SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO (SHU)

 Es un desorden oclusivo microvascular que pertenece al espectro clínico de las microangiopatías trombóticas (MAT).
 Se caracteriza por una triada consistente en:
o Anemia hemolítica microangiopática no autoinmune
o Trombocitopenia
o Insuficiencia renal aguda
 Es una entidad grave con un alto riesgo de morbimortalidad y/o secuelas permanentes, siendo el abordaje y diagnóstico
oportuno la clave principal del éxito.
 Es la mayor causa de AKI en niños.
 Aunque la mayoría de los niños exhiben esta triada clásica, existen varias etiologías del SHU que resultan en diferencias en
la presentación, el manejo y el resultado.

Definición:
 MAT: cambios histológicos 2rios al edema y desprendimiento endotelial, engrosamiento de las paredes vasculares y
acumulación subendotelial de proteínas y detritus celulares en las arteriolas y los capilares, con la subsecuente obstrucción
de la luz vascular que lleva a isquemia e infarto del órgano blanco, como riñón, corazón, pulmón, intestino, páncreas y
cerebro.
o Otras enfermedades que comparten los hallazgos histológicos de la MAT: PTT, síndrome de HELLP.
 SHU: entidad clínica y anatomopatológica caracterizara por la aparición brusca de anemia hemolítica, compromiso renal
agudo (AKI, hematuria y/o proteinuria) y trombocitopenia, consecuencia de una MAT de localización predominantemente
renal, pero con comportamiento sistémico.

Epidemiología:
 El SHU por E. coli productor de shiga-toxina (STEC) es la causa más frecuente de SHU en pediatría y representa el 90% de los
casos.
 Afecta principalmente a <5 años.
 En EEUU y Europa occidental, la incidencia anual notificada de SHU por STEC es aprox de 1-3 por cada 100.000 <5 años.
 En Sudamérica, especialmente en Argentina, es 5-10 veces mayor que en Norteamérica (Chile 4-5 casos/100.000), siendo
frecuente en áreas rurales y de clima caliente con peaks entre junio y septiembre, pudiendo suceder de forma esporádica o
en brotes.
 El riesgo de desarrollar SHU posterior a un episodio de disentería por E. coli es del 15% aprox, aunque en general tiene un
curso benigno y la recuperación puede ser espontánea.
o El 26% desarrolla falla renal y del 3-5% muere.
 Es la 1ra causa de AKI e HTA en niños. En Chile es la 5ta causa de ERC terminal en pediatría.

Clasificación:
 Anteriormente se dividía en SHU con diarrea positiva (D+) y con diarrea negativa (D-).
 El SHU típico (anteriormente D+) o SHU por STEC, se debe a infecciones por E. coli (STEC) productoras de shiga-toxina.
 El SHU atípico (anteriormente D-) son las que no son causadas por STEC.
 Algunos autores separan esta última con la etiología infecciosa no diarreica.
 (CLASIFICACIÓN).

SHU típico:
 Producida por la infección por bacterias producidas de shiga-toxina (Stx), como la E. coli enterohemorrágica o Shigella
dysenteriae.
 El término D+ ha perdido validez, ya que el SHU atípico es desencadenado también por episodios diarreicos de etiologías
distintas en el 25-30% de los casos.
 La E. coli enterohemorrágica (EHEC) es un subgrupo de la E. coli productora de shiga-toxina (STEC), siendo el serotipo
O157:H7 el principal causante, aunque se han documentado otros serotipos en el mundo.
 La STEC se caracteriza por expresar 2 tipos de proteínas (Stx1 y Stx2), las cuales están compuestas por una subunidad A y
cinco subunidades B que se encargan de unirla a su receptor, llamado Gb3, el cual es un receptor de superficie
glicopeptídico.
o Ambas Stx son idénticas en su secuencia en un 60%, la Stx tiene mayor afinidad por el receptor, pero la Stx2 es
epidemiológicamente más virulenta y relevante.
 Esta bacteria se adquiere por medio del consumo de alimentos contaminados con heces de animales y carnes poco cocidas,
especialmente de vacuno y bovino. Por otro lado, los derivados lácteos, leche no pasteurizada, agua no clorada, frutas y
verduras, son fuentes de infección ampliamente documentadas.
 Después de la ingestión, el periodo de incubación es de 1-10 días, tiempo en el cual la Stx es liberada en el tracto
gastrointestinal, donde altera al enterocito por la liberación de IL-8 y otras citoquinas proinflamatorias que atraen
neutrófilos y macrófagos al sitio de infección, causando diarrea sanguinolenta profusa.
 Posteriormente, es traslocada a la circulación sistémica a través del epitelio intestinal e introducida en las células
susceptibles al unirse al Gb3, encargado de dirigir la Stx al endotelio glomerular, donde causa lesión vascular por medio de
la inhibición de la síntesis proteica, daño endotelial, apoptosis, incremento de la respuesta inflamatoria y actividad
trombocítica.
 En condiciones normales, el endotelio vascular está vasodilatado, es tromborresistente, anti adhesivo y con fenotipo anti
inflamatorio, pero bajo el efecto de la Stx se producen cambios en el patrón de expresión de mRNA en células endoteliales
específicas, generando los siguientes procesos fisiopatológicos que derivan en un estado protrombótico:
o Incremento de la proporción de inhibidor activado del plasminógeno 1 (PAI-1) a activador del plasminógeno tisular
(tPA)
o Aumento del factor tisular derivado del endotelio
o Sobrerregulación del factor derivado de células del estroma 1 (SDF-1) y receptor, el CXCR4
o Entorno vascular pro trombogénico por ampliación en le generación de trombina, acumulación de fibrina y
liberación rápida de multímeros del factor de vW
o Producción de importantes mediadores del tono vascular, como endotelina 1
o Activación de la vía alterna del complemento con consumo C3

SHU atípico:
 Se incluye en este subgrupo a los casos relacionados con alteración en la regulación de la vía alterna del complemento.
 El sistema del complemento consiste en proteínas unidas a membranas y circulantes que protegen contra microorganismos,
haciendo parte de la inmunidad innata.
 Las 3 vías de activación (clásica, lectina y alterna) producen proteasas llamadas C3 y C5 convertasa, las cuales dividen el C3 y
C5, respectivamente, para formar el complejo de ataque de membrana.
 Es una microangiopatía trombótica secundaria a una disrregulación de la vía alternativa del complemento sobre la
superficie celular.
 La hidrólisis espontánea de C3 en el plasma activa la vía alterna, llevando al depósito de C3b en todas las superficies
celulares expuestas. En condiciones normales, esta activación es controlada por reguladores solubles y/o anclados a las
membranas.
 La presencia de mutaciones en las proteínas participantes, tanto por aumento de su función activadora como por
disminución de su actividad reguladora, termina dando lugar a lesión endotelial y trombosis. La activación del sistema del
complemento da lugar a la formación de complejos con actividad C3-convertasa, que fragmenta C3 en C3a (anafilotoxina) y
C3b, con actividad C5-convertasa, participando en la creación del complejo de ataque a la membrana (MAC). En condiciones
normales, una serie de factores reguladores mantienen bajo control los niveles de C3b (factor H, factor I, MCP).
 La activación no controlada de la vía alterna del complemento genera una sobreproducción de MAC, la cual causa muerte
de células endoteliales, edema, incrementando las sustancias protrombóticas en el área subendotelial, activación del
sistema de coagulación y depósitos de fibrinas.
 Otros:
o <20% de los casos tienen una presentación familiar de mal pronóstico, y el 80% restante, una forma esporádica en
la que se pueden identificar desencadenantes como VIH, transplante de órganos, cáncer, embarazo, drogas
(ciclosporina, tacrolimus), cirugías, infecciones (virus, bacterias, hongos, parásitos), enfermedades autoinmunes
(LES, sd antifosfolípidos), enfermedades metabólicas (déficit de cobalamina) y enfermedades diarreicas no por E.
coli.

SHU infeccioso no diarreico:

 El S pneumoniae puede ocasionar una forma rara y severa de SHU sin diarrea, relacionada con la exposición al antígeno T
(Thomsen-Friedenreich).
o Este cuadro clínico se caracteriza por ser generalmente grave, asociado con septicemia, meningitis y neumonía
complicada con empiema.
o La mortalidad es del 30-50%, siendo mayor que los casos relacionados con STEC, y los pacientes se recuperan
comúnmente desarrollan falla renal por necrosis cortical
 El S. pneumoniae produce neuroaminidasas circulantes que se encargan de remover el acido N-acetilneuramínico de la
superficie de las células, exponiendo al antígeno T. Como consecuencia, los anticuerpos contra el antígeno T que circulan
normalmente reaccionan con el antígeno T nuevo, expuesto en los GR, plaquetas y células endoteliales, causando anemia
hemolítica, trombocitopenia e injuria microvascular.
Hallazgos clínicos y de laboratorio:
 Los niños suelen tener una enfermedad prodrómica con dolor abdominal, vómitos y diarrea que generalmente precede al
desarrollo de SHU entre 5-10 días.
 Los síntomas y los resultados de los exámenes no son patognomónicos de ninguna de las MAT y dependen del tiempo de
evolución, severidad y órganos involucrados, teniendo un espectro clínico muy variable y amplio. Dentro de los hallazgos
más relevantes se incluyen:
A. Gastrointestinal: la diarrea inicia 3-8 días después de la ingesta de comida contaminada, siendo inicialmente acuosa y luego
disentérica en el 70% de los pacientes asociada generalmente a dolor abdominal, náuseas y vómitos (30-60%). En casos
severos, se presenta pancreatitis, colitis hemorrágica, perforación de íleo-colon, prolapso rectal, colestasis, diabetes
transitoria y peritonitis.
B. Anemia hemolítica microangiopática: (Hb <8 g/dL) como resultado de la fragmentación de los GR al pasar a través de
capilares renales obstruidos por microtrombos, caracterizada por ser severa, abrupta, con esquistocitos en sangre
periférica, Coombs negativo, descenso de haptoglobina, hiperbilirrubinemia indirecta, incremento del recuento de
reticulocitos y LDH (>460), indicando hemólisis e isquemia tisular. El test de Coombs es positivo sólo en caso de SHU
relacionado con infección por neumococo.
C. Trombocitopenia: usualmente <40.000 secundaria al consumo de las plaquetas en los lechos vasculares en donde se
forman los trombos. La presencia de plaquetas gigantes y/o tiempo de supervivencia plaquetaria reducida es consistente
con el consumo periférico. El comportamiento y gravedad de la trombocitopenia no se correlacionan con el curso de la
enfermedad renal en SHU-STEC.
D. Coagulación: tiempo de protrombina, TTPA, fibrinógeno y factores de coagulación son normales, por lo que el sangrado es
raro. Sirve para diferenciar de la CID.
E. Injuria renal aguda: hematuria, proteinuria e incremento de la creatinina son los indicadores de daño renal más
importantes, como consecuencia de las lesiones microtrombóticas en los capilares renales, llevando a la disminución de la
filtración, incremento del volumen intravascular e isquemia, manifestado como HTA, edema y oliguria.
La histopatología puede mostrar 3 tipos de cambios: 1) MAT glomerular dado por engrosamiento de la pared capilar
glomerular, edema endotelial y desprendimiento de la membrana basal, obstruyendo la luz de los capilares glomerulares y
arteriolas preglomerulares. 2) MAT arterial, involucra arteriolas y arterias interlobulares, evidenciando edema y
proliferación intimal, necrosis de la pared arterial, estrechamiento luminal y trombosis. El glomérulo se ve isquémico con
membrana basal arrugada por el colapso de capilares. 3) Necrosis cortical parcheado o difuso por toda la corteza secundaria
a isquemia cortical aguda.
El 12% de los pacientes quedan con secuelas renales permanentes.
F. Sistema nervioso central: letargia, convulsiones e irritabilidad son los más observados, pero en ocasiones se presenta coma,
infarto cerebral, hemiparesia, edema cerebral y ceguera cortical. Anteriormente se consideraba un hallazgo único en los
pacientes con PTT, pero en la actualidad se ha visto en el 30% de los casos de SHU.
G. Cardiovascular: isquemia miocárdica con incremento de troponina I y miocardiopatía, pudiendo ser 2ria o no a sobrecarga
de volumen e HTA.
H. Hepático: le hepatomegalia y/o el aumento de las transaminasas son hallazgos frecuentes.
I. Síntomas generales: malestar general, adinamia, inapetencia y palidez.
J. Otros: resultados de C3, factor H, factor I, mutaciones genéticas y anti factor H son valiosos para descartar SHUa. Valores de
C3 disminuido con C4 normal es un importante hallazgo, pero si ambos están normales no excluye el diagnóstico.
K. La actividad del ADAMTS13 debe realizarse en todos los pacientes, debido a que las manifestaciones clínicas y los órganos
comprometidos son similares entre el SHUa y PTT, siendo de vital importancia para el diagnóstico diferencial.
L. Aislamiento de neumococo e influenza.

Diagnóstico:
 El diagnóstico se realiza clínicamente con la presencia de un pródromo de diarrea seguido de la triada clásica de anemia
hemolítica, injuria renal aguda y trombocitopenia, considerando la historia epidemiológica y familiar.
 Sin embargo, en un pequeño grupo de pacientes, el pródromo de diarrea está ausente.
 Para un diagnóstico definitivo de SHU-STEC, se requiere la detección de E. coli O157:H7 o cualquiera de los otros serotipos
en cultivo de heces, PCR, serología y títulos de anticuerpos en suero, o la detección de shiga-toxina en heces (PCR para
detectar la presencia de genes ST-1 y/o ST-2).
 La necesidad de una biopsia renal es rara, ya que el diagnóstico se realiza sobre la base de los hallazgos hematológicos.

Tratamiento:
 El pronóstico del SHU ha mejorado en parte debido a la institución temprana de terapia de apoyo y mejoras en los cuidados
intensivos y la terapia de reemplazo renal.
 Se debe dar cuidado apropiado para lo siguiente:
A) Anemia: debe transfundirse cuando Hb <6 g/dL o Hto <18% para evitar el compromiso cardiovascular y pulmonar. Aprox el
80% de los niños requieren transfusiones de GR. Se recomienda el objetivo de Hb 8-9 g/dL, no a valor normal, ya que el
aumento de volumen puede causar IC, edema pulmonar o HTA.
o GR concentrados reducidos a 10 cc/kg durante 3-4 horas, lo que generalmente aumenta el nivel de Hb en 1 g/dL
o Control de signos vitales (sobrecarga vascular pulmonar) y potasio (hiperkalemia)
o Si está en HD, la Tx debe hacerse durante la diálisis para minimizar los riesgos de hipervolemia e hiperkalemia
o No hay indicación de hierro ni eritropoyetina
B) Trombocitopenia: la transfusión de plaquetas se reserva para pacientes con SHU que tienen sangrado clínico significativo o
si se requiere un procedimiento invasivo. Son poco comunes, como el sangrado clínicamente significativo es poco frecuente
debido a que el recuento rara vez cae por <10.000.
o Aunque existe una preocupación teórica de que la transfusión de plaquetas contribuye a la aparición de trombos
nuevos o en expansión debido al consumo de plaquetas infundidas, como se informó en adultos con PTT, los datos
limitados en niños sugieren que la Tx de PQT no exacerba el curso de la enfermedad
C) Manejo de líquidos: se basa en una evaluación cuidadosa, ya que los procesos que compiten pueden llevar a una
disminución o aumento del volumen intravascular.
o La disminución del volumen puede deberse a vómitos, diarrea o a disminución de la ingesta oral.
o El aumento del volumen puede surgir de la oliguria o la anuria.
o Como resultado, el manejo de líquidos se ha basado en el estado de los líquidos intravasculares del paciente y la
función renal.
o Los pacientes con disminución del volumen intravascular se volemizan a un estado euvolémico, mientras que
aquellos con aumento del volumen intravascular y disminución de la producción de orina tienen restricción de
líquidos. En algunos casos se pueden usar diuréticos (furosemida 2 mg/kg/dosis).
o Los pacientes con aumento del volumen intravascular pueden requerir diálisis para eliminar el líquido,
especialmente si hay compromiso cardiaco y pulmonar.
o Una vez que el paciente se encuentra euvolémico, la administración de líquidos debe ser como pérdidas insensibles
(400 cm3/m2/día) más la producción de orina (cc/h) hasta que la función renal vuelva a la normalidad.
o El monitoreo de líquidos, el peso y los SV es imperativo en todo el curso del proceso agudo.
D) Manejo de electrolitos y metabólico: son comunes por lo general debido a la AKI, incluyendo hipokalemia, hiperfosfatemia
y acidosis metabólica. El manejo de estos trastornos es el mismo que en pacientes con otras causas de AKI.
E) AKI: se deben suspender los nefrotóxicos y ajustar las dosis de medicamentos que se excretan por el riñón.
o No hay evidencia de que la HD temprana afecte el resultado clínico
o Las indicaciones de HD son similares a las de los niños con otras formas de AKI:
 Signos y síntomas de síndrome urémico
 Azotemia (BUN >80-100 mg/dL)
 Sobrecarga de líquidos grave (compromiso cardiopulmonar y/o hipertensión) refractaria al tratamiento
médico
 Alteraciones electrolíticas graves (hiperkalemia y acidosis) que son refractarias a la terapia médica
 Necesidad de apoyo nutricional en un niño con oliguria o anuria
F) Hipertensión: causada por la sobreexpansión del volumen intravascular y/o la activación del SRAA inducida por isquemia. El
manejo está dirigido a corregir el estado del fluido y el uso de agentes antihipertensivos.
o Se pueden usar bloqueadores de canales de calcio (nifedipino o nicardipino) como de 1ra línea debido a la
preocupación de la reducción de la perfusión renal con IECA
o Después de la fase aguda, se puede cambiar a IECA en pacientes que parecen tener secuelas a largo plazo, ya que
reducen la excreción de proteínas, lo que puede retardar la progresión a ERC
G) Además de las medidas de apoyo, en el SHU atípico se puede incluir lo siguiente:
o Terapias plasmáticas (plasmaféresis): es de beneficio incierto, tiene alta tasa de complicaciones en relación a la
técnica y no resuelve la desregulación crónica del complemento ni la MAT. El uso teórico apunta a remover y
reemplazar proteínas reguladoras del complemento que están mutadas e inactivas o a remover anticuerpos.
Serviría sólo en los casos de pérdida de función de factor H, factor I, MCP o trombomodulina.
 Falla terapéutica: a los 3-5 días las PQT y la LDH no se han normalizado, o la creatinina no ha disminuido
en un 25%
o Eculizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante de C5 encargado de estabilizar la C5 convertasa e inhibir la
producción de C5a y C5b (escisión necesaria para la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC)) en la
fase final de la cascada, por lo que disminuye la actividad del complemento sobre la superficie endotelial. Logra la
remisión hematológica y renal en pacientes con control parcial o los que no responden a la terapia plasmática
 Idealmente dentro de las primeras 24-48 horas del inicio de la enfermedad
o Transplante renal: aproximadamente el 8% de los pacientes con SHU típico y el 20% de los pacientes con SHUa
desarrollan ERC en estadío terminal, siendo el transplante la única alternativa
H) Antibióticos: la administración de ATB durante la fase prodrómica, independientemente del ATB usado, aumenta el riesgo
de desarrollar SHU. Este hecho se atribuye a la liberación de toxinas secundariamente a la lisis del fago.

Pronóstico:
 Las manifestaciones hematológicas se resuelven por completo generalmente dentro de 1-2 semanas.
 El pronóstico para la recuperación de la función renal es generalmente favorable, y la resolución comienza después de la
mejoría hematológica.
 La tasa de mortalidad es <5%, pero otro 5% de los pacientes tiene secuelas significativas (ej.: ACV o ERC en etapa terminal).
o Las causas de muerte durante la fase aguda incluyen lesiones del SNC (edema cerebral, infarto cerebral),
hiperkalemia, coagulopatía, sepsis, IC, hemorragia pulmonar.
 Aproximadamente el 60-70% de los pacientes se recuperan completamente de la fase aguda. En el resto, existe un grado
variable de la gravedad de las secuelas que se deben principalmente a la lesión renal inicial.
o Aunque la VFG se normaliza en la mayoría, existe una evidencia de lesión renal irreversible en 30-50% de los niños,
incluidos los siguientes hallazgos: HTA, proteinuria leve, disminución clínica de la VFG con creatinina plasmática
normal, ERC y ERC terminal
 Los casos de SHUa tienen una mortalidad de 2-10%. El 30% progresa a ERC en etapa terminal y el 50% presenta recaídas
especialmente frecuentes, aunque con mejor conservación de la función renal a los 5 años.