MALARIA: SITUACIÓN EPIDEMOLÓGICA, ASPECTOS

BIOLÓGICOS Y AVANCES EN DROGAS ANTIMALÁRICAS

I. La enfermedad a nivel mundial

La malaria o paludismo, es una enfermedad infecciosa y potencialmente mortal en todo el mundo

causado por parásitos del género Plasmodium que se transmiten al ser humano por la picadura de
mosquitos hembra infectadas del género Anopheles, llamados los vectores del paludismo,
convirtiéndolo en un problema de salud pública en países en desarrollo. (Sarkar et al., 2016)

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2017 se estimaron 219 millones de casos
de malaria en todo el mundo, en comparación con 239 millones de casos en 2010 y 217 millones de
casos en 2016. La muerte por paludismo en todo el mundo fue de 435 000, en comparación con las
451 000 muertes estimadas en 2016 y 607 000 en 2010. Los niños menores de 5 años son el grupo
más vulnerable afectado por la malaria. En 2017, representaron el 61% (266 000) de todas las muertes
por malaria en todo el mundo.

Plasmodium falciparum es el parásito de la malaria más prevalente en la región de países africanos

miembros de la OMS, representando el 99,7% de los casos estimados de malaria en 2017, así como
en las regiones de la OMS en el sudeste asiático (62,8%), el Mediterráneo oriental (69%) y El Pacífico
occidental (71.9%). En la Región de las Américas de la OMS, el P. vivax es el parásito predominante,
representando el 74.1% de los casos de malaria (ver Fig.1). Todas las regiones de la OMS, excepto
la Región de las Américas de la OMS, registraron reducciones en la mortalidad en 2017 en
comparación con 2010. Las mayores disminuciones se produjeron en las regiones de la OMS en Asia
sudoriental (54%), África (40%) y el Mediterráneo oriental (10%). A pesar de estos avances, la tasa
de reducción de la mortalidad por malaria también se ha reducido desde 2015, lo que refleja las
tendencias estimadas en la incidencia de casos de malaria. (World Health Organization, 2018)
Figura N° 1. Parásitos de la malaria con mayor incidencia en América son P. falciparum y P. vivax,
según OMS.(World Health Organization, 2018).

II. La enfermedad en el Perú

La mayoría de los casos de malaria en América del Sur ocurren en la región del Amazonas, Perú y
otros países de la región registraron un aumento de la malaria en 2017, lo que indica un mayor riesgo
de reintroducción en áreas de eliminación. (Jaramillo-Ochoa et al., 2019)

En el Perú, la malaria es una enfermedad de vigilancia obligatoria para cualquiera de las tres especies
(P. vivax, P. falciparum y P. malariae), además de las defunciones por malaria. Siendo las más
comunes las afecciones por P. vivax comparada a las otras dos especies conforme al reporte de dado
en el 2018 por el Centro Nacional de Epidemiologia, Prevención y Control de Enfermedades (CDC
Perú). (Uchuya, 2018)

Tabla 1. Número de casos, por tipo de malaria y fallecidos en el Perú en el 2017

Tipo de cepa P. falciparum P. vivax

Departamentos Nro. de casos Porcentaje Nro. de casos Porcentaje
Loreto 12 905 99.4 % 40 072 95.3 %
Amazonas 4 < 0.1 % 849 2.1 %
San Martín 55 0.4 % 364 0.9 %
Ucayali 14 0.1 % - -
Junín - - 303 0.7 %
Cusco - - 235 0.6 %
Defunciones 6 - 4 -
Aproximadamente la mitad de la población total del Perú está potencialmente expuesta a la malaria
o vive en áreas con factores ecológicos favorables para la transmisión, de los cuales se encuentran en
el norte y sur de la región amazónica, y en la costa norte del Pacífico. (Tabla 2.)

Tabla 2. Características de la transmisión de malaria en las regiones endémicas del Perú. (Adaptado
de Rosas-Aguirre et al., 2016)

Características Norte de la región Sur de la región Costa norte

amazónica amazónica
Periodo de Transmisión perenne Estacionario, Transmisión
transmisión con marcada estocástico estacional
estacionalidad
Condiciones Selva tropical, fuertes Selva tropical, fuertes Áreas desérticas,
ambientales lluvias (nov. - abr.) lluvias (dic. - abr.) lluvias (dic. - mar.)
influenciadas por
fenómeno del Niño
Otras condiciones Deforestación Deforestación Siembra de arroz
ecológicas
Vector Anopheles darlingi, Anopheles darlingi, Anopheles albimanus
Anopheles benarrochi Anopheles benarrochi
Parásito P. vivax (80 %) P. vivax P. vivax (99 %)
P. falciparum (20%) P. falciparum (< 1%)
Áreas de riesgo Rural, periurbano Rural Urbano, periurbano
Características del Casas abiertas sin Casas abiertas con Casas cerradas con
hogar paredes o paredes paredes o paredes paredes completas
rudimentarias rudimentarias
Actividades Agricultura para Minería ilegal Comercio, pesca,
económicas subsistencia, caza, agricultura
pesca, tala
Accesibilidad a los Limitado Limitado Accesible
servicios de salud
Lo que se ha observado a través de vigilancia rutinaria y de estudios epidemiológicos, es que se da
una transmisión heterogénea de la malaria en la región amazónica. Entre las explicaciones potenciales
para dicha heterogeneidad espacial de la malaria se encuentran los factores ecológicos que facilitan
la reproducción del mosquito y los sitios de descanso, lo que están asociados con la deforestación, los
cuerpos de agua naturales y artificiales (por ejemplo, estanques de peces), y la vegetación secundaria
circundante. Además de los factores ecológicos relacionados con los vectores, las diferencias
socioeconómicas humanas, como las condiciones de vivienda más pobres (casas abiertas o
semicerradas), las actividades económicas al aire libre (como la agricultura, la tala o la pesca) y los
viajes a través de rutas fluviales entre los sitios endémicos de transmisión, es probable que
desempeñen un papel importante en el mantenimiento de la transmisión de la malaria, a menudo con
patrones estocásticos inesperados. (Rosas-Aguirre et al., 2016)

III. Parásitos causantes de la malaria: Parásitos plasmodium

Los parásitos Plasmodium pertenecen al grupo Apicomplexa de protozoos, que incluye otros
patógenos, como Babesia, Toxoplasma y especies de Cryptosporidium. Los Apicomplexa se
distinguen morfológicamente por la presencia de un complejo especializado de organelos apicales (es
decir, micronemas, roptrias y gránulos densos) involucrados en la invasión de la célula huésped.
(Morrison, 2009)

El género Plasmodium consta de más de 200 especies, generalmente descritas en base a su aparición
en frotis de sangre de vertebrados infectados. Dentro de estas especies, cuatro especies de
Plasmodium se clasifican como parásitos de la malaria humana: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y
P. malariae. Algunos parásitos de la malaria de otros primates (por ejemplo, P. knowlesi, P.
cynomolgi y P. simium) también pueden infectar a los seres humanos en condiciones naturales.

De hecho, con la reciente extensión de las infecciones humanas por P. knowlesi, un patógeno natural
de los monos macacos, ocasionó que en el 2008 la OMS lo propusiera como el “quinto parásito de la
malaria humana”, siendo responsable de los significativos valores de morbilidad y mortalidad en
Malasia.
Cada una de estas especies de parásitos pasa por varias etapas en la fase eritocítrica, durante su ciclo
de desarrollo (48 horas), los parásitos adoptan una apariencia visual diferente que se puede observar
bajo el microscopio. En orden cronológico, estas etapas son la etapa de anillo, la etapa de trofozoíto,
la etapa de esquizonte y la etapa de gametocitos. La figura 2 muestra ejemplos típicos de todas las
etapas para cada especie. (Poostchi, Silamut, Maude, Jaeger, & Thoma, 2018)

Figura N° 2. Lista de las cinco especies de plasmodium causantes de la malaria en humanos y sus
etapas de vida vistas bajo microscopio.

En la figura 2 se resume las características de que presentan cada especie plasmodium en las distintas
etapas del parásito al momento de infectar a las células rojas, observándose diferencias en la forma y
tamaño que presentan las células parasitadas, ya sea el agrandamiento de la célula en la etapa del
anillo (para los casos de P. vivax y P. ovale) o el cambio de forma de la célula infectada cuando el
parásito llega a su etapa de trofozoíto (formas ameboides, de banda y oval puntiaguda para células
rojas infectadas P. vivax, P.malariae y P. ovale respectivamente), además que en ciertas especies de
plasmodium, los parásitos presentan predilección ya sea por células rojas jóvenes (P.vivax) o maduras
(P. malariae). (Poostchi et al., 2018)

IV. Etapas del ciclo de la vida del parásito de la malaria

Se trata de un ciclo indirecto y complejo que involucra a dos huéspedes: uno es el ser humano, en el
que tiene lugar la reproducción asexual, y distintas especies de mosquito del género Anopheles, que
actúan como vectores y, además, son esenciales para el ciclo del parásito, ya que en ellos se completa
su reproducción sexual y se da lugar a la esporozoitogénesis, siendo la multiplicación asexual que
conduce a la formación de los esporozoítos, forma infectante para el hospedador vertebrado.

Figura N° 3. Ciclo de vida del plasmodium en el vector y en el ser humano

IV.1. Infección al ser humano

La infección en humana comienza cuando un mosquito del género Anopheles hembra infectada pica
a una persona e inyecta saliva infectada con esporozoítos en la circulación sanguínea de la persona.
Shortt y Garnham demostraron en 1948 que los esporozoítos primero deben invadir y replicarse en
los hepatocitos antes de que puedan diferenciarse en merozoítos y así ser capaces de entrar en el ciclo
intraeritrocítico. Los esporozoítos inyectados suelen tardar varias horas en viajar a través de los
tejidos dérmicos y migrar a través de las barreras de la célula huésped antes de entrar en los sistemas
sanguíneos y linfáticos y alojarse en el hígado. (Sinnis & Coppi, 2007)

IV.2. Migración e invasión del parásito a los hepacitos

Con el pasar de los minutos, los parásitos dejan la piel, circulan en la sangre y entran a los hepatocitos,
para poder salir del torrente sanguíneo, un motor molecular instalado entre la membrana plasmática
y el complejo de membrana interna del esporozoíto potencia la motilidad, mientras que las proteínas
de la superficie del esporozoíto que están vinculadas a este motor proporcionan tracción para
deslizarse y cruzar las barreras celulares y de esta forma invadir los tejidos del hígado.

La invasión de los esporozoítos a los hepatocitos conforma una serie de pasos, donde primero
penetran y atraviesan las células de Kupffer y, en menor medida, a las células endoteliales. Se ha
reportado como uno de los primeros pasos previo a la invasión con los hepatocitos a la interacción de
la proteína circumsporozoíto (CSP), que es la proteína inmunodominante del plasmodium que cubre
la superficie del esporozoíto, y los heparán sulfato proteoglicanos (HSPGs) ubicados sobre el
endotelio sinusoidal. (Langhorne & Duffy, 2016)

Focos de interacción reportados es de los esporozoítos con las glucoproteínas CD 68, las cuales son
moléculas receptoras de la célula de Kupffer y la interacción con los receptores CD 81 de del
hepatocito, para ello el esporozoíto secreta proteínas de manera ordenada a partir de sus organelos
llamados micronemas y roptrias siendo este proceso conocido como exocitosis, el cual es promovido
por la movilización de calcio intracelular del parásito. (Langhorne & Duffy, 2016; Sinnis & Coppi,
2007)
 Figura N° 4. Puntos de interacción del esporozoíto en el hígado

Tras este reconocimiento inicial se piensa que los esporozoitos penetran la barrera sinusoidal a través
de las células de Kupffer, en cuyo interior se forma una vacuola que rodea al parásito pero que no lo
destruye, lo cual le serviría tanto de vía de acceso al hígado como una forma de evasión de la respuesta
inmune. De esta forma los esporozoitos desaparecen de la circulación, en una media hora tras la
picadura del Anopheles, y se disponen a invadir las células hepáticas. Sin embargo, parece ser que no
lo hacen de forma inmediata, sino que necesitan un “periodo de maduración”, migrando a través de
varios hepatocitos antes de infectar uno de forma definitiva . (Lindner, Miller, & Kappe, 2012)

Tras la invasión, en el interior de una vacuola parasitófora, el parásito sufre varias rondas de
divisiones nucleares que culminan en una esquizogonia (hepática o exoeritrocítica), formándose miles
de merozoítos capaces de invadir los glóbulos rojos. Para ello deben volver al torrente circulatorio, y
lo hacen en grupos rodeados por restos de la membrana del hepatocito (conocidos como extrusomas
o merosomas), pasando desapercibidos para el sistema inmune del huésped. (Figura 5)
 Figura N° 5. (A) Maduración y replicación de los esporozoítos (verde) en los hepatocitos y (B) la
liberación de los merozoítos (verde) hacia el torrente sanguíneo.

De esta forma se consigue una amplificación “silenciosa” de la carga parasitaria, pasando de unas
decenas de esporozoitos a miles de merozoitos sin generar manifestaciones clínicas (asintomática).
La duración y productividad de esta fase exoeritrocítica del ciclo es variable según la especie, siendo
para P. falciparum la que la completa en menos tiempo (6 - 9 días) y la que genera mayor número de
merozoitos por célula hepática (en torno a 30000-40000), lo que sin duda contribuye a su mayor
virulencia. En el caso de P. vivax y P. ovale algunos esporozoítos no sufren la esquizogonia hepática,
sino que quedan en un estado latente, conocido como hipnozoíto, que será responsable de las recaídas
y de la recrudescencia (Figura 6). (Paul, Ariey, & Robert, 2003; Prudêncio, Rodriguez, & Mota, 2006)

Figura N° 6. Ciclo de vida del plasmodium y los patrones de recrudescencia y recaída de la

malaria.
IV.2. Invasión del parásito a los eritrocitos y retransmisión del parásito al vector

Luego del proceso anterior comienza la fase eritrocítica, responsable de las manifestaciones clínicas
de la enfermedad y consistente en esquizogonias eritrocíticas sucesivas. Se cree que los merozoítos
se liberan de los merosomas en los capilares pulmonares e invaden los glóbulos rojos.

El proceso de invasión ocurre en cuestión de segundos, es similar al de otros apicomplejos y se divide

en 4 etapas, en cada una de las cuales están involucradas numerosas proteínas (de superficie y
procedentes de micronemas, roptrias y gránulos densos): contacto inicial, reorientación, formación
del ensamblaje móvil y entrada. (ver figura 7). Una vez dentro del glóbulo rojo, en el interior de una
vacuola parasitófora, los merozoitos se transforman en trofozoítos jóvenes y el parásito adquiere
apariencia de anillo por la formación de una vacuola digestiva o alimenticia en su interior, en la que
tendrá lugar la digestión de la hemoglobina. El grupo hemo queda como producto residual de la
digestión y podría generar estrés oxidativo, por lo que el parásito lo detoxifica convirtiéndolo en
hemozoína (pigmento palúdico). (Miller, Ackerman, Su, & Wellems, 2013)

Los trofozoítos continúan su desarrollo, maduran y se reproducen por esquizogonia, formándose un

esquizonte a las 48 horas (P.falciparum, P.vivax y P.ovale) o 72 horas (P. malariae). Después de
descomponer la membrana de la célula huésped mediante digestión enzimática, de 24 a 32 merozoitos
entran en el torrente sanguíneo y cada uno es capaz de infectar un nuevo eritrocito. Los ciclos de
invasión y crecimiento en eritrocitos producen una biomasa parásita que se agranda rápidamente,
causando fiebre y conduciendo a procesos patológicos, como la pérdida de eritrocitos (anemia) y el
secuestro de eritrocitos infectados en lechos microvasculares (malaria cerebral). (Bennett, Dolin, &
Blaser, 2015)

Tras varios ciclos, como alternativa a la esquizogonia, algunos trofozoítos se diferencian en micro- y
macro-gametocitos, que son las formas infectantes para el vector. Así, cuando una hembra de
Anopheles pica a una persona infectada ingiere dichos gametocitos y en su interior se completa la
gametogénesis y la reproducción sexual. (Angrisano, Tan, Sturm, McFadden, & Baum, 2012)
 Figura N° 7. Invasión del merozoíto al eritrocito: contacto inicial, reorientación, formación del
ensamblaje móvil y entrada

V. Drogas antimaláricas

Las drogas antimaláricas pueden ser clasificadas de distintas maneras: composición química,
mecanismo de acción o a la etapa del ciclo de vida del parásito en el cual es activo. Acorde a la etapa
en que la droga es activa, el informe está centrado en drogas que tienen como objetivo la membrana
del eritrocito infectado, entre los diversos fármacos que tienen como objetivo la membrana del
eritrocito infectado por el micrometacriptozito del Plasmodium se destaca a la mefloquina y sus
derivados metalo-orgánicos como el [2,8-bis(trifluorometil)quinolina-4-il] ferroceno metanol y el
[2,8-bis(trifluorometil)quinolina-4-il] rutenoceno metanol como agentes inhibidores de la actividad
de la Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1). (D’Orchymont et al., 2018)
Este efecto se logra mediante el reemplazo del cofactor Acyl-CoA (coenzima que metaboliza los
ácidos grasos en ATP) mediante una fuerte afinidad electrostática e hidrofóbica mediante sus anillos
aromático sobre los residuos cargados del bolsillo proteico de la PfEMP1 que inicialmente debería
alojar al cofactor mencionado. De esta manera, se inhibe la interacción de la coenzima Acyl-CoA y
se restringe el suministro de energía, el crecimiento y la proliferación del P. falciparum. (Kumar,
Ghosh, Ali, & Ranjan, 2019)

Figura N° 8. (A) Estructura química de la mefloquina y sus derivados metalo - orgánicos, (B)
proceso de inhibición ocasionado por la mefloquina

Durante la fase intraeritrocítica del ciclo de vida del P. falciparum, el parásito madura a través de las
etapas de anillo, trofozoíto y esquizontes que se caracterizan por el aumento de la fosforilación del
aminoácido tirosina en la membrana del eritrocito. Esta fosforilación debilita dramáticamente la
membrana, llevando a la formación de vesículas en los eritrocitos, la eventual ruptura de glóbulos
rojos y permitiendo así su propagación. Entonces uno de los fármacos contra la actividad antimalárica
es Imatinib, el cual inhibe la tirosina quinasa eritrocítica interrumpiendo el ciclo de vida de P.
falciparum evitando su salida de los glóbulos rojos. (Kesely, Pantaleo, Turrini, Olupot-Olupot, &
Low, 2016)

Otros fármacos desarrollados tales como el ácido betulínico (triterpenos) y sus análogos (aldehído
betulinico, lupeol, betulin, betulinate metílico y amida del ácido betulinico) causan alteraciones en la
membrana eritrocitica, formando estomatocitos o equinocitos de acuerdo a sus propiedades de enlace
de hidrógeno. Estos triterpenos pentacíclicos inhiben la proliferación y el crecimiento del plasmodium
falciparum in vitro debido a que presenta una estructura que similar al colesterol, lo que le permite
incorporarse a la membrana eritrocítica por medio de enlaces puente de hidrógeno, de esta forma
modifica la composición y la forma de la membrana, evitando que el parásito interactúe con ella y
pueda crecer. (Ziegler et al., 2004)

Figura N° 9. Estructura química del imatinib (A) y del ácido betulínico (B)

REFERENCIAS

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