METABOLISMO DEL GLUCOGENO

Para que la vida de los mamíferos pueda llevarse a cabo

adecuadamente, es necesario un aporte constante de glucosa al torrente
sanguíneo. La glucosa es la fuente de energía preferida por el cerebro y por
células que carecen de mitocondrias o tienen muy pocas como los eritrocitos
maduros. La glucosa es también esencial como fuente de energía para el
músculo en ejercicio en donde es el sustrato de la glucólisis en el citoplasma
anaerobio.

La glucosa sanguínea puede ser obtenida a través de tres fuentes: la

dieta, la degradación del glucógeno y la síntesis de novo de la misma
(gluconeogénesis):

Figura: fuentes de abastecimiento de la glucosa.

La ingesta de la glucosa y de sus precursores como el almidón,

monosacáridos (fructosa) y disacáridos (lactosa, manosa y sacarosa), es
esporádica y no siempre es un aporte directo de glucosa a la sangre
(piénsese por ejemplo en la intolerancia a la lactosa). Por el contraste, la
gluconeogénesis puede proveer una síntesis continua de glucosa, pero tiende
a ser lenta en la respuesta a la falta de glucosa sanguínea. Este problema se
ha resuelto al almacenar grandes cantidades de glucosa que pueden
ser mobilizadasde manera muy rápida, a partir del glucógeno. La ausencia de
glucosa en la dieta provoca la rápida liberación a partir del glucógeno
previamente almacenado en el hígado. De manera similar el glucógeno
almacenado en el músculo es degradado durante el ejercicio. Cuando
disminuye la reserva de glucógeno, algunos tejidoss sintetizan glucosa de
novo utilizando los esqueletos de los aminoácidos de las proteínas como
fuente de Carbono para hacer glucosa.

Estructura y función del glucógeno.

Los almacenes principales de glucógeno en el cuerpo de los
mamíferos son el músculo esquelético y el hígado; en muchas otras células
se almacena en muy bajas cantidades. La misión del glucógeno en el
músculo es proveer de la fuente necesaria para producir ATP durante la
contracción muscular. Por el contrario el glucógeno hepático se utiliza para
mantener los niveles de glucosa sanguínea en los eventos tempranos del
ayuno.

Cantidades de glucógeno en hígado y músculo.

Aproximadamente 1 ó 2 % del peso húmedo del músculo en reposo de

un adulto bien alimentado, unos 400 g, son glucógeno; por el contrario, en el
hígado, unos 100 g son glucógeno, entre el 6 y 8 % de su peso húmedo. No
se sabe la razón metabólica para estas cantidades, pero en algunas
enfermedades del almacenamiento de glucosa, la cantidad en hígado y
músculo puede ser significativamente mayor.

Estructura del glucógeno

Una molécula de glucógeno puede llegar a tener una masa molecular

8
de 10 Da. Estas moléculas están almacenadas en gránulos citoplásmicos
que contienen la mayoría de las enzimas necesarias para su síntesis y
degradación. El glucógeno es una cadena ramificada de exclusivamente alfa-
D-glucosa.

Los enlaces glucosídicos principales son alfa-1,4, cada intervalo de

entre 8 y 10 residuos enlazados en esta forma, hay uno enlazado en posición
alfa-1,6, a esto se le conoce como una ramificación.

Figura: representación de la estructura del glucógeno.

Fluctuaciones de las reservas de glucógeno.

El glucógeno del hígado se incrementa durante el estado de buena

alimentación y es disminuido durante el ayuno. El glucógeno muscular no es
afectado por periodos pequeños de ayuno (algunos días) y es solo
moderadamente disminuido en periodos de ayuno prolongados (semanas). El
glucógeno del músculo es regenerado como respuesta a periodos de
consumo de energía elevados, por ejemplo después del ejercicio. La síntesis
y degradación del glucógeno son procesos concomitantes, las diferencias
entre las velocidades de estos procesos determina los niveles de glucógeno
almacenado durante situaciones metabólicas específicas.

SINTESIS DE GLUCOGENO:
El glucógeno es sintetizado a partir de moléculas de glucosa. El
proceso sucede en el citoplasma, y requiere de
energía productoporcionada por el ATP, para la fosforilación de la glucosa y
del UTP:

figura: representacióó n de síóntesis del glucóó genó

DEGRADACION DEL GLUCOGENO:

La vía degradativa que moviliza al glucógeno almacenado en el hígado y mus
esquelético no es la reversa o inversa de las reacciones sintéticas. De hecho
se necesita un juego independiente de enzimas cuando el glucógeno es
degradado, el producto primario es la glucosa-1-fosfato que se obtiene por la
fractura de los enlaces alfa1-4 cuando la ramificación que se rompe es la
alfa1-6, se libera glucosa libre directamente:

a.- Ruptura de enlaces glucosidicos alfa 1-4:

La glucógeno fosforilasa rompe los enlaces glucosídicos alfa1-4 entre los
residuos que están en los extremos no reductores por simple fosforólisis.
Esta enzima contiene fosfato de piridoxal unido covalentemente como
coenzima. La glucógeno fosforilasa es una fosfotransferasa que
degrada secuencialmente las cadenas de glucógeno en sus extremos no
reductores hasta que están sólo cuatro residuos de glucosa en la
ramificación. La estructura se denomina dextrina límite y la fosforilasa no
puede degradarla más.

b.- Remoción de las ramas:

Las ramas del glucógeno son removidas por medio de dos

actividades enzimáticas. Primero la oligo-(a 1-4 à a1-4) glucantransferasa,
comúnmente denominada glucosil(4:4) transferasa remueve tres de los
cuatro residuos unidos a la rama y los transfiere a un extremo no reductor de
otra rama, de tal suerte que se rompe un enlace a 1-4, pero se forma otro. A
continuación el residuo restante de glucosa unido a la cadena en
posición a 1-6, es removido hidrolíticamente por la amilo-a-(1-
6) glucosidasa liberando glucosa libre. La cadena glucosídica es ahora
accesible a la degradación por la glucógenofosforilasa

Ambas actividades se encuentran en sitios separados de la misma

cadena polipeptídica, i.e. la enzima desramificante.

c.- conversión de glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato:

La glucosa-1-fosfato producida por la glucógenofosforilasa es convertida en
glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa. La reacción produce glucosa
1,6 bisfosfato como un intermediario temporal pero esencia.

d.- Degradación lisosomal del glucógeno:

Una pequeña cantidad de glucógeno es continuamente degradada por

la enzima lisosomal a 1-4-glucosidasa o maltasa ácida. La finalidad de esta
vía es desconocida, pero una deficiencia en esta enzima causa la
acumulación de glucógeno en vacuolas en el citoplasma resultando en la
enfermedad de almacenamiento del glucógeno tipo II (enfermedad de
Pompe).

REGULACION DEL MATABOLISMO DEL GLUCOGENO:

Debido a la importancia de mantener los niveles de glucosa sanguínea,

la síntesis y degradación del glucógeno están muy reguladas. En el hígado
la síntesis de glucógeno se acelera durante periodos en los que el individuo
está bien alimentado, por tanto la degradación del glucógeno se acelera en
periodos de ayuno. En el músculo la degradación del glucógeno ocurre
durante el ejercicio activo y la acumulación comienza en cuanto el
músculo entra en reposos. La regulación de la síntesis y degradación ocurre
a dos niveles: 1.- la glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa son
controladas alostericamente. 2.- control hormonal.

A.- Regulación alostérica de la síntesis y degradación del glucógeno:

La glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa responden a los

niveles de metabolitos y energía necesarias por las células. Es lógico por
tanto que la síntesis del glucógeno es estimulada cuando los niveles de
energía y substratos son elevados por el contrario, la degradación del
glucógeno procede en condiciones de demanda energética.
1.- Regulación de la síntesis de glucógeno y la degradación en estado
de buena alimentación:

En el estado de buena alimentación, la glucógeno sintasa es

activada alostericamente por glucosa-6-fosfato cuando está presente en
concentraciones elevadas. Por el contrario, la glucógeno fosforilasa es
inhibida alostericamente por la glucosa-6-fosfato, así como por el ATP. En el
hígado la glucosa también sirve como un inhibidor alostéricode la
glucosa fosforilasa:

2.- activación de la degradación del glucógeno en músculo por calcio y

AMP:

a.- efecto del Ca2+:

Durante la contracción muscular existe una urgencia por ATP, esta

energía es aportada por la glucosa almacenada en el glucógeno. Los
impulsos nerviosos causan despolarización de la membrana, lo cual a su vez
promueve la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico. El Ca2+ se
une a una subunidad de la fosforilasa cinasa, lacalmodulina la activa sin la
necesidad de su fosforilación (acción catalizada por la proteína cinasa).
Cuando el músculo se relaja, el Ca2+ retorna al retículo sarcoplásmico y
lafosforilasa cinasa se torna inactiva. Esta enzima ima, la fosforilasa cinasa,
tiene su máxima actividad cuando está fosforilada y con Ca2+ unido.

b.- efecto del AMP:

La glucógeno fosforilasa tipo b muscular es activa en presencia de

elevados niveles de AMP, lo que ocurre en el músculo en condiciones de
anoxia extrema y alto consumo de ATP. El AMP se une a la forma inactiva de
la glucógeno fosforilasa b causando su inactivación sin fosforilación.

B.- Inhibición de la síntesis de glucógeno por AMPc:

 La enzima a regular en la síntesis de glucógeno es la glucosa sintasa.
Esta enzima existe en dos formas, la forma “a” no está fosforilada y es más
activa que la forma “b” que está fosforilada y es inactiva.

La glucosa sintasa es convertida a la forma b (y por tanto inactivada) por

varias fosforilaciones en la enzima, el grado de inactivación es proporcional a
el grado de fosforilación. El proceso es catalizado por la proteína cinasa que
es dependiente de cAMP. La unión de glucagon o epinefrina a los receptores
de la membrana de los hepatocitos o de la epinefrina a los receptores del
músculo resulta en la activación de la adenilato ciclasa (mediada por una
proteína G). Esta enzima catalizala síntesis de cAMP, el cual activa a la
proteína cinasa dependiente de cAMP.

La proteína cinasa entonces fosforila y por tanto inactiva a la

glucógeno sintasa. La glucógenosintasa b puede ser retransformarse a la
forma a por la proteína fosfatasa 1, la cual remueve hidrolíticamente los
grupos fosfato.

C.- Activación de la degradación del glucógeno por AMPc:

La unión de hormonas como el glucagon o la epinefrina a los

receptores, es la señal para degradar glucógeno, esto puede deberse a la
necesidad de mantener los niveles de glucosa sanguínea o para proveer
energía al músculo en ejercicio.

1.- activación de la proteína cinasa: la unión de glucagon o epinefrina

a sus receptores específicos en la membrana resulta en la
activación cAMP dependiente de la proteína cinasa. Esta enzima es un
tetrámero que tiene dos subunidades regulatorias (denominadas R) y
dos subunidades catalíticas (denominadas C). el cAMsP se une al dímero
regulador (RR), liberando a las subunidades catalíticas quien ahora están
activas.

2.- activación de la fosforilasa cinasa. La proteína cinasa dependiente

de cAMP activa, fosforila la forma inactiva de la fosforilasa cinasa, lo que
resulta en su activación. La enzima fosforilada puede ser inactivada por la
hidrólisis de los grupos fosfato por la proteína cinasa 1.

3.- activación de la glucógeno fosforilasa la

glucógeno fosforilasa existe en dos formas, una inactiva denominada b y una
activa denominada a. La fosforilasa cinasa activafosforila a la
glucógeno fosforilasa b, convirtiéndola en la forma a, lo cual da inicio a la
ruptura del glucógeno. La fosforilasa b se regenera por la hidrólisis de sus
fosfatos por la proteína fosfatasa 1. Cuando la glucosa está unida a la
glucógeno foforilasa a, es la señal para que se detenga la degradación
del glucogeno, el complejo es un mejor substrato para la
proteína fosfatasa 1. Además cuando la glucógeno fosforilasa b está unida
a la glucosa, no puede ser activada alostéricamente por AMP.
ENFERMEDADES RELACIONADAS AL GLUCOGENO:

Existe un grupo de enfermedades heredadas genéticamente que

resultan en un defecto en alguna enzima requerida para la síntesis o
degradación del glucógeno. Esto resulta alguno de los siguientes casos:
a.- formación de un glucógeno con una estructura anormal.
b.- la acumulación de grandes cantidades de glucógeno normal en
tejidos específicos.
Una enzima particular puede ser defectuosa en un solo tejido como el
hígado o el defecto puede ser mas generalizado, afectando músculo, riñón,
intestino y miocardio. La severidad de las enfermedades va desde fatal en la
infancia hasta desordenes medianos que no afectan tan drásticamente la
vida. A continuación se mencionan las enfermedades mas frecuentes
relacionadas con la síntesis y degradación del glucógeno:

Enfermedad de Von Gierke (Tipo I): deficiencia en la glucógeno-6-fosfatasa.

Sintomatología: afecta hígado, riñón e intestino. Presenta hipoglicemia severa
en el ayuno. Acumulación de lípidos en el
hígado, hepatomegalia. Hiperlactiacidemia e hiperuricemia. La estructura del
glucógeno es normal, pero se acumula en cantidades significativamente
mayores que las normales.

Enfermedad de Pompe (Tipo II): deficiencia en la alfa-

glucógeno oxidasa lisosomal. Presenta concentraciones excesivas de
glucógeno en vacuolas citoplásmias a anormales. Niveles de glucosa en
sangre normales. Cardiomegalia severa. Usualmente ocurre una muerte
temprana. Estructura del glucógeno normal.

Síndrome de McArdle (Tipo V): la afección es en el músculo esquelético, el

metabolismo en el hígado es normal. Debilidad temporal, no hay salida de
lactato al torrente sanguíneo durante ejercicio atenuante. Desarrollo mental
normal. Mioglobinuria en edad adulta. Elevados niveles de glucógeno con
estructura normal en el músculo.