an para disminuir el tono muscular anormal sin causar parálisis,

aumentan o simulan la actividad del ácido γ-aminobutírico (GABA) en la médula espinal y el

cerebro o

interfieren con la liberación de calcio en el sistema músculo esquelético.

B. Agentes no despolarizantes

1. Mecanismo

a. Los agentes no despolarizantes inhiben competitivamente el efecto de la ACh en el receptor

nicotínico de la membrana postsináptica de la unión neuromuscular. Hay alguna inhibición

presináptica de la secreción de ACh.

b. Estos agentes evitan la despolarización del músculo y la propagación de su potencial de acción.

2. Propiedades farmacológicas

a. Los agentes no despolarizantes se administran por vía parenteral y, en general, se usan para la

parálisis motora a largo plazo. La parálisis y la relajación muscular suceden en el transcurso de 1 a

5

minutos.

b. Los agentes no despolarizantes tienen duraciones de acción que van de 20 a 90 minutos.

c. Casi todos los agentes no despolarizantes se fragmentan en el hígado o se excretan sin cambios.
Su

duración de acción puede prolongarse por la presencia de enfermedad renal o hepática.

d. Los agentes relajantes musculares esteroides de acción intermedia (p. ej., rocuronio, vecuronio)
se

usan con mayor frecuencia que los agentes de acción prolongada.

3. Fármacos específicos (tabla 2-7)

a. Tubocurarina (prototipo), actualmente rara vez se utiliza en la clínica.

b. Metocurina, un derivado de la tubocurarina con las mismas propiedades pero con menos
secreción

de histamina y, por lo tanto, hipotensión y broncoconstricción menos intensas. La metocurina

tiene

una duración de acción prolongada (> 40 min).

c. Atracurio y cisatracurio

(1) El atracurio causa alguna secreción de histamina. Se inactiva de manera espontánea en el

52plasma por hidrólisis no enzimática, que se retrasa en presencia de acidosis. Su duración de

acción disminuye por la alcalosis respiratoria inducida por hiperventilación. La laudanosina, un

producto de degradación del atracurio, puede acumularse y causar convulsiones.

(2) El cisatracurio es un estereoisómero del atracurio que libera menos histamina y forma menos

laudanosina. Ha sustituido al uso de atracurio en la práctica clínica.

d. El mivacurio es de acción breve (10 a 20 min), hidrolizado de manera rápida por la colinesterasa

plasmática, con lento inicio de acción con relación a la succinilcolina y que a dosis altas produce
una

secreción moderada de histamina.

e. Vecuronio, rocuronio y pancuronio

(1) Son todos derivados esteroides con poca actividad histamínica o bloqueador ganglionar.

(2) Vecuronio y rocuronio tienen duraciones intermedias de acción (20 a 40 min) y su metabolismo

es principalmente hepático.

(3) El pancuronio tiene una duración de acción más prolongada (120 a 180 min) y se utiliza con

menor frecuencia que los otros agentes no despolarizantes. Se excreta por el riñón, con

metabolismo hepático mínimo.

4. Usos terapéuticos

a. Los agentes no despolarizantes se usan durante las intervenciones quirúrgicas como adyuvantes
de la

anestesia general para inducir parálisis y relajación musculares. El orden de la parálisis muscular es

primero en músculos pequeños de contracción rápida (p. ej., los extrínsecos del ojo), después en
los

grupos musculares de contracción más lenta (p. ej., cara y extremidades), a continuación en los

intercostales y posteriormente en el diafragma. La recuperación de la función muscular es de

orden

invertido y a menudo es indispensable dar asistencia para la ventilación.

b. Estos agentes también se usan para causar parálisis muscular en los pacientes cuando es crítico

controlar la ventilación, p. ej., insuficiencia ventilatoria por neumonía, para la intubación

endotraqueal

y en el control de las contracciones musculares durante el tratamiento electroconvulsivo.

5. Reversión del bloqueo de los fármacos no despolarizantes: los inhibidores de AChE, como la
neostigmina, se administran para el antagonismo farmacológico con el fin de revertir el bloqueo

posquirúrgico residual de los receptores muscarínicos y evitar la hipoxia o apnea inadvertida.

6. Efectos adversos y contraindicaciones (tabla 2-7)

a. Sistema cardiovascular. Tubocurarina, atracurio, mivacurio, pancuronio y metocurina pueden

producir

efectos cardiovasculares, como hipotensión o aumento de la frecuencia cardiaca, por secreción de

53histamina, actividad bloqueadora ganglionar o vagolítica.

b. Sistema respiratorio: es posible que algunos agentes no despolarizantes produzcan

broncoespasmo

en los individuos sensibles a la secreción de histamina. Los agentes que liberan histamina están

contraindicados en los pacientes asmáticos y aquellos con antecedente de reacciones

anafilácticas.

7. Interacciones farmacológicas

a. Los agentes anestésicos generales inhalatorios, en particular el isoflurano, aumentan la acción

bloqueadora neuromuscular de los agentes no despolarizantes. Es factible que sea necesario

disminuir

la dosis de un fármaco bloqueador de la unión neuromuscular.

b. Los antibióticos aminoglucósidos, entre otros, inhiben la secreción presináptica de la ACh y

potencian el efecto de los agentes bloqueadores de la unión neuromuscular, despolarizantes y no.

c. Los agentes despolarizantes (tabla 2-7) incluyen a la succinilcolina, el único fármaco de este tipo
con

importancia clínica.

1. Mecanismo de acción

a. La succinilcolina es un agonista del receptor nicotínico que actúa en la placa motora terminal de
la

unión neuromuscular para producir estimulación persistente y despolarización muscular, lo que

impide la activación de la contracción por la ACh.

b. Después de una sola inyección IV y despolarización del músculo, hay contracciones musculares

iniciales o fasciculaciones (en los primeros 30 a 60 s), que pudiesen verse enmascaradas por los

anestésicos generales. Debido a que la succinilcolina se fragmenta más lentamente que la ACh en
la
unión neuromuscular, las células musculares se mantienen despolarizadas (despolarización o
bloqueo

de fase I) y no responden a la estimulación adicional, con el resultado de una parálisis flácida (5 a

10

min).

c. Con la exposición continua prolongada (45 a 60 min), las células musculares se repolarizan. No

obstante, es imposible despolarizarlas de nuevo mientras haya presencia de succinilcolina y, por lo

tanto, se mantienen sin respuesta a la ACh (desensibilización por bloqueo de fase II).

d. La inhibición de la AChE aumentará el bloqueo inicial de fase I por la succinilcolina, pero es

posible

revertir el bloqueo de fase II.

2. Propiedades farmacológicas

a. La succinilcolina tiene un inicio rápido y una duración breve de acción. La acción termina con
rapidez

(5 a 10 min) por hidrólisis por la acción de la colinesterasa plasmática y del hígado.

b. La disminución de la síntesis de colinesterasa plasmática en las enfermedades hepáticas de

etapa

terminal o la menor actividad después del uso de inhibidores de AChE irreversibles, es factible

aumentar su duración de acción.

3. Los usos terapéuticos de la succinilcolina incluyen la administración del fármaco como

adyuvante de la

anestesia quirúrgica para obtener relajación muscular mientras se usan concentraciones menores
de un

anestésico general e inducir parálisis breve en procedimientos quirúrgicos cortos, así como para

facilitar la intubación.

4. Efectos adversos

a. Dolor muscular posoperatorio a dosis más altas.

b. Hiperpotasiemia

(1) Ocurre hiperpotasiemia por pérdida de potasio tisular durante la despolarización.

(2) El riesgo de hiperpotasiemia aumenta en los pacientes con quemaduras, traumatismos

musculares

o secciones transversales de la médula espinal.

(3) Es posible que la hiperpotasiemia ponga en riesgo la vida por paro cardiaco y colapso

circulatorio.

c. Hipertermia maligna

(1) Es una complicación rara, pero a menudo fatal, en los pacientes susceptibles, resultado de un

rápido incremento en el metabolismo muscular. Casi 50% de los pacientes tiene predisposición

genética, con mutaciones en el canal de liberación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico del

músculo esquelético (receptor de rianodina, RYR1).

54(2) La hipertermia maligna ocurre con frecuencia máxima cuando se usa succinilcolina en

combinación con el anestésico general, halotano.

(3) Se caracteriza por taquicardia y, entre otras manifestaciones, espasmo muscular intenso, que

causa una hipertermia rápida e intensa.

(4) El tratamiento farmacológico es con dantroleno (ver más adelante).

d. Es posible que la parálisis prolongada ocasione apnea (que dura de 1 a 4 h) en un pequeño

porcentaje de pacientes (1/10 000) ante concentraciones genéticamente atípicas o bajas de

colinesterasa plasmática. Se requiere ventilación mecánica.

e. La bradicardia por estimulación directa del colinorreceptor muscarínico se previene con

atropina.

f. Es factible que ocurra aumento de la presión intraocular por contracciones de los músculos

extraoculares; el uso de la succinilcolina puede estar contraindicado ante lesiones oculares

penetrantes.

g. La succinilcolina produce un aumento de la presión intragástrica, que puede dar como resultado

fasciculaciones de los músculos abdominales o el riesgo de aspiración.

D. Fármacos espasmolíticos

1. Estos relajantes musculares disminuyen el tono muscular aumentado relacionado con una
diversidad

de trastornos del sistema nervioso (p. ej., parálisis cerebral, esclerosis múltiple, lesión de médula

espinal y evento vascular cerebral) que dan como resultado una pérdida del control supraespinal e

hiperexcitabilidad de las motoneuronas α y γ en la médula espinal, lo que causa un

funcionamiento

anormal del músculo esquelético, el intestino y la vejiga.

2. Fármacos seleccionados

a. Dantroleno

(1) El dantroleno actúa directamente sobre el músculo esquelético para disminuir las
contracciones.

(2) El dantroleno también se usa para tratar la hipertermia maligna.

(3) Este fármaco interfiere con la secreción de Ca2+ por el retículo sarcoplásmico; el beneficio tal
vez

no sea aparente durante una semana o más.

(4) Los efectos adversos principales del dantroleno son debilidad muscular, que pueda limitar el

tratamiento, y sedación. Su uso a largo plazo puede causar hepatotoxicidad, quizá fatal. Debería

vigilarse la función hepática durante el tratamiento.

b. Baclofeno

(1) Es un análogo de GABA, agonista del receptor GABAB que hiperpolariza las neuronas para

inhibir la trasmisión sináptica en la médula espinal.

(2) Sus efectos adversos incluyen mareo y frecuencia aumentada de convulsiones en los pacientes

epilépticos.

c. Tizandina

(1) Es un análogo de la clonidina agonista de receptores adrenérgicos α2, que aminora el espasmo

muscular con producción de menor debilidad que el baclofeno, el dantroleno y el diazepam.

(2) Sus efectos adversos incluyen mareo e hipotensión, y hay informes de hepatotoxicidad.

d. Benzodiacepinas (ver Capítulo 5)

(1) Las benzodiacepinas, como el diazepam, actúan en la médula espinal y el SNC para facilitar la

actividad del GABA.

(2) Su principal efecto adverso es la sedación.

e. Toxina botulínica

(1) Actúa por inhibición de la secreción de ACh de las terminaciones nerviosas motoras.

(2) Se usa la toxina botulínica para tratar espasmos musculares locales, trastornos espásticos,
como

la parálisis cerebral, y la distonía relacionada con el blefaroespasmo y estrabismo. También se

usa para la disminución estética de las arrugas faciales.

55VI. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

A. Acción y estructura química

1. Estos fármacos actúan directa o indirectamente para activar receptores adrenérgicos

postsinápticos y

presinápticos para simular los efectos de las catecolaminas endógenas, como norepinefrina y
epinefrina.

Sus acciones pueden, en general, predecirse a partir del tipo y localización de los receptores con
los que

interactúan y el que crucen o no la barrera hematoencefálica para ingresar al SNC.

2. Los agentes de acción indirecta actúan dentro de las terminaciones nerviosas para aumentar la
secreción

de las catecolaminas almacenadas, en la membrana presináptica para bloquear la recaptura de las

catecolaminas que se han secretado de las terminaciones nerviosas, o actuar enzimáticamente

para

prevenir su biotransformación.

B. Efectos farmacológicos (tabla 2-8)

1. Sistema cardiovascular

a. Los agonistas del receptor β1, mediante un aumento del influjo de calcio en las células
cardiacas,

aumentan la frecuencia (efecto cronotrópico) y la fuerza (efecto inotrópico) de la contracción

miocárdica, así como la velocidad de conducción (efecto dromotrópico) a través del nodo AV, con
un

decremento del periodo refractario.

b. Los agonistas de los receptores β2 causan relajación del músculo liso vascular, que puede dar
lugar a

un incremento reflejo de la frecuencia cardiaca.

c. Los agonistas del receptor α1 constriñen el músculo liso de los vasos sanguíneos de resistencia
(p.

ej., en la piel y los lechos esplácnicos), con producción de una mayor resistencia periférica, por lo

general acompañada de un incremento de la presión arterial. En los individuos normotensos (con

menor efecto en aquellos con hipotensión), la presión arterial aumentada puede dar lugar a una

descarga vagal refleja de los barorreceptores y un enlentecimiento del corazón, con o sin cambio
acompañante en el gasto cardiaco.

d. Los agonistas de receptor α2 disminuyen la presión arterial por una acción presináptica sobre
las

neuronas en el SNC para inhibir el flujo de salida simpático.

2. Ojo (ver tabla 2-3)

a. Los agonistas del receptor α producen contracción del fibras radiales del iris y dilatación pupilar

56(midriasis). Estos fármacos también aumentan el flujo de salida del humor acuoso ocular.

b. Los antagonistas del receptor β disminuyen la producción del humor acuoso.

3. Los efectos sistémicos respiratorios incluyen relajación inducida por agonistas del receptor β2
del

músculo liso bronquial y disminución de la resistencia de las vías respiratorias.

4. Efectos metabólicos y endocrinos

a. Los agonistas de receptores β aumentan la glucogenólisis hepática y del músculo esquelético,

así

como la lipólisis en las células grasas. Los agonistas del receptor α2 inhiben la lipólisis.

b. Los agonistas del receptor β aumentan y los agonistas del receptor α2 disminuyen la secreción
de

insulina.

5. Los efectos en el sistema genitourinario por los agonistas de receptores α incluyen la

contracción de la

pared vesical, el esfínter uretral, la próstata, las vesículas seminales y el canal deferente.

C. Los fármacos simpaticomiméticos específicos se seleccionan para su uso dependiendo de la

duración de

acción, vía de administración y también su efecto específico sobre un tejido particular, que a su
vez depende

del número de subtipos de receptores adrenérgicos tisulares.

1. Epinefrina y norepinefrina

a. Epinefrina y norepinefrina se absorben mal PO y no ingresan al SNC en cantidad apreciable. La

absorción de epinefrina de los sitios subcutáneos es lenta por vasoconstricción local. Se dispone
de

soluciones nebulizadas y para inhalación, así como preparados tópicos de epinefrina. La epinefrina
y
la norepinefrina se administran IV (con precaución para evitar arritmias car diacas o necrosis local
de

los tejidos).

b. Estos fármacos se bioinactivan de manera amplia por las enzimas hepáticas COMT y MAO. Sus

metabolitos se excretan por el riñón.

c. Las acciones de la epinefrina y norepinefrina en las uniones neuroefectoras terminan

principalmente

por difusión simple, lejos del sitio receptor, y por capta