IMPLICACIÓN DEL COMPLEMENTO EN LA HOMEOSTASIS

ÓSEA Y LOS TRASTORNOS ÓSEOS

Reflejos
•
Implicación del complemento en homeostasis y trastornos óseos.
•
El crecimiento del hueso y el recambio óseo fisiológico están influenciados por
el sistema del complemento .
•
La curación ósea está modulada por los productos de activación del complemento
y sus receptores.
•
El complemento está involucrado en trastornos infecciosos e inflamatorios del
esqueleto.

Abstracto
Una parte integral de la inmunidad innata es el sistema del complemento, un
sistema de defensa que consiste en proteínas en fase líquida y ligadas a la
superficie celular. Su papel para asegurar respuestas adecuadas a los factores de
peligro y, por lo tanto, promover la defensa del huésped contra los patógenos ha
sido bien descrito desde hace décadas. Recientemente, se han descubierto
numerosas funciones adicionales de complemento, entre ellas la homeostasis y la
regeneración del tejido, también con respecto al sistema esquelético.
La influencia de la activación del complemento en el hueso se reconoció primero
en las afecciones patológicas del tejido óseo inflamado y las áreas circundantes,
observadas, por ejemplo, en la artritis reumatoide y la osteoartritis. Se detectaron
niveles muy mejorados de proteínas del complemento en fluidos sinoviales y en
sueros de pacientes con artritis en comparación con individuos sanos. Además, se
demostró que la señalización mediada por el complemento modula el desarrollo y
la progresión de la enfermedad periodontal. La periodontitis es una enfermedad
infecciosa del periodonto, que implica pérdida ósea severa. Además, el sistema
del complemento modula críticamente la regeneración ósea y el resultado de
curación después de la fractura. Esto se ve en la curación de fracturas sin
incidentes, pero particularmente bajo condiciones inflamatorias severas inducidas
por una lesión traumática adicional. Por lo tanto,
De manera importante, se piensa que las proteínas del complemento son críticas
no solo en los estados de un sistema inmunitario activado, sino también para el
crecimiento óseo durante el desarrollo fisiológico y la homeostasis ósea, dada por
ejemplo su presencia en el cartílago de la placa de crecimiento óseo
largo. Además, el desarrollo de células óseas a partir de células precursoras y el
metabolismo y comunicación de las células óseas, por ejemplo, entre osteoblastos
formadores de hueso y osteoclastos resorbentes óseos, dependen o incluso están
críticamente influenciados por la presencia de proteínas del complemento y
señalización mediada por el complemento.
La presente revisión resume la visión actual sobre el papel de la cascada del
complemento en el hueso, tanto bajo condiciones fisiológicas homeostáticas como
bajo condiciones inflamatorias e infecciosas, que afectan fuertemente la salud
ósea y esquelética. Además, esta revisión aborda el potencial y la viabilidad de las
intervenciones terapéuticas que involucran la cascada del complemento,
derivadas de datos experimentales y clínicos. La modulación del sistema del
complemento podría ayudar en el futuro a reducir las infecciones óseas, garantizar
un recambio óseo equilibrado y, en general, mejorar la salud del esqueleto.
Palabras clave: Sistema complementario,Hueso,Inflamación,Artritis,Curación de
fracturas,Osteomielitis.

1. INTRODUCCIÓN
El sistema del complemento ( Fig. 1 ) es un sistema antiguo evolutivo y una parte
integral de la inmunidad innata , que es crucial para la defensa del huésped contra
las moléculas de peligro endógeno y los patógenos invasores . Se activa
inmediatamente al entrar en contacto con patrones moleculares asociados a
patógenos y peligros(PAMP y DAMP), y se inicia una cascada de procesos de
activación y escisión basados en proteasas [ 1 , 2 ]. A través de este proceso, se
generan moléculas quimioatractivas que reclutan y activan células
inmunes innatas , lo que resulta, por ejemplo, en la producción
de citoquinas inflamatorias.. Además, las opsoninas que facilitan la fagocitosis de
patógenos y los complejos proteicos que promueven la lisis celular foránea son
componentes importantes del complemento para garantizar la protección del
huésped. La cascada del complemento puede ser activada por diferentes
moléculas, incluidos los componentes bacterianos de la pared celular y los
complejos antígeno-anticuerpo , lo que resulta en la activación de una de las tres
vías principales del complemento, es decir, las vías clásica, alternativa
o lectina [3 ]. Común a los tres modos de activación del complemento es la
generación de una convertasa C3 , que divide C3 en C3a yC3b[4]. Mientras que el
fragmento más pequeño C3a, unaanafilatoxina, actúa directamente como
proinflamatorio, por ejemplo, promoviendo el estallido respiratorio
de neutrófilos [ 5 , 6 ], C3b puede actuar como opsonina y, lo que es más
importante, es un elemento básico de las convertasas de la vía alternativa (AP) C3
y C5, así como de la clásica convertasa C5[ 7 ]. La escisión de C5 es luego
catalizada por C5 convertasa y los productos resultantes son los dos mediadores
de complemento cruciales C5a y C5b ( Fig. 1 ).
Fig. 1 . Contribución fisiológica de las proteínas del complemento al crecimiento
óseo y al metabolismo en condiciones homeostáticas.
La codificación por colores indica la participación de proteínas específicas del
complemento en la osificación endocondral (rojo), osteoclastogénesis (verde),
osteoblastogénesis (naranja) y la comunicación célula-célula
entre osteoblastos , osteoclastos y células madre
mesenquimales(azul). Ag: antígeno , Ab: anticuerpo, LPS: lipopolisacárido,
G: proteína G , MBL: lectina de unión a manosa , MASP : serina proteasa
de lectina de unión a manano , TCC: complejo de complemento terminal.
La anafilatoxina C5a actúa de manera similar a C3a como un mediador
proinflamatorio [ 8 , 9 ], e inicia importantes efectos posteriores a través de la unión
a sus receptores C5aR1 (CD88) y C5aR2 (C5L2) [ 10 ]. C5b, por el contrario, es
una subunidad importante del complejo del complemento terminal (TCC), que se
basa en el ensamblaje secuencial de los componentes del complemento C6, C7,
C8 y varias moléculas C9 [ 11 , 12 ]. Este complejo de proteína C5b-9
polimolecular puede promover la destrucción tisular por su actividad lítica en las
células [ 13 ], pero también puede ejercer efectos moduladores de las células
cuando está presente sublíticamente o en su forma soluble (sC5b-9) [ 14 , 15] Para
garantizar la protección de la célula huésped contra la lisis celular mediada por
TCC, el complejo está controlado por proteínas reguladoras, que incluyen CD59 ,
clusterina y proteína S [ 14] ( figura 1 ).
La principal proporción de proteínas del complemento se genera en el hígado y
luego se libera al torrente sanguíneo, donde se produce principalmente la
activación de la cascada del complemento en fase fluida. Sin embargo, varios tipos
de células y tejidos extrahepáticos , incluidos los fibroblastos , las células
endoteliales y las células inmunes, también pueden generar componentes del
complemento localmente en el sitio del tejido [ 16 , 17].] Por lo tanto, además de
las funciones beneficiosas relacionadas con la defensa del huésped y la
eliminación de patógenos, el complemento activado a nivel local y sistémico puede
contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad, que actualmente está
bien reconocido, aunque con frecuencia es poco conocido. El papel
patomecanístico del sistema del complemento se ha discutido en relación con
numerosos trastornos inflamatorios, infecciosos y autoinmunes , que incluyen
traumatismo, isquemia , sepsis y lupus eritematoso sistémico , donde se encontró
que la hiperactivación del complemento era un factor contribuyente importante a
la pérdida de tejido integridad y destrucción del tejido [18,19].
Además, además de las acciones bien descritas en la respuesta inmune y la
inflamación, se han atribuido funciones mucho más extensas al sistema del
complemento en las últimas décadas, incluida la regulación de la hematopoyesis ,
la coagulación , la eliminación de desechos, la reproducción, el desarrollo y
la regeneración [ 20- 23 ]. Nuevas funciones también se han descrito en
homeostasis y reparación de tejidos [ 24 ], de modo que la cascada del
complemento ya no se considera meramente como un mediador y efector de la
inmunidad innata [ 25 ].
Existe una evidencia creciente de que el sistema del complemento tiene un
impacto en el sistema esquelético . De este modo, el complemento regula el
metabolismo y el recambio óseo tanto en condiciones fisiológicas
como fisiopatológicas . De hecho, se encontró que el estado de activación del
complemento influye y modula el desarrollo y la progresión de varios trastornos
inflamatorios agudos y crónicos relacionados con los huesos.
Particularmente en los trastornos inflamatorios crónicos, que incluyen la artritis
reumatoide (AR), la periodontitis y la osteomielitis, que implican una pérdida
ósea grave , el sistema del complemento tiene un impacto generalmente bien
descrito, como se revisa aquí. Además, en la regeneración ósea después de la
lesión ósea , incluida la fractura, las células implicadas en este caso dependen de
la activación equilibrada del complemento. La investigación comprende, entre
otros, el impacto relativo de los componentes del complemento activados
temprano o tardío en la cascada, el papel de las tres vías principales de activación
del complemento y, en particular, la contribución de los productos de escisión de
los componentes del complemento C3 y C5 a la disfunción ósea .
Por lo tanto, el alcance de la presente revisión es diseccionar el papel hasta ahora
poco apreciado del complemento en el desarrollo óseo y el metabolismo, así como
la regeneración ósea después de la fractura. Además, se discutirá el impacto de
la activación del complemento sobre los trastornos inflamatorios sépticos
y asépticosdel sistema esquelético, en particular AR, periodontitis y osteomielitis.
2 . EL COMPLEMENTO INFLUYE EN EL CRECIMIENTO ÓSEO Y LA
DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS ÓSEAS
El hueso es un tejido importante para proporcionar un marco y movilidad para el
cuerpo y soporte estructural para los órganos internos. El esqueleto está
involucrado en la renovación metabólica del calcio y el fosfato, y por lo tanto es un
importante reservorio de minerales. Además, los huesos largos alojan la cavidad
de la médula ósea, el sitio de desarrollo y maduración de
las células hematopoyéticas . Los trastornos del esqueleto y la pérdida de fuerza e
integridad ósea relacionadas con la edad implican una enorme carga para los
pacientes y la sociedad [ 26 , 27 ].
Para garantizar el crecimiento óseo fisiológico , las etapas de maduración celular
y tisular están bien definidas y separadas en fases específicas pero parcialmente
superpuestas. El desarrollo temprano del hueso embrionario comienza con la
generación de una plantilla de cartílago, que se convierte paso a paso en tejido
óseo más fuerte y condensado. El proceso de transición cartílago-hueso, que se
denomina formación ósea endocondral, se produce tanto en la etapa fetal como
durante el crecimiento longitudinal de los huesos largos en la placa de
crecimiento epifisario . La placa de crecimiento es una región cartilaginosa
especializada en los extremos epifisarios del hueso, con zonas definidas basadas
en la presencia de condrocitos dispuestos en forma de pilaren diferentes etapas
de desarrollo y morfología. En la zona de reposo o de reserva en el extremo
epifisario de la placa de crecimiento, las células de tallo proporcionan un conjunto
de células condrocíticas que, en la zona de proliferación adyacente, maduran a
condrocitos, se dividen y finalmente se agrandan y experimentan hipertrofia en la
zona hipertrófica. Los condrocitos hipertróficos sufren subsecuentemente la
muerte celular y son gradualmente eliminados y reemplazados por osteoblastos ,
que establecen la matriz mineralizada y finalmente generan la zona
de calcificación en el extremo diafisario de la placa de crecimiento, permitiendo el
crecimiento longitudinal del hueso ( Fig. 2) Además de experimentar apoptosis, los
condrocitos hipertróficos en la zona de transición pueden transdiferenciarse en
osteoblastos y, por lo tanto, representan una fuente importante de osteoblastos
que contribuyen a la formación ósea endocondral [ 28 ].
Fig. 2 . Expresión de proteínas del complemento en la placa de crecimiento .
Esquema de la placa de crecimiento de hueso largo, que ilustra la expresión de
las proteínas del complemento y su supuesta contribución a la osificación
endocondral. Los datos sobre la expresión de la proteína del complemento que se
muestran se derivan principalmente de Andrades et al. [ 29 ].
Las proteínas del complemento , incluyendo C3, factor B , C5 y C9, se encontraron
en la placa de crecimiento durante el desarrollo óseo [29]. Estos componentes del
complemento parecen ejercer funciones específicas, que tienen un patrón de
expresión espacial distinto en la placa de crecimiento; C3 y el factor B se
encontraron principalmente en las zonas de reposo y proliferación de la placa de
crecimiento, mientras que C5 y C9, componentes de la vía terminal, se expresaron
predominantemente en la zona hipertrófica, necesarios para la formación y
osificación ósea [29] (Fig. 2 ) Por otra parte, C1s , una serina proteasasubunidad
del componente C1 del complemento temprano y una molécula clave en la
activación de la vía clásica, se expresó por condrocitos hipertróficos en el centro
de osificación del fémur, pero no por las células normales del cartílago articular
[ 30 - 32 ]. Debido a que C1s es una enzima degradadora de colágeno [ 33 , 34 ],
se cree que está implicada en la degradación del cartílago y la matriz extracelular ,
allanando el camino para el recambio de cartílago en el hueso. Por lo tanto, junto
con los otros componentes del complemento presentes en la placa de crecimiento,
C1 presumiblemente influye en la formación del hueso endocondral
[ 35 ]. Curiosamente, los propios condrocitos pueden generar componentes del
complemento, incluidos C1s, C4, C2 y C3 [ 36]], y por lo tanto puede modular
localmente la activación del complemento. La apoptosis celular de condrocitos
hipertróficos es un mecanismo postulado por el cual el complemento puede ejercer
un efecto osteogénico y por lo tanto influye en la conversión de tejido cartilaginoso
a óseo en la zona hipertrófica de la placa de crecimiento [ 29 , 35 , 37 ], ( figura
2 ). Sin embargo, faltan estudios que demuestren la apoptosis de condrocitos
mediada por el complemento.
De hecho, los estudios in vivo demostraron recientemente que el complemento
afecta la estructura y arquitectura macroscópica del esqueleto. Estos hallazgos se
derivaron principalmente de cepas de ratón comprometidas con el complemento,
que carecían o eran deficientes para un componente específico del
complemento. La deficiencia de ambas proteínas principales del complemento C3
y C5 dio como resultado placas de crecimiento epifisario más gruesas, lo que
implica una osificación endocondral retrasada, lo que confirma nuevamente que el
complemento desempeña un papel importante en la transición del cartílago al
hueso y en el crecimiento óseo longitudinal. Sin embargo, aparte de la placa de
crecimiento alterada, la deficiencia de C3 y C5 solo afectó moderadamente al
fenotipo del hueso murino [ 38 ].
Más abajo en la cascada del complemento, la eliminación de CD59 , que funciona
como un regulador negativo del TCC [ 39 ], conduce a un aumento de la longitud
del fémur y del volumen del hueso cortical , aunque con una densidad mineral
ósea reducida [ 40 ]. Además, se informó una mayor resorción ósea in vivo ,
aumento de la osteoclastogénesis in vitro y un aumento de la tasa de aposición
mineral in vivo , lo que indica un aumento general del recambio óseo . En
particular, estos efectos fueron dependientes del sexo, ya que se observaron solo
en hombres deficientes en CD59a, pero no en mujeres camadas [ 40 ].
Además, los estudios in vitro sobre osteoclastos , osteoblastos y sus precursores,
las células madre mesenquimales (MSC), revelaron un papel importante del
sistema del complemento en el desarrollo y la maduración de las células óseas,
que es crucial para el crecimiento óseo regulado. Durante la osificación
endocondral, los osteoclastos degradan la matriz del cartílago calcificado en la
placa de crecimiento producida por los condrocitos hipertróficos, creando así una
superficie de trabéculascartilaginosas sobre la cual los osteoblastos pueden
depositar la matriz ósea . Es importante destacar que se puede demostrar que la
maduración de los osteoclastos que resorben la matriz, que se derivan de las
células madredel linaje macrófago-hematopoyético, está regulado por el sistema
del complemento, ya que esto depende críticamente de la presencia de C3
[ 41,42], C3aR y C5aR [41]. Confirmando esto, los osteoclastos expresan C3aR,
C5aR1 y C5aR2, y sus ligandosC3ay C5a potenciaron significativamente la
formación de osteoclastos, pero sin afectar su actividad de reabsorción [43,44].
Después de la degradación del cartílago, la maduración de los osteoblastos y la
secreción de la matriz permiten el crecimiento y la estabilidad final del hueso. Los
osteoblastos se derivan de las MSC, que expresan
los receptores del complementoC3aR y C5aR [ 45 ], y pueden generar localmente
C3a y C5a en su superficie celular [ 46 ], lo que indica que las MSC señalizan a
través de los componentes del complemento. De hecho, ambas anafilatoxinas ,
pero C3a en mayor grado, pueden inducir a las MSC a producir factores de
crecimiento y citoquinas proinflamatorias [ 47]. Curiosamente, durante la
diferenciación de las MSCs humanas en los osteoblastos maduros, se informó una
fuerte regulación al alza de los receptores de la anafilatoxina C5aR y C3aR
[ 43].] De hecho, la diferenciación osteogénica de las MSC se aceleró en presencia
de C3a y C5a [ 24 ]. Por lo tanto, las anafilatoxinas podrían estar involucradas en
un ciclo de señalización autocrina durante la diferenciación de MSC, empujando
su potencial de diferenciación hacia los osteoblastos, que se vuelven cada vez
más sensibles a C3a y C5a regulando positivamente sus respectivos
receptores. Es importante destacar que recientemente se pudo demostrar que,
además de C5aR1, los osteoblastos expresan el segundo receptor para C5a,
C5aR2 [ 44 ].
Además, la diferenciación de osteoblastos implica la regulación positiva de varias
proteínas adicionales del complemento, concretamente C1q , C4, inhibidor de
C1 ,properdina y factor H [ 48 ]. El factor H y la properdina son factores
reguladores opuestos de C3 convertasa y, por lo tanto, regulan negativamente
(factor H) o regulan positivamente (properdina) la AP [ 49 ].
Además, los reguladores del complemento unidos a la membrana CD46 , CD55 y
CD59 se expresaron significativamente más altos en los osteoblastos maduros
diferenciados en comparación con las MSC indiferenciadas [ 43 ]. Tomados en
conjunto, estos patrones de expresión sugieren que, además de la activación del
complemento, los mecanismos de regulación efectiva del complemento son
importantes para los osteoblastos durante la diferenciación y en la etapa madura.
En resumen, el sistema de complemento, ilustrado en la Fig. 1 , puede regular el
desarrollo óseo fisiológico y el crecimiento esquelético; con niveles de expresión
alterados o la falta completa de proteínas específicas del complemento que
posiblemente tengan un impacto significativo en la salud del esqueleto.
3 . EL COMPLEMENTO ESTÁ INVOLUCRADO EN LA HOMEOSTASIS Y EL
RECAMBIO ÓSEO
En el esqueleto adulto, donde termina el crecimiento longitudinal, la masa ósea se
mantiene y se regula mediante un recambio óseo continuo . Para garantizar un
equilibrio en este recambio, los osteoblastos , los osteoclastos y sus
respectivas células precursoras mesenquimatosas y hematopoyéticas interactúa
n estrechamente y se comunican [ 50 ]. Un mediador importante a este respecto
es el receptor activador del factor nuclear κ-B (RANK) ligando (RANKL), que tras
la secreción de los osteoblastos, se une a su receptor RANK en la membrana de
los monocitos comprometidos por los osteoclastos, estimulando así la
diferenciación osteoclastogénica [51 ]. Es importante destacar que RANKL
también se une a la osteoprotegerina no unida a la membrana , que actúa como
receptor señuelo, lo que dificulta la unión de RANKL / RANK y por lo tanto inhibe
las acciones osteoclastogénicas de RANKL [ 52 ]. Además, los mediadores
de citocinas , incluida la interleucina (IL) -6 secretada por osteoblastos , son
jugadores importantes en la comunicación osteoblástica-osteoclastos. Los
osteoblastos a través de IL-6 pueden modular los osteoclastos e influir en la
resorción ósea [ 53 ]. Otras quimioquinas (p. Ej., Proteína quimioatrayente de
monocitos-1(MCP-1; CCL2)) y las citoquinas son secretadas por los osteoblastos,
incluida la IL-8 (CXCL8), que a su vez puede modular los osteoblastos, lo que los
lleva a un estado no proliferativo pero promotor de osteoclastos [ 54 , 55 ].
El complemento puede estar involucrado en este proceso estrechamente regulado
de recambio óseo, como se evidencia, por ejemplo, en pacientes que
padecen lupus eritematoso sistémico (LES), que frecuentemente
muestran pérdida de densidad ósea y tienen un alto riesgo de
desarrollar osteoporosis y fracturas por fragilidad. [ 56-
58 ]. Curiosamente, las deficiencias de proteínas del complemento , incluyendo
C1r, C2, C4, C3 y lectina de unión a la manosa (MBL), están fuertemente
relacionadas con la enfermedad [ 59-62 ]. Por el contrario, la activación excesiva
del complemento, principalmente por complejos inmunes no purificados , también
juega un papel en el LES, y el suerolos niveles de varias proteínas del
complemento, incluyendo C3, C4 y TCC, se convirtieron en posibles
biomarcadores candidatos para la actividad y gravedad de la enfermedad, aunque
se debate su fiabilidad como tal [ 59 , 63 ].
Los estudios sobre la homeostasis ósea y el recambio en modelos murinos
corroboraron aún más el papel regulador del complemento en la arquitectura
ósea . Los ratones C5aR1-knockout (-ko) y C5aR2-ko mostraron un fenotipo de
masa ósea alta en comparación con los controles de tipo salvaje (WT). Este efecto
fue más pronunciado en ratones C5aR1-ko y se acompañó de una disminución del
número de osteoclastos en el hueso trabecular . Ratones C5aR2-ko mostraron un
aumento de la masa ósea más suave, mientras que los números de osteoclastos
no se alteraron. Respaldando esto, los estudios in vitro usando células óseas
primarias aisladas de ambas cepas mostraron que la diferenciación de los
osteoclastos es críticamente dependiente de C5aR1, pero no de C5aR2. La
diferenciación y proliferación de osteoblastos no se vio afectada por la falta de
C5aR1 o C5aR2 [ 44]
Varios estudios in vitro centrados en los mediadores secretados por osteoblastos
y osteoclastos que orquestan el recambio óseo demostraron que el sistema del
complemento está involucrado de manera crucial. Se descubrió que tanto C3aR
como C5aR modulaban la respuesta inmune de los osteoblastos, porque
tanto C3acomo C5a, junto con IL1-β , mediaban la liberación de las citoquinas
proinflamatorias IL-6 e IL-8 de los osteoblastos [ 43 ]. La modulación mediada por
C5a de la secreción de osteoblastos IL-6 afectó la modulación de los osteoclastos
y la resorción ósea [ 64]. Confirmando esto, C5a indujo la expresión de RANKL en
los osteoblastos, un estimulador clave de la osteoclastogénesis [ 43].] Por lo tanto,
C5a se considera como un componente principal del complemento, que media la
interacción entre osteoblastos y osteoclastos.
Además, se demostró que durante la diferenciación osteoclastogénica,
el complemento C3 potencia la formación de osteoclastos in vitro y es crítico para
la secreción de IL-6 y RANKL por células derivadas de médula ósea durante la
osteoclastogénesis [ 41 , 43 ]. Curiosamente, los últimos hallazgos muestran que
la reducción de la osteoclastogénesis debido a la deficiencia de C3, como se
encuentra in vitro , finalmente conduce a una disminución de la actividad de los
osteoclastos in vivo . En un modelo murino, la pérdida de masa ósea inducida por
la ovariectomía se redujo en ratones C3-def en comparación con los controles WT
[ 65 ].
Varios estudios muestran que los osteoblastos son una fuente importante de C3,
ya que generaron y secretaron C3 in vitro tras la estimulación con la forma activa
de vitamina D3, 1 α, 25-dihidroxivitamina D 3 [ 42 , 66 ]. Este hallazgo fue
respaldado por la inyección in vivo de 1 α, 25-dihidroxivitamina D3 en ratones
con deficiencia de vitamina D , que indujo C3 [ 67] En conclusión, el factor C3 del
complemento puede proporcionar un enlace crucial entre los osteoblastos, los
osteoclastos y los precursores de los osteoclastos. Curiosamente, C3 y C3a
pueden funcionar como mediadores de señalización en un modo bidireccional: no
solo el C3 generado por los osteoblastos influye sobre los osteoclastos, sino que
también el C3a derivado de los osteoclastos puede estimular la diferenciación de
los osteoblastos [ 68 ].
La evidencia adicional de que las interacciones de las células óseas están
mediadas por el sistema del complemento se deriva del hecho de que las células
óseas pueden generar y escindir las proteínas del complemento. Específicamente,
los osteoblastos expresan C3 y C5, mientras que los osteoclastos expresan solo
C3, pero curiosamente son capaces de escindir C5 y producir C5a activo [ 43 ]. Sin
embargo, el mecanismo de escisión sigue siendo desconocido y requiere
investigación. Específicamente, la pregunta necesita ser resuelta en cuanto a si el
mecanismo es dependiente o independiente de la convertasa del complemento
regular, por ejemplo, mediante la generación de proteasas extrínsecas , que
incluyen calicreína y trombina, que son capaces de escindir C5
independientemente de la presencia de canónica complementa las proteasas [ 69]]
La anafilatoxina C3a y el C5a aún más potente son factores quimiotácticos
conocidos para las células inmunes . Sin embargo, este efecto no se limita a las
células inmunes, porque las MSC humanas también migran hacia C3a y C5a [ 45 ],
al igual que los osteoblastos maduros a una tasa aún mayor [ 70 ]. Además, se
sugiere que la deposición de C3 en las superficies óseas mineralizadas media el
reclutamiento de osteoclastos mononucleares , que expresan
los receptores del complemento CR3 y CR4 [ 71 ]. Los receptores
de integrina CR3 y CR4 reconocen los fragmentos C3, iC3b , C3dg y C3d,
depositados en superficies microbianas y dañadas y median la fagocitosis
de patógenos opsonizados o células lesionadas. Por lo tanto, además de
los fagocitos , los osteoclastos parecen ser atraídos por la opsonización mediada
por C3, lo que indica que los osteoclastos podrían tener un potencial de detección
para las áreas inflamadas y los sitios de destrucción ósea.
4 . ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO DURANTE LA CURACIÓN DE UNA
FRACTURA ÓSEA: ¿BENEFICIOSO O NOCIVO?
Se ha descrito que el sistema del complemento se activa en procesos
inflamatorios y regenerativos después del daño tisular en varios órganos y sitios
del cuerpo, incluidos el corazón, cerebro, riñón [ 19 , 24 , 35 ] y la piel, donde
aumenta y acelera la cicatrización [ 72 , 73 ]. Estas observaciones, junto con los
papeles reguladores ya mencionados en el desarrollo óseo, sugieren una función
del complemento también en la curación y regeneración ósea [ 74].] En particular,
el proceso de curación ósea sigue un patrón definido y definido, que en muchos
aspectos, a excepción de la inflamación local en el sitio de la fractura, es similar al
desarrollo esquelético embrionario [ 75-77 ]. Las fases bien definidas de curación
de fracturas comprenden una fase inflamatoria temprana, seguida de una fase de
reparación y, finalmente, una fase de remodelación ósea , donde el sitio
esquelético se reconfigura, idealmente en la arquitectura previa a la lesión [ 78 ].
Por lo tanto, una activación (hiper-) del sistema inmune y la disfunción
inmediatamente después de la fractura, pero también más tarde durante la fase de
regeneración, pueden influir en gran medida en el resultado de la curación. El
sistema del complemento se considera un actor crucial en la modulación de la
curación ósea después de una fractura aislada, pero aún más después de un
traumatismo concomitante, que a menudo desencadena una inflamación
sistémica aguda [ 79 , 80].
Después de la fractura del fémur, se encontró activación del complemento, debido
a que C3aR y C5aR1 se expresaron fuertemente después de la lesión en el sitio
de la fractura durante todo el período de curación [ 70 , 81 ], ( Fig.
3 ). Curiosamente, C5aR1 no solo se expresó por células inmunes en la cavidad
medular y el hematoma de fractura temprana, sino también
por osteocitos adyacentes a la fractura, por osteoclastos en la superficie de la
corteza endosteal y por osteoblastos en el periostioy hueso recién formado [ 70 ],
( Fig. 3) En contraste con C5aR1, C3aR apenas se expresó en la cavidad medular,
sino más bien en sitios distantes de la fractura en el periost o endost ( Fig.
3 ). Particularmente muy temprano después de la fractura, la tinción exclusiva de
C3aR en células osteoprogenitoras del periostio interno del callo de fractura fue
llamativa. Más tarde durante la cicatrización, los osteoclastos, los condroblastos y
los osteoblastos maduros que secretan matriz también expresaron C3aR,
principalmente en los márgenes del callo de la fractura ( Fig. 3 ).

Fig. 3 . Expresión de los receptores del complemento C3aR y C5aR1 en células

inmunitarias y óseas en fracturas tibiales de rata.
Tinción inmunohistoquímica el día 1 después de la fractura, que muestra
los osteoblastos del periost distante de la fractura teñida positivamente para C3aR
(A) y las células inflamatorias en el espacio de fractura teñido positivamente para
C5aR1 (B). El día 3 posterior a la fractura, existe una fuerte periostreacción y
tinción positiva para C3aR y C5aR1 en células precursoras de osteoblastos en el
periost distante del sitio de fractura (A). En el día 14 después de la fractura, C3aR
se expresa en los osteoblastos en la zona de transición del cartílago al hueso (C)
y en el hueso recién formado (D) en el callo de la fractura . La expresión fuerte de
C5aR1 en el día 14 posterior a la fractura está presente principalmente en el hueso
recién formado adyacente al sitio de la fractura (D).
Por lo tanto, la presencia y la regulación positiva de C3aR y C5aR1 en las células
del sistema esquelético en lesión ósea indica que estas células podrían ser
objetivos para generados localmente o sistémicamente anafilotoxinas por
complemento activado. Por lo tanto, surgió la pregunta de si una deficiencia para
los componentes cruciales del complemento C3 o C5 y, en consecuencia, de
los productos de escisión de la anafilatoxina , afectaría la cicatrización de la
fractura. En particular, los callos de fractura de ratones C5-def mostraron un
volumen reducido y propiedades mecánicas, lo que indica una cicatrización
alterada. Este hallazgo demuestra que C5 y los productos de escisión C5 C5a
y C5bpodría ser necesario para un resultado de curación regular. La falta de C5b
impide la formación de TCC en el ensamblaje de C5b-9, lo que indica que el TCC
puede ser esencial para la cicatrización ósea adecuada. Sin embargo, los
mecanismos moleculares detrás de este y los efectos de líticas y sub-líticas
concentraciones de la TCC aún no se han dilucidado.
La generación C5a también podría ser importante para la reparación ósea. De
hecho, los ratones C3-def, en los que se pudieron medir los altos niveles
sistémicos de C5a, mostraron curación de fracturas sin incidentes [ 38 ]. El hecho
de que C5 pueda escindirse en tales ratones, a pesar de la deficiencia de C3,
sugiere la escisión de C5 por vías de activación extrínseca [ 69 ].
Hallazgos recientes subrayan el papel del eje C5a / C5aR1 en la curación ósea y
podrían señalar que las acciones de C5aR1 directamente sobre los osteoblastos
afectan tanto la curación de fracturas accidentales como sin incidentes [ 82 ]. En
este estudio, los ratones con una sobreexpresión de C5aR1 específica de
osteoblastos se sometieron a una fractura de fémur, con y sin la inducción de una
inflamación sistémica adicional por un trauma torácico . En comparación con sus
compañeros de camada WT, los ratones que sobreexpresan C5aR1 mostraban
una cicatrización de fracturas perturbada, y la alteración después de traumatismo
severo era más pronunciada en los animales que sobreexpresan C5aR1, evidente
por las propiedades mecánicas disminuidas del fémur curado y un contenido óseo
reducido del callo de fractura comparado a compañeros de camada WT [ 82] Estos
datos sugieren fuertemente que las acciones directas de C5aR1 sobre los
osteoblastos afectan la regeneración y la cicatrización ósea.
Confirmando esto, antagonizar C5aR1 en un modelo de rata por una sola
aplicación de un inhibidor farmacológico inmediatamente después de la fractura
revirtió el efecto negativo de la inflamación sistémica inducida por trauma sobre el
resultado de curación de la fractura [ 83 ]. Sin embargo, cuando se inhibía C5aR1
en la fase inflamatoria temprana en un modelo de curación de fracturas sin
incidentes, donde no se presentaba ningún golpe adicional en forma de lesión
traumática , la regeneración ósea no se vio afectada [ 84 ]. Por otra parte, los
últimos hallazgos mostraron que un completo knockout C5aR1 global no era
beneficioso, sino que también afectaba negativamente a la reparación ósea
[ 44].] Al conocer los efectos nocivos del complemento (hiper) activado y los
procesos inflamatorios mediados por C5a, uno intuiría que la falta de C5aR1
mejoraba la curación de fracturas. Sin embargo, aunque un knockout C5aR1
global disminuyó la inflamación local localmente en el callo de fractura (evidente,
por ejemplo, por reclutamiento de neutrófilos reducido ), las etapas de
cicatrización posteriores, incluida la transición cartílago-hueso, se alteraron y
consecuentemente también el resultado final de curación. Curiosamente, se
observó curación de fracturas perturbado similarmente en ratones C5aR2-ko
sometidos a una fractura de fémur [ 44].] C5aR2 se considera un receptor señuelo
para C5a, y, a diferencia de C5aR1, se cree que media más bien efectos
antiinflamatorios y por lo tanto contrarresta en cierta medida la señalización
mediada por C5aR1, pero la función exacta de C5aR2 permanece en debate [ 85-
87 ] . Aunque el resultado eventual de curación de la fractura fue comparable entre
los ratones C5aR1-ko y C5aR2-ko, las respuestas inmunitarias iniciales y
los patrones de citocinas localmente en el callo de fractura, pero también
sistémicamente, fueron diferentes entre estos dos ratones. Por lo tanto, la
inflamación disminuyó en ratones C5aR1-ko, mientras que aumentó en ratones
C5aR2-ko [ 44 ].
En resumen, los estudios sobre acciones C5aR sobre curación de fracturas hasta
la fecha implican que los efectos mediados por C5a / C5aR requieren una
regulación estricta durante todo el proceso de curación. Tanto una ausencia
completa como una presencia aumentada del receptor conducen a un resultado
de cicatrización alterado, mientras que un bloqueo farmacológico temprano de
C5aR1 mejora la cicatrización, sin embargo, solo en condiciones de curación
comprometidas que implican inflamación sistémica, por ejemplo, después de un
traumatismo grave. Además, la expresión espacial relativa y la funcionalidad de
los dos receptores C5a en el hueso y las células inmunes durante el período de
curación de la fractura influirán en su resultado.
Además del papel del eje de los receptores anafilatoxina- anafilatoxina , se ha
propuesto una implicación de la MBL y su proteinasa asociada , la serina proteasa
de lectina de unión al manano (MASP) -2, durante la cicatrización ósea [88]. MBL
y MASP son proteínas iniciales importantes de la vía de lectina (LP) de la
activación del complemento, reconociendo los patrones de azúcar bacterianos
específicos y desencadenando laeliminación de patógenos , pero también la
eliminación de células moribundas [89]. La capacidad reguladora de MBL de la
eliminación de células apoptóticas durante la fase de remodelación de la curación
de fracturas se considera un factor importante que contribuye a la consolidación
de fracturas apropiada [88].], una hipótesis interesante que espera, sin embargo,
la validación clínica y experimental. Las deficiencias de MBL , derivadas de
variantes genéticas comunes del gen MBL en humanos [ 90 ], podrían por lo tanto
retrasar el proceso de curación e incluso favorecer las fracturas no uniones [ 88 ].
La osificación heterotópica , la formación patológica del hueso en los tejidos
extraesqueléticos, se observa con frecuencia en las estructuras que rodean a un
daño traumático del tejido, especialmente después de una lesión traumática del
cerebro y la médula espinal [ 91 ]. Además, la osificación heterotópica también se
observa con frecuencia después de fracturas y luxaciones de los extremos óseos,
por ejemplo, en fracturas de codo, que conducen a déficits clínicamente relevantes
en el movimiento, dolor, deformidades y obstaculizan la recuperación completa de
la función [ 92 , 93 ]. Curiosamente, el sistema del complemento también está
involucrado en el mismo, porque un polimorfismo de nucleótido único específico y
menos común del factor regulador de la convertasa C3 Hse asocia con el
desarrollo reducido de la osificación heterotópica [ 94 ].
Las proteínas del complemento implicadas en los procesos de curación de
fracturas, tanto no complicadas como retardadas, se destacan en la Fig. 4 .

Fig. 4 . Contribución de las proteínas del complemento a las afecciones

inflamatorias del cartílago y el hueso.
El código de colores indica la implicación de las proteínas del complemento
específico en la curación de fracturas (rojo), artritis (verde), la
periodontitis (naranja) y Staphylococcus aureus infecciones o la osteomielitis
(azul). Ag: antígeno , Ab: anticuerpo, LPS: lipopolisacárido, G: proteína G ,
MBL: lectina de unión a manosa , MASP : serina proteasa de lectina de unión a
manano , TCC: complejo de complemento terminal.

5 . EL COMPLEMENTO CONTRIBUYE A LA DESTRUCCIÓN DEL CARTÍLAGO

Y DEL HUESO DURANTE LA ARTRITIS
En contraste con los procesos inflamatorios agudos descritos anteriormente
durante la cicatrización de fracturas, el sistema de complemento también se activa
y ejerce actividades reguladoras en estados de enfermedad
inflamatoria crónica . Aquí nos enfocamos en la implicación del complemento
en artritis , condiciones patológicas no solo del hueso, sino también del
cartílago, sinovial , cápsula articular y tendones y ligamentos circundantes. El
término artritis comprende una multitud de afecciones inflamatorias que afectan al
paciente con dolor y rigidez en las articulaciones . Las formas más comunes de
artritis son la AR y la osteoartritis(OA), que se analizará a continuación con
respecto a la participación del complemento. Mientras que la AR es un trastorno
autoinmune inflamatorio crónico , la OA se considera clásicamente como
una enfermedad degenerativa , que progresa durante el envejecimiento y se
acelera por las cargas anormales, el estrés biomecánico y los eventos traumáticos,
incluida la lesión del cartílago. Sin embargo, ambas formas de enfermedad
implican destrucción de cartílago y hueso, particularmente en la etapa avanzada
de la enfermedad.
Se conocen fuertes indicios de la participación de los productos de activación del
complemento y del complemento en el desarrollo de la AR durante varias décadas
y se ha revisado intensamente el papel del complemento [ 95 , 96 ]. Por el
contrario, la noción de que la OA no es meramente inducida por el desgaste, sino
también por un componente inflamatorio sustancial, solo se ha aceptado
recientemente [ 97 ], al igual que el fuerte efecto del complemento sobre el
desarrollo y la actividad de OA [ 98 , 99]. Aquí, nos enfocamos específicamente en
el impacto del complemento en el hueso en el contexto de AR y OA, como
enfermedades modelo de destrucción ósea provocada por inflamación crónica.
Se ha detectado una multitud de proteínas del complemento y sus productos
escindidos en los fluidos sinoviales de pacientes con AR, que van desde los
componentes del complemento inicial C1q y C4 [ 100 ] y productos de
escisiónproinflamatoria C3a [ 101 ] y C5a [ 102 ] hasta el TCC y sus subunidades
[ 103-105 ]. Los niveles de TCC también se encontraron elevados en el líquido
sinovial de los pacientes con OA [ 98 , 106 ], al igual que los niveles de los
productos de escisión C3 C3d [ 107 ] y C3a [ 98 ].
Este enriquecimiento de los componentes del complemento visto en pacientes con
artritis sugiere un mecanismo de síntesis y activación del complemento local en el
área demarcada de las articulaciones inflamadas. Para estudiar más la
participación del complemento en las artritis, se han realizado estudios en
animales usando una amplia variedad de cepas deficientes en complemento o ko,
la mayoría de las cuales se basan en los modelos de artritis inducida por colágeno
de la AR. Estos modelos imitan de cerca las características autoinmunes y
progresivas de la AR humana, que implica la destrucción del cartílago y el hueso
[ 108 ].
Usando tales modelos in vivo , se demostró que la deficiencia de
complemento para C3 mejora la artritis experimental en ratones [ 109 , 110 ]. Se
determinó la disminución de la deposición de C3 en las articulaciones, la
disminución del nivel de inflamación y la reducción de las puntuaciones
de daño óseo y cartilaginoso encomparación con los animales WT [ 109 ]. Se
encontró una mejora similar del estado de enfermedad artrítica en ratones C5-def,
mientras que los animales C4-def desarrollaron la enfermedad y presentaron
puntuaciones de enfermedad similares a los animales WT [ 111].] Por lo tanto, un
papel crítico en el desarrollo de la artritis se atribuyó principalmente a la AP en
lugar de a la vía clásica (CP), que depende del C4 funcional. Se obtuvo evidencia
adicional de que la activación de AP es necesaria y suficiente para el desarrollo de
artritis experimental al someter a ratones deficientes en C1q y MBL a artritis
inducida por colágeno-anticuerpo [ 112 ]. La ausencia de C1q, una molécula
crucial del CP, y la ausencia de MBL, crítica para el LP, y también un modelo
combinado de deficiencia para ambas moléculas, condujo al desarrollo de una
artritis experimental robusta [ 112 ]. Por el contrario, en ratones deficientes para
MASP1 y MASP3 ( MASP1 / 3 - / -), los puntajes de actividad de la enfermedad de
la artritis se redujeron notablemente en comparación con los animales control
[ 113].] De nuevo, se sugiere que el AP sea el principal mecanismo de activación
del complemento en este contexto, ya que MASP1 y / o MASP3 parecen ser
capaces de activar el AP por escisión y la generación
del factor activo D [ 113 , 114 ].
Las mutaciones de ganancia de función del factor B y las disfunciones o
deficiencias del factor regulador H negativo del complemento conducen a una
activación incontrolada del complemento, porque la convertasa C3 es hiperactiva
y ya no está regulada adecuadamente, y se reduce la protección del complemento
de las autocélulas. Es importante destacar que tanto el factor H como el factor B
se han encontrado involucrados de algún modo en la patogénesis de
la AR . Aunque una deficiencia completa para el factor B y el factor H mejoró la
enfermedad [109,115], el factor H presente endógenamente se encontró
inevitablemente para mejorar la enfermedad de la AR al inhibir la activación del
complemento en el cartílago y la membrana sinovial [115].] Aún así, debe tenerse
en cuenta que los alelos de riesgo en el gen del factor H ( CFH ), que están
asociados con otras enfermedades desencadenadas por AP, no desempeñan un
papel en la AR [ 116 ]. Sin embargo, el factor H puede formar complejos
con componentes de la matriz extracelular no colagenosa secretados
por osteoblastos : osteopontina , proteína de la matriz dentinaria y sialoproteína
ósea, que intervienen en la regulación de la lisis y evasión celular mediada por el
complemento del ataque mediado por el complemento [ 117 , 118 ].
Se ha demostrado con respecto a la función de los anaphylatoxin receptores, que
los ratones que carecen C5aR1 están protegidos contra la artritis experimental
[ 111 , 119, 120 ]. En este escenario inflamatorio de la artritis inducida por
el complejo inmune , C5aR actúa como un iniciador clave de la adhesión de
los neutrófilos [ 121 ], proporcionando una explicación para la protección contra la
inflamación articular . Una actividad de la enfermedad de la artritis experimental
significativamente reducida se describió de manera similar en ratones C3aR-ko,
donde la sinovia mostró una disminución de los depósitos de C3
e inmunoglobulina G (IgG) y un número reducido de neutrófilos
y macrófagos infiltrados.[ 120 ]. Notablemente, en un modelo de artritis
séptica inducida por Staphylococcus aureus ( S. aureus ) , la deficiencia de C3aR
no alteró el estado de la enfermedad en comparación con los controles WT, en
contraste con la deficiencia de C3, que dio como resultado agravamiento de la
enfermedad [ 122 ]. A diferencia de la artritis aséptica , aquí C3 no fue el impulsor
de la artritis experimental, sino que más bien actuó de manera protectora al
mejorar el aclaramiento bacteriano del huésped, posiblemente debido a
la opsonización y fagocitosis de S. aureus .
En un modelo de ratón inducido por meniscectomía de OA, Wang y sus colegas
demostraron que los ratones con deficiencia de C5 eran significativamente menos
propensos al desarrollo de OA, evidente por la disminución de la degeneración del
cartílago y la protección de la disfunción de la marcha [ 98 ]. Cabe destacar que
los estudios podrían vincular adicionalmente el TCC con el desarrollo de artritis,
demostrando que también la falta de C6, un componente importante del TCC,
parece proteger contra el desarrollo de artritis y conduce a parámetros de
enfermedad significativamente mejorados tanto en artritis experimental [ 120 ] y
OA [ 98 ]. Apoyando el papel del TCC, los ratones CD59-ko sometidos a
meniscectomía parecen desarrollar OA aún más grave que los ratones control WT
[ 98] En resumen, esos datos implican que la activación del complemento terminal
desencadena el desarrollo de la artritis, lo que lleva a la degeneración del
cartílago. Similar a OA, la eliminación del gen que codifica CD59a en un modelo
murino de AR aumentó la gravedad de la enfermedad [ 123 ].
En conclusión, todos los datos mencionados conducen a la propuesta de que el
complemento activado desempeña un papel importante en el inicio y la progresión
de la AR y la OA. De esta manera, la activación del complemento
por autoanticuerpos , incluidos los anticuerpos de proteína anticrulinados (ACPA)
[ 124 ], así como los complejos inmunes se consideran como un modo de
acción. Se cree que el complemento se activa por los productos de degradación y
los fragmentos de la matriz, que se liberan en respuesta al trauma del cartílago y
que aumentan el daño del cartílago y la inflamación sinovial [ 125 , 126 ]. Por lo
tanto, la activación excesiva del complemento en la articulación contribuye a
los condrocitosapoptosis y degradación del cartílago. Además, la activación del
complemento en los condrocitos y la matriz del cartílago es desencadenada
por citocinas inflamatorias , incluidas IL1-βy factor de necrosis tumoral α,
presentes durante la artritis reumatoide [ 34 , 127 ] y parece proporcionar un ciclo
de amplificación positivo de citoquinas proinflamatorias en esta enfermedad [ 37 ].
Por el contrario, las deficiencias del complemento o las variantes genéticas de
C1q, C2 o C4 conllevan cierto riesgo de desarrollo de AR en humanos [ 128-
131 ]. En este contexto, el complemento parece actuar preventivamente y, de
forma similar a los mecanismos patogénicos en el LES, se cree que la falta de
eliminación de residuos y residuos mediada por el complemento, particularmente
de complejos inmunes, desencadena la AR. Por lo tanto, el complemento actúa
como un arma de doble filo en las artritis, y el equilibrio es inevitable para controlar
y controlar la enfermedad, y el delicado equilibrio complica la estrategia de las
intervenciones terapéuticas.
Las posibles estrategias terapéuticas probadas en estudios in vivo de artritis
experimental incluyen la administración del receptor 1 del complemento soluble y
el receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas, un inhibidor
selectivo de la vía alternativa del complemento , que revirtió la inflamación y la
destrucción ósea [ 132 , 133 ]. Además, la modulación del complemento mediante
el uso de antagonistas C3aR y C5aR [ 134 , 135 ] y un anticuerpo anti-C5 [ 136]
resultó ser eficaz en estudios con animales al mejorar la artritis o incluso prevenir
la enfermedad. Sin embargo, el bloqueo C5aR en pacientes con AR humanos no
logró reducir de forma efectiva la inflamación sinovial [ 137 ]. El papel del sistema
del complemento en la AR humana parece ser más complejo de lo que pueden
modelar los estudios in vivo , por lo tanto, la transferencia de los hallazgos
experimentales a la situación humana hasta la fecha ha sido infructuosa.
En particular, la progresión de la espondilitis anquilosante , una enfermedad
reumática de las articulaciones de la columna vertebral, se asocia con el
complemento [ 138 , 139 ] y se retrasó tras la inhibición del complemento
[ 140 ]. La espondilitis anquilosante se caracteriza por dolor de espalda y
rigidez, deformidades de la columna vertebral y ocasionalmente fusiones
del cuerpo vertebral , limitando significativamente el movimiento de los pacientes
[ 141 ].
Aunque no se clasifica clásicamente como una enfermedad artrítica, las
manifestaciones clínicas de la enfermedad de Kashin-Beck , una osteocondropatía
crónica asociada con retraso del crecimiento, son similares a la OA, incluyendo
dolor y deformidades en las articulaciones. Curiosamente, los niveles séricos
de C5 se elevaron en la enfermedad de Kashin-Beck, lo que vincula la enfermedad
con las vías del complemento [ 142 ].
En resumen, los hallazgos de estudios clínicos y modelos animales demuestran
una función crucial del sistema del complemento y las proteínas específicas del
complemento en el desarrollo y la progresión de la enfermedad artrítica, como se
ilustra en la Fig. 4 . Sin embargo, el modo y el grado de activación del
complemento y la implementación exitosa de terapias para modificar el sistema del
complemento esperan más estudios. El papel potencial de la inhibición terapéutica
del complemento en la AR y las modalidades de tratamiento actuales disponibles
han sido revisados recientemente [ 143 ].
6 . EL COMPLEMENTO MEDIA LA DESTRUCCIÓN ÓSEA EN LA
PERIODONTITIS
La periodontitis contrasta con la artritis y es una
enfermedadinflamatoriainfecciosa, donde la colonización y el establecimiento de
una biopelícula bacteriana en el diente finalmente conduce a la gingivitis y también
puede tener un impacto sustancial en la fisiología sistémica y la salud
[ 144]. Elpatógenoclave para promover la inflamación periodontal es la bacteria
gramnegativa Porphyromonas gingivalis ( P. gingivalis ), que aunque con
frecuencia es baja en abundancia, puede afectar toda la biopelícula y
lamicrobiotacomensaloral. Aunque otros patógenos,
incluidosTannerella forsythiatambién contribuye a la periodontitis, es
la disbiosis de la comunidad microbiana en su conjunto, que se considera la
principal causa subyacente de la inflamación y la progresión de la enfermedad
[ 145 , 146 ]. Durante la progresión de la enfermedad, la brecha entre la encía y el
diente, denominada bolsa periodontal , se ensancha y proporciona a las bacterias
no comensales una superficie creciente para el crecimiento y la supervivencia. La
enfermedad periodontal puede ser crónica o agresiva, y en ambos casos la
infección puede definirse localmente o generalizarse en toda la cavidad
oral [ 147].]
La periodontitis en la etapa avanzada de la enfermedad está particularmente
asociada con la pérdida ósea severa , lo que lleva a la pérdida de dientes y una
reducción sustancial del volumen de la mandíbula. Un papel fundamental para el
complemento en el inicio y la gravedad de la enfermedad periodontal está bien
establecido y se ha revisado intensamente previamente [ 146 , 148-150 ].
Las primeras indicaciones de un posible impacto del complemento en la
enfermedad periodontal provienen de los análisis del líquido gingival de los
pacientes, en el que se encontraron altos niveles de componentes del
complemento y productos de escisión . Más específicamente, C3 y C3-productos
de escisión C3d y C3c fueron muy abundantes en el fluido gingival de los pacientes
en comparación con los controles sanos [ 151 , 152 ], y la división aumentó en
paralelo con la gravedad de la enfermedad y la agresividad [ 153 ].
Un papel especial en la enfermedad periodontal también se ha atribuido a
la anaphylatoxin C5a y su eje de señalización a través de C5aR ( Fig. 4 ). En un
modelo murino de periodontitis, el aumento de la actividad de C5aR1 se asoció
con una pérdida sustancial de hueso, y se encontró que el complemento estaba
modulado por bacterias periodontales y especies de biofilm, lo que mejora su
supervivencia y capacidad proliferativa [ 154-157 ]. El patógeno periodontal P.
gingivalis puede modular el complemento activando y escindiendo los
componentes del complemento C3 y C5 por su cisteína proteinasa , denominada
gingipaína-1. Es importante destacar que el producto de escisión C5a se genera
activamente, mientras que el C5b resultante se genera activamente. se degrada
aún más para evitar la formación de TCC y la lisis celular. Estos hallazgos
nuevamente sugieren fuertemente que las bacterias explotan el complemento en
la enfermedad periodontal [ 158].
Es importante destacar que el grupo de George Hajishengallis demostró la función
promotora de C5aR1 en la enfermedad periodontal en un estudio de prueba de
concepto [ 159 ]. Los ratones WT inoculados con P. gingivalis desarrollaron una
periodontitis significativamente menos grave con puntuaciones clínicas
disminuidas de enfermedad periodontal, al aplicar un antagonista
de C5aR1 localmente en la encía. Es importante destacar que la enfermedad
podría incluso revertirse cuando se aplica el antagonista después de la aparición
de la enfermedad, lo que demuestra la capacidad terapéutica de un bloqueo de
C5aR1 en la periodontitis [ 159 ]. Confirmando esto, los ratones C5aR1-ko estaban
protegidos de la pérdida ósea periodontal [ 154] Se obtuvieron hallazgos similares
en un modelo de rata, donde la aplicación oral de un antagonista de C5aR inhibió
la periodontitis experimental [ 160 ].
Además, al intervenir un paso antes en la cascada del complemento , mediante la
administración de un inhibidor peptídico del complemento C3 , el análogo de
compstatina Cp40, la periodontitis crónica natural preexistente podría ser inhibida
en primates no humanos [ 161 ]. El inhibidor condujo a una reducción significativa
de los índices clínicos que miden la inflamación periodontal. Además, la
destrucción del tejido y la movilidad dental se redujeron y menos mediadores
proinflamatorios y osteoclastosestuvieron presentes en biopsias de hueso. En
particular, esta fue la primera vez que se utilizó un compuesto modulador del
complemento en primates no humanos con periodontitis desarrollada de forma
natural, y sugiere fuertemente que este compuesto podría proporcionar una nueva
terapia antiinflamatoria adyuvante para el tratamiento de la periodontitis humana
[ 161 ]. De hecho, Cp40 recibió la designación de medicamento huérfano y hay
ensayos clínicos planificados para el futuro cercano.
En resumen, la aplicación clínica de los inhibidores del complemento en la
periodontitis es actualmente ampliamente debatida
y los modelos preclínicos sugieren fuertemente la efectividad y la viabilidad del
tratamiento, particularmente para la aplicación de inhibidores del complemento C3
[ 162-164 ].
Sin embargo, en la actualidad, quedan por resolver numerosas preguntas antes
de que el tratamiento seguro y factible pueda transferirse a la clínica, incluida la
determinación de la frecuencia y la vía de administración, la dosificación y la
selección adecuada de pacientes, donde dicho tratamiento sería
beneficioso. Además, las inquietudes planteadas desde hace mucho tiempo con
respecto a los efectos adversos de la inhibición del complemento a largo plazo,
que incluyen la capacidad reducida para combatir infecciones, infecciones
recurrentes y la ingesta de antibióticos a largo plazo requerida, aún no se han
refutado [ 163 ]. Sin embargo, estas preocupaciones son más relevantes durante
la inhibición sistémica del complemento que durante la aplicación local de la
terapéutica del complemento para el tratamiento de la periodontitis.
7 . ¿EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO ESTÁ INVOLUCRADO EN EL
DESARROLLO DE LESIONES ÓSEAS DURANTE LA OSTEOMIELITIS?
A diferencia de la periodontitis , se sabe mucho menos sobre el papel de
la activación del sistema del complemento en la condición séptica infecciosa del
esqueleto durante la osteomielitis. La osteomielitis se asocia con una destrucción
ósea grave y es extremadamente difícil de tratar, especialmente cuando se trata
de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina [ 165 ]. Sin embargo, incluso
cuando la cepa de S. aureus afectada se ha probado sensible a los antibióticos en
el laboratorio, el tratamiento falla con frecuencia, dando como resultado una
infección crónica y refractaria a la terapia [ 166 ]. Varias estrategias de infección
de S. aureusse ha demostrado que contribuyen al proceso de infección, por
ejemplo, S. aureus puede invadir las células óseas, forma biofilms y cambia su
fenotipo a formas latentes metabólicamente inactivas que son difíciles de tratar
[ 167 ]. Las infecciones óseas son dolorosas, debilitantes y se acompañan de
inflamación severa, destrucción ósea, deformidades óseas, discapacidades
persistentes y alta morbilidad [ 166 ]. Los sitios típicos de infecciones comprenden
regiones con perfusión crítica, como la tibia distal , y regiones de operaciones
comunes para reemplazos de articulaciones o colocación de implantes , que
incluyen la rodilla y la cadera. Además, fractura abiertalos sitios proporcionan la
posibilidad de penetración bacteriana en el hueso y los tejidos que lo
rodean. Además de la osteomielitis asociada con traumatismos y procedimientos
quirúrgicos, las infecciones óseas también pueden surgir localmente a partir de
insuficiencia vascular o sistémicamente por la diseminación hematógena de
microbios desde sitios corporales distantes [ 166,168].
Las infecciones pueden ser agudas o crónicas y pueden progresar de una forma
aguda a una crónica. Los aislados bacterianos de estos dos cursos de infección
difieren en su comportamiento y patrones de virulencia, incluida la capacidad de
invadir los osteoblastos , o la citotoxicidad hacia las células invadidas [ 169 ].
El principal género bacteriano para promover la enfermedad es el estafilococo y,
entre ellos, la bacteria gram-positiva S. aureus . Normalmente, S.
aureus es opsonizado por el complemento C3b , lo que da como resultado la
fagocitosis y la muerte de la bacteria. Para contrarrestar este elemento del sistema
del complemento, S. aureus ha desarrollado varios mecanismos para inactivar la
escisión de C3 y superar la muerte mediada por opsonización [ 165 , 170 ]. S.
aureus produce proteínas secretables o unidas a la superficie celular que pueden
unirse a C3 (p. Ej., Proteína de unión a fibrinógeno extracelular [ 171 , 172]]) o C3
convertasas (por ejemplo, inhibidor del complemento estafilocócico). Por lo tanto,
el bloqueo de la actividad C3 convertasa conduce a una disminución sustancial en
la muerte bacteriana [ 173 ].
Además, S. aureus modula el complemento para evadir el ataque inmune
mediante la unión a factores reguladores del complemento, incluida la proteína
C4b-bindig (C4BP) [ 174 ], mediante la inhibición y escisión de C5a [ 175 ] y
mediante la modulación de la señalización C5a / C5aR. Por lo tanto, podría
demostrarse que los factores de virulencia de S. aureus , incluida la toxina
formadora de poros Panton-Valentine leukocidin y γ-hemolisina CB, pueden unirse
a C5aR1 y C5aR2 [ 176 , 177 ] y promover la formación de poros y la citotoxicidad
a través de estos receptores . Del mismo modo, la proteína inhibidora
de la quimiotaxis de S. aureus actúa como un antagonista de C5aR y puede
bloquear, por ejemplo, la activación de neutrófilosmediada por C5a , permitiendo
de nuevo la evasión inmune [ 178 , 179 ].
De hecho, el requisito de C5aR1 para la eficiente destrucción de S. aureus se
demostró en ratones C5aR1-ko, que mostraron una mayor susceptibilidad a la
infección y mayores cargas bacterianas en comparación con los controles WT y
los ratones C5aR2-ko [ 180 ]. Del mismo modo, en este estudio, el aclaramiento
bacteriano se suprimió después de alterar la señalización C5a-C5aR1 usando
inhibidores específicos en un ensayo de sangre completa en humanos. Se
demostró que C5aR1 y C5aR2 contribuyen diferencialmente a la respuesta
inmune innatatemprana contra la infección por S. aureus y potencialmente
orquestan las interacciones complemento-bacterianas [ 180] Se necesitan más
investigaciones para aclarar el papel de las proteínas y los mediadores específicos
del complemento, no solo en las cargas bacterianas y los perfiles de infección, sino
también en las contribuciones bacterianas directas e indirectas a la resorción y
destrucción óseas en la osteomielitis.
En particular, las proteínas de S. aureus no solo son inmuno-subversivas, sino que
demuestran efectos directos sobre la resorción ósea y ósea [ 181 ], incluida
la proteína A de S. aureus , que se puede unir a los osteoblastos e interviene tanto
en la destrucción ósea como en la osteomielitis [ 182]. , 183 ]. S. aureus no solo
se une, sino que también invade los osteoblastos para asegurar su propia
supervivencia [ 184, 185 ]. La liberación de S. aureus viable de los osteoblastos
moribundos probablemente sea causante de reinfecciones y enfermedad
persistente [ 186 ]. S. aureus manipula la citoquina y la secreción
de quimioquinas de los osteoblastos [ 187 ], que producen IL-6, IL-8 y MCP-1 en
respuesta a S. aureus in vitro [ 55 ] y en un modelo murino deosteomielitis por S.
aureus [ 188 , 189 ]. Las proteínas del complemento percibidas como
influenciadas por S. aureus y críticas para la osteomielitis se destacan en la Fig.
4.
La osteomielitis se considera un problema creciente en la sociedad, tanto por el
aumento de las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos como por el
número creciente de operaciones quirúrgicas indicadas relacionadas con la edad
de las articulaciones, que proporcionan un gran riesgo de infecciones
nosocomiales . El desbridamiento óseo y las cirugías reconstructivas son
procedimientos complicados y costosos, que afectan tanto al paciente como a la
sociedad. El conocimiento actual sobre la patogeniade la osteomielitis es
insuficiente. Siguen abiertas las preguntas sobre los factores de virulencia
bacteriana responsables, las causas subyacentes del aumento de la
susceptibilidad de ciertos pacientes y la razón de la capacidad limitada de las
reacciones inmunes del huésped para eliminar la infección.
El papel del sistema de complemento al respecto es particularmente interesante,
no solo con respecto a las estrategias de evasión inmune de los microbios, sino
también como un potencial impulsor de la osteomielitis mediante la activación
excesiva del complemento, posiblemente potenciando la inflamación y la
destrucción ósea.
8 . CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVA
En general, esta revisión presenta la opinión actual sobre cómo el complemento
contribuye a la homeostasis ósea durante el desarrollo, crecimiento y recambio,
así como su implicación en afecciones inflamatorias e infecciosas del cartílago y el
tejido óseo . A diferencia de su papel clásico en la defensa del huésped , el
aumento de los datos demuestra que el sistema del complemento ejerce muchas
más funciones en varios tejidos y sitios del cuerpo. El hueso pertenece a estos
tejidos, y la investigación en el campo de la osteoinmunología y los estudios sobre
la interacción entre el complemento y el hueso están aumentando. Sin embargo,
la complejidad no solo del sistema inmunológico, sino también del sistema
esquelético, implica claramente que la influencia del complemento sobre el hueso
no puede estudiarse meramente de forma aislada. Los mecanismos fisiológicos
y fisiopatológicos en los huesos parecen estar más bien influenciados por varios
sistemas inmunológicos simultáneamente, que interactúan y se regulan entre
sí. Los posibles sistemas candidatos para las interacciones y reacciones
cruzadas con el complemento son, por ejemplo, la cascada de coagulación ,
el sistema de receptores de tipo toll [ 190] y las vías de señalización inducidas por
el receptor de Fc IgG [191]. Por lo tanto, una mayor investigación debería favorecer
los diseños de estudio que permitan llegar a conclusiones sobre modos más
complejos de regulación inmunológica del hueso.
Los datos revisados aquí, incluida la función causal de C5aR1 en la periodontitis ,
implican fuertemente modulaciones terapéuticas del sistema del complemento en
el futuro, para controlar y tratar las infecciones óseas clínicamente muy
problemáticas. Cabe destacar que aún quedan por resolver varias preguntas
abiertas antes de que el tratamiento seguro, eficiente y selectivo se pueda aplicar
clínicamente. La pregunta predominante a este respecto es si un bloqueo del
complemento, concebible, por ejemplo, en los regímenes de tratamiento de
fracturas o como medicación de periodontitis, es beneficioso o incluso
potencialmente dañino. También es crucial determinar exactamente en qué nivel
de la ruta del complemento uno debe establecer el objetivo para el tratamiento.
Por lo tanto, queda por realizar un gran cuerpo de investigación básica
y traslacionalpara determinar con precisión las interacciones entre los huesos y las
células óseas con el sistema del complemento. Aun así, la modulación terapéutica
de la cascada del complemento sola o en combinación con otros fármacos
inmunomoduladores es muy prometedora para el tratamiento futuro de
enfermedades óseas inflamatorias.