La tuberculosis (TB) es un problema grave de salud pública, y se estima que un tercio de la población mundial está

actualmente infectada por el bacilo de la tuberculosis y hay 2,0 millones de muertes anuales [1] . Algunos hechos contribuyen
al escenario mundial alarmante de la tuberculosis como la baja inversión financiera y el advenimiento de las cepas que no se
puede curar mediante el tratamiento estándar de medicamentos contra la tuberculosis. Por ejemplo, ha sido casi 40 años desde
la introducción de una nueva clase de compuestos para el tratamiento de TB. En este contexto, existe una necesidad urgente de
nuevos fármacos para luchar contra esta enfermedad. Además, es de particular preocupación la llegada de cepas, que son
resistentes al menos a dos de los principales fármacos anti-tuberculosis, la isoniazida y la rifampicina. Este tipo de resistencia
ha sido llamada tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB). La propagación de la MDR-TB podría costar entre
100 y 1400 veces los costos de tratamiento disponibles y amenaza aún más para hacer la tuberculosis incurable. Los datos
exactos son difíciles de estimar, pero al menos el 4% de todos los pacientes con tuberculosis en todo el mundo son resistentes a
al menos uno de los medicamentos actuales fi primera línea [2] . Otro problema serio es la XDR-TB (tuberculosis
extensamente farmacorresistente, que es cepas resistentes a la primera y segunda línea de fármacos anti-TB) que eleva las
preocupaciones de una futura epidemia de TB que, opciones de tratamiento restringidas. Se desconoce la verdadera magnitud
de la tuberculosis extremadamente resistente debido a muchos países carecen de los equipos y la capacidad de
diagnosticar con precisión necesario. Sin embargo, se estima que hay alrededor de 40.000 casos por año [3] . Debido a la
importancia de la tuberculosis en la actualidad, existe una necesidad urgente de nuevos fármacos para el tratamiento de la
tuberculosis multirresistente y ahora XDR-TB. En este contexto, el núcleo pirazina es una importante clase de compuestos
heteroaromático, que está presente en muchos avorings fl [4] , natural [5,6] y productos sintéticos con una amplia gama de
actividades farmacológicas, como anti-inflamatorio, contra el cáncer, anti-diabética, sedante y antibacteriano [7] . Otra
aplicación importante de este núcleo es el PZA (pirazinamida) ( Figura 1 ), Un fármaco de primera línea utilizado en el
tratamiento de TB [8,9] . PZA es un análogo de nicotinamida y un pro-fármaco con un excelente efecto esterilizante sobre
bacilos tuberculosos semidormant. Este efecto es responsable de disminuir el tiempo de tratamiento de doce a seis meses. En el
bacilo, PZA se convierte por la enzima micobacteriana pirazinamidasa a su ácido piracinoico forma activa (POA).
evidencias experimentales sugieren que PZA difunda en Tuberculosis micobacteriana a través de conducción pasiva y después
de que se convierte en POA por pyramidase, que promueve una acumulación de este metabolito en el citoplasma
micobacteriana. Esto es posible debido a la acumulación M. tuberculosis tiene una e fi ciente fl ujo sistema ine [10] de este
modo se produce una disminución del valor del pH intracelular. La inhibición del crecimiento de bacterias es causado
debido a la desactivación de la enzima sintetasa de ácido graso [11] . Las alteraciones en el gen responsable de la síntesis de
pyramidase se describen en la literatura como el principal mecanismo de resistencia contra pirazinamida [12,13] .

Diclorometano Cerca de la mitad del cloruro de metileno en al aire desaparece en 53 a 127 días. Es improbable que se
acumule en plantas o en animales p.eb 40 ℃ 1,33 g/cm3

La espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FTIR), permitirá identificar los grupos funcionales presentes, estos
se determinarán con un espectrómetro Perkin Elmer modelo Spectrum 100 FTIR, en el rango espectral de 4000-400 cm-1
El análisis por punto de fusión se realizará en el aparato de Fisher-Johns, donde se espera obtener el punto de fusión reportado
en caso sea conocido la sustancia.

Un compuesto orgánico puro funde usualmente en un rango de fusión muy estrecho(normalmente un grado o
menos). Un compuesto menos puro exhibe un rango más amplio, aveces 3° o incluso de 10-20°. Por esta razón el
punto de fusión puede ser usado como uncriterio de pureza. Un rango de fusión de 2° o menos indica un compuesto
suficientemente puropara la mayoría de los usos. Un compuesto orgánico impuro no solo muestra un rango
defusión más amplio sino también un punto de fusión mas bajo que el compuesto puro. Por ejemplo una muestra
pura de ácido benzoico funde a 121°-122° pero una muestra impurapuede presentar un rango de fusión de 115°-
119°

El 24 de marzo de 1882, el Dr. Robert Koch anunció el descubrimiento de Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa
la tuberculosis (TB). En esa época, la tuberculosis causaba la muerte a una de cada siete personas que vivían en los Estados
Unidos y Europa. El descubrimiento del Dr. Koch fue el paso más importante que se haya dado para el control y la eliminación
de esta mortal enfermedad.

La tuberculosis o TB es causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis. Estas bacterias por lo general atacan a
los pulmones, pero también pueden atacar otras partes del cuerpo, como los riñones, la columna vertebral y el cerebro. No
todas las personas infectadas por las bacterias de la tuberculosis se enferman. Por eso, existen dos afecciones relacionadas con
la tuberculosis: la infección de tuberculosis latente (LTBI, por sus siglas en inglés) y la enfermedad de tuberculosis. Si no se
trata adecuadamente, la enfermedad de tuberculosis puede ser mortal.
Es muy importante que las personas con enfermedad de tuberculosis reciban tratamiento, terminen todos sus medicamentos y
los tomen exactamente como se les haya indicado. Si dejan de tomar los medicamentos antes de lo previsto, pueden volver a
enfermarse. Si no los toman en la forma correcta, las bacterias de la tuberculosis que todavía estén vivas pueden volverse
resistentes a esos medicamentos. La tuberculosis resistente a los medicamentos es más difícil y más costosa de tratar.
La enfermedad de tuberculosis se puede tratar tomando varios medicamentos durante un periodo de 6 a 9 meses. En la
actualidad hay 10 medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA, por
sus siglas en inglés) para el tratamiento de la tuberculosis. Entre los medicamentos aprobados, los fármacos de primera línea
contra la tuberculosis, que componen los principales esquemas posológicos de tratamiento, incluyen los siguientes:
 Isoniazida (INH) Rifampina (RIF) Etambutol (EMB) Pirazinamida (PZA)
El aumento de la tuberculosis con resistencia a los antibióticos isoniazida y rifampicina, o multidrogorresistente (TB-MDR) y
la tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR) o resistente a isoniazida, rifampicina, y al menos a una fluoroquinolona y
una droga antibiótica inyectable de segunda línea, amenaza los esfuerzos mundiales de control de la TB y es un problema de
salud pública en varios países. En la región de las Américas, el Perú ocupa el cuarto lugar en incidencia de TB y el primer
lugar en casos severos de TB-MDR (1).
Aunque el Perú representa solo el 3% de la población de las Américas, el 12% de los pacientes con tuberculosis de la región y
el 32% de los pacientes con TB-MDR residen en esta nación (2). Dentro del país, las tasas de TB-MDR se distribuyen
heterogéneamente. Las zonas urbanas son las más afectadas, pues 59% de todos los casos de TB y 82% de los casos de TB-
MDR son reportados en Lima. Los casos de TB-XDR también se concentran en Lima (93%) (3). El primer caso de TB-XDR
fue notificado en 1999 y hasta el 2012 se han registrado 434 casos de TB-XDR, de los cuales 89,4% se encontraban en Lima y
la provincia del Callao (4).
Las principales drogas bactericidas de segunda línea usadas en el tratamiento de TB pertenecen a los grupos de los inyectables
y quinolonas. El primer grupo, conformado por aminoglicósidos y péptidos cíclicos, se conocen desde los 80, pero eran
aplicados para el tratamiento de otras enfermedades infecciosas. En Perú, los aminoglicósidos kanamicina (Km) y amikacina
(Am) (5,6), y el péptido capreomicina (Cm) (7) son usados actualmente en el tratamiento de TB-MDR. El grupo de las
quinolonas se desarrolló entre las décadas de los 80 y 90 e incluyen compuestos de segunda, tercera y cuarta generación (8). En
Perú, la ciprofloxacin (Cpx) y ofloxacina (Ofx) han sido las quinolonas de elección hasta el 2013 (9). Sin embargo, actualmente
el Programa Nacional de Tuberculosis recomienda el uso de levofloxacina (Lfx), el isómero levógiro de la Ofx (10,11).
Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pirazinamida. Las cepas de Mycobacterium
tuberculosis excretan una enzima, la pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en ácido pirazinoico. Es posible que este
metabolito sea, al menos parcialmente, el responsable de la actividad de la pirazinamida: estudios "in vitro" han puesto de
manifiesto que el ácido pirazinoico reduce el pH a un nivel que impide el crecimiento de la M. tuberculosis
La pared celular está compuesta por dos segmentos. En el segmento inferior, unido a la membrana citoplasmática se encuentra
el peptidoglicano que a su vez se une covalentemente con arabinogalactano (AG), y éste se une a los ácidos micólicos. Los
ácidos micólicos son el principal constituyente, formando una capa lipídica similar a la membrana externa de cualquier
bacteria Gram-negativa, que le confieren una gran hidrofobicidad, lo que le hace resistente a un gran número de antibióticos
Estos componentes forman así el complejo principal de la pared y, por ende, la diana de los fármacos antituberculosos
(complejo mAGP). El segmento superior se encarga de la señalización y desarrollo del proceso infectivo y está compuesto por
lípidos libres y ácidos grasos donde se sitúan las proteínas de la pared, los manósidos de fosfatidilinositol (PIMs), lípidos que
contienen ptiocerol, lipomanano (LM) y lipoarabinomanano
La isoniazida inhibe la síntesis de ácidos micólicos de M. Tuberculosis. Este fármaco penetra en la célula por difusión pasiva a
través de la pared celular [15]. Una vez dentro, la isoniazida no es tóxica per se, necesitará activarse por una enzima bacteriana
KatG catalasa-peroxidasa a un radical isonicotínico.Tiene una gran acción frente a bacterias en división [19]; sin embargo,
carece de efecto bactericida ante la fase latente de la infección, siendo más un bacteriostático. Si bien suele administrarse en
conjunto con otros fármacos
El etambutol (Figura 6), es inhibidor de la enzima arabinosil transferasa, que actúa durante la fase biosíntesis de la pared
celular, impidiendo la síntesis de ácidos micólicos. La resistencia más común se encuentra por mutación en el gen embB
provocando un cambio en un aminoácido, salvando así la acción del antibiótico
La pirazinamida es un importante antibiótico de primera línea usado por su interesante actividad frente a las bacterias
persistentes durante la primera fase del tratamiento. Puede llegar a recortar el tiempo de terapia desde los 9 a los 6 meses. Se
trata de un profármaco que entra en el bacilo por difusión pasiva, donde se convierte a su forma activa, ácido pirazinóico,
mediante una enzima nicotinaminidasa, o pirazinamidasa (Figura 7 izda.) codificada por el gen pncA de M. tuberculosis. Este
ácido pirazinoico (pKa 2,9) en forma aniónica (POA- ) tenderá a salir de la bacteria a través de difusión pasiva; cuando el
medio externo sea ácido, el equilibrio se ve afectado y el fármaco volverá a entrar en la bacteria en forma protonada (HPOA).
Este protón será liberado en el interior provocando una disminución del pH. Ante la acidificación del medio, se inhiben las
funciones vitales enzimáticas de Mycobacterium. Por otra parte, el fallo en el equilibrio ácido-base provoca una pérdida de
carga en las membranas afectando al transporte de sustancias e inhibiendo la síntesis de proteínas y RNA (Figura 7 dcha.). Sin
embargo, cuando el medio externo es básico o neutro, como podría ocurrir en un estudio in vivo o durante las fases más
tempranas de la infección, el antibiótico no será efectivo al no empujarle el equilibrio ácido-base hacia el interior celular. Las
resistencias al fármaco se deben a mutaciones del gen pncA o de su gen regulador que evitan la activación del fármaco en el
interior celular [23], [24]. Las rifamicinas son inhibidores de las RNA polimerasas bacterianas al unirse específicamente con la
subunidad beta de dichas proteínas, mientras que carecen de acción sobre las RNA polimerasas humanas, limitando su
toxicidad