarrollan una apariencia semejante al
epitelio.
Un granuloma es un foco de infección que consiste en la agregación microscópica de
macrófagos que se transforman en células semejantes a las epiteliales rodeadas por un
collar de leucocitos mononucleares.
Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomas de cuerpo
extraño están provocados por cuerpos extraños relativamente inertes, se forman en
células epitelioides y células gigantes que abarcan el cuerpo extraño. Los granulomas
inmunitarios están producidos por partículas insolubles capaces de inducir una
respuesta inmunitaria celular. Cuando la respuesta inmunitaria produce granulomas, el
agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. El prototipo
de granuloma inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.

Linfáticos en la inflamación

El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares.

En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea químico o
microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, lo mismo que los
ganglios linfáticos. El aumento del tamaño ganglionar es debido normalmente a
hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticas que tapizan los
sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis inflamatoria.
Cuando los ganglios linfáticos contienen extensiones de la infección y es grave ocurre
la bacteriemia, que transporta los microbios por el torrente sanguíneo y pueden
establecerse en regiones como válvulas cardiacas, meninges, riñones y articulaciones,
desencadenando otra serie de enfermedades.

Efectos sistémicos de la inflamación

• Fiebre, caracterizada por la elevación de la temperatura corporal entre 1 a 4ºC.

Se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenas que actúan
estimulando la síntesis de prostaglandinas en células vasculares y
perivasculares del hipotálamo. Los productos bacterianos estimulan los
leucocitos para liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las
ciclooxigenasas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas. En el
hipotálamo, las prostaglandinas estimulan la producción de neurotransmisores
como AMPc que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel
superior. Una temperatura corporal elevada ayuda a protegerse contra
infecciones microbianas; la fiebre induce proteínas de choque calórico que
aumentan las respuestas linfocitarias entre antígenos microbianos.
• Las proteínas de fase aguda que son proteínas plasmáticas sintetizadas en el
hígado que sus concentraciones varían dependiendo la respuesta inflamatoria.
La síntesis de estas proteínas en hepatocitos está estimulada por citocinas en
especial IL-6. Muchas de estas proteínas se unen a la pared microbiana y actúan
como opsoninas y fijan el complemento.
• La leucocitosis es una característica habitual de las reacciones inflamatorias
inducidas por infección bacteriana. Ocurre inicialmente por liberación acelerada
de células por el contingente de reserva posmitótico en la médula ósea,
asociándose a una elevación de neutrófilos inmaduros en la sangre. Así, la salida
de leucocitos desde la médula ósea está aumentada para compensar la pérdida
de estas células en la reacción inflamatoria. Las infecciones bacterianas inducen
neutrofilia; las infecciones víricas inducen linfocitosis; las infecciones parasitarias
inducen eosinofilia.
• Otra manifestación de la respuesta aguda es el aumento del pulso y de la presión
sanguínea; disminución del sudor por redistribución del flujo sanguíneo desde la
piel a los lechos vasculares; escalofríos, enfriamiento, anorexia, somnolencia y
el malestar, generalmente por acción de las citocinas en el cerebro.
• En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la producción de enormes
cantidades de citocinas. El TNF produce coagulación intravascular diseminada,
la trombosis es el resultado de dos reacciones simultáneas: LPS y el TNF
inducen la expresión del factor tisular en las células endoteliales, lo que inicia la
coagulación, disminuyen la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular. Las
citocinas producen empeoramiento de la función hepática generando
insuficiencia para mantener niveles adecuados de glucemia debido a falta de
gluconeogénesis a partir de glucógeno almacenado. La hiperproducción ON
ocasiona insuficiencia cardiaca dando lugar a un shock hemodinámica. El
Síndrome de distrés respiratorio ocurre cuando la lesión endotelial mediada por
neutrófilos permite que el líquido escape de la sangre al espacio aéreo.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

• La inflamación defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada ante

infecciones y una curación retardada de heridas y daño tisular.
• La inflamación excesiva es la base de muchas enfermedad humanas. Las
alergias y las enfermedades autoinmunes son trastornos cuya causa
fundamental de la lesión tisular es la inflamación.