Reacciones de autoenganche reductor promovido por etanol de haluros de arilo

catalizados por paladio sobre carbono (Pd / C)

Los biarilos y sus análogos heteroaromáticos tienen propiedades fisicoquímicas específicas que se
usan ampliamente en la síntesis de polímeros conductores, cristales líquidos e importantes
productos naturales de biarilo. Las reacciones de acople reductor Ullmann de haluros aromáticos
se han utilizado ampliamente para sintetizar biarilos simétricos (Esquema 1). [4] Sin embargo, la
alta temperatura de reacción (más de 200 ° C) y la cantidad estequiométrica de cobre en la
reacción tradicional de Ullmann limitan su utilidad en la síntesis de biarilos con grupos funcionales.

Basado en la amplia aplicación de reacciones de acoplamiento reductor catalizadas por paladio

(Pd) en la formación de enlaces carbono-carbono, también se han propuesto una serie de
reacciones de Ullmann catalizadas por Pd como reemplazos ecológicos para el protocolo
estequiométrico de Ullmann. Reacciones de Ullmann catalizadas por Pd se llevan a cabo a
temperaturas elevadas en presencia de agentes reductores, lo que facilita la síntesis de biarilos
funcionales. Normalmente, se requiere un agente reductor in situ para regenerar las especies
activas Pd0 a partir de especies Pd2 + y completar el ciclo redox Pd0 <-> Pd2 +. Hasta ahora, se han
desarrollado varios agentes reductores para la regeneración de Pd0, incluyendo gas hidrógeno,
zinc, indio, alcohol y sal de formiato.

Los catalizadores basados en Pd homogéneos y heterogéneos se han aplicado con éxito en las

reacciones de acoplamiento de Ullmann. El principal inconveniente de la catálisis homogénea es el

reciclaje del catalizador, lo que dificulta la purificación del producto y la pérdida de metales y

ligandos caros. Por el contrario, los catalizadores de Pd heterogéneos pueden manipularse

fácilmente, recuperarse de la mezcla de reacción mediante filtración simple y reutilizarse. Paladio

sobre carbono (Pd / C) es el catalizador basado en Pd más comúnmente utilizado debido a su

disponibilidad comercial, bajo costo y fácil regeneración. Por lo tanto, Pd / C se puede usar como

una opción alternativa a los catalizadores homogéneos convencionales en la síntesis de biarilos

simétricos. Cravotto y sus colegas han informado que el ultrasonido de alta intensidad puede

promover la reacción de acoplamiento catalizada por Pd / C y dar los biarilos correspondientes con

buenos rendimientos Además del ultrasonido, la adición de metal, el éter corona y los ligandos de
fósforo también se pueden utilizar para promover las reacciones de homocoupling catalizadas por

Pd / C. Sin embargo, todos estos métodos tienen dificultades en la aplicación industrial.

Nuestro trabajo reciente ha demostrado un eficiente acoplamiento de yoduros y bromuros de

arilo catalizados por Pd2 + (dppf) (dppf = 1,1 -bis (difenilfosfino) ferroceno). El estudio muestra

que las especies activas Pd0 (dppf) se regeneraron a partir de especies Pd2 + (dppf) mediante

dimetilsulfóxido (DMSO) sin la necesidad de ningún agente reductor adicional. Pd / C también se

estudió con DMSO como agente reductor, pero el rendimiento correspondiente de biarilos fue

bajo en estas condiciones de reacción. En este artículo, el etanol se aplica primero como un agente

reductor para promover la reacción de acoplamiento desacoplado catalizado por Pd / C. Es bien

sabido que el etanol no es tóxico, es barato y se elimina fácilmente. Al usar el agente reductor de

etanolasa, hemos desarrollado un sistema catalizado por Pd / C de bajo costo, simple y

prometedor para una aplicación industrial adicional.

Resultados

Se ha estudiado una serie de catalizadores de paladio para el acoplamiento reductor de

yodobenceno en DMSO. Desafortunadamente, cuando se usó Pd / C como catalizador, los

rendimientos de biarilos fueron comparativamente bajos. Se ha informado que el isopropanol es

un agente reductor eficaz para el catalizador de paladio homogéneo. En comparación con el

isopropanol, el etanol es barato, no tóxico y se elimina fácilmente. Por lo tanto, el etanol se

estudió como el agente reductor para promover la reacción de autoacoplamiento catalizada por

Pd / C de haluros de arilo en este artículo.

Primero, examinamos la reacción de autoacoplamiento catalizada por Pd / C de yodobenceno a

bifenilo variando la cantidad de etanol (Tabla 1). Se descubrió que tanto el rendimiento de bifenilo

como la conversión de yodobenceno podían aumentar considerablemente con una pequeña

cantidad de etanol (0,86 mmol). Sin embargo, la adición adicional de etanol podría conducir a un

aumento en el producto de auto reducción (fenilo). Cuando se usó etanol como disolvente,

disminuyeron tanto el rendimiento de bifenilo como la conversión de yodobenceno. Por lo tanto,

0,86 mmol de etanol es claramente la mejor cantidad para esta reacción y se eligió para los

estudios posteriores.

En las reacciones reductoras catalizadas por paladio, la base es indispensable para neutralizar el
subproducto ácido generado, de lo contrario, la reacción se suprimirá debido al aumento de la
acidez del medio. De hecho, se observó que el valor del pH del sistema de reacción disminuía a
medida que avanzaba la reacción. Como se muestra en la entrada 1 de la Tabla 2, no se formó
ningún producto de homocolo (bifenilo) en ausencia de base, lo que indica que una base adecuada
es indispensable para el progreso exitoso en reacciones reductoras catalizadas por paladio.
Curiosamente, los acetatos, carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos también se pueden usar como
bases para promover la reacción de homocolocación catalizada por Pd / C de yodobenceno en
DMSO. El examen de las entradas 2–7 de la Tabla 2 muestra que las sales de cesio son mejores que
las sales de potasio correspondientes, que a su vez son mejores que las sales de sodio
correspondientes para promover las reacciones de homocolo catalizado por Pd / C. La efectividad
relativa de estas sales está determinada por su solubilidad y basicidad, que está asociada con el
tamaño de sus cationes metálicos.

Las sales de cesio son igualmente buenas para promover la reacción de homocolocación catalizada

con Pd / C de yodobenceno. Los rendimientos de bifenilo son 85.79% para CsF (entrada 2 de la

Tabla 2) y 84.80% para Cs2CO3 (entrada 5 de la Tabla 2), respectivamente. Sin embargo, cuando se

usaron sales de potasio y sodio como base, los rendimientos correspondientes de biarilos variaron

obviamente. Esto se debe al hecho de que la solubilidad y la basicidad de las sales de cesio se ven

afectadas principalmente por el catión cesio en DMSO, mientras que las de las sales de potasio y

sodio se ven afectadas por su anión. El examen de las entradas 3, 6 y 9–12 de la Tabla 2 muestra

que el anión carbonato es el anión más eficaz para promover la reacción de autoacoplamiento del
yodobenceno. Las sales de cloruro alcalino y bromuro no tienen efecto debido a su baja basicidad

(entradas 11 y 12 de la Tabla 2). La trietilamina también se estudió por su excelente solubilidad en

DMSO, pero no fue tan ideal como se esperaba debido a su basicidad débil (entrada 13 de la Tabla

2)

Además de la basicidad y la solubilidad, la cantidad de base también juega un papel importante.

En teoría, la cantidad estequiométrica de una base es suficiente para la reacción de

autoacoplamiento catalizada por Pd / C de haluros de arilo. Sin embargo, debido a la solubilidad

incompleta de la base, la cantidad estequiométrica de una base no es suficiente. Como se puede

ver en la Fig. 1, la conversión de yodobenceno y el rendimiento de bifenilo aumentaron

rápidamente con la cantidad de CsF cuando la base se consumió en tres equivalentes molares con

respecto al yodobenceno. La adición adicional de CsF tuvo una mejora insignificante de los

rendimientos de bifenilo de acoplamiento, lo que sugiere que tres equivalentes molares de base

son suficientes para neutralizar los productos ácidos en las reacciones de homocoupling

catalizadas por Pd / C. Como el número de equivalentes molares de CsF se incrementó a 6.0, se

obtuvo bifenilo con buen rendimiento y la adición de más equivalentes molares de CsF no tuvo un

efecto positivo obvio en el rendimiento de bifenilo.

Una vez realizado el tipo y la cantidad óptimos de base para la reacción de acoplamiento, se

prestó atención a la evaluación de la temperatura y el tiempo óptimos de reacción. Como se

muestra en la Fig. 2, encontramos que la alta temperatura era beneficiosa para ambos

la conversión de yodobenceno y el rendimiento de bifenilo. A 60 ° C, la reacción avanzó

lentamente y la conversión de yodobenceno fue se encontró que era solo 9.23% después de 3 h,

mientras que a 100 ° C, el yodobenceno era completamente consumido al mismo tiempo. Como la

temperatura de reacción baja facilita la síntesis de biarilos con grupos funcionales, finalmente se

determinó una temperatura de reacción de 120 ◦ C para los siguientes experimentos.

Como se muestra en la Fig. 3, la reacción de homocolo se realizó lentamente en la primera media

hora y luego rápidamente en la siguiente media hora. Pachon´ y col. han informado que hubo un

período de inducción para la reacción de acoplamiento catalizada por paladio debido a la

participación de grupos de paladio. Después de la formación del "tamaño de partícula óptimo" de

los racimos de paladio en la primera media hora, la reacción podría mejorar mucho en la próxima

media hora. Después de 2 h, la reacción de homocolo se había completado casi. Por lo tanto, el

etanol nuevamente demostró ser un agente reductor eficaz para promover la reacción de

homocolocación catalizada por Pd / C de yodobenceno.

Finalmente, habiendo determinado las condiciones óptimas para la reacción de homocolo,

también se estudiaron el alcance y las limitaciones de este protocolo de homocolo catalizado por

Pd / C. Se probaron varios haluros aromáticos sustituidos como sustratos que tenían grupos de

extracción de electrones y de donación de electrones en posiciones inortho, meta y para. Las

condiciones de reacción se modificaron de acuerdo con la naturaleza de los sustituyentes. Los

resultados se resumen en la Tabla 3. Como se describió anteriormente, 0,86 mmol de etanol es la

cantidad óptima para la reacción de autoacoplamiento catalizada por Pd / C de yodobenceno. Sin

embargo, esta cantidad de etanol no es tan buena como hemos supuesto para las reacciones de

homocolocación catalizadas por Pd / C de algunos bromuros y yoduros de arilo. El examen de las

entradas 6, 7, 12 y 15 en la Tabla 3 muestra que la adición de etanol puede aumentar los

rendimientos de biarilos y disminuir el tiempo de reacción para algunos bromuros y yoduros de

arilo. Debido al impedimento estérico, los rendimientos de 2,2 - metoxil bifenilo son muy bajos, ya

que los productos de acoplamiento del yodobenceno y bromobenceno sustituidos con el grupo

orto - metoxilo (entradas 4 y 10 de la Tabla 3). Sin embargo, el efecto estérico de los pequeños
sustituyentes (orto-metilo, ortofluoro) es insignificante y también se pueden obtener excelentes

rendimientos de biarilo a partir del homocolorado catalizado por Pd / C de los haluros aromáticos

sustituidos correspondientes (entradas 9 y 12 de la Tabla 3) . Además, las entradas 17–19

muestran que este sistema catalizado por Pd / C también es efectivo para yoduros y bromuros de

heteroarilo. En general, la reacción es tolerante tanto para sustratos de arilo ricos en electrones

como deficientes en electrones para proporcionar los biarilos correspondientes con rendimientos

buenos a excelentes usando la cantidad apropiada de etanol

Los intentos de extender este sistema catalítico al clorobenceno y al fluorobenceno fracasaron

debido a la fuerza de unión de carbono-cloro y carbono-flúor mucho más fuerte. Por lo tanto, no

es inesperado encontrar que el 4,4-diclorobifenilo se formó como el único producto de

desacoplamiento del 4-clorododobenceno e (entrada 8 de la Tabla 3) y 4-clorobromobenceno

(entrada 16 de la Tabla 3). De manera similar, el difluorobifenilo se formó a partir del

correspondiente fluoro- yodobenceno sustituido (entrada 7 de la Tabla 3) y bromobenceno

(entradas 12–14 de la Tabla 3).

Según lo informado por Hassen et al., Cuando se utilizó el isopropanol como agente reductor, el

isopropanol se oxidó en acetona in situ para regenerar las especies activas Pd0 de las especies Pd2

+. Sin embargo, el producto de oxidación del etanol es acetaldehído, que es más reactivo que el

etanol y las reacciones fueron llevados a cabo bajo argón y en un ambiente sin agua. Después de

un examen cuidadoso de la mezcla del producto de reacción, se detectaron pequeñas cantidades

de acetaldehído y acetato de etilo mediante cromatografía de gases / espectroscopía de masas

(GC / MS). Por lo tanto, se puede concluir que el etanol efectivamente actuó como agente

reductor en la reacción como se esperaba.

En base a los resultados experimentales anteriores, se propone un mecanismo para la reacción de
homocolocación catalizada por Pd / C de haluros aromáticos (Esquema 2). Inicialmente se pensó
que la formación del producto biarilo se logra mediante el intercambio de ligandos de dos
moléculas del intermedio 1, que es similar a la literatura. Sin embargo, después de cuidadosos
cálculos de la teoría funcional de densidad (DFT), el intercambio de ligandos de dos moléculas del
intermedio 1 es poco probable debido al alto requerimiento de energía y el mecanismo propuesto
(ruta I en el Esquema 2) es un mecanismo mucho más factible. La especie Pd2 + se reduce a
especies activas Pd0 mediante etanol, seguido de la inserción oxidativa de haluro aromático y
luego el intercambio grupal de X- por CH3CH2O− para producir el intermedio 2. A partir del
intermedio 2, se forma el intermedio 3 y finalmente se forma el producto biarilo. Mediante el
proceso de eliminación reductora con la regeneración de especies activas de Pd0 in situ para
proporcionar el ciclo catalítico redox. Además, con el alcohol como agente reductor, se detectó
Pd0 en el sistema de reacción mediante fotoelectrón de rayos X espectroscópico (XPS)

Aunque el producto de deshalogenación es insignificante para esta reacción, también

investigamos el mecanismo de la formación del producto de deshalogenación (ruta II en el

Esquema 2). El cálculo de DFT muestra que el intermedio 2 también se forma para la formación del

producto de deshalogenación, y luego se produce la transferencia de hidrógeno del intermedio 2

para dar el intermedio 4. Finalmente, se produce la eliminación reductiva y permite la formación

del producto de deshalogenación y la regeneración de las especies activas de Pd0 en al mismo

tiempo.

Conclusion

En este trabajo, el etanol se usó por primera vez como un agente reductor eficiente para

promover las reacciones de homocolocación catalizadas por Pd / C de bromuros y yoduros de

arilo. Este sistema catalizado por Pd / C se aplicó con éxito a una variedad de bromuros y yoduros

de arilo con grupos donadores y extractores de electrones en condiciones de reacción

relativamente suaves. Según los resultados experimentales, se propuso un mecanismo para el

ciclo catalítico. La facilidad de separación del producto y el reciclaje del catalizador promueven

este método como un prometedor sistema catalizado por Pd / C en aplicaciones industriales

Seccion experimental

Productos quimicos

Todos los solventes y productos químicos fueron de grado analítico. El paladio sobre carbono (Pd /

C, 5% en moles) se adquirió del Instituto de Investigación Metalúrgica de Zhejiang. El disolvente

DMSO se trató con gránulos de hidróxido de potasio (KOH) durante la noche y luego se destiló a

presión reducida antes de su uso.

Procedimiento Experimental Típico para las Reacciones de Homocoupling catalizadas por Pd / C

En un reactor tubular de 20 ml que contenía DMSO (5,0 ml), se añadieron haluro de arilo (1,0

mmol), catalizador de Pd / C (0,05 mmol), CsF (6,0 mmol) y etanol (0,86 mmol) en atmósfera de

argón. El reactor se colocó en un baño de aceite precalentado a 120 ° C bajo agitación vigorosa. Se

usó TLC para controlar la reacción de homocolo hasta la desaparición de los materiales de partida

de haluro de arilo para la Tabla 3. Después de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a

temperatura ambiente. Las muestras para mediciones de GC / MS se filtraron directamente de la

mezcla de reacción.

El aislamiento del producto fue el siguiente: después de que se completó la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con 10 ml de agua, y luego se extrajo tres
veces con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20
ml) y salmuera saturada (3 x 20 ml), y luego se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se
evaporaron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con
una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (v: v, 1: 1) como eluyente para proporcionar el
producto de acoplamiento correspondiente. Todos los biarilos se caracterizaron por sus datos
espectroscópicos (1H NMR y GC / MS) y su punto de fusión, que eran idénticos a los encontrados
en la literatura.

Los rendimientos de bifenilo se determinaron mediante un método estándar externo de GC / MS.

Se preparó una serie de soluciones de bifenilo en DMSO con diferentes concentraciones. Se
obtuvo una curva de trabajo de acuerdo con las áreas de pico de bifenilo correspondientes a partir
de espectros GC / MS de las soluciones de bifenilo. Mediante esta curva de trabajo, los
rendimientos de las muestras de bifenilo se determinaron a partir del área del pico de bifenilo de
sus espectros GC / MS.

Caracterizaciones

El análisis cuantitativo se realizó en un instrumento Agilent GC / MS (Agilent 6890N / 5975I) con

un inyector programable split / splitless. La temperatura del puerto del inyector se ajustó a 270 ◦
C. El programa de temperatura del horno se ajustó inicialmente a 140 ◦ C y aumentó a 270 ◦ C a 10
◦ C / min, y se mantuvo durante 2 minutos en cada paso. Los espectros de RMN se registraron en
CDCl3 en un espectrómetro Avance III de 400 MHz. Los cambios químicos de 1H NMR se informan
en partes por millón en relación con TMS, con el pico de disolvente residual como referencia
interna. Los puntos de fusión se midieron en un Buchi 510 en tubos capilares abiertos y no se
calibraron.

Figura 1. Efecto de la cantidad de base sobre el acoplamiento acoplante reductor catalizado por Pd
/ C de yodobenceno. Condiciones de reacción: 1,0 mmol de yodobenceno, 0,05 mmol de
catalizador de Pd / C, 0,86 mmol de etanol y una cantidad predeterminada de CsF en 5 ml de
DMSO a 120 ° C durante 3,0 h. Las conversiones de yodobenceno se determinaron a partir de las
mediciones de GC / MS por el método de normalización de área y los rendimientos de bifenilo se
determinaron a partir de las mediciones de GC / MS por el método estándar externo.

Figura 2. Efecto de la temperatura sobre el acople reductor catalizado por Pd / C de yodobenceno.

Condiciones de reacción: 1,0 mmol de yodobenceno, 0,05 mmol de catalizador de Pd / C, 0,86

mmol de etanol, 6,0 mmol de CsF y en 5 ml de DMSO durante 3,0 h. Las conversiones de

yodobenceno se determinaron a partir de las mediciones de GC / MS por el método de

normalización del área y los rendimientos de bifenilo se determinaron a partir de las mediciones

de GC / MS por el método estándar externo.

Figura 3. Dependencia en el tiempo del acoplamiento reductor catalizado por Pd / C de

yodobenceno. Condiciones de reacción: 1,0 mmol de yodobenceno, 0,05 mmol de catalizador de
Pd / C, 0,86 mmol de etanol, 6,0 mmol de CsF en 5 ml de DMSO a 120 ° C. Las conversiones de
yodobenceno se determinaron a partir de las mediciones de GC / MS por el método de
normalización de área y se determinaron los rendimientos de bifenilo. de las mediciones GC / MS
por método estándar externo.