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Tema 28
Fundamentos de la
inmunosupresión. Su
aplicación al trasplante.
ESQUEMA INICIAL DEL TEMA Profesor: Dr. Pablo Ramírez Romero
1. INTRODUCCIÓN
En general, para evitar el rechazo, se necesita inmunosupresión. Excepcionalmente, hay algunos casos donde
no será necesaria. Por ejemplo: trasplante de tejidos como la córnea y en gemelos univitelinos. Además, en
trasplantes de hígado hay un porcentaje de casos que no se necesita inmunosupresión pero se sigue investigando.
GIBBON Y MEDAWAR (1943): Rechazo acelerado del 2º injerto cutáneo alogénico, cuando
procede del mismo donante. Postulan la naturaleza inmunológica del rechazo y lo confirman
en animales. “Los órganos trasplantados correctamente desde el punto de vista de técnica
quirúrgica, dejan de funcionar porque sufren un proceso biológico de base inmunológica
(rechazo)”.
Antecedentes: En 1940 se describen los antígenos de histocompatibilidad en ratones.
- 3ª época (1950-1980):
Nacimiento de la inmunosupresión y primeros éxitos de los trasplantes clínicos. Los
resultados obtenidos en animales de experimentación con las pautas de inmunosupresión
justifican la puesta en marcha de programas clínicos de trasplante, comunicándose
supervivencias prolongadas para el riñón (Paris y Boston), hígado (Denver y Cambridge) y
corazón (Ciudad del Cabo y Stanford).
El efecto “RIPPLE”: “La inmunosupresión, pese a sus problemas, pone de manifiesto que el
trasplante de órganos puede ser una realidad clínica”.
Efecto onda expansiva:
1. Cirugía y anestesia: Puesta a punto de las técnicas para trasplantar otros órganos,
distintos al riñón: hígado, corazón, pulmón, páncreas, etc.
2. Ciencias básicas (inmunología, farmacología, microbiología, etc.):
o Búsqueda de nuevos agentes inmunosupresores, más eficaces y seguros.
o Investigación de la tolerancia y de cómo podemos inducirla y facilitarla.
o Estudios de HLA (Dausset) y tipaje tisular (Terasaki).
3. El problema de los donantes: Concepto de muerte cerebral (1968).
4. Mantenimiento de los órganos extraídos (soluciones de preservación).
- 4ª época (1980-2005): Consolidación de los trasplantes de órganos vascularizados como una
realidad clínica. DESCUBRIMIENTO DE LA CICLOSPORINA A.
“Los trasplantes de órganos dejan de ser un hecho experimental para convertirse en una realidad
clínica, aceptándose como el tratamiento de elección para muchas enfermedades irreversibles, al
conseguir una supervivencia al año superior al 70% de los casos”.
Este cambio se inicia con la introducción en clínica de la Ciclosporina A y se consolida por varios
factores.
Thomas Stans: primer trasplante hepático
Sir roy colne: primer trasplante hepatico en Europa emepleando ciclosporina
JF borel: descubre ciclosporina
c) Mejor conocimiento de la historia natural de las enfermedades que pueden beneficiarse del
trasplante.
e) Nuevas soluciones de preservación que permiten ampliar el tiempo de isquemia fría y mejorar la
logística del trasplante.
En el presente se ha recorrido un largo camino, pero queda mucho por andar. Problemas fundamentales:
Tenemos unos retos para el futuro, que se basan fundamentalmente en mejorar la inmunodepresión:
Nuevos agentes inmunosupresores: avances en biología molecular, ingeniería genética y
transgénesis.
Nuevas estrategias de inmunomodulación e inmunotolerancia.
Inmunosupresión a la medida de cada receptor, según su perfil inmunotolerante.
Por un lado, hay cada vez más donantes mayores (antes lon donantes eran jóvenes de 16 a 33 años porque se
morían por accidentes de tráfico). Ahora la primera causa de donación es el ictus hasta que se produce la muerte
cerebral.
Causas de muerte en trasplantados: se muere de las mismas patologías que el resto de población. Por
enfermedades cv, IR, infecciones etc, pues influye mucho la inmunosupresión. Corticoides, ciclosporina aumenta
IR y AC. Todos los inmunosupresores aumentan riesgo de tumores porque el cancer se desarrollan porque la
vigilancia inmune está disminuida.
3. OBJETIVOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN
1. Eficacia: Evitar el rechazo y conseguir una buena supervivencia del paciente y del injerto.
2. Seguridad: Conseguir los mínimos efectos secundarios.
3. Inducir tolerancia (explicado más adelante)
4. INMUNOSUPRESIÓN Y SUPERVIVENCIA
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aplicaciónal trasplante.
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(pueden causar HT, hiperlipemia). Por este motivo que hay que equilibrar el rechazo y los riesgos que
causamos con la inmunosupresión.
5. RECHAZO
Puede ser hiperagudo, vascular-agudo, celular o agudo y crónico.
Imagen: El momento del rechazo comienza a los 8 días. La probabilidad de rechazo va aumentando, hasta
los 14 días, que se mantiene.
2. Rechazo crónico: es el 2º más frecuente aunque no es muy frecuente por sí mismo. Tiene un componente
mixto (celular+Ac). En la patogenia tiene lugar una arteriopatía crónica que conlleva que el órgano/injerto
vaya dejando de funcionar de forma lenta. Por lo general no responde a IS, el tratamiento es el retrasplante.
3. Rechazo Hiperagudo: Es casi excepcional (se da en minutos-horas). Es secundario a transfusiones múltiples.
Es tan rápido y precoz que recuerda al rechazo en el trasplante entre distintas especies. Se produce necrosis
a nivel microvascular. Está mediado por Ac preformados, con una activación del complemento.
4. Rechazo vascular-agudo: también es muy poco frecuente. Tiene lugar en las primeras 24-48 horas. Mediado
por mecanismos humorales, clones celulares precoces. Se puede demostrar mediante IHQ la existencia de Ac
preformados para confirmar el diagnóstico de rechazo.
Estos dos últimos tipos de rechazo se dan sobre todo en trasplante renal.
Algunos fármacos producen nefrotoxicidad como los micorzolatos. Mientras que Micorfenolato tiene efectos adversos y
es muy buen coadyuvante. Cada fármaco tiene perfiles de toxicidades que se tiene que tener en cuenta en la clínica
Los linfocitos T CD8+ o citotóxicos son los capaces de detectar HLA I en la superficie de las células.
Diferencian las células que presentan HLA I propios de las que presentan HLA I extraños (a las que
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atacan).
Cuando el linfocito T CD4+ se activa, inicia una serie de cascada de señales que promueven la expresión
de: IL-2 (fundamental), TNF e IFN-γ. Estas tres citocinas activan a los CD4+, pero también a los CD8+, los
cuales ya han reconocido el HLA I extraño de las células dendríticas del donante. Además, estas citocinas
promueven otras vías inflamatorias, fundamentalmente a los macrófagos y a los linfocitos B (generación
de Ac específicos) (señal 3). Por tanto, el rechazo agudo tiene un componente celular (LTCD4+ y
LTCD8+), un componente humoral (LB y Ac) y un componente inflamatorio (macrófagos).
En resumen, consta de:
1. Fase aferente: reconocimiento antigénico, procesamiento y presentación en CPA,
reconocimiento en CD4+ y CD8+, proliferación clonal y diferenciación de linfocitos T y secreción
de citocinas (interleucinas).
2. Fase eferente: activación de macrófagos, linfocitos T y B, células NK, etc. También mecanismos
mediados por anticuerpos: citotoxicidad, inmunocomplejos… algunas sirven para la propia
proliferación y otras van a actuar contra el Ag.
Reconocimiento antigénico
FASE AFERENTE
Proceamiento y presentación ( APC)
Proliferación clonal
Diferenciación CD4 y CD8
Secreción Citoquinas
-La señal primera es la presentacion de Ag proveniente quizás de la necrosis que sueltan fragmentos del órgano ajeno
- Presentación: Presentación directa las propias celulas del donante presentna ag a los linfocitos del receptor.
Presentacion indirecta las propias celulas del receptor presentan ag a los linfocitos. Ambas son SEÑAL 1.
-Hay receptor cronotipico hueco donde se presentan los Ag y para que se activen, se necesitan que haya otros elementos
de conexión que son la señal 2 (receptores de coestimulacion) CD40, CD58… más fuertes.
-Después de esta estimulación, se activan los genes de transcripción de la IL2. Esta interleuquina va a receptores en el
propio linfocito y prolifera las celulas.
6. Fármacos inmunosupresores
La inmunosupresión suele atacar al desarrollo de la cascada de señales que tiene lugar en el linfocito T
CD4+. Así, por ejemplo, con la estimulación del LTCD4+, se produce calcio intracelular que se une a la
proteína calcineurina la cual desfosforila un factor nuclear y hace que viaje al núcleo para favorecer la
expresión de IL-2. La ciclosporina (CsA) es un inhibidor de la calcineurina y por tanto impide la activación
de linfocitos.
AZATIOPRINA CICLOSPORINA-A
Sin embargo, existen muchos otros puntos de actuación de los Y FK506
ser:
IL-2
Th
T e m a 2 8 : F u n d a m e n t o s d e l a i n m u n o s u p r e sCORTI-
ión. Su CD28 TCR
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COIDES
aplicaciónal trasplante. B
Citoquinas CTL
IL-1 7
NO
MHC
Célula
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En un trasplante se activa el SI y proliferación pero también activación de mecanismos para evitar el rechazo.
Produce tolerancia y contrarresta el deseo de rechazo:
-anergia por coestimualcion deficiente; señal dos no es eficaces y hay falta de reaccion
-deleción por estimulación intensa: se agotan los factores humorales y disminuye la respuesta inmune exagerada.
-celulas reguladoras del SI por T reguladores.
.
En un paciente que va a ser trasplantado utilizamos fármacos inmunosupresores, ya que los órganos
trasplantados son de otra persona, así que los antígenos de histocompatibilidad del huésped (HLA),
reaccionarán reconociendo los antígenos HLA del órgano trasplantado como extraño, y si no pusiéramos
tratamiento inmunosupresor, el órgano sería rechazado. Cuando los Ag HLA reaccionan contra lo propio,
reconociéndolo como extraño, se dan las enfermedades autoinmunes.
Los fármacos que se usan hoy en día son muy eficaces, ya que evitan el rechazo o lo minimizan; son
seguros, pero producen poca tolerancia.
Tolerancia Inmunológica: Falta de respuesta inmune a alo-antígenos en ausencia de
inmunosupresión.
Inmunosupresión Minima (“Prope Tolerance” O “Almost Tolerance): Pacientes, en general
tratados con IS depleccionantes de linfocitos T que posteriormente se mantienen con dosis muy
bajas de IS.
Tolerancia “Operacional”: Ausencia de rechazo agudo o crónico en un paciente
inmunocompetente al que se retiró completamente la inmunosupresión. En el trasplante hepático
alrededor del 20% de los receptores hepáticos mantienen una función hepática normal durante
años en ausencia de tratamiento inmunosupresión.
Retirada de IS 10% Azatioprina
Protocolo de actuación clínica tras comenzar la
retirada de la inmunosupresión: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 MESES