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Aquatolide Es Un Producto Natural Aislado de Asteriscus Aquaticus
Aquatolide Es Un Producto Natural Aislado de Asteriscus Aquaticus
Compositae con flores amarillas que es originaria de los países mediterráneos. San Feliciano et al.
publicó su determinación de aislamiento y estructura como 1 sobre la base de la espectroscopía
en 1989 (ver Figura 1) .1 Esta sesquiterpene lactone presentó una escalera y una subestructura
muy raras. Recientemente, Tantillo y sus compañeros de trabajo reinvestigaron el compuesto
debido a serias dudas acerca de la estructura 1 sobre la base de los cálculos de RMN quántum-
química.2 Después de la reaislación del producto natural y un estudio de cristalografía de rayos X,
la estructura se revisó a 2, una isómero de 1.
Existe una relación interesante entre las estructuras 1 y 2, ya que son, en principio, los productos
de fotocicloadición lineal y cruzada [2 + 2] de los asteriscunólidos (3), de los cuales los cuatro
isómeros geométricos también se encuentran en la misma planta.3 Estos interesantes se ha
encontrado que los butenólidos puenteados con un anillo grande tienen actividad anticancerígena,
y dos de los isómeros, asteriscunólido C y D, se han preparado por síntesis total. Sin embargo, no
sabemos si es fotoquímico
La estructura real de aquatolide (2) llamó nuestra atención porque recientemente desarrollamos
una síntesis de lactonas bicíclicas de tipo 5 mediante la irradiación de butenólidos alénicos de tipo
4 (Esquema 1) .6 Esta última investigación se relaciona con nuestro trabajo sobre un enfoque
sintético hacia el agente de eclosión del quiste de la patata solanoeclepina A (Figura 1), 7 que
también contiene el raro esqueleto de biciclo [2.1.1] hexano como está presente en 2.
Teníamos curiosidad sobre si esta metodología podría proporcionar una ruta sintética útil a 2
usando 6 como un intermedio crucial (Esquema 2). En principio, se puede acceder a la lactona
tricíclica 6 a través de una cicloadición fotoquímica [2 + 2] de dos lactonas alénicas diferentes,
concretamente butenólido 7 y pentenólido 8. En este artículo, presentamos una síntesis total de
aquatolide 2, que procede a través de pentenólido 8 Nuestro primer blanco sintético fue, por lo
tanto, la pentenolida 8, en la que el grupo R debería permitir el cierre fácil del anillo de ocho
miembros en las etapas finales de la síntesis total. Se esperaba que el aleno fuera fácilmente
accesible desde el alquino a través de una reacción de Crabbé. Por lo tanto, para la construcción
de 8, el producto aldólico 9 y algunos derivados del ácido 10 se consideraron materiales de partida
adecuados. La síntesis comenzó con la reacción de aldol cruzado entre propinol e isobutiraldehído
(véase el Esquema 3). Después de mucha experimentación, pareció que las condiciones
desarrolladas por Oshima8 dieron los mejores resultados. Una mezcla de KOtBu y Ti (OiPr) 4
efectuó el acoplamiento de aldol deseado, pero el producto aldehído aislado después del
tratamiento ácido parecía bastante inestable.
La parte final de la síntesis total se determinó por la elección de la reacción aldólica tipo
Mukaiyama intramolecular para ciclar el anillo de ocho miembros como lo pionero de Kocienski.14
El alcohol 17 se oxidó al aldehído usando periodinano Dess-Martin (DMP). El aldehído se trató
después con bromuro de etilmagnesio para dar una mezcla 58:42 de alcoholes secundarios, que
no se purificó sino que se sometió directamente a hidrogenólisis. El producto bruto se oxidó con
DMP en exceso para finalmente producir ketoaldehído 18 como un único producto con un
rendimiento del 49% en cuatro etapas. El aldehído 18 se convirtió quimioselectivamente en metil
acetal 19 con un rendimiento del 81% bajo la influencia del cloruro de cerio (III) desarrollado por
Luche y Gemal15. La sililación regioselectiva enolato procedió limpiamente, y el silil enol éter
crudo se sometió directamente a ciclación catiónica. causado por BF3 · OEt2 para proporcionar
una mezcla de estereoisómeros. Esta mezcla bruta se sometió a reflujo en tolueno en presencia de
ácido p-toluenosulfónico, que proporcionó un solo producto cristalino (pf 148-149 ° C) con un
rendimiento del 59% en los últimos tres pasos. Tanto el espectro 1H como el 13C NMR de nuestro
material racémico fueron idénticos a los publicados por Tantillo2 para el aquatolide natural (ver la
comparación completa de los cambios químicos en la Información de apoyo). El racemato se
resolvió en HPLC preparativa para proporcionar los enantiómeros puros, que mostraron valores de
[α] D de +27.7 y -29.0 (c = 1, CHCl3) y pf 180-182 ° C, idénticos para ambos enantiómeros (datos de
la literatura para el producto natural: [α] D +29.2 (c = 0.05, CHCl3), pf 175-176 ° C) .2