Hindawi

Journal of Nucleic Acids

Volumen 2019, Número de artículo 3947123, 9 páginas
https://doi.org/10.1155/2019/3947123

Artículo de revisión

Netrina Familia: El papel de isoformas de la proteína en el cáncer

Caroline Suzanne Bruikman, 1 Huayu Zhang, 2

Anneli Maite Kemper, 2 y Janine Maria van Gils 2
1 AmsterdamUMC, Universidad de Amsterdam, Departamento de Medicina Vascular, Ubicación Meibergdreef, Amsterdam, Países Bajos
2 Leiden University Medical Center, Departamento de Medicina Interna, Laboratorio Vascular Einthoven y Medicina

Regenerativa, Leiden, Países Bajos

La correspondencia debe dirigirse a Janine Maria van Gils; jm.vangils@lumc.nl

Recibido el 7 de diciembre de de 2018; Aceptado 06 de febrero 2019; Publicado el 24 de febrero de 2019

Editor invitado: Vladimir Majerciak

Copyright © 2019 Caroline Suzanne Bruikman et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el
uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.

Netrinas forman una familia de proteínas secretadas y asociadas a la membrana. Netrinos están involucrados en los procesos de guía axonal, la morfogénesis y la angiogénesis mediante
la regulación de la migración celular y la supervivencia. Estos procesos son de especial interés en la biología del tumor. A partir de los genes netrina diversas isoformas son traducidos y
regulados por splicing alternativo. Nos reviewhere la diversidad de las isoformas de los miembros de la familia netrina y sus roles conocidos y potenciales en el cáncer.

1. Introducción expresión de seis miembros de la familia netrina diferentes se ha descrito en

Splicing alternativo es el proceso donde se unen o omiten de diferentes maneras, lo que
resulta en la codificación de proteínas diferentes transcripciones [1] regiones de las
moléculas de ARNm de pre. Esta biodiversidad manera de las proteínas es mucho
aumentó de una cierta cantidad de genes de codificación de proteínas. El empalme
alternativo puede ser parte en el proceso fisiológico tales como el desarrollo del cerebro
[2], mientras que también puede estar asociada con la enfermedad INCLUYENDO
enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia [3, 4]. Los cambios en el corte y empalme
alternativo en los tumores se detectan cada vez más. Estos eventos de empalme
alternativos anormales pueden interferir con la homeostasis celular normal y sean firmas
importantes para la progresión del tumor y la terapia [5-10].
La familia netrina es una clase de proteínas altamente conservadas que junto
con las familias de proteínas, tales como semaforinas, ranuras, y efrinas conforman
las señales de orientación neuronal [11]. Fueron descubiertas originalmente para
jugar un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central, pero en las
últimas décadas se han demostrado que la participación en muchos más procesos
más allá de su papel en el sistema nervioso central, y, entre ellos, un papel
fundamental en cáncer [12-16]. Hasta aquí,
mamíferos.
Netrina-1, netrina-3, netrina-4, y netrina-5 son proteínas secretadas;
netrina-G1 y netrina-G2 son proteínas unidas a la membrana atados por anclajes
glicosil fosfatidilinositol (GPI) (véase la Figura 1) [17-19]. Netrina-2, un ortólogo
de netrina-3, sólo existe en gusanos y aves [20]. A pesar de las diferentes
proteínas netrina comparten un nombre, su homología es diferente. Los dominios
V N-terminal y VI de netrin- 1 y netrina-3 son similares a la laminina γ 1 de la
cadena, mientras que el extremo N-terminal de netrina-4 comparte homología
con la laminina β 1 cadena. Netrina-G1 / 2 tiene homología tanto a la γ 1 y β 1
cadenas, pero es más homóloga a la laminina γ 1 cadena [21]. Debido a las
diferencias en la homología entre las proteínas netrina, los receptores que se
unen a varía también entre las diferentes formas. De todos netrinas, netrina-1 de
expresión y la función son las más estudiadas, desde sus ortólogos están
presentes y juegan un papel muy conservada en todos los animales
bilateralmente simétricas estudiadas hasta el momento. Netrina-5 es la forma
más reciente de netrina identificado en los mamíferos [22]. Además de sus
isoformas de longitud completa, diversas otras isoformas se han descrito de
diversos netrinas. En esta revisión una visión general de la posible
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Netrina-1-3 •• cadena relacionada
Netrina-4 LN •• cadena relacionada
Netrina-5
Netrina-G1-G2 LN •• cadena relacionados LN
dominio VI N-terminal
DCC, neogenin, UNC5 familia sitio de interacción Interacción
con sulfatos de heparina, proteoglicanos, integrinas y
glicolípidos
Figura 1: arquitectura de dominio esquemática de los netrinas que representan un dominio de laminina-como (LN), tres factores de crecimiento epidérmico como repeticiones (EGF), y el dominio
C-terminal (NTR). puntas de flecha indican sitios de interacción con los diversos receptores netrina o proteínas de la matriz extracelular.
efecto sobre las interacciones ligando-receptor y el papel en el cáncer será
discutido para cada tipo netrina y sus isoformas descritas.
2. Varios Roles para Netrina-1 en cáncer
Netrina-1 (NTN1) es el primero descrito y más extensamente investigado de
todos netrinas. Se primera descu- Ered en mamíferos en la década de 1990
[23]. Netrina-1 guía específicamente axones a su ubicación final que conduce
a la for- mación de las sinapsis a través de un balance de señales
quimioatrayentes y chemorepulsive y hace esto por la guía del cono de
crecimiento de neuronas, que se encuentra en la punta de los axones en
crecimiento. En la última década, se ha encontrado NTN1 estar involucrado en
muchos más procesos dentro y fuera del sistema nervioso, que van desde la
angiogénesis a la inflamación [17, 24-27].
interacciones ligando-receptor netrina-1 han demostrado ser la supervivencia
celular importante y la tumorigénesis. Netrin- 1 actúa como un oncogén, y su
regulación positiva se encontró en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer
metastásico de mama, cáncer de pulmón no de células pequeñas,
neuroblastomas, y el páncreas adenocarcinomas [14, 28-31]. migración de células
tumorales estimulada por NTN1 se observó en el melanoma, glioblastoma y
adenocarcinomas de páncreas [30, 31]. Se sugiere que la angiogénesis puede ser
estimulada por NTN1 en presencia de CD146 [32]; Sin embargo CD146 como un
receptor para NTN1 deben ser confirmadas. ratones knockout CD146 específicos
endoteliales no muestran defectos vasculares morfológicas graves, pero en un
modelo de tumor de xenoinjerto, se observaron el volumen del tumor reducido y
densidad vascular [33]. Estos datos sugieren que esta molécula de adhesión
NTN1 afectada CD146 puede jugar un papel en la patológico en lugar de la
angiogénesis fisiológica. El papel de la angiogénesis en NTN1 todavía no está
claro por el momento.
Netrina-1 se expresa también por los macrófagos en los que tiene funciones
inmunomoduladoras. En particular, NTN1 potentemente
NTR
EGF EGF EGF NTR
EGF NTR EGF EGF
EGF EGF EGF EGF EGF EGF
GPI
dominio V dominio C-terminal
bloquea la migración dirigida de los macrófagos [34]. De tumores macrófagos
asociados (TAMs) también contribuyen a muchas etapas de la tumorigénesis,
como la transformación, la proliferación de células tumorales, la angiogénesis,
invasión y metástasis [35]. Ya sea NTN1 también bloquea la migración de TAM y
por lo anterior contribuye a las múltiples etapas de la tumorigénesis es
especulativa, sino una vía interesante que necesita estudios adicionales.
Un enlace entre la inflamación y el cáncer se encontró en la expresión NTN1 en algunos
cánceres colorrectales. Fue pro- puesto que NF inflamación inducida κ expresión B lates upregu-
NTN1 expresión que posteriormente conduce a la reducción de la apoptosis y la tumorigénesis [36,
37]. Netrina-1 receptores DCC (suprimido en carcinoma colorrectal) y acto UNC5 como "receptores
de la dependencia de y cuando está rodeado por un gradiente NTN1, se impuso la supervivencia
celular. En ausencia de NTN1, apoptosis de las células gradiente se activa tanto in vitro como in vivo
[38-40]. El mecanismo a través del cual estos tors recep- desencadenar la apoptosis Actualmente no
está claro, pero en base a la estructura cristalina del dominio intracelular Unc5B, se propone que el
dominio pro-apoptótica de Unc5B está enmascarado por NTN1. En ausencia del ligando, este
dominio se desenmascara. La capacidad de estos receptores para desencadenar la apoptosis en
ausencia de su ligando se ha propuesto como un mecanismo para la supresión de tumores [41]. Una
sobreexpresión de NTN1 en ratones conduce a la apoptosis reducida y a la formación de lesiones
hiperplásicas y tumores [42, 43]. Las células tumorales pueden activar la señalización proapoptótico
fuera y mantener su supervivencia por la pérdida de NTN1 receptores [44] o mediante el aumento de
su producción y secreción NTN1 autocrino que promueve el crecimiento tumoral y metástasis en
varios modelos animales [28, 45]. Hay pruebas irrefutables en modelos animales de cáncer que el
silenciamiento NTN1 con pequeños ARN de interferencia se asocia con la inducción de la apoptosis
celular [28-30, 46]. Entonces la cuestión sigue siendo a la toxicidad y los efectos secundarios de las
drogas dirigidas a NTN1, como se le conoce Las células tumorales pueden activar la señalización
proapoptótico fuera y mantener su supervivencia por la pérdida de NTN1 receptores [44] o mediante
el aumento de su producción y secreción NTN1 autocrino que promueve el crecimiento tumoral y
metástasis en varios modelos animales [28, 45]. Hay pruebas irrefutables en modelos animales de
cáncer que el silenciamiento NTN1 con pequeños ARN de interferencia se asocia con la inducción
de la apoptosis celular [28-30, 46]. Entonces la cuestión sigue siendo a la toxicidad y los efectos
secundarios de las drogas dirigidas a NTN1, como se le conoce Las células tumorales pueden
activar la señalización proapoptótico fuera y mantener su supervivencia por la pérdida de NTN1
receptores [44] o mediante el aumento de su producción y secreción NTN1 autocrino que promueve
el crecimiento tumoral y metástasis en varios modelos animales [28, 45]. Hay pruebas irrefutables en modelos animales de
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hay múltiples funciones de la proteína NTN1 en diferentes tejidos adultos. Un
obstáculo importante para esto es la falta de anticuerpos específicos para apuntar
NTN1 específicamente para la angiogénesis ical anatomopatológicas. Por lo tanto,
haciendo un NTN1 un objetivo tera- camente en la angiogénesis patológica necesita
estudios adicionales.
Curiosamente y prometedor, no, cal haematologi- clínica, o signos
bioquímicos de toxicidad se observaron en ratones y monos que recibieron
un cuerpo anti- humanizado anti-NTN1 que interrumpe la interacción entre
NTN1 y Unc5B. Esto provocó la muerte de NTN1 células tumorales que
expresan in vitro. Actualmente, el primer ensayo clínico para NP137, un
anticuerpo monoclonal humanizado dirigido el ligando NTN1, evaluará la
seguridad, tolerabilidad, farmacocinético, la farmacodinámica, y la actividad
antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos localmente
avanzado o metastásico. Este estudio se completó en enero de 2020 y los
resultados se esperaba con impaciencia (www.clinicaltrials.gov,
NCT02977195).
3. netrina-1 isoformas
Aunque muchos aspectos de la biología NTN1 en el cáncer han sido investigadas
a fondo, el papel de las isoformas netrina no se entiende bien y podría ser útil en el
diseño de la terapia Destino- ing angiogénesis patológica específica o la
supervivencia celular. Netrin- 1 es una proteína secretada codificada por el gen
NTN1 que se encuentra en 17p13.1 del cromosoma en el genoma humano. La
transcripción completa se compone de 7 exones y se traduce en una proteína
largo 604 amino ácido. En algunos tipos de cáncer se detecta una forma truncada
de NTN1 y asociados con una mala supervivencia de los pacientes [14, 47]. Esta
isoforma truncada se produce por un promotor interno alternativa. Como resultado
del sitio de inicio alternativa, el truncado NTN1 carece de la primera parte de la VI
dominio N-terminal (Figura 2) y se muestra para localizar a la nucleolo. Interactúa
con nucleolar proteínas y secuencias promotoras de ADN ribosomal; esta actividad
estimula la proliferación celular y actúa protooncogénicas in vitro e in vivo [14].
Passacquale et al. han demostrado que las células endoteliales tienen una mayor
expresión de la localización nuclear truncada NTN1 y reducción de la secreción de
longitud completa NTN1 tras el tratamiento por el TNF-estímulo inflamatorio α [ 48].
La transcripción de la isoforma nuclear es NF κ B dependiente, y la inhibición de NF κ
B, así como el tratamiento con aspirina, podría prevenir la transcripción y de
localización al núcleo de la NTN1 truncado. Además, no se sabe si las isoformas
netrina truncadas también se pueden unir las mismas familias de receptores como
los netrinas empalmados comunes.
Al lado de esta isoforma truncada NTN1, una isoforma potencial de NTN1 ha sido
computacionalmente asignada en la base de datos de proteínas UniProt [49]. Esta
isoforma es la codificación de proteínas, ing result- en una proteína de 153
aminoácidos que contiene parte del dominio de dominio V, a saber, una parte de las
repeticiones similares a EGF 2 y 3 (Figura 2). Es por lo tanto carece de tanto el
extremo N-terminal y C-terminal de la proteína de longitud completa, que podría influir
en su receptor de ligando de unión y además haría más soluble debido a la pérdida de
interacciones con proteínas de la matriz extracelular.
3
4. Netrina-3
En los seres humanos, fue descrita por primera netrina-3 (NTN3) en 1997 como
proteína netrina-2-como (NTN2L) debido a su homología con el anterior
descubrieron netrina-2 en embriones de pollo [50]. Netrin- 3 es una proteína de
ácido 580 aminoácidos codificada por el gen NTN3 situado en la cromosoma
16p13.3 humano. En las bases de datos de la literatura y de la proteína sólo una
isoforma NTN3 se describe hasta la fecha [50]. Al igual que los otros netrinos,
NTN3 está implicado en el desarrollo del sistema nervioso [20, 51]. Netrina-3 tiene
en la estructura de una alta similitud con NTN1 pero tiene una menor afinidad de
unión al receptor de DCC [20]. Poco se sabe de las funciones NTN3 fuera del
sistema nervioso. Un estudio informa de que, en una búsqueda de biomarcadores
de la enfermedad renal aguda, la expresión de ARNm NTN3 se upregulated
moderadamente después de la reperfusión en la lesión renal isquémica [52].
También, mutaciones en el gen NTN3 se han reportado en diferentes bases de
datos que se asocia con el desarrollo de varios carcinomas [49]. La expresión de
mRNA relativa de NTN3 ha sido cuantificado en el tumor y el tejido prostático
normal. Se observó una expresión débil de NTN3, pero no hay diferencias en la
expresión entre los tejidos normales y neoplásicos de la próstata [53]. Sin embargo,
se necesitan estudios adicionales para Deben conocerse la función NTN3 y
posibles isoformas presente con respecto a la biología del tumor.
5. El papel de Netrina-4 en Cáncer
Netrina-4 (NTN4), también conocido como β- netrina, es uno de los netrinos
secretadas y fue descubierto sobre todo por su papel en el desarrollo del sistema
nervioso embrionario donde entra en con- troles proliferación y migración de las
células madre neurales adultas destinadas al bulbo olfatorio [54-57]. Netrina-4
comparte una relación estructural con los brazos cortos de la laminina β
cadenas y por lo tanto su otro nombre β- netrina. Esto hace NTN4 diferente de los
otros netrinos, ya que estos muestran una homología estructural con los brazos
cortos de la laminina γ cadenas [55].
Además de sus funciones en el sistema nervioso en desarrollo [55, 56, 58,
59], NTN4 se ha identificado a desempeñar un papel en varios otros procesos.
De tal manera que, por ejemplo, se encontró un papel ing inhibit- para NTN4 en
la diferenciación de osteoclastos, la prevención de la pérdida ósea en un modelo
de ratón [60]. Reducir el alcance de cáncer, NTN4 se ha encontrado a participar
en el desarrollo y la metástasis de varios tipos de cáncer. Se diferencia según el
tipo de cáncer si NTN4 tiene una asociación positiva o negativa con la progresión
de la enfermedad. Alta expresión NTN4 se informó en glioblastomas [61, 62] y en
tumores de mama invasivo [63, 64]. La expresión NTN4 en los tumores de cáncer
de mama se correlaciona con la supervivencia libre de enfermedad y la
supervivencia global [64]. Netrina-4 expresión se tamizó a ser un biomarcador en
receptor de estrógeno α carcinomas de mama positivos, que se asocian con
prognosis favorable así como [65, 66].
En gástrico tejidos tumorales de cáncer de pacientes y muestras de suero se
incrementaron los niveles de NTN4 eran, por otra parte, un biomarcador correlacionada
con una tasa de supervivencia relativamente pobre. En el cáncer gástrico NTN4
promueve la proliferación y motilidad de células de cáncer gástrico a través de la
neogenin1 receptor, que
4 Journal of Nucleic Acids

gene adhesión de transcripciones

ENST00000173229

NTN1 truncado NTN1

ENST00000436734

0 2000 4000 6000

NTN3 ENST00000293973

0 500 1000 1500 2000

ENST00000343702 isoforma 1

ENST00000344911
ENST00000538383
NTN4 isoforma 3
ENST00000553059
isoforma 2
ENST00000547980

0 1000 2000 3000 4000

ENST00000270235
NTN5
ENST00000596844

0 500 1000 1500 2000

ENST00000370071 NTNG1d

ENST00000370073 NTNG1a
ENST00000370074 NTNG1c

NTNG1 ENST00000370068 NTNG1a

ENST00000370067 NTNG1n
ENST00000370065 NTNG1g
ENST00000370066 NTNG1d

0 2000 4000 6000

ENST00000393229
NTNG2
ENST00000372179

0 2000 4000 6000 8000

UTR LN •• cadena de codificación EGF como de codificación de repetición

relacionados LN •• cadena de NTR dominio de codificación de

codificación relacionados

Figura 2: Composición exonic esquemática de la splicednetrin alternativa isoformswith evidencia de la traducción de proteínas. Accessionnumbers son Ensembl anotaciones. Colores indican
regiones de los diferentes dominios de la proteína que codifica. cajas blancas indican las regiones no traducidas. Los números son de escala pare base.

activa vías multioncogenic [67]. También los pacientes de neuroblastoma con altos
niveles de expresión de ambos neogenin1 y NTN4 tienen una tasa de supervivencia
de los pobres. La interacción entre NTN4 andneogenin1maintains las células de
neuroblastoma crecimientode vía prosurvival y la señalización molecular
promigratory [68]. En melanomas niveles elevados de NTN4 jugaron un papel fun-
cional en la progresión de la metástasis andwere propusieron Tobe un objetivo
potencial para la terapia [69]. Netrina-4 alsopresents a sí mismo como un factor
prolymphangiogenic; NTN4 que sobreexpresa tumores en ratones mostró más
metástasis debido a aumento de la permeabilidad linfático [70].
proliferación Teniendo en cuenta y la angiogénesis son procesos importantes
en la carcinogénesis, es de interés que NTN4 tiene un papel en la regulación de la
proliferación endotelial. Tiene un efecto inhibidor sobre la angiogénesis en las
células endoteliales in vitro [71]. También inhibe la angiogénesis en la placenta
humana y podría desempeñar un papel en patologías relacionadas con la
angiogénesis durante el embarazo [72]. Otro estudio muestra que desmontables de
NTN4 aumenta vascular de ramificación [73]. Estos y otros estudios combinados
indican un papel inhibitorio para NTN4 sobre la angiogénesis [74-76]. En cuanto a
los objetivos terapéuticamente, al igual que los efectos de NTN1, el papel de NTN4
en
Journal of Nucleic Acids
cáncer muestra resultados contradictorios. Si las diferencias en condiciones
experimentales podrían explicar estos resultados contradictorios, o si NTN4
debe ser bloqueado o estimulada se basa en lo que en el tejido se produce el
tumor, tiene que ser determinado con un análisis adicional.
6. netrina-4 isoformas
El gen que codifica NTN4 es en los seres humanos ubicados en el cromosoma
12q22 y se compone de 10 exones y 9 intrones. En total cinco isoformas NTN4
humanos, producidos por corte y empalme alternativo, se han descrito hasta el
momento (Figura 2). La isoforma de longitud completa de NTN4 se traduce en
una proteína de 628 aminoácidos, que es la forma más NTN4 descrito y más
prevalente tanto en ratones [55] y humanos. Una variante alternativa de empalme
de NTN4 (isoforma 3) ha sido identificado por Zhang et al. [58]. Ellos informan de
que una gran parte del exón 1 se empalma a cabo, lo que resulta en la pérdida de
la señal de péptido en el producto de proteína de la isoforma 3 [58], lo que
impediría la secreción de la proteína NTN4 isoforma 3. Otra alternativa
empalmada NTN4 mRNA está anotado en Ensembl que contiene la codificación
similar a la isoforma de la proteína 3, pero con diferente 5 • UTR y 3 • UTR. Esta
proteína NTN4 isoforma 3 muestra algunas similitudes con el NTN1 truncado que
se la localización de al núcleo [14]. Ya sea NTN4 proteína isoforma 3 se localiza
en el citoplasma o núcleo y cuál es su función sigue siendo desconocido.
Además, otra isoforma de NTN4 (isoforma 2) se describe en GenBank, no
AY330211. Esta isoforma carece de exón 8, lo que resultaría en una parte
proteína que carece del dominio NTR. Esto podría afectar a la interacción de
ECM o remodelación por NTN4. Por último, una isoforma larga proteína 176
amino ácido, solamente contiene el dominio VI N-terminal, se ha anotado en la
base de datos UniProt proteína [49]. Dado el papel pronunciado para NTN4 en la
biología del tumor, los niveles de expresión y la regulación de isoformas NTN4
son de particular interés.
7. Netrina-5 Función e isoformas
Netrina-5 (NTN5) es la netrina más recientemente descubierto y no ha sido
ampliamente estudiado hasta el momento. Se han publicado dos estudios que
investigan el papel de NTN5 en ratones. Uno describe su expresión y su papel en el
cerebro adulto [22], mientras que el otro estudio dirigido por una mayor
comprensión del papel de NTN5 en el sistema nervioso en desarrollo [77]. En el
sistema nervioso en desarrollo se encontró NTN5 que se expresa en células del
casquillo de contorno, una población celular derivada transitoria cresta neural
situado donde los axones sensoriales entran y themotor neuronas salen de la
médula espinal en el sistema nervioso embrionario. Hay que impide una migración
perturbado de los cuerpos celulares de las neuronas motoras de la asta ventral de
la médula espinal [77]. En el cerebro de ratón adulto NTN5 se expresa fuertemente
en las regiones neuroproliferative en el giro dentado del hipocampo que sugiere su
implicación en la neurogénesis adulta [22]. Como un pequeño error durante la
neurogénesis puede iniciar una cascada de reacciones que pueden resultar en la
formación de un glioblastoma [78], NTN5 puede ser de importancia en los tumores
cerebrales malignos específicamente.
El gen para NTN5 se encuentra en el cromosoma 19, la ubicación q13.33. Buscar
en la base de datos de Uniprot [49] encontramos en total
5
2 isoformas NTN5 humanos descritas y 1 potencial isoforma NTN5 humano que
está asignado computacionalmente (UniProtKB- Q8WTR8). Isoforma 1 de proteína
NTN5 contiene tres EGF como se repite y el dominio NTR, pero tiene un dominio
más pequeño N- terminal de comparación con los otros netrinas. Isoforma 2 de
NTN5 carece del dominio NTR [79]. Tanto estos NTN5 isoformas podrían unirse a
los diversos receptores de netrina y regular la migración celular y la supervivencia;
sin embargo, esto no ha sido probado hasta ahora. La isoforma
computacionalmente asignada sólo contiene parte del dominio NTR C-terminal y
sería sólo de 75 aminoácidos de longitud después de la traducción. Desde la muy
reciente descubrimiento de este netrina, están aún por eludieron papeles para
NTN5 con sus diferentes isoformas en el cáncer. Teniendo en cuenta el papel de
NTN5 en la migración celular es bien posible que NTN5 tiene un papel en la
biología del tumor.
8. Funciones Netrina-G1 e isoformas
Netrina-G1 (NTNG1) es uno de los, netrinas específicos brate verte- unidas a GPI
dos y se expresa predominantemente en el lado axonal presináptica en las
neuronas [21, 80]. Durante el desarrollo embrionario NTNG1 es responsable de la
promoción del crecimiento de las neuritas de las neuronas talámicas través de la
señalización de su receptor NGL-1 [81]. Además, NTNG1 está implicada en la
formación y mantenimiento de las conexiones sinápticas [82] y contribuye a la
diferenciación de segmentos específicos de las dendritas [83].
Netrina-G1 sólo se encuentra en los vertebrados y se descubrió primero en
ratones, en los que su gen, NTNG1, codifica para seis isoformas formadas por corte
y empalme alternativo [21], regulado por el ADN / FUS proteína de unión al ARN
(mutaciones en fundido en sarcoma) [84]. En los seres humanos, el gen NTNG1
está situado en el cromosoma 1 y contiene 10 exones. Complejo resultados splicing
alternativo en al menos nueve diferentes isoformas de ARNm de netrina-G1,
además de un truncado de empalme isoforma alternativa [84, 85]; varios también
han demostrado ser traducido en proteína (Figura 2). Netrina-G1a se asemeja en
cuanto a la estructura de los otros netrinos máximo. Nerin-G1m es idéntica a
NTNG1a excepto por la inclusión adicional de los exones 6 y 7, por lo que es la
isoforma más larga. Las dos inserciones adicionales, entre las repeticiones
similares a EGF 1 y 2, se codifican para la secuencia de 42 y 22 aminoácidos,
respectivamente. Ambas de estas inserciones no son homólogas con ninguna
proteína conocida. Todos descritos NTNG1 isoformas, bien descrito por Meerabux
et al. [85], tienen varios inclusión y la exclusión de los exones 5-9, que van desde el
final de la repetición similar a EGF 1 a repetición similar a EGF
3. La única excepción es la isoforma truncada, que sólo contiene dominio VI y
parte del primer dominio similar a EGF [85], que carecen de este modo el anclaje
GPI que resulta en una proteína secretada después de la traducción. Las
isoformas de corte y empalme de NTNG1 se conservan entre muchas especies,
lo que indica una importancia fun- cional. Las isoformas tienen lugar en la
diversificación expresión y niveles. Algunos isoformas sólo se producen en el
tejido adulto, mientras que otros se detectan tanto en el tejido fetal y adulto.
NTNG1d humana se expresa principalmente en el riñón, sino también en el
cerebro fetal y adulto, NTNG1a y NTNG1c principalmente en el cerebro adulto y
NTNG1e en el cerebro fetal [85]. Aunque algunas funciones de NTNG1 tienen
6 Journal of Nucleic Acids
han investigado el papel potencial y la regulación de las isoformas NTNG1 en el
cáncer han todavía por descubrir.
9. Funciones Netrina-G2 e isoformas
Netrina-G2 (NTNG2) es el otro netrina específica de vertebrados unido a GPI. Fue
descrita por primera vez en ratones [86]. Como NTNG1, NTNG2 se expresa
predominantemente en el cerebro, pero algunos de expresión también se informa
en el pulmón, el riñón, el corazón y el bazo [80]. En el cerebro del ratón expresión
NTNG2 se encuentra principalmente en los axones en la corteza cerebral, los
núcleos habenulares, y colículo superior [86]. La estructura de dominio NTNG2
asemeja a la de NTN1 y NTNG1a, un dominio N- terminal de VI, V dominio con las
3 repeticiones similares a EGF, y elC-terminal NTRdomain. toNTNG1 similares,
NTNG2 tiene un dominio C-terminal que contiene una región hidrófoba con un
ancla GPI [80, 86]. Roles para NTNG2 se han atribuido al desarrollo neuronal. En
un estudio in vitro con las mutaciones inducidas en un gen (KDM5C) que codifica
una desmetilasa histona involucrado en el desarrollo cerebral y el comportamiento,
NTNG2 se downregulated comparación con los controles de tipo salvaje. Esto
conduce a un fenotipo con el crecimiento de neuritas suprimido y se restaura a
NTNG2 sobreexpresión en las células mutantes [87]. En los estudios en ratones
carecen de cualquiera NTNG2 o su receptor NGL2, capacidad de respuesta
auditiva normal se deteriora, haciendo hincapié en tanto que actúa sobre las
mismas vías de desarrollo neural in vivo [88].
Además de los estudios que se publican sobre NTNG2 que implica la función en
el desarrollo cerebral y el comportamiento, un par de estudios han investigado
NTNG2 lado OUT- del sistema nervioso y relacionada con el cáncer. la expresión del
gen netrina-G2 se encuentra para ser reducido de manera significativa en el
carcinoma de células transicionales de vejiga ficial super- [89] andupregulated en
neoplasias pseudopapilares sólidos del páncreas [90]. Ninguna investigación ha
informado sobre la función de la proteína netrin- G2 en estos tipos de cáncer, y el
experimento para determinar las consecuencias funcionales tiene que ser ejecutada
antes de cualquier declaración acerca de la posible terapéuticamente potenciales se
pueden hacer.
En lo que se refiere a las diferentes isoformas, NTNG2 se ha estudiado muy
limitado. Junto a la isoforma de longitud completa, se sugiere splicing alternativo para
NTNG2, hasta el momento 1 detectada [85, 91] (Figura 2). Esta isoforma alternativa
empalmada carece de la repetición similar a EGF 3 y el dominio C-terminal con el
anclaje GPI, algo similar como el NTNG1 truncado. En comparación con NTNG1,
NTNG2 tiene un menor número de exones, lo que podría explicar el menor número de
isoformas detectadas, pero esto necesita todavía más exploración.
10. Conclusión y perspectivas futuras
La cantidad de estudios sobre netrinos y sus funciones sigue creciendo. Los netrinos
no sólo están involucrados en la guía axonal, para el que inicialmente se han
identificado. Más y más evidencia está emergiendo que nos dice que podemos
hablar de la familia netrina como indicaciones generales de orientación en lugar de
señales de orientación solo neuronales. Hemos visto implicación en la morfogénesis
de tejidos de diferentes órganos, la orientación de las células inmunes en la parte
superior de la guía axonal, y la angiogénesis in
ambos tejidos cancerosos y cancerosos. El corte y empalme alternativo de las
isoformas netrina podría desempeñar un papel principal en la diversidad de
funciones de orientación de la familia netrina. Falta un dominio o un dominio
adicional podría influir en la afinidad de unión a los receptores y tissuewhich
conjuntivo posteriormente tiene consecuencias funcionales. La más obvia sería la
localización diferente, intracelular y extracelular, como hemos visto localización
nuclear de netrina-1 isoforma. Además, múltiples isoformas netrinas se detectan
que carece del dominio C-terminal, lo que haría la netrina más soluble debido a la
menor interacción con proteínas de la matriz extracelular. O en el caso de la
NTNG1 y G2 soluble en lugar de unida a la membrana, una isoforma netrina
empalmados alternativamente de este modo podría conseguir funciones
antagonistas en comparación con su variante de longitud completa. Nos hemos
centrado en los netrinos, pero no hemos tenido en cuenta las posibles isoformas de
empalme de los diferentes receptores. Además, esto no reviewhas tenerse en
cuenta alternativa de empalme de 3 • UTR o sitios de poliadenilación alternativos,
que pueden afectar los niveles de expresión génica. Por otra parte, además de
producir empalme isoformas de proteínas alternativas, las variantes en las proteínas
también pueden ser creados por la escisión de proteínas, como es, por ejemplo, se
describe para NTN1, que se puede escindir por metalopeptidasa matriz 9,
generando frag- mentos dominio VI-V que tener menor afinidad de unión al receptor
de Unc5B y contribuir a la permeabilidad vascular [92]. Con el descubrimiento va
situ de nuevos miembros de la familia y netrina isoformas dentro de esos miembros
de la familia varias preguntas acerca de su función en el cáncer siguen sin estar
claros. Esta revisión muestra que se sabe poco y mucho necesita ser descubierto
con respecto a la (corte y empalme alternativo) netrina familia en el cáncer.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
Caroline Suzanne Bruikman y Arima Zhang contribuyeron igualmente a este
trabajo.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el ción Holanda corazón Foundation [subvención
no. 2013T127] y por el Instituto de Ciencia Cardiovascular Rembrandt [Grant
2015].
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