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UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES UDCA

OP FISICOQUÍMICA – RONALD JIMENEZ

ARTICULO DE REVISIÓN INFLUENCIA DE LOS PROCESOS TERMODINÁMICOS EN

LA INDUSTRIA FARMACEÚTICA.

REVIEW ARTICLE INFLUENCE OF THERMODYNAMIC PROCESSES IN THE

PHARMACEUTICAL INDUSTRY.

Marulanda Guzmán Mónica Andrea.

Facultad de Química Farmacéutica Universidad Ciencias Aplicadas y Ambientales UDCA.

RESUMEN

La Termodinámica es la parte de las ciencias que estudia las formas de energía y la

transformación de esas formas, para lograr la estabilidad, equilibrio y comprensión de los
fenómenos que se presentan como consecuencia de los diferentes procesos llevados a
cabo por interacción de estos sistemas termodinámicos. En esta revisión se hará un
seguimiento a los diferentes procesos realizados en la industria farmacéutica con un fin
específico, esterilización, fuentes de calor y generación de reacciones, además de
procesos de solvatación y disolución en solventes orgánicos.

ABSTRACT

Thermodynamics is the part of science that studies the forms of energy and the
transformation of those forms, to achieve stability, balance and understanding of the
phenomena that are presented as the different processes carried out by the interaction of
these thermodynamic systems. In this review, we monitor the different processes carried
out in the pharmaceutical industry with a specific purpose, sources of heat and generation
of reactions, in addition to processes of solvation and enumeration of organic solvents.

PALABRAS CLAVE

Microondas, síntesis asistida por microondas, calentamiento dieléctrico, acetanilida,

fenacetina, solvatación, dilución, coeficiente de partición, disolventes orgánicos, solución
termodinámica. Tiempo equivalente, autoclave, purgado, esterilización, validación,
biondicadores, perfil de temperatura.

KEYWORDS

Microwave, microwave assisted synthesis, dielectric heating, acetanilide, phenacetin,

solvation, dilution, partition coefficient, organic solvents, and thermodynamic solution.
Equivalent time, autoclave, purge, sterilization, validation, biondicators, temperature
profile.
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OP FISICOQUÍMICA – RONALD JIMENEZ
INTRODUCCIÓN
En la industria farmacéutica, se
encuentran diferentes procesos que
intervienen directa o indirectamente en la
fabricación, tratamiento de materiales y
productos. También intervienen en la
resolución de problemas presentados o
tratamientos que conducen a mejorar la
eficacia de un proceso en especial del
cual dependen especificaciones de
calidad de los productos finales, para
obtener resultados con la menor cantidad
de errores o fallos, inocuos y seguros
para los consumidores finales en el
mercado.
En este documento revisaremos tres de
los procesos importantes en la entrega
de productos farmacéuticos al mercado
su intervención, pautas principales e
intervención de la termodinámica como
ciencia estudiada por la fisicoquímica en
su aplicación a las ciencias
farmacéuticas.
1. Esterilización: Proceso
fundamental de la industria
farmacéutica.
Uno de los parámetros críticos para los
productos que presentan un contacto
directo con los pacientes, es la reducción
de la carga microbiana, en materiales de
envase, empaque, medicamentos y
elementos que se empleen para su
administración. Es por esa razón que el
control de los procesos térmicos es muy
importante, por medio de la
termodinámica tenemos una herramienta
para el diseño, control de variables para
reducir o eliminar microorganismos,
según el requerimiento de calidad.
Por medio del calor, se transforma en
una variable simple de manejar,
expresada en la ecuación:
Q= m* Cp* dT
Donde:
Q= calor.
M=masa.
Cp= capacidad calorífica del material.
dT= diferencia de temperatura.
(Luis ERNESTO ALFEREZ RIVAS).
Por medio del control de la temperatura
se realiza el control de eliminación de
microorganismos, para ello se diseñan
equipos que suplan las necesidades
encontradas, como la conservación,
reproducción, eliminación de
microorganismos y sus desechos.
Para vigilar esta variable vital en los
procesos de esterilización, se realizan
estudios periódicos, control de desgate y
desempeño de equipos, garantizando un
comportamiento térmico adecuado. Se
suele realizar por medio de autoclaves,
en donde se expone el material a
temperaturas que superan a la del agua
al ebullir por su aumento de presión.
El proceso de esterilización posee las
fases:
Purgado: en donde se calienta el agua
del fondo por una resistencia
produciendo vapor que empuja aire,
saliendo por una válvula.
Esterilización: Cuando se alcana la
temperatura establecida de esterilización.
Descarga: Cuando termina la
esterilización, la resistencia se apaga y
deja de producir vapor y presión.
La esterilización busca fabricar productos
libres de microorganismos, lograr un
proceso aséptico, sin embargo, estos
presentan limitaciones al no ser
aplicables a productos termosensibles o
que puedan fallar en su esterilidad. Las
calificaciones, validación, garantizan la
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calidad, para esto se verifican las
condiciones operativas del equipo en el
proceso.
Por medio del vapor saturado que se
opera en equipos que van de 120 a
135°C, manejando parámetros críticos
como presión y temperatura, de control
vital, se expone una población de
microorganismos, a una temperatura fija,
evaluando la supervivencia de estos
como una función en el tiempo.
Se requiere la medición de perfiles de
temperatura y presión, las posibles fugas
en accesorios, tuberías, emplear
bioindicadores para cuantificar estos
parámetros y medir la efectividad del
equipo y el método. El cálculo del valor D
o tiempo de reducción decimal genera el
índice de muerte de microorganismos.
Son el tiempo requerido, temperatura y
presión específica para la reducción de
hasta el 90% de la población.
Desarrollando un modelo matemático
que calcule la capacidad del modelo de
esterilización, para calcular su letalidad.
Por medio de la validación del proceso
se emplean temperaturas a 100,121 y
140 °C para realizar pruebas de
hermeticidad, distribución de
temperaturas vacío, penetración de calor
con y sin reto. Busca demostrar que el
equipo es hermético, la temperatura es
homogénea en su distribución, además
de la eficiencia del vapor saturado al
penetrar en los materiales a esterilizar.
Se manejan resistencias colocadas al
interior de la carga, con indicadores
químicos y ampollas que contienen
microorganismos de reto.
Como resultado se logra construir un
perfil de temperatura y presión en la que
el proceso de esterilización es efectivo
garantizando su calidad. La trazabilidad y
reproducibilidad son indispensables para
obtener productos farmacéuticos e
industriales inocuos.
2. Uso de las microondas en la
industria Farmacéutica.
Se pretende dar un panorama de
aplicación de las microondas,
relacionadas con la industria
farmacéutica, los factores involucrados
en el proceso como calentamiento
volumétrico, y constante dieléctrica, así
como los modelos matemáticos para
predecir y estudiar su comportamiento.
En el año 1979 se registra el primer uso
de la industria farmacéutica de las
microondas para proceso de secado. La
FDA aprobó alrededor de 35 principios
activos para tratamiento por este
proceso.
Definición:
La energía empleada contiene bajo
contenido energético y emplean una
frecuencia de 2450 MHz, la polaridad
cambia rápidamente equivaliendo a 2.45
billones de veces por segundo con una
longitud de onda de 12.24 cm.
No afectan directamente estructuras
moleculares, la excitación de moléculas
por microondas corresponde al
incremento de la energía cinética, se
considera una radiación no ionizante.
Su efecto consiste en acoplarse
directamente a moléculas en exposición,
por lo que genera un rápido incremento
en su temperatura. Tiene dos
mecanismos para transferencia de
energía, conducción iónica o rotación
bipolar. EL campo eléctrico, el
movimiento y fricción de moléculas inicia
la transferencia de energía que termina
en calor. También se emplea la
conducción iónica, por la que existen
especies iónicas o iones libres, que por
efecto del campo eléctrico generan
movimiento para su orientación y causan
calentamiento.
Las microondas producen un
calentamiento dieléctrico sobre
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componentes con momentos dipolo
diferentes de cero.
(Correa Cuevas Laura Paloma, 2011)
Cuando el campo electromagnético se
acopla muy bien con la humedad
distribuida por el material húmedo, se
presenta el calentamiento volumétrico. El
vapor que se genera ayuda al secado
empujándolo a la superficie. Es diferente
al calentamiento convencional que
requiere transportal el calor hasta la capa
interna húmeda. El agua es el
componete principal al interactual con las
microondas, su compsición y la adición de líquidos iónicos que puedan
características químicas son idóneas.
La cosntante dieléctrica se presenta
cuando distintos materiales en presencia
de microondas se comportan
diferente.Su comportamiento es en
funcipon de la constante dieléctrica. Su
carga difiere de carga sea alta para
calentamiento rápido, expresado como el
factor de pérdida dielectrica. Depende
del grado de polarización. La conversión
de energía electromagnética depende de
sus características electromagnéticas
para ser energía térmica.
Materiales no polares como teflón,
cuarzo, no pueden convertir energía de
microondas en calor, pues estas pasan a
través de ellos y no se debilitan.
En la industria farmacéutica se presentan
formulaciones en las que los materiales
tienen un factor de perdida dieléctrica,
que determina su capacidad calórica.
(Correa Cuevas Laura Paloma, 2011)
Se clasifican de acuerdo a esta
constante en tres grupos de materiales
que absorben microondas:
nivel alto tan >0.5, nivel medio (0.1<0.5)
y bajo tan<0.1. Así pueden diferenciar
propiedades de solubilización y punto de
ebullición. Es vital para evaluar la
eficiencia térmica del material, el
solvente más adecuado para la síntesis y
lograr una reacción llevada a cabo sin
reactivos que puedan absorber radiación,
incrementando la velocidad de reacción.
Si las propiedades dielectricas se
modifican, afeta directamente la
profundidad de energíadisipada por
microondas , llamdada profundidad de
penetración.
Secado de materiales:
Son empleadas las microondas para
procesos de secado en diferentes
equipos, en los que se destacan con un
mayor grado de penetración los
granuladores- secadores de alto corte.
Se controla el campo de microondas por
medio de ciclos de encendido y apagado.
Por lo general se acopla vacio al
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sistema , empleando estas para evaporar
el liquido sin calentamiento, para eliminar
la humedad de los granulos, la
temperatura del producto deca cuando la
presión decrece.
(Correa Cuevas Laura Paloma, 2011)
La comparación con métodos
tradicionales , muestra efectividad en la
eliminación de la humedad, así como
reducción de tiempos y empleo en
fármacos termolábiles.
Se deben controlar en el proceso la
temperatura y el tipo de microondas
emitridas para evitar cambión en la
composición de los materiales.
Dentro de los métodos y equipos a
emplear se encuentran los de lecho en
movimiento o secado por liofilización, en
donde se sublima la humedad al vacio,
que posee altos costos de producción,
incrementa la velocidad de secado y
provee eficiencia térmica.
También se presenta el lecho fluido con
microondas acoplado a vacion, donde se
provee una alta seguridad para los
componentes estudiados, donde
mejoraron características como
porosidad , densidad apareante y
compactada y forma esférica de los
gránulos.
Modificación de liberación de
fármcacos: nano matrices, micro
esferas y complejos de inclusión:
Se emplea difusión inducida por
microondas, generando nano matrices,
mejora solubilidad de fármacos en
estado sólido. Se busca mejorar la
biodisponibilidad de fármacos con poca
solubilidad, estabilizando este y evitando
la cristalización del mismo.
Por medio de microondas se promueve
la liberación retardada de fármacos,
afectadas por el arreglo de las cadenas
del polimero.
Se emplearon tambien reactivos para
incluirlos como acarreadores, para que al
momento de exponerlos a las
microondas se aumente la velocidad de
lberación del fármaco.
En el caso de producción de
microesferas, se genera un proceso de
entrecruzamiento por microondas de
macromoléculas naturales para evitar la
toxicidad de residuos químicos ,
productos de biodegradación, manejando
preiodos cortos y temperaturas sobre
220 °C.
El emplear el método de microondas
genera vesatilidad en las diferentes
áreas de investigación, reduce tiempos
de proceso, mejora la calidad del
producto final comparado con otros
métodos, ganando día a día una
herramienta ampliamente empleada, se
enfoca en la evaluación de gránulos y
procesos de secado efectivos.
3. ASPECTOS TERMODINÁMICOS
DE LA SOLVACIÓN Y DILUCIÓN
EN ALGUNOS SOLVENTES
ACUÁTICOS Y ORGÁNICOS
SATURADOS MUTUAMENTE:
A partir de propiedades fisico-químicas
de solventes empleados en la disolución
y solvatación de fármacos, como el
coeficiente de repartición , fuerzas
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intermoleculares, donadores y aceptores
de hidrógenos de la molécula en
cuestión, se estudia el comportamiento
basado en la termodinámica y como esta
influye en la solubilidad.
Se establecen parámetros a tener en
cuenta como las concentraciones
acuosas del soluto, el coeficiente de
repartición para evaluar la solubilidad en
solventes polares o apolares, la masa
molar del soluto y las energía libres de
Gibbs para la transferencia de un soluto
a fase acuosa o medio orgánico. El
control del análisis de la dependiendia de
la temperatura, determinando el cambio
de entarlpia para su transferencia de
calor y generar como las funciones
termodinámicas intervienen con cambios
en la entalpia y entropía, evaluando la
transferencia de una mol de fármaco
para calcular las funciones
termodinámicas respectivas. Así se
mejora la solubilidad y biodisponibilidad
del fármaco en estudio.
Evaluando la termodinámica de la
disolución y la solvatacion a la
saturación, se exponen los fármacos a
mezclas de solventes orgánicos y
acuosos, para evaluar las funciones
termodinámicas relativas y calcular la
energía libre de solvatación en donde:
(Yolima BAENA A., 2008)
Los valores obtenidos se emplean para
calcular el tipo de solvente o mezcla de
solventes es más adecuado para el
sistema y como este me ayuda a mejorar
el proceso de solvatación y disolución del
fármaco en cuestión.
Se determina que la principal fuerza que
contribuye que la energía libre pueda
generar un proceso de solvatación
adecuado en los fármacos estudiados,
sea la entalpia.
En importante en el proceso de
solvatación de compuestos
farmacológicos el equilibrio de las
interacciones soluto – solvente y los
parámetros que describen esta relación.
El ciclohexano es inerte e interactúa con
el soluto por medio de fuerzas de
dispersión, mientras que en el caso del
agua y otros solventes orgánicos se
presentan interacciones específicas
como enlaces de hidrógeno como
principal y afectan el término entrópico
de energía libre de Gibbs.
Según el coeficiente de partición, tanto
cambios entálpicos como entrópicos,
implican requisitos energéticos y
aletoriedad molecular, considerando
cada fase y su comportamiento, antes y
después del proceso.
Inicialmente los fármacos se encuentran
en el agua, se requiere crear una cavidad
en medio orgánico y así acomodar el
soluto después del proceso de
transferencia. Es un proceso
endotérmico, ya que se suministró
energía y lograr separar moléculas de
disolvente orgánico (para superar las
fuerzas de cohesión). Cuando las
moléculas de soluto se organizan en la
fase orgánica, hay liberación de energía
debido a las interacciones soluto-
disolvente orgánico. Este evento
implicaría un aumento de entropía en
este medio debido al proceso de mezcla
asociado.
Los medicamentos en estudio tienen
principalmente carácter lipófilo, no son
hidrofóbicos porque la partición fue
mayor en IPM en comparación con CH,
se solvatan en los disolventes orgánicos
por tener la capacidad del donante o
aceptos de hidrógeno. Éstos cambian los
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volúmenes molares y las propiedades de
los enlaces de hidrógeno.
DISCUSIÓN:
Los tres artículos escogidos en esta
revisión presentan la influencia de la
termodinámica, proceso que hace parte
de la Fisicoquímica, en los diferentes
procesos que la industria farmacéutica
lleva a cabo para el desarrollo,
fabricación y emisión de productos al
mercado externo. Cada uno de los
aspectos de la termodinámica expuestos
en este documento, como el uso del
calor, en las microondas, la esterilización
como disminución de la carga bacteriana
para medicamentos que entran en
contacto directo con el paciente y que
deben ser lo más inocuos posibles, así
como la solvatación y disolución de
fármacos en las diferentes solventes
orgánicos y acuosos, presentan esta
ciencia como una de las principales e
indispensables para el desarrollo de
estrategias que mejoren los procesos de
cada una de las operaciones principales
que en este caso destacamos como
procesos de esterilización, secado,
cambio en las propiedades de los
fármacos y preparación de disoluciones
que permitan la biodisponibilidad del
medicamento por lograr el efecto
deseado por el paciente que lo consume.
CONCLUSIONES:
La esterilización busca fabricar productos
libres de microorganismos, lograr un
proceso aséptico. Controlar las variables
como temperatura y presión permiten
generar un proceso efectivo e inocuo que
consiga el objetivo principal.
La trazabilidad y reproducibilidad son
indispensables para obtener productos
farmacéuticos e industriales inocuos.
Las microondas se emplean en
numerosos procesos de la etapa de
fabricación de los medicamentos y
permiten por su versatilidad generar
procesos en los cuales se mejora la
calidad de los productos, eficiencia de
operaciones unitarias y cambios en la
composición física de los fármacos que
le confieren propiedades reduciendo
costos y tiempo de manufactura.
Según el coeficiente de partición, tanto
cambios entálpicos como entrópicos,
implican requisitos energéticos, propios
de cada fármaco y que afectan su
solubilidad y solvatación.
Es indispensable conocer las
características lipófilas o hidrófobas de
los fármacos para escoger el solvente
más adecuado y garantizar su
biodisponibilidad en el organismo.
BIBLIOGRAFÍA
Correa Cuevas Laura Paloma, H. B. (2011). El
uso de las microondas en la industria
farmacéutica. Revista Mexicana de
Ciencias Farmacéuticas, 1-20.
Luis ERNESTO ALFEREZ RIVAS, N. N. (s.f.).
APLICACIÓN DE LA TERMODINÁMICA
Y EL DISEÑO, EN PROCESOS
INDUSTRIALES: EL CASO DE LA
ESTERILIZACIÓN. Visión Electrónica,
1-9.
Yolima BAENA A., E. F. (2008). ASPECTOS
TERMODINÁMICOS DE LA
SOLVACIÓN Y DILUCIÓN PARA LA
ACETANILIDA Y LA FENACETINA EN
ALGUNOS SOLVENTES ACUÁTICOS Y
ORGÁNICOS SATURADOS
MUTUAMENTE. Vitae vol.15 no.1, 1-
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