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https://www.nature.com/articles/bjc2014265

 Epidemiology of basal cell carcinoma in the United Kingdom: incidence, 
lifestyle factors, and comorbidities (LEIDO Y SACADO REFERENCIAS 
IMPORTANTES)
Epidemiología del carcinoma de células basales en el Reino Unido: incidencia, factores
del estilo de vida y comorbilidades

Fondo:
Poco se sabe sobre la epidemiología del carcinoma de células basales (BCC).
Métodos:
Usando el enlace de datos de investigación de práctica clínica, calculamos las tasas de
incidencia anuales. En un análisis de casos y controles, examinamos los factores del
estilo de vida y las comorbilidades.
Resultados:
La incidencia aumentó significativamente entre 2000 y 2011. El riesgo de carcinoma de
células basales aumentó en los bebedores de alcohol (ligeramente) y en pacientes
inmunocomprometidos, pero se redujo en fumadores e individuos con peso anormal.
Conclusiones:
El carcinoma de células basales supone una carga creciente para la salud pública. Los
factores del estilo de vida no juegan un papel importante en la patogénesis, pero la
inmunosupresión es importante.
Principal
El carcinoma cutáneo de células basales (BCC) representa la neoplasia maligna más
común en las poblaciones caucásicas y la incidencia está aumentando (Lomas et al,
2012). Sin embargo, a menudo se omite en las estadísticas oficiales sobre el cáncer, ya
que se sabe poco sobre la verdadera extensión de la enfermedad. Los registros de
cáncer, si los hay, solo incluyen tumores confirmados histológicamente y no tienen en
cuenta la proporción sustancial de BCC diagnosticados clínicamente sin histología (Flohil
et al, 2012).
El carcinoma de células basales es causado principalmente por una exposición solar
intensa y episódica intensa (Armstrong y Kricker, 2001). Los factores predisponentes
incluyen un tipo de piel normal, inmunosupresión y ciertos trastornos genéticos (por
ejemplo, albinismo, síndrome de Gorlin, xeroderma pigmentoso; Baxter et al, 2012). Los
datos sobre la relación entre BCC, otras enfermedades y los factores del estilo de vida
son limitados.
Utilizando el enlace de datos de investigación de práctica clínica (CPRD, por sus siglas en
inglés), nuestro objetivo fue estimar la incidencia de BCC en el Reino Unido (UK) y
caracterizar a los pacientes afectados con respecto a factores de estilo de vida y
comorbilidades.
materiales y métodos
Fuente de datos
por ejemplo en el reunido unido hay una base de datos identificada por las siglas CPRD,
la cual contiene registros computarizados de pacientes, diagnosticos médicos de alta
validad donde en el periodo comprendido entre 2000 y 2011 calcularon las tasas de
incidencia de BBC, Se identificaron 57 123 adultos con un diagnóstico de BCC por
primera vez entre 2000 y 2011. Donde La incidencia de carcinoma de células basales
aumentó considerablemente con la edad, en la quinta década de la vida “D Reinau. C
Surber. S S Jick.C R Meier. Epidemiology of basal cell carcinoma in the United Kingdom:
incidence, lifestyle factors, and comorbidities. (2014) 111, 203–206”
La incidencia observada de BCC en el Reino Unido es considerablemente alta,
especialmente en los ancianos. Al proyectar el IR bruto en la población con CPRD al total
de la población del Reino Unido de 18 años o más, estimamos que aproximadamente 110
000 adultos desarrollaron BCC por primera vez solo en 2011. D Reinau. C Surber. S S
Jick.C R Meier. Epidemiology of basal cell carcinoma in the United Kingdom: incidence,
lifestyle factors, and comorbidities. (2014) 111, 203–206”

El CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene registros
computarizados de pacientes longitudinales para aproximadamente el 6% de la población
del Reino Unido. Los datos disponibles incluyen datos demográficos, factores del estilo de
vida, diagnósticos médicos y medicamentos recetados. Numerosos estudios han
demostrado la integridad y la alta validez de los registros (Wood y Martínez, 2004; Herrett
et al, 2010).
Diseño del estudio
Calculamos las tasas de incidencia (IR) de BCC en adultos entre 2000 y 2011,
estratificadas por edad, sexo y año de diagnóstico.
Usando un diseño de casos y controles, comparamos el consumo de alcohol, el estado de
fumar, el IMC y las comorbilidades seleccionadas presentes antes del diagnóstico entre
pacientes con CCB incidente y un grupo de control libre de enfermedad.
Población de estudio
Identificamos a todos los pacientes de 18 años o más en el CPRD con un diagnóstico por
primera vez de BCC entre 2000 y 2011.
Se excluyeron los pacientes con menos de 3 años de historia en el CPRD antes del
diagnóstico, así como aquellos con un registro de albinismo, síndrome de Gorlin o
xeroderma pigmentoso.
Para el análisis de casos y controles, seleccionamos aleatoriamente un grupo de
controles (pacientes sin BCC registrados) que coincidían 1: 1 con los casos de BCC
según la edad, el sexo, la práctica general, el tiempo del calendario y los años de historia
en la base de datos. Se aplicaron los mismos criterios de exclusión a los controles que a
los casos.
análisis estadístico
Calculamos los IR brutos como el número de nuevos casos de BCC durante el período de
estudio dividido por el número total de personas-años en riesgo (años-persona de todas
las personas adultas en riesgo en la CPRD entre el inicio del período de estudio y el final
del seguimiento). arriba, es decir, el día del primer diagnóstico de CCC, la muerte, el
abandono de la práctica o el final del período de estudio, lo que ocurriera primero).
También computamos directamente las tasas de incidencia estandarizadas por edad
(ASR, referencia: población estándar europea, Waterhouse et al, 1976) y las tasas de
tasas estandarizadas (SRR) para comparar las tasas entre sexos y en el tiempo.
Para la comparación del consumo de alcohol (no, corriente, ej. Unidades por semana),
estado de fumador (no, actual, cigarrillos por día), IMC (<18.5, 18.5–24.9, 25–29.9, 30
kg m − 2 ), y comorbilidades (Tabla 1) entre los casos y los controles, realizamos análisis
de regresión logística condicional y presentamos estimaciones de riesgo relativo como
odds ratios (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%
Controlamos la confusión mediante la ejecución de un modelo multivariado que incorpora
todos los factores de estilo de vida examinados y el número de consultas de médicos
generales en el año anterior al diagnóstico (marcador de atención médica). No se
incluyeron las comorbilidades, ya que solo se pensaba que caracterizan de forma
descriptiva a la población de estudio.
Los análisis se realizaron utilizando el software SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, EE.
UU.). La significación estadística se definió en el nivel α de 0.05.
Resultados

IR del Reino Unido

Se identificaron 57 123 adultos con un diagnóstico de BCC por primera vez entre 2000 y
2011. El IR total bruto y la ASR fueron 201.7 (IC 95%: 200.1-203.4) y 151.8 (IC 95%:
150.5-153.1) por 100 000 personas años, respectivamente. La incidencia de carcinoma de
células basales aumentó considerablemente con la edad. Aunque los hombres tenían un
riesgo agregado más alto que las mujeres (SRR: 1.27, IC 95%: 1.25–1.29), el BCC fue
más común entre estos últimos en individuos menores de 55 años (Tabla suplementaria
1).
La incidencia de carcinoma de células basales aumentó con el tiempo en ambos sexos y
en todos los grupos de edad, excepto en los menores de 30 años, con un aumento
general del 39% entre 2000 y 2011 (SRR: 1.39, IC 95%: 1.33–1.45, Figura 1).
Factores de estilo de vida
El análisis de casos y controles comprendió 57 121 casos y el mismo número de
controles emparejados (edad promedio 69.5 años (s.d .: 13.3 años), 51.3%
hombres). Los bebedores de alcohol actuales tenían un riesgo ligeramente mayor
de BCC en comparación con los no bebedores. Sin embargo, el riesgo solo
aumentó ligeramente con el aumento del número de unidades de alcohol
consumidas por semana. Los fumadores tenían un riesgo de BCC
significativamente reducido en comparación con los no fumadores. El riesgo más
bajo se observó en los fumadores empedernidos actuales (aproximadamente 40
cigarrillos por día), lo que indica una relación dosis-respuesta negativa entre fumar
y BCC. Los individuos con un IMC fuera del rango normal (IMC <18.5 o 25)
tenían menos probabilidades de desarrollar BCC que los individuos de peso
normal (Tabla 2 y Tabla Suplementaria 2).
Comorbilidades
En comparación con los controles, los casos de BCC fueron significativamente más
propensos a tener un historial médico de artritis reumatoide (AR), enfermedad intestinal
inflamatoria (EII), tumores malignos extracutáneos, trasplante de órganos sólidos y
diversos trastornos de la piel. Por otro lado, tenían menos probabilidades de haber sido
diagnosticados con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes mellitus,
esquizofrenia y demencia. Las prevalencias de las comorbilidades examinadas restantes
se distribuyeron por igual entre los dos grupos (Tabla 1).
Discusión
La incidencia observada de BCC en el Reino Unido es considerablemente alta,
especialmente en los ancianos. Al proyectar el IR bruto en la población con CPRD al total
de la población del Reino Unido de 18 años o más, estimamos que aproximadamente 110
000 adultos desarrollaron BCC por primera vez solo en 2011. Teniendo en cuenta el
envejecimiento de la población del Reino Unido y el aumento de los RI en la última
década, BCC coloca una carga creciente en el Servicio Nacional de Salud.
De acuerdo con tres grandes estudios de cohortes (Fung et al, 2002; Freedman et al,
2003; Jensen et al, 2012), observamos un riesgo elevado de BCC en los bebedores de
alcohol. Se han sugerido varios mecanismos para explicar cómo el alcohol puede iniciar y
promover la carcinogénesis de la piel. Estos incluyen deterioro del sistema inmunológico,
estado nutricional deficiente, así como fotosensibilización y efectos mutagénicos directos
del acetaldehído, el metabolito oxidativo primario del etanol (Poschl y Seitz, 2004; Saladi
et al, 2010). No obstante, la asociación detectada entre el consumo de alcohol y el riesgo
de BCC fue débil y no hubo evidencia de una relación clara de dosis-respuesta. Dos
encuestas en los EE. UU. Informaron una mayor prevalencia y gravedad de las
quemaduras solares en los bebedores de alcohol. Por lo tanto, el consumo de alcohol
también podría ser un indicador de la voluntad de asumir riesgos para la salud, incluida la
exposición excesiva al sol, que luego aumenta el riesgo de BCC, en lugar de ser un factor
causal para el propio BCC (Warthan et al, 2003; Mukamal, 2006).
Un metanálisis de 11 estudios de casos y controles y 3 estudios de cohortes (Leonardi-
Bee et al, 2012) y dos estudios individuales publicados posteriormente (un estudio de
casos y controles y un estudio basado en dos cohortes) (Rollison et al, 2012; Song et al,
2012) encontraron que fumar no estaba relacionado con un mayor riesgo de BCC.
Algunos de estos estudios (Freedman et al, 2003; Marehbian et al, 2007; Rees et al, 2007;
Song et al, 2012) y nuestros resultados incluso sugieren un menor riesgo para los
fumadores, lo que parece paradójico en vista de los efectos cancerígenos de humo de
cigarro. Aparte de las explicaciones no causales (por ejemplo, fumar cigarrillos puede
asociarse con un estatus socioeconómico más bajo y menos oportunidades de irse de
vacaciones soleadas), un mecanismo subyacente podría ser una respuesta inflamatoria
cutánea atenuada a la radiación ultravioleta en fumadores, posiblemente por
prostaglandina que altera la nicotina. Metabolismo (Mills et al, 1993).
La relación entre el sobrepeso y la disminución del riesgo de BCC ya ha sido reportada
por otros (Gilbody et al, 1994; van Dam et al, 1999; Gerstenblith et al, 2012; Pothiawala et
al, 2012). Se ha propuesto que las personas obesas realizan menos actividad física, por lo
tanto pasan menos tiempo al aire libre y usan ropa menos reveladora, lo que reduce la
exposición de la piel al sol. Lo mismo podría ser cierto para las personas con bajo peso.
El análisis de las comorbilidades reveló asociaciones significativas entre el BCC y las
enfermedades relacionadas con la inmunosupresión iatrogénica o no iatrogénica (AR, EII,
trasplante de órganos, neoplasias malignas, infecciones de la piel, dermatitis seborreica).
Además de la fotosensibilización específica y los efectos oncogénicos de ciertos
medicamentos inmunosupresores, se cree que la vigilancia inmunológica deteriorada
facilita el crecimiento irrestricto de células iniciadas por cáncer (Athar et al, 2011). El
aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma en los receptores de trasplantes de
órganos se ha discutido ampliamente en la literatura, y los exámenes dermatológicos
regulares son una parte integral de la atención posterior al trasplante (Mudigonda et al,
2013). La evidencia de una mayor susceptibilidad en otras poblaciones
inmunocomprometidas, como los pacientes con AR e IBD, ha estado creciendo solo
recientemente, pero la detección del cáncer de piel se debe considerar igualmente en
estos individuos (Krathen et al, 2010; Long et al, 2011).
Una razón plausible para la sobrerrepresentación de la rosácea y el melanoma maligno
cutáneo entre los casos de BCC es el papel de la exposición al sol en la patogénesis de
las tres enfermedades, aunque no podemos descartar algún grado de sesgo de detección
y clasificación errónea.
Teniendo en cuenta la fuerte correlación entre los antecedentes de tabaquismo y la
EPOC, el riesgo ligeramente reducido de BCC de estos pacientes probablemente subraya
el efecto protector del hábito de fumar descrito anteriormente.
Similar a nuestras observaciones, otros estudios también encontraron asociaciones
inversas de cáncer de piel no melanoma con diabetes mellitus, esquizofrenia y demencia.
Las explicaciones sugeridas incluyen de nuevo la confusión por la exposición al sol
(posiblemente mediada por su papel en la síntesis de vitamina D), el sesgo de detección y
los mecanismos biológicos complejos, como el mantenimiento de la actividad del receptor
del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (importante en la respuesta de los
queratinocitos al ultravioleta). radiación) a través de la insulina exógena en diabéticos
(Chuang et al, 2005; Goldacre et al, 2005; White et al, 2013).
En conclusión, las RI presentadas resaltan la creciente carga de BCC en el Reino Unido.
Junto con la exposición al sol, la inmunosupresión es un factor importante en la
patogénesis del tumor, mientras que los factores del estilo de vida no parecen tener un
papel importante.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x

A systematic review of worldwide incidence of

nonmelanoma skin cáncer (LEER Y TENER EN CUENTA
REFERENCIAS)
UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA INCIDENCIA MUNDIAL DE CÁNCER DE PIEL NO
MELANOMA
Resumen
Antecedentes El cáncer de piel no melanoma (NMSC, por sus siglas en inglés) es el
cáncer más común que afecta a las personas de piel blanca y la incidencia está
aumentando en todo el mundo.
Objetivos Esta revisión sistemática reúne 75 estudios realizados durante el último medio
siglo para observar las variaciones geográficas y las tendencias en todo el mundo en
NMSC, y los datos de incidencia específicos se comparan con los datos recientes del
registro de cáncer de U.K.
Métodos Luego del desarrollo de una estrategia de búsqueda integral, se adaptó una
herramienta de evaluación para observar la calidad metodológica de los estudios
elegibles.
Resultados La mayoría de los estudios se centraron en las poblaciones de blancos en
Europa, los EE. UU. Y Australia; sin embargo, se disponía de datos limitados para otros
tipos de piel en regiones como África. A nivel mundial, la incidencia de NMSC varía
ampliamente con las tasas más altas en Australia [> 1000/100 000 persona-año para el
carcinoma de células basales (BCC)] y las tasas más bajas en partes de África (<1/100
000 persona-año para BCC) . Las tasas de incidencia promedio en Inglaterra fueron de 76
· 21/100 000 persona-año y 22 · 65/100 000 persona-año para BCC y carcinoma de
células escamosas (SCC), respectivamente, con las tasas más altas en el suroeste de
Inglaterra (121 · 29/100 000 persona-año para BCC y 33 · 02/100 000 persona-año para
SCC) y las tarifas más bajas de Londres (0 · 24/100 000 persona-año para BCC y 14 ·
98/100 000 persona ‐ Años para SCC). Las tasas de incidencia en el Reino Unido parecen
estar aumentando a un ritmo mayor en comparación con el resto de Europa.
Conclusiones El NMSC es un problema creciente para los servicios de atención médica
en todo el mundo. Esta revisión destaca un requisito para los estudios de prevención en
esta área y los problemas relacionados con el registro incompleto de NMSC. Los
estándares de registro de NMSC deben mejorarse al nivel de otras enfermedades
invasivas.
El carcinoma de células basales (BCC) y el carcinoma de células escamosas (SCC) son
los dos subtipos más comunes de cáncer de piel sin melanoma (NMSC). Aunque
comparten muchas similitudes, tienen diferentes tasas de incidencia e importantes
diferencias etiológicas. BCC es el cáncer más común en muchos países en todo el
mundo1 y aunque la tasa de mortalidad es excepcionalmente baja, 2 NMSC representa
una carga económica importante para los servicios de salud y puede causar una
morbilidad significativa, especialmente porque la mayoría de las NMSC ocurren en áreas
altamente visibles como la cabeza y el cuello y cara.
En comparación con otras neoplasias malignas, poco se sabe sobre la incidencia. La tasa
está aumentando en muchos países3-6 y aunque la razón de esto no está clara, puede
estar vinculada a un aumento de las conductas de búsqueda de sol y la mejora de los
procedimientos de registro. Es importante darse cuenta de que la incidencia de NMSC se
basa en una exposición de por vida a los factores de riesgo y, como tal, la población de
mayor edad actualmente diagnosticada usaba muy poca protección solar y recibió muy
poca información sobre los efectos de la radiación ultravioleta (UVR). Un estudio de
prevención primaria en Australia se realizó durante 20 años antes de que se observaran
efectos beneficiosos6, 7
La principal dificultad para medir la incidencia proviene de la mala práctica de registro en
la mayoría de los países. Por lo general, solo se registra el primer caso de NMSC en un
paciente, no se incluyen los tumores posteriores y no se diferencian los tumores múltiples.
La mayoría de los datos sobre la incidencia de NMSC provienen de estudios locales de
incidencia en una determinada ubicación geográfica.
Las directrices recientemente actualizadas del Instituto Nacional de Salud y Excelencia
Clínica (NICE) establecen la necesidad de establecer la verdadera naturaleza de la
epidemiología de BCC.8 Esta revisión sistemática tiene como objetivo resumir toda la
literatura existente con respecto a la incidencia no solo de BCC sino también de SCC en
todo el mundo y para que el Reino Unido haga comparaciones entre esa literatura y los
datos de incidencia de los registros de cáncer del Reino Unido.
materiales y métodos
Los criterios de inclusión y exclusión
Se incluyó cualquier estudio epidemiológico que evaluó la tasa de incidencia de BCC,
SCC o ambos subtipos combinados. Para mejorar la posibilidad de que un estudio fuera lo
suficientemente riguroso como para tratar con precisión las complejidades de la
epidemiología del NMSC, los estudios debían examinar la incidencia del NMSC
exclusivamente, en oposición a todas las neoplasias malignas. Las tasas de incidencia
debían indicarse o se debían proporcionar datos suficientes para permitir el cálculo de las
tasas de incidencia. Si dos documentos informaron resultados en la misma población en
el mismo momento (como tasas provisionales), los datos se compararon y se contaron
solo una vez. Se excluyeron los estudios que se centraron únicamente en los síndromes
genéticos.
Estrategia de búsqueda
Se desarrolló una estrategia de búsqueda integral, y se realizaron búsquedas en
EMBASE (desde 1980) y en Medline (desde 1950) hasta marzo de 2011 utilizando la
siguiente cadena de búsqueda para identificar los documentos relevantes: carcinoma,
células basales, síndrome del nevo de células basales /, carcinoma, células escamosas
no melanoma o no melanoma o no melanoma, cutáneo, cutáneo, incidencia,
epidemiología. No se impusieron restricciones de idioma durante la estrategia de
búsqueda. Un segundo autor revisó de forma independiente los títulos, los resúmenes y
los desacuerdos se resolvieron mediante la discusión con un tercer autor.
Adquisición de datos
Dos de los autores (AL y JL ‐ B.) Extrajeron de forma independiente los siguientes datos
para cada estudio: autor, país y región, período de estudio, tasas informadas de NMSC,
BCC o SCC, fuente de la población del estudio (por ejemplo, registro de cáncer, histología
laboratorio, etc.), si se obtuvo confirmación histológica, unidad de análisis (es decir,
número de pacientes o número de tumores) y método de estandarización para las tasas
de incidencia. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusiones con un tercer autor
(F.B.‐H.). Los valores de latitud aproximada se obtuvieron utilizando Google Earth.9
El Servicio de Inteligencia contra el Cáncer de South West proporcionó datos
estandarizados de todos los registros de cáncer en Inglaterra. Irlanda del Norte y Escocia
proporcionaron datos estandarizados. No se disponía de datos del registro de cáncer de
Gales. Los datos de Inglaterra se ingresaron en ArcGIS para Windows (Esri, Redlands,
CA, EE. UU.) Y se mostraron en un mapa de Inglaterra.
Evaluación de la calidad
Se evaluó la calidad metodológica de los estudios incluidos mediante una herramienta de
evaluación de la calidad metodológica modificada que se desarrolló y se basó en las
herramientas de evaluación existentes.10, 11 Se evaluaron los criterios enumerados en la
Tabla 1, con cada punto ponderado por igual.
Tabla 1. Criterios de evaluación de la calidad.
Las tasas de incidencia se presentan como tasas por 100 000 personas-año. Las tasas de
incidencia de los estudios que estandarizaron a la misma población se compararon
directamente. Los gráficos se construyeron con los datos de las tasas de incidencia
masculina porque maximizan el número de cifras comparables, ya que pocos estudios
informaron tasas de incidencia estandarizadas globales para hombres y mujeres
combinados.
Resultados
La estrategia de búsqueda identificó 3083 artículos, de los cuales 275 se consideraron
potencialmente elegibles según los resúmenes y 75 se incluyeron finalmente en la
revisión (Fig. 1) .3-7, 12-81 Se excluyeron 31 estudios, ya que no se enfocaron
exclusivamente en NMSC. Estos artículos fueron todos revisiones de incidencia de cáncer
y en la mayoría de los casos no informaron en absoluto la incidencia de NMSC. Quince
artículos fueron excluidos ya que no hubo traducción disponible.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6071341/

Characteristics and Factors Related to Eyelid Basal Cell

Carcinoma in Saudi Arabia.
Características y factores relacionados con el carcinoma basocelular de párpados en
Arabia Saudita
Abstracto

PROPÓSITO:
Los datos sobre el carcinoma de células basales (BCC) de Oriente Medio son deficientes.
Presentamos las características y los resultados de gestión para BCC en los últimos 36
años en Arabia Saudita.
SUJETOS Y MÉTODOS:
Esta revisión retrospectiva del cuadro incluyó pacientes con CCB diagnosticados y
tratados en Arabia Saudita entre 1980 y 2016. Se recopilaron datos sobre la demografía
del paciente, las características clínicas e histopatológicas de las lesiones, el tratamiento y
el seguimiento.

RESULTADOS:
Ciento veintiseis pacientes con BCC fueron incluidos en este estudio. La incidencia de
BCC en Arabia Saudita es de 0,8 casos al año. La edad media de los pacientes fue de 71
años. BCC afectó al 58.9% de los varones. El párpado inferior fue el sitio de aparición
más frecuente (52,7%). Clínicamente, el BCC fue más comúnmente reconocido como una
lesión mixta (41.1%) y el 50.4% fue histológicamente nodular. Los factores de riesgo para
un mal pronóstico incluyeron la localización del tumor en el aspecto medial de la tapa, el
tamaño del tumor> 5 mm, el subtipo histológico son formas ulcerativas o morfeas,
márgenes afectados y lesiones recurrentes.

CONCLUSIÓN:
BCC es una condición rara en Arabia Saudita. Las características clínicas y la
histopatología de BCC en Arabia Saudita son similares a los patrones observados en
otras regiones del mundo. La detección temprana y el manejo oportuno mitigan el extenso
daño ocular / orbital destructivo debido al BCC y dan como resultado mejores resultados
en los pacientes.
Palabras clave: carcinoma de células basales, párpado, tumor de párpado, factores
pronósticos, Arabia Saudita
Ir:
Introducción
Es difícil estimar la prevalencia e incidencia del cáncer de piel debido a la insuficiencia de
datos registrados en los registros de cáncer. [1,2] Las estimaciones de la incidencia anual
de carcinoma de células basales (BCC) de dos regiones diferentes en los EE. UU. Varían
de 146 casos / 100,000 habitantes a 422 casos / 100,000 habitantes. [2] La tasa bruta de
incidencia general en el Reino Unido es de 201.7 / 100.000 / año (intervalo de confianza
del 95%: 200.1-203.4) y la incidencia de BCC en Bulgaria es de aproximadamente 2000
casos / 100,000 habitantes. [1,3]
Aca voy ya que en la referencia (1,2) salen otras referencias importantes asi que continuar
leyendo este papper
La prevalencia de BCC aumenta en un 10% por año y el riesgo de por vida de desarrollar
BCC es de aproximadamente el 30%. [4,5] Hay aproximadamente 2.8 millones de casos
nuevos de BCC anualmente en los EE. UU. Y 700,000 nuevos casos anualmente en
Europa. [ 6]
El BCC afecta principalmente las áreas del cuerpo que están más expuestas a la luz solar,
con el 80% de los BCC ubicados en la cabeza, la cara y el cuello. [2,6] Alrededor del 20%
de los BCC se producen en los párpados y el BCC es responsable del 80% –90% de
todos los tumores malignos del párpado. [7,8,9,10,11]
La incidencia y la morbilidad de BCC varían según los trastornos étnicos y genéticos
predisponentes (por ejemplo, albinismo, síndrome de Gorlin y xeroderma pigmentoso).
Las comorbilidades, la inmunosupresión y la exposición a carcinógenos como el arsénico
también pueden predisponer a BCC. [1,7]
BCC es el resultado de un fenotipo predispuesto que está expuesto a factores de riesgo
ambientales. Además, una relación entre BCC.
Sujetos y métodos
Este estudio retrospectivo evaluó los casos de BCC del párpado tratado en dos
instituciones en Riyadh, Arabia Saudita, de 1980 a 2016. Ambas instituciones son los
principales centros nacionales de referencia para tratar a la población de todas las
regiones de Arabia Saudita. Este estudio fue aprobado por una junta de revisión interna y
el consentimiento fue renunciado debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio.
Este estudio se adhiere a los principios de la Declaración de Helsinki.
Los pacientes fueron incluidos si eran ciudadanos saudíes o pertenecían a la Península
Arábiga. No hubo restricciones basadas en la edad, el sexo, el lugar de residencia o el
estado socioeconómico. Sólo se incluyeron pacientes con cirugía y diagnóstico
histopatológico confirmado. Los criterios de exclusión fueron la cirugía que se realizó en
otro lugar, datos inadecuados sin análisis histológico o un seguimiento <6 meses.
Los datos se recopilaron mediante la revisión de la tabla de datos demográficos del
paciente, como la edad, el sexo, la ocupación y la ubicación de la residencia. También se
recopilaron datos sobre las características del tumor, incluido el aspecto y la ubicación en
los párpados, la posibilidad de otros tumores en los párpados o la cara, el diagnóstico
clínico, el tipo de procedimiento quirúrgico para extirpar la lesión, el tamaño del tumor y la
técnica para reparar el párpado, histología. Diagnóstico, afectación de los márgenes
quirúrgicos después de la extracción, posible recurrencia / recaída y curso postoperatorio.
Las lesiones se examinaron bajo la iluminación de la sala o utilizando una lámpara de
hendidura y se documentaron con fotografía externa. El tratamiento se basó en una
biopsia incisional siempre que fue necesario para confirmar el diagnóstico antes de la
escisión quirúrgica mediante el análisis de márgenes congelados (FS). Los márgenes
resecados no se cuantificaron, pero eran lo suficientemente grandes para obtener
márgenes libres de tumores. En todos los casos, el diagnóstico se confirmó mediante
examen histológico.
Los departamentos de patología de ambas instituciones participantes siguieron los
mismos procedimientos estándar. Para el análisis de FS, los márgenes del tumor se
identificaron, se fijaron en formalina y se procesaron para su examen. Los tejidos se
volvieron a presentar para una evaluación adicional hasta que se obtuvieron márgenes
libres. La muestra principal del tumor se fijó en formalina, y luego el tejido se preparó en
un procesador automático, se incluyó en parafina y se tiñó con H y E. Dos expertos (dos
autores) examinaron y discutieron la evaluación de los márgenes y / o el diagnóstico
según fuera necesario. . Los datos se recopilaron sobre el tamaño del tumor en
milímetros, el tipo histológico de lesión y el estado del margen. Los tumores se
clasificaron según la clasificación del American Joint Committee on Cancer.
La reconstrucción quirúrgica de la tapa se basó en el tamaño del defecto y la experiencia
del cirujano. El programa de seguimiento postoperatorio se basó en la decisión del médico
tratante. La mayoría de los pacientes fueron evaluados 1 mes después de la operación y
luego una vez al año, centrándose principalmente en el aspecto local del área reparada y
los signos de recurrencia / recaída de BCC.
Los datos se recopilaron en un formulario de recopilación de datos probados previamente
y se transfirieron a una hoja de cálculo Excel (Microsoft Corp., Redmond, WA, EE. UU.).
TABLA 1
Hubo una frecuencia similar de aparición de la lesión entre los párpados derecho e
izquierdo. La lesión fue bilateral en dos (1,6%) pacientes. El párpado inferior fue el
más afectado (68 pacientes; 52,7%), seguido del canto medial (21 pacientes;
16,3%). La lesión fue grande y afectó a dos regiones en 16 (12,4%) pacientes y
tres o más regiones en 6 (4,7%) pacientes. Un total de 157 regiones del párpado
se vieron afectadas en 129 pacientes.
Ciento seis (82.2%) pacientes negaron cualquier antecedente de lesiones
similares y 128 (99.2%) pacientes presentaron solo una lesión en la tapa.
Según la presentación clínica, la mayoría de los casos tenían más de una
característica clínica (53 mixtas; 41,1%), seguidas de BCC ulceradas (28; 21,7%),
pigmentadas (20; 15,5%) y nodulares (18; 14%) [Tabla 1 y Figura 1].

FIGURA 1.

(a) Lesión en el canto medial que muestra características nodulares y pigmentadas.

(b) Histopatología: carcinoma nodular basocelular. (c) Lesión en el canto medial
que muestra una lesión ulcerada. (d) Histopatología: carcinoma de células
basales, forma morfea, tipo infiltrativo.
Los datos de gestión estuvieron disponibles para 128 pacientes. La biopsia incisional para
confirmar el diagnóstico antes de la cirugía se realizó en 96 pacientes (74,4%) y la biopsia
por escisión en 28 pacientes (21,7%). Setenta y seis (59,4%) pacientes, principalmente
con lesiones grandes, fueron tratados con análisis de FS.
La cirugía reconstructiva incluyó cierre directo (50 pacientes; 38%), colgajo (24 pacientes;
17.8%), injertos (17 pacientes; 13.2) o procedimientos complejos (30 pacientes; 23.3%).
El tamaño del tumor según el examen macroscópico fue> 5 mm en 110 pacientes (85,3%)
y <5 mm en 13 pacientes (10,1%). El tamaño del tumor no se registró en 6 (4,7%) casos.
La evaluación histopatológica se realizó en todos los casos y en los aspectos del tumor,
incluidas las recidivas / recaídas [Tabla 2 y Figura 1]. El BCC nodular fue el más frecuente
(65, 50.4%), seguido de ulcerativo (17, 13.2%), basosquámico (15, 11.6%), morfea (14,
10.9%), esclerosante (5, 3.9%) y mixto ( 4, 3,1%).

Los márgenes estaban libres de tumor en 97 (75.2%) lesiones y afectadas en 26 (20.2%)

lesiones. Los detalles de los márgenes no estaban disponibles en seis lesiones.
La recurrencia de la lesión <5 años después de la cirugía se observó en 13 (10,1%)
pacientes. Veintiséis pacientes (20,2%) tuvieron una recurrencia> 5 años después del
tratamiento. No se detectó recurrencia durante el seguimiento en 84 (68,3%) pacientes.
Las formas ulcerativas y morfeas de BCC fueron las más propensas a recaer [Tabla 2].
Ocho (6.2%) pacientes tenían lesiones que se extendían a la órbita. Seis de estos
pacientes fueron sometidos a exenteración. En cinco (83.3%) de los seis casos de
exenteración, la lesión se localizó en el aspecto inferomedial de los párpados, tres (50%)
fueron basosescamosos, dos fueron en forma de morfea, uno fue nodular y tres (50%)
pacientes tuvieron otros Lesiones en la cara.
Frecuencia de ocurrencia según la región en Arabia Saudita
La mayoría de los pacientes con BCC procedían de la región central (42 / 32.6%), seguida
de la región sur (30 / 23.3%), occidental (16 / 12.4%), norte (8 / 6.2%) y este (5 / 3.9). %)
regiones.
Tasa de supervivencia estimada
Se estableció contacto con 125 pacientes o sus familiares para verificar que estaban
vivos. Los cuatro pacientes restantes no pudieron ser contactados y podrían presumirse
muertos y la causa de la muerte fue indeterminada. Por lo tanto, podemos deducir que la
tasa de supervivencia de BCC es del 96.9% en esta población.
Discusión
Observamos 129 pacientes con BCC tratados durante un período de 36 años, lo que
arroja una frecuencia media relativamente baja de 3,6 casos al año. Esto es notable
porque BCC es la segunda enfermedad maligna más común en Arabia Saudita,
responsable del 23% de las enfermedades malignas en personas mayores de 15 años. La
prevalencia de BCC ha aumentado significativamente en los últimos 30 años en la región.
[15]
De manera similar a los estudios de otros países, la mayoría de los pacientes en el
estudio actual eran ancianos. [2,9,16,17] La BCC en niños es muy rara, y la presentación
temprana de BCC es posible en pacientes con albinismo o xeroderma pigmentoso (como
en un paciente de 16 años de edad en nuestro estudio). [18]
En nuestro estudio hubo una mayor preponderancia de hombres que de mujeres con
BCC, similar a los estudios de América del Norte, Irán y Brasil. [2,12,17,19] Sin embargo,
otros informaron una mayor preponderancia entre mujeres o una incidencia similar entre
géneros. [16,20] La diferencia en la incidencia entre los géneros puede reflejar la
diferencia en la naturaleza de las actividades y la exposición a factores de riesgo. [12] Los
factores raciales y culturales también pueden influir en la distribución de género de BCC.
[12]
Es más probable que BCC afecte a personas con cabello rubio y ojos azules. [13] Sin
embargo, este fenotipo es muy inusual en Arabia Saudita y el fenotipo saudita es protector
contra BCC.
En el estudio actual, el BCC se localizó con mayor frecuencia en el párpado inferior y el
canto medial, un hallazgo similar al de los estudios realizados en otros países,
probablemente debido a la reflexión de la luz corneal en el párpado inferior, asociado con
irritación crónica de sustancias químicas o físicas. factores relacionados con las lágrimas.
[7,8,9,16,21,22] El párpado superior rara vez se ve afectado, probablemente debido a la
protección conferida por la frente. [8]
En nuestro estudio, el 82,2% de los pacientes tenían la primera lesión en la tapa y el
99,2% de los pacientes solo tenían lesiones en la tapa. Sin embargo, estudios de otros
países informaron que aproximadamente el 41% de los pacientes tenían BCC en otros
lugares y el 33,4% de los pacientes podrían tener otro BCC en la cara. [23]
Aunque Arabia Saudita es un desierto tropical, con temperaturas cálidas y un clima muy
seco durante la mayor parte del año, el estilo de vida musulmán con la población vestida
con mangas largas y cubriéndose la cabeza y la cara para la mayoría de las actividades al
aire libre representa un factor protector contra la exposición al sol que Puede explicar las
bajas tasas de BCC de las tapas en Arabia Saudita.
La mayoría de nuestros pacientes eran de Arabia Saudita central y ambos hospitales
estaban en Riyadh, una ciudad que está altamente poblada (6,704,000 habitantes de la
población estimada de 32.28 millones para el país). Para evaluar con mayor precisión la
distribución de BCC en Arabia Saudita, se requiere un estudio basado en la ubicación
geográfica de los casos de BCC.
En nuestro estudio, el patrón mixto fue la presentación clínica más frecuente. Sin
embargo, la presentación clínica más común de BCC es nodular o nodular con una úlcera
de roedor central debido a la ulceración suprayacente. [17,22] El BCC pigmentado, que se
considera un tipo de BCC nodular, estuvo presente en el 15,5% de nuestros pacientes.
probablemente porque la BCC pigmentada es común en individuos con tez oscura [5]
como es habitual en el Medio Oriente. Sin embargo, los tipos pigmentados fueron los
menos comunes para otros que estudiaron la población de la misma región. [12]
Algunas lesiones pueden simular clínicamente otras entidades, ya que la forma de morfea
de BCC puede simular una blefaritis crónica que es importante para observar la ausencia
de pestañas, que es un rasgo característico en los tumores malignos. [22]
A pesar de la lesión fácilmente detectable en los párpados, casi el 70% de los pacientes
en el estudio actual tardaron más de 1 año en buscar tratamiento, con lesiones de más de
5 mm, llamadas "tumores gigantes" en el 85.3% de los pacientes y afectando a más de un
aspecto de la tapa. [5]
La biopsia por escisión con un margen predeterminado es una técnica fácil y popular para
tratar la BCC. Sin embargo, el 74,4% de los casos en este estudio se sometieron a una
biopsia por incisión, probablemente debido al gran tamaño de las lesiones, lo que requiere
una confirmación del diagnóstico antes de un abordaje quirúrgico más agresivo.
La escisión quirúrgica con análisis de FS asegura márgenes quirúrgicos no afectados y se
considera el procedimiento estándar para tratar BCC grandes. [2,22] Sin embargo, el
análisis de FS intraoperatorio extiende el tiempo quirúrgico, aumenta el costo y requiere la
presencia de un patólogo con experiencia en el centro médico . [22] El análisis de FS se
recomienda encarecidamente para los tumores más agresivos y los subtipos clínicos e
histológicos que probablemente tengan escisión incompleta o tumores recurrentes, lo que
reduce la posibilidad de una recurrencia posterior. [8,22,24] Cuando la lesión es pequeña,
se circunscribe con bien Márgenes definidos, se puede evitar el análisis de FS.
En nuestro estudio, la cirugía reconstructiva incluyó el cierre directo en solo el 38% de los
pacientes, lo que confirma que los tumores eran grandes. Otro estudio informó que el 70%
de los casos fueron tratados con cierre directo. [16]
Desde el punto de vista histológico, aproximadamente el 50% de nuestras lesiones fueron
nodulares, que generalmente es el tipo histológico más común de BCC. [17] El patrón
infiltrativo (forma de morfea, multicéntrico y esclerosante) se observó en el 15,6% de
nuestros casos y ocurrió en el 23,8% de las lesiones en otro país. [16] Observamos más
posibilidades de recurrencia en formas ulcerativas y morfeas de BCC, lo que concuerda
con otros estudios. [22] La naturaleza y evolución más agresivas del BCC infiltrativo están
relacionadas con los márgenes indefinidos.
Se detectó una escisión incompleta en el 20,2% de las lesiones resecadas, similar a otras.
[16] Se ha informado que la escisión incompleta varía de 1.5% a 28.5%, principalmente en
forma lateral que en los márgenes profundos y puede conllevar un mayor riesgo de
recidiva local. [4,24] El riesgo de recurrencia es de aproximadamente 5% a 14% de los
pacientes cuando la lesión está completamente extirpada, aumentando a 40% -50%
dependiendo de la escisión quirúrgica incompleta. [8,13,17,21] sin embargo, los márgenes
histológicos comprometidos no necesariamente predicen la recaída. [16,17]
Esta controversia indica que el margen positivo no es el único factor, ya que la recurrencia
ocurre en el 26,5% de los pacientes que presentan tipos histológicos infiltrativos de CCB,
mientras que en el tipo nodular, la recurrencia ocurre en el 6,4% de los pacientes. [21]
Además, la recurrencia es mayor en los tumores más grandes, siendo> 23% a 40% en
tumores> 2 o 3 cm, disminuyendo a <10% a 12% si los tumores son <2 cm. [3,7,22] Sin
embargo, es discutible si el tamaño es un factor determinante para la recurrencia porque
la escisión incompleta es más común en las lesiones más grandes. [24]
La información sobre el margen y el tipo de lesión también puede determinar la duración
del seguimiento. En promedio, una de cada diez BCC tiene una recaída y una recurrencia
dentro de los 8 a 30 meses posteriores a la cirugía primaria. [10] Incluso la extensión del
margen libre para prevenir la recurrencia es discutible. [13] Cuando BCC no es infiltrante,
los márgenes de 4 mm sin tumor después de la escisión pueden alcanzar una tasa de
recurrencia cero y no es necesario un seguimiento a largo plazo. Sin embargo, es
probable que los pacientes con BCC infiltrativos o recurrentes previamente requieran un
seguimiento a largo plazo. [16] Los estudios anteriores indican que aproximadamente el
50% de las recidivas se producen 2 años después de la resección. [7,8] Por lo tanto, es
importante realizar un seguimiento a largo plazo, especialmente en pacientes con alto
riesgo de recurrencia según los subtipos patológicos, ubicación, tamaño, márgenes,
inmunosupresión, radioterapia y evidencia de compromiso perineural. [7,8]
En nuestro estudio, los casos con invasión orbital que justificaron la exenteración fueron
tumores más grandes, localizados en el aspecto inferomedial de los tipos de formas de
órbita y morfea. Los BCC con estas características tienen más probabilidades de
evolucionar hacia la extensión orbital. [8] Las estructuras relacionadas con el sistema de
drenaje lagrimal están presentes en el canto medial, lo que induce al cirujano a extraer
menos tejido con riesgo de tumor restante y favorece la invasión orbital. [2,22] La invasión
orbital se relaciona comúnmente con BCC diagnosticado o tratado de forma inadecuada.
11] Los estudios de imagen de pacientes con invasión orbital pueden indicar compromiso
óseo y de tejidos blandos. [8] Los factores que indican un mal pronóstico en BCC incluyen
la ubicación en la cara central, los tumores grandes (tamaño> 5 cm), el subtipo patológico
(el peor en la forma ulcerativa, la forma de morfea u otros subtipos infiltrativos), la
ubicación del tumor profundo, la invasión perineural o perivascular, la escisión incompleta,
y lesiones recurrentes previas. [5,6,24] Además, la inmunosupresión, la radioterapia
previa y la metástasis a distancia también son factores relacionados con un pronóstico
desfavorable. [4,6]
Las altas tasas de supervivencia informadas en nuestro estudio confirmaron la baja
morbilidad bien documentada de BCC. [22] En general, el BCC es fácil de detectar,
progresa lentamente, no hace metástasis y representa <0.1% de las muertes de
pacientes. Sin embargo, la lesión puede invadir y destruir tejidos adyacentes como la
órbita, la conjuntiva, la córnea, los senos paranasales, la cavidad nasal y el sistema
nervioso central, lo que causa complicaciones mayores. [16,22]
La naturaleza retrospectiva del estudio es una limitación. Sin embargo, nuestro estudio
documenta las principales características de BCC en Arabia Saudita. Además, agregamos
datos escasos sobre BCC en Arabia Saudita. Estos datos pueden ser utilizados para
políticas de salud pública o para educación en salud pública.
Conclusión
El ambiente en Arabia Saudita es un factor de riesgo para BCC, pero la incidencia es baja
probablemente debido a las costumbres nacionales, las tradiciones y la menor exposición
al sol. El BCC en Arabia Saudita tuvo un patrón similar al reportado en otros países, ya
que el tumor se localiza principalmente en el párpado inferior, más grande que 5 mm de
diámetro, el subtipo nodular y la forma ulcerativa / morfea forman los tipos
histopatológicos que fueron más propensos a recaer. El mal pronóstico se asoció con una
presentación tardía para el tratamiento y lesiones grandes que requirieron abordajes
quirúrgicos más extensos. La decisión clave para reducir la morbilidad es confirmar el
diagnóstico y los pacientes deben ser educados sobre el riesgo de BCC y presentarse al
tratamiento de manera oportuna.
RESUMEN MIO
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0213925111000773
https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/14462
file:///C:/Users/dquiceno04/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8
bbwe/TempState/Downloads/14462-43243-1-PB%20(1).pdf.
importante!!! Leer ANÁLISIS RETROSPECTIVO DEL CARCINOMA CUTÁNEO TIPO
BASOCELULAR Y ESCAMOCELULAR EN BOGOTÁ-COLOMBIA: EPIDEMIOLOGÍA,
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO….. tiene de todoooooooo leer y leerloooo diana
INTRODUCCION
EPIDEMIOLOGIA
El cáncer de piel tiene grandes repercusiones a nivel mundial, por lo tanto, los registros
epidemiológicos son de gran ayuda ya que contribuyen a la continuidad de información sobre tasas
específicas y estadísticas de la incidencia y prevalencia que tiene el carcinoma basocelular (BBC).
“Es difícil estimar la prevalencia e incidencia del cáncer de piel debido a la insuficiencia de datos
registrados en los registros de cáncer.” (D. Reunau, C.Surber. Epidemiology of basal cell
carcinoma in the United Kingdom: incidence, lifestyle factors, and comorbidities. 2014; 111: 203–
206.

En efecto al tener pocos registros de casos nuevos de esta patología en centro américa no se
conoce con exactitud la incidencia del carcinoma basocelular actualmente en Colombia. Al ser “la
neoplasia maligna mas frecuentemente diagnosticada, en Colombia sólo se tienen estadísticas en
instituciones oncológicas, haciendo énfasis principalmente en melanomas. Entre los principales
factores de riesgo se encuentra la exposición a los RUVB, tipo de piel, la radiación” (O. Baron, J.
Alavarez.A retrospective analysis of basall cell and squamous cell skin carcer in Bogota, colombia:
its epidemiology, prevention and treatment. 2009;57(1): 40-48)
Sin embargo, El instituto nacional de cancerología- ESE Colombia. es el encargado de monitorear,
la incidencia, prevalencia y mortalidad, aportando información valida y confiable para el control en
los diferentes tipos de cáncer. Lo que fortalece las bases de información y las estadísticas
epidemiológicas disponible al 2015 acerca de la enfermedad, lo que cuantifica la incidencia del
cáncer en 79.660 casos en el 2015.

El carcinoma cutáneo no melanoma del tipo basocelular (CBC) y escamocelular (CEC), tiene tasas
de incidencia cercanas al 13 por ciento y es el más prevalente en la población blanca (O. Baron, J.
Alavarez.A retrospective analysis of basall cell and squamous cell skin carcer in Bogota, colombia:
its epidemiology, prevention and treatment. 2009;57(1): 40-48)
teniendo presente los cambios climáticos, el aumento de carcinoma cutáneo ha aumentado
considerablemente puesto que La superficie de la Tierra se está calentando y los estudios
en animales han demostrado que las temperaturas más altas promueven la
carcinogénesis cutánea de la radiación ultravioleta (UVR). Sin embargo, no hay estudios
poblacionales de exposición a la temperatura a largo plazo y riesgo de carcinoma de
células basales (BCC). (D. Michal Freedman,1,3 Cari M. Kitahara,1 Martha S. Linet,1 Bruce H.
Alexander,2 Gila Neta,1,# Mark Little,1 and Elizabeth K. Cahoon. Ambient temperature and risk of first
primary basal cell carcinoma: a nationwide United States cohort study. 2015; 148: 284–289.
 “El carcinoma cutáneo de células basales (BCC) representa la neoplasia maligna más común en
las poblaciones caucásicas y la incidencia está aumentando.” (Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-
Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. 2012;
166(5):1069–1080.)

sin embargo, en muchos casos no se evidencia estadísticas oficiales sobre el cáncer y sus
tipos, ya que al no registrarse debidamente, no se conoce con exactitud la extensión de esta
patología. “Los registros de cáncer, si los hay, solo incluyen tumores confirmados histológicamente
y no tienen en cuenta la proporción sustancial de BCC diagnosticados clínicamente sin histología”
(Flohil SC, Proby CM, Forrest AD, van Tiel S, Saksela O, Pitkanen S, Ahti T, Micallef R. Basal
cell carcinomas without histological confirmation and their treatment: an audit in four European
regions. 2012; 167(2): 22–28.)

La incidencia estimada de carcinoma de células basales, es el tipo mas común de cáncer

de piel tipo no melanoma de EE. UU, donde hay más de un millón de casos por año, de
los cuales alrededor del 70–80% son BCC. “Madge SN, Khine AA, Thaller VT. Globe-
sparing surgery for medial canthal basal cell carcinoma with anterior orbital invasion.
2010;117(11):2222–2228.

El riesgo de BCC se relacionó fuertemente con la exposición a la radiación UV del

ambiente durante toda la vida. “(D. Michal Freedman, Cari M. Kitahara, Martha S. Linet, Bruce H.
1,3 1 1

Alexander, Gila Neta, Mark Little, and Elizabeth K. Cahoon. Ambient temperature and risk of first
2 1,# 1

primary basal cell carcinoma: a nationwide United States cohort study. 2015; 148: 284–289.

“El carcinoma de células basales es causado principalmente por una exposición solar intensa y
episódica intensa” (Armstrong BK, Kricker. The epidemiology of UV induced skin cancer. 2012;
63(1-3): 8–18.)

Teniendo en cuenta la recopilación de datos de pacientes en estudiados, el BBC se presenta

mayormente en el parpado inferior ya que la exposición a la luz solar es directa en el parpado
inferior . por otra parte se debe precisar que las lesiones presentes del BBC pueden clasificarse
histológicamente. x” “El párpado inferior fue el sitio de aparición más frecuente (52,7%).
Clínicamente, el BCC fue más comúnmente reconocido como una lesión mixta (41.1%) y el 50.4%
fue histológicamente nodular.” (Manar Al Wohaib, Reem Al Ahmadi. Characteristics and Factors
Related to Eyelid Basal Cell Carcinoma in Saudi Arabia.2018;25(2): 96–102.)

Por lo tanto la prevención y detección temprana de lesiones epiteliales es fundamental para el

manejo oportuno, y buena evolución en los resultados de los pacientes que son diagnosticados con
BBC.

Es de gran importancia tener en cuenta las características de aparición y evolución en los

carcinomas, ya que se tiene la estandandarizacion del A,B,C,D en el cáncer lo cual ayuda a
conocer la malignidad que se tiene frente a una aparición anómala en la piel. x “Los factores de
riesgo para un mal pronóstico incluyeron la localización del tumor en el aspecto medial de la tapa,
el tamaño del tumor> 5 mm, el subtipo histológico son formas ulcerativas o morfeas” (Manar Al
Wohaib, Reem Al Ahmadi. Characteristics and Factors Related to Eyelid Basal Cell Carcinoma in
Saudi Arabia.2018;25(2): 96–102.)

file:///C:/Users/dquiceno04/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8bbwe/Te
mpState/Downloads/downloadfile.pdf

Carcinoma ocular de células basales: breve revisión de la literatura sobre el diagnóstico

clínico y el tratamiento.
Ocular basal cell carcinoma: a brief literature review of clinical diagnosis and treatment

Resumen: El carcinoma de células basales (BCC) es un tumor maligno común en todo el

mundo. Uno de los factores de riesgo conocidos de BCC es la exposición intensa a la
radiación ultravioleta. Más del 50% de los BCC del párpado se producen inicialmente en
el párpado inferior. El estándar de oro para el diagnóstico de BCC es la histopatología.
Las opciones de tratamiento para BCC consisten en cirugía, vismodegib, radioterapia e
imiquimod. La escisión quirúrgica con cirugía micrográfica de Mohs o la escisión
quirúrgica amplia con control de margen de la sección congelada es la primera
consideración para el tratamiento del BCC periocular. La reconstrucción de los párpados
debe considerarse cuidadosamente, ya que la función y el resultado estético en los
pacientes son importantes después de una escisión clara de los tumores. La exenteración
se considera en el caso de invasión orbital extensa o tumores agresivos de alto riesgo
para reducir la tasa de recurrencia. Palabras clave: carcinoma de células basales,
párpado, órbita, cirugía, vismodegib, radioterapia, imiquimod.
Introducción El carcinoma de células basales (BCC) es el cáncer más común en el
mundo. El ochenta por ciento de los BCC se producen en la región de la cabeza y el
cuello, de los cuales el 20% se produce en los párpados. El BCC constituye el 90% de los
tumores malignos de los párpados, con una ligera preponderancia masculina.1 El BCC
con invasión orbital es poco frecuente, con una incidencia reportada de solo 1,6% –2,5% .
2 La edad de aparición del tumor suele ser de 60–80 años. Aunque la metástasis es rara,
el BCC de los párpados tiene un alto riesgo de recurrencia. Los BCC recurrentes a
menudo se asocian con tumores primarios de un subtipo agresivo y, por lo general, tienen
un peor pronóstico general que el tumor primario. Por lo general, el BCC no es fatal, pero
si no se diagnostica durante mucho tiempo, la función y la apariencia del párpado se
destruirán.3–6 Por lo tanto, el diagnóstico temprano y la cirugía prometen mejores
resultados de tratamiento que incluyen funcionalidad y resultados estéticos.
Epidemiología y etiología de BCC La incidencia de BCC es mayor en latitudes más
ecuatoriales que en latitudes polares.7
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4456267/

Ambient temperature and risk of first primary basal cell carcinoma:

a nationwide United States cohort study
D. Michal Freedman,1,3 Cari M. Kitahara,1 Martha S. Linet,1 Bruce H. Alexander,2 Gila Neta,1,# Mark Little,1
and Elizabeth K. Cahoon, 2015 Jul; 148: 284–289.

Resumen
La superficie de la Tierra se está calentando y los estudios en animales han demostrado
que las temperaturas más altas promueven la carcinogénesis cutánea de la radiación
ultravioleta (UVR). Sin embargo, no hay estudios poblacionales de exposición a la
temperatura a largo plazo y riesgo de carcinoma de células basales (BCC). Vinculamos
las temperaturas ambientales promedio de la vida de verano (según los datos de la
estación meteorológica) y las estimaciones de UVR basadas en satélites con las
residencias de por vida autonotificadas en la cohorte de tecnólogos radiológicos de los
EE. UU. Se evaluó la relación entre la temperatura ambiente promedio de la vida en el
verano, dependiente del tiempo (retraso de 20 años) en quintiles y BCC en blancos,
utilizando la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los riesgos se ajustaron según
el promedio de tiempo de vida útil de los rayos UV y el tiempo al aire libre, el índice de
masa corporal, el color de los ojos y el sexo (riesgo de referencia estratificado en la
cohorte de nacimiento). Durante una mediana de seguimiento de 19,4 años, identificamos
3,556 casos de BCC. No hubo una tendencia significativa en el riesgo entre la
temperatura y BCC. Sin embargo, el riesgo BCC fue más alto en el cuarto quintil de
temperatura (Q4 vs. Q1; índice de riesgos (HR) = 1.18; intervalo de confianza (IC) del
95% = 1.06–1.31, tendencia p = 0.09). El riesgo de BCC se relacionó fuertemente con la
exposición a la radiación UV del ambiente durante toda la vida (Q5 vs. Q1; HR = 1.54 (IC
del 95% = 1.35–1.75, tendencia p = <0.001)). Los estudios futuros sobre la temperatura y
el riesgo de BCC deben incluir una amplia gama de valores de UVR y temperatura, junto
con indicadores mejorados de exposición a temperaturas y UVR.
Palabras clave: temperatura, radiación ultravioleta, carcinoma de células basales, cáncer
de piel
Ir:
1. Introducción
El carcinoma de células basales (BCC, por sus siglas en inglés) es el tipo más común de
cáncer de piel no melanoma (NMSC, por sus siglas en inglés), y el cáncer de EE. UU.
Que se diagnostica con mayor frecuencia. (1) La incidencia estimada de NMSC en los EE.
UU. 70–80% son BCC. (2) Aunque BCC rara vez es fatal, representa desfiguración
sustancial y gastos en salud. (1) Los estudios epidemiológicos de BCC se han centrado
principalmente en el papel de la radiación ultravioleta (UVR), el principal factor de riesgo
para BCC, (2, 3, 1, 4) pero otros factores también están involucrados. (1)
Durante varias décadas, los estudios han sugerido que la temperatura junto con la UVR
podría contribuir a la carcinogénesis de la piel. (5–9) Los estudios experimentales en
animales demostraron que las temperaturas elevadas aumentaron la carcinogénesis de la
UVR cuando la radiación UVR se mantuvo constante. (5, 9) Los estudios en líneas
celulares humanas sugieren que las temperaturas elevadas pueden inhibir la reparación
del ADN en las células irradiadas con UV (8) y pueden aumentar las aberraciones
cromosómicas en los queratinocitos humanos. (7) Un estudio epidemiológico transversal
encontró que la incidencia de NMSC en 10 regiones se correlacionaba con la temperatura
ambiente y la temperatura máxima diaria. en verano, a pesar de una mala correlación
entre la radiación ultravioleta y la temperatura en esas áreas. (6)
Las mediciones muestran que la temperatura promedio de la superficie de la Tierra ha
aumentado 1.4 ° Fahrenheit (F) en los últimos 100 años, y se espera un calentamiento
adicional de 2.0 a 11.5 ° F durante el siglo 21. (10) En 2010, el Grupo de Trabajo
Interinstitucional sobre el Clima Cambio y Salud, una entidad gubernamental de los
Estados Unidos, reseñó rese
 La exposición intensa intermitente a la radiación ultravioleta (UV) es uno de los factores
de riesgo conocidos más importantes de BCC. La radiación UVB de longitud de onda
corta (290–320 nm, rayos de quemadura solar) desempeña un papel más importante en la
formación de BCC que la radiación UVA de longitud de onda larga (320–400 nm, rayos de
bronceado). La radiación UVB daña el ADN y su sistema de reparación, y cambia el
sistema inmunológico dando como resultado alteraciones genéticas progresivas que
conducen a la formación de neoplasias. Se han encontrado mutaciones en el gen
supresor de tumores TP53 inducido por UV en aproximadamente el 50% de los casos de
BCC. Las mutaciones que desempeñan un papel importante en la carcinogénesis cutánea
activan los genes de la vía de señalización intercelular de hedgehog, que incluyen
parches (Ptch), hedgehog sónico y alisados. Las mutaciones de Ptch-1 promueven el
desarrollo del párpado BCC.8 de Gruijl et al.
Correspondencia la exposición a la radiación UV puede inducir mutaciones de Ptch-1 y,
por lo tanto, promover el desarrollo de BCC.9 Otros factores de riesgo para el desarrollo
de BCC incluyen el uso de camas solares, antecedentes familiares de cáncer de piel,
inmunosupresión, radioterapia previa y exposición crónica a sustancias tóxicas7. Lim et al
encontraron que una alta incidencia de BCC y un mayor tamaño de BCC se asociaron con
un estatus socioeconómico bajo, que corresponde a estudios en el Reino Unido, Irlanda y
los Países Bajos que muestran que los pacientes que viven en áreas de privación
socioeconómica tienen más probabilidades de tener BCC . Dado que los BCC tempranos
y pequeños generalmente se manejan fácilmente con un buen pronóstico, la prevención
es preferible al tratamiento. Las personas que viven en áreas económicamente
desfavorecidas deben ser informadas de que las medidas simples, como evitar la
exposición prolongada al sol o el uso prolongado de sombreros con ala, pueden reducir la
incidencia de cáncer de piel periocular10.
Investigación clínica Localización en los párpados Más del 20% de los BCC de la región
de la cabeza y el cuello emergen alrededor del ojo, con .50% en el párpado inferior, 30%
en el canto medial, 15% en el párpado superior y 5% en la parte superior. el canto
lateral.11 La afectación infrecuente del párpado superior puede deberse a la protección de
la ceja.12 Por el contrario, la afectación frecuente del párpado inferior puede ser el
resultado de la reflexión de la luz de la córnea sobre el margen inferior del párpado. Otros
factores, como la irritación química o física de las lágrimas, pueden hacer más daño al
párpado inferior.4,5,8,13 Los BCC con invasión orbital o histología agresiva ocurren con
más frecuencia en el canto medial (53.6% –56.2%) en comparación con párpado inferior
(20,3% –35,7%), párpado superior (4,7% –7,1%) o canto lateral (3,6% –18,7%). 14
Las manifestaciones del tumor BCC surgen de las células basales de la epidermis. Se
caracteriza por un borde perlado y un color rosa. A veces, puede presentarse como
ulceración y sangrado. El tamaño del tumor se correlaciona positivamente con la edad. La
distancia al centro del tumor desde el área medial es mayor cuando el diámetro es
mayor.5 En una gran serie de 56 pacientes con invasión orbital por BCC periocular, se
encontró una masa visible o palpable en todos los pacientes. Otras manifestaciones
comunes fueron la fijación de masa al hueso orbital (35,7%), la limitación de la motilidad
ocular (30,4%) y el desplazamiento del globo (17,8%). Se observó una masa visible o
palpable en solo el 35,7% de los pacientes, sin fijación ósea y sin signos orbitales. Otros
posibles síntomas incluyeron tapas inmóviles, epíforas (secundarias a la afectación del
saco nasal o laricular) y ptosis. 6,14
Examen clínico Los exámenes por imágenes de pacientes con invasión orbital pueden
encontrar compromiso de los huesos y tejidos blandos. La tomografía computada con
ventanas óseas se puede utilizar para visualizar la destrucción ósea. La resonancia
magnética es una mejor opción para visualizar los cambios en los tejidos blandos y la
perineural rara
invasion.14 Una nueva técnica de imagen no invasiva, la microscopía confocal de
reflectancia in vivo (IVCM), ha despertado gran interés en el diagnóstico de tumores de
párpados para evitar excisiones quirúrgicas innecesarias. En una serie de 47 casos,
Cinotti et al. Encontraron que el IVCM tenía una alta sensibilidad (100%) y especificidad
(69.2%) para los tumores del margen del párpado. El IVCM se puede usar para examinar
la piel y la conjuntiva, pero se necesitan más estudios para confirmar las capacidades de
diagnóstico de esta técnica de imagen.
Patología Como los síntomas clínicos pueden ser variables, el diagnóstico final de los
tumores siempre debe ser histológico y, por ese motivo, se requiere un examen
patológico. Se recomienda una biopsia para todas las lesiones sospechosas. Los tipos
histológicos de BCC son tumores superficiales, infiltrantes y nodulares, y aquellos con
diferenciación anexial. Los tipos nodulares y superficiales de BCC son los más comunes
que tienden a ser menos agresivos. Los subtipos de morfeaforma, infiltrante y
basosescamoso de BCC son más agresivos pero raros (representan solo el 5% -7% de
todos los BCC cutáneos) y tienen una mayor tasa de márgenes positivos residuales
después de la escisión, así como un mayor riesgo de recurrencia y metástasis. En
consecuencia, en los casos de BCC con invasión orbital, estos subtipos agresivos
constituyen el 80% de los casos.6,14 El BCC generalmente se presenta como una lesión
única con ulceración o cicatrización central y queratosis periférica, incluso con infiltración
profunda3. Inflamación con o sin la presencia de ulceración, aumenta la posibilidad de
transformación en fenotipos tumorales más agresivos.16 Los tumores descuidados a largo
plazo, los tumores recurrentes y los tumores extirpados de manera incompleta son
factores que inducen tipos histológicos de CCB más agresivos.8 Se demostró un tipo
histopatológico agresivo de CCB. una alta expresión de Bcl-2 (un importante gen
apoptótico) y niveles moderados de antígeno nuclear de células en proliferación (un
marcador asociado a la proliferación) en un estudio histológico e inmunohistoquímico de
los párpados BCCs.17 Zhang et al encontraron que la longitud del telómero se acortó y
que el gen la expresión de Bcl-2 y Ki-67 (correlacionada con la proliferación celular)
aumentó en las muestras de BCC en comparación con los tejidos normales.18
Tratamiento del BCC periocular En la Tabla 1, ofrecemos un breve resumen de las
diferentes opciones de tratamiento para el BCC.
Cirugía La primera opción de tratamiento para el BCC es la cirugía, que incluye la cirugía
micrográfica de Mohs (MMS) y la extirpación quirúrgica amplia con control del margen de
la sección congelada19,20. Se recomienda el control del margen para los casos tratados
con escisión local. El tratamiento inicial con escisión local o MMS debe lograr márgenes
de resección negativos para reducir el riesgo de recurrencia local.18 El tratamiento debe
ser individualizado para la situación del paciente, las características del tumor y el subtipo
histológico. Se logra una tasa de curación de alrededor del 95% después del tratamiento,
dependiendo de la localización, el tamaño y la variedad patológica del BCC. Después de
la cirugía, la tasa de recaída es del 1% al 5% por año.3,4,5,21,22 La integridad de los
párpados es importante para proteger y preservar la función del globo. La distancia del
tumor al margen del párpado y el diámetro del tumor son importantes para estimar el
pronóstico y elegir la mejor técnica quirúrgica. Cuando el tumor afecta el margen del
párpado, es necesario realizar una reconstrucción con un colgajo en función del tamaño
del tumor en el párpado para preservar la función y la estética del párpado (Figura 1). El
objetivo de la cirugía es extirpar todo el tumor (márgenes de 0,3 mm fuera del tumor) y
restablecer la funcionalidad y la estética de los párpados. Las Directrices
Multidisciplinares Nacionales del Reino Unido recomiendan que los BCC no infiltrativos,
de 2 cm, se eliminen con un margen de 4–5 mm. Se pueden tomar márgenes más
pequeños (2–3 mm) en el caso de opciones reconstructivas limitadas.23 La participación
del margen del párpado dificulta la reconstrucción quirúrgica. Cuanto menor es el tamaño
del tumor, más simple es la reconstrucción,
y se obtienen mejores resultados funcionales y estéticos.5 Un estudio aleatorizado
comparó el MMS con la radioterapia en 347 pacientes con BCC de 4 cm de tamaño en la
cara. La tasa de fracaso local fue del 1% en los pacientes tratados con cirugía, mientras
que del 7,5% en los tratados con radioterapia. Los pacientes quirúrgicos consideraron su
resultado cosmético como "bueno" o "mejor" (MMS frente a radioterapia: 87% frente a
69%). Esta investigación sigue siendo el notable estudio aleatorio que sugiere el beneficio
de MMS y guía la toma de decisiones médicas24,25.
Aunque MMS ha sido considerado como el mejor método para eliminar BCC con una
recurrencia mínima, puede ser demasiado costoso y lento para todos los BCC
perioculares. Por lo general, no se recomienda el MMS para la invasión orbital profunda
porque siempre es difícil obtener muestras orientadas correctamente de los tejidos
blandos orbitales. Además, el riesgo de resultados falsos negativos con las técnicas
estándar de sección congelada es significativo. Por lo tanto, la histología de la sección de
parafina sigue siendo la elección del control de margen para los BCC con invasión orbital.
La reconstrucción de la órbita exenterrada usualmente usa injertos de piel de espesor
dividido, colgajos de músculo temporal o colgajos libres.12,14 Una serie prospectiva de
1,295 pacientes con BCC periocular manejados por MMS utilizando cortes de tejido fresco
congelado se examinó en Australia entre 1993 y 1999. Se realizó un seguimiento de 5
años en 347 casos que tuvieron una tasa de recurrencia de 0% y 7,8% para tumores
primarios y recurrentes, respectivamente. Los resultados confirmaron que el MMS era el
tratamiento de elección para BCC periocular.19,26 Ho et al realizaron la serie más grande
de escisiones de BCC con la técnica de parafina rápida no de Mohs. Primero realizaron
una escisión con un margen de 3 mm desde el borde percibido de las lesiones para
obtener una sección de parafina de respuesta rápida. La reconstrucción se realizó unos
días después de que los resultados histológicos estuvieran disponibles. Si los márgenes
eran claros, se realizaba la reconstrucción. Si los márgenes estaban involucrados, se
realizó una escisión adicional utilizando una sección congelada o un examen de parafina
hasta obtener un margen claro, seguido de una reconstrucción.
Las secciones rápidas y recién congeladas, que se han empleado ampliamente con
eficacia probada, se utilizan para el control de márgenes que involucra solo un margen
que no es de forma morfológica, pero son menos precisas que las secciones de
parafina.13 Monitoreo de márgenes quirúrgicos con secciones congeladas durante la
operación, o más adelante Las secciones de parafina pueden ser útiles. El cirujano puede
reparar el defecto quirúrgico después de obtener márgenes claros, lo que resulta en una
mejor curación a largo plazo. Conway et al evaluaron la recurrencia de BCC primario que
se infiltraba en los márgenes de los párpados después de la resección con y sin control de
la sección congelada intraoperatoria (IFS). Un total de 145 pacientes con un seguimiento
mínimo de 5 años fueron separados en el grupo I (n = 114, con control IFS) y el grupo II (n
= 31, sin control IFS). No hubo recaída tumoral en el grupo I en comparación con tres
(9.7%) en el grupo II.27 Los tumores de subtipos histológicos más agresivos tienen mayor
probabilidad de extirpación incompleta, especialmente cuando se realiza una escisión no
controlada. La exenteración se considera en casos de bulbar o invasión orbital extensa.
Puede combinarse con radioterapia adyuvante cuando los márgenes no son claros o en
tumores agresivos de alto riesgo con invasión perineural.6 Cuando la lesión involucra una
localización cantal medial, no es necesario realizar una escisión controlada por el margen
en el tratamiento inicial, sino cuando es patológica. el análisis muestra un subtipo
infiltrativo, se recomienda la exenteración.28 Madge et al describieron una serie de casos
de 20 pacientes con invasión orbital anterior por BCC cantal medial tratados con cirugía
sin exenteración. Los márgenes finales fueron claros en 18 de 20 pacientes, positivos en
uno de 20 pacientes y no claros en uno de 20 pacientes. Con un seguimiento medio de 38
meses, solo un paciente recayó. Este estudio demostró que la cirugía conservadora (sin
exenteración) con una planificación cuidadosa y el control del margen en este grupo
altamente seleccionado de pacientes pudo reducir la tasa de recurrencia de la
enfermedad.2
vismodegib
Aunque la mayoría de los BCC se tratan con cirugía, no existe una terapia eficaz para el
BCC localmente avanzado o metastásico. El vismodegib, un inhibidor de la ruta del
hedgehog, se ha utilizado como terapia médica o adyuvante de BCC periocular y orbital
para disminuir el tamaño del tumor. 29 Este tratamiento oral se considera para BCC
localmente avanzado o metastásico en pacientes que pueden no ser buenos candidatos
para cirugía o radioterapia. o con una enfermedad localmente avanzada recidivante
después de una cirugía o enfermedad metastásica, o si la cirugía puede causar
problemas como pérdida de la visión, diplopía o pérdida de estructuras oculares o
orbitales. Vismodegib también se usa para tratar el síndrome del nevo de células basales
(síndrome de Gorlin), que no es susceptible de cirugía e involucra numerosas lesiones
cutáneas de la región periocular.
y cara. La dosis recomendada es de 150 mg por día.30–34 Las alteraciones en la
señalización de hedgehog están involucradas en la patogenia del síndrome de nevus de
células basales, así como en el BCC. La vía de transducción de la señal de hedgehog
desempeña un papel importante en la proliferación celular y las alteraciones en la
señalización de hedgehog pueden transformar una neoplasia intraepitelial conjuntival en
carcinoma de células escamosas invasivas.8 Vismodegib reprime la vía de hedgehog
inhibiendo directamente
La proteína del receptor acoplado a la proteína G se suavizó, lo que a su vez suprime el
desarrollo de BCC y reduce el tamaño de los tumores entre los pacientes con síndrome
de nevus de células basales.31,32 Muchos estudios de pacientes con BCC periocular
avanzado han demostrado que el vismodegib es eficaz, pero Los resultados a largo plazo
después de detener vismodegib aún se desconocen. En un estudio de Demirci et al,
cuatro pacientes con BCC orbital recibieron vismodegib como el único tratamiento y
mostraron una respuesta parcial con una reducción media del 83% en el tamaño del
tumor después de una mediana de 7 meses de tratamiento. Otros dos pacientes que
tomaron vismodegib como terapias adyuvantes mostraron una remisión completa después
de una mediana de 7 meses de tratamiento y no hubo evidencia de recurrencia clínica
después de cesar vismodegib durante una mediana de 15 meses. Dos pacientes
adicionales con afectación periocular extensa tuvieron una remisión clínica completa
después de una media de 14 meses de tratamiento oral.22 En otro estudio, Gill et al
informaron los resultados de la administración de vismodegib en siete pacientes con BCC
periocular u orbital avanzado tratados durante un tiempo medio de 11 semanas. Los siete
casos habían demostrado tumores recurrentes extirpados previamente con márgenes
controlados por sección congelada o MMS. La duración media de seguimiento de este
estudio fue de 7,3 meses. Dos (29%) pacientes tuvieron remisión completa, dos (29%)
pacientes tuvieron regresión clínica parcial .80%, dos pacientes tuvieron regresión clínica
parcial, 35% y un paciente (14%) mostraron progresión de la enfermedad.
Finalmente, Papastefanou y René informaron un caso de BCC periocular recurrente
avanzado. El tumor periorbital retrocedió después de ser tratado con vismodegib durante
3 meses, pero reapareció después de 9 meses debido a la resistencia al fármaco y
finalmente se trató con exenteración orbital. La resistencia a vismodegib plantea un
desafío en la clínica.36 La primera descripción histopatológica de los efectos del
tratamiento con vismodegib en BCC fue descrita en un caso por Kahana et al. Después de
5 meses de tratamiento con vismodegib, las células escamosas residuales no solo
mostraron características citológicas degenerativas, sino que la muestra quirúrgica no
mostró inmunorreactividad nuclear para el marcador de proliferación Ki-67.37 Los efectos
secundarios del vismodegib incluyen espasmos musculares, alopecia, disgeusia,
disosmia, pérdida de peso , fatiga, náuseas, disminución del apetito, diarrea e incluso
queratoacantoma y carcinoma de células escamosas. Aunque algunos pacientes
abandonan la terapia con vismodegib debido a estos efectos secundarios, generalmente
se tolera bien con efectos secundarios aceptables. Se requerirá un estudio adicional para
estimar mejor los riesgos del tratamiento y establecer los criterios de tratamiento.22,31–35
Radioterapia La radioterapia se utiliza como terapia complementaria para la escisión con
márgenes claros, pero puede ir seguida de una exenteración de BCC agresivo de alto
riesgo con invasión perineural o se aplica a tumores inoperables residuales. También se
utiliza para pacientes con BCC que son candidatos quirúrgicos inadecuados. La
radioterapia tiene efectos secundarios que incluyen sequedad ocular, formación de
cataratas, ectropión, estenosis del conducto lagrimal, glaucoma neovascular, retinopatía
por radiación y neuropatía por radiación óptica, e incluso puede causar morbilidad ocular
significativa o ceguera. Alrededor del 25% de los pacientes se someten a radioterapia sola
para la recaída orbital invasiva de CCB6,14. Pontoriero et al informaron de un hombre de
73 años con CCB recurrente en el canto interno del ojo izquierdo que se extiende a los
músculos extrínsecos de la órbita y el periorbital gordo. Fue tratado con CyberKnife solo
en la modalidad de radioterapia estereotáctica corporal. Después del tratamiento, el
paciente disfrutó de una regresión rápida del tumor, con remisión completa después de 6
meses sin toxicidad.
imiquimod (iMQ) Aunque la escisión quirúrgica es el estándar de oro para BCC nodular
periocular (PNBCC) y está asociada con las tasas de curación más altas, para aquellos
para quienes la cirugía no es posible, la inmunoterapia tópica puede ser un tratamiento
alternativo para el BCC periocular. IMQ es un modulador inmune que estimula la
inmunidad innata y adaptativa e induce la apoptosis en las células tumorales. Numerosos
estudios han informado el uso de IMQ en una crema al 5% para BCC nodular.
Normalmente se aplica una vez por
Día, cinco veces por semana durante 8–16 semanas, dependiendo de la situación del
paciente. Los síntomas de BCC periocular, que incluyen irritación de la conjuntiva,
conjuntivitis, queratitis, sensación de cuerpo extraño, lagrimeo, baja agudeza visual,
ectropión y malestar con el parpadeo, generalmente desaparecen cuando finaliza el
tratamiento. 39–44 Un estudio clínico con 19 pacientes evaluó la eficacia de
Inmunoterapia tópica con 5% de crema IMQ para el tratamiento de PNBCC. La tasa de
aclaramiento histológico fue del 89,5% a los 3 meses y del 84,2% a los 39,5 meses. La
tasa de aclaramiento histológico a 3 años para las lesiones, 10 mm fue del 100% y 81.8%
para las lesiones .10 mm.36 En otro estudio de 15 pacientes con PCNBB, se observó una
remisión histopatológica en todos los pacientes después de 3 meses de tratamiento IMQ y
remisión clínica a los 24 meses de seguimiento.40 En un estudio más pequeño de diez
pacientes con lesiones PNBCC, el 80% mostró un progreso clínico e histológico y
permaneció asintomático durante un promedio de 11.7 meses.45 García-Martin et al
compararon la eficacia, los resultados estéticos y la tolerancia de crema IMQ al 5% y
radioterapia utilizada para tratar PNBCC. En el grupo IMQ, los 15 pacientes tuvieron un
aclaramiento clínico completo a los 24 meses de seguimiento. Otros 12 pacientes en el
grupo de radioterapia, que recibieron tratamiento dos o tres veces por semana durante 5
semanas con una dosis de 300 cGy por sesión y una dosis total administrada de 4,000 a
7,000 cGy, se encontraban en remisión clínica en la evaluación final a los 24 meses . Los
resultados estéticos y funcionales fueron superiores en el grupo IMQ, pero los
tratamientos se toleraron mejor en el grupo de radioterapia.46
Factores que afectan la recurrencia
El riesgo de recurrencia de BCC después de la cirugía se estima en 5% –15% .11,47 En
un estudio español, la tasa de recurrencia después de la cirugía con márgenes de
resección histológicamente claros fue de 5% .5 La tasa de recurrencia de BCC depende
En la ubicación, tamaño, extensión de la infiltración, el tipo histológico y el primer
tratamiento. La mayoría de las recurrencias ocurren en el párpado inferior y en el canto
medial, posiblemente relacionado con una extensión profunda anterior. Las formas
histológicas agresivas de BCC se asocian con un alto riesgo de recurrencia, generalmente
debido a la escisión incompleta de estas lesiones. Cuanto más agresivo es el tipo
histológico de BCC, mayor es el riesgo de recaída. En una revisión de 5 años de BCC
periocular, ninguno de los pacientes con BCC nodular primaria sufrió recurrencias, pero la
tasa de recurrencia de la forma morfea primaria y BCC infiltrativa alcanzó 3.8% .13 Las
recurrencias pueden volverse más agresivas, a veces con la transformación en una forma
histomorfológica diferente . La invasión perineural rara vez ocurre en los BCC, y los
tumores con invasión perineural generalmente se consideran más agresivos y se asocian
con tasas más altas de enfermedad recurrente.
Se ha informado que la tasa de recurrencia es del 1% para los BCC y del 3% para las
formas más agresivas de BCC. La tasa de recurrencia de BCC periorbital después de la
exenteración puede ser menor que la escisión local o la radioterapia sola.14 Los
pacientes con BCC nodular primaria pueden ser dados de alta después de un seguimiento
de 6 meses una vez que se confirma la escisión completa, mientras que los pacientes con
infiltración, morfeaforma, micronodular, BCC mixto o recurrente debe ser seguido por al
menos 5 años. Se recomienda a todos los pacientes que vigilen las lesiones nuevas en
otros lugares.13 El ensayo de la expresión de Ki-67, que es simple y repetible, se
recomienda para evaluar la actividad proliferativa de las neoplasias malignas. En la
mayoría de los casos, los valores del índice Ki-67 son más altos en los BCC con recaída
que en los BCC primarios. Ki-67 puede ser un marcador pronóstico de BCC.21
Perspectiva de futuro Se requieren estudios más grandes con un seguimiento más
prolongado para comprender mejor los resultados a largo plazo en pacientes tratados con
diferentes modalidades. El mecanismo de BCC debe estudiarse más a fondo para
descubrir opciones de tratamiento adicionales para los pacientes que no pueden
someterse a una cirugía. Los resultados de la radioterapia complementaria, el vismodegib
y la crema IMQ al 5% también requerirán estudios adicionales para evaluar sus efectos a
largo plazo.
Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Científica de
la Comisión Nacional de Salud y Planificación Familiar de China (201402014), la
Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvenciones 81372469), el
Programa Académico SMC-ChenXing Yong (2016, Clase A), El Programa Shuguang
(2016) de la Comisión de Educación Municipal de Shanghai. Los financiadores no
desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de
datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.
Divulgación Los autores no reportan conflictos de interés en este trabajo.
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/17469899.2017.1318066?

Periocular basal cell

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carcinoma: a comprehensive
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S019096221630398X-main.pdf?_tid=64741d3a-677e-422a-9da0-
28fd548ac784&acdnat=1538771309_17147dc1ac8d8dbd10e174356169772d

http://journals.sagepub.com.hemeroteca.lasalle.edu.co/doi/pdf/10.1177/107327481602300206

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0141813018339941

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0141813018339941?via%3Dihub

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0092867416314441

OTRA PARTE SOBRE LA CELULA

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S1040842818302531?via%3Dihub

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0304383518303446

MicroRNAs as modulators of T cell functions in cancer

https://ac-els-cdn-com.hemeroteca.lasalle.edu.co/S002432051830626X/1-s2.0-
S002432051830626X-main.pdf?_tid=800bbc1e-d950-42cf-b0ac-
45650e032118&acdnat=1540847665_df6f8392e8a2fc661eee5b7326041c93

Silibinin to improve cancer therapeutic, as an apoptotic inducer, autophagy modulator, cell cycle
inhibitor, and microRNAs regulator
Silibinina para mejorar el cáncer terapéutico, como inductor apoptótico, autofagia.
modulador, inhibidor del ciclo celular y regulador de microRNAs

introducción
Silibinin es un polifenol vegetal natural con altas propiedades antioxidantes y
anticancerígenas, que causa un amplio espectro. eficacia contra el cáncer, incluida la
detención del ciclo celular y la apoptosis en la mayoría de los tipos de células
cancerosas. Silibinin, por La modulación de la apoptosis, la progresión del ciclo celular
y las vías autofágicas en diversos procesos celulares y moleculares, Las rutas podrían
usarse para diseñar estrategias anticancerígenas más efectivas. Silibinin también
regula miRNAs expresiones aberrantes vinculada a muchos aspectos de la biología
celular en el cáncer. Quizás el aspecto más interesante de la silibinina es su capacidad
de desencadenar múltiples vías de señalización celular para inducir un efecto biológico
particular en varios tipos de células.
Esta revisión analiza las investigaciones que apoyan la capacidad de silibinina para ser
un modulador natural de los involucrados.
Eventos biológicos celulares en la progresión del cáncer. En esta revisión, presentamos
las características más destacadas de la silibinina.
Terapia para optimizar los resultados clínicos en pacientes oncológicos. El objetivo de
los tratamientos es hacer posible
elimine el tumor con los efectos secundarios mínimos y cure al paciente en la etapa
temprana del cáncer. Por lo tanto,
En los tratamientos se pueden incluir extractos de plantas como silibinina.

1. Introducción El cáncer es una enfermedad genética compleja, que involucra la

anomalías en la expresión de los genes codificantes y no codificantes [1]. El desarrollo de
la terapia contra el cáncer es un importante campo de estudio emergente para Promover
la salud humana. Se han reportado muchos cánceres. Estrategias de tratamiento tales
como tratamientos quirúrgicos, tratamientos sistémicos, terapias hormonales,
medicamentos dirigidos, terapia génica, multi-objetivo terapia y terapia de combinación
[2–4]; Esto se ilustra en la Fig. 1, Lo que demuestra el desarrollo cronológico de la terapia
del cáncer. Dirigido Las terapias antitumorales cuidan sus objetivos especiales de manera
muy eficiente. Pero, con la administración incesante, las células cancerosas reducen su
dependencia. en el factor objetivo / vías y cambiar a una alternativa Vía de supervivencia
que conduce a la expansión de un tumor resistente a los fármacos. Eso Por lo tanto, se ha
defendido que la terapia del cáncer multi-objetivo debe dar lugar a la abolición del cáncer
metastásico avanzado y prolongada supervivencia libre de enfermedad [5]. Uso de
algunos agentes anticancerígenos naturales. Puede disolver un poco este problema
porque pueden dirigirse a diversas vías de señalización, que incluyen apoptosis, ciclo
celular y autofagia. En los agentes naturales contra el cáncer tienen una citotoxicidad más
baja / ninguna para célula normal. El agente anticancerígeno ideal ejercería un mínimo de
efectos adversos.
Efectos en células normales con capacidad máxima para inducir apoptosis en
células tumorales. Los flavonoides naturales son agentes anticancerígenos potentes
porque tienen el resultado mencionado anteriormente [5–7]. Quimioprevención del cáncer
Con compuestos fitoquímicos naturales más seguros se encuentra entre el florecimiento
estudios para la terapia del cáncer [8].
Silibinin es un flavonolignan polifenólico aislado de cardo lechero (Silybum marianum), e
induce varias funciones celulares, incluyendo Inhibición del crecimiento, detención del
ciclo celular, efecto antiproliferativo y apoptosis.
Inducción y se puede aplicar como anticancerígeno y quimiopreventivo.
agente que ha llamado la atención para la prevención o tratamiento de cáncer y hay
multitud de informes publicados sobre diferentes anticancerígenos Actividades de
silibinina in vitro e in vivo [9-11]. Quimiopreventivo y la eficacia contra el cáncer de
silibinina se ha establecido en ambos Modelos de xenoinjerto y ratón de diferentes tipos
de cáncer [9-16]. Por ejemplo, en Uno de estos estudios, la administración oral de
silibinina significativamente.
Indujo la disminución dependiente del tiempo en el volumen del tumor en el xenoinjerto.
modelo que utiliza células MDA-MB-468, que se muestra en la Fig. 2 [13]. Ahí
También son datos de ensayos clínicos de fase I y II que respaldan a la silibinina in vivo.
Actividad antineoplásica en el cáncer de próstata, en la cual la silibinina era
mayoritariamente utilizado en formulaciones de silibina / fosfatidilcolina para una mejor
absorción [17–19]. Además, los resultados anticancerígenos prometedores de la silibinina
oral fueron Obtenido en cáncer colorrectal humano [20].
La apoptosis, la autofagia y la progresión del ciclo celular son los factores importantes.
Eventos biológicos que tienen regulación controlada en células normales, que
casi generalmente se alteran en las células cancerosas [21]. A este respecto,
El posible papel pronóstico de los inductores de apoptosis, autofagia y
Los efectos de los reguladores del ciclo celular en la terapia del cáncer han estado bajo
foco.
Aquí, resumimos el estado actual del conocimiento relacionado con el
capacidad de silibinina para desencadenar las vías de transducción de señales
involucradas en apoptosis, autofagia y detención del ciclo celular que pueden ser útiles en el
cáncer tratamiento, y también para superar y prevenir la aparición de resistencia a los
medicamentos contra el cáncer.

Fig. 1. Desarrollo cronológico de la terapéutica. Estrategias para el manejo del cáncer.

Agentes utilizados en
Terapia multi-objetivo, como el cáncer natural. Los agentes modulan más de un
proceso celular en
al mismo tiempo. La terapia de combinación es una combinación De dos o más de los
mismos o diferentes mencionados. Estrategias terapéuticas u otros procedimientos y
tecnicas

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Revisiting the dynamic cancer stem cell model:

Importance of tumour edges
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 REVISANDO EL MODELO DINÁMICO DE CÉLULAS MADRE DE CÁNCER:
IMPORTANCIA DE LOS BORDES DEL TUMOR
La falta de un tratamiento eficaz contra el cáncer no solo se debe a su gran
heterogeneidad, sino también al hecho de que no tenemos una respuesta a la pregunta
sobre cómo se origina el cáncer. Entre los modelos propuestos para explicar el
desarrollo del cáncer, el modelo jerárquico ha sido ampliamente aceptado. Sin
embargo, este modelo no explica varias observaciones experimentales, como la
ubicación de las células madre del cáncer (CSC) dentro de un tumor o las diferencias
entre los tumores primarios y metastásicos. Además, la evidencia creciente muestra
que el fenotipo CSC no es un estado rígido. Aquí, presentamos una revisión crítica
sobre los supuestos modelos de desarrollo de tumores que enfatizan la relevancia de la
naturaleza dinámica y cambiante del cáncer y la población de CSC en la que el
microentorno del tumor desempeña un papel crucial y proponemos un nuevo modelo
de origen tumoral que podría tener un Impacto en nuevas estrategias terapéuticas.
1. Introducción
En los últimos años ha habido avances alentadores en la terapia contra el cáncer, pero
aún queda mucho camino por recorrer antes de que el cáncer pueda ser clasificado
como una enfermedad crónica pero no letal. Una de las razones de la falta de un medio
eficaz de tratamiento es la enorme heterogeneidad del cáncer, que es un factor clínico
importante en el resultado de los pacientes. Por lo tanto, para lograr un tratamiento
más efectivo y personalizado para cada paciente, uno de los objetivos principales es
lograr una mejor comprensión de la heterogeneidad del cáncer. La heterogeneidad
específica del tejido (también conocida como heterogeneidad entre pacientes) se
describió prácticamente desde el inicio de los estudios de cáncer. Durante mucho
tiempo se ha reconocido que la transformación de una célula sana en una célula
cancerosa se debe a la aparición de varias mutaciones genéticas (también
denominadas aberraciones genómicas) causadas por varios factores externos, como la
radiación iónica e internos, como los errores de replicación. Se observaron diferencias
en estas aberraciones genómicas y perfiles moleculares, que determinan el
comportamiento del cáncer y la respuesta de la terapia, entre diferentes pacientes
cuyos tumores se originaron en el mismo tejido y tipo de célula (Burrell et al., 2013;
Vogelstein et al., 2013). En función de las diferencias en los patrones de mutación, la
expresión de ARN y proteínas o los patrones de inestabilidad genómica, los oncólogos
han clasificado los tumores en diferentes subtipos para personalizar el tratamiento del
cáncer y mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes (Goodwin et al., 2017;
Lengauer et al., 1997; Popat et al., 2005).

La heterogeneidad clonal debida a la inestabilidad genómica no es el único desafío

relacionado con la heterogeneidad tumoral que también se extiende a la existencia de
diferentes subtipos de células cancerosas dentro de un solo tumor. Entre estos subtipos
de células cancerosas, es importante destacar una población de células cancerosas
menores con propiedades similares a los tallos conocidas como células madre
cancerosas (CSC) que se han identificado en múltiples tumores malignos, incluido el
cáncer de ovario (Muinao et al., 2017), el cáncer colorrectal ( Munro et al., 2017),
cáncer gastrointestinal (Taniguchi et al., 2016), cáncer de páncreas (Heiler et al., 2016),
melanoma (Alamodi et al., 2016), cáncer de pulmón (Codony-Servat et al., 2016),
cáncer de mama (Fonseca et al., 2017) y carcinoma hepatocelular (Yagci et al., 2017).

Otra señal importante para el avance de nuevas estrategias terapéuticas es comprender

el proceso de desarrollo del cáncer. Actualmente, se cree que la mayoría de los tumores
se originan en una sola célula que acumula varias mutaciones en su ADN que afectan su
control de crecimiento y se convierten en una célula cancerosa a partir de la cual se
desarrollará el tumor (Tang, 2012). Sin embargo, la alta complejidad y la heterogeneidad
del cáncer hacen que sea difícil establecer un modelo único de desarrollo del cáncer. El
microentorno del tumor (TME) es un factor clave en el crecimiento y desarrollo del tumor,
además de ser un regulador relevante del fenotipo CSC. De hecho, en los últimos veinte
años, la TME, que consiste en células vecinas, redes vasculares y linfáticas y factores
solubles, se ha convertido en el foco de muchos estudios debido a la estrecha relación
entre las células tumorales y sus células no tumorales circundantes (Ye et al. ., 2014).
Además, la metástasis se conoce como la principal causa de muerte asociada con cáncer
en todo el mundo y también puede cambiar la estrategia terapéutica aplicada previamente
en ciertos pacientes. Aquí, revisamos el desarrollo del tumor centrándose en el
microentorno del tumor, el papel de la transición epitelial y mesenquimatosa (EMT) y la
plasticidad de las células tumorales y proponemos un nuevo punto de vista sobre los
orígenes del tumor basado en el modelo dinámico. Dado que el desarrollo de una
estrategia terapéutica eficaz contra las CSC ha demostrado ser complejo y, hasta ahora,
no es muy efectivo, sugerimos un enfoque diferente centrado en atacar aquellas células
que podrían inducir la aparición de las CSC en las células tumorales no madre y su
posterior migración. y nidificación de nichos.
2. Heterogeneidad del cáncer.
Un ejemplo representativo de heterogeneidad específica de tejido se encuentra en el
cáncer de mama, que puede clasificarse en varios subgrupos de acuerdo con diferentes
criterios. Por ejemplo, el grado histológico que se refiere al grado de diferenciación (es
decir, formación de túbulos) o capacidad proliferativa (es decir, índice mitótico) (Elston
y Ellis, 1991) y el tipo histológico, que categoriza el carcinoma en función de diferentes
características morfológicas, citológicas y de crecimiento. patrones (es decir,
carcinoma ductal o carcinoma lobular) (Ellis et al., 1992). Otra clasificación del cáncer
de mama utilizada habitualmente por los oncólogos se basa en conjuntos de datos
moleculares obtenidos a partir de análisis basados en microarrays. Esta clasificación
molecular se establece según la expresión o la ausencia de tres importantes, que son
el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PGR) y el receptor de
crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) (Weigelt et al., 2010; Weigelt and Reis- Filho,
2009). Esta clasificación molecular es fundamental para la aplicación del mejor
tratamiento para atacar a estos biomarcadores en cada paciente con cáncer de mama
según el subtipo (es decir, ER-positivo, PGR-positivo, HER2-positivo y triple-negativo).
Sin embargo, nuestro conocimiento sobre el cáncer y sus bases moleculares es aún
insuficiente e insuficiente para desarrollar un tratamiento eficaz para tantos pacientes.
Un buen ejemplo de la falta de un tratamiento eficaz es el llamado cáncer de mama
triple negativo, que se caracteriza por un crecimiento acelerado, metástasis
frecuentes, una alta recurrencia después del tratamiento y la ausencia de los tres
biomarcadores citados anteriormente, lo que resulta en un pronóstico pobre y
deficiente. Resultados del paciente (Gucalp y Traina, 2016). La falta de buenos
biomarcadores y las respuestas variables al tratamiento es un desafío importante para
desarrollar terapias dirigidas y efectivas, no solo en pacientes con cáncer de mama
triple negativo, sino también en casi todos los pacientes relacionados con el cáncer. Por
lo tanto, se necesita con urgencia una mejor comprensión de la heterogeneidad del
cáncer y sus bases moleculares.
La heterogeneidad del cáncer ha sido reconocida recientemente como un concepto
mucho más complejo que también se extiende entre los tumores primarios y
metastásicos y dentro de una masa tumoral única (Mroz et al., 2015; Mroz y Rocco,
2016; Ng et al., 2012). Las diferencias genéticas y fenotípicas entre tumores primarios
y metastásicos en el mismo paciente se explican parcialmente por la teoría de la
evolución clonal. La hipótesis de la evolución clónica afirma que el cáncer se origina a
partir de una única célula que desarrolla inestabilidad genómica en su ADN. Las
replicaciones sucesivas de esta célula implican la acumulación de diferentes
mutaciones en la secuencia del ADN, que produce una gran diversidad genética dentro
del tumor. Luego, las condiciones altamente selectivas a las que se someten los
tumores primarios (es decir, hipoxia, vigilancia inmunológica, escasez de nutrientes y
un tratamiento farmacológico) hacen que el tumor se enriquezca en los clones más
agresivos y resistentes y erradique los más sensibles. Finalmente, estos clones más
resistentes producen tumores metastásicos con un perfil genético diferente que es más
agresivo y con diferentes patrones de crecimiento resistentes a los medicamentos en
comparación con el tumor primario (Bedard et al., 2013). Se ha descrito un buen
ejemplo en los cánceres de mama metastásicos en los que el estado de la expresión de
ER cambia entre el tumor primario y el tumor metastásico y en el que el tumor
metastásico desarrolla resistencia a los fármacos (Gong et al., 2011). De hecho, la
heterogeneidad intratumoral tiene una gran relevancia clínica porque los tratamientos
se basan en el estado de los biomarcadores predictivos, como la expresión de RE en el
cáncer de mama, y su ausencia en metástasis debería cambiar la estrategia
terapéutica porque los pacientes con cáncer de mama que carecen de expresión de RE
no responderá a la terapia hormonal con tamoxifeno (Grupo de Colaboración Temprana
de Investigadores de Cáncer de Mama (EBCTCG) et al., 2011).

3. Heterogeneidad de las células madre del cáncer.

Las CSC se han definido como células inmortales e iniciadoras de tumores que pueden
auto renovarse, tener características pluripotentes, altas capacidades metastásicas y
quiescentes y resistencia radio y química (Reya et al., 2001). Por lo tanto, se cree que
las CSC son la base de la iniciación, el desarrollo y la recurrencia del tumor después del
tratamiento (Moore y Lyle, 2011), y se han convertido en el centro de atención de
muchos estudios en los últimos quince años.
Debido a su importancia en la progresión del cáncer, la resistencia a los medicamentos,
la metástasis y la recurrencia, el aislamiento y la identificación de las CSC dentro de
una masa cancerosa es esencial para tomar decisiones clínicas y avanzar en los
estudios sobre el cáncer. El aislamiento de las CSC se logra actualmente mediante
varias metodologías que incluyen el ensayo de formación de colonias, el ensayo de
formación de esferas y el ensayo resistente a la terapia y la metodología de adhesión /
adhesión diferencial (Morata-Tarifa et al., 2016).

Se han descrito varios marcadores para la caracterización de CSC por clasificación de

células activadas por fluorescencia (FACS). Los antígenos utilizados como
biomarcadores de CSC incluyen CD133 o CD44 en cáncer de cerebro, páncreas,
próstata o pulmón, entre otros (Islam et al., 2015). En algunos casos, es necesario el
uso de una combinación de antígenos de superficie para lograr una caracterización
precisa de los CSC. Un buen ejemplo es el fenotipo CD34 + CD38 − HLA − DR − CD71
− CD90 − CD117 − CD123 + que se expresa de forma única en la superficie de las CSC
de la leucemia pero no en las células madre hematopoyéticas normales (Fonseca et al.,
2017). Además, la proteína intracelular aldehído deshidrogenasa 1 (ALDH1) se ha
utilizado como biomarcador de CSC en varios tipos de neoplasias malignas como el
cáncer colorrectal (Huang et al., 2009a), cáncer de mama (Ginestier et al., 2007) y
cáncer de hígado. (Ma et al., 2008). La caracterización de los CSC mediante el uso de
biomarcadores moleculares es una herramienta muy útil en la investigación del cáncer,
pero es necesario tener en cuenta que el fenotipo CSC no es un estado rígido y no
todos los CSC expresan los mismos marcadores. La heterogeneidad del cáncer también
se extiende a las características de los CSC. Hay diferentes tipos de CSC con distintas
expresiones de diferentes biomarcadores. Por ejemplo, ninguna CSC proliferativa y
quiescente (CD44 + / Fbw7 + / c-Myc-) muestra una combinación diferente de
biomarcadores en comparación con las CSC proliferativas (CD44 + / Fbw7- / c-Myc +)
(Yoshida, 2017). De manera similar, podemos encontrar CSCs con un fenotipo epitelial
que presenta el biomarcador EpCAM, y CSCs con un fenotipo mesenquimático que
muestra los biomarcadores CD44 y CD90 (Jiang et al., 2012) (Fig. 1). Además, se ha
informado que existe una gran heterogeneidad de biomarcadores asociados con CSC
en el cáncer de mama. Como ejemplo, las CSC que expresan CD44 y ALDH1 están
fuertemente correlacionadas con un fenotipo tumorigénico y quimiorresistente alto,
mientras que las CSC que expresan CD133 se asocian con un fenotipo metastásico alto
en el cáncer de mama (Paula y Lopes, 2017).

Fig. 1. Tres modelos diferentes para definir el origen y crecimiento del tumor. El modelo
estocástico muestra que cada célula dentro de una masa tumoral es igualmente capaz
de ser la célula de origen del tumor. La existencia de diferentes subpoblaciones de
células dentro de un solo tumor se explica por la acumulación de diferentes mutaciones
después de cada ciclo de replicación (Teoría de la evolución clonal). El modelo
jerárquico describe que solo una subpoblación celular con propiedades similares a
tallos (CSC) es responsable de la generación y el desarrollo de tumores. Las sucesivas
divisiones asimétricas de este tipo de células generarán el resto del volumen del tumor
con propiedades que no son del tallo. El modelo dinámico se basa en el modelo
jerárquico y postula que el fenotipo similar al tallo puede ser adquirido por células
cancerosas no troncales, destacando la naturaleza dinámica de las células cancerosas
y la heterogeneidad de CSC.
4. Desarrollo del tumor: modelo estocástico, jerárquico o dinámico.
Tres modelos intentan explicar el desarrollo del cáncer: el modelo estocástico, el
modelo jerárquico y el modelo dinámico (Fig. 1). El modelo estocástico, también
conocido como modelo de evolución clonal, establece que cada célula cancerosa
dentro de un tumor tiene la misma probabilidad de ser la célula de origen del tumor y
que todas las células cancerosas contribuyen al mantenimiento del tumor con
diferentes capacidades. La actividad variable de cada célula cancerosa está
determinada solo parcialmente por el microentorno en el que se encuentra cada célula.
La heterogeneidad genética intratumoral se explica por las diferencias subclonales que
resultan de factores estocásticos intrínsecos como la inestabilidad genómica y / o los
cambios epigenéticos durante el proceso de replicación. Este modelo se enfoca en la
heterogeneidad genética causada por errores durante el proceso de replicación, pero
ignora el hecho de que los subclones genéticamente homogéneos pueden exhibir
variaciones fenotípicas debido a diferentes señales microambientales y no considera la
existencia de células funcionalmente diferentes dentro de un solo tumor, por ejemplo,
CSC y no CSC (Varela et al., 2017).

Por otro lado, el modelo jerárquico, también conocido como modelo CSC, postula que
los tumores tienen una organización altamente jerárquica en la que la rara
subpoblación de CSC, representa la parte superior de la jerarquía. Según este modelo,
la carcinogénesis se produce cuando una célula madre sana escapa a la regulación y se
convierte en una CSC, que genera el resto del tumor. La organización jerárquica, la
heterogeneidad dentro del tumor y todas las demás células diferenciadas que
comprenden el volumen del tumor son el resultado de la división asimétrica de la
población de CSC, que se cree que son responsables de la progresión a largo plazo, la
resistencia al fármaco, la metástasis y la recurrencia después del tratamiento (Tang ,
2012). El modelo jerárquico explica con precisión la existencia de células
funcionalmente diferentes dentro de un tumor de acuerdo con los estudios de CSC y
sus funciones únicas en muchos tipos de tumores. Además, este modelo también
explica eventos esenciales en ensayos clínicos, como resistencia a la terapia,
enfermedad residual mínima y recurrencia después del tratamiento. Sin embargo, este
modelo ignora la existencia de heterogeneidad genética subclonal causada por la
inestabilidad genómica de cada célula cancerosa.
5. Microambiente tumoral.
El microentorno del tumor contiene una red vascular y linfática y varios tipos de
células, incluidas las células del sistema inmunológico, las células madre
mesenquimáticas (MSC) y los fibroblastos asociados con el cáncer (CAF). Las MSC son
células estromales multipotentes que participan en muchos procesos importantes
relacionados con el desarrollo del cáncer, como la promoción del crecimiento tumoral,
la angiogénesis, la metástasis, la inmunosupresión y el mantenimiento del tumor
(Cuiffo y Karnoub, 2012; Norozi et al., 2016). Las células dentro de la TME secretan
factores solubles que interfieren y cambian el tejido circundante. Por ejemplo, se ha
informado que el factor CCN2 es altamente secretado por MSC co-cultivadas con
células cancerosas escamosas de lengua humana, y que este factor promueve la
proliferación, invasión y agresividad de estas células cancerosas por un mecanismo
paracrino (Wu et al., 2017b). Además, también se ha informado de que las MSC
desempeñan un papel clave en la promoción de la angiogénesis por la secreción de
muchos factores vasculogénicos, incluidos VEGF y FGF2 (Spaeth et al., 2009), que
suministran al tumor nutrientes y oxígeno que dan como resultado un aumento del
tumor. Crecimiento y metástasis. Recientemente, nuestro grupo de investigación ha
demostrado que el secretoma derivado de MSC selecciona y mantiene subpoblaciones
de CSC específicas in vitro e in vivo con un perfil fenotípico, genético y citogenético
específico. De hecho, las alteraciones en las subpoblaciones de CSC del cromosoma 17
(17q25) podrían representar una ventaja para su mantenimiento in vitro y las
propiedades de la capacidad in vivo (Jiménez et al., 2018).

Curiosamente, la interferencia entre las células tumorales y las MSC es altamente

compleja porque las MSC pueden comportarse como una espada de doble filo en el
desarrollo del tumor. Hay varios estudios que muestran que las MSC tienen
propiedades antitumorales, como la supresión del crecimiento tumoral por la inhibición
de la vía de señalización de Wnt, la inducción de la detención del ciclo celular y la
inducción de la apoptosis de células cancerosas (Norozi et al., 2016; Rhee et al. , 2015).
Por lo tanto, el papel de las MSC en el cáncer es controvertido debido a sus
propiedades promotoras de tumores y de supresión de tumores. Esta dicotomía puede
explicarse por un proceso conocido como transformación maligna de MSC (Armesilla-
Diaz et al., 2009; Zhang et al., 2017). Este es un proceso en el que TME y las células
cancerosas (incluidas las CSC) pueden inducir cambios en las propiedades de las MSC,
como la proliferación, diferenciación y capacidades de migración, morfología celular y
biología de tallos. Dados estos hechos, es probable que las MSC ejerzan funciones
antitumorales antes de que se complete su transformación maligna y que las MSC
tengan propiedades promotoras de tumores después de que los factores derivados del
tumor hayan inducido y completado la transformación maligna en ellas. En cualquier
caso, las células tumorales de tumores sólidos parecen necesitar con urgencia la
presencia de MSC en su nicho porque pueden reclutar MSCs no solo de los tejidos
circundantes sino también de tejidos distantes como la médula ósea (Barcellos-de-
Souza et al., 2013).

Otro tipo de células involucradas en el TME son los fibroblastos asociados con el cáncer
(CAF). Los CAF se encuentran en casi todos los tumores sólidos, destacando el cáncer
de mama, próstata y pancreático (Neesse et al., 2011). Los CAF pueden originarse por
señalización paracrina tumoral de varios precursores celulares, incluidos fibroblastos
residentes normales, MSC, preadipocitos, células endoteliales y fibrocitos (Togo et al.,
2013), lo que sugiere el importante papel que desempeñan los CAF en el
mantenimiento de los CSC. Los fibroblastos asociados con el tejido normal se
transforman en CAF por un proceso conocido como corrupción de los fibroblastos
después de tres etapas principales. Al principio, las células precursoras de CAF
distantes son reclutadas por las células malignas en el tejido circundante. Luego, los
precursores saludables se convierten en CAF por una señalización paracrina producida
por células cancerosas. Finalmente, los CAF producen señales para promover su
presencia a largo plazo en la TME, incluso en ausencia de la señalización paracrina
generada por las células cancerosas (Heneberg, 2016). Entre las señales paracrinas
secretadas por los CSC que contribuyen a la corrupción de CAF, el factor de crecimiento
transformante beta 1 (TGFB1) se ha estudiado exhaustivamente. TGFB1 secretado por
CSCs está involucrado en la inducción de transición epitelial a mesenquimatosa (EMT)
en los precursores celulares de CAF, lo que contribuye a su transformación en
fibroblastos asociados con cáncer corrompidos por la activación de varias vías clave
como PI3K / Akt, RhoA, TGFBR1 / Smad y p38 MAPK (Petersen et al., 2003).
La transformación de fibroblastos asociados a tejido normal en CAF tiene dos
consecuencias importantes para el desarrollo y la diseminación del tumor. En primer
lugar, se inhibe la actividad supresora de tumores relacionada con los fibroblastos
normales. De hecho, los fibroblastos asociados con el tejido normal tienen la capacidad
de mantener un fenotipo epitelial, formando una estrecha unión entre ellos, con CAF y
con células cancerosas; y para mantener la quiescencia proliferativa (Trimboli et al.,
2009). En segundo lugar, se ha informado en adenocarcinoma ductal pancreático que
los CAF promueven las capacidades invasivas y metastásicas de las células cancerosas,
en parte, a través del aumento de la expresión y la secreción de Interleukin 8 (IL8)
(Wang et al., 2016). Por lo tanto, la reprogramación de fibroblastos normales en CAF
que soportan tumores estimula la progresión del tumor y previene la función supresora
de tumores de los fibroblastos normales.

6. Transición epitelial a mesenquimatosa: el mejor ejemplo de desdiferenciación

tumoral
Según lo postulado por el modelo dinámico, la población CSC dentro de un tumor no es
estable en el tiempo. La amplia evidencia ha demostrado una alta plasticidad en las
células tumorigénicas y la existencia de mecanismos de desdiferenciación en las
células cancerosas no madre, que tienen la capacidad de adquirir un fenotipo de tallo
bajo la exposición a factores microambientales adecuados. De hecho, los CAF y las MSC
secretan varias moléculas solubles que inducen la transformación de células tumorales
no madre en CSC. Por ejemplo, se ha informado que la interleucina 6 (IL6) secretada
por las MSC puede inducir la transformación de células cancerosas no madre en CSCs
en el cáncer colorrectal (Tsai et al., 2011). Recientemente, nuestro grupo ha
demostrado que los factores de crecimiento y las citoquinas secretadas por las MSC,
incluidas la IL6 y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) entre otros, pueden
inducir la adquisición de un fenotipo similar a CSC en subpoblaciones ALDH1 negativas
a la no paridad (Jiménez et al., 2018 ). De la misma manera, también se ha demostrado
que el TGFB1 secretado por los CAF induce la transformación de células tumorales
diferenciadas en células similares a células cancerosas en el carcinoma de pulmón de
células no pequeñas (Shintani et al., 2013). Además, los CAF y las MSC también pueden
secretar varios microARN (miARN), dentro de los exosomas, que inducen esta
transformación del fenotipo no troncal en un estado de tallo. Por ejemplo, se ha
demostrado que los CAF pueden segregar microvesículas con miR221 que induce la
expresión de marcadores similares a tallos como CD133 en células cancerosas no
madre en cáncer de mama (Sansone et al., 2017). Curiosamente, se ha informado de
que tanto IL6 como TGFB1 tienen distintas funciones en el proceso de conversión de
células cancerosas no troncales en CSC en algunos tipos de tumores como el cáncer
hepático y el cáncer cervical. Primero, la IL6 derivada de TME induce el proceso de EMT
en células tumorales y, luego, TGFB1 promueve la expresión de marcadores similares a
tallos como CD44 (Dubois-Pot-Schneider et al., 2014; Wu et al., 2017a). Por lo tanto,
estos hallazgos pueden sugerir que las células tumorales diferenciadas deben
someterse al proceso EMT antes de convertirse en CSC.
El fenómeno de transición epitelial-mesenquimal es una vía celular importante en el
desarrollo embrionario y la reparación de tejidos. Sin embargo, el proceso EMT también
es un mecanismo bien conocido en la enfermedad de cáncer por el cual una célula
cancerosa diferenciada adquiere un fenotipo mesenquimal más desdiferenciado. Los
marcadores de la EMT se encuentran en casi todos los tipos de tumores, ya que el
mecanismo de la EMT se asocia con un mal resultado en el paciente debido a la
promoción de la invasión celular y la metástasis (Huang y Zong, 2017). Cuando una
célula tumorigénica se somete al proceso EMT, experimenta cambios en su equilibrio
molecular interno que pueden clasificarse en dos eventos principales. El primero
comprende todas aquellas características y vías moleculares que se pierden o regulan
durante el proceso de EMT. Un buen ejemplo es la pérdida de polaridad apical-basal
presentada por las células epiteliales. Las células epiteliales forman láminas
polarizadas cuya estructura se mantiene mediante varias moléculas de adhesión como
las claudinas y la E-cadherina (marcadores epiteliales bien conocidos) que mantienen
la polaridad apical-basal mediante la formación de uniones estrechas. Estas moléculas
de adhesión se pierden durante el proceso de EMT junto con la polaridad apical-basal y
las uniones estrechas, lo que también implica un cambio en la morfología celular
(Lamouille et al., 2014). La pérdida de la polaridad apical-basal, el cambio de la
morfología celular y la derrota de la unión estrecha y el anclaje celular permiten que las
células cancerosas abandonen el parénquima del tejido primario y entren en la
circulación sistémica para metastatizar e invadir otro tejido (Nawshad et al., 2005 ). El
segundo grupo de eventos comprende las vías celulares sobreexpresadas y / o
activadas durante el proceso de EMT. Las vías sobre-activadas durante el proceso de
EMT, que se señalizan a través de cascadas intracelulares para promover la expresión
de los genes relacionados con la EMT, son la vía de TGFβ, la vía de Wnt / β-catenina, la
ruta de Hedgehog (Hh), la vía de Notch, la vía de hipopótamos y la relación de las
integrinas. Vía de señalización (González y Medici, 2014).

Para correlacionar la activación excesiva de estas vías moleculares con el

comportamiento de los tumores, se puede destacar la desregulación de la vía del
hipopótamo como ejemplo. La ruta del hipopótamo une los contactos célula-célula en
condiciones de alta densidad celular que inhiben la replicación celular a través de la
regulación negativa de dos factores de transcripción conocidos como YAP y TAZ,
implicados en la proliferación celular y en la expresión de genes relacionados con EMT.
Durante la carcinogénesis, y en el proceso de EMT, estos factores se expresan en exceso
a pesar de que se encuentra una alta densidad celular en los tumores debido a la
capacidad de proliferación no controlada característica de la enfermedad del cáncer
(Janse van Rensburg y Yang, 2016). Sin embargo, es necesario señalar que cada tipo de
tumor integra de manera diferente estas rutas moleculares y las diferencias entre los
tumores en el proceso de reprogramación se explican por varios factores, como el tipo de
origen celular diferente de cada tumor, las diferentes condiciones microambientales del
tumor, la factores externos a los que se expone cada tumor y la etapa de reprogramación
específica que está siendo seguida por el tumor en un momento determinado y los
diferentes estados celulares (Thiery et al., 2009). La participación de TME es crucial en la
inducción del proceso EMT en las células cancerosas por la secreción de muchas
citoquinas inflamatorias y factores que incluyen TGFβ1, IL6, IL8, EGF, FGF, HGF, PDGF y
VEGF (Sistigu et al., 2017) . Es importante destacar que este evento parece muy similar al
papel de la TME en la generación de CSC a partir de células tumorales no madre.
Además, muchas de las rutas moleculares relacionadas con la EMT mencionadas
anteriormente son las mismas que las rutas relacionadas con CSC (es decir, las rutas
TGFβ, Notch, Wnt / β-Catenina y Hedgehog) (Chen et al., 2013). Estos datos sugieren
que la generación de CSC a partir de células tumorales diferenciadas está estrechamente
relacionada con el proceso de EMT como un mecanismo de reprogramación necesario
antes de que se alcance el estado de potencia con la contribución esencial de la TME.
7. CSC en los bordes de los tumores: ¿qué es primero, CSCs o células tumorales sin
tallo?
El concepto de que los tumores se originan a partir de células madre adultas sanas
dentro de los tejidos que acumulan varias mutaciones y se someten a un proceso
maligno para convertirse en CSC, como lo postula el modelo jerárquico, ha sido
ampliamente aceptado debido a las similitudes entre las células madre normales y las
CSC ( es decir, la autorrenovación, la pluripotencia, su capacidad para originar
poblaciones de células diferenciadas y el potencial iniciador de tumores de las CSC
(Huang et al., 2009a)). Sin embargo, el hecho de que las TME puedan generarse a
partir de células cancerosas no troncales mediante un desencadenante de señalización
paracrina mediante TME implica que las CSC podrían aparecer en una etapa posterior
del desarrollo del tumor, lo que sugiere que los orígenes de los tumores no podrían ser
una célula troncal mutada como lo señala el jerárquico modelo. Esta dicotomía se ve
reforzada por la ubicación de las CSC dentro de una masa cancerosa. Varios estudios
han informado que la mayoría de los CSC se encuentran en los bordes de la masa
tumoral en algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario (Jiang et al., 2012), el
carcinoma urotelial (Brandt et al., 2009) y el carcinoma hepatocelular (Nomura et al.,
2017). Este hecho es ciertamente sorprendente porque si un tumor se origina por un
CSC, entonces, está dentro de lo razonable suponer que la mayoría de los CSC
deberían ubicarse en el centro alrededor del cual el tumor crecería por la diferenciación
de esos CSC en no-tallos. Células cancerosas según lo postulado por modelo jerárquico.

La ubicación de las CSC en los bordes de la masa tumoral podría explicarse

parcialmente por la migración de las CSC a los bordes debido a su alta motilidad y alta
capacidad metastásica. Sin embargo, aún es notable que la mayoría de los CSC se
encuentren en los bordes de los estudios mencionados, no solo algunos de ellos.
Además, Jiang y cols., (2012) también informaron que los CSC ováricos presentaban un
fenotipo epitelial con motilidad reducida y capacidades invasivas en comparación con
las células cancerosas no madre del mismo tumor. Según el modelo dinámico, el
fenotipo CSC no es un estado rígido y, como se expuso anteriormente, varios estudios
ya han demostrado la conversión de células cancerosas no madre en CSC por su
exposición a algunos factores derivados de TME. Con respecto a estos hechos, las
células cancerosas no madre ubicadas en los bordes de la masa tumoral serán las más
directamente expuestas a los factores derivados de la TME y, en consecuencia, estas
células son más susceptibles de ser alteradas por el secretoma del microentorno del
tumor y, por lo tanto, Transformado en CSC (Fig. 3).

Aquí, planteamos la hipótesis de que las poblaciones de CSC aparecen en una etapa
posterior del desarrollo del tumor (consulte las secciones anteriores), lo que implica que
las CSC originadas en el cáncer canceroso no del tallo deben someterse al conocido
proceso EMT antes de llegar a la etapa de CSC, todo esto altamente Promovido por la
TME. No negamos la capacidad de inicio de tumores de la población de CSC, que está
ampliamente demostrada y es crucial en el inicio de un tumor metastásico. En este
sentido, es importante tener en cuenta que la capacidad de inicio de tumores de un cierto
tipo de células se determina mediante un ensayo in vivo en el que un número controlado
de estas células se inocula en un ratón inmunocomprometido. Luego, se observa para ver
cuánto tiempo lleva la aparición de un tumor y cuál es el número mínimo de este tipo
celular necesario para la aparición de un tumor. Sin embargo, este proceso es más similar
a la aparición de un tumor metastásico que a la aparición de un tumor primario debido a
que las células que se inoculan en un ratón necesitan adaptarse a un nuevo entorno (el
tejido del ratón) tal como ocurre cuando un la célula tumoral se separa del tumor primario
y tiene que adaptarse al nuevo microentorno del tejido diferente en el que crecerá el tumor
metastásico. Por otro lado, cuando una célula sana acumula varias mutaciones en su
ADN y se convierte en una célula maligna (el origen de un tumor primario), esta célula ya
está adaptada al microentorno circundante en el que ha crecido la célula precursora sana.
Teniendo esto en cuenta, la capacidad de inicio del tumor que se mide en los
experimentos in vivo es la capacidad de generar un tumor metastásico, pero no la
capacidad de generar uno primario. Esta explicación se correlaciona con el hecho de que
las CSC son más capaces de formar metástasis que las células cancerosas no madre en
parte porque las CSC tienen una mayor capacidad de inicio de tumores.
8. Metástasis y CSCs
La metástasis es un proceso muy complejo que aún no se comprende bien, pero se
puede resumir en cuatro pasos principales. Primero, ciertas células cancerosas se
desprenden de la masa del tumor primario. En segundo lugar, estas células se someten
a la intravasación de los vasos sanguíneos y entran en el sistema circulatorio
convirtiéndose en células tumorales circulantes (CTC). En tercer lugar, estas CTC
migran en el torrente sanguíneo durante un período variable de tiempo hasta que la
extravasación se lleva a cabo en el órgano y / o tejido objetivo metastásico.
Finalmente, estas células se adaptan con éxito a este nuevo entorno y proliferan para
generar el tumor metastásico (Romano, 2017).

El primer paso en el proceso metastásico implica el desprendimiento de las células

premetastásicas de la masa del tumor primario. Los tejidos epiteliales sanos están
compuestos por células bien diferenciadas y polarizadas que se adhieren a una
membrana basal y en las primeras etapas de su malignización, las células cancerosas
epiteliales permanecen conectadas a la membrana basal y aún expresan algunos
marcadores epiteliales como E-Cadherin ( Kalluri y Weinberg, 2009). Sin embargo, a
medida que la enfermedad del cáncer progresa, algunas de estas células cancerosas
epiteliales se someten al proceso EMT, que las hace desprenderse de la membrana
basal y convertirse en posibles CTC (consulte la sección 6). Es importante tener en
cuenta que, como se describe en la sección anterior, la TME desempeña un papel clave
en la promoción del proceso de EMT en las células cancerosas del tumor primario y, por
lo tanto, la TME también desempeña una función crucial en la aparición de CTC.

8.1. Células tumorales circulantes

Después del desprendimiento de la masa del tumor primario, un cierto número de CTC
potenciales tienen la capacidad de ingresar al sistema vascular a través de la
intravasación capilar y comienzan su migración en el torrente sanguíneo. En general, el
número de CTC en el sistema circulatorio se correlaciona directamente con el riesgo de
metástasis y la etapa de desarrollo del tumor, ya que son más numerosos en las etapas
avanzadas (Maas et al., 2017) e inversamente correlacionadas con la respuesta al
tratamiento antiinflamatorio. Terapia contra el cáncer (Agelaki et al., 2015).
Curiosamente, se encuentran pocas metástasis en pacientes con distintos tipos de
cáncer, a pesar de la alta cantidad de CTC que circulan dentro del torrente sanguíneo
(Allard et al., 2004), lo que sugiere que la metástasis es un proceso ineficiente. De
hecho, se ha informado de que la mayoría de las CTC mueren en cuestión de horas y
solo una pequeña proporción de las CTC tienen capacidad de inicio de tumores (Baccelli
et al., 2013; Toyoshima et al., 2015).
Dado este hecho, es razonable suponer que esta pequeña población de CTC, que
sobreviven en el torrente sanguíneo durante largos períodos de tiempo y que son las
principales células responsables de la metástasis, son las denominadas CSC debido a
su alto tumor. Capacidades iniciadoras y migratorias. Además, también están
implicados en la recurrencia de la enfermedad después del tratamiento porque pueden
permanecer latentes en el torrente sanguíneo (Islam et al., 2015; Moore y Lyle, 2011).
En particular, la proporción de CTC que expresan un fenotipo CSC dentro de la fracción
total de CTC puede ser muy variable entre diferentes tipos de tumores malignos e
incluso dentro del mismo tipo de cáncer. Por ejemplo, una proporción de 18 a 35% de la
fracción total de CTC en pacientes con cáncer de mama expresa un fenotipo de CSC
caracterizado por un patrón de expresión de CD44 positivo, CD24 negativo y ALDH
positivo (Theodoropoulos et al., 2010).

La mayoría de los CTC circulan de forma aislada, mientras que un 2–5% de la población
total de CTC circula en pequeños grupos, también conocidos como microembollos, de
hasta 50 células que son más capaces de formar metástasis que los CTC individuales o
grupos compuestos por dos o tres CTC (Fabisiewicz y Grzybowska, 2017). También hay
evidencia de que los CTC pueden formar grupos que contienen otros tipos de celulares.
Por ejemplo, se ha demostrado que las plaquetas pueden adherirse a las CTC que
forman grupos mixtos. En este contexto, las plaquetas circulantes pueden sufrir un
proceso similar a la corrupción de fibroblastos normales en CAF (consulte las secciones
anteriores). Las plaquetas circulantes pueden ingerir biomoléculas, como el ARN y las
proteínas, derivadas de las células cancerosas o TME, lo que hace que su activación se
convierta en plaquetas educadas en tumores (TEP). Estos TEP pueden formar grupos
mixtos con CTC y protegen a las células tumorales del estrés cortante del flujo
sanguíneo o de la vigilancia inmunológica. Además, los TEP pueden promover el
proceso EMT y la posterior capacidad metastásica de los CTC (Kanikarla-Marie et al.,
2017; Plantureux et al., 2018). Además, también se ha informado de la existencia de
grupos de CTC que contienen células del sistema inmunológico (Fabisiewicz y
Grzybowska, 2017).
Curiosamente, se ha demostrado que las CTC de varios tipos de cáncer (es decir, el
cáncer de mama o el melanoma) pueden traer sus propias células microambientales
permisivas como las CAF, derivadas del tumor primario, formando grupos mixtos
compuestos de CTC-CAF para finalmente metastatizar en el pulmón. Estos CAF de
pasajeros proporcionan señales de supervivencia en el torrente sanguíneo, lo que
aumenta la siembra metastásica y proporciona una ventaja de crecimiento temprano
para las CTC metastásicas (Duda et al., 2010). Este evento también puede sugerir que
estas CTC no pueden corromper eficazmente los fibroblastos en el sitio metastásico
para formar el nicho premetastático permisivo (ver más abajo), por lo que deben traer
consigo su propio suelo derivado del tumor primario para lograr una metástasis
exitosa. Los clústeres de CTC se mantienen mediante moléculas de adhesión de célula
a célula y este ensamblaje da como resultado la constitución de un microentorno, que
también proporciona otros tipos de beneficios, como cierto grado de protección para
las CTC de la vigilancia inmunitaria, lesiones físicas y anoikis (apoptosis inducida por la
falta de anclaje celular) (Hong et al., 2016).

El siguiente paso en el proceso metastásico consiste en la salida de las CTC del torrente
sanguíneo (extravasación) para ingresar y colonizar el órgano y / o tejido objetivo. En
esta etapa, las CTC se convierten en células tumorales diseminadas (DTC) y se
someten a un proceso de transición mesenquimatosa a epitelial (MET), que es justo lo
contrario del proceso EMT que se realiza en las etapas de desprendimiento e
intravasación. Los DTC que se someten al proceso MET pierden su fenotipo
mesenquimal y su estado latente y adquieren un fenotipo epitelial diferenciado que les
permite adherirse a una nueva membrana basal y comenzar el proceso de colonización
en el órgano y / o tejido objetivo (Kalluri y Weinberg , 2009). Es importante tener en
cuenta que la colonización y el crecimiento exitosos no se producen en todos los
órganos, pero los DTC necesitan un microentorno específico y permisivo preestablecido
en el órgano objetivo, también conocido como nicho premetastásico, que también
contribuye a la atracción. y extravasación de las CTC en el órgano y / o tejido objetivo
(consulte la siguiente sección).

8.2. Nicho premetastásico

En la década de 1970, se demostró que el sitio de metástasis no era un órgano
aleatorio, pero la colonización exitosa de la metástasis podría ocurrir en sitios
predefinidos a pesar de las condiciones del flujo sanguíneo (Fidler y Nicolson, 1976).
Estudios posteriores revelaron que los tumores inducen la formación de microentornos
permisivos en órganos distantes del tejido primario, también denominados nichos
premetastásicos (PMN), para promover el crecimiento exitoso de células cancerosas
antes de que lleguen a estos sitios (Costa-Silva et al., 2015; Sceneay et al., 2013;
Sleeman, 2015). La constitución de la PMN en el tejido objetivo es un proceso complejo
que implica la modificación o la corrupción de las células residentes locales, el
reclutamiento de células no residentes como las células madre mesenquimáticas de
médula ósea positivas para CD11b y VEGFR1 (BM-MSC) (Joyce y Pollard, 2009), la
alteración de la red vascular a través del aumento de la permeabilidad vascular, que se
caracteriza por una morfología aberrante del endotelio y la pérdida de la membrana
basal vascular (Huang et al., 2009b). Esto también promueve y facilita la extravasación
de CTC y la llegada al órgano y / o tejido objetivo (Gupta et al., 2007), la remodelación
de la ECM preexistente mediante la alteración de su estructura y / o mediante el
depósito de nuevos componentes como la fibronectina mediante fibroblastos locales
transformados (Lu y Kang, 2007); y la inducción de varios trastornos inmunitarios,
como la inmunosupresión, que favorece el crecimiento del tumor (Wculek y Malanchi,
2015). La existencia de un PMN fue un descubrimiento crucial porque sugiere que los
tumores primarios precondicionan sitios específicos para futuras metástasis antes de la
llegada de los CTC. De hecho, se ha demostrado que la inoculación de células de
carcinoma de pulmón de Lewis, que solo se metastatizan en el pulmón, en ratones
tratados previamente con un medio condicionado por melanoma genera tumores de
metástasis no solo en el pulmón sino también en el bazo, oviductos, intestinos y
riñones. que son sitios comunes de metástasis de melanoma pero no de la línea celular
de carcinoma de pulmón de Kewis (Kaplan et al., 2005a). La relevancia de la PMN en el
proceso metastásico también se extiende más allá de constituir un microentorno
permisivo para el crecimiento tumoral. El PMN también desempeña un papel clave en
la atracción de los CTC al órgano y / o tejido metastático objetivo. Como ejemplo, se ha
demostrado que, además de la vasculatura permeabilizada, el PMN también tiene un
enriquecimiento en E-selectina en la superficie luminal de su endotelio que promueve
el inicio, adhesión, extravasación y crecimiento de CTC (Hiratsuka et al., 2011 ).
La formación de la PMN está mediada por numerosos factores solubles y microvesículas
extracelulares (VME) secretadas por células cancerosas del tumor primario que
promueven todos estos eventos descritos anteriormente (Fig. 2). Con respecto a los
factores solubles, algunas de las primeras moléculas identificadas, en la generación de
un PMN en los pulmones, fueron citoquinas inflamatorias como TGFB o TNF, y factores
angiogénicos como PLGF (factor de crecimiento de la placenta) o VEGF secretado por
algunos tipos de cáncer primario. células que incluyen células de cáncer de pulmón de
Lewis y células de melanoma B16 (Hiratsuka et al., 2002). Específicamente, se ha
demostrado que TNF, TGFB y VEGF inducen la expresión de proteínas de la familia
S100 como S100A8 y S100A9 por células mieloides positivas para CD11b y células
endoteliales, lo que promueve la secreción de SAA3, lo que resulta, en modelos de
ratón, en el reclutamiento de células mieloides. y las CTC para conformar el PMN en el
pulmón mediante la activación del receptor TLR4 en estas células (Hiratsuka et al.,
2008). Con respecto a los EMV, se ha demostrado que las células tumorales
metastásicas tienen una alta capacidad para segregar tanto microvesículas (> 150 nm
de diámetro) como exosomas (30-150 nm de diámetro) que contienen miARN, ARNm y
proteínas (Ostenfeld et al., 2014) . Como se señaló anteriormente, se cree que los CSC
están profundamente involucrados en el proceso metastásico e incluye la generación
de la PMN. De hecho, se ha demostrado que las CSC renales pueden segregar VME
positivas para CD105 que estimulan la expresión de miRNA pro-angiogénicos en los
pulmones, lo que resulta en la formación de un PMN en este órgano (Grange et al.,
2011). Durante la formación de PMN, varios factores moleculares desencadenan la
liberación de exosomas por parte de las células tumorales. Un buen ejemplo es el
factor inducido por hipoxia (HIF), que promueve la secreción de exosomas por las
células de cáncer de mama a través de la expresión de RAB22 A, lo que resulta en un
fenotipo más invasivo de las células de cáncer de mama (Ting Wang et al., 2014).
Curiosamente, los exosomas secretados por tumores pueden jugar un papel importante
al dirigir las células tumorales a sitios específicos de metástasis. Se ha informado que
los exosomas derivados de cáncer de mama y de páncreas con integrina α6-β4 en su
superficie inducen metástasis en los pulmones, mientras que los exosomas con
integrina α5-β5 la dirigen al hígado (Hoshino et al., 2015). El establecimiento de un
PMN para metástasis subsiguientes implica la reprogramación o la "reeducación" de las
células no residentes del estroma hacia fenotipos de soporte tumoral (es decir,
fenotipos pro-metastáticos y pro-inflamatorios) y los exosomas derivados del tumor
también desempeñan un papel importante en este fenómeno.
Por ejemplo, se ha demostrado que las células de melanoma B16 pueden segregar
exosomas con el receptor MET que induce la expresión de varios factores como EGF o
TIE2 en BM-MSCs, lo que resulta en un aumento de los fenotipos migratorios y
angiogénicos en estas células que promueven la formación de un PMN. en los
pulmones (Peinado et al., 2012). Con respecto a las células estromales residentes, la
corrupción de los fibroblastos residentes para constituir el PMN parece estar mediada
principalmente por exosomas derivados del tumor primario. De hecho, se ha informado
de que los fibroblastos pulmonares que expresan la proteína S100A4 son el principal
tipo celular que incorpora exosomas derivados de células de cáncer de mama y que
estos exosomas se promueven la activación de los fibroblastos locales a través de la
regulación al alza de miembros específicos de la familia S100 dependiendo de la tipo
de tumor primario (Peinado et al., 2017).
Fig. 2. Microambiente tumoral y proceso metastásico. Los tumores constituyen una
gran variedad de células que incluyen células tumorales diferenciadas, células
similares a células madre (CSC), células del sistema inmunológico, células madre
mesenquimáticas (MSC) y fibroblastos. Los factores de crecimiento y las citoquinas
liberadas por las células tumorales conducen a una transformación maligna de las
células asociadas al tejido normal, como las MSC y los fibroblastos, en MSCs que
apoyan el tumor y los fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Estas células de soporte
tumoral secretan una amplia gama de factores solubles que apoyan el proceso de EMT
en células cancerosas, a través de los cuales se extirpan los CSC del tumor primario y
se someten a la intravasación de los vasos sanguíneos y entran en el sistema
circulatorio convirtiéndose en células tumorales circulantes (CTC). Las CTC viajan a
través del sistema circulatorio hasta que son extravasadas en el nicho apropiado (nicho
premetastásico) que ha sido condicionado previamente por los factores solubles y los
exosomas enviados por el tumor primario, originando así el tumor secundario o
metastásico.

9. Los orígenes del tumor: una pregunta intrigante.

Uno de los eventos relacionados con la formación del nicho premetastásico es la
activación o corrupción de las células residentes locales en el tejido diana metastásico.
Curiosamente, la evidencia reciente sugiere que los fibroblastos asociados con
metástasis son diferentes en comparación con los tumores primarios, tanto en sus
mecanismos de generación como en sus biomarcadores. Específicamente, se ha
informado que los CAF relacionados con los tumores primarios están corrompidos
principalmente por factores solubles secretados por tumores primarios, tales como
ActA, PDGF, MMP7, Sonic Hedgehog, YGFB, YAP1 y prograstin, mientras que los
fibroblastos asociados con metástasis se corrompen principalmente por exosomal
Cargas como miR-494, 31, 214, 155, TGFB y osteoportina (Heneberg, 2016). Además,
se ha informado que los tumores primarios tienen una alta heterogeneidad de subtipos
de CAF que pueden presentar niveles altos o bajos de fosfo-SMAD2 (una etiqueta de la
actividad de la ruta de TGFB) y diferentes biomarcadores como alfa-SMA, Fibronectina,
FAP y FGFR1 . En contraste, los fibroblastos asociados a metástasis son una población
más homogénea porque casi todos ellos expresan altos niveles de fósforo-SMAD2 y
alfa-SMA (De Wever et al., 2014).

Las diferencias entre los tumores primarios y los metastásicos no se limitan a sus
microentornos, sino que también se extienden a las células cancerosas. Se ha
observado ampliamente que los tumores metastásicos suelen ser más agresivos y más
resistentes a los tratamientos anticancerosos que los tumores primarios de los que se
derivan. Por ejemplo, se han detectado grupos cohesivos de células tumorales de
próstata en el sistema circulatorio que son capaces de generar metástasis resistentes a
los medicamentos y la radio en parte a través de la formación de una red de integrina
(Harryman et al., 2016).

Eventos similares ocurren en muchos pacientes con cáncer de próstata que desarrollan
metástasis óseas resistentes a los medicamentos impulsadas por células madre de la
próstata (Harris y Kerr, 2017) o en pacientes con cáncer colorrectal que también
desarrollan metástasis hepáticas no resecables y resistentes a la quimioterapia (Janowski
et al., 2017) . El refuerzo de los tumores metastásicos en comparación con los primarios
podría explicarse parcialmente por la teoría de la evolución clonal (consulte la sección
sobre heterogeneidad del cáncer). Sin embargo, esta explicación no puede explicar bien
algunos eventos descritos en la biología del cáncer. Por ejemplo, se ha demostrado que
los ratones no tratados e inmunocomprometidos (sin vigilancia inmune y condiciones
farmacológicas selectivas), intracardialmente inyectados con ER-positivo, PGR-positivo y
citoqueratina 5 negativo (ER + PR + CK5-) células de cáncer de mama luminal humano
En línea, desarrollan metástasis ER-PR-CK5 + que fueron resistentes a la terapia
hormonal (Ogba et al., 2014). Estas diferencias entre tumores primarios y metastásicos
sugieren que los tumores primarios y sus metástasis asociadas pueden surgir de
diferentes células. De hecho, esta idea ha sido sugerida por estudios previos (LaBarge,
2010). En conjunto, la generación de CSC a partir de células cancerosas no madre por
factores derivados de TME, la ubicación de los CSC en los bordes, que se muestra en
algunos tumores primarios (ver secciones anteriores), y las diferencias entre los tumores
primarios y metastásicos nos llevaron a Hipótesis de un nuevo modelo dinámico de
desarrollo del cáncer. Este nuevo modelo postula que, los tumores primarios pueden
generarse por alteraciones genéticas de una o más células de tejido normal que se
vuelven malignas y comienzan un crecimiento incontrolable y que, de hecho, alrededor del
90% de todas las malignidades humanas derivadas de células epiteliales bien
diferenciadas (Christiansen y Rajasekaran, 2006). Las células en crecimiento crearán un
entorno favorecedor del tumor donde varios factores externos, como el TGFB1 derivado
de TME, promoverán el proceso de EMT en las células cancerosas. Después de este
proceso "evolutivo" y de refuerzo, las células tumorales, principalmente aquellas ubicadas
en los bordes de la masa cancerosa, y por lo tanto, físicamente más expuestas a los
factores derivados de TME, evolucionarán a células similares al cáncer en respuesta a la
acción de aquellos Factores (como IL6, TGFB1 y HGF). Finalmente, los CSC generados
harán metástasis debido a su capacidad altamente invasiva y causarán un tumor
metastásico que tendrá un perfil molecular diferente y será más agresivo y resistente a las
terapias contra el cáncer que el tumor primario, en parte debido a su origen diferente En
comparación con el tumor primario (fig. 3).
Fig. 3. Nuevo modelo de desarrollo del cáncer. El modelo propuesto aquí postula que un
no-CSC (o un número reducido de no-CSC) tienen la capacidad de generar un tumor
primario. Mientras el tumor primario está creciendo, promueve la transformación maligna
de las células asociadas al tejido circundante para formar el microentorno del tumor. Por
la acción de muchos factores, incluidos los ARNm (círculos de color púrpura), secretados
por estas células, algunas células tumorales no madre ubicadas en el borde del tumor
revierten su fenotipo a un estado más indiferenciado, convirtiéndose en células similares a
células madre (CSC) . Estas CSC pueden escapar del tumor primario y originar el tumor
metastásico, por lo tanto, el tipo de origen celular del tumor primario y metastásico es
diferente, lo que explica las diferencias entre ambos tipos de tumores.
De acuerdo con nuestra hipótesis, algunos estudios han informado que la jerarquía de
células tumorales diferenciadas y similares a tallos se observa en tumores primarios
colorrectales en etapa tardía y en sitios metastásicos, pero no en tumores primarios en
etapa temprana (Dalerba et al., 2011 ; Merlos-Suárez et al., 2011). Por lo tanto, aquí
presentamos una nueva perspectiva para entender la biología del cáncer que podría
tener implicaciones en los enfoques terapéuticos futuros en el tratamiento de la
enfermedad del cáncer. Sin embargo, no podemos negar que la enorme
heterogeneidad del cáncer hace que sea imposible hacer suposiciones generales sobre
el comportamiento biológico de esta enfermedad.

10. Estrategias contra los CSCs.

La importancia de las CSC en el desarrollo del cáncer, la recurrencia después del
tratamiento y la metástasis se ha demostrado ampliamente. Además, las CSC también
son resistentes a las terapias anticancerosas convencionales, como la radiación iónica
y la quimioterapia (Bao et al., 2006; Li et al., 2008). Por estas razones, los CSC y su
nicho se han convertido en el objetivo de muchas terapias nuevas contra el cáncer.
Como se describió en secciones anteriores, el fenotipo CSC se basa en vías moleculares
estrechamente relacionadas con la biología de las células madre y también se ve muy
afectado por las señales de la TME, y ambos fenómenos pueden ser atacados por
medicamentos contra el cáncer (Borovski et al., 2011 de Sousa et al., 2011). Con
respecto a las vías relacionadas con la CSC, aunque este enfoque puede ser conflictivo
debido al hecho de que las células madre normales también dependen en gran medida
de estas vías, la activación aberrante de las rutas relacionadas con la madre en el
cáncer tiene diferencias en comparación con los patrones de activación en las células
madre normales. Por lo que proporciona una ventana terapéutica viable. Por ejemplo,
se ha observado que las CSC colorrectales regulan de manera aberrante la vía de
señalización Wnt / β-catenina, por lo que se ha propuesto que algunos fármacos que
bloquean los componentes moleculares de esta vía podrían ser una estrategia
prometedora contra las CSC colorrectales (de Sousa et al., 2011)
Las diferencias entre las CSC y las células madre normales también se observan en
otros tipos de tumores malignos, como la leucemia, en los que se ha demostrado que,
en un modelo de ratón deficiente en PTEN, el tratamiento con rapamicina provoca el
agotamiento de las CSC sin dañar las células madre hematopoyéticas normales
( Yilmaz et al., 2006). Un enfoque directo diferente contra las CSC implica su
sensibilización a la quimioterapia convencional. Como ejemplo, se ha observado que
las CSC de pulmón establecen un bucle de señalización autocrino, que implica la
activación de su receptor c-Kit, para mantener su resistencia a la quimioterapia no
específica. De acuerdo con este hecho, se ha informado de que la inhibición del
receptor c-Kit hace que las CSC del pulmón sean más sensibles al tratamiento con cis-
platino (Levina et al., 2010). Otro ejemplo de esta estrategia de sensibilización ha sido
reportado en células madre de leucemia mieloide aguda. El enfoque implica la
inducción de la progresión del ciclo celular en estos CSC de la leucemia mediante el
suministro de proteína G-CSF para contrarrestar sus propiedades quiescentes,
haciéndolos sensibles a los agentes citotóxicos convencionales (Saito et al., 2010).
Estrategias similares se centran en promover la diferenciación de las CSC para reducir
sus propiedades tumorigénicas. Según esta idea, se ha observado que las células
madre del glioblastoma de ratón pueden ser forzadas a diferenciarse en células de la
glía tratándolas con BMP4, lo que resulta en un crecimiento reducido del tumor y en la
capacidad de iniciación del tumor de estas CSC tras el trasplante en ratones (Piccirillo
et al. al., 2006).

La fuerte interacción entre CSC y TME implica que la activación aberrante de varias
vías en los CSC puede lograrse bloqueando los factores derivados de TME o bloqueando
los receptores de superficie de CSC de los factores derivados de TME. De hecho, se ha
informado de que el bloqueo del receptor HGF, cuya activación en células tumorales
promueve el fenotipo CSC (ver secciones anteriores), resulta en una inhibición del
crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer colorrectal (de Sousa et al., 2011).
De manera similar, la inhibición de VEGF disminuye la fracción de CSC al interrumpir el
nicho de CSC en modelos animales de glioblastoma (Calabrese et al., 2007). Otros
objetivos son los componentes TME, como la fibronectina. Se ha demostrado que los
anticuerpos contra la integrina α4-β1, un receptor de fibronectina de las CSC,
previenen la asociación de las CTC con el nicho metastásico (Kaplan et al., 2005b).

10.1. Una nueva ventana terapéutica.

El desarrollo de una estrategia terapéutica eficaz contra la población de CSC presenta
dos grandes desafíos. En primer lugar, las células tumorales evolucionan
continuamente y la erradicación de la población de CSC existente podría ir seguida de
su regeneración a partir de células cancerosas no madre. En segundo lugar, la mayoría
de los marcadores de CSC no pueden distinguir entre CSC y células madre normales,
por lo que no son objetivos viables para la terapia de anticuerpos (Plaks et al., 2015).
Sin embargo, apuntar y dañar el TME puede ayudarnos a evitar estos dos problemas
debido a sus funciones cruciales en la generación de nuevos CSC a partir de células
tumorales no madre y al mantenimiento del fenotipo de CSC como se explicó en las
secciones anteriores.

Dirigirse a la TME ofrece muchas oportunidades terapéuticas. Por ejemplo, el tipo

celular principal que constituye el nicho de CSC está compuesto por los CAF generados
por factores primarios derivados de tumores que desencadenan el llamado proceso de
corrupción de los fibroblastos normales. En esta cadena de eventos hay dos puntos de
control interesantes que son objetivos viables para las terapias contra el cáncer.
Primero, una estrategia terapéutica puede implicar el bloqueo de aquellos factores
derivados de tumores primarios que provocan la corrupción de los fibroblastos
normales (es decir, TGFβ1) evitando la generación de CAF. Segundo, otra estrategia
terapéutica viable puede ser el bloqueo directo de los factores derivados de TME (es
decir, TGFβ1, IL6 o HGF). Ambas estrategias, posteriormente, obstaculizan la
generación de novo de CSC a partir de células cancerosas no madre. De manera
similar, los CAF expresan diferentes biomarcadores en comparación con los fibroblastos
normales (es decir, α-SMA o FAP) (De Wever et al., 2014), por lo que sugiere que es
posible diseñar una terapia selectiva para erradicar los CAF existentes que pueden
prevenir o, al menos, ralentizar la generación de novo de nuevos CSC y,
posteriormente, puede reducir en gran medida el riesgo metastásico, la recurrencia de
la enfermedad después del tratamiento y la resistencia a los tratamientos
convencionales contra el cáncer. Nuestro conocimiento sobre la interacción entre la
TME y cada tipo de cáncer aún es incompleto, pero estas estrategias terapéuticas
prometedoras pueden alentar a los investigadores a aclarar esta relación.

Finalmente, es importante tener en cuenta que la corrupción de los fibroblastos

normales en CAF implica varias rutas de señalización activadas por factores externos
derivados de células cancerosas, por lo que sugiere que la corrupción de los
fibroblastos normales no implica cambios en la secuencia del ADN en estos
fibroblastos. De manera similar, la generación de CSC a partir de células cancerosas no
madre por la influencia de la TME tampoco puede implicar cambios en la secuencia del
ADN. En conjunto, estos datos sugieren que debe haber un mecanismo molecular
inverso para transformar los CAF en fibroblastos normales y para transformar las CSC
generadas de novo en células cancerosas no madre sin realizar cambios en la
secuencia del ADN (un mecanismo similar a las estrategias de diferenciación
explicadas anteriormente).

11. Conclusiones
Hoy en día, está ampliamente aceptado que es necesario eliminar la población de CSC
para erradicar por completo la enfermedad del cáncer y evitar la recurrencia de la
enfermedad después del tratamiento. Actualmente, existen varias estrategias
terapéuticas directamente contra las CSC, pero es importante no olvidar que el
fenotipo de CSC tiene una alta plasticidad y que esta plasticidad depende en gran
medida de la TME, por lo que desencadenar la TME como un enfoque terapéutico
podría ser tan importante como Dirigiéndose directamente a la población de CSC.
Además, nuestra hipótesis postula que las poblaciones de CSC aparecen en etapas
avanzadas del desarrollo del tumor, lo que refuerza la importancia de hacer un
diagnóstico temprano de la enfermedad del cáncer para erradicar la enfermedad antes
de que aparezcan los CSC, y abre una nueva ventana con importantes implicaciones
terapéuticas, como la Posibilidad de evitar la aparición de poblaciones de CSC o, al
menos, evitar su regeneración después del tratamiento con las posteriores formas
terapéuticas. La biología del cáncer es un gran campo de incógnitas, pero la
comprensión profunda de cuáles serán las etapas de su proceso de desarrollo desde
sus inicios hasta sus etapas avanzadas.

Otorgar nuevas oportunidades para el desarrollo de un tratamiento eficaz que permita

su curación completa.

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0167779918302609
https://ac-els-cdn-com.hemeroteca.lasalle.edu.co/S0167779918302609/1-s2.0-
S0167779918302609-main.pdf?_tid=ab7881f0-c4c5-431d-b391-
f24136fe48b7&acdnat=1540846262_6993168aaa59e67df4678dc4a8ee1fcb
Forma y función celular: interpretación y
Controlando la forma de las células adherentes
Hermosas imágenes de células animales cultivadas en superficies son omnipresentes
en biológicos.
investigación, pero estas formas también llevan información valiosa sobre las células
y el organismo del que proceden. La morfología celular es una propiedad emergente.
tanto del fenotipo celular como del estado fisiológico y de señalización.
de la celda. Muchos cambios funcionales en las células causan cambios estereotipados
en
Morfología celular, y algunos cambios en la forma también pueden causar
características.
Cambios en el fenotipo celular. Así, controlando la forma celular a través del sustrato.
la ingeniería puede surgir como otro mecanismo para modular la función celular para
salud humana. Esta revisión resume la comprensión actual de la
conexión morfología-fenotipo, y las encuestas avanzan en el esfuerzo por
Interpretar y controlar la morfología celular.
La relevancia de la morfología celular
Los científicos y laicos están fascinados por la forma biológica. La vida abunda con
ejemplos:
los intrincados patrones de una vena de la hoja, la disposición geométrica de los
sépalos y pétalos en una flor,
y el extraño universo de formas bacterianas, por mencionar solo algunas. Los
científicos siempre han
se preguntó cómo surgieron estas formas y si cumplían una función. Un poco mas de
un
Hace un siglo, D’Arcy Wentworth Thompson publicó su famoso libro, Sobre el
crecimiento y la forma,
donde argumentó que se necesitan leyes físicas y matemáticas para explicar las
formas biológicas.
Si bien D’Arcy Thompson fue quizás el primero en postular que la forma de la célula
tiene un
De forma mecánica, la forma se estaba utilizando como un marcador de diagnóstico
para la enfermedad incluso antes. Tan lejos
En los últimos años del siglo XIX, se encontraron formas celulares anormales en frotis
de fluidos corporales y tejidos.
Las muestras fueron reconocidas como marcadores para muchos tipos de
enfermedades, lo que llevó al establecimiento
del campo de la citología diagnóstica [1]. A mediados del siglo XX, células celulares y
nucleares aberrantes.
Se utilizaron formas en muestras obtenidas de tumores utilizando aspiración con aguja
fina para
diagnosticar el cáncer. Sin embargo, cómo las células adquirieron sus formas
características, y la relación
Entre forma y función, no se entendía bien. El estudio de la morfología celular recibido.
otro impulso en el cambio de siglo cuando se descubrió que la forma celular afectaba la
división celular
y diferenciación de células madre, y los mecanismos biofísicos para la determinación
de la forma comenzaron a ser
formulado (Recuadro 1).
Recuadro 1. Estudios seminales de la forma celular.
El primer modelo biofísico para la determinación de la forma celular fue probablemente
el presentado por Donald Ingber y colaboradores,basado en la hipótesis de
tensegridad, inspirado en el visionario arquitecto Buckminster Fuller. Según esta
hipótesis,La forma de una célula está determinada por un equilibrio mecánico que
surge de las fuerzas de actina contráctiles que actúan sobre una tensión rígida.
Andamios formados por los microtúbulos [87]. Los primeros modelos no se
construyeron con una computadora, sino con cordones elásticos y
polos, y ayudaron a mostrar que una estructura de tensegridad no soportada es
esférica, como las células en suspensión, debido a
minimización del estrés. La adhesión a un sustrato rígido conduce a un aplanamiento
espontáneo, y la adhesión a un sustrato maleable.
La deforma [88]. Las proteínas en las estructuras de tensegridad pueden tener
propiedades termodinámicas alteradas bajo estrés, y
Las fuerzas mecánicas podrían transmitirse directamente desde la membrana celular al
núcleo a través de filamentos intermedios.
[12,89].
Se ha invocado la forma celular para explicar la inhibición por contacto del crecimiento
[90] porque las células apiñadas son más compactas.
La forma también está involucrada en la dependencia de anclaje del crecimiento
celular porque la adhesión restrictiva condujo a células esféricas
con menores tasas de síntesis de ADN [91], lo que corresponde a una menor área de
propagación total [88]. Observaciones de aplanamiento nuclear.
en células epiteliales de lentes en proliferación, en contraste con los núcleos
redondeados de células no proliferativas [92], se sugirió profusamente
Esa forma nuclear puede jugar un papel causal.
El desarrollo de la impresión por microcontacto de proteínas adhesivas en islas de
tamaño micrométrico fue un avance importante, que permitió
Manipulación directa del área de expansión celular y la forma [93]. La propagación
celular podría controlarse cultivando células en varioussized
Islas de escala micrométrica, que afectaron tanto la proliferación celular [94] como la
diferenciación celular [95]. Cultivando MSC en
"islas" de fibronectina de diferentes tamaños en medios de diferenciación mixta, un
artículo seminal informó que la adipogénesis
ocurrió solo en islas pequeñas, la osteogénesis en islas grandes y las islas de tamaño
intermedio soportaron ambas [96].
La diferenciación de MSC en adipocitos, osteoblastos y condrocitos requiere el cultivo
en las densidades apropiadas, y
las células conservaron una memoria de la densidad inicial de placas durante al menos
1 semana. La tensión citoesquelética y RhoA regulan la
cambio entre los destinos osteogénicos y adipogénicos [96,97]. Trabajos posteriores
demostraron que las MSC son sensibles a la forma de
Las islas, específicamente a la curvatura y la relación de aspecto, que se
correlacionaron con la tensión del citoesqueleto y aumentaron
osteogenesis La alta tensión del citoesqueleto se asoció con la regulación positiva de la
vía de la quinasa MAP y RhoA y
Proteínas ROCK. Por el contrario, las células en formas redondeadas que favorecen la
adipogénesis mostraron una inhibición de estas vías [8].
Otro artículo seminal demostró que las MSC son sensibles a las propiedades mecánicas
del sustrato [98],
inspirando un programa de investigación para controlar la diferenciación usando las
propiedades del sustrato (revisado en [99]). Intrigante
Las MSC también parecían ser sensibles a trastornos en los patrones de adhesión en el
sustrato [100]. Aunque la forma celular no tiene
ha sido ampliamente estudiado como un factor causal en estos casos, la evidencia
discutida en esta revisión sugiere fuertemente que
la modulación de la forma puede ser una forma significativa en que las propiedades del
sustrato afectan el destino del MSC.

En los últimos 5 o 6 años, el estudio de la morfología celular ha madurado, impulsado

por un lado por
interés en el cribado morfológico utilizando imágenes, y por otro lado por varios
innovadores
estudios que proporcionaron evidencia correlativa sustantiva de que la morfología
celular es sensible a
Cambios celulares específicos de forma reproducible. Desarrollos tecnológicos,
especialmente en el
El campo del nanoplaneamiento y los hidrogeles también se ha desarrollado en la
medida en que ahora es posible.
para hablar de controlar la forma de la célula en lugar de simplemente interpretarla.
Finalmente, varios experimentales.
y los avances teóricos han proporcionado pistas y perspectivas sobre el mecanismo por
el cual la célula
La forma afecta, y es afectada por, fenotipo celular. La forma celular ahora se entiende
como una propiedad emergente de la interacción sutil de la genética con la física,
aunque la fundamental
Los principios que determinan la forma de la célula todavía no se entienden, que es el
fondo y
Justificación de la revisión actual.

Importante cuando se hable de cáncer y los cambios en la celula

Mecanismos que conectan la morfología celular al estado celular
Las células se adhieren a los sustratos a través de complejos de proteínas, llamadas
adhesiones focales, que señalan
corriente abajo a través de múltiples vías, lo que lleva a la activación de las proteínas
Rho y Rac
que son considerados como reguladores maestros del citoesqueleto. Estos procesos en
la adhesión celular.
y la difusión se ha revisado exhaustivamente [2–4]. La interacción de la formación de
adherencias focales.
con Rho y la señalización Rac es un tema importante en los estudios biofísicos de la
propagación celular (revisado en
[5]) y en algunos modelos matemáticos de forma celular [6,7]. Un mecanismo por el
cual la matriz y
las señales dependientes de la forma se transducen a través de cambios en la tensión
de actomiosina que tienen
se ha demostrado que cambia el destino de las células estromales multipotentes (MSC,
a menudo llamadas mesenquimales
células madre) [8]. Los estudios de células que se propagan en sustratos
micropatternados han demostrado que las células
a menudo desarrollan cables de actomiosina gruesos y extensibles para salvar grandes
huecos adhesivos [9]. La tensión
El estado de la célula se comunica al núcleo a través de proteínas
mecanotransductoras tales como
Yap / Taz [10], el complejo LINC y lamin-A [11], y afecta el destino celular [10,12,13].
Algun movil
Las células, como los queratinocitos de peces, pueden adquirir formas específicas
derivadas de la mecánica
Requisitos de motilidad [14,15].
Aparte de la detección directa del estado de tensión de la célula a través de cables de
citoesqueleto, mecanicista
Se han sugerido vínculos entre los cambios en la morfología celular y nuclear.
Shivashankar
y colaboradores [16-20] han demostrado que las diferentes geometrías de las celdas
llevan a cambios en
La estructura de la actina y la morfología nuclear [21], y las diferencias significativas
en la expresión génica,
La acetilación de histonas, la morfología nuclear y el volumen se informaron entre las
células cultivadas en
Islas adhesivas de diferentes tamaños y geometrías [22]. Cambios en el volumen
nuclear y
La geometría puede afectar la expresión génica al cambiar la mezcla de los territorios
cromosómicos.
[17], y el mismo grupo demostró que los cambios en la geometría de la celda llevan al
reposicionamiento de
territorios cromosómicos [20] y cambios en la expresión génica [18,20]. Estas ideas son
tambien
consistente con los desarrollos recientes en la comprensión de la organización espacial
de los cromosomas
(revisado en [23,24]).
Se demostró que una tapa de actina perinuclear regulaba la forma del núcleo de las
células cultivadas en
micropatrones [25]. Este capuchón perinuclear estaba ausente en las células madre
embrionarias (ESC), así como en
células madre pluripotentes inducidas, lo que sugiere que el control de la forma y el
volumen nuclear puede ser una
Parte importante del control transcripcional en la diferenciación de células madre [26].
Fibras de actomiosina también
desempeñar un papel importante en el control de la forma nuclear, como se muestra
en [27], donde se informó que
los cambios en la forma celular cambiaron la organización del filamento de actina, que
luego afectó la forma nuclear
y orientación. El alargamiento nuclear fue acompañado por una disminución
significativa en la energía nuclear.
volumen, y un modelo mecánico simple predijo un aumento dependiente de la fuerza
en la eficacia
El módulo de Young del núcleo, y esto estaba directamente relacionado con el grado de
cromatina
condensación. La forma y el volumen nucleares también pueden jugar un papel
importante en el papel de la forma en
Proliferación celular (Recuadro 1).
En un estudio, la propagación celular, el volumen nuclear en G1, así como el ADN
La síntesis y, por tanto, la proliferación, estaban fuertemente correlacionadas [28]. Otro
papel aisló el papel.
de forma mediante el cultivo de células en islas de diferente forma con la misma área,
y encontró que las células
de diferentes formas tenían diferentes tasas de proliferación, y la forma nuclear era
fuertemente
Se correlaciona con la proliferación [29]. Curiosamente, este último artículo informó
que la señalización de calcio
También puede vincular el citoesqueleto con la forma celular y nuclear. Dinámica
dependiente de la forma de la célula de
También se han reportado ondas de calcio [30].
Finalmente, se ha informado que las células adherentes detectan cambios en la forma
a través de formas relacionadas.
Cambios en la distribución de proteínas de señalización en la membrana celular.
Iyengar y colaboradores
[31] sostienen que la información de la forma de la celda se transduce a través de
ambos factores dependientes de la tensión
Señales así como señales independientes de la tensión, específicamente la
señalización a través de proteínas integrinas.
Mostraron que algunas respuestas celulares aparentes a los cambios en la tensión
impulsada por actomiosina
de hecho, también fueron determinados por una contribución independiente de la
señalización de integrina. En turno,
Las proteínas integrinas pueden detectar la forma a través de la formación
dependiente de la curvatura de los microdominios de señalización.
[32]. Algunos de estos mecanismos de detección de la forma celular, en particular el
papel de
Las proteínas que detectan la curvatura se han revisado recientemente [33].
Las celdas se vuelven más redondas cuando se dividen [34], y la información
almacenada en forma de celda fue
Se supone que se pierde en cada división celular. Sin embargo, combinando
experimentos con matemática.
El modelado [35] mostró que un tipo de célula de pez cebra conserva una memoria de
su forma anterior incluso
después de la división celular. El modelo matemático sugirió que el mecanismo de la
memoria era el
Persistencia, a pesar del redondeo mitótico, de la organización espacial asimétrica
dependiente de la forma.
De una proteína importante. Si bien este efecto aún no se ha demostrado en las células
humanas, si lo hace
existe, implicaría que los materiales que controlan la forma de la célula podrían tener
efectos que persisten más allá de
La escala temporal del contacto celular y la adhesión.

Figura 1. La forma de la célula codifica y puede afectar el estado de la célula. (A) Algunos
aspectos de la morfología celular que reflejan algunos Aspectos del estado celular. (B) La
modulación de la forma de la celda por una isla adhesiva (verde) conduce a cambios en el
estado como resultado de focal Señalización de adhesión, mecanotransducción y cambios
de forma nuclear.

La multiplicidad de enlaces entre la morfología celular y el estado celular, algunos de los cuales se
resumen en la Figura 1, conduzca a la cuestión de identificar métricas cuantitativas para medir la
morfología para Capturando diferentes aspectos del estado celular para aplicaciones científicas y
médicas. Medición de la morfología celular La morfología celular se puede visualizar utilizando
tanto el contraste de fase [36] como la imagen de fluorescencia, y el contorno de la celda se
identifica mediante el uso de un algoritmo de segmentación que identifica la celda límite.
Organización de la actina celular, la organización de otros componentes del citoesqueleto, o de Los
orgánulos intracelulares u otras estructuras, pueden capturarse utilizando escala de grises basada
en la intensidad Imágenes (figura 2). Los cuantificadores de formas se pueden dividir en dos clases
principales: descriptivo Medidas o funciones de base de expansiones. Las medidas descriptivas
incluyen atributos definidos por el usuario de forma o textura, como el área de celda, perímetro,
relación de aspecto, circularidad, dimensión fractal de el perímetro, la rugosidad de la textura, la
polarización de la textura, etc. Función de base Las expansiones se basan en la expansión de la
forma de la celda o el perímetro de la celda en algunos aspectos apropiados. Las series
ortonormales y los coeficientes de expansión representan la forma de la célula. los La ventaja del
método de función de base es que la representación en serie es, en teoría, un Descripción
completa de la forma de la celda. Sin embargo, los cambios en los coeficientes a menudo no son
fáciles interpretar. Las dos funciones de expansión de base más comunes utilizadas son
las series de Fourier y
Polinomios de Zernike. Dos formas alternativas de usar la serie de Fourier son
descomponer por separado
ya sea las coordenadas x e y, o las coordenadas r y u, de cada píxel en el límite de la
celda. En
Por otro lado, los polinomios de Zernike son intrínsecamente 2D, y el coeficiente de la
función básica
en esta expansión, llamados los momentos de Zernike, se utilizan como el descriptor
de la imagen de la celda. los
Los momentos de Zernike tienen la ventaja de ser naturalmente invariantes en la
rotación [37], aunque algunos
Las transformaciones matemáticas también pueden hacer que los coeficientes de
Fourier sean invariantes rotacionalmente.
Aunque la mayoría de las aplicaciones son en células fijas, las imágenes de células
vivas pueden producir morfología.
Dinámicas que potencialmente pueden llevar más información.
Una revisión reciente de los cuantificadores de formas [36] sostiene tres propiedades
deseables. La primera es la fidelidad.
en otras palabras, no descartar información o agregar distorsión a la señal. El segundo
es que
los cuantificadores deben capturar variaciones biológicamente importantes, mientras
que el tercero es que cada
El cuantificador debe ser individualmente significativo e interpretable. Sin embargo,
diferentes medidas de forma.
a menudo son relevantes para diferentes comparaciones, y en la práctica conservan un
gran conjunto de formas
Las medidas pueden ser la mejor práctica. Además, algunas medidas de forma como el
Zernike.
Los momentos son difíciles de interpretar de manera intuitiva, pero pueden tener un
buen poder de discriminación. Pincus y
Theriot [36] comparó la expansión de Fourier, los momentos de Zernike y el análisis de
componentes principales
(PCA) y las representaciones de análisis de componentes independientes (ICA) de los
datos de forma de tres
Diferentes tipos de células. Su conclusión general fue que la representación de la forma
PCA
Parece que realiza lo mejor. Sin embargo, estaban fuertemente limitados por la
elección de sólo un
Conjunto de características de 16 componentes. Métodos como los momentos de
Zernike requieren incluir 30–50.
Momentos para ceder mayor fidelidad y poder de discriminación [38].
El desarrollo de plataformas de software públicamente disponibles para el análisis de
imágenes morfológicas.
hace que la medición de cientos de parámetros morfológicos sea muy sencilla. En
En particular, la plataforma de software CellProfiler [39], de libre acceso, con el análisis
integrado
El paquete, CellProfiler Analyst [40], ofrece procesamiento de imágenes, una gran lista
de características cuantitativas
que puede extraerse automáticamente de las imágenes, y del análisis de datos y
aprendizaje automático
capacidades CellProfiler Analyst permite a los científicos que no son expertos en
aprendizaje automático
utilice métodos como la clasificación de bosques aleatorios, máquinas de vectores de
soporte y AdaBoost
[40]. Otros paquetes de software de código abierto que realizan tareas similares
incluyen CellCognition [41]
y clasificador de células avanzado [42]. Científicos no familiarizados con el análisis de
datos morfológicos.
Puede beneficiarse de una excelente revisión reciente [43]. Un importante desarrollo en
morfología.
El análisis es el uso generalizado de métodos de aprendizaje automático para llevar a
cabo la clasificación predictiva.
y modelar la relación entre morfología y fenotipo; muchos de los trabajos discutidos
En esta revisión hemos utilizado estos métodos de aprendizaje automático.

Interpretación de la morfología celular: algunas aplicaciones importantes

Un artículo seminal de Perrimon y colaboradores es un ejemplo temprano que combina
el aprendizaje de máquinas.
Métodos con morfometría [44]. Incluían 249 tratamientos de sobreexpresión génica.
condiciones, se tomaron imágenes de más de 12 000 celdas y se utilizaron
herramientas de aprendizaje automático para vincular la señalización celular con
Forma en una línea celular de Drosophila. Un artículo relacionado [45] demostró una
definición cuantitativa definida.
Relación entre la morfología y las vías de señalización de los reguladores Rho GTPasa.
Otro
el trabajo seminal [46] clasificó las morfologías de las células de Drosophila en cinco
clases discretas, y
sugirió que las transiciones entre estas clases eran "similares a un cambio" en lugar de
graduales.
las caídas de genes llevaron al enriquecimiento de clases específicas más que a la
aparición de nuevas clases,
lo que sugiere que la expresión del gen estocástico en las células de control conduce a
una población diversa de células
formas [46]. Otro estudio [47] utilizó pantallas de RNAi para encontrar reguladores de
Rho GTPasa controlando
La frecuencia de las clases de formas de células discretas mencionadas anteriormente,
e identificadas específicas
Proteínas que parecen regular tipos específicos de formas celulares. Si las morfologías
celulares
Las células de los mamíferos son discretas o aún no se ha establecido un proceso
continuo.
Estos estudios contribuyeron al desarrollo de métodos de clasificación utilizando
imágenes de "alto contenido" de
células [48], que también incluyen tinciones de ADN y orgánulos, así como proteínas
marcadas con fluorescencia,
que se han utilizado para detectar moléculas biológicamente activas [49,50]. Una
aplicación significativa
La imagen de alto contenido se encuentra en el cribado de alto rendimiento de
moléculas pequeñas para el fármaco
Desarrollo porque la morfología celular es relativamente sensible a la fisiología.
Pequeñas moléculas
que se están investigando para determinar la citotoxicidad se pueden detectar de
forma rápida y sensible utilizando
Cambios morfológicos característicos de la apoptosis. Imágenes de alto contenido ha
sido revisado
Recientemente [51], y por lo tanto no lo discutiremos en detalle. Sin embargo, incluso
sin "alto contenido"
Las imágenes, las diferencias morfológicas y los cambios se han utilizado para la
detección de células, como
Revisado en detalle recientemente [52]. Complementamos la descripción en esta
revisión anterior por
Destacando dos aplicaciones con mayor detalle a continuación.

La morfología identifica los fenotipos del cáncer

Los cambios anormales en la morfología se utilizan en la citología de diagnóstico, y el

desafío anterior
La detección morfológica es si puede mejorar en la práctica actual. Detección
morfológica
Los cambios debidos a la transformación metastásica es un área en la que estos
métodos pueden contribuir.
significativamente. Ren y colaboradores [53] mostraron que los cambios característicos
en la forma caracterizan
después de someterse a una transición inducida epitelial a mesenquimatosa?? Leer
quiceno. (EMT), una transformación celular
asociado con metástasis [54]. Prasad y sus colaboradores estudiaron si la forma celular
es
correlacionada con el potencial metastásico al medir las características de la forma de
ocho células de osteosarcoma
líneas, cuatro altamente metastásicas y cuatro con baja capacidad metastásica
[38,55]. Utilizando descriptivo
Las medidas morfológicas [55], así como los momentos de Zernike [38], mostraron esa
forma.
los cambios en las células metastásicas de osteosarcoma fueron de dos tipos que
parecían ser estereotipados
y también fueron predictivos. En particular, una red neuronal podría predecir la
capacidad metastásica de
líneas celulares que usan marcadores morfológicos con 99% de precisión para un par
de líneas celulares relacionadas, y
aún más notable, con un 90% de precisión para las seis líneas celulares del tipo I [38].
Otro
El estudio empírico exhaustivo realizado por el grupo de Wirtz [56] utilizó miles de
imágenes de 11
líneas celulares de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), así como 10 líneas
celulares de cáncer de mama, para
Desarrollar un sistema de análisis de imágenes y visión por computadora de alto
rendimiento. Sin embargo, en
En contraste con otros trabajos, este estudio no encontró firmas morfológicas
específicas de metástasis,
excepto por un menor grado de heterogeneidad, lo que sugiere que las células PDAC
pueden no mostrar muchos
Cambios de forma. Sin embargo, la información morfológica podría identificar células
metastásicas. Morfologico
La información también puede identificar la quimiorresistencia, como se muestra en
dos documentos [57,58] que
Encuentra diferencias significativas entre las formas del colon quimiorresistente y
quimiosensible.
líneas celulares de cáncer Utilizando imágenes y análisis de datos, junto con
herramientas genómicas y pantallas de RNAi, Bakal y
los colaboradores han proporcionado evidencia convincente de que la morfología
celular puede identificar elementos no triviales Aspectos del estado de las células
cancerosas [44–47,59–61]. Sailem y compañeros de trabajo [60] demostraron que
tienen Relación cuantitativa y predictiva entre la expresión de genes del cáncer, la
forma de la célula ySe pudieron determinar fenotipos clínicos de tumores, e
identificaron subconjuntos de genes, o "Metágenes morfológicos", cuyo nivel de
expresión se correlaciona con las características de la forma y, De manera significativa,
con grado tumoral [60]. En otro estudio fascinante, el mismo grupo encontró que

la activación del factor de transcripción principal factor nuclear-kB (NF-kB) mostró complejo (i. e.,
tanto lineales como no lineales) correlaciones con muchos parámetros morfológicos [59]. Similar,
Una medida de la activación de Yap / Taz, una importante transcripción mecanotransductora. factor,
también se correlacionó fuertemente con los parámetros morfológicos [47,61]. Células de
melanoma cambia espontáneamente entre formas ameboides y mesenquimales cuando se colocan
en colágeno 3D matrices, y un análisis cuantitativo de estos cambios de forma llevó a la
identificación de Diferentes rutas de transición en el espacio de forma y reguladores de proteínas
asociados [46]. Así, en el en el futuro, es posible detectar señales complejas y eventos genéticos
usando solo labelfree Análisis morfológico. La morfología predice el fenotipo de las células madre
El compromiso de linaje de las MSC también puede predecirse por cambios en la morfología.
Treiser y colaboradores [62] analizaron los descriptores morfométricos del citoesqueleto de actina,
utilizando 43 medidas morfológicas cuantitativas, y podrían identificar firmas de osteogénesis y
Adipogénesis tan pronto como 24 h después del tratamiento. Por el contrario, los ensayos de punto
final convencionales Requerir semanas en la cultura. Cuando se aplica a la diferenciación
osteogénica dirigida a la superficie, su Los métodos identificaron dos poblaciones morfológicas
correspondientes a las osteogénicas y no osogénicas. poblaciones Seiler y colaboradores [63]
midieron siete características morfológicas Eso podría identificar la diferenciación miogénica pero
no otros destinos.
Sin embargo, el pequeño número de
Las características consideradas en este estudio pueden haber sido una limitación.
Matsuoka y compañeros de trabajo usaron celular.
la forma de predecir de forma no invasiva el potencial de diferenciación osteogénica de
las MSC humanas, y
entrenó un algoritmo de aprendizaje automático para predecir la diferenciación
osteogénica de MSC de
Nuevos pacientes con excelente precisión [64]. En un artículo más reciente, Marklein y
compañeros de trabajo.
[65] también examinaron los cambios morfológicos resultantes de la inducción
osteogénica de
MSC de varios donantes humanos, utilizando CellProfiler [40]. Ellos encontraron que la
morfología del MSC
después de 3 días estuvo altamente correlacionado con la mineralización a los 35 días.
En particular, un subconjunto específico
de siete características morfológicas fue altamente predictivo de mineralización.
Después de agregar adicional
datos, encontraron que un marcador estándar de osteogénesis, expresión de fosfatasa
alcalina,
fue un mal predictor de mineralización, mientras que los modelos morfológicos
mostraron un 88% y un 92%.
Precisión con sólo unos pocos parámetros. La forma puede jugar un papel importante
en vivo para mantener
el nicho de células madre porque las MSC cultivadas en pequeñas islas adhesivas
mantuvieron el multipotente
El fenotipo de células madre es más fiable que en superficies lisas [66].
Una breve mención de otras dos aplicaciones será útil. Primero, los macrófagos
activados pueden ser
detectados por cambios morfológicos [67], y Pavillon y colaboradores [68] sugieren que
Los parámetros morfológicos pueden estar recogiendo cierta información relacionada
con los espectros de Raman
de las celulas. En segundo lugar, las MSC también tienen funciones inmunosupresoras
in vivo y morfológicas
Las características pueden predecir la capacidad inmunosupresora [69].
Controlando la Forma de la Célula: Métodos y Aplicaciones
Los sustratos con patrones pueden controlar la forma celular directamente (como
ocurre con las islas de fibronectina de diferentes
formas) proporcionando señales de guía de contacto (como con microgrooves) o
controlando el tamaño
y la distribución de las adhesiones focales a través de su efecto tanto en la forma como
en la modulación de los focos.
Señalización de adhesión. Los sustratos con patrones se han revisado extensamente
[70–72], en particular
Incluyendo su posible papel en las terapias basadas en células [73]. Destacamos
brevemente algunos trabajos recientes.
Relevante para el control de la forma celular. Islas adhesivas de diferentes geometrías
afectan el linaje.
elección por células madre, como se discutió anteriormente. La guía de contacto se ha
implementado ampliamente
en intentos de controlar el crecimiento axonal de las neuronas [74], con aplicaciones en
neuronas
protesis Varios estudios han demostrado que las neuronas utilizan pautas de guía de
contacto para determinar

Polarización y crecimiento del axón. Más notablemente, los marcadores neuronales se regulan al
alza cuando las MSC así como las ESC se cultivaron en superficies de nanorromoción [75,76]. Los
sustratos nanoplantares que modulan el tamaño y la forma de las manchas adhesivas ejercen
control. Sobre la forma de la célula y la función mediante la restricción de las adherencias focales.
Un estudio detallado de este efecto, informados por Slater y colaboradores [77], mostraron que los
pequeños puntos <100 nm de diámetro cambiaron La distribución de adhesiones focales y condujo
a una migración mejorada, así como un muy dinámico Morfología, en comparación con manchas
más grandes (200 nm y 400 nm) y controles suaves. Nanopatterned Las superficies han sido
ampliamente utilizadas para controlar la diferenciación osteogénica de mesenquimales. células
madre, como se revisó anteriormente [71,78]. Un avance emocionante para ejercer un control
preciso sobre la forma de la celda mediante el diseño de superficies se basa en uso de la ablación
con láser guiada por computadora en lugar de en máscaras de litografía, lo que permite mayor
control sobre la posición, el tamaño y la geometría de los puntos adhesivos. Esta técnica ha sido
aplicado para crear patrones biomiméticos mediante la impresión de patrones y formas derivadas
de etiquetas Adherencias focales o imágenes celulares [79]. Esta técnica fue capaz de recapitular
los patrones. correspondiente a un adipocito típico y, cuando se trata con medios de diferenciación
mixta, la superficie mimética de los adipocitos potenciaba la adipogénesis [80]. Sustratos de
patrones miméticos celulares por lo tanto, se puede usar para un control mucho más sutil del
resultado de diferenciación que un simple diseño geométrico patrones. ¿Podrían los métodos
para controlar la forma celular realmente ser usados para controlar la arquitectura del
tejido?
Los resultados preliminares sugieren que pueden. Sarkar y sus colegas [81] cultivaron
un pecho.
Línea celular epitelial (MCF-10A) en islas cuadradas, triangulares y rectangulares que
fueron micropatternadas
Sobre sustratos de diferentes grados de rigidez. Ellos encontraron que asimétrico y
las formas alargadas redujeron la resistencia de las uniones célula-célula en
comparación con las células en el cuadrado
Patrones, incluso en sustratos más suaves que de otro modo mostraron uniones más
fuertes de célula a célula.
en comparación con sustratos más rígidos. Así, combinando la rigidez del sustrato con
un patrón geométrico,
imprimiendo proteínas de matriz extracelular (MEC) en hidrogeles [82,83], puede
permitir sutiles
Control sobre las propiedades del tejido.

Observaciones finales y perspectivas futuras

Se ha observado a menudo que la forma y la función están estrechamente relacionadas

en los organismos biológicos,
y esto puede ser universal para las estructuras auto-organizadas. Esta revisión se ha
centrado en uno
Aspecto: la forma y función de las células de mamíferos. Estos formularios llevan
información que puede ser
muy valioso Por lo tanto, puede ser posible en el futuro detectar y caracterizar células
invasivas,
Células madre cancerosas, células quimiorresistentes y otros subtipos clínicamente
relevantes del cáncer
biopsias. Los métodos morfológicos pueden ser capaces de predecir si las células
madre en un estado dado
son apropiados para el propósito previsto en la terapia con células madre. El análisis
morfológico puede
ayudar a seleccionar células inmunosupresoras de una población o eliminar
espermatozoides con sutiles
Defectos para la fertilización in vitro. Todos los análisis y terapias basados en células
deben lidiar con
La heterogeneidad celular y el análisis morfológico pueden proporcionar una lectura
compleja de la
Conjunto de estados celulares.
Estas aplicaciones ya son incipientes en el campo, pero también están limitadas por la
falta de mecanismos.
Información que vincula la morfología al estado. Por ejemplo, una pregunta interesante
aquí es si
Las perturbaciones en vías específicas se pueden detectar a través de cambios
morfológicos. Reciente
los estudios sugieren que la respuesta es sí, pero se necesitaría mucho más trabajo
para
aplicaciones
Un desafío emergente es la gran cantidad de datos morfométricos que se generarán
pronto
por sistemas de imágenes de alto rendimiento, especialmente a medida que las
imágenes de células vivas se vuelven más comunes.
Los métodos de aprendizaje automático serán cada vez más importantes para formular
y probar
Hipótesis novedosas. También será necesario desarrollar nuevos métodos para lidiar
con la dinámica.
Los datos morfológicos y las escalas de tiempo en que los efectos morfológicos son
importantes necesitarán
Para ser estudiado con más detalle. El aprendizaje automático no se limita a la
clasificación y puede utilizarse para
construir modelos de función y estructura predictiva [84] que puedan superar algunas
de las limitaciones de
Modelos matemáticos tradicionalmente reduccionistas.
Los sustratos con patrones no solo han ayudado a impulsar la investigación sobre la
morfología celular sino también a
Proporcionar un medio para controlarlo. Algunos de los efectos intrigantes de algunos
tipos de patrones, para
Ejemplo de tipos de desorden, es probable que sean causados, al menos en parte, por
cambios en la forma.
Los patrones específicos en implantes o dispositivos biológicos implantables pueden
ayudar a la regeneración de tejidos o
Evitar la formación de tejido cicatricial no deseado in situ. Gran parte del trabajo sobre
la forma de la celda es en 2D, y para
fines de análisis Los ensayos en 2D tienen ventajas definidas en cuanto a que son más
baratos, más simples y
Más alto rendimiento que los ensayos 3D. Sin embargo, para la ingeniería de tejidos es
importante
comprender la interacción entre morfología y función en un entorno biomimético 3D
[85], así como para desarrollar métodos para controlar la forma de las celdas en 3D,
por ejemplo, cambiando la
microestructura de los hidrogeles de colágeno como se describe aquí [86]. Podría
hidrogel microestructura
promover o inhibir el crecimiento de células cancerosas o de tejidos a través de los
efectos en la forma de las células,
sinérgicamente con medios químicos?
Aunque queda mucho por hacer (ver Preguntas pendientes), la interpretación y el
control
La morfología celular está preparada para mejorar profundamente tanto la
comprensión biológica como la
Ingeniería Biomédica..

REFERENCIA 1 DE ESTE ARTICULO ME REMITE A ESTE PAPAPER

https://www-sciencedirect-
com.hemeroteca.lasalle.edu.co/science/article/pii/S0167779918302609#bib0005
Una breve crónica de la citología: de Janssen a Papanicolaou y más allá

Palabras clave Morfología de células celularesCancermermetástasisstasis de células sustratos

Resumen
El objetivo de nuestro estudio fue esbozar y presentar las principales características de
la historia de la citología clínica. Para este propósito, se llevó a cabo una extensa
investigación en la literatura moderna y la base de datos PubMed. Además, estudiamos
trabajos originales y libros de los pioneros en citopatología. El desarrollo del primer
microscopio por Hans y Sacharias Janssen es un sello en las ciencias biológicas, ya que
el estudio del microcosmos fue factible. Desde el descubrimiento de las células
individuales por Robert Hooke y la teoría celular por Schleiden y Schwann hasta el
establecimiento de la citología exfoliativa por George Papanicolaou y la invención de la
técnica de biopsia por aspiración con aguja fina por Martin y Ellis, hay un continuo de
tres siglos de importantes Descubrimientos e investigaciones. Hoy en día, la citometría
de flujo y la introducción de técnicas moleculares han revolucionado la medicina y se
espera que cambien la imagen de la citología en un futuro cercano. Diagn. Cytopathol.
2013. © 2012 Wiley Periodicals, Inc.

https://www.slideshare.net/MYRIAM_DELRIO/prpados-i pagina complementaria sobre

anatomia palpebral

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4979838/ paper con referencias buenas

sobre anatomía palpebral

file:///C:/Users/dquiceno04/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d
8bbwe/TempState/Downloads/pathology%20of%20eyelid%20tumors.pdf

Patología de los tumores del párpado.

Jacob Pe'er
Los párpados se componen de cuatro capas: piel y tejido subcutáneo, incluyendo sus anexos,
músculo estriado, tarso con las glándulas de Meibomio y la conjuntiva palpebral. Tumores benignos
y malignos pueden surgir de cada una de las capas del párpado. La mayoría de los tumores de
párpados son de origen cutáneo, en su mayoría epidérmicos, que se pueden dividir en tumores
epiteliales y melanocíticos. Las lesiones epiteliales benignas, las lesiones quísticas y las lesiones
melanocíticas benignas son muy comunes. Los tumores malignos de los párpados más comunes
son el carcinoma de células basales en los caucásicos y el carcinoma de las glándulas sebáceas
en los asiáticos. Los tumores anexiales y estromales son menos frecuentes. La presente revisión
describe los tumores de párpados más importantes según los siguientes grupos: tumores
epiteliales benignos y malignos, tumores melanocíticos benignos y malignos, tumores anexiales
benignos y malignos, tumores del párpado estromal, tumores linfoproliferativos y metastásicos,
otros tumores raros del párpado e inflamatorios y Infecciones de lesiones que simulan neoplasias.
Palabras clave: carcinoma basocelular, párpado, patología, carcinoma de glándulas sebáceas,
tumor.

Anatomía e histología del párpado

A pesar de ser un órgano pequeño, los párpados contienen numerosos elementos histológicos que
pueden ser el origen de lesiones benignas y malignas. Los párpados están compuestos de cuatro
capas: piel y tejido subcutáneo, músculo estriado (orbicularis oculi), tarso y conjuntiva. [1] La piel
del párpado es la más delgada del cuerpo y carece de grasa subcutánea, pero por lo demás
contiene todas las demás estructuras de la piel. El epitelio de la piel es epitelio escamoso
estratificado queratinizado. Los melanocitos se diseminan en la capa basal del epitelio. La dermis
contiene tejido fibroso, vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios. Los párpados son ricos en
tejido glandular: las glándulas ecrinas, las glándulas sudoríparas de la piel del párpado y la
glándula lagrimal accesoria de Krause y Wolfring; la glándula apocrina de moll; y las glándulas
sebáceas, las glándulas de Meibomio y las glándulas de Zeiss. La entrada orbital completa está
cubierta por el orbicularis oculi, un músculo estriado que se compone de partes pretarsales y
preseptales y la parte orbital que se ubica sobre los huesos orbitarios externos. Los tars son placas
firmes compuestas de tejido conectivo denso, y las glándulas meibomianas están incrustadas en el
tejido conectivo de las placas tarsales. La superficie posterior del párpado está revestida por la
conjuntiva palpebral que está compuesta por epitelio y subepitelial.
estroma - la sustancia propia. El epitelio de la conjuntiva tarsal es en su mayoría cuboidal y
contiene células caliciformes. Los melanocitos se dispersan en la capa basal del epitelio. El
estroma está compuesto por tejido conectivo fibrovascular.

Clasificación de los tumores de párpados

 Como tumores en otros órganos, los tumores de párpados se pueden clasificar según su tejido o
célula de origen y como benignos o malignos. [2,3] La Tabla 1 enumera los tumores de párpados
según su origen. La mayoría de los tumores de párpados son de origen cutáneo, en su mayoría
epidérmicos, que se pueden dividir en tumores epiteliales y melanocíticos. Las lesiones epiteliales
benignas, el carcinoma de células basales (BCC), las lesiones quísticas y las lesiones
melanocíticas representan aproximadamente el 85% de todos los tumores del párpado. [4] El
carcinoma cutáneo de células escamosas (CCS) y el melanoma son relativamente raros. Los
tumores anexiales y estromales son menos frecuentes. Otros tumores del párpado son tumores
linfoides, hamartomas y coristomas. Las lesiones inflamatorias e infecciosas que pueden simular
las neoplasias son comunes. Solo los tumores de párpados benignos y malignos más comunes se
incluyen en esta revisión. Los tumores de la conjuntiva palpebral se incluyen en la revisión de la
patología conjuntival. Tumores epiteliales del párpado Los tumores del epitelio de la piel se pueden
dividir según su comportamiento clínico y los hallazgos histológicos en tres grupos principales:
tumores benignos, precancerosos y malignos.

Los tumores benignos más comunes del epitelio de la piel del párpado son el papiloma escamoso,
la hiperplasia pseudoepiteliomatosa, la queratosis seborreica, el queratoacantoma y la queratosis
folicular invertida. Papiloma escamoso El papiloma escamoso es el tumor epitelial benigno más
común del párpado y con frecuencia es sésil o pedunculado con forma papilar y superficie
queratinizada. Los papilomas escamosos pueden ser múltiples. Ocurre típicamente en adultos de
mediana edad o mayores [Fig. 1].
Histopatológicamente, el papiloma consiste en estructuras papilomatosas de epitelio escamoso
benigno que muestran niveles variables de acantosis e hiperqueratosis y, en ocasiones,
paraqueratosis focal, que recubren un núcleo fibrovascular, y pueden mostrar cierta inflamación
crónica [Fig. 2]. Queratosis seborreica La queratosis seborreica es una lesión cutánea benigna
común que afecta a personas de mediana edad y mayores. Son placas verrugosas bien
demarcadas que pueden variar en tamaño, grado de pigmentación y forma de la superficie que
puede ser grasosa. [5] Histológicamente, la queratosis seborreica es una lesión sobre la superficie
de la piel que muestra una proliferación acantótica de células basaloides con diversos grados de
hiperqueratosis e inclusiones quísticas llenas de queratina. Cuando la hiperqueratosis es más
prominente, la lesión es más papilomatosa, mientras que cuando la queratinización es mínima y el
epitelio muestra cadenas epiteliales más alargadas y que se contraen, se considera el tipo
adenoide de la queratosis seborreica. La pigmentación se debe a la transferencia de melanina a los
queratinocitos. Cuando la queratosis seborreica se irrita, la dermis presenta una inflamación
crónica. Queratosis folicular invertida Esta es una masa queratótica nodular o papilar benigna y
solitaria que puede estar pigmentada y ocurre con mayor frecuencia en el margen del párpado. En
general, la lesión es de aparición reciente y tiene una tendencia a recurrir si se corta de manera
incompleta y puede confundirse fácilmente con SCC. [6] Histopatológicamente, muestra
proliferación endofítica de elementos basaloides y escamosos con frecuente presencia de
remolinos escamosos y pigmentación variable, acantólisis e inflamación crónica. Hay quienes lo
consideran como una forma de queratosis seborreica irritada. Hiperplasia pseudoepiteliomatosa
(seudocarcinomatosa) Este es un proceso reactivo que puede confundirse clínica e
histopatológicamente con células basales o SCC.

Tabla 1: Tipos principales de tumores de párpados Categoría Subtipos Tumores epidérmicos

Tumores no melanóticos Tumores melanocíticos Tumores anexiales Tumores de la glándula
sebácea Tumores de las glándulas sudoríparas Tumores foliculares Lesiones quísticas Tumores
estromales Tumores del tejido fibroso Tumores fibrohistiocíticos Tumores de la trompa Tumores del
músculo esquelético Tumores del músculo esquelético Tumores linfoides, plasmocíticos y
leucémicos Tumores de cartílago y hueso Hamartoma y coristoma Tumores de la conjuntiva
palpebral Tumores secundarios Tumores metastásicos Inflamatorias y lesiones lesiones que
simulan el neoplasma
Estas lesiones suelen ser elevadas con una superficie irregular, a veces con ulceración o costra, y
pueden aparecer en cualquier parte del párpado y suelen ser de corta duración. Generalmente se
asocia con inflamación crónica y se presenta como una reacción a un traumatismo, una herida
quirúrgica, quemaduras, radioterapia, crioterapia, infecciones micóticas, picaduras de insectos o
medicamentos tópicos. Puede ser evocado por ciertos tumores como el linfoma.
Histopatológicamente, estas lesiones muestran procesos invasivos alargados de epitelio
hiperplásico que pueden anastomosarse. Las lesiones son frecuentemente infiltradas por células
inflamatorias, con células gigantes multinucleadas ocasionales y eosinófilos. El epitelio muestra
una maduración normal, y las características citológicas perturbadoras, como la displasia y las
mitosis atípicas, suelen estar ausentes; sin embargo, puede ocurrir una atipia citológica y la
diferenciación del SCC puede ser difícil. [7] Queratoacantoma Esta lesión suele ser un nódulo con
forma de cúpula con un cráter central lleno de queratina y márgenes elevados rodados. Por lo
general, se desarrolla durante un corto período de semanas a unos pocos meses y puede
retroceder espontáneamente. Existe un debate de larga data sobre si esas lesiones son lesiones
reactivas benignas o una variante de SCC. [8] Histopatológicamente, estas lesiones revelan
típicamente una elevación nodular en forma de copa con epidermis engrosada que contiene islas
de epitelio escamoso bien diferenciado que pueden ser infiltrados por neutrófilos que rodean una
masa central de queratina. La base de la lesión a menudo está bien delimitada de la dermis
adyacente por una reacción inflamatoria. Bocina cutánea (queratosis no específica) Estas son
lesiones hiperqueratósicas que pueden estar asociadas con una variedad de lesiones benignas o
malignas. No hay hallazgos histopatológicos específicos aparte de la hiperqueratosis. Tumores
epiteliales del párpado premalignos y malignos Queratosis actínica (queratosis solar) Esta es la
lesión cutánea precancerosa más frecuente. Por lo general, se presenta en áreas de la piel
expuestas al sol, incluidos los párpados, en pacientes de mediana edad de piel clara, y es el
resultado del daño de las células epidérmicas por la radiación casi ultravioleta. Clínicamente, la
queratosis actínica aparece como una sola lesión múltiple eritematosa, escamosa y sésil, ya veces
puede mostrar una configuración nodular, córnea o verrugosa. Los pacientes con queratosis
actínica pueden tener otras neoplasias malignas cutáneas. La queratosis actínica puede
transformarse en SCC, pero no está claro qué porcentaje sufrirá esta transformación. Hoy en día,
la queratosis actínica se considera una forma incipiente de SCC y los carcinomas que surgen de la
queratosis actínica son de bajo grado. [9] Histopatológicamente, el epitelio de la lesión muestra
grados variables de displasia escamosa con pérdida de polaridad celular y disaturación,
hiperqueratosis significativa y paraqueratosis, aunque, en general, la actividad mitótica es baja. En
ocasiones, se observa una acantólisis en las células basales. Por lo general, involucra la epidermis
interfolicular, evitando las estructuras anexiales. La dermis debajo de la lesión muestra diversos
grados de elastosis solar e inflamación crónica. Xeroderma pigmentoso Este es un trastorno
genético autosómico recesivo de la reparación del ADN en el que la capacidad de reparación del
daño causado por la luz ultravioleta es deficiente. Afecta las áreas expuestas al sol de la piel y las
membranas mucosas. En la etapa avanzada de xeroderma pigmentoso, se desarrollan varios tipos
de neoplasias malignas, incluyendo SCC, BCC, melanoma maligno y diferentes tipos de sarcomas.
[10] El carcinoma de células basales BCC es la neoplasia maligna más común de la piel y, en
países no asiáticos, representa del 85 al 95% de todos los tumores epiteliales malignos del
párpado. [5] El párpado inferior y el canto interno son los más afectados. El BCC afecta
principalmente a adultos, y rara vez ocurre en niños que no tienen una enfermedad predisponente.
La exposición prolongada a la luz ultravioleta es el factor de riesgo más importante. En la mayoría
de los casos, BCC aparece como una lesión solitaria. Se han descrito varios tipos clínicos de BCC:
nodular y noduloulcerativo, pigmentado e infiltrante (morfea o esclerosante) son tipos comunes de
BCC en el párpado. Otros tipos, como el BCC superficial, son menos comunes en los párpados y
se ven principalmente en otras ubicaciones. El BCC en el párpado generalmente es indoloro y se
acompaña de pérdida de pestañas. El tipo nodular más común aparece clínicamente como un
nódulo perlado, elevado y firme, que a menudo exhibe pequeños vasos telangiectáticos en su
superficie. A medida que el nódulo aumenta de tamaño, puede sufrir una ulceración central [Fig. 3].
El BCC pigmentado es similar al tipo nodular o noduloulcerativo, con la presencia de pigmentación
amelanótica. El tipo de infiltración aparece como una placa pálida, endurecida con bordes mal
definidos. El BCC metastásico es extremadamente raro; sin embargo, puede ocurrir invasión local
al tejido adyacente, principalmente la órbita, especialmente cuando el BCC se encuentra en el
canto interno y es del tipo infiltrante. La invasión intraocular es rara. Histopatológicamente, los dos
tipos principales de BCC son el tipo sólido, circunscrito, que en su mayoría se relaciona con el tipo
nodular clínico, y el tipo morfea / esclerosante, que se relaciona con el tipo de infiltración clínica.
[11] El tipo sólido está compuesto por lóbulos epiteliales de células con núcleos ovalados y escaso
citoplasma con prominente empalizada periférica de la núcleos [fig. 4]. El BCC sólido diferenciado
con características anexiales se conoce como tipos queratósicos, quísticos o adenoides. El patrón
de morfea se caracteriza por cadenas alargadas de células basaloides incrustadas en un estroma
fibroso denso. Este tipo de BCC es agresivo y se infiltra profundamente en la dermis adyacente, y
en etapas más avanzadas en las estructuras orbitales y los senos paranasales, y rara vez,
intraocularmente. El tipo superficial puede mostrar una afectación multicéntrica difusa de la
epidermis que se extiende hacia la dermis superficial. [5] El diagnóstico histológico diferencial de
BCC a veces es desafiante, especialmente con tumores anexos como el carcinoma sebáceo y el
tricoepitelioma. Una variante especial de BCC es el carcinoma basoscópico que muestra
características morfológicas intermedias entre las de BCC y las de carcinoma de células
escamosas. Carcinoma de células escamosas El párpado SCC es un tumor invasivo que surge de
la capa de células escamosas del epitelio de la piel y afecta principalmente a personas ancianas de
piel clara. El factor de riesgo más común es la exposición a la luz ultravioleta. Más comúnmente,
involucra el margen inferior del párpado y el canto interno. En el párpado superior y el canto
externo, es más común que el BCC. El SCC en los párpados es mucho menos común que el BCC,
ya que comprende aproximadamente el 5% de todas las neoplasias malignas de los párpados. [5]
Puede surgir de novo, pero a menudo puede deberse a lesiones preexistentes, como queratosis
actínica, xeroderma pigmentoso, carcinoma in situ (enfermedad de Bowen) o después de la
radioterapia. Clínicamente, el SCC suele ser una placa o nódulo endurecido elevado, a menudo
con ulceración central y bordes enrollados irregulares. Puede tener otras presentaciones como
lesión papilomatosa o cuerno cutáneo. La mayoría de los SCC de párpados tienen un excelente
pronóstico; sin embargo, los casos avanzados y descuidados tienden a repetirse localmente y
pueden extenderse localmente a estructuras adyacentes, como la órbita y el sistema de drenaje
lagrimal, e incluso a la cavidad intracraneal. A diferencia del BCC, los párpados SCC pueden
metastatizar a los ganglios linfáticos preauriculares y submandibulares e incluso a órganos
distantes. El alto TNM y el Comité Conjunto Americano de estadificación del cáncer se asocian con
recurrencia local y metástasis. [12,13]

La característica histopatológica del SCC depende del grado de diferenciación del tumor. En
tumores bien diferenciados, las células son poligonales con abundante citoplasma acidófilo y
núcleos hipercromáticos con diversos tamaños y propiedades de tinción, células disqueratósicas y
puentes intercelulares fáciles de encontrar. El SCC mal diferenciado muestra pleomorfismo con
células anaplásicas, figuras mitóticas anormales, poca o ninguna evidencia de queratinización y
pérdida de puentes intercelulares. Las variantes de SCC son huso y adenoides SCC. El
queratoacantoma ha sido considerado recientemente como una variante de SCC. Tumores
melanocíticos del párpado Tumores benignos melanocíticos del párpado Las lesiones
melanocíticas de la piel son comunes y pueden surgir de las células del nevo, los melanocitos de la
epidermis y los melanocitos de la dermis; Todos derivan embriológicamente de la cresta neural. La
ubicación de las células melanocíticas afecta el aspecto clínico de los diversos tipos de lesiones
melanocíticas. Pecas (efelis) Las pecas son manchas pequeñas y planas de piel marrón dispersas
sobre las áreas expuestas al sol, incluidos los párpados que se oscurecen de forma característica
con la exposición a la luz solar y se desvanecen en ausencia de luz solar. Histológicamente, existe
una hiperpigmentación de la capa de células basales, pero no hay alargamiento de las crestas de
los riñones. [5] Lentigo simplex Estas lesiones son pequeñas lesiones planas de color marrón a
negro que clínicamente no se pueden distinguir de los nevos de la unión. No se ven afectados por
la exposición a la luz. Desde el punto de vista histológico, muestran un aumento en el número de
melanocitos basales con el alargamiento de las crestas de los surcos y los melanófagos dispersos
en la dermis superior. [5] Lentigo solar Estas lesiones son de color marrón claro a oscuro y se
desarrollan en áreas de la piel con exposición crónica al sol, como el dorso de la mano, en más del
90% de los adultos mayores de raza blanca. Pueden aparecer en los párpados. Como lentigo
simplex, muestran histológicamente un aumento en el número de melanocitos en las capas de
células basales y el alargamiento de las crestas de los retículos que tienen forma de palo y exhiben
tortuosidad irregular. [5] Nevos del párpado Los nevos del párpado son lesiones melanocíticas
benignas comunes que muestran variedades clínicas e histológicas.
Nevo congénito Los nevos congénitos son comunes, presentes en la piel en aproximadamente el
1% de los recién nacidos. Pueden variar en tamaño de pequeño a gigante [14] y tienen un pequeño
riesgo de por vida para la transformación maligna. Histopatológicamente, las células del nevo
suelen afectar la dermis profunda y el tejido subcutáneo con distribución perifolicular y perivascular.
Los nevos congénitos de párpados únicos son el "nevus dividido", conocido como el "nevus que se
besa" y el nevus de Ota. El nevo dividido involucra los párpados superiores e inferiores, lo que
sugiere su desarrollo entre las semanas 9 y 20 de gestación cuando los párpados están fusionados
[Fig. 5]. [15] Histológicamente, estos nevos son nevos compuestos. El nevo de Ota (melanocitosis
oculodérmica) se presenta como una decoloración azulada unilateral del párpado y del periorbital,
piel, además de la decoloración escleral azul [Fig. 6]. La participación bilateral es rara.
Histológicamente, la piel muestra proliferación de melanocitos poliédricos dendríticos y gruesos en
la dermis. La úvea también muestra proliferación de melanocitos. Los pacientes con nevo de Ota
tienen un pequeño riesgo de desarrollar melanoma cutáneo o uveal. [16,17] Otra variante del nevo
congénito que puede afectar el párpado es el nevo azul y su subtipo, el nevo azul celular. Estos
nevos son azules debido a la ubicación profunda de los melanocitos dendríticos en la dermis, lo
que causa el fenómeno Tyndall. Los nevos azules rara vez pueden sufrir una transformación
maligna. [18] Es interesante observar que, a diferencia de los nevos melanocíticos convencionales,
los nevos azules no muestran mutaciones BRAF y NRAS, sino mutaciones GNAQ que a menudo
se observan en el melanoma uveal. [19]
Nevos adquiridos Los nevos adquiridos se desarrollan en la infancia y pueden crecer durante la
adolescencia. La exposición al sol puede afectar su desarrollo y densidad. Se pueden ubicar en
cualquier lugar de la piel del párpado y en el margen del párpado y pueden afectar a la conjuntiva.
Los nevos son lesiones planas o elevadas, generalmente pigmentadas. Histológicamente, los tres
tipos principales de nevos adquiridos, según la ubicación de las células del nevo, son el nevo de la
unión, ubicado en la unión dermoepidérmica, el nevo intradérmico, ubicado solo en la dermis, y el
nevo compuesto, que implica tanto la unión dermoepidérmica y dermis. [5] Los nevos de la unión
son relativamente raros y se observan en pacientes más jóvenes; Con el avance de la edad, se
observan nevos más compuestos y luego nevos intradérmicos. Si bien los nevos de unión y
compuestos pueden sufrir cambios malignos, el nevo intradérmico, el tipo de nevo más común y
benigno, rara vez se transforma en melanoma. Las células del nevo pueden ser pequeñas o
grandes, generalmente con núcleos en forma de husillo redondos u ovalados o alargados con
varias cantidades de melanina. A menudo se organizan en nidos de células nevus. Ocasionalmente
se pueden ver células en globo, que son más grandes que las células convencionales de nevo, con
núcleos más pequeños y más citoplasma.
Varios tipos de nevus tienen un mayor potencial de transformación maligna. [20] El nevo de Spitz,
una lesión de color rojo o marrón de rápido crecimiento, generalmente aparece en la infancia y la
adolescencia. Histopatológicamente, se trata de nevos compuestos que pueden mostrar figuras
mitóticas. El nevo atípico / displásico, un nevo común en la población caucásica, es irregular y un
nevo más grande con colores variados. En el síndrome de melanoma y mole atípico familiar, un
síndrome autosómico dominante debido a mutaciones del gen CDKN2A en el cromosoma 9, los
nevos a menudo se transforman en melanoma. Estos nevos de alto riesgo son raros en los
párpados.
Melanoma cutáneo del párpado El melanoma de la piel del párpado es muy raro y representa <1%
de todas las neoplasias malignas de la piel del párpado. [21,22] La radiación ultravioleta
probablemente contribuye a su desarrollo, que se presenta principalmente en adultos mayores de
piel clara. La melanocitosis oculodérmica también se considera un factor de riesgo para el
desarrollo de melanomas. El melanoma cutáneo del párpado se presenta con mayor frecuencia en
el párpado inferior y puede aparecer de novo o crecer a partir de una lesión pigmentada
preexistente que aumenta de tamaño y cambia de forma y color. Es probable que la mayoría de los
melanomas de párpados evolucionen a través de la lesión precursora plana de lentigo maligno que
progresa a melanoma de lentigo maligno o a través de nevos displásicos. Los melanomas
nodulares son raros entre los ya muy raros melanomas cutáneos del párpado. El melanoma de los
párpados a menudo puede afectar los márgenes de los párpados. En tales casos, la unión
mucocutánea puede ser introducida y la conjuntiva palpebral puede estar afectada. Puede ser
difícil saber si el melanoma se origina en la piel o en la conjuntiva. Tales casos tienen un peor
pronóstico. [21] Histopatológicamente, el lentigo maligno muestra melanocitos atípicos en las capas
basales de la epidermis y puede identificarse a lo largo de las estructuras anexiales como las
unidades pilares de las pestañas. Cualquier rotura de la membrana basal epidérmica por
melanocitos atípicos se considera melanoma maligno. El melanoma puede desarrollarse también a
partir de una lesión melanocítica intradérmica. El microajuste de Clark del melanoma cutáneo no
Aplicar sobre la piel del párpado que tiene una estructura diferente de su dermis. Los parámetros
pronósticos, además de la afectación del margen del párpado, son la profundidad de la invasión del
melanoma y la presencia de ulceración, que rara vez se observa en el melanoma cutáneo del
párpado. Se informaron ganglios linfáticos regionales y metástasis a distancia que causaban
mortalidad, pero la tasa de mortalidad varía significativamente debido a la rareza del melanoma
cutáneo del párpado. [21]

FALTA TRADUCCIONES DEL PPAER QUE ERA OTRA CLASE DE TUMORES

http://eyewiki.aao.org/Squamous_Carcinoma_of_the_Eyelid
http://eyewiki.aao.org/File%3AAdapted.jpg

PAPAER SUPER IMPORTANTE REFERENCIA 5 DEL PAPAER ORIGINAL QUE ES QUE ESTA
RRIBA DE ESTE LLAMAMADO PATOLOGIA DE TUMORES PALPEBRALES
Squamous Carcinoma of the
Eyelid
CARCINOMA ESCAMOSO DE PARPADO

Definición
El carcinoma de células escamosas (pronunciado: ˈskwāməs sel ˌkärsəˈnōmə y abreviado como
SCC), es un tipo de malignidad invasiva que surge de la capa de células escamosas del epitelio de
la piel [1]. Se puede encontrar en diversos órganos y ubicaciones, como: ano, cuello uterino,
cabeza / cuello, vagina, esófago, vejiga urinaria, próstata y pulmones. En los ojos se afecta
especialmente la membrana conjuntival, la córnea y la piel del párpado. Es el segundo tumor
maligno del párpado más común y representa alrededor del 5% de las neoplasias malignas en el
área palpebral. [2] Puede desarrollarse de novo, pero a menudo puede deberse a lesiones
preexistentes, como queratosis actínica, xeroderma pigmentoso, carcinoma in situ (enfermedad de
Bowen) o después de la radioterapia.
Etiología
El SCC tiene etiología multifactorial [3], entre sus factores de riesgo están: envejecimiento [4],
exposición crónica a Ultra Violet (UV) [5], derivados del petróleo y exposición al arsénico,
exposición al humo del cigarrillo, infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH),
Imunodeficiencia Humana Infección por virus (VIH), xeroderma pigmentoso, albinismo,
quemaduras antiguas, úlceras crónicas e imunosupresión.
Epidemiología
Aproximadamente del 5% al 10% de todos los cánceres de piel ocurren en el párpado y el SCC
representa el 5-10% de todos los tipos de cáncer de piel en los párpados. [6] Se ha informado que
la incidencia de SCC en párpados está entre 0,09 y 2,42 casos por 100 000 habitantes con mayor
prevalencia en hombres, en el párpado inferior, especialmente en el canto interno y en países con
alta exposición a la luz UV. [7]
Los estudios longitudinales en los EE. UU. Y Canadá demostraron que la incidencia de SCC
ajustada por la edad ha aumentado entre un 50% y un 200% en las últimas décadas [8] .24 La
edad media del diagnóstico de SCC en los párpados es alrededor de la séptima y octava década
de la vida. [ 9]
Se ha informado que se produce invasión orbital en hasta el 5.9% de todos los carcinomas de
párpados malignos no melanoma. Y, las tasas informadas de metástasis para el SCC de párpados
varían de 1 a 21%. [10] con la tasa del 21,4% ocurrida en una pequeña serie de pacientes, hace
muchos años, que probablemente no se corresponde con la tasa actual de metástasis actual. Las
tasas de SCC cutáneo están mejor definidas y se informan en un 0.3 a 3.7%. [11]
Es importante mencionar que el carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC, por sus siglas
en inglés) es la neoplasia maligna más frecuente después del trasplante de órganos sólidos, con
una incidencia de cinco años del 30% en los receptores de trasplante de pulmón y hasta el 26% en
los receptores de trasplante de corazón [12] [13] ]. El riesgo de desarrollar un carcinoma escamoso
varía según el tipo de trasplante. Los trasplantes de corazón y pulmones tienen un riesgo mayor
que el trasplante renal [14], considerando que los fármacos utilizados para evitar el rechazo
cardíaco y pulmonar conducen a una mayor inmunosupresión [15] [16]. El tiempo después del
trasplante también es importante. Cuanto más largo sea el tiempo desde el trasplante, mayor es el
riesgo de desarrollar SCC. [17]
Características diagnósticas, clínicas y fisiopatológicas.
El SCC se manifiesta típicamente como un espectro de tumores malignos progresivamente
avanzados, que van desde una queratosis actínica precursora (AK) hasta un carcinoma de células
escamosas (SCC) in situ (SCCIS), cSCC invasivo y, finalmente, un SCC metastásico. Se clasifica
como in situ cuando es anterior a la membrana basal y se considera invasivo cuando se extiende a
través de la capa de membrana basal de la piel. También es posible encontrar en la literatura otros
tipos de lesiones cutáneas clasificadas como variantes de SCC, como el queratoacantoma y el
cuerno cutáneo.
Una biopsia de espesor total es el estándar de oro para diagnosticar SCC, ya que puede
determinar la profundidad de la invasión y el grado de invasión del cáncer. Los pacientes con
alteraciones de los ganglios linfáticos regionales deben someterse a una biopsia por aspiración con
aguja fina (ANF) para determinar si las células cancerosas se han diseminado a estos ganglios.
Carcinoma in situ
Carcinoma in situ es el término para las lesiones epiteliales en las que las células tienen anomalías
citológicas características de malignidad (hipercromatismo, pleomorfismo, mitosis) y pérdida de la
arquitectura, pero sin evidencia de invasión local o metástasis a distancia. En la piel, el carcinoma
de células escamosas se conoce como enfermedad de Bowen. Aparece como una mancha
marrón / roja persistente, que puede confundirse con psoriasis o eczema. Existe una fuerte
asociación de la enfermedad de Bowen con la infección por VPH (virus del papiloma humano),
principalmente del tipo 16 [18].
Cuerno de cutaneus
Un cuerno cutáneo (CH) es una lesión con una base papular o nodular y un capuchón queratósico
de varias formas y longitudes que se asemejan a un cuerno animal. Por lo general, representa una
queratosis solar hipertrófica. Clínicamente, los CH varían en tamaño desde unos pocos milímetros
hasta varios centímetros. El cuerno puede ser blanco, negro o amarillento; Forma recta, curva o
espiral. Histológicamente, suele haber queratosis actínica hipertrófica, SCC in situ o SCC invasivo
en la base. Debido a la posibilidad de SCC invasivo, un CH siempre debe ser extirpado.
Queratosis actínica
Las queratosis actínicas son las lesiones cutáneas precancerosas más comunes, que afectan a
aproximadamente el 60% de las personas de piel clara en la cuarta década de la vida. Las
queratosis actínicas (AK) aparecen como lesiones hiperqueratósicas. En general, son redondos u
ovalados, comúnmente presentes en áreas de la piel expuestas a la luz solar y pueden o no tener
una base eritematosa. AK es un precursor directo del carcinoma de células escamosas invasivo y
un factor de riesgo para otros cánceres de piel. Aunque la progresión a malignidad invasiva es rara,
las queratosis actínicas son carcinomas de células escamosas in situ. La principal característica
histológica de la queratosis actínica es la displasia de queratinocitos o la maduración desordenada
de estas células.
Queratoacantoma
Este tipo de lesión, que se muestra en la figura 1, se ha considerado recientemente como una
variante de SCC, pero aún existe un debate prolongado sobre si esas lesiones son lesiones
reactivas benignas o una variante de SCC. La lesión de queratoacantoma es típicamente un nódulo
en forma de copa con un cráter de queratina central y márgenes elevados enrollados. Por lo
general, se desarrolla durante un corto período de semanas a unos pocos meses y puede
retroceder espontáneamente [19]. Histopatológicamente, estas lesiones en forma de cúpula tienen
epidermis engrosada que contiene islas de epitelio escamoso bien diferenciado que pueden ser
infiltradas por neutrófilos que rodean una masa central de queratina. La base de la lesión a menudo
está bien delimitada de la dermis adyacente por una reacción inflamatoria.
Carcinoma de células escamosas
Los tipos clínicos de carcinoma son variables y no hay características patognomónicas. El tumor
puede ser clínicamente indistinguible de un carcinoma de células basales (BCC), pero
generalmente no tiene vascularización superficial, crece más rápidamente y la hiperqueratosis es
más frecuente. El SCC nodular se caracteriza por un nódulo hiperqueratósico que puede
desarrollarse con la presencia de costras y fisuras. El SCC ulcerante (Figura 2) tiene una base roja
con bordes bien definidos, endurecidos y evertidos, pero los márgenes perlados y la telagectasia
no están presentes como en BCC. La característica histopatológica del SCC depende del grado de
diferenciación del tumor. En tumores bien diferenciados, las células son poligonales con abundante
citoplasma acidófilo y núcleos hipercromáticos con diversos tamaños y propiedades de tinción,
células disqueratósicas y puentes intercelulares. El SCC mal diferenciado muestra pleomorfismo
con células anaplásicas, figuras mitóticas anormales, poca o ninguna evidencia de queratinización
y pérdida de puentes intercelulares. Las variantes de SCC son huso y adenoides SCC [20].
Fisiopatologia
Las mutaciones inducidas por la exposición a UVB pueden perturbar múltiples vías celulares que
contribuyen a la formación de cSCC. Este tipo de cáncer presenta un mantenimiento genómico
deficiente que conduce a la adquisición de nuevas mutaciones [21]. El mecanismo de inestabilidad
genómica en los queratinocitos probablemente se debe a la inactivación de p53 inducida por UVB
[22]. El orden cronológico se compone de las siguientes alteraciones histológicas: hiperplasia /
hiperqueratosis, que conduce a una displasia de leve a moderada hasta una displasia grave o
carcinoma in situ, que culmina con el invasivo carcinoma de células escamosas.

En la figura 3, a continuación, se muestra una comparación clínica, histológica y molecular de los

AK, cSCC y cSCC metastásico.

Puesta en escena
De acuerdo con la 7ª edición de la American Joint Committee on Cancer TNM Staging, el
SCC se puede organizar como se muestra a continuación en la figura 4: [23]

T representa el tumor primario, su tamaño, ubicación y nivel de invasión

N significa invasión de ganglios linfáticos cercanos
M es para metástasis
Grado
El grado del cáncer es un factor predictivo de la diseminación del cáncer, cuanto más bajo
es el grado del tumor, mejor es el pronóstico.

GX: el grado del tumor no puede ser identificado.

G1: células bien diferenciadas.
G2: células moderadamente diferenciadas
G3: células poco diferenciadas.
G4: células indiferenciadas.

Agrupación en etapa de cáncer

La etapa de un SCC de párpado se obtiene combinando las clasificaciones T, N, M y G,
como se muestra a continuación:
Etapa 0: carcinoma in situ (Tis, N0, M0).
Estadio IA: el tumor tiene 5 mm o menos de diámetro o no ha invadido la placa tarsal, no
hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales ni a otras áreas del cuerpo (T1, N0,
M0).
Estadio IB: el tumor mide más de 5 mm, pero no más de 10 mm de diámetro, o ha
invadido la placa tarsal. no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales ni a otras
áreas del cuerpo (T2a, N0, M0).
Etapa IC: el tumor tiene entre 10 mm y 20 mm de diámetro mayor o se ha diseminado en
todo el grosor del párpado, pero no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales ni
en otras áreas del cuerpo (T2b, N0, M0).
Etapa II: el tumor tiene un diámetro mayor de 20 mm o se ha diseminado a partes
cercanas del ojo, pero no se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales ni a otras
áreas del cuerpo. (T3a, N0, M0).
Estadio IIIA: el tumor es lo suficientemente grande o se ha diseminado lo suficiente como
para que el cirujano necesite extirpar el ojo y las estructuras cercanas para deshacerse
del tumor, pero no se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales ni a otras áreas
del cuerpo ( T3b, N0, M0).
Estadio IIIB: el tumor es de cualquier tamaño y ha hecho metástasis en los ganglios
linfáticos regionales, pero no en otras áreas del cuerpo (cualquier T, N1, M0).
Etapa IIIC: el tumor se diseminó fuera del ojo, con o sin diseminación a los ganglios
linfáticos regionales, y no se puede extirpar quirúrgicamente debido a la invasión extensa
en estructuras cercanas al ojo. El tumor no ha hecho metástasis en partes distantes del
cuerpo (T4, ningún N, M0).
Etapa IV: un tumor de cualquier tamaño ha hecho metástasis fuera del ojo a áreas
distantes del cuerpo (cualquier T, cualquier N, M1).
Recurrente: cáncer recurrente después del tratamiento. Puede retucurs en el ojo u otra
parte del cuerpo.
Tratamiento
La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección para el SCC, a veces incluso es
necesario un abordaje quirúrgico extenso con autógrafo y colgajo como se muestra en las
figuras 5, 6 y 7. [24] Los informes publicados sobre el tratamiento de los tumores de
párpados malignos no melanocíticos muestran que La evidencia más sólida favorece la
extirpación quirúrgica completa utilizando controles histológicos para verificar los
márgenes de escisión libres de tumores, en técnicas como la cirugía micrográfica de
Mohs o la escisión con control de sección congelada. [25] La crioterapia suplementaria, la
quimioterapia tópica y la irradiación deben aplicarse si el margen del tumor no está claro o
si existe una afectación residual de la conjuntiva bulbar. [26] A veces, una técnica de
sutura de capa única o doble para el cierre del párpado de espesor completo los defectos
después de la escisión del bloque pentagonal también son necesarios. [27]
Crioterapia
La crioterapia utiliza nitrógeno líquido a bajas temperaturas para destruir la estructura
tisular del SCC. Solo es adecuado para aquellos con carcinomas de células escamosas
(SCCIS) in situ seleccionados y queratosis actínicas y no es adecuado para los cánceres
invasivos.
Es un procedimiento seguro y de bajo costo y es muy útil en pacientes con trastornos
hemorrágicos, aquellos que rechazan la cirugía / candidatos quirúrgicos deficientes, o en
pacientes en los que la cirugía está contraindicada. La tasa de supervivencia a 5 años
para SCC superficial en etapa temprana in situ puede ser tan alta como 95%. Los efectos
secundarios incluyen dolor transitorio localizado, hinchazón, cambios en la pigmentación,
pérdida de vello sobre las áreas con cabello y ampollas. [28]
Terapia fotodinámica
En la terapia fotodinámica, un fármaco fotosensibilizante, la luz y el oxígeno se utilizan
para inducir la muerte celular específica a través de la apoptosis de tejido canceroso o
anormal. Es adecuado para SCC in situ y queratosis actínica. Puede haber una mayor
tasa de recurrencia con este método en comparación con la escisión quirúrgica.
Terapia de radiación
La radioterapia, como único modo de terapia, está reservada solo para pacientes con alto
riesgo clínico de cirugía. La radioterapia se usa generalmente como una terapia
complementaria para los pacientes después de la cirugía que tienen una enfermedad que
se ha propagado a los nervios / ganglios linfáticos o cáncer con márgenes mal definidos.
Por lo general, el tratamiento se administra de 3 a 5 veces por semana durante
aproximadamente 1 a 2 meses.
Los efectos secundarios incluyen hiperemia localizada, erosiones, alopecia, dolor
localizado, atrofia de la piel, cambios de pigmentación y telangiectasia en el sitio de
radiación.
Tratamiento tópico
El imiquimod tópico es un modulador inmune aprobado para tratar verrugas genitales,
queratosis actínica, enfermedad de Bowen y SCC superficial. Se debe aplicar 3 veces por
semana durante 4-6 semanas. Los efectos secundarios localizados incluyen aumento del
enrojecimiento, hinchazón y erosiones o ulceraciones. Si se aplica en áreas extensas,
puede causar síntomas parecidos a la gripe. El agente de quimioterapia tópica como 5-
fluorouracilo se ha utilizado para el tratamiento de la queratosis actínica y SCC in situ.
Debe aplicarse diariamente durante aproximadamente un mes. Puede causar irritación de
la piel e hiperemia en el área de aplicación.
Quimioterapia
La quimioterapia sistémica se usa para un SCC avanzado que ha hecho metástasis en
otros sitios del cuerpo.
Seguimiento y pronóstico.
El SCC puede propagarse a la órbita, los ganglios linfáticos u otros órganos y es más
agresivo que el BCC. Pero si el SCC del párpado se detecta temprano y se elimina por
completo, el pronóstico es bueno. [29] Si se diagnostica una invasión orbital maligna, es
apropiado colaborar con un equipo multidisciplinario en la gestión de la planificación. Un
oncólogo debe participar y también otras disciplinas de acuerdo con la extensión y la
dirección de la invasión del tumor. En general, se deben usar protectores solares y se
debe reducir la exposición al sol. El consumo de alcohol y tabaco debe ser desalentado.
Las citas de seguimiento varían según cada caso. Cualquier recurrencia debe ser tratada
agresivamente.

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