Apoptosis de células dendríticas y la patogenia del dengue

Resumen
Los virus del dengue y otros miembros de la familia Flaviviridae son patógenos humanos emergentes. El
dengue es transmitido a los humanos por los mosquitos hembra Aedes aegypti . Después de la infección a
través de la picadura, las células del linaje hematopoyético, como las células dendríticas, son los primeros
objetivos de la infección por el virus del dengue. Las células dendríticas (DC) son células clave que
presentan antígenos, detectan patógenos, procesan y presentan los antígenos a los linfocitos T y activan una
respuesta inmune adaptativa. La infección de las DC por el virus del dengue puede inducir la apoptosis, lo
que afecta su capacidad para presentar antígenos a las células T y, por lo tanto, contribuye a la patogénesis
del dengue. Esta revisión se centra en los mecanismos generales por los cuales el virus del dengue
desencadena la apoptosis y la posible influencia de la apoptosis de la DC en la gravedad de la enfermedad
del dengue.

1. Virus del dengue

El virus del dengue (DENV) es la infección arboviral más importante en las regiones tropicales y
subtropicales del mundo que afecta a más de 100 países [ 1 ]. Aproximadamente dos quintas partes de la
población mundial vive en áreas donde existe un riesgo de infección por dengue, y el dengue afecta a 50
millones de personas al año y causa más de 25,000 muertes [ 2 ]. En Brasil, después de un período de más de
30 años sin circulación de DENV, el virus del dengue serotipo-1 (DENV-1) se detectó en 1981 en la región
norte del país [ 3 ] y causó una epidemia limitada. En 1986, el DENV-1 se reintrodujo en el país a través del
puerto de Río de Janeiro, y desde entonces se han confirmado más de 6 millones de casos con casi 2000
muertes hasta diciembre de 2011 ( Figura 1). Los cuatro serotipos del virus del dengue circulan actualmente
en Brasil (hiperendemicidad) y en los últimos 10 años el país ha experimentado un aumento de más de 20
veces en los casos de FHD y las muertes por infección del dengue [ 4 , 5 ].
Figura 1

Incidencia de fiebre del dengue (barras azules) y fiebre hemorrágica del dengue (línea roja) en Brasil desde su
reintroducción en 1986.

DENV pertenece a la familia Flaviviridae , género flavivirus. El virus del dengue es una partícula
icosaédrica, con aproximadamente 50 nm, y contiene un genoma de ARN de cadena positiva de casi
11Kb. El genoma del dengue codifica tres proteínas estructurales (C, prM / M y E) y siete proteínas no
estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) responsables de la estructura y organización
del complejo de replicación, y de La partícula del virus, respectivamente [ 6 , 7 ].
La infección con cualquiera de los cuatro serotipos DENV puede causar Dengue grave o no grave. En las
presentaciones clínicas graves se puede presentar el dengue hemorrágico (DHF) y el síndrome de shock del
dengue (DSS) [ 8 , 9 ]. El dengue no grave (fiebre del dengue) se clasificó además en "dengue con signos de
advertencia". Los pacientes que presentan signos de advertencia de dengue deben ser hospitalizados, ya que
probablemente desarrollen formas graves de enfermedad. Los pacientes que presentan Dengue sin signos de
advertencia pueden ser enviados a casa [ 8 ]. La fiebre del dengue (FD) generalmente implica fiebre alta
(≥40 ° C durante 2 a 7 días), generalmente acompañada de dolor de cabeza intenso, dolor retroorbitario,
dolores musculares / articulares, náuseas, vómitos, glándulas inflamadas y / o erupción cutánea [ 9]]. Los
casos de fiebre hemorrágica del dengue (FHD) y síndrome de shock del dengue (DSS) presentan síntomas
de DF y también dolor abdominal intenso, respiración acelerada, fatiga, inquietud y presión arterial baja en
el DSS [ 9 ]. El principal hallazgo patológico en el DHF / DSS es la fuga de plasma debido al daño
endotelial durante la infección (para una revisión, ver [ 10 ]).
Ha habido varias hipótesis para explicar por qué DHF / DSS ocurre con más frecuencia, pero no
exclusivamente, en infecciones secundarias heterólogas. La fiebre hemorrágica del dengue se puede
desencadenar debido a la mejora dependiente de anticuerpos [ 11 ] y al pecado antigénico original de las
células T [ 12 ]. Además, las diferencias entre las cepas virales [ 13 , 14 ] también pueden contribuir a la
patogénesis del dengue y, de hecho, se ha demostrado que una cepa DENV aislada de un caso fatal de
dengue induce tasas de apoptosis más altas en células dendríticas que una cepa aislada de una cepa aislada. -
caso fatal [ 15 ]. La respuesta del anfitrión a DENV [ 16 , 17] también es responsable de la patogénesis de la
DHF / DSS, como se demostró para la respuesta IFN tipo I después de la infección por DENV
[ 17 ]. Recientemente, los polimorfismos genéticos del huésped de varios genes, en particular TNF-α [ 18 ],
TAP [ 19 ], y la región promotora DC-SIGN [ 20 ] se han relacionado con DHF / DSS. Finalmente, los
factores étnicos [ 21 ] y la edad [ 22 ] también se han correlacionado con el DFH / DSS, aunque en menor
medida. Estos diversos mecanismos putativos no se excluyen mutuamente, y la combinación de ADE /
antígeno de células T / cepa viral / fondo individual / estado nutricional puede favorecer una alta viremia y
la tormenta de citoquinas observada en DHF / DSS [ 11 , 12 , 13, 14 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ].
La respuesta del huésped a la infección por DENV comienza con las células dendríticas en la dermis, ya que
las células dendríticas residentes y las células de Langerhans en la dermis son las primeras dianas celulares
de la infección por DENV [ 24 ]. Las células dendríticas son células especializadas que pueden procesar y
presentar antígenos a los linfocitos T, y por lo tanto son responsables de la inducción de respuestas
inmunitarias adaptativas [ 25 ]. Las interacciones entre DENV y DC tienen un papel crucial en el control de
la infección por DENV, ya sea directamente o debido a la estimulación de linfocitos T específicos del
dengue, y pueden contribuir a determinar si se desarrolla o no DHF / DSS.

2. Células dendríticas
Las células dendríticas se encuentran entre las células presentadoras de antígenos más importantes en
humanos y otros mamíferos. Ralph M. Steinman y Zanvil Cohn describieron estas células por primera vez
en 1973, como células fagocíticas con protuberancias de tipo dendrítico [ 26 ]. Los monocitos, macrófagos y
células dendríticas tienen un precursor común y exclusivo, el progenitor de macrófagos-DC (MDP), que se
diferencia en los progenitores de DC comunes (CDP) que generan CDs precursores (pre-DC). Los pre-DC
pueden migrar a los ganglios linfáticos, proliferar y diferenciarse en DC [ 27]]. Los monocitos se derivan de
los progenitores mieloides comunes (CMP) y los MDP, y se conocen como precursores de macrófagos
clásicos. Las células derivadas de pre-DC se clasificaron primero como DC convencionales; muestran la
forma clásica de DC y funcionan en condiciones de estado estable. Las CD convencionales comprenden CD
migratorias y CD linfoides. Las CD migratorias residen en los tejidos y, una vez que encuentran un antígeno,
estas células migran a los ganglios linfáticos, donde estimulan los linfocitos T. Las CD linfoides se
restringen a los tejidos linfoides y generalmente se clasifican de acuerdo con la expresión de CD4 o CD8
(revisado por [ 28 ]). Las CD derivadas de monocitos (CD11c +) y las plasmocitoides (CD123 +) se
denominan CD no convencionales [ 28 , 29]. Se pueden generar subconjuntos de CD particulares a partir de
monocitos durante la inflamación, aunque se han informado incluso en condiciones de estado estable. Las
CD derivadas de monocitos se clasifican como no convencionales principalmente debido a su origen y se
encuentran comúnmente en la periferia, migrando a los ganglios linfáticos que drenan cada vez que
encuentran un antígeno (revisado por [ 28 ]). La diferenciación de monocitos en CD puede mejorar la
inmunidad antiviral, y recientemente se demostró que la infección viral puede inducir la diferenciación de
monocitos en un subconjunto de CD16 (-) CD83 (+) CD con un fuerte potencial para activar las células T
[ 30]. Las DC plasmocitoides se encuentran en tejidos linfoides y no linfoides, y expresan dos tipos de
receptores tipo Toll (TLR7 y TLR9) que median la expresión del factor 7 regulador de interferón (IRF7), un
activador transcripcional que puede modular la producción de tipo I interferón [ 31]. La secreción de IL-6 e
IFN tipo I promueve la diferenciación de las células B activadas en las células plasmáticas, destacando la
importancia de este tipo de células en la modulación de la respuesta inmune [ 32]. Las CD plasmocitoides
también parecen estar implicadas tanto en la inducción de la tolerancia como en la modulación de las
respuestas autoinmunes [ 33 ].
Las células dendríticas tienen diferentes actividades y funciones dependiendo de su estado de
maduración. Las CD inmaduras (iDC) no solo son precursores, sino también fagocitos potentes que pueden
capturar y procesar antígenos que luego se pueden usar para formar complejos de péptidos MHC (revisado
por [ 34 ]). Las DC inmaduras expresan niveles bajos de MHC-I, MHC-II y moléculas coestimuladoras
(CD80, CD83 y CD86) en su superficie celular. Como consecuencia de esta baja expresión, los iDC tienen
una capacidad limitada para presentar antígenos. Pueden patrullar áreas periféricas y migrar a sitios de
infección, coordinados por quimiocinas inflamatorias. Esto explica la expresión de los receptores de
quimiocinas, como CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1 y CXCR2 en la superficie de los iDC
[ 35 , 36 , 37 ].
Los estímulos de maduración causan una disminución en las tasas de captación de antígenos, como se
muestra para algunos ligandos de TLR como Poly I: C y LPS [ 38 ]. Se forma un inmunoproteasoma y el
procesamiento de antígenos en las células ahora maduras se facilita mediante la acidificación de los
compartimentos endosómicos, las alteraciones proteosómicas y la activación de la catepsina [ 39 , 40 ]. Los
eventos tardíos en el proceso de maduración son la regulación positiva de los genes relacionados con la
presentación de antígenos [ 37 ] y la regulación negativa de los receptores que reconocen las citocinas
proinflamatorias [ 35].]. Para interactuar con las células T en los tejidos linfoides, se regula la expresión de
varias proteínas en las CD. La vida media de los complejos MHC-I en la superficie celular aumenta, y las
moléculas de activación como MHC-I, MCH-II y factores coestimulantes como CD80, CD83 y CD86 están
sobreexpresados (revisado por [ 34 ]).

3. Células dendríticas y virus del dengue.

El desarrollo de DHF o DSS puede estar relacionado con la capacidad de los DC para contrarrestar la
replicación del dengue [ 41 ]. Después de la inoculación con DENV en la dermis, los objetivos principales
para la infección son las células dendríticas (DC) residentes en la piel y las células de Langerhan (LC)
[ 24, 42 ]. El receptor específico para la unión a DENV en las CD es la no integrina que atrapa la molécula 3
de adhesión intercelular específica de las células dendríticas (DC-SIGN o CD209) [ 43 ]. Los DC también
detectan patógenos por varias vías, que involucran receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo RIG (RLR) y
receptores tipo NOD (NLR) (revisado por [ 44 ]).
Los CD infectados con DENV adquieren un perfil de maduración, que expresa moléculas de superficie
características como CD40, CD80, CD83 y CD86 [ 45 , 46 ]. Estas proteínas de superficie facilitan una
interacción más eficiente entre las CD infectadas con DENV y las células T [ 47 ], y también contribuyen a
la activación y diferenciación de las células B [ 48 , 49 , 50 ]. Las DC expuestas a DENV no infectadas
también se activan después del reconocimiento de partículas o proteínas de virus defectuosas, la acción de
exosomas secretados de DC [ 51 ] y / o los efectos de citoquinas secretadas por DC infectadas (TNF-α, IFN
tipo I y II) [ 52 ]. Los CD infectados con DENV inician la producción de IL-6 [ 53], y tras la activación, las
DC no expuestas y las DC infectadas migran a los ganglios linfáticos y células T primarias a través del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) tipo I y II, iniciando las respuestas inmunitarias
adaptativas [ 54 ]. Las CD infectadas con DENV tienen una mayor expresión de TNF-α, ligando
programado de muerte 2 (PD-L2) y MHC-II, y una menor expresión de proteína inducible por IFN 10 (IP-
10), ligando programado de muerte 1 (PD-L1). CD80, CD86 y MHC-I, cuando se comparan con los DC de
los espectadores [ 55 ].
Las citoquinas proinflamatorias, como TNF-α e IFN-α segregadas por DC infectadas con DENV, aumentan
la activación de DC y otras células inmunes, inducen la apoptosis de las células endoteliales y la regulación
positiva de los genes estimulados por interferón (ISG) con actividad antiviral [ 45 , 53 , 56 ]. Otras
citoquinas importantes secretadas por DC infectadas con DENV son IL-6, IL-8 [ 15 ] e IL-12p70 [ 45 ]. La
producción de quimioquinas por CD infectados con DENV, incluidos RANTES, CXCL9, MCP-1, IP-10 e
IL-8, también se ha demostrado [ 23 ] y puede contribuir sustancialmente a la fuga de plasma y la
inflamación local, con células desbordadas en los tejidos . Sin embargo, las proteínas flavivirus no
estructurales, en particular NS5 [ 57], NS4B [ 58 ] y el complejo NS2B-NS3 [ 59 ], son capaces de inhibir
las respuestas de IFN de tipo I que comprometen la respuesta inmune innata. Este mecanismo podría usarse
para debilitar los mecanismos de defensa antiviral, aunque aún no se ha demostrado para las células
dendríticas infectadas con DENV.
Las células dendríticas infectadas con el virus del dengue también pueden contribuir al desarrollo de la fuga
vascular a través de la secreción de metaloproteinasas [ 60 ]. Se ha demostrado que la metaloproteinasa de
matriz gelatinolítica soluble (MMP) -9 y la MMP-2 aumentan la permeabilidad endotelial reduciendo la
expresión de la molécula de adhesión endotelial 1 (PECAM-1) y las moléculas de adhesión celular de
endotelio vascular (VE) -adherina, y por causando una redistribución de las fibras de actina F [ 60 ].

4. Apoptosis
La muerte celular programada tipo I o la apoptosis es un mecanismo controlado que se desencadena en
condiciones fisiológicas normales, por ejemplo, durante el desarrollo y el envejecimiento, así como en
respuesta a diversas tensiones y patologías, incluida la infección viral [ 61 , 62 ]. Hay dos vías apoptóticas
principales que están interconectadas: la vía extrínseca y la vía intrínseca (autónoma). La vía extrínseca está
mediada por interacciones mediadas por receptores transmembrana, denominadas receptores de la
muerte. Los mejor caracterizados son el factor de necrosis tumoral (TNF) y los receptores Fas
[ 63 , 64]. Una vez que estos receptores se activan, conducen a la formación del complejo de señalización
que induce la muerte (DISC), la activación de las caspasas 8 y 10 y el comienzo de la fase de ejecución de la
apoptosis. Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2, que pueden actuar como factores pro-apoptóticos
o anti-apoptóticos, regulan la vía intrínseca. Las proteínas transmembrana pro-apoptóticas Bax y Bak
forman poros en la membrana mitocondrial permitiendo la liberación del citocromo C y la formación de
apoptosomas; esto lleva a la activación de la caspasa 9, que activa la caspasa 3 dando como resultado el
inicio de la fase de ejecución, así como el desencadenamiento de la vía extrínseca [ 61 , 62]. Durante la fase
de ejecución, la caspasa 3 activa la proteína CAD, una endonucleasa que degrada el ADN cromosómico y
también induce el colapso del citoesqueleto que conduce a la formación de cuerpos apoptóticos
[ 61 , 62 , 65 , 66 ].
La infección por virus y otros patógenos puede inducir la apoptosis de DC. Durante la infección por el virus
del sarampión, la apoptosis es inducida por las vías mediadas por Fas y TRAIL [ 67 ]; en la fiebre aftosa, la
apoptosis se produce a través de la unión de las proteínas virales a los receptores de integrina [ 68] y las
citocinas inducidas por DENV parecen desencadenar la apoptosis de DC [ 53 ]. La homeostasis de la DC
también tiene un papel importante en la inducción de la tolerancia, ya que la apoptosis de la DC induce la
formación de Treg específicas del antígeno a través de la inmersión de las DC apoptóticas por las DC
viables [ 69 ]. Las Treg en este microentorno también tienen una mayor actividad [ 70 ] y modulan
negativamente la actividad de las CD restantes.

5. Apoptosis inducida por el virus del dengue

Los datos experimentales y clínicos sugieren que DENV tiene una amplia gama de tropismos celulares y
tisulares. Se encontraron antígenos DENV en células mononucleares, células B, células de Langerhans en la
piel, neuronas de ratón, células endoteliales humanas, células hepáticas, corazón y músculo esquelético
([ 24 , 25 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 ] para una revisión ver [ 77 ]). La inducción de apoptosis por DENV en una
amplia variedad de tipos celulares puede contribuir a la patogénesis del dengue. Los exámenes de autopsia
de casos fatales de DHF / DSS han demostrado células apoptóticas en tejidos del hígado, cerebro, intestino y
pulmón [ 78]]. Las células endoteliales microvasculares apoptóticas en tejidos intestinales y pulmonares
pueden explicar las manifestaciones de pérdida de plasma observadas en pacientes que experimentan las
formas graves de la enfermedad [ 78 ].
Los mecanismos por los cuales el DENV induce la apoptosis no se comprenden completamente y pueden
diferir entre los tipos de células o tejidos [ 79 ]. Los estudios in vitro han demostrado que la acumulación de
proteínas DENV en el retículo endoplásmico (RE) induce la apoptosis de las células del hepatoma (HepG2)
[ 80 ]. La acumulación de proteínas virales en las membranas ER, en lugar de la liberación del virus, puede
causar estrés ER y por lo tanto activar la vía apoptótica, como ocurre en las células de neuroblastoma de
ratón [ 81 ]. La apoptosis de las células hepáticas debidas a la infección por DENV puede explicar los altos
niveles de transaminasas y daño hepático observados en algunos pacientes con DENV
[ 82 , 83 , 84]. Además, NF-κB se activa en los hepatocitos infectados con DENV [ 80 ] e induce la
expresión de CD137, un miembro de la familia de receptores de TNF-α [ 85 ]. La unión del anticuerpo anti-
CD137 a CD137 puede activar cascadas de caspasas que desencadenan la apoptosis de los hepatocitos
[ 85 ]. La activación de NF-κB está controlada por su ligadura a Daxx, una proteína asociada al dominio de
la muerte [ 86 ]. Durante la infección por DENV, la proteína de la cápside se une a Daxx [ 86 ] y el NF-κB
libre está disponible para regular la expresión de CD137 [ 87]], lo que podría desencadenar la apoptosis de
las células infectadas. A pesar de su papel en la inducción de la apoptosis, la proteína de la cápside DENV
también puede contribuir a la apoptosis subvertida: la proteína DENV-C interactúa con el ligando de la
ciclofilina moduladora del calcio (CMAL), un regulador de los niveles de calcio intracelular [ 88 ]. Las
células infectadas con DENV expresan altos niveles de CAML y, en consecuencia, tienen una alta
concentración de calcio citosólico, y esto puede ayudar a DENV a subvertir la apoptosis, ya que protege a
las células contra el daño mitocondrial [ 89 ].
En células de neuroblastoma infectadas con DENV, la apoptosis parece ser inducida debido a la producción
de fosfolipasa A2 (PLA2). Esta enzima convierte los fosfolípidos de membrana en ácido araquidónico (AA),
un segundo mediador de lípidos importante en varias reacciones intracelulares [ 90 ]. La activación de PLA2
es esencial para la inducción de la apoptosis, y se produce en respuesta a diversos estímulos de estrés, como
la señalización de TNF-α y FasL [ 91 ]. La infección por DENV induce la activación de PLA2 y la
producción de AA [ 92 ], y la PLA2 es abundante en el suero de pacientes infectados con DENV [ 93 ]. El
ácido araquidónico estimula la síntesis de la NADPH oxidasa, produciendo aniones superóxido y otras
especies reactivas de oxígeno (ROS), que se detectan en células neurales infectadas con DENV-2 [94 ]. Las
ROS pueden funcionar como transductores de señal y activar moléculas como NF-κB que regula la
expresión de varios genes involucrados en las respuestas inmunitarias [ 95 ]. El supresor de tumores bien
estudiado p53 tiene su expresión regulada por NF-κB y está involucrado en la apoptosis y en la detención
del ciclo celular. Las células SK-N-SK infectadas con DENV-2 expresan tanto NF-κB como p53, una
evidencia adicional del papel de esas moléculas en la apoptosis inducida por DENV [ 94 ]. Otras proteínas
del virus del dengue, como prM / M [ 96 ], envoltura (E) y helicase NS3 [ 97 ], participan en el control de la
apoptosis (para una revisión, ver [ 79 ]).
La apoptosis de las células endoteliales, uno de los hallazgos principales en DHF / DSS, puede inducirse
directamente por la replicación viral en células infectadas o por DENV-NS1 activando el sistema del
complemento [ 98 , 99 ]. DENV-NS1 se secreta a partir de células de mamíferos infectadas como hexámeros
solubles (sNS1) [ 100 ], pero también puede permanecer asociado con membranas de células infectadas
como dímeros [ 101 ]; El propio sNS1 libre, o en presencia de anticuerpos anti-sNS1, puede activar
directamente el sistema del complemento. En presencia de anticuerpos específicos, el complemento puede
activarse incluso por NS1 asociado a células [ 99]. Sin embargo, recientemente se demostró que el sNS1 de
DENV, West Nile y Yellow Fever Virus interactúa con C4 y atenúa la activación del complemento [ 102 ].
El mecanismo de la apoptosis inducida por DENV también parece depender de la cepa viral y / o
serotipo. La serina / treonina proteína quinasa 2 (RIPK2) que interactúa con el receptor es un mediador que
activa las caspasas, NF-κB y otras quinasas. RIPK2 contribuye a la apoptosis mediada por DENV inducida
por la proteína de la cápside, pero solo para infecciones que involucran DENV-2 y -4 serotipos
[ 103 ]. Además, recientemente se demostró que el DENV-3 aislado de un caso fatal induce tasas más altas
de apoptosis en DC derivadas de monocitos que una cepa aislada de un caso no fatal de DF [ 15 ].

6. Apoptosis de células dendríticas: mecanismos y patogénesis del dengue

La apoptosis de células dendríticas desempeña un papel en la regulación inmune, ya que controla la
disponibilidad de antígenos para las células T y cualquier alteración en la muerte de las células DC tiene un
efecto importante en la respuesta inmune específica del antígeno, la inflamación y la tolerancia inmune
[ 104 ]. En ausencia de alimentación de citoquinas (GM-CSF e IL-4), las DC se someten a apoptosis
espontánea [ 53 ]. La IL-10 induce la muerte celular regulando a la baja las proteínas antiapoptóticas como
Bcl-2 y TGF-β [ 105 , 106 , 107 , 108 ].
Se han establecido los mecanismos por los cuales algunos miembros de la familia Flaviviridae inducen la
apoptosis en DC. Las proteínas NS3, NS4 del VHC, la poliproteína NS3-NS4, NS5 y la proteína del núcleo
inducen la apoptosis de las DC a través de la expresión de FasL. Como consecuencia, se inhibe la importante
señalización antiviral, como la vía similar a Toll, NF-κB y la secreción de mediadores inflamatorios, como
la IL-12 [ 109 ]. El IFN de tipo I es importante para las respuestas antivirales, pero la alta secreción de IFN
de tipo I durante las infecciones por VHB y VHC puede contribuir a la apoptosis de DC a través de la vía
intrínseca [ 110 ]. La infección por el virus de la peste porcina clásica (CSFW) induce la activación de
plasmocitoides y CD convencionales [ 111] y el virus puede replicarse dentro de los CD, provocando la
apoptosis y controlando las respuestas de IFN de tipo I [ 112 ]. Los mecanismos de muerte celular inducidos
por DENV en otros tipos de células, y las características particulares de la apoptosis de DC inducida por
miembros de la familia Flaviviridae , implican Ca 2+ , PLA2, AA, ROS, citoquinas y otros mediadores en el
proceso apoptótico. Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer las vías exactas involucradas en
la apoptosis de DC mediada por DENV, una vez que diferentes serotipos y cepas de DENV pueden inducir
la apoptosis de DC a través de diferentes mecanismos.
A pesar de la vía específica utilizada por DENV para inducir la apoptosis de DC, este fenómeno ciertamente
tiene consecuencias para la patogénesis del dengue. Por lo tanto, es plausible que la apoptosis de las CD
(directa e indirectamente) aumente la viremia del dengue y la producción de citoquinas que favorecen el
desarrollo de formas graves de la enfermedad del dengue ( Figura 2 ). Además, la apoptosis puede facilitar el
escape viral, contribuyendo al daño tisular y la patogénesis, como ocurre durante la infección con algunos
filovirus, picornavirus y flavivirus [ 113 ].
Recientemente, se demostró que los recuentos de células dendríticas plasmocitoides y mieloides se redujeron
en la sangre de los pacientes con Dengue. Sin embargo, no se observaron diferencias en estos recuentos
entre los casos leves y graves [ 114 ]. Además, el número de CD mieloides y plasmacitoyd fue
significativamente más bajo en pacientes con DENV con viremia alta que en los controles no infectados, lo
que sugiere una correlación entre los recuentos de viremia y CD [ 114 ]. Se pueden proponer varias
explicaciones para los bajos recuentos de CD en pacientes infectados con dengue: (1) efectos citopáticos
virales; (2) muerte de DC inducida por ADE; (3) Migración de DC a los órganos linfoides secundarios y 4)
Deterioro de la función de la médula ósea debido a virus, lo que lleva a una menor producción de DC [ 114].
Además de sus efectos sobre las células infectadas, el DENV también puede matar las células vecinas no
infectadas (efecto espectador), lo que contribuye a debilitar la respuesta inmunitaria del huésped
[ 15 , 115]. Un ejemplo de inducción indirecta de la apoptosis es el virus del ébola (EBOV), que induce la
apoptosis masiva de los linfocitos T CD4, T CD8 y NK, aunque el virus no infecta directamente estas
células [ 116 ]. Se ha sugerido que la apoptosis de DC inducida por DENV depende de la infección viral y la
replicación [ 15 , 52 ]. Sin embargo, recientemente se demostró que la apoptosis de las DC no infectadas con
DENV es dependiente de la cepa y que el TNF-α secretado durante la infección por DENV protege a las DC
de la apoptosis [ 15].], posiblemente induciendo la maduración de las DC [ 117 ]. Algunos virus, como el
virus de la fiebre aftosa (FMDV, por sus siglas en inglés) pueden incluso inducir la apoptosis de la DC y
afectar sus funciones antes de la infección, como se muestra para las DC murinas derivadas de la médula
ósea (BMDC). La apoptosis de las CD debido al FMDV afecta la conexión entre las respuestas inmunes
innatas y adaptativas del huésped [ 68]. Además, el virus del sarampión (MV) induce la apoptosis de las CD
que contribuyen a la propagación viral, mediante la liberación de virus (que tienen una replicación intensa
en estas células) o la contaminación de otros fagocitos que engullen los cuerpos apoptóticos liberados por las
células moribundas. El contacto de las DC de los espectadores con las DC infectadas con MV apoptósicas
puede inducir la maduración celular. Los DC también pueden diseminar MV a los órganos linfoides
secundarios, donde se ponen en contacto con las señales CD40L de las células T activadas. El contacto con
CD40L puede generar CD citotóxicas que son incapaces de cebar las células T vírgenes, y además puede
llevar a la muerte las células T activadas e inhibir su proliferación. El resultado es una supresión
inmunológica que persiste incluso después de la eliminación de la VM, ya que el organismo necesita un
tiempo para recuperar estas células [ 118 ].
Además, la apoptosis de DC inducida por la infección por el virus del dengue sería un mecanismo que
contribuye a la patogénesis del dengue, como ya se demostró para otras enfermedades, como la infección
por el virus del sarampión [ 67 , 118 ], Streptococcus pneumoniae [ 119 , 120 ], Virus de la fiebre aftosa
[ 68 ], y la malaria [ 121 ]. Además, en 2005, Palmer et al . Demostraron que las DC infectadas con DENV
secretan IL-10 y eran apoptóticas [ 52].]. Los autores sugieren que esos resultados son un mecanismo de
evasión inmune utilizado por DENV para escapar de la respuesta inmune. Por lo tanto, creemos que la
apoptosis de DC contribuye a la patogénesis de la enfermedad infecciosa debido al deterioro de la respuesta
inmune innata o como un escape viral de la vigilancia inmune.
Figura 2

Posibles mecanismos por los cuales el virus del dengue puede inducir la apoptosis de las células dendríticas (CD). El virus
del dengue (DENV) puede inducir directamente la apoptosis de DC a través de la replicación dentro de las células
infectadas. La apoptosis también puede inducirse en CD infectadas y no infectadas a través de exosomas, citoquinas y
proteínas virales secretadas por CD infectadas. Se ha demostrado que el TNF-α protege a las CD de la apoptosis inducida
por DENV, lo que posiblemente induce la maduración de la CD. Además, las proteínas virales estructurales y no
estructurales pueden inducir la apoptosis o proteger las CD de la apoptosis. Finalmente, la inducción de apoptosis por
DENV en DC infectadas y no infectadas probablemente contribuye a la patogénesis del dengue al promover una alta
viremia, la producción de citoquinas inflamatorias, una presentación reducida del antígeno y una baja activación de las
células T específicas del DENV.

7. Observaciones finales
La interacción DC-DENV es el primer punto para el control inmunológico después de la infección por
DENV. Los DC pueden reducir la replicación de DENV a través de la secreción de IFN de tipo I. Sin
embargo, algunas cepas de DENV son capaces de replicarse más eficientemente en estas células, debido a
mutaciones en genes no estructurales, que en consecuencia inhiben la respuesta de IFN de tipo I
[ 52 , 57 , 59 ]. En estos casos, la replicación de DENV puede inducir la apoptosis de la DC directamente e
incluso puede inducir la apoptosis de las DC no infectadas a través de la acción de citoquinas, proteínas
virales o exosomas secretados por las DC infectadas. La apoptosis de los CD infectados y no infectados con
DENV puede debilitar la respuesta inmune del huésped, aumentando la carga viral y la tormenta de
citoquinas observada en casos graves de dengue (ver Figura 2). La dilucidación de los mecanismos que
controlan la apoptosis de DC después de la infección por DENV sería un importante paso adelante en la
comprensión de la patogénesis del dengue y, por consiguiente, para el desarrollo de vacunas y antivirales.