Aquatolide es un producto natural aislado de Asteriscus aquaticus, una planta de la familia

Compositae con flores amarillas que es originaria de los países mediterráneos. San Feliciano et al.
publicó su determinación de aislamiento y estructura como 1 sobre la base de la espectroscopía
en 1989 (ver Figura 1) .1 Esta sesquiterpene lactone presentó una escalera y una subestructura
muy raras. Recientemente, Tantillo y sus compañeros de trabajo reinvestigaron el compuesto
debido a serias dudas acerca de la estructura 1 sobre la base de los cálculos de RMN quántum-
química.2 Después de la reaislación del producto natural y un estudio de cristalografía de rayos X,
la estructura se revisó a 2, una isómero de 1.

Existe una relación interesante entre las estructuras 1 y 2, ya que son, en principio, los productos
de fotocicloadición lineal y cruzada [2 + 2] de los asteriscunólidos (3), de los cuales los cuatro
isómeros geométricos también se encuentran en la misma planta.3 Estos interesantes se ha
encontrado que los butenólidos puenteados con un anillo grande tienen actividad anticancerígena,
y dos de los isómeros, asteriscunólido C y D, se han preparado por síntesis total. Sin embargo, no
sabemos si es fotoquímico

[2 + 2] - Cicloadiciones de estos compuestos fueron estudiados.

La estructura real de aquatolide (2) llamó nuestra atención porque recientemente desarrollamos
una síntesis de lactonas bicíclicas de tipo 5 mediante la irradiación de butenólidos alénicos de tipo
4 (Esquema 1) .6 Esta última investigación se relaciona con nuestro trabajo sobre un enfoque
sintético hacia el agente de eclosión del quiste de la patata solanoeclepina A (Figura 1), 7 que
también contiene el raro esqueleto de biciclo [2.1.1] hexano como está presente en 2.

Teníamos curiosidad sobre si esta metodología podría proporcionar una ruta sintética útil a 2
usando 6 como un intermedio crucial (Esquema 2). En principio, se puede acceder a la lactona
tricíclica 6 a través de una cicloadición fotoquímica [2 + 2] de dos lactonas alénicas diferentes,
concretamente butenólido 7 y pentenólido 8. En este artículo, presentamos una síntesis total de
aquatolide 2, que procede a través de pentenólido 8 Nuestro primer blanco sintético fue, por lo
tanto, la pentenolida 8, en la que el grupo R debería permitir el cierre fácil del anillo de ocho
miembros en las etapas finales de la síntesis total. Se esperaba que el aleno fuera fácilmente
accesible desde el alquino a través de una reacción de Crabbé. Por lo tanto, para la construcción
de 8, el producto aldólico 9 y algunos derivados del ácido 10 se consideraron materiales de partida
adecuados. La síntesis comenzó con la reacción de aldol cruzado entre propinol e isobutiraldehído
(véase el Esquema 3). Después de mucha experimentación, pareció que las condiciones
desarrolladas por Oshima8 dieron los mejores resultados. Una mezcla de KOtBu y Ti (OiPr) 4
efectuó el acoplamiento de aldol deseado, pero el producto aldehído aislado después del
tratamiento ácido parecía bastante inestable.

Por lo tanto, se convirtió inmediatamente, utilizando trimetilortoformato y catalizador p-TsOH, en

su metil acetal 11, que era lo suficientemente estable para la purificación cromatográfica. El
alcohol 11 se esterificó con ácido 10 (X = H), 10 pero todos los intentos de ciclación del éster
resultante en condiciones básicas fallaron. Luego decidimos examinar una ciclación de tipo
Horner-Wadsworth-Emmons para llegar a la pentenolida 8. Por lo tanto, el alcohol 11 se esterificó
con el ácido que contiene fosfonato 12b, que se sintetizó fácilmente como se muestra en el
Esquema 4. El éster 13 resultante se sometió luego a hidruro de sodio en exceso en condiciones
diluidas que causaron la ciclación deseada a pentenólido 14 con un rendimiento satisfactorio.
Finalmente, el acetileno se convirtió fácilmente en el aleno 15 usando la homologación de
Crabbé.11 Este producto mostró protones de doble enlace característicos en el espectro de 1H
NMR a 6,29 ppm (anillo de protón C4), a 5,22 ppm para el protón de aleno interno, y a 4,83 -4.96
ppm para los dos protones alenos terminales. En el IRspectrum, el aleno apareció a 1958 cm-1 y el
carbonilo de lactona insaturado a 1719 cm-1. Con el sustrato 15 a mano, se investigó la
fotoquímica clave [2 +2] -cicloadición. La irradiación de 15 en una mezcla desgasificada de
acetonitrilo / acetona 9: 1 con luz de 300 nm condujo a la conversión completa en un nuevo
producto en 3 h (véase el Esquema 5). En acetona pura, la reacción se completó en 1 h, y se
obtuvo un producto puro en 77% de rendimiento después de purificación cromatográfica. El
carbonilo de lactona ahora resonaba a 1771 cm-1, indicativo de una γ-lactona saturada.12 Los dos
protones de doble enlace restantes ahora aparecían en el espectro de RMN como singletes a 4.71
y 4.70 ppm. Estos espectrales los datos fueron pruebas suficientes de que la reacción fotoquímica
proporcionó el producto deseado 16. Para construir el anillo de ocho miembros requerido,
alqueno 16 primero fue sometido a hidroboración. Esta reacción de adición demostró ser muy
lento, lo que indica un impedimento estérico considerable. Parecía que se necesitaban 6
equivalentes del complejo BH3 · THF para obtener un rendimiento razonable (36%) de un
producto puro después de oxidación del aducto de borano. Para nuestra satisfacción, NOE las
mediciones demostraron la configuración relativa deseada de 17, como se observaron fuertes
efectos NOE entre uno de los grupos metilo a 1.21 ppm y el protón recién introducido en la
hidroboración a 2.49 ppm (el otro grupo metilo a 1.05 ppm no mostró este efecto NOE). Una razón
del decepcionante rendimiento de 17 fue probablemente la reducción competitiva del grupo
lactona carbonilo.13

La parte final de la síntesis total se determinó por la elección de la reacción aldólica tipo
Mukaiyama intramolecular para ciclar el anillo de ocho miembros como lo pionero de Kocienski.14
El alcohol 17 se oxidó al aldehído usando periodinano Dess-Martin (DMP). El aldehído se trató
después con bromuro de etilmagnesio para dar una mezcla 58:42 de alcoholes secundarios, que
no se purificó sino que se sometió directamente a hidrogenólisis. El producto bruto se oxidó con
DMP en exceso para finalmente producir ketoaldehído 18 como un único producto con un
rendimiento del 49% en cuatro etapas. El aldehído 18 se convirtió quimioselectivamente en metil
acetal 19 con un rendimiento del 81% bajo la influencia del cloruro de cerio (III) desarrollado por
Luche y Gemal15. La sililación regioselectiva enolato procedió limpiamente, y el silil enol éter
crudo se sometió directamente a ciclación catiónica. causado por BF3 · OEt2 para proporcionar
una mezcla de estereoisómeros. Esta mezcla bruta se sometió a reflujo en tolueno en presencia de
ácido p-toluenosulfónico, que proporcionó un solo producto cristalino (pf 148-149 ° C) con un
rendimiento del 59% en los últimos tres pasos. Tanto el espectro 1H como el 13C NMR de nuestro
material racémico fueron idénticos a los publicados por Tantillo2 para el aquatolide natural (ver la
comparación completa de los cambios químicos en la Información de apoyo). El racemato se
resolvió en HPLC preparativa para proporcionar los enantiómeros puros, que mostraron valores de
[α] D de +27.7 y -29.0 (c = 1, CHCl3) y pf 180-182 ° C, idénticos para ambos enantiómeros (datos de
la literatura para el producto natural: [α] D +29.2 (c = 0.05, CHCl3), pf 175-176 ° C) .2

En conclusión, informamos aquí la síntesis total de aquatolide racémico en un total de 16 pasos

(cadena lineal más larga) en 2,2% de rendimiento global. La síntesis muestra el poder de la
fotoquímica para construir estructuras cíclicas tensas, 16 aunque el enfoque elegido aquí es
diferente de la ruta biosintética probable de 3. Otros pasos notables en la presente síntesis son
dos procesos de ciclación, a saber, la reacción de 13 de Horner-Wadsworth-Emmons para acceder
a la δ-lactona y la condensación aldólica Mukaiyama de 19 para cerrar el anillo de ocho miembros.
Nuestro presente trabajo está dirigido a una síntesis enantioselectiva de aquatolide.