LEUCEMIA LINFOCITICA

CRÓNICA

R2MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ

R1MI DANIEL GARCIA PADILLA
26-MAYO-2014
 DEFINICIÓN
• Neoplasia Linfoide derivada de células B

• Caracterizada por acumulación de células

inmunologicamente incompetentes

• Origen Monoclonal

Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors.
World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.
 EPIDEMIOLOGÍA
• Leucemia mas común en el mundo occidental

• 3.5-4.2 x 100,000 x año Leucemias

• >30 x 100,000 x año a los 80

LLC
35%
• Edad Media 72 años
Otras
65%
• <10% en menores de 50 años

• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
 EN MÉXICO….
LLC
6%

• Padecimiento raro

• Edad media 64 y 70 años Otras

94%

• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología. 2011; 6:
117 – 120
• Cano R, Alvarado M, Álvarez E. Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación
Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento. Medicina
FACTORES DE
RIESGO
• Radiación Ionizante

• Agente Naranja ‘’Agent Orange’’

• Familiares afectados

• Linfocitosis Monoclonal B
• Dighiero, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008;
371: 1017–29
• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia
Linfocitica Cronica. , Cancerología, 2011; 6: 117 - 120
 FISIOPATOLOGÍA
Linfocito B LM-B LLC

BCL-2
TP53
Desconocido Factores Notch1
Riesgo SF3B1
+12

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet

2008; 371: 1017–29
LINFOCITOSIS MONOCLONAL B
• Inmunotipificación permitió encontrar esta entidad aun
sin leucocitosis
• <5000 u/l
• Ausencia de adenopatias y organomegalias
• No hay citopenias
• 5% >60 años, Leucocitosis 14% >60 años
• Progresion a LLC 1-2% por año
• Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health
Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition.
IARC Press: Lyon 2008.
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
 LM-B Familiar

• 140 familias----505 casos ---- Citometria de flujo

• 17% de prevalencia

• Aumentando a 60% en mayores de 90 años

Goldin L,Lanasa M, Slager S. Common occurrence of monoclonal

B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families.
Br. J. Haematol.2010; 151, 152–158
 LINFOMA LINFOCITICO DE
CELULAS PEQUEÑAS
• La OMS considera LLCP y LLC mismas entidades

• Mismo Inmunofenotipo

• Linfadenopatias y/o esplenomegalia

• Celularidad B <5000/ul
Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors.
World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.
 Laboratorio
Manifestaciones
Clinicas

Inmunofenotipo

DIAGNOSTICO
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SINTOMAS SIGNOS
• Síntomas B • Linfadenopatía(50-90%)
-Fiebre vespertina
-Sudoración
• Esplenomegalia (25-55%)

-Pérdida de peso >10% en 6

meses • Hepatomegalia (15 – 25%)

• Piel (<5%) Leucemia cutis

• Anemia

• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6:
50–54, 2011
 LABORATORIO
• 80% hallazgo incidental

• Linfocitosis 30% • Celularidad de >5000 ul linfocitos B

en sangre periférica por mas de 3
100,000/ ul meses

• Citopenias • Hipogammaglobulinemia
-Anemia (Anemia pura de celulas
rojas/Anemia Hemolítica)
-Trombocitopenia
-Agranulocitosis

• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29

• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6:
50–54, 2011
 OTROS
• Serologías:
• Química Sanguinea
-VHB
-VHC
• PFH
-VIH
-CMV
• Coombs

• Tomografías
 INMUNOFENOTIP
O CD5

CD 23
CD5

CD
CD5
79b
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic
lymphocytic leukaemia. Lancet 2008;
371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al.
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22
Suppl 6: 50–54, 2011
CD 20 CD 19

CD 23
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011
 INMUNOFENOTIPO

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet

2008; 371: 1017–29
 FROTIS DE SANGRE PERIFERICA

• Linfocitos pequeños, perdida de la relación nucleo

citoplasma (citoplasma pequeño), sin nucleolos y
agregación parcial de cromatina
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011
 ASPIRADO DE MEDULA OSEA

• Celularidad normal o aumentada

• Linfocitosis >30%
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54,
2011
 BIOPSIA DE GANGLIO

• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical

Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–
54, 2011
 HISTORIA NATURAL Y
PRONOSTICO
• FASE INDOLENTE: 10 A 20 años de sobrevida con causa de muerte
no relacionada a LLC (30%)

• Extremadamente variable 2-20 años (10 años)

• Progresiva: Sobrevida 2-3 años

• Principio beninga con trasformación progresiva con sobrevida 3-5

años

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet

2008; 371: 1017–29
 MANIFESTACIÓN AL SOBREVID
DIAGNÓSTICO A
ESTADIO 0 (BAJO RIESGO) Linfocitosis 25% 150 meses
CLASIFICACION
ESTADIO I (RIESGO MOD)
Linfadenopatias DE RAI
50% 101 meses
ESTADIO II (RIESGO MOD) Organomegalia 50% 71 meses
ESTADIO III (ALTO Anemia 25% 19 meses
RIESGO)
ESTADIO IV (ALTO Trombocitopenia 25% 19 meses
RIESGO)

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371:

1017–29
 CLASIFICACION DE BINET
MANIFESTACIÓN SOBREVIDA
ESTADIO A <3 Sitios Linfoides Involucrados Esperanza Vida
ESTADIO B 3 o mas Sitios Linfoides Invilucrados 84 meses
ESTADIO C Anemia <10 / Trombocitopenia <100 mil 24 meses

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet

2008; 371: 1017–29
OTROS FACTORES PRONOSTICOS
TIEMPO DE DUPLICACION DE
LINFOCITOS OTROS FACTORES
• <12 MESES • B2 Microglobulina
Curso progresivo • Zap-70
• CD 38
• >12 MESES • IgVH
Curso Indolente
• Mutaciones

Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia.

Lancet 2008; 371: 1017–29
 MUTACIONES
% al Mutacion Sobrevida Sobrevida a
Diagnostico a 10 años
5 años
Alto Riesgo 27% TP53 y/o BIRC3 51% 29%
Intermedio 39% - 66% 37%
NOTCH1 y/r SF3B
1
-del11q22-q23
Bajo Riesgo 17% Normal/+12 78% 57%
Muy Bajo 17% del13q14 87% 69%
Riesgo

Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic

analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic
leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412
Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups
in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412
 TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA

• Trasformación de Richter--3-7%

• Leucemia Prolinfocítica-----2%

• Linfoma de Hodgkin---------0.5-2%

• Mieloma Multiple------------0.1%

Sch€ollkopf C, Rosendahl D, Rostgaard K. Risk of second cancer

after chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Cancer, 2007; 121: 151–
156
• En un Meta-analisis de 2048 pacientes.
• Todos en estadio RAI 1 o 2 y un BINET A fueron estudiados en 6
diferentes estudios aletorizados.
• El objetivo era entender si la conducta expectante en etapas
tempranas era major que iniciar terapia agresiva en este caso
con CLORAMBUCIL.
• No se encontro diferencia significativa a 10 años en
supervivencia.
• (44 vs 47 %)
• Mientras los pacientes en etapa temprana (RAI <3 BINET A o B)
pueden llegar a tener una mediana de supervivencia mayor a
10 años.
• Aquellos pacientes con estadios avanzados pueden tener una
media desde 18 meses a 3 años.

• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.
Indicaciones de Tratamiento

• Debilidad, sudoracion nocturna, perdida de peso y linfadenopatias

dolorosas ademas de Fiebre.
• Anemia Significativa y sintomatica, Trombocitopenia
• Anemia Hemolitica o Trombocitopenia que responde poco a Esteroides.
• Enfermedad Progresiva, con un increment al doble en la cuenta de
linfocitos a 6 meses ademas de Hepato-Esplenomegalia ademas del
increment en el numero de linfadenopatias.

• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.
 Que Tratamiento Elegir??
• No hay un conscenso hasta la fecha de que régimen de tratamiento
elegir. Expertos en el área han usado multiples combinaciones de
tratamiento estos Incluyen:
• Analogos de la Purina (Fludarabina, Pentostatina)
• Agentes Alquilantes (Clorambucil, Ciclofosfamida, Bendamustina)
• Anticuerpos Monoclonales (Rituximab, Ofatumumab, Alemtuzumab)
• Pacientes menores de 70 años
• Pacientes mayores de 70 años
• Pacientes con 17p- o del 11q

• Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated
patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 117:6450.
 Pacientes Menores de 70 años
DROGA DOSIS ADMON DIAS
RITUXIMAB 375mg/m2 (ciclo 1) Diluir en SS 0.9% a En todos los ciclos
375-500mg/m2 (ciclo una concentración de
2-6) 1-4mg/ml Iniciar
infusión a 50mg/hr
escalar cada 30
minutos un máximo
de 400mg/hr.
FLUDARABINA 25mg/m2 IV Diluir en 100 cc SS al Ciclo1: días 2 a 4
0.9% y administrar Ciclo 2 a 6: durante 3
en 30min. días.
CICLOFOSFAMIDA 250mg/m2 Iv Diluir en 250cc de SS Ciclo1: días 2 a 4
al 0.9% y administrar Ciclo 2 a 6: durante 3
en 30-60 minutos. días.

Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
DROGA DOSIS ADMON DIAS
CICLOFOSFAMIDA 375mg/m2 Diluir hasta una Ciclo 1: Dia 1 y 4
concentración de 1-
4mg/ml iniciar Ciclo 2-6: Solo el dia
infusión a 50mg/hr 1
escalar cada 30
minutos hasta una
dosis de 400mg/hr
FLUDARABINA 25mg/m2 IV
Diluir en 100cc SS al Todos los Ciclos dia 1
0.9% y administrar al 5
en 30minutos

Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
• Este studio en Fase III demuestra que las tasas de
supervivencia con ambos regimens (FCR/FR) son
similares. Sin embargo FCR muestra mejores tasas de
remission (70 vs 47) pero respuestas similares en
remission a largo plazo (95 vs 90)
• Tambien demuestra que aquellos regimens que
contienen FLUDARABINA pueden llegar a producir
Anemia Hemolitica Autoinmune.
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and
different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of
sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
 FCR vs Fludarabina-Ciclofosfamida

• En un studio de Fase III en el cual se comparan 6 cursos de FCR

vs 6 cursos de Tratamiento de FC.
• 817 Pacientes.
• Se encontro en el Grupo FCR 95 vs 88% de respuesta Inicial.
• Progresion Libre de Enfermedad 52 meses vs 33 meses
• Supervivencia a 3 años (87% vs 83%)
• Mayores tasas de complicaciones tales como NEUTROPENIA y
LEUCOPENIA

• Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in

patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164.
• FCR VS CLORAMBUCIL
• Se realizo un estudio en el cual se valoro Fludarabina Vs
Clorambucil en pacientes menores de 70 años o inclusive la
combinacion de ambos.
• 509 pacientes de Novo.
• Se demostro que Fludarabina sola o en combinacion supero a
Clorambucil
• Supervivencia a 6 años (43% vs 38%)
• Superviviencia a 8 años (31% vs 19%)

• Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004270.
.
• Un estudio aleatorizado Fase II evalua el uso de FR en 104 pacientes.
• Se recibio Fludarabina-Rituximab en 6 ciclos de 28 dias seguido de
consolidacion solo con RITUXIMAB para los respondedores.
• Se encontro una mediana de remission a 117 meses de 90 % y una
supervivencia de los pacientes del 85%
• Una tasa libre de enfermedad de 42 meses, con un period libre de
enfermedad a 10 años de 13%.

• Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus
sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia:
results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101:6.
 Bendamustina

• Se ha demostrado ampliamente la efectividad de

Bendamustina vs clorambucil.
• Se asigno a 319 pacientes durante 6 ciclos de ambos
tratamientos en 2 grupos.
• Bendamustina a una dosis de 100mg/m2 durante 30
minutos
• Encontrandose una remison total de 68% vs 31% con un
period libre de enfermedad de 22.6 meses vs 8.3 meses)

• Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br
J Haematol 2012; 159:67.
• El regimen de Pentostaina mas usado va de 2-4mg/m2,
Ciclofosfamida 600mg/m2 y Rituximab 375mg/m2 dados IV en ciclos
de 21 dias.
• Un Estudio de Fase II el cual incluye 64 pacientes manejados con 6
ciclos de 21 dias agregandose estimulador de colonias de
Granulocitos.
• Remision complete se vio en el 91% de los pacientes, sin embargo se
encontro toxicidad Hematologica en el 52%

• Kay NE, Wu W, Kabat B, et al. Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Cancer 2010; 116:2180.
Alemtuzumab

• Es un agente monoclonal Anti cd52 ha demostrado beneficios

superiores en comparación al CLORAMBUCIL.
• Reservado casi exclusivamente para aquellos pacientes con mal
pronostico del 17p y del 11q.
• La dosis usual es Alemtuzumab 30mg/m2 por 2 horas durante 3
veces/semana durante un máximo de 12 semanas
• A todos los pacientes deben recibir tratamiento antibiótico
profiláctico TMP-SMX, Famciclovir durante la terapia y hasta que
los CD4 se encuentren por encima de 200 y durante 2 meses
posterior a finalizar el tratemiento.
• Desgraciadamente solo se encontró un 83% de respuesta y un
24% de remisión.

• Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616.
Paciente mayor de 70 años
• En el adulto mayor el agente de eleccion es el CLORAMBUCIL.
• La dosis se ajusta en ellos (0.8mg/kg cada 4 semanas) y se
puede llegar a ajustar mas en base a la toxicidad.
• En caso de usar FLUDARABINA la dosis sera de 25mg/m2 IV
por 3 dias consecutivos cada mes
• Con una supervivencia promedio de 18 meses con una tasa de
respuesta del 51% y una progression de la enfermedad hacia la
MUERTE en un 77%.
• Con complicaciones como Mielotoxicidad 23% Infecciones 32%
y sepsis en un 4%.

• Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with
chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2009; 114:3382.