Tipo de papel
BIOARQUITECTURA 4: 1, 6-15; Enero / febrero de 2014; © 2014 Landes Bioscience
Las características sobresalientes del órgano ciliado de la asimetría
Jeffrey D Amack
Departamento de Biología Celular y Desarrollo; Universidad Estatal de Nueva York; Upstate Medical University; Syracuse, NY EE.UU.
palabras clave: La asimetría izquierda-derecha, los cilios, el flujo de iones de calcio, la placa posterior de la notocorda, chapa de techo gastrocoel, vesícula Kupffer,
defectos congénitos del corazón
Muchos órganos internos desarrollan distintos lados izquierdo y derecho
que son esenciales para sus funciones. En varios embriones de
vertebrados, cilios móviles generan un flujo de fluido asimétrico que juega
un papel importante en el establecimiento de izquierda a derecha (LR)
cascadas de señalización. Estos 'Lr cilios' se encuentran en el nodo ventral
y la placa notocordal posterior en los mamíferos, la placa de techo
gastrocoel en anfibios y vesícula de Kupffer en peces teleósteos.
Considero que estas estructuras ciliadas transitorios como el 'órgano de la
asimetría' que dirige Lr patrón del embrión en desarrollo. Las variaciones
en el tamaño y la morfología del órgano de asimetría en diferentes
especies de vertebrados han planteado preguntas acerca de las
características fundamentales que son necesarios para la determinación
Lr. A continuación, se revisan los modelos actuales de cómo se establece
Lr asimetría en los vertebrados,
Las asimetrías izquierda-derecha en el vertebrado
Body plan
Izquierda-derecha (LR) asimetría es una característica común de los órganos viscerales.
En la disposición normal, llamado solitus situs, el corazón está colocado en el lado izquierdo
del cuerpo y tiene cámaras distintas izquierda y derecha con conexiones vasculares
específicos, el pulmón izquierdo tiene dos lóbulos mientras que el pulmón derecho tiene tres,
el estómago y el bazo están posicionados en el lado izquierdo del cuerpo y el hígado está en
el lado derecho. Situs inversus totalis es una inversión especular de la asimetría LR órgano,
pero esta condición tiene un bajo riesgo de consecuencias fenotípicas 1 ya que todos los
órganos se mantienen en alineación concordantes. En contraste, los defectos durante la
embriogénesis que perturban LR asimetría de sólo un subconjunto de los órganos causan un
amplio espectro de malformaciones congénitas que comprometen la función del órgano. Esta Heterotaxia
( también conocido como heterotaxia) se produce ~ 1: 10.000 nacidos vivos y por lo general
resulta en defectos congénitos del corazón complejas que amenazan la vida. 2-4 asimetrías LR
se conservan entre los vertebrados, que permiten la bioquímica, la genética y la biología
celular subyacentes determinación eje LR a ser estudiados en sistemas modelo. 5 El trabajo
en las últimas dos décadas ha descubierto un número de genes y las vías que están
implicadas en la señalización
* Correspondencia a: Jeffrey D. Amack; E-mail: amackj@upstate.edu enviado:
12/27/2013; Revisado: 23/01/2014; Aceptado: 01/27/2014
http://dx.doi.org/10.4161/bioa.28014
6 bIOARQUITECTURA
establecer LR asimetría, pero los mecanismos exactos no se han determinado
por lo que es difícil de conceptualizar aproximaciones terapéuticas o preventivas.
Un avance revolucionario de nuestra comprensión de LR asimetría vino con el
descubrimiento de que las moléculas de señalización se expresan de forma asimétrica a
lo largo del eje de LR en el embrión de pollo en las etapas de desarrollo que preceden a
la formación de los órganos viscerales. 6 La expresión transitoria del lado izquierdo de erizo
Sonic
( Shh) cerca de una estructura embrionaria llama se encontró nodo de Hensen para
activar la expresión asimétrica de CNR-1, un homólogo del ratón Nodal gen que
codifica un ligando de señalización secretada en el TGF β superfamilia. En etapas
posteriores, una expansión de CNR-1 / Nodal se observó expresión exclusivamente en
el lado izquierdo del embrión en lateral placa mesodermo (LPM) que contribuye al
corazón y el intestino. Esto reveló que los lados izquierdo y derecho del embrión se
modelan a nivel molecular antes del desarrollo de las asimetrías de órganos. Aunque
no se conservan todas las asimetrías moleculares identificados en el embrión de pollo
(por ejemplo,
Shh asimetría), un Nodal lado izquierdo cascada de señalización ( La Fig. 1A)
se ha observado en todos los embriones de vertebrados analizados. Nodal induce su
propia expresión en las células vecinas, así como la expresión de proteínas zurdo que
funcionan como antagonistas nodal difusibles para limitar el dominio de expresión
nodal. 7 Nodal también activa la expresión del factor de transcripción en las células Pitx2
LPM izquierda. Pitx2 expresión del lado izquierdo persiste en el desarrollo del corazón y
el intestino donde regula los genes que median la morfogénesis asimétrica de estos
órganos ( Fig. 1A). Los análisis genéticos y funcionales en medaka, pez cebra, rana y el
ratón 8-11 indica esta señalización nodal asimétrica juega un papel crítico y conservada en
la dirección del desarrollo de los órganos viscerales LR.
Un papel para cilios
La importancia de la red nodal-Lefty-Pitx2 en el establecimiento de la asimetría LR es bien
reconocida, pero los mecanismos que conducen a su activación en el lado izquierdo del
embrión no se entienden completamente. En otras palabras, ¿cómo se izquierda-derecha
señalización nodal asimétrica alineado con los ejes previamente establecidos dorsal-ventral y
anterior-posterior del embrión? En varios vertebrados, cilios móviles están involucrados en la
dirección de señalización nodal del lado izquierdo. cilios móviles son estructuras similares a
pelos basado microtúbulos que se proyectan a partir de células y el latido de una manera
coordinada para mover fluidos unidireccionalmente en varios tejidos, incluyendo las vías
respiratorias, los ventrículos cerebrales y trompas de Falopio. Un vínculo entre cilios móviles y
asimetría LR
Volumen 4 Número 1
 Tipo de papel
Figura 1. modelo de trabajo de cómo se establece Lr asimetría en los embriones de vertebrados. ( UNA)
señalización nodal asimétrica guía el desarrollo de órganos asimétrica. el TGF β molécula de
señalización Nodal inicia su propia expresión en la izquierda mesodermo de la placa lateral (LPM)
para expandir patrón asimétrico a lo largo del lado izquierdo del embrión e induce la expresión de
Lefty y Pitx2. moléculas zurdo funcionan como antagonistas nodales en la línea media embrionaria
(línea discontinua) y LPM para colocar límites en señalización nodal. Pitx2 es un factor de
transcripción pensado para controlar los genes implicados en la morfogénesis asimétrica de los
órganos viscerales. ( SEGUNDO)
flujo de fluido asimétrico en el órgano ciliado de la asimetría se traduce en señalización nodal
asimétrica. Motile Lr cilios (rojo) generar un flujo hacia la izquierda que se traduce en un aumento de
Ca 2+ señales en el lado izquierdo del órgano de la asimetría y la expresión elevada de la familia
antagonistas nodal Cerebrus / Dan (proteínas Dan) en el lado derecho. Estas señales asimétricas
dependiente del flujo se integran con la expresión de Nodal bilateral para desencadenar señalización
nodal exclusivamente en el LPM izquierdo. ejes embrionarios: A, anterior; P, posterior; D, dorsal; V,
ventral; L, izquierda; r, a la derecha.
se estableció por primera vez en la década de 1970 cuando se descubrió Bjorn Afzelius cilio
inmóvil en pacientes con situs inverso. 12 La microscopía electrónica reveló que los cilios de
estos pacientes complejos carecía de brazos de dineína que median latidos cilios. Este
hallazgo llevó Afzelius de predecir “la asimetría se determina a través de los movimientos de
los cilios de algunos tejidos epiteliales embrionarias”. 12
Dos décadas después de Afzelius hizo su predicción, cilios móviles en una estructura
epitelial transitorio en el embrión de ratón análogo al nodo de Hensen estaban implicados en el
establecimiento de LR asimetría. monocilios móviles que sobresalen de células de los ganglios
ventrales 13 se mostró a batir con un patrón de rotación en sentido horario y generar un flujo de
fluido hacia la izquierda a través del nodo en forma de pozo. 14 En los embriones mutantes
deficientes
www.landesbioscience.com bIOARQUITECTURA
revisión
para la proteína motor microtúbulos Kif3B, estos cilios nodo faltaban, el flujo de fluido
estaba ausente y asimetría LR fue aleatorio. 14 flujo hacia la izquierda se observó en las
etapas de desarrollo que se correspondían con el inicio de asimétrica Nodal expresión
cerca del nodo ventral. Esto condujo a la hipótesis de 'flujo nodal' 14 ejes que el flujo de
fluido asimétrico cilios impulsada orienta el eje LR con respecto al dorsal-ventral y
anterior-posterior ( La Fig. 1B). corrientes asimétricas análogos se han observado en los
órganos epiteliales ciliadas transitorios en varios otros vertebrados, lo que sugiere un
papel conservado para cilios móviles en el establecimiento de la asimetría LR. Estos
órganos incluyen la placa posterior de la notocorda de conejo, 15 gastrocoel clave de
bóveda de la rana, dieciséis y la vesícula Kupffer en medaka 17 y el pez cebra. 18,19 Debido a las
diferencias en los nombres y ubicaciones de embriones, me refiero a estas estructuras
colectivamente como el 'órgano de la asimetría' ciliadas y la monocilios en estos órganos
como 'cilios LR. Curiosamente, LR cilios no se encuentran en todos los vertebrados. nodo
de Henson en el embrión de pollo, en el que se describió por primera vez la expresión
génica asimétrica, no contiene cilios móviles y utiliza una estrategia alternativa para
establecer LR asimetría. 20,21 Esta revisión se centra en la función del órgano ciliado de
asimetría en LR patrones, pero se discutirá más adelante mecanismos
cilios-independiente.
¿Cómo se detecta y se traduce en asimetrías moleculares en las células vecinas
de flujo de fluido en el órgano de la asimetría sigue siendo poco clara. Se ha
propuesto que el flujo genera señales LR por
1) la creación de un gradiente morfógeno de izquierda a derecha, 14 2) que se mueve que
contienen moléculas de señal de membrana cubierto 'de vesículas paquetes nodales' a la
izquierda 22 o 3) la activación de los cilios que son mecanosensorial 23 o químico-sensorial 24 en el
lado izquierdo del embrión. Cada uno de estos posibles mecanismos, los cuales han sido
recientemente revisados ​en detalle, 25-27 se ha postulado para desencadenar ion calcio asimétrica
(Ca 2+) fundente sobre la periferia izquierda del órgano de asimetría ( La Fig. 1B). 22,23,28 La función
de Ca 2+ en este contexto no se conoce, pero esta señal asimétrica es de alguna manera
integrada con dominios conservados de Nodal y expresión Lefty alrededor del órgano de
asimetría para establecer un sistema lateral de inhibición de la auto-mejora que polariza la
activación Nodal en el LPM izquierdo. 29 Dependiente del flujo de expresión en el lado derecho
de la familia Cerebrus / Dan de antagonists- nodal Cerebrus como 2 (Cerl2) en ratón, 30 Palma de
coco en la rana 31 y charon en el pescado 17,32,33 -son cree que inhiben la iniciación Nodal en el LPM
derecha ( La Fig. 1B).
señalización Notch está implicada en el establecimiento Nodal expresión en el órgano de la
asimetría 34 así como con sesgo de izquierda expresión Wnt3 35
que se ha demostrado que regulan Cerl2 asimetría mediante la promoción de la
degradación de Cerl2 mRNA en respuesta al flujo. 36 Los estudios en ratón utilizando
anticuerpos Cerl2 indican la distribución de la proteína Cerl2 secretada muestra primero un
sesgo del lado derecho que coincida con el patrón de expresión de ARNm, pero más tarde
en el desarrollo se acumula en el lado izquierdo del nodo donde funciona probables para
apagar señalización nodal asimétrica. 37 Estos ejemplos de la compleja regulación de Nodal
que se produce en el órgano de la asimetría subrayan la necesidad de comprender la
biología celular y molecular de esta estructura transitoria.
Ciliadas del órgano de asimetría Arquitectura
El tamaño y la morfología bruta del órgano ciliado de asimetría varía
considerablemente entre los embriones de vertebrados. Comparativo
7
Tabla 1. Características del órgano ciliado de la asimetría en los vertebrados seleccionados

Especies Órgano de la Etapas del Estructura de órganos Número de CiliaDriven patrón de

asimetría desarrollo actual cilios Flujo de Fluido

Ratón nodo ventral / etapa LB-eHF a 8 somite Cóncava pit-como la estructura; ~ 60 μ m de ancho; 200-300 38 Giro a la derecha de los cilios; flujo hacia la

Posterior placa escenario 86 células hoyo con pequeñas superficies apicales izquierda fuerte cerca de la superficie; flujo

notocordal ( nodo / están rodeadas de gran hacia la derecha Slow 20

PNC) las células de la corona 13,39 μ m encima de la superficie 14,15

Conejo Posterior placa Etapa 5 al 8 de Groove-como la estructura; ~ 100 μ m de ancho; ~ 800 38 Giro a la derecha de los cilios; flujo hacia la
somite etapa sesenta y cinco
notocordal Las células ciliadas forman un convexo izquierda fuerte a través de reborde convexo;

( PNC) superficie 15,38,42 hacia la derecha lenta

fluir en el extremo posterior 15

Rana placa del techo La etapa 13 a la estructura triangular alargado; ~ 175 240-270 dieciséis Giro a la derecha de los cilios; flujo
etapa 19 dieciséis
Gastrocoel ( GRP) μ m de ancho; Las células ciliadas están flanqueadas por hacia la izquierda fuerte en
endodermo lateral no ciliadas grande GrP dieciséis

células de la cresta 16,43

El pez cebra vesícula Kupffer 2 somite etapa a 20 Esfera-como la estructura; ~ 65 μ m de 50-60 45 Giro a la derecha de los cilios; flujo hacia la
somite etapa 116117
( KV) diámetro; Los cilios concentró en izquierda fuerte en el extremo anterior; flujo

superficie dorsal-anterior 46,47 hacia la derecha lenta en

extremo posterior 19,47,48

medaka vesícula Kupffer 2 somite etapa (st. 19) a 14 Esfera-como la estructura; ~ 150 μ m de diámetro; ~ 150 38 Giro a la derecha de los cilios; flujo
somite etapa (st. 23) 17 Los cilios posicionada sobre una superficie
( KV) hacia la izquierda fuerte; flujo
convexa dorsal 15,17 hacia la derecha lenta en el
extremo posterior 15

la anatomía del órgano de la asimetría, así como la ubicación de esta estructura en
diferentes embriones, se ha presentado anteriormente en excelentes críticas, 38-40 por lo tanto, generar y detectar flujo en este órgano. En contraste con los mamíferos y ranas, el
que proporciono aquí sólo un breve resumen de las estructuras celulares de estos órganos
en vertebrados modelo seleccionados (que se resumen en Tabla 1) y luego centrarse en las
características clave. En el embrión de ratón, monociliated células epiteliales en la placa
notocordal posterior y el nodo ventral formar una indentación pit-similares. Las células en la
boca del nodo tienen monocilios móviles que sobresale de pequeñas superficies apicales y
están rodeados por grandes células de la corona que tienen una población mixta de cilios
móviles y immotile. 41 Fluido se mueve hacia la izquierda cerca de la superficie del nodo y, a
continuación recircula de nuevo a la derecha por encima de la superficie y más cerca de la
membrana de Reichardt que cubre el nodo ventral. 15 El análisis de un segundo mamífero, el
embrión de conejo, reveló LR cilios en la placa notocordal posterior (PNC) adyacente al
nodo, que no contiene células con cilios móviles. 15,42 Se ha propuesto que el PNC es también
el sitio de flujo asimétrico funcional en el embrión de ratón, 42 por lo me refiero al órgano de
ratón de la asimetría como el nodo / PNC. En contraste con la estructura de pit cóncava en
el ratón, las células ciliadas forman un reborde convexo a lo largo del conejo PNC y
conducen el flujo de fluido hacia la izquierda a través de la cresta que vuelve entonces a la
derecha en el extremo posterior de la PNC. 15 También diferente de la del ratón, el conejo
PNC no está cubierto por una membrana, sino más bien el líquido de contacto cilios de la
cavidad del saco vitelino. 42
El órgano ciliado de asimetría en la rana Xenopus laevis
que se conoce como la placa de techo gastrocoel (GRP). dieciséis El GRP es un epitelio
ciliado transitoria flanqueado por células de la cresta endodermo lateral grandes no
ciliadas 43 esa línea de la cavidad gastrocoel. Dos poblaciones de células GRP ciliadas
se han descrito: las células periféricas que expresan nodales y Coco moléculas de
señalización y más centralmente células posicionado que no expresan estos
marcadores. 31 Similar al nodo de ratón / PNC, las células centrales contener cilios
inmóviles y y las células periféricas tienen una mayor concentración de inmovilidad
ciliar. 44 Estos diferentes tipos de células
y sus posiciones relativas en y alrededor del GRP es probable importante para
flujo asimétrico en el medaka peces teleósteos y pez cebra se genera en un órgano
esférica cerrado llamado vesícula de Kupffer (KV). 15,18,19 En Medaka, las células
epiteliales en el techo dorsal de proyecto KV cilios móviles en el lumen lleno de
líquido esféricas que está encerrado otra manera por una membrana de la yema en
los lados ventral y lateral. 17 En el pez cebra, todo el lumen KV está revestida por
células epiteliales ciliadas, 45 pero hay una concentración de células ciliadas en la
región dorsal-anterior de KV 46,47 donde se observa un fuerte flujo hacia la izquierda. 19,47,48
Las diferencias significativas en el tamaño, forma, e incluso el número de células
ciliadas ( Tabla 1) -Indique estas características del órgano de asimetría no están
bajo presión evolutiva y pueden no ser crítico para establecer la asimetría LR.
Características sobresalientes del órgano ciliado
La asimetría de
Un mensaje principal llamativa de la comparación de las arquitecturas del órgano
ciliado de asimetría en diferentes vertebrados es que aunque el diseño conceptual es el
mismo: un epitelio ciliado transitoria genera un flujo de fluido asimétrico a través de la línea
media del embrión para transmitir LR de la información: posicional ubicaciones , tamaños y
formas de estos órganos son muy diferentes. Esto plantea la pregunta importante: ¿cuáles
son las características arquitectónicas clave que son esenciales para el establecimiento de
la asimetría LR? Propongo cuatro funciones de los órganos de asimetría ciliadas que son
críticos para el patrón LR ( Figura 2). En primer lugar, adecuadamente ensamblados
monocilios móviles son necesarios para generar flujo de fluido. En segundo lugar, los cilios
debe estar inclinado hacia la parte posterior para crear un flujo unidireccional. En tercer
lugar, Ca 2+ flujo que responde al flujo es necesario traducir estímulo mecánico de flujo en
señales moleculares. Finalmente, la organización espacial de las células respecto a la otra
es importante tanto para

8 bIOARQUITECTURA Volumen 4 Número 1


Figura 2. Las características sobresalientes del órgano ciliado de la asimetría. ( 1-2)
Primer punto de vista de las células epiteliales ciliadas del órgano de la asimetría. ( 1)
monocilios móviles (rojo) utilizan un movimiento de vórtice para generar flujo de fluido. ( 2)
cilios móviles debe estar inclinada en sentido posterior para crear un flujo hacia la izquierda. Posicionamiento del
cuerpo basal (amarillo) en el extremo posterior de la célula está implicada en inclinación cilios. ( 3-4) Descripción
general del órgano ciliado de la asimetría. ( 3)
flujo de fluido asimétrico (flecha) induce un ión de calcio transitoria del lado izquierdo (Ca 2+) Flux es esencial
para el establecimiento de señalización nodal asimétrica. ( 4) La disposición de las células ciliadas es
importante para la generación y detección de flujo de fluido. Se muestra como ejemplo es un gradiente de
morfologías de células a lo largo del eje anteroposterior en vesículas de la Kupffer pez cebra, donde las
células con pequeñas superficies apicales están estrechamente empaquetados en el polo anterior y menos,
las células más grandes se colocan en la región posterior. ejes embrionarios: A, anterior; P, posterior; D,
dorsal; V, ventral; L, izquierda; r, a la derecha.
la generación y detección de flujo. Cada una de estas características se analizan a
continuación.
cilios móviles
Desde Afzelius asoció primero cilios móviles con LR asimetría, las mutaciones en varios
genes han sido identificados que alteran la motilidad ciliar en pacientes afectados por lo que
ahora se sabe que es un trastorno genéticamente heterogéneo llamado discinesia ciliar
primaria (DCP). 49 Aproximadamente la mitad de los individuos con PCD tiene situs inverso, lo
que sugiere el eje del cuerpo LR es orientadas al azar en ausencia de cilios móviles.
Curiosamente, ~ 6% de los pacientes PCD presentan situs ambiguus / heterotaxia, 50 pero los
mecanismos que subyacen a estos fenotipos no están claras. Los análisis genéticos en
modelos animales de acuerdo en que los patrones correctos LR depende de los genes que
participan en el montaje de cilios móviles (previamente revisados ​en 51,52). Estos genes
codifican componentes estructurales de los cilios tales como cadenas de dineína axonemal
pesados ​que se requieren para latir cilios, así como moléculas de señalización, factores de
transcripción y proteínas de transporte que regulan la formación de los cilios y el
mantenimiento. Un ejemplo es la
inversus viscerum (iv) ratón mutante en el que los cilios están paralizados debido a la pérdida de
la axonemal dineína cadena pesada DNAH11, que también se llama dineína izquierda-derecha
(LRD). 53 En los ratones mutantes LRD, 54 y
www.landesbioscience.com bIOARQUITECTURA
otros modelos animales con defectos cilios, defectos de modelado LR correlacionados con
el flujo de cilios impulsada perturbado en el órgano de asimetría. Sin embargo, ya que la
pérdida de la función génica en pacientes y modelos animales fue global no fue posible
descartar funciones de los genes cilios en tejidos distintos del órgano de asimetría. Este
fue dirigido primero en el pez cebra, en el que los oligonucleótidos antisentido de morfolino
(Mo) pueden ser dirigidos a células precursoras KV para derribar genes específicamente
en el órgano de asimetría. 55 El agotamiento de la dineína axonemal cadena pesada Dnah9 18 o
la intraflagellar Ift88 gen transporte 56 en genes KV demostrado que participan en el
movimiento o la formación de cilios móviles son requeridos célula de forma autónoma en el
órgano ciliado pez cebra de la asimetría de establecer el patrón normal de LR. Del mismo
modo, la orientación OMs que agotan expresión de Dnah9 o DNAH5 a las células que dan
lugar a GRP en el embrión de rana interrumpida motilidad cilios, flujo asimétrico y asimetría
LR. 57 Finalmente, la restauración de la motilidad a un subconjunto de LR cilios en LRD
ratones mutante era suficiente para rescatar parcialmente defectos de asimetría LR. 58 Estos
resultados proporcionan evidencia convincente de que se requieren cilios móviles ubicada
en el órgano de la asimetría para establecer LR asimetría.
Desde perturbar los genes que controlan la motilidad cilios podría afectar
potencialmente a otros procesos celulares, era importante probar el requisito de flujo cilios
impulsada por el uso de métodos no genéticos. En un elegante juego de experimentos, los
embriones de ratón colocados en un sistema de cultivo a la medida fueron expuestos al flujo
de fluido laminar artificial de los medios de cultivo. 59 flujo hacia la derecha Strong invierte LR
patrones en embriones de tipo salvaje, y un fuerte flujo hacia la izquierda rescató defectos
LR en los mutantes que carecen de cilios móviles. Esta fue la primera evidencia directa de
que el flujo del fluido está involucrado en el establecimiento de la asimetría LR. Para
interferir con el flujo endógena en el embrión de rana, se inyectó una solución viscosa de 1%
de metilcelulosa en GRP que pueda impedir el movimiento cilios. dieciséis En estos experimentos,
lo que altera el flujo en etapas específicas de desarrollo alterados LR asimetría. Se
observaron resultados similares cuando los embriones de ratón se cultivaron en 1% de
metilcelulosa. 60 Estas manipulaciones embriológicas complementan los estudios genéticos
descritos anteriormente para demostrar que el flujo de fluido generado por cilios móviles es
una característica esencial del órgano de asimetría.
Estudios recientes han tratado de identificar las propiedades de flujo asimétrico que son
necesarias y suficientes para establecer la asimetría LR. Tomando ventaja de la capacidad de
dirigirse a moléculas inyectadas a ya sea el lado izquierdo o derecho de la GRP en rana, se
utilizó antisentido MO agotamiento de Dnah9 para paralizar los cilios y abolir de flujo en un
lado o el otro. Este análisis mostró que sólo el flujo en el lado izquierdo de la GRP fue
requerida para activar la expresión de genes LR normal, 57 lo que indica que no todos los cilios
LR son necesarios para generar un flujo eficaz. Para determinar el umbral de actividad de los
cilios necesaria para establecer LR asimetría, imágenes en vivo de los cilios fue seguido por la
evaluación de los marcadores de LR en embriones de ratón mutantes individuales ( DPCD - / - o Rfx3
- / -) que los defectos de exhibición cilios de la motilidad con penetrancia incompleta. 60 Los
embriones con uno o cero cilios móviles mostraron defectos LR, mientras que los embriones
con al menos dos cilios móviles desarrollado asimetría LR normal. Por lo tanto, un número
sorprendentemente bajo de los cilios que generan un flujo hacia la izquierda débil son
suficientes para establecer LR asimetría en el embrión de ratón. Estos resultados son
consistentes con los experimentos de rescate descritos anteriormente en
9
el cual re-activación de la motilidad sólo en una subpoblación de los cilios en LR LRD ratones modelos de vertebrados indican PCP mediada inclinación posterior de los cilios es crítico
mutante era suficiente para restablecer el patrón normal de LR. 58 En conjunto, estos
hallazgos enfatizan la necesidad de cilios móviles en la orientación de los ejes LR y
revelan que el número de los cilios funcional necesaria para crear un flujo de efectivo en el
embrión de ratón es mucho menor que el número actual. Esto refuerza la idea de que el
número de los cilios no es una característica crítica del órgano ciliado de la asimetría.
cilios inclinada
La observación de que LR cilios golpeó con un movimiento de vórtice ( Fig. 2-1) planteó asimetría nodal. 23 Experimentos similares utilizando un Ca fluorescente diferente 2+ tinte que
la cuestión de cómo estos monocilios generan un flujo unidireccional. modelización
matemática de la dinámica de fluidos 61
predijo que los cilios de rotación no se proyectan hacia arriba y hacia abajo, sino que debe estar
inclinada hacia la parte posterior del embrión para generar un flujo hacia la izquierda neta. de
imágenes de alta velocidad en embriones de ratón vivo reveló que de hecho la mayoría de los
LR cilios están inclinados en sentido posterior. 15,62 El giro a la derecha de los cilios inclinada
posterior se cree que resulta en un derrame cerebral ineficaz de izquierda a derecha, cerca de
la superficie celular y una carrera efectiva de derecha a izquierda que genera un flujo hacia la
izquierda neta. La inclinación de los cilios LR parece estar mediada por el posicionamiento de la
base cilio, o basal del cuerpo, en el polo posterior de la célula ( Fig. 2-2), lo que sugiere un
mecanismo intrigante para alinear el eje de LR con el eje anterior-posterior existente. 63
En la rana y / o embriones de ratón, la pérdida de Inversin 15 o bicaudal C 64
fue encontrado para alterar el posicionamiento posterior de LR cilios y interrumpir el flujo
asimétrico. Estas observaciones proporcionadas en pruebas in vivo que inclina cilios son
importantes para la generación de señales de flujo y LR fluidos coordinados. Aunque la
arquitectura celular del órgano de asimetría varía considerablemente entre los vertebrados,
la proyección posterior de LR cilios es una característica común observado en el conejo 15,65 rana,
dieciséis medaka 15 y el pez cebra. 19,66
la polaridad celular señalización plana (PCP) se ha implicado en la colocación del
cuerpo basal posterior y LR inclinación cilios. Una red PCP conservada de proteínas
regula múltiples procesos celulares, incluyendo la polarización de las células epiteliales
dentro de un plano. 67
Las proteínas PCP Dishevelled (Dvl), Van Gogh como 1 (Vangl1) y Prickle 2 muestran
localizaciones polarizado en células de nódulos / PNC en embriones de ratón, 68,69 pero las papel conservado para Ca 2+ señales en la determinación LR. PKD2 se localiza en LR
señales ascendentes que establecen esta polaridad siguen siendo desconocidos. cilios en el GRP rana dieciséis
cuerpos basales fallaron para polarizar a lo largo del eje anteroposterior en el nodo /
PNC de ratones que portan mutaciones en tres genes Dvl 68 o dos genes Vangl (Vangl1 y
Vangl2), 70 que dio lugar a flujo aberrante y defectos LR. Se observaron fenotipos
similares en embriones de ratón tratados con un inhibidor de molécula pequeña de
Rac1, un efector aguas abajo de las señales de PCP. 68 El análisis de mutantes dobles de
ratón que carecen de Vangl2 y la proteína actina cortar Cofilina indicado
reordenamientos de actina participan en el tráfico de proteínas de la PCP en el nodo /
PNC. 71 Un papel para PCP en la polarización LR cilios parece ser conservadas entre los
vertebrados, como agotamiento de Vangl2 en rana inhibido posicionamiento posterior de
LR cilios y perturbado LR patrón 69
y la inclinación cilios y flujo asimétrico fueron alterados en los mutantes de pez cebra que
carecen de toda expresión Vangl2 (materna y cigóticos). 66
El pez cebra LR cilios están posicionados de tal manera que el punto mayoría hacia el
posterior uso de un mecanismo dependiente de Vangl2 (PCP), pero si proyecto cilios
individuo desde el extremo posterior de la célula no está claro. 47 En conjunto, estos
resultados de varias
10 bIOARQUITECTURA
para la generación de flujo unidireccional en el órgano ciliado de asimetría.
flujo de iones de calcio
Hay una fuerte evidencia de que el Ca 2+ flujo en el lado izquierdo del órgano de
asimetría ( Fig. 2 parte 3) es necesario para pattering LR normal. Los embriones de ratón
cultivadas en presencia de cellpermeable Ca fluorescente 2+ colorantes indicadores
revelaron asimétrica Ca intracelular 2+ señales en células endodérmicas en la periferia
izquierda del nodo / PNC en etapas concomitante con flujo asimétrico y antes de la
carga más eficientemente en células de nódulos / PNC identificados predominantemente
del lado izquierdo dinámico Ca 2+ 'flashes' dentro del órgano de la asimetría. 72 La
perturbación de Ca 2+ señalización con pequeñas moléculas que cambian intracelular de Ca 2+
plantas, con potencial bloque receptor transitorio (TRP) canales iónicos o inhibir inositol
trifosfato (Ins (1,4,5) PAG 3) receptores interrumpidos LR asimetría en el nodo / PNC. 41,72 En el
lado izquierdo de Ca 2+ flujo en endodermo se perdió en LRD embriones mutantes con LR
cilios o mutantes embriones paralizados que carecían de la Ca 2+ permeable canal TRP
policistina 2 (PKD2). 23 flujo de fluido Estos hallazgos indicado es crítica para el
establecimiento de Ca 2+ asimetría y funciones PKD2 sugeridas como Ca 2+ canal que se abre
en el lado izquierdo del órgano de la asimetría en respuesta a fluir. De acuerdo con esta
idea, se descubrió que la proteína PKD2 para localizar a LR cilios en el nodo de ratón /
PNC, incluyendo tanto cilios móviles y de inmovilidad ciliar en las células de la corona
circundante. 23 Más recientemente, los experimentos de rescate mostraron que la expresión
de PKD2 exclusivamente en las células de la corona era suficiente para restablecer la
señalización de LR en ratones mutantes PKD2. 41
Por otra parte, se necesitaban cilios sólo en estas células de la corona para detectar el flujo
artificial. 41 Estas observaciones apoyan la hipótesis de que el flujo de fluido se dobla una
población de inmovilidad ciliar que contiene canales PKD2 para permitir Ca 2+ entrada en la
célula, 23,73,74 recuerda a la función de los cilios mecanosensorial en células de riñón. 75
A Ca transitoria 2+ flujo se ha observado en embriones de pez cebra en el lado
izquierdo de KV justo antes del inicio de la señalización nodal asimétrica, 28 que sugiere un
y KV medaka 24 y es necesaria para el patrón normal de LR en el pez cebra. 56,76 Aunque
era inicialmente confusa que Pkd1-una proteína que forma un complejo con PKD2 en
cilios-no está implicado en la señalización de LR, 77 más tarde se descubrió que la
estrecha homólogo Pkd1l1 (Pkd1-comparables1) interactúa con PKD2 y media LR
asimetría en ratón 78 y el pescado. 24 Es interesante observar que, en contraste con el nodo
de ratón / PNC que tiene la población de los cilios inmóviles y móviles tanto, parece que
todos los cilios en el KV medaka son móviles y contienen PKD2 y Pkd1l1. 24 Esta
observación condujo a la hipótesis de que los cilios LR en el pescado son ambas
propuestas móviles y sensoriales y de apoyo que los complejos PKD2-Pkd1l1 son
químico-sensorial en lugar de mecanosensorial. En el pez cebra, la fosforilación de la
quinasa dependiente de calmodulina II (CaMKII) en el lado izquierdo de KV fue
identificado como un objetivo de Ca 2+ flujo que pueden participar en la transferencia de
señales LR generados en el órgano de asimetría. 79 Los posibles mecanismos de cómo
CA 2+ impactos asimétricos de flujo nodal de señalización se han revisado recientemente 25
y puede implicar Ca 2+ mueve a través del endodermo través de brecha
Volumen 4 Número 1
uniones desde el órgano de la asimetría a LPM. ratones mutantes que carecen de factor
de transcripción Sox17 desarrollar defectos endodermo y deja de transmitir eficazmente
asimetrías LR desde el nodo / PNC a la LPM. 80,81 Más específicamente, los cruces brecha
que permitiría Ca 2+ señales para propagarse a través del endodermo fueron interrumpidas
en estos mutantes. intracelular de Ca 2+ la comunicación en el endodermo izquierda podría
funcionar para facilitar la transferencia extracelular eficiente de la proteína secretada nodal
a la LPM. Alternativamente, diferencial Ca 2+ niveles pueden influir moduladores de la
señalización nodal, como GDF1, 82 DVR1 83 o Cerl2. 41 El descubrimiento de los mecanismos y órgano de asimetría y es necesario para el patrón normal de LR. 85 Además, se identificó la
las vías aguas abajo de asimétrica Ca 2+ Flux es una interesante área de investigación que
es probable que proporcionan nuevos conocimientos sobre la función del órgano ciliado de
la asimetría.
Sistema de pilas
Las mutaciones genéticas o manipulaciones embriológicas que interrumpen la
morfología del órgano de resultado asimetría en defectos de modelado LR, lo que indica la
arquitectura celular juega un papel importante en la generación de asimetría. Sin
embargo, poco se sabe acerca de cómo se establece esta arquitectura. Las micrografías
electrónicas de barrido e imágenes de inmunofluorescencia del nodo de ratón / PNC, 39 rana transcripción Noto 89 o ZIC3 90 dado lugar a una mezcla desorganizada de pequeñas células
GRP 43 y KV pez cebra 48 indican que las células ciliadas en estos órganos no son uniformes ciliadas y células grandes endodermo en el nodo / PNC y alterado patrón LR. Una
en tamaño o forma y no están distribuidos al azar dentro del epitelio, sino más bien están
dispuestas en un patrón particular. Esto sugiere la colocación de células en el órgano de
la asimetría es importante para generar y / o detectar el flujo. En el GRP rana y el ratón
nodo / PNC, las células ciliadas con pequeñas superficies apicales están flanqueadas por
las células mucho más grandes. 43 En el ratón, las células de la corona más grandes tienen
cilios que son capaces de flujo de detección. 41 En el pez cebra, las células ciliadas KV se
distribuyen de forma asimétrica a lo largo del eje anterior-posterior del embrión ( Fig. 2
parte 4) de tal manera que más cilios están posicionados en la región anterior que en la
región posterior. 46,47 Esta disposición conduce fuerte flujo hacia la izquierda en el polo
anterior con un flujo lento hacia la derecha en el extremo posterior. 48 Es importante tener
en cuenta que esta característica-la disposición de las células en el órgano de la
asimetría-es el menos estudiado, y como tal, los mecanismos implicados siguen siendo
poco conocidos.
Mientras investiga la colocación de las células ciliadas en el pez cebra KV,
encontramos la proteína Rho-quinasa (Rock) Rock2b está involucrado en el establecimiento
de la disposición asimétrica anteroposterior del LR cilios. 48 La pérdida de función Rock2b
interrumpe la distribución de células ciliadas, flujo eliminado y alterado patrón LR. Los cilios
formada normalmente y eran móviles en embriones Rock2b agotadas, indicando la
presencia de cilios móviles no es suficiente para orientar el eje de LR, sino más bien la
disposición apropiada de las células es crítico para la generación de señales LR flujo
coordinada y en el pez cebra. Análisis de formas de células durante el desarrollo KV reveló
que las células anterior KV adoptan morfologías columnares alargados con pequeñas
superficies apicales para facilitar apretado embalaje de las células ciliadas, mientras que las
células posteriores se vuelven más cuboidal con grandes superficies apicales. 84 Estos
cambios en la forma, lo que nos referimos como 'remodelación KV,' fueron interrumpidas
por el agotamiento de Rock2b o inhibición de no músculo miosina II, una diana conocida de
las proteínas de la roca. simulaciones matemáticas predicen que los cambios de forma que
dan lugar a la disposición asimétrica de las células en KV dependen de la regulación de las
tensiones interfaciales que probablemente implica Miosina
www.landesbioscience.com bIOARQUITECTURA
II-mediada contractilidad celular y / o la adhesión célula-célula. 84 Estos estudios identificaron
remodelación KV como un proceso de desarrollo que posiciona las células en una
disposición específica que es necesaria para generar flujo asimétrico.
Son cambios en la forma celular o movimientos que participan en el establecimiento
de arquitecturas celulares específicos que son críticos para la función del órgano ciliado de
asimetría en otros vertebrados? Como se observa en el pez cebra, Rock2 se expresa en el Xenopus
duplicación del gen Rock2 en una copia de la pantalla variante número de pacientes
humanos con defectos LR, 85 lo que sugiere la actividad de Rho quinasa estrechamente
regulado juega un papel conservado que es fundamental para el establecimiento de la
asimetría LR. En el embrión de ratón, la morfogénesis del nodo / PNC depende de la
migración celular y reordenamientos de células altamente coordinados. Las células
ciliadas con pequeñas superficies apicales primera agrupación debajo de una capa de
células endodérmicas más grandes y luego desplazan el endodermo para alcanzar la
superficie ventral del embrión. 39,86 Estos reordenamientos se interrumpen en los embriones
con mutaciones en la familia Rho GTPasa Rac1 87 o la proteína de dominio FERM Lulu /
Epb4.1l5 88 que regulan el citoesqueleto de actina. Además, la pérdida de los factores de
mutación nula en la fibronectina proteína de la matriz extracelular (ECM), que se requiere
para la asimetría normal de LR, interrumpe la estratificación y la orientación de las células
en el nodo / PNC, 91 el descubrimiento de un papel para la ECM en el nodo disposición
celular / PNC. En de tipo salvaje embriones el lado posterior del nodo en forma de pozo /
PNC es transitoriamente mucho más pronunciada que el lado anterior, 86 lo que sugiere una
asimetría anteroposterior arquitectónica que es una reminiscencia de la KV pez cebra.
Curiosamente, un subconjunto de nodo / células PNC etiquetado por Rfx2-Cre la expresión
del transgen en la región posterior del nodo / PNC migra hacia el centro de la fosa durante
la morfogénesis. 58 Se necesitan más experimentos para determinar si los acuerdos celular
programada establecen elementos de arquitectura funcional en el órgano de ratón de la
asimetría.
Preguntas sin respuesta
Varias preguntas importantes y desafiantes sobre el órgano ciliado de la asimetría
siguen sin respuesta. Tal vez más importante son las preguntas sobre el papel de flujo de
fluido. Los resultados recientes en ratón que demuestran débil flujo hacia la izquierda es
suficiente para generar señales LR 60 revelan que nuestra comprensión de los mecanismos
implicados en la creación y detección de flujo funcional sigue fragmentado. Es débil flujo
capaz de crear un gradiente morfógeno? O mover los paquetes vesiculares nodales? O
doblar los cilios mecanosensorial? Es posible que estos mecanismos propuestos no son
excluyentes entre sí, sino que trabajan en conjunto para amplificar incluso el estímulo
mecánico más débil. Alternativamente, nuevas hipótesis pueden necesitar ser propuesto
y probado sobre la base de estos hallazgos. Los modelos matemáticos probablemente
seguirán desempeñando un papel integral en la comprensión de las propiedades físicas y
las consecuencias de flujo asimétrico. Por supuesto, será crucial para determinar si el
flujo débil es suficiente para conducir la asimetría en otros vertebrados o este
11
fenómeno es específico de la arquitectura del nodo de ratón / PNC. Además, siguen
existiendo varias deficiencias en la comprensión de los efectores inmediatos de flujo
asimétrico. ¿Hay una conexión entre el rápido Ca 2+ parpadea en el nodo de ratón /
PNC 72 y Ca estable 2+ señales en el endodermo? 23 ¿Cuáles son los mecanismos
moleculares por los cuales las distribuciones asimétricas de Ca 2+, antagonistas
ganglionar y nodales interactúan para asegurar la transferencia precisa de la
información LR al mesodermo de la placa lateral? Es claro que se necesita trabajo
adicional para definir exactamente cómo se genera flujo asimétrico, interpreta y
luego se tradujo en diferencias LR en todo el embrión.
Aunque cilios móviles son importantes para el patrón LR de peces, ranas, ratones
y embriones humanos, el papel de los cilios no es universalmente conservada en
vertebrados. En el embrión de pollo, varios genes cilios incluyendo left derecha
dineína, cinesina 3B y policistina 2 92,93 se expresan cerca nodo de Hensen y monocilios
se han encontrado cerca del nodo en embriones fijos. 92,94 Sin embargo, no se han
observado cilios móviles y el flujo asimétrico. Del mismo modo, la placa notocordal
posterior en el embrión de cerdo carece de cilios y no contiene un pozo o cavidad llena
de líquido para acomodar el flujo. 20
Una mutación en el pollo Talpid3 gen que elimina primaria 95
y móviles 96 cilios no altera los patrones LR, 97 indicando asimetría LR se establece sin
cilios. Time-lapse de embriones de pollo vivos reveló una migración hacia la izquierda
de las células alrededor de nodo de Hensen 20,21 que da lugar a una morfología nodo
asimétrica 98 y crea el dominio asimétrica de Shh células que activan la expresión de
Nodal-izquierda caras expresando. Durante las mismas etapas que los movimientos
celulares están estableciendo las asimetrías en la morfología de nodo y la expresión de
genes, niveles elevados de ambos extracelular 99 e intracelular 100 California 2+ se han
observado en el lado izquierdo del nodo. La relación entre los reordenamientos de
células, la expresión génica asimétrica y Ca 2+ flujo en el embrión de pollo aún no está
claro, pero extracelular Ca 2+ Se han propuesto señales para activar la señalización de
Notch aguas arriba del lado izquierdo de Nodal. 99
Además de caracterizar aún más esta estrategia cilios independiente para
establecer LR asimetría en el embrión de pollo, será importante para estudiar más
embriones de vertebrados para determinar la prevalencia de establecer la
asimetría sin cilios.
Estudios sobre todo en embriones de rana han implicado varias moléculas y
vías para establecer LR asimetría en las etapas de desarrollo que preceden a la
aparición de los cilios y LR flujo asimétrico. La transmembrana heparán sulfato
proteoglicano sindecano 2 se ha demostrado que media la señalización entre el
ectodermo y el mesodermo migración que es crítica para la asimetría LR durante
la primera Xenopus gastrulación etapas previas a la función de GRP. 101102 En las
etapas tempranas del desarrollo incluso-entre la fertilización y la midblastula
transición de la madre suministrado H + / K + ATPasa 103 y de tipo vacuolar H +
ATPasa 104 Se han propuesto bombas de iones para crear un gradiente
electroquímico que se mueve serotonina 105 y potencialmente otros LR
determinantes a través de uniones 106 para influir gen asimétrica
12 bIOARQUITECTURA
expresión. Curiosamente, varias moléculas implicadas en estos sucesos tempranos
son críticos para el desarrollo del órgano ciliado de la asimetría. En el pez cebra,
sindecano 2, 107 uniones gap 108 y la actividad de tipo vacuolar H + ATPasa 104109 son
necesarios para la morfogénesis KV y / o ciliogenesis. En Xenopus, La serotonina 110 y H
+ / K + ATPasa 111 son necesarias para la señalización Wnt que media el desarrollo de la
GRP. Queda por ver si los factores tempranos funcionar exclusivamente para impactar
el desarrollo del órgano de asimetría o tener actividades cilios independientes
adicionales que actúan en concierto con los cilios para garantizar la función de eje LR. 112113
Otra cuestión interesante es la forma en la polaridad de los impactos células individuales
LR polaridad del embrión. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere comportamientos
celulares polarizados desempeñan múltiples funciones en el establecimiento de LR asimetría.
Como se describió anteriormente, la polarización plana de celdas en el órgano de la asimetría
está implicado en la colocación del cuerpo basal y LR inclinación cilios que es necesario
generar flujo asimétrico. Además, las proteínas de PCP Wnt11 y Prickle1a regulan pasos
anteriores de desarrollo del pez cebra KV, incluyendo la organización celular y la formación
de cilios. 114 También en el pez cebra, señales de PCP puede ser reguladores de aguas arriba
de Rho quinasa y actividades de miosina II que median cambios en la forma de células
durante la remodelación KV. 84 En el embrión de pollo, el componente PCP Vangl2 está
involucrado en el establecimiento de LR asimetría 115 y los movimientos de las células
polarizadas en nodo de Hensen dependen de Rho quinasa y la miosina II. 20 Estas
observaciones plantean la posibilidad de una antigua vía que regula la determinación LR en
todos los vertebrados y ha evolucionado para mediar mecanismos dependientes de cilios y
cilios-independiente.
Conclusión
Los descubrimientos en los últimos años han permitido avanzar en el conocimiento de
cómo se orienta el eje del cuerpo LR durante el desarrollo embrionario, sin embargo, muchos
de los aspectos celulares y moleculares de este proceso siendo enigmática. Como se
describió anteriormente, varios modelos animales se han desarrollado importantes que
facilitará la aclaración de los mecanismos implicados en la generación y propagación de las
asimetrías de LR en el órgano ciliado de asimetría. Nuevos conocimientos sobre la forma y la
función del órgano de la asimetría proporcionarán nuevas oportunidades para desarrollar
estrategias para predecir, diagnosticar y prevenir los defectos LR.
Divulgación de posibles conflictos de interés
No se revelaron los posibles conflictos de interés.
Expresiones de gratitud
Doy las gracias a los miembros de los laboratorios Pruyne, Krendel y Sirotkin útil
para los debates y los miembros de mi laboratorio para la lectura crítica de este
manuscrito. La investigación en el laboratorio Amack es apoyado en parte por una
subvención del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (R01HL095690).
Volumen 4 Número 1

referencias
1. Peeters H, Devriendt K. trastornos de lateralidad humano. Eur J Med
Genet 2006; 49: 349-62; PMID: 16461029;
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmg.2005.12.003
2. Ramsdell AF. asimetría y congénitas defectos cardíacos
izquierda-derecha: entrar en el meollo de la cuestión en la determinación
del eje izquierda-derecha de los vertebrados. Dev Biol 2005; 288: 1-20;
PMID: 16289136; http: //dx.doi. org / 10.1016 / j.ydbio.2005.07.038
3. Sutherland MJ, Ware SM. Trastornos de la asimetría
izquierda-derecha: heterotaxia y situs inverso. Am J Med Genet
C Semin Med Genet 2009; 151C: 30717; PMID: 19876930;
http://dx.doi.org/10.1002/ ajmg.c.30228
4. Brueckner M. heterotaxia, enfermedad cardíaca congénita, y la
discinesia ciliar primaria. Circulation 2007; 115: 2793-5; PMID:
17548739; http: //dx.doi. org / 10.1161 /
CIRCULATIONAHA.107.699256
5. Bisgrove BW, Morelli SH, Yost HJ. Genética de los trastornos de
lateralidad humanos: puntos de vista de los sistemas modelo de
vertebrados. Annu Rev Genómica Hum Genet 2003; 4: 1-32; PMID:
12730129; http: //dx.doi. org / 10.1146 /
annurev.genom.4.070802.110428
6. Levin M, Johnson RL, Stern CD, Kuehn M, Tabin C. Una vía
molecular determinar asimetría Left Right en la
embriogénesis polluelo. Cell 1995; 82: 803-14; PMID:
7671308; http: //dx.doi. org / 10,1016 / 0092-8674 (95)
90477-8
7. Juan H, Hamada H. Funciones de los bucles de regulación ganglionar-zurdo en el
desarrollo embrionario de los vertebrados. Los genes a células: dedicado a los
mecanismos moleculares y celulares 2001; 6: 923-30.
8. Soroldoni D, Bajoghli B, Aghaallaei N, Czerny T. patrón de expresión
dinámica de genes relacionados con el Nodal durante el desarrollo
izquierda-derecha en medaka. Los patrones de genes Expr 2007; 7:
93-101; PMID: 16831571; http: //
dx.doi.org/10.1016/j.modgep.2006.05.013
9. Largo S, Ahmad N, Rebagliati M. Se requiere que el zurdo gen
nodales relacionados con la pez cebra para la asimetría visceral y
diencefálico izquierda-derecha. Desarrollo de 2003; 130: 2303-16;
PMID: 12702646; http: //
dx.doi.org/10.1242/dev.00436
10. Lowe LA, Supp DM, Sampath K, Yokoyama T, Wright CV, Potter SS,
Overbeek P, Kuehn MR. Conservada asimetría izquierda-derecha
de la expresión ganglionar y alteraciones en situs inverso murino.
Naturaleza de 1996; 381: 158-61; PMID: 8610013; http: //dx.doi.
org / 10.1038 / 381158a0
11. Lohr JL, Danos MC, Yost HJ. la asimetría izquierda-derecha de un gen
relacionado con nodal está regulada por estructuras de la línea media
dorsoanterior durante el desarrollo de Xenopus. Desarrollo de 1997; 124:
1465-1472; PMID: 9108363
12. Afzelius BA. Un síndrome humano causado por la inmovilidad ciliar.
Ciencia 1976; 193: 317-9; PMID: 1084576;
http://dx.doi.org/10.1126/science.1084576
13. Sulik K, Dehart DB, Iangaki T, Carson JL, Vrablic
T, Gesteland K, Schoenwolf GC. Morfogénesis del nodo de
murino y la placa notocordal. Dev Dyn 1994; 201: 260-78;
PMID: 7881129; http: //dx.doi. org / 10.1002 / aja.1002010309
14. Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, Takeda S, Harada A, Kanai Y, Kido M,
Hirokawa N. La aleatorización de la asimetría izquierda-derecha debido a
la pérdida de los cilios nodal generar hacia la izquierda f bajo de LUID f
extraembrionario en ratones que carecen KIF3B proteína motor. Cell 1998;
95: 82.937;
PMID: 9865700; http://dx.doi.org/10.1016/
S0092-8674 (00) 81705-5
15. Okada Y, Takeda S, Tanaka Y, Izpisúa Belmonte JC, Hirokawa N.
Mecanismo de bajo f nodal: evento una simetría conservada romper
en la determinación del eje izquierda-derecha. Cell 2005; 121:
633-44; PMID: 15907475; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2005.04.008
16. Schweickert A, Weber T, Beyer T, Vick P, Bogusch S, Feistel K, Blum M.
Los cilios-impulsada hacia la izquierda f bajo determina la lateralidad
en Xenopus. Curr Biol 2007; 17: 606; PMID: 17208188;
http://dx.doi.org/10.1016/j. cub.2006.10.067
www.landesbioscience.com
17. Hojo H, Takashima S, Kobayashi D, Sumeragi
A, Shimada A, Tsukahara T, Yokoi H, Narita T, Jindo T, Kage T,
et al. expresión-Right elevado de charon está regulada por f f
bajo LUID en vesículas de medaka Kupffer. Dev crecimiento
difieren de 2007; 49: 395-405;
PMID: 17547649; http: //dx.doi.
org / 10.1111 / j.1440-169X.2007.00937.x
18. Essner JJ, Amack JD, Nyholm MK, Harris EB, Yost HJ. vesícula Kupffer es
un órgano ciliado de la asimetría en el embrión de pez cebra que inicia
el desarrollo izquierda-derecha del cerebro, el corazón y el intestino.
Desarrollo de 2005; 132: 1247-1260; PMID: 15716348; http: //dx.doi.
org / 10.1242 / dev.01663
19. Kramer-Zucker AG, Olale F, Haycraft CJ, Yoder BK, Schier AF,
Drummond IA. Los cilios-driven f LUID f bajo en el pronefros pez
cebra, el cerebro y Kupffer de vesícula es necesario para la
organogénesis normal. Desarrollo de 2005; 132: 1907-1921; PMID:
15790966; http: //dx.doi. org / 10.1242 / dev.01772
20. Gros J, Feistel K, Viebahn C, Blum M, Tabin CJ. movimientos celulares en
el nodo de Hensen establecen la expresión génica asimétrica izquierda
/ derecha en el pollo. Ciencia 2009; 324: 941-4; PMID: 19359542; http:
//dx.doi. org / 10.1126 / science.1172478
21. Cui C, Little CD, Rongish BJ. La rotación de los tejidos organizador
contribuye a la izquierda-derecha asimetría. Anat Rec (Hoboken)
2009; 292: 557-61; PMID: 19301278;
http://dx.doi.org/10.1002/ar.20872
22. Tanaka Y, Okada Y, Hirokawa N. liberación vesicular FGF-inducida de
Sonic hedgehog y ácido retinoico en la izquierda nodal f baja es crítica
para la determinación izquierda-derecha. Naturaleza de 2005; 435:
172-7; PMID: 15889083; http://dx.doi.org/10.1038/nature03494
23. McGrath J, Somlo S, Makova S, Tian X, Brueckner
M. Dos poblaciones de monocilios nodo iniciar asimetría Left
Right en el ratón. Cell 2003; 114: 6173; PMID: 12859898;
http://dx.doi.org/10.1016/ S0092-8674 (03) 00511-7
24. Kamura K, Kobayashi D, Uehara Y, Koshida S, Iijima N, Kudo A,
Yokoyama T, complejos de Takeda H. Pkd1l1 con PKD2 en cilios
y funciones móviles para establecer el eje izquierda-derecha.
Desarrollo de 2011; 138: 1121-9; PMID: 21307098; http: //dx.doi.
org / 10.1242 / dev.058271
25. Norris DP. Cilios, calcio y la base
de izquierda derechaasimetría. BMC Biol 2012;
10: 102; PMID: 23256866; http: //dx.doi.
org / 10.1186 / 1741-7007-10-102
26. Hirokawa N, Tanaka Y, Okada Y. Los cilios, motor molecular KIF3
y nodal f bajo. Curr Opin Cell Biol 2012; 24: 31-9; PMID:
22285930; http: //dx.doi. org / 10.1016 / j.ceb.2012.01.002
27. Babu D, Roy S. asimetría izquierda-derecha: cilios agitar nuevas
sorpresas en el nodo. Biol abierta 2013; 3: 130052; PMID: 23720541;
http://dx.doi.org/10.1098/
rsob.130052
28. Sarmah B, Latimer AJ, Appel B, Wente SR. polifosfatos de inositol
regulan la asimetría izquierda-derecha pez cebra. Dev Cell 2005;
9: 133-45; PMID: 15992547;
http://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2005.05.002
29. Nakamura T, N Mina, Nakaguchi E, Mochizuki
A, Yamamoto M, Yashiro K, Meno C, Hamada H. Generación de
robusta asimetría izquierda-derecha en el embrión de ratón
requiere un sistema de auto-mejora y lateral-inhibición. Dev Cell
2006; 11: 495504; PMID: 17011489; http://dx.doi.org/10.1016/j.
devcel.2006.08.002
30. Marques S, Borges AC, Silva AC, Freitas S, Cordenonsi M, Belo JA.
Se requiere que la actividad del antagonista de Nodal Cerl-2 en el
nodo de ratón para el eje correcta del cuerpo L / R. Genes Dev
2004; 18: 23.427;
PMID: 15466485; http://dx.doi.org/10.1101/
gad.306504
31. Schweickert A, Vick P, Getwan M, Weber T, Schneider I,
Eberhardt M, Beyer T, Pachur A, Blum
M. El inhibidor nodal Coco es un objetivo fundamental de la
izquierda f baja en Xenopus. Curr Biol 2010; 20: 73.843; PMID:
20381352; http://dx.doi.org/10.1016/j. cub.2010.02.061
bIOARQUITECTURA
32. Hashimoto H, Rebagliati M, Ahmad N, Muraoka O, Kurokawa T, Hibi M,
Suzuki T. El Cerberus proteína / danfamily Caronte es un regulador
negativo de la señalización nodal durante patrón izquierda-derecha
en el pez cebra. Desarrollo de 2004; 131: 1741-1753; PMID:
15084459; http://dx.doi.org/10.1242/dev.01070
33. Schneider I, Schneider PN, Derry SW, Lin S, Barton LJ, Westfall T,
Slusarski DC. El pez cebra Nkd1 promueve la degradación de
Dvl y es necesario para el patrón izquierda-derecha. Dev Biol
2010; 348: 2233; PMID: 20858476; http://dx.doi.org/10.1016/j.
ydbio.2010.08.040
34. Krebs LT, Iwai N, Nonaka S, Welsh IC, Lan Y, Jiang
R, Saijoh Y, O'Brien TP, Hamada H, señalización Gridley T. Notch regula
determinación asimetría izquierda derecha mediante la inducción de la
expresión de Nodal. Genes Dev 2003; 17: 1207-1212; PMID: 12730124;
http: //dx.doi. org / 10.1101 / gad.1084703
35. Kitajima K, Oki S, Ohkawa Y, Sumi T, la señalización Meno C. Wnt
regula la formación de eje izquierda-derecha en el nodo de
embriones de ratón. Dev Biol 2013; 380: 22232; PMID: 23707899;
http://dx.doi.org/10.1016/j. ydbio.2013.05.011
36. Nakamura T, Saito D, Kawasumi A, Shinohara
K, Asai Y, Takaoka K, Dong F, Takamatsu A, Belo JA, Mochizuki A, et al.
Fluid f baja y vinculados entre sí los bucles de retroalimentación
establecer decaimiento asimétrica izquierda-derecha de Cerl2 mRNA. Nat
Commun 2012; 3: 1322; PMID: 23271656;
http://dx.doi.org/10.1038/
ncomms2319
37. Inácio JM, Marques S, Nakamura T, Shinohara K, Meno C,
Hamada H, Belo JA. La dinámica translocación derecha toleft de
Cerl2 está implicado en la regulación y la terminación de la
actividad de Nodal en el nodo de ratón. PLoS One 2013; 8: e60406;
PMID: 23544137; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0060406
38. Blum M, Weber T, Beyer T, Vick P. Evolución de la izquierda f
bajo. Semin Cell Dev Biol 2009; 20: 46.471; PMID: 19056505;
http://dx.doi.org/10.1016/j. semcdb.2008.11.005
39. Lee JD, Anderson KV. Morfogénesis del nodo y la notocorda: la
base celular para el establecimiento y mantenimiento de la
asimetría izquierda-derecha en el ratón. Dev Dyn 2008; 237:
3464-76; PMID: 18629866; http://dx.doi.org/10.1002/dvdy.21598
40. Nakamura T, Hamada H. patrón izquierda-derecha: conservado y
mecanismos divergentes. Desarrollo de 2012; 139: 3257-62; PMID:
22912409; http: //dx.doi. org / 10.1242 / dev.061606
41. Yoshiba S, Shiratori H, Kuo IY, Kawasumi A, Shinohara K, Nonaka S, Asai
Y, Sasaki G, Belo JA, Sasaki H, et al. Los cilios en el nodo de embriones
de ratón sentido f LUID f bajo para la determinación izquierda-derecha a
través de PKD2. Ciencia 2012; 338: 226-31; PMID: 22983710; http: //
dx.doi.org/10.1126/science.1222538
42. Blum M, Andre P, Muders K, Schweickert A, Fischer
A, Bitzer E, Bogusch S, Beyer T, van Straaten HW, Viebahn
C. ciliación y la expresión génica distinguir entre el nodo y la
notocorda posterior en el embrión de mamífero.
Diferenciación de 2007; 75: 133-46; PMID: 17316383; http:
//dx.doi. org / 10.1111 / j.1432-0436.2006.00124.x
43. Shook DR, Majer C, Keller R. Patrón y la morfogénesis de
mesodermo superficial presuntivo en dos especies
estrechamente relacionadas, Xenopus laevis y Xenopus
tropicalis. Dev Biol 2004; 270: 163-85; PMID: 15136148;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
ydbio.2004.02.021
44. Boskovski MT, Yuan S, Pedersen NB, gótico CK, Makova S,
Clausen H, Brueckner M, Khokha MK. El gen heterotaxia
glicosila GALNT11 Notch para orquestar tipo cilios y
lateralidad. Naturaleza de 2013; 504: 456-9; PMID: 24226769;
http: //dx.doi. org / 10.1038 / nature12723
45. Amack JD, Wang X, Yost HJ. Dos genes T-box juegan un papel
autónomo y cooperativo para regular la morfogénesis de la
vesícula ciliadas de Kupffer en el pez cebra. Dev Biol 2007; 310:
196-210; PMID: 17765888;
http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2007.05.039
13
46. ​Kreiling JA, Williams G, Creton R; Prabhat. Análisis de vesícula de
Kupffer en embriones de pez cebra utilizando un entorno virtual
cueva automatizado. Dev Dyn 2007; 236: 1963-9; PMID:
17503454; http: //dx.doi. org / 10.1002 / dvdy.21191
47. Okabe N, Xu B, Burdine RD. dinámica de fluidos en las vesículas pez
cebra de Kupffer. Dev Dyn 2008; 237: 360212; PMID: 18924242;
http://dx.doi.org/10.1002/ dvdy.21730
48. Wang G, Cadwallader AB, Jang DS, Tsang M, Yost HJ, Amack JD.
La Rho quinasa Rock2b establece la asimetría anteroposterior
de la vesícula Kupffer del ciliadas en el pez cebra. Desarrollo de
2011; 138: 4554; PMID: 21098560; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.052985
49. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, Ferkol TW, Dell SD, SD Davis,
Knowles MR, Zariwala MA. Aspectos clínicos y genéticos de
discinesia ciliar / síndrome de Kartagener primaria. Genet Med
2009; 11: 47.387; PMID: 19606528; http://dx.doi.org/10.1097/
GIM.0b013e3181a53562
50. Kennedy MP, Omran H, Leigh MW, Dell S, Morgan
L, Molina PL, Robinson BV, Minnix SL, Olbrich
H, Severin T, et al. La cardiopatía congénita y otros defectos
heterotáxicos en una gran cohorte de pacientes con discinesia
ciliar primaria. Circulation 2007; 115: 2814-21;
PMID: 17515466; http: //dx.doi.
org / 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.649038
51. McGrath J, Brueckner M. Los cilios están en el corazón de la asimetría
izquierda-derecha de los vertebrados. Curr Opin Genet Dev 2003; 13:
385-92; PMID: 12888012; http: //dx.doi. org / 10.1016 / S0959-437X (03)
00091-1
52. Bisgrove BW, Yost HJ. Las funciones de los cilios en los trastornos del
desarrollo y la enfermedad. Desarrollo de 2006; 133: 4131-43;
PMID: 17021045; http: //dx.doi.
org / 10.1242 / dev.02595
53. Suministros DM, Witte DP, Potter SS, Brueckner M. La mutación de
un dineína axonemal afecta asimetría izquierda-derecha en
ratones viscerum inversus. Nature 1997; 389: 963-6; PMID:
9353118; http: //dx.doi. org / 10.1038 / 40140
54. Complementario de MS, M Brueckner, Kuehn MR, Witte DP, Lowe LA,
McGrath J, J Corrales, Potter SS. Orientados supresión del dominio de
unión a ATP de dineína izquierda-derecha confirma su papel en el
desarrollo de la especificación de las asimetrías izquierda-derecha.
Desarrollo de 1999; 126: 5495-504; PMID: 10556073
55. Amack JD, Yost HJ. El factor de transcripción caja T sin cola en las células
ciliadas controla asimetría pez cebra izquierda-derecha. Curr Biol 2004;
14: 685-90; PMID: 15084283;
http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2004.04.002
56. Bisgrove BW, Snarr BS, Emrazian A, Yost HJ. Se requiere Polaris y
policistina-2 en células de precursor dorsal y Kupffer de vesícula
para la especificación del eje pez cebra izquierda-derecha. Dev
Biol 2005; 287: 27488; PMID: 16216239;
http://dx.doi.org/10.1016/j. ydbio.2005.08.047
57. Vick P, Schweickert A, Weber T, Eberhardt M, Mencl
S, Shcherbakov D, Beyer T, Blum M. Flow en el lado derecho de la
placa de techo gastrocoel es prescindible para la rotura de la
simetría en la rana Xenopus laevis. Dev Biol 2009; 331: 281-91;
PMID: 19450574; http: //
dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2009.05.547
58. Bisgrove BW, Makova S, Yost HJ, Brueckner M. RFX2 es esencial
en el órgano ciliado de asimetría y un transgén RFX2 identifica
una población de células ciliadas suficientes para f LUID f bajo.
Dev Biol 2012; 363: 166-78; PMID: 22233545; http: //dx.doi. org /
10.1016 / j.ydbio.2011.12.030
59. Nonaka S, Shiratori H, Saijoh Y, Hamada H. Determinación de
patrón izquierda-derecha la
embrión de ratón por artificial bajo f nodal. Naturaleza de 2002; 418:
96-9; PMID: 12097914; http: //dx.doi. org / 10.1038 / nature00849
14
60. Shinohara K, Kawasumi A, Takamatsu A, Yoshiba
S, Botilde Y, Motoyama N, Reith W, Durand B, Shiratori H,
Hamada H. Dos cilios de rotación en la cavidad nodo son
suficientes para romper la simetría izquierda-derecha en el
embrión de ratón. Nat Commun 2012; 3: 622; PMID: 22233632;
http://dx.doi.org/10.1038/ ncomms1624
61. Cartwright JH, piro O, Tuval I. Base Fluid-dinámica del desarrollo
embrionario de la asimetría izquierda-derecha en los vertebrados.
Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2004; 101: 7234-9; PMID: 15118088;
http: //dx.doi. org / 10.1073 / pnas.0402001101
62. Nonaka S, Yoshiba S, Watanabe D, Ikeuchi S, Goto
T, Marshall WF, la formación Hamada H. De novo de la asimetría
izquierda-derecha por la inclinación posterior de cilios nodales. PLoS Biol
2005; 3: e268; PMID: 16035921; http: //
dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0030268
63. Hashimoto M, Hamada H. Traducción de polaridad anteroposterior en
la polaridad izquierda-derecha en el embrión de ratón. Curr Opin
Genet Dev 2010; 20: 433-7; PMID: 20439159;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
gde.2010.04.002
64. Maisonneuve C, Guilleret I, Vick P, Weber T, Andre
P, Beyer T, Blum M, Constam DB. Bicaudal C, una novela regulador de la
señalización de Dvl de tope cuerpos de ARN de procesamiento, controla la
orientación cilios y hacia la izquierda f bajo. Desarrollo de 2009; 136:
3019-30; PMID: 19666828; http://dx.doi.org/10.1242/dev.038174
65. Feistel K, Blum M. Tres tipos de cilios incluyendo una novela 9 +
4 axonema en la placa notocordal del embrión de conejo. Dev
Dyn 2006; 235: 334858; PMID: 17061268;
http://dx.doi.org/10.1002/ dvdy.20986
66. Borovina A, Superina S, Voskas D, Ciruna B. Vangl2 dirige la
inclinación posterior y la localización asimétrica de los cilios
primarios móviles. Nat Cell Biol 2010; 12: 407-12; PMID:
20305649; http: //dx.doi. org / 10.1038 / ncb2042
67. Wallingford JB. polaridad celular plana y el control del desarrollo del
comportamiento celular en embriones de vertebrados. Annu Rev
Cell Dev Biol 2012; 28: 62.753; PMID: 22905955;
http://dx.doi.org/10.1146/ annurev-cellbio-092.910-154208
68. Hashimoto M, Shinohara K, Wang J, Ikeuchi S, Yoshiba S, Meno C,
Nonaka S, Takada S, Hatta K, Wynshaw-Boris A, et al.
polarización plana de celdas nodo determina el eje de rotación
de los cilios nodo. Nat Cell Biol 2010; 12: 170-6; PMID:
20098415; http: //
dx.doi.org/10.1038/ncb2020
69. Antic D, Stubbs JL, Suyama K, Kintner C, Scott MP, Axelrod JD. la
polaridad celular planar permite la localización posterior de los cilios
nodal y determinación eje izquierda-derecha durante la embriogénesis
del ratón y Xenopus. PLoS One 2010; 5: e8999; PMID: 20126399;
http: //
dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0008999
70. Canción H, Hu J, Chen W, Elliott G, Andre P, Gao B, Yang Y. planar
polaridad celular se rompe la simetría bilateral mediante el control de
posicionamiento ciliar. Naturaleza de 2010; 466: 378-82; PMID:
20562861; http: //dx.doi. org / 10.1038 / nature09129
71. Mahaffey JP, Grego-Bessa J, Liem KF Jr., Anderson KV. Cofilina y
Vangl2 cooperan en la iniciación de la polaridad celular planar en
el embrión de ratón. Desarrollo de 2013; 140: 1262-1271; PMID:
23406901; http://dx.doi.org/10.1242/dev.085316
72. Takao D, Nemoto T, Abe T, Kiyonari H, KajiuraKobayashi H, Shiratori
H, Nonaka S. distribución asimétrica de las señales de calcio
dinámicos en el nodo de embrión de ratón durante la formación de
eje izquierda-derecha. Dev Biol 2013; 376: 23-30; PMID: 23357539;
http: //
dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2013.01.018
73. Tabin CJ, Vogan KJ. Un modelo de dos cilios para vertebrado
izquierda-derecha especificación eje. Genes Dev 2003; 17: 1-6; PMID:
12514094; http://dx.doi.org/10.1101/ gad.1053803
74. Yost HJ. La asimetría izquierda-derecha: cilios nodales hacer y
coger una ola. Curr Biol 2003; 13: R808-9; PMID: 14561422;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
cub.2003.09.051
bIOARQUITECTURA
75. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, Williams E, Vassilev
P, Li X, Elia AE, Lu W, Brown EM, Quinn SJ, et al.
Poliquistinas 1 y 2 mechanosensation mediar en el cilio
primario de células renales. Nat Genet 2003; 33: 129-37;
PMID: 12514735; http: //dx.doi. org / 10.1038 / ng1076
76. Schottenfeld J, Sullivan-Brown J, Burdine RD. El pez cebra rizado
hasta codifica un ortólogo PKD2 que restringe la expresión
izquierda de lado específico del zurdo. Desarrollo de 2007; 134:
1605-1615; PMID: 17360770; http://dx.doi.org/10.1242/dev.02827
77. Karcher C, Fischer A, Schweickert A, E Bitzer, Horie
S, Witzgall R, Blum M. La falta de un fenotipo lateralidad en PKD1
embriones knock-out se correlaciona con la ausencia de policistina-1
en cilios nodal. Diferenciación de 2005; 73: 425-32; PMID: 16316413;
http: //dx.doi. org / 10.1111 / j.1432-0436.2005.00048.x
78. El campo S, Riley KL, Grimes DT, Hilton H, Simon M, Powles-Glover N,
Siggers P, Bogani D, Greenfield A, Norris DP. Pkd1l1 establece la
asimetría izquierda-derecha y interacciona físicamente con PKD2.
Desarrollo de 2011; 138: 1131-1142; PMID: 21307093; http: //dx.doi.
org / 10.1242 / dev.058149
79. Francescatto L, Rothschild SC, AL Myers, RM Tombes. Se requiere
que la activación de la membrana dirigida CaMK-II en vesículas
de la Kupffer pez cebra para la asimetría Left Right. Desarrollo de
2010; 137: 275362; PMID: 20630945; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.049627
80. Viotti M, Niu L, Shi SH, Hadjantonakis AK. Papel del endodermo del
intestino en la transmisión de patrones de izquierda a derecha en
ratones. PLoS Biol 2012; 10: e1001276; PMID: 22412348;
http://dx.doi.org/10.1371/jour-
nal.pbio.1001276
81. RS Saund, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Kim I, Lucero MT, Saijoh Y.
endodermo Gut está involucrado en la transferencia de la asimetría
izquierda-derecha desde el nodo a la mesodermo de la placa lateral en el
embrión de ratón. Desarrollo de 2012; 139: 2426-35; PMID: 22627279;
http: //dx.doi. org / 10.1242 / dev.079921
82. Tanaka C, Sakuma R, Nakamura T, Hamada H, Saijoh Y. acción
de largo alcance de Nodal requiere la interacción con GDF1.
Genes Dev 2007; 21: 327282; PMID: 18079174;
http://dx.doi.org/10.1101/ gad.1623907
83. Peterson AG, Wang X, Yost HJ. transferencias DVR1 Left Right señales
asimétricas a partir de vesículas de Kupffer a mesodermo de la placa
lateral en el pez cebra. Dev Biol 2013; 382: 198-208;
PMID: 23791819; http: //dx.doi.
org / 10.1016 / j.ydbio.2013.06.011
84. Wang G, Manning ML, Amack JD. Los cambios regionales de la forma
de células de control forma y función de la vesícula de Kupffer en el
embrión de pez cebra. Dev Biol 2012; 370: 52-62; PMID: 22841644;
http: //dx.doi. org / 10.1016 / j.ydbio.2012.07.019
85. Fakhro KA, Choi M, Ware SM, Belmont JW, Towbin JA, Lifton RP, Khokha
MK, Brueckner M. copia Rare variaciones en el número de pacientes
con enfermedades cardiacas congénitas identificar genes únicos en el
patrón izquierda-derecha. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2011; 108:
2915-20; PMID: 21282601;
http://dx.doi.org/10.1073/
pnas.1019645108
86. Yamanaka Y, Tamplin DO, Beckers A, Gossler A, Rossant J. formación
de imágenes en vivo y el análisis genético de la formación de
notocorda ratón revela mecanismos morfogenéticos regionales. Dev
Cell 2007; 13: 88.496; PMID: 18061569; http://dx.doi.org/10.1016/j.
devcel.2007.10.016
87. Migeotte I, Grego-Bessa J, Anderson KV. Rac1 media las respuestas
morfogenéticas a señales intercelulares en el embrión gastrulating
ratón. Desarrollo de 2011; 138: 3011-20; PMID: 21693517; http:
//dx.doi. org / 10.1242 / dev.059766
88. Lee JD, Migeotte I, Anderson KV. patrón izquierda-derecha en el
ratón requiere morfogénesis Epb4.1l5 dependiente del nodo y la
línea media. Dev Biol 2010; 346: 237-46; PMID: 20678497; http:
//dx.doi. org / 10.1016 / j.ydbio.2010.07.029
Volumen 4 Número 1
89. Beckers A, Alten L, Viebahn C, Andre P, Gossler
A. El gen homeobox ratón Noto regula la morfogénesis nodo,
ciliogenesis notocordal, y los patrones derecho izquierdo. Proc
Natl Acad Sci EE.UU. 2007; 104: 15765-70;
PMID: 17884984; http: //dx.doi.
org / 10.1073 / pnas.0704344104
90. Sutherland MJ, Wang S, ME Quinn, Haaning A, Ware SM. ZIC3 se
requiere en la migración de línea primitiva para la morfogénesis
nodo y el patrón izquierda-derecha. Hum Mol Genet 2013; 22:
1913-1923; PMID: 23303524; http://dx.doi.org/10.1093/hmg/
ddt001
91. Pulina MV, Hou SY, Mittal A, D Jülich, Whittaker CA, Holley SA,
Hynes RO, Astrof S. funciones esenciales de la fibronectina en el
desarrollo del plan corporal embrionaria izquierda-derecha. Dev
Biol 2011; 354: 20820; PMID: 21466802;
http://dx.doi.org/10.1016/j. ydbio.2011.03.026
92. Essner JJ, Vogan KJ, Wagner MK, Tabin CJ, Yost HJ, la función
Brueckner M. conservado para cilios nodales embrionario. Naturaleza
de 2002; 418: 37-8; PMID: 12097899;
http://dx.doi.org/10.1038/418037a
93. Qiu D, Cheng SM, Wozniak L, M McSweeney, Perrone E, Levin M.
Localization y la pérdida de función implica proteínas ciliares a
principios, roles citoplásmicos en la asimetría izquierda-derecha.
Dev Dyn 2005; 234: 17689; PMID: 16059906;
http://dx.doi.org/10.1002/ dvdy.20509
94. Männer J. ¿Tiene un equivalente de la “nodo ventral” existe en
embriones de pollo? Una electrónica de barrido estudio
microscópico. Anat Embryol (Berl) 2001; 203: 48190; PMID:
11453165; http://dx.doi.org/10.1007/ s004290100183
95. Yin Y, Bangs F, Paton IR, Prescott A, James J, Davey MG,
Whitley P, Genikhovich G, Technau U, Burt DW, et al. El gen
Talpid3 (KIAA0586) codifica una proteína centrosomal que es
esencial para la formación de cilios primaria. Desarrollo de
2009; 136: 65564; PMID: 19144723; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.028464
96. Stephen LA, Davis GM, McTeir KE, James J, McTeir L, M Kierans,
Bain A, Davey MG. El fracaso de la migración centrosoma
provoca una pérdida de cilios móviles en (3) mutantes talpid. Dev
Dyn 2013; 242: 92331; PMID: 23613203;
http://dx.doi.org/10.1002/ dvdy.23980
97. Bangs F, Antonio N, Thongnuek P, Welten M, Davey MG, Briscoe J,
Tickle C. Generación de ratones con inactivación funcional de
talpid3, un gen identificado por primera vez en el pollo. Desarrollo
de 2011; 138: 326172; PMID: 21750036; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.063602
98. Dathe V, Gamel A, Männer J, Brand-Saberi B, Cristo
B. morfológica asimetría izquierda-derecha de nodo de Hensen
precede a la expresión asimétrica de Shh y Fgf8 en el embrión de
pollo. Anat Embryol (Berl) 2002; 205: 343-54; PMID: 12382138;
http: //dx.doi. org / 10.1007 / s00429-002-0269-2
www.landesbioscience.com
99. Raya A, Kawakami Y, Rodríguez-Esteban C, Ibañes
M, Rasskin-Gutman D, Rodríguez-León J, Büscher
D, Feijó JA, Izpisúa Belmonte JC. la actividad de Notch actúa como un
sensor de calcio extracelular durante vertebrados determinación
izquierda-derecha. Naturaleza de 2004; 427: 1218;
PMID: 14712268; http://dx.doi.org/10.1038/
nature02190
100. Garic-Stankovic A, Hernandez M, Flentke GR, Zile MH, Smith SM.
A rianodina dependiente del receptor Ca (i) (2 +) asimetría en el
nodo de Hensen media la identidad lateral aviar. Desarrollo de
2008; 135: 327180; PMID: 18755776; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.018861
101. Kramer KL, Yost HJ. Ectodérmicas syndecan-2 media la izquierda-derecha
la formación del eje en la migración de mesodermo como cofactor Vg1
de células no autónoma. Dev Cell 2002; 2: 115-24; PMID: 11782319;
http: //dx.doi. org / 10.1016 / S1534-5807 (01) 00107-1
102. Kramer KL, Barnette JE, Yost HJ. PKCgamma regula sindecano-2 de
señalización Xenopus durante el desarrollo izquierda-derecha de
dentro a fuera. Cell 2002; 111: 98190; PMID: 12507425;
http://dx.doi.org/10.1016/ S0092-8674 (02) 01200-X
103. Levin M, Thorlin T, Robinson KR, Nogi T, Mercola
M. Las asimetrías en H + / K + -ATPasa y los potenciales de membrana de
células comprenden una etapa muy temprana en el patrón izquierda-derecha.
Cell 2002; 111: 77-89; PMID: 12372302;
http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00939-X
104. Adams DS, Robinson KR, Fukumoto T, Yuan S, Albertson RC,
Yelick P, Kuo L, M McSweeney, Levin M. Early, H + -V-ATPasa
dependiente de protones f lux es necesario para el patrón
consistente izquierda-derecha de vertebrados no mamíferos.
Desarrollo de 2006; 133: 1657-1671; PMID: 16554361; http:
//dx.doi. org / 10.1242 / dev.02341
105. Fukumoto T, Kema IP, la señalización Levin M. La serotonina es un paso
muy temprano en el patrón del eje izquierda-derecha en Chick y rana
embriones. Curr Biol 2005; 15: 794803; PMID: 15886096;
http://dx.doi.org/10.1016/j. cub.2005.03.044
106. Levin M, Mercola M. Gap uniones están involucrados en la primera
generación de asimetría izquierda-derecha. Dev Biol 1998; 203:
90-105; PMID: 9806775; http: //dx.doi. org / 10.1006 / dbio.1998.9024
107. Arrington CB, Peterson AG, Yost HJ. Sdc2 y Tbx16 regulan la
morfogénesis de células epiteliales Fgf2 dependiente en el órgano
ciliado de asimetría. Desarrollo de 2013; 140: 4102-9; PMID:
24046323; http: //dx.doi. org / 10.1242 / dev.096933
108. Hatler JM, Essner JJ, Johnson RG. Se requiere una conexina brecha de la
salida en el organizador de vertebrados izquierda-derecha. Dev Biol
2009; 336: 183-91; PMID: 19799895;
http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2009.09.035
bIOARQUITECTURA
109. Chen Y, Wu B, Xu L, Li H, Xia J, Yin W, Li Z, Shi
D, Li S, Lin S, et al. Una vía SNX10 / V-ATPasa regula
ciliogenesis in vitro e in vivo. Cell Res 2012; 22: 333-45;
PMID: 21844891; http: //dx.doi. org / 10.1038 / cr.2011.134
110. Beyer T, danilchik M, Thumberger T, Vick P, Tisler M,
Schneider I, Bogusch S, Andre P, Ulmer
B, Walentek P, et al. se requiere señalización de la serotonina para la
especificación GRP Wnt-dependiente y hacia la izquierda f baja en
Xenopus. Curr Biol 2012; 22: 33-9; PMID: 22177902;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
cub.2011.11.027
111. Walentek P, Beyer T, Thumberger T, Schweickert
A, Blum M. ATP4a se requiere para la expresión de Wnt-dependiente
Foxj1 y hacia la izquierda f baja en Xenopus izquierda-derecha de
desarrollo. Rep celular 2012; 1: 516-27; PMID: 22832275;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
celrep.2012.03.005
112. Schweickert A, Walentek P, Thumberger T, danilchik
M. Linking determinantes temprano y cilios impulsada hacia la izquierda f bajo en
la especificación de eje izquierda-derecha de Xenopus laevis:
un teórico enfoque. Diferenciación
2012; 83: S67-77; PMID: 22136958; http: //dx.doi. org / 10.1016 /
j.diff.2011.11.005
113. Vandenberg LN, Levin M. Un modelo unificado para la asimetría
izquierda-derecha? Comparación y síntesis de modelos moleculares
de la lateralidad embrionaria. Dev Biol 2013; 379: 1-15; PMID:
23583583; http: //dx.doi. org / 10.1016 / j.ydbio.2013.03.021
114. Oteiza P, Köppen M, Krieg M, Pulgar E, Farías C, Melo C, Preibisch
S, Müller D, Tada H, Hartel S, et al. Planar señalización polaridad
celular regula propiedades de adhesión celular en células
progenitoras del órgano lateralidad pez cebra. Desarrollo de 2010;
137: 345968; PMID: 20843857; http://dx.doi.org/10.1242/
dev.049981
115. Zhang Y, Levin M. asimetría izquierda-derecha en el embrión de pollo
requiere planar núcleo de proteína polaridad celular Vangl2. Génesis
2009; 47: 719-28; PMID: 19621439; http://dx.doi.org/10.1002/dvg.20551
116. Oteiza P, Köppen M, Concha ML, Heisenberg CP. Origen y
conformación del órgano lateralidad en el pez cebra. Desarrollo de
2008; 135: 2807-13; PMID: 18635607;
http://dx.doi.org/10.1242/dev.022228
117. Cooper MS, D'Amico LA. Un grupo de noninvoluting células endocítica
en el margen del blastodermo pez cebra marca el sitio de la
formación de escudo embrionario. Dev Biol 1996; 180: 184-98;
PMID: 8948584; http: //
dx.doi.org/10.1006/dbio.1996.0294
15