BIOLOGÍA CELULAR Y SISTEMA DE LA MEMORIA: TIEMPO,

MOLÉCULAS Y MÁS ALLÁ

Korte M, Schmitz D. Biología celular y de sistemas de la memoria: Cronometraje, moléculas, y más allá. Physiol Rev 96: 647–693, 2016.
Publicado el 9 de marzo de 2016; doi: 10.1152 / physrev.00010.2015.— El almacenamiento de información en los sistemas nerviosos de los
mamíferos depende de un delicado equilibrio entre el cambio y la estabilidad de las redes neuronales. La inducción y el mantenimiento de
procesos que conducen a cambios en la fuerza sináptica a un proceso de múltiples etapas que puede llevar a cambios duraderos, que
comienzan y terminan con una danza de moléculas altamente coreografiada y perfectamente sincronizada en diferentes tipos de células del
sistema nervioso central. Esto se acompaña de la sincronización de redes específicas, lo que da como resultado la generación de campos
eléctricos rítmicos "macroscópicos" característicos, cuyas frecuencias características corresponden a ciertas actividades y estados de
procesamiento de información del cerebro. Los eventos moleculares y los campos macroscópicos se influyen recíprocamente. Revisamos
aquí los procesos celulares de plasticidad sináptica, particularmente los cambios funcionales y estructurales, y nos centramos en los eventos
de temporización que son importantes para la adquisición de memoria inicial, así como los mecanismos de almacenamiento de memoria a
corto y largo plazo. Luego, cubrimos la importancia de los eventos epigenéticos en el rango a largo plazo. Además, consideramos cómo los
ritmos cerebrales a nivel de red participan en los procesos de almacenamiento de información y por qué medios participan en ellos.
Finalmente, examinamos la consolidación de la memoria en el nivel del sistema durante los procesos de suspensión.

I. INTRODUCCION

“No hay nada como el futuro y el pasado (...) Solo existe la presencia del pasado, la presencia de la presencia y la presencia del futuro. Estos
tres los veo en el alma, pero no puedo verlos independientemente de ello: presente es la memoria del pasado, presente es la percepción de
la presencia y presente es la expectativa del futuro ”(Agustín, Confesiones, Capítulo 20 en Libro 11).

La vida es en muchos aspectos un recuerdo de las cosas del pasado. En este contexto, el almacenamiento de información funciona en
diferentes escalas de tiempo en el genoma (evolución y epigenética), en el comportamiento y en el sistema nervioso. Una de las preguntas
más interesantes es cómo el cerebro captura y almacena la información de una manera tan eficiente y duradera. Para hacerlo, el cerebro
tiene que realizar una tremenda tarea: tiene que procesar una entrada continua de nuestros órganos sensoriales y, al mismo tiempo, debe
poder almacenar recuerdos, a veces incluso durante toda la vida (y el procesamiento sensorial no se detiene cuando almacenamos o
recuperamos información). ¿Cuál es la base celular de esta capacidad de almacenamiento de información a largo plazo de las neuronas en
las redes neuronales, que es tan importante para los animales en general y para los humanos en particular?

Se hizo evidente en las últimas décadas que las neuronas en áreas relevantes para la memoria del cerebro de los mamíferos son altamente
plásticas. Esto significa que los patrones de actividad generados por la experiencia pueden modificar la función y la estructura neuronal.
Especialmente prominentes para los eventos de aprendizaje y memoria son los procesos de plasticidad sináptica, que incluyen alteraciones
dependientes de la actividad de la eficacia de la transmisión sináptica (plasticidad funcional) y cambios en la estructura y el número de
conexiones sinápticas (plasticidad estructural). Pero además de los procesos de plasticidad sináptica, también se hizo evidente que el
almacenamiento de información está muy influenciado por los patrones de actividad de las redes neuronales y cualquier enfoque que intente
explicar la base celular del almacenamiento de memoria debe tener en cuenta el nivel de red. Además, la sincronización de las actividades
de la red es tan importante como la historia de eventos anteriores, que influye en la propensión de las neuronas a ser plásticas y, por este
medio, a cambiar su característica de entrada-salida.

Por lo tanto, en esta revisión, resumiremos el conocimiento sobre la interacción de diferentes tipos de neuronas y el ritmo de su actividad
para preparar una red de neuronas para recibir y almacenar información. Además, nos gustaría informar acerca de estos eventos de red y
seguirlos hasta el nivel molecular, que tiene que implementar finalmente los cambios plásticos necesarios que son necesarios para los
procesos de memoria y recuperación. En particular, nos centraremos en los eventos de tiempo relacionados con las neuronas que son
importantes para los pasos iniciales de adquisición de memoria. Luego consideraremos los procesos celulares que modulan las características
de entrada y salida de una neurona debido a los cambios en la actividad neuronal (plasticidad sináptica). A continuación, examinaremos la
importancia de los eventos epigenéticos en la escala de tiempo a largo plazo de meses y años, y finalmente, nos centraremos en las hipótesis
para explicar cómo se organizan los ritmos cerebrales en el nivel de la red para ayudar, o ser centrales, a almacenamiento de información
antes de examinar la consolidación de memoria a nivel de sistemas. En este contexto, la sincronización de eventos individuales es importante,
ya que la codificación de una traza de memoria en el nivel de comportamiento requiere escalas de tiempo que difieren sustancialmente de
las requeridas para los procesos de plasticidad sináptica y la revisión abordará la cuestión de qué mecanismos celulares o de red permitirán
unir estas diferentes escalas de tiempo.

Para dar al lector una idea de lo que consideramos los principales problemas que surgen en la investigación sobre los mecanismos de
aprendizaje y memoria, hemos sido muy selectivos en los temas que cubrimos y en el número de artículos que podemos citar. Este enfoque
selectivo está obligado a excluir una gran cantidad de trabajo en los procesos de memoria. Solo podemos enfocarnos en varias preguntas
importantes (relacionadas con nuestros propios campos de investigación) que consideramos particularmente desafiantes y que
recientemente se han convertido en un enfoque más amplio. Este es un campo enorme para cubrir, en tiempo (de nanosegundos a años) y
espacio (de nanómetros dentro de la hendidura sináptica a centímetros de redes neuronales) y, por lo tanto, tuvimos que limitarnos a algunos
aspectos de los eventos en redes neuronales, neuronas, sinapsis y vías de señalización.

A lo largo de esta revisión, haremos hincapié en que los procesos de aprendizaje y memoria son el resultado de la interacción entre la
plasticidad sináptica y la actividad de red orquestada que finalmente culmina en el almacenamiento a largo plazo de la información. En
general, el almacenamiento de información es un proceso dinámico e interactivo que comienza con la codificación de nueva información y
avanza a la memoria intermedia / intermedia bastante frágil, antes de que una traza de memoria (engrama) se almacene en diferentes formas
de memoria a largo plazo. En esta etapa, el engrama se podría consolidar durante toda la vida, desestabilizarse o incluso reestabilizarse en
el curso de la recuperación de la memoria. Estas dinámicas neuronales comienzan y terminan con la plasticidad sináptica y celular y se
extienden a redes neuronales más grandes y más distribuidas y se pueden observar a nivel de comportamiento.

Aunque la plasticidad sináptica se ha encontrado en la mayoría de las regiones del cerebro de vertebrados (y, en realidad, en todas las demás
redes neuronales de todas las demás especies animales), la mayoría de las investigaciones sobre la plasticidad sináptica dependiente de la
actividad en mamíferos se han realizado en una región del cerebro llamada el hipocampo

El hipocampo es una parte evolutivamente antigua de la corteza cerebral, que se encuentra de manera bilateral en la profundidad de los
hemisferios cerebrales (FIGURA 1). En particular, el hipocampo es esencial para la formación y también para el recuerdo de la memoria
espacial, contextual y episódica (99, 327, 412) al integrar información sensorial y espacial de la corteza entorrinal (CE) para crear
representaciones específicas del contexto (225 , 279, 423). En los humanos, el hipocampo desempeña un papel importante en los procesos
relacionados con la memoria declarativa, el tipo de conocimiento que comprende hechos sobre el yo y el mundo circundante. Los casos
famosos de lesiones del hipocampo, como el caso de la paciente H.M., muestran de manera impresionante la importancia del hipocampo en
las funciones relacionadas con la memoria.

Después de una extirpación quirúrgica bilateral del hipocampo (hipocampectomia), H.M. sufrió de amnesia anterógrada permanente y
amnesia parcial retrógrada. Se podrían recuperar recuerdos muy antiguos, lo que demuestra el hecho de que el hipocampo no es el sitio de
almacenamiento para los recuerdos a largo plazo, sino que sirve para procesar
los recuerdos al conectar fragmentos de información y prepararlos para el
almacenamiento independiente a largo plazo en regiones del cerebro corticales
superiores

FIGURA 1. Anatomía del hipocampo. Anatómicamente, el hipocampo del ratón

está formado por el giro dentado (DG) y el cuerno de amón (cornu ammonis, CA).
La región CA se puede subdividir en CA1, CA2 y CA3. La información se entrega
desde el punto de partida en la corteza entorrinal (CE) a través de la trayectoria
perforante (proyección axonal verde) en la DG y la región CA3 o (rosa) hasta las
células piramidales CA1. Desde la DG, las señales se transfieren a través de las
fibras musgosas (violeta) a la región CA3 y, a continuación, a través de las
garantías de Schaffer (amarillo) a las células piramidales CA1 antes de que se
devuelvan a la CE (azul). Para el análisis de la plasticidad sináptica, se emplean
electrodos de estímulo (Stim.) Para activar haces de fibras de axones de
colaterales de Schaffer y las señales se registran desde dendritas apicales o
basales de células piramidales CA1 utilizando un electrodo de registro (Rec.).

Su estructura de red altamente organizada lo convierte en un modelo ideal para

la investigación de contactos sinápticos específicos entre grupos de neuronas. La
formación del hipocampo se organiza en láminas transversales. Aquí, los axones
se proyectan en línea con las células piramidales, de modo que los cortes pueden
mantener vivas las neuronas y la mayoría de sus proyecciones. Comprende el giro
dentado (DG) y el cuerno de amón (CA, lat. Cornu ammonis). La formación del
hipocampo incluye tres subregiones con poblaciones distintas de neuronas excitadoras, formando un circuito trisináptico entre las neuronas
excitadoras (consulte la FIGURA 1). La información ingresa al hipocampo desde la CE, terminando en las células granulares de la DG. Estas
neuronas envían axones, las fibras musgosas a las neuronas piramidales del área CA3, y éstas, a su vez, se conectan por las colaterales de
Schaffer a las neuronas piramidales CA1. Además de las neuronas excitadoras, existen poblaciones muy diversas de interneuronas inhibitorias
en todas las subregiones que median la retroalimentación y la inhibición de avance en un área y configuran los ritmos de actividad mediante
descargas agrupadas que predisponen a la red para las alteraciones. En todas las subregiones, se realizan modificaciones e interconexiones,
y en cada una de las estaciones se pueden modificar las conexiones. La sinapsis del hipocampo CA3-CA1 es la sinapsis mejor especificada en
el cerebro de los mamíferos en términos de plasticidad sináptica. Curiosamente, las características morfológicas y fisiológicas de la región
CA3 son esenciales en la codificación de información novedosa que involucra asociaciones entre señales y ubicaciones espaciales, y la
conexión CA3-CA1 es obligatoria para los procesos de recuperación y finalización del patrón (para una revisión, ver Ref. 209 ). Pero
recientemente, también la región CA2 recibió cierta atención: es una región bastante pequeña entre la subregión CA3 y CA1. Las neuronas
CA2 obtienen su entrada de las células DG y se proyectan a las neuronas piramidales CA1 (228). Además, también puede recibir información
de la CE. La región CA2 podría tener su propia función específica, ya que se podría demostrar que los ratones, en los cuales la subregión CA2
estaba específicamente inactivada, mostraron déficits en el aprendizaje social (168)

II. BIOLOGIA CELULAR DE LA MEMORIA

Muchos jugadores moleculares diferentes tienen que ser orquestados para jugar para almacenar y recuperar eventos de memoria. En esta
sección, analizaremos el nivel celular, incluidos los procesos pre- y postsinápticos, así como el papel de la matriz extracelular, las células de
la glía y las entradas moduladoras que son esenciales para la formación de la memoria. Se puede suponer que el cerebro de animales y
humanos codifica eventos internos y externos, como patrones de actividad espaciotemporal que se procesan en un circuito neuronal. La
salida de dicho circuito neuronal (a veces también llamado conjunto neuronal) se define por el peso de las conexiones sinápticas entre las
neuronas en dicha entidad funcional. Por lo tanto, una hipótesis que cuenta con un buen apoyo experimental es que el almacenamiento de
información se define como un cambio en el patrón de la fuerza sináptica en un circuito neuronal específico involucrado en el
comportamiento aprendido. Esto se describe en la hipótesis de plasticidad sináptica y memoria (SPM) formulada por Morris y colegas y se
utiliza como un mapa de ruta para esta parte de la revisión: "La plasticidad sináptica dependiente de la actividad se induce en las sinapsis
apropiadas durante la formación de la memoria, y es a la vez necesario y suficiente para el almacenamiento de información subyacente al
tipo de memoria mediada por el área del cerebro en la que se observa esa plasticidad”

A. Processes of Timing on the Cellular Level: Storage of Information

A nivel celular y molecular, el tiempo y la orquestación de los eventos de memoria son cruciales. Con respecto a la sincronización, la "regla
de Hebb" es, con mucho, el ejemplo más conocido del papel de los eventos de sincronización como un mecanismo central para el
almacenamiento de información. El concepto clave postulado por D. O. Hebb vincula temporalmente la actividad neuronal que representa
aspectos del procesamiento y almacenamiento de la información con los ensamblajes neuronales. Hebb postuló que no se puede usar una
sola célula sino redes de neuronas, que cambian la fuerza de sus conexiones y, por lo tanto, sus características de entrada / salida, para
almacenar información. Hebb también sugirió que la sincronización de los eventos es crucial para los procesos de aprendizaje y memoria en
el cerebro: "Cuando un axón de la célula A está lo suficientemente cerca como para excitar una célula B y de forma repetida o persistente
participa en el disparo, cierto crecimiento" el proceso [cambios estructurales] o el cambio metabólico [cambios funcionales] tienen lugar en
una o ambas celdas, de manera que la eficiencia de A, como una de las celdas que disparan B, aumenta ”. En la regla de Hebbian, la
temporización (asociatividad) y la especificidad de entrada son de mayor importancia En otras palabras, los recuerdos no se almacenan en
células individuales, sino en redes de neuronas donde la información se almacena alterando los sitios de contacto entre las células nerviosas.
Estos cambios tienen lugar en las sinapsis y, por lo tanto, se denominan plasticidad sináptica dependiente de la actividad. El postulado de
Hebb también incluye una regla importante, que predice que los pesos sinápticos cambian cuando las neuronas pre y postsinápticas muestran
actividad coincidente (asociatividad), cambiando así la característica de entrada / salida de los ensamblajes neuronales. En 1973, Timothy
Bliss y Terje Lømo finalmente observaron por primera vez tal aumento de la fuerza sináptica. Después de aplicar un tren corto de pulsos de
alta frecuencia en condiciones in vivo a una vía del hipocampo (ver la FIGURA 1), pudieron observar un fortalecimiento de larga duración en
el electrofisiológico.

Propiedades de respuesta de las neuronas registradas (36), un fenómeno que ahora se denomina potenciación a largo plazo (LTP). LTP se
define como un aumento en la fuerza sináptica que dura al menos 1 h. Consiste en una fase de inducción, que incluye procesos que
desencadenan las alteraciones que conducen a los cambios en la eficacia sináptica seguidos por la fase de expresión o mantenimiento de la
LTP. La LTP se puede dividir en diferentes tipos: a 1-3 h, es independiente de la transcripción y la traducción (temprana o E-LTP); si dura más
de 3 h, generalmente depende de la expresión génica alterada y se denomina LTP tardía (L-LTP).

El postulado de Hebb para los requisitos de fortalecimiento sináptico solicita una actividad neuronal coincidente en la pre- y post-sinapsis y
un mecanismo subcelular de detección en una ventana de tiempo estrecha. En 1986, se encontró una implementación celular de este
requisito. Wigström y Gustafsson (462) mostraron una fuerte potenciación de las respuestas sinápticas en una preparación de corte del
hipocampo al activar simultáneamente un haz de axones de neuronas CA3 y una neurona postsináptica en la región CA1 (ver también la
sección I). En muchas sinapsis excitadoras, el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), un receptor ionotrópico de glutamato, ejerce un papel
específico para la inducción de alteraciones plásticas. Esto se demostró mediante la inhibición de la inducción de LTP en el área CA1 mediante
la aplicación de un antagonista del receptor para el receptor NMDA. La transmisión sináptica regular (basal) está mediada
predominantemente por los receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) ionotrópicos, que permiten el
influjo de Na + en respuesta a la unión del glutamato (FIGURA 2). El receptor NMDA es un canal iónico acoplado a ligando, permeable a Na +
y Ca2 +. En condición de membrana en reposo, el poro del canal iónico está ocluido por iones Mg2 +; por lo tanto, la unión de glutamato no
es suficiente para abrir el poro del canal para Ca2+ o Na+. Solo la despolarización del terminal postsináptico libera el bloque Mg2 + además
de la unión al glutamato, lo que permite la entrada de Na + y, lo más importante, de Ca2 + en la célula (167) (FIGURA 2A). La elevación de la
concentración de Ca2 + dentro de la neurona postsináptica desencadena varias reacciones intracelulares a través de la activación de las
quinasas. El requisito para la despolarización postsináptica durante la unión del glutamato exige un tiempo preciso y una actividad coordinada
del lado pre y postsináptico. De esta manera, el receptor de NMDA actúa como un interruptor molecular, un "detector de coincidencia
molecular" real. Solo cuando la célula postsináptica o un tramo de dendrita ya está (o sigue) activo y el bloque Mg2_ es expulsado del canal
NMDAR mientras está presináptico. Se libera glutamato, se genera una señal de Ca2_ intracelular. El requisito para la actividad presináptica,
es decir, la liberación de glutamato, subraya una característica clave de LTP: la especificidad de entrada. Esto significa que la LTP está
restringida a las sinapsis, que se han activado (o están muy cerca de las sinapsis activadas, ver Ref. 104) en lugar de a todas las sinapsis en
una neurona determinada. Esto se demostró experimentalmente mediante la inducción de LTP mediante la despolarización intracelular de
una neurona mientras se aplicaban pulsos únicos de baja frecuencia a los axones que convergen en esa neurona, que sin esta despolarización
postsináptica no mostraba LTP (463; véase también la Ref. 104). Bliss y Lomo (36) podrían lograr el mismo efecto mediante la estimulación
de alta frecuencia de los axones. Aquí, la despolarización postsináptica, causada por la liberación repetida del transmisor, se sumó para
superar el umbral de voltaje para la activación del receptor NMDA. Este mecanismo asegura la segunda característica importante de la LTP:
la cooperatividad. Para limitar las alteraciones plásticas a estímulos que representan información heterosináptica simultánea o entradas
fuertes (homosinápticas), estas deben pasar un cierto umbral de intensidad debido a los efectos de la cooperatividad (37; para una revisión,
consulte la Ref. 146).

FIGURA 2. Procesos celulares básicos que dan como resultado una potenciación
a largo plazo (LTP) o una depresión a largo plazo (LTD). R: en condiciones
sinápticas básicas, los receptores AMPA (AMPAR) regulan el flujo de Nain en la
columna dendrítica postsináptica en función de la cantidad de glutamato
liberado. Los canales iónicos de los receptores NMDA (NMDAR) están bloqueados
por iones Mg2 + (izquierda). Si la membrana postsináptica está despolarizada, se
elimina el bloque Mg2 + del canal receptor de NMDA y los iones Ca2 + y Na +
entran en la columna vertebral (derecha). B: en condiciones sinápticas de línea
de base (arriba), los receptores de AMPA realizan un ciclo entre los
compartimentos intracelulares y la membrana externa de la postsinapsis. Esto se
logra a través de la movilidad lateral de los receptores AMPA desde la sinapsis
hacia las zonas activas con endocitosis. Aquí, los receptores AMPA se incluyen en
los endosomas tempranos, que luego se transfieren a los endosomas reciclados,
luego regresan a la membrana celular mediante exocitosis, seguido de un
movimiento lateral hacia la sinapsis donde se retienen. Después de la inducción
de LTP por estimulación tetánica (parte inferior izquierda), se produce una
exocitosis mejorada del receptor AMPA y estos receptores se estabilizan en la
sinapsis a través de un proceso mediado por Ca2 + que incluye proteínas quinasas
(por ejemplo, CaMKII) y la fusión de los endosomas de reciclaje mediados por
Rab11a. Después de la inducción de LTD por estimulación de baja frecuencia
(abajo a la derecha), la endocitosis de los receptores AMPA aumenta y se produce
en sitios extrasinápticos en un proceso que es Ca2 + e incluyó la activación de
proteínas fosfatasas [por ejemplo, proteínas fosfatasas 1 (PP1 ) o calcineurina].
Después de la inducción de LTD, los receptores AMPA se retienen dentro de la
célula y se almacenan en endosomas o se degradan.

Con estos medios, la cooperatividad y la especificidad, los cambios en la fuerza

sináptica se limitan en gran medida a la conexión activa. En las sinapsis
glutamatérgicas, los elementos postsinápticos están ubicados en pequeñas
protuberancias de membrana con conexiones de cuello de botella a la dendrita,
llamadas espinas dendríticas. La geometría de estos cuellos de columna, junto con
la propagación pasiva de la señal en las dendritas, garantiza que las alteraciones eléctricas e iónicas, especialmente las alteraciones locales
del Ca2 citosólico, se limiten en gran medida a la parte activa de la dendrita (para una revisión, ver Ref. 484 ). Aquí, la rápida cinética de los
receptores AMPA y la extrusión local por bombas de Na / Ca2 aseguran la restricción de las alteraciones sinápticas. La especificidad, sin
embargo, no es absoluta; parte de la despolarización se extiende a partes cercanas de la dendrita (ver Ref. 104). Esto contribuye al fenómeno
de la cooperatividad, permitiendo que las entradas que convergen en la proximidad espacial cercana puedan ser potenciadas si están activas
juntas, pero también explica la tercera característica de LTP: la asociatividad. Una conexión sináptica débil puede potenciarse si coincide con
una más fuerte, porque la despolarización de las sinapsis activas cercanas ayuda a superar el umbral del receptor de NMDA o de los canales
de Ca2 dependientes del voltaje (219). Por lo tanto, se pueden formar nuevas conexiones entre entradas no relacionadas previamente, si
una de ellas supera el umbral de inducción dentro de una ventana de tiempo estrecha (374; pero también vea el modelo de plasticidad
agrupada en la Ref. 146).
En los circuitos eléctricos afinados, también espera encontrar mecanismos que debiliten la entrada sináptica y no solo la fortalezcan. Y, de
hecho, la depresión sináptica (denominada depresión a largo plazo, LTD) constituye una contraparte necesaria de la LTP. Al reducir la eficacia
sináptica, LTD establece las diferencias necesarias en la fuerza entre las sinapsis y, al mismo tiempo, ayuda a prevenir la actividad sináptica
excesiva. Una noción anterior era que el LTD es un correlato de olvido al debilitar las conexiones no utilizadas, pero ahora es indiscutible que
también la reducción dependiente de la actividad de la fuerza sináptica está directamente involucrada en el aprendizaje. Una teoría común
es que LTP establece la conectividad dentro de una red, mientras que LTD realiza el ajuste fino de estas conexiones (272). LTD fue descrito
por primera vez por Dudek y Bear (95) y Mulkey y Malenka (310). Estos grupos observaron que la estimulación prolongada de baja frecuencia
puede inducir una reducción duradera de las respuestas sinápticas, en las mismas sinapsis que son capaces de mostrar LTP. Aún más
sorprendente, se encontró que los mismos jugadores moleculares que median en la LTP también estaban involucrados en la LTD. Sin
embargo, actúan en direcciones opuestas. Mientras que los receptores AMPA se internalizan durante la inducción de LTD, se insertan en la
membrana que contribuye a la inducción de LTP (FIGURA 2B). Algunas formas de LTD se inician mediante la activación de los receptores de
NMDA, mediante la estimulación prolongada de baja frecuencia (LFS; 1 Hz durante 15 minutos es un protocolo típico) que produce un
aumento moderado de los niveles de Ca2 citosólico (mientras que los niveles de Ca2 después de la estimulación tetánica aumentan
considerablemente). En lugar de resultar en la activación de las quinasas, un aumento moderado en los niveles de Ca2 conduce
predominantemente a la activación de las fosfatasas, debido a su mayor afinidad por el Ca2 (250; para una revisión, ver Ref. 409).
Especialmente la calcineurina fosfatasa (también abreviada alternativamente como PP2B) está involucrada aquí, así como PP1 (FIGURA 2B).
El LTD dependiente del receptor de NMDA es más fácil de inducir en el hipocampo durante el desarrollo del sistema nervioso, y la probabilidad
de inducción disminuye con la edad, concomitantemente con un cambio entre las subunidades del receptor de NMDA con diferentes cinéticas
de apertura. Durante el desarrollo, la expresión de la subunidad 2B del receptor de NMDA (NR2B) disminuye (lo que ayuda a mediar el LTD),
mientras que la expresión de la subunidad NR2A aumenta y aumenta la probabilidad de expresión de LTP (18, 22, 63)

Además, se descubrió una forma de LTD independiente de NMDAR, que se basó en la activación de los receptores metabotrópicos de
glutamato (mGluR) (19, 176). Este tercer tipo de receptores de glutamato no está vinculado a un canal iónico sino a las proteínas G. El
mecanismo de LTD dependiente de mGluR es mucho menos claro. Como está bloqueada por la inyección postsináptica de quelantes de Ca2,
su inducción parece depender de mecanismos postsinápticos. Sin embargo, se traduce en una disminución de la frecuencia, pero no en la
amplitud de los potenciales postsinápticos excitadores en miniatura (mEPSP), lo que indica un fenómeno presináptico que puede observarse
con las técnicas de pinza de parche. Esto sugiere un locus de expresión presináptico (para una revisión, ver Ref. 12). Los estudios de oclusión
de hecho indican que aún se puede inducir el LTD inducido por LFS (dependiente de NMDAR) después de que el LTD dependiente de mGluR
está saturado. Esto confirma que las dos formas de LTD se basan en mecanismos de señalización independientes y que la activación de los
dos tipos de receptores ocurre independientemente. El LTD dependiente del receptor de NMDA se induce fácilmente en ratones juveniles,
pero no en adultos, lo que sugiere que su tarea principal es refinar la red neuronal joven mediante la poda dirigida de contactos menos
significativos durante las últimas fases de desarrollo. La LTD dependiente de mGluR todavía es inducible en el sistema adulto (176) y, por lo
tanto, parece ser uno de los principales mecanismos necesarios para mantener el equilibrio de los pesos sinápticos en el hipocampo adulto.

B. Plasticidad dependiente de la espiga

La LTP y la LTD pueden inducirse mediante alteraciones de la frecuencia de estímulo de la neurona presináptica sola o mediante estimulación
pre- y postsináptica. Como se describió anteriormente, Hebb postuló que la activación coincidente de la pre y la sinapsis posterior conduce
a un fortalecimiento de estas sinapsis específicas, mientras que la actividad sináptica no coincidente llevará al debilitamiento de la
conectividad. En este contexto de tiempo, la plasticidad dependiente del tiempo pico (STDP) es un concepto interesante, ya que confirma la
regla de Hebb y ofrece una explicación de la dependencia temporal de los eventos de almacenamiento en el cerebro teniendo en cuenta el
tiempo de apertura del receptor NMDA (FIGURA 3; revisado en la Ref. 79). Experimentalmente, el STDP se puede inducir mediante la
activación y el registro pareados de picos cronometrados con precisión en las neuronas pre y postsinápticas (280). En la neurona presináptica,
la estimulación eléctrica causa la liberación del neurotransmisor a tiempo; En la neurona postsináptica, la estimulación eléctrica genera un
potencial de acción de propagación hacia atrás (BAP, por sus siglas en inglés) que se extiende desde el soma al compartimiento dendrítico.
Si la actividad presináptica precede al pico postsináptico entre 5 y 15 ms (lo que representa una situación en la que una neurona presináptica
contribuye a disparar la neurona postsináptica), se potenciará la potencia de las sinapsis activas (LTP). Por el contrario, si el pico postsináptico
se produce poco antes de la liberación y la unión del transmisor, se imita la actividad no correlacionada y se reduce la potencia sináptica
(induciendo el LTD). Como consecuencia, de acuerdo con este modelo, las entradas en una neurona dada compiten por la actividad agrupada
para formar conexiones más fuertes, dejando que las entradas cronometradas de manera menos precisa se debiliten. Hasta la fecha, se
observó STDP en más de 20 conexiones neuronales en diferentes áreas del cerebro (109) y puede representar un importante instructor del
cerebro en desarrollo (79), así como un mecanismo crucial para el almacenamiento de memoria en el cerebro maduro (109). Funcionalmente,
Hebbian STDP fortalece las conexiones sinápticas cuya actividad es causal para el pico postsináptico y debilita la actividad sináptica no causal
(1). Además, se ha observado el fenómeno opuesto llamado Anti-Hebbian-STDP. En este caso de Anti-Hebbian-STDP, la liberación del
neurotransmisor sináptico (pico presináptico) precede al pico postsináptico y conducirá a LTD (mientras que la aparición del pico
postsináptico antes de la liberación del transmisor presináptico llevará a LTP). Este fenómeno se ha detectado en las sinapsis excitadoras en
neuronas espinosas medias (que son inhibidoras en sí mismas), en las interneuronas colinérgicas (118), así como en las interneuronas
GABAérgicas (241, 242). En la mayoría de los casos, se asocia con LTD (para más detalles, consulte la Ref. 109)
Un candidato atractivo para los mecanismos que regulan el tiempo de los picos pre y postsinápticos es el acoplamiento fase-fase o
sincronización de fase (429). Aquí, los tiempos de espiga están determinados por las frecuencias de oscilación de los ensamblajes neuronales
9de los que forman parte las neuronas pre- y postsinápticas (más detalles se detallarán en la sección
IIIB). Por este mecanismo, una entrada oscilatoria que incide en un grupo de neuronas de descarga
rítmica podría cumplir los criterios de STP de Hebbian (actividad rítmica de entrada y ensamblaje de
objetivo en fase) o los de STDP anti-Hebbian (fuera de fase "Ritmo de entrada y ensamblaje del
objetivo; para una revisión, consulte la Ref. 110).

FIGURA 3. Plasticidad sináptica dependiente del tiempo de espiga (STDP). El tiempo coordinado de la
actividad presináptica y el potencial de acción de la propagación hacia atrás postsináptica (BAP) causa
la despolarización y activación de las espinas, el subsiguiente flujo de Ca2 y, finalmente, puede llevar a
la inducción de LTP o LTD.

C. Mecanismos celulares y moleculares de STDP

El STPB normal de Hebbian es más probable que se implemente a través de la función del receptor
NMDA, como se describió anteriormente en el contexto de LTP en las sinapsis de hipocampo CA3-CA1.
Lo mismo valdría para LTD; aquí, la activación del receptor de NMDA conduce a un influjo moderado
de Ca2 (en contraste con la alta entrada de Ca2 a través del receptor de NMDA durante la estimulación
fuerte). La inducción de LTP o LTD conduce a la eliminación oa la inserción de receptores AMPA en la
membrana postsináptica, respectivamente (177, 276). En otras sinapsis, se realizan diferentes
mecanismos de LTP / LTD, por ejemplo, en la fibra de musgo-CA3 del hipocampo, así como en las
sinapsis de fibras paralelas en el cerebelo, ya que los mecanismos de inducción y expresión son
presinápticos (para una revisión, ver Ref. 321).

Para STDP es importante desde el punto de vista mecánico que la entrada de Ca2 en la célula a través
del receptor NMDA o los canales de Ca2 sensibles al voltaje (VSCC) se cronometre de manera precisa. Los VSCC se activan a través del bAP,
lo que conduce a un aumento no lineal del Ca2 citosólico cuando se combina con una respuesta sináptica. Alternativamente, la activación de
mGluR que resulta en la liberación de Ca2 de las tiendas intracelulares más la entrada de Ca2 a través de VSCC, nuevamente activada a través
del bAP, cumple el mismo propósito (227). Para la implementación de esta entrada supralineal de Ca2, el tiempo es importante. El bAP
necesita activar el VSCC y, por este medio, despolariza la membrana en las espinas, lo que conduce a la eliminación del bloque de Mg2 dentro
del canal de los receptores de NMDA, lo que resulta en la entrada máxima de Ca2. En algunas sinapsis del hipocampo, se utiliza la fosfolipasa
C (PLC) como detector de coincidencia en lugar del NMDAR. En este caso, la liberación de endocannabinoides (lípidos neuromoduladores) se
induce mediante la despolarización o la activación de los receptores acoplados a la proteína G, y se ve impulsada significativamente por la
coincidencia de la despolarización y la activación del receptor. En estas sinapsis, el PLC sirve como detector de coincidencia de la actividad
presináptica (que activa mGluR y, en consecuencia, la liberación de Ca2 de los almacenes intercelulares) y la activación postsináptica de VSCC
a través del bAP (para más detalles, consulte la Ref. 163).

En conjunto, la sincronización precisa se desarrolla, por un lado, a partir de detectores de coincidencia moleculares (receptor NMDA, PLC) y,
por otro lado, de la dinámica de la señalización eléctrica en dendritas y espinas (esto incluye las señales mediadas por el receptor AMPA y la
bAP).

Los diferentes mecanismos de inducción para cambiar las propiedades sinápticas (y, en consecuencia, las características de las redes
neuronales) no se limitan a las sinapsis entre diferentes tipos neuronales o incluso regiones cerebrales en el SNC. Incluso dentro de la misma
neurona, las sinapsis pueden ser regidas por diferentes regímenes: las BAP son de corta duración y se propagan con decremento. El bAP ya
pierde el 50% de su magnitud en los primeros 100 m del soma y desaparece por completo en las partes más distales de las dendritas de las
neuronas piramidales (411). En las neuronas piramidales de la capa 5 de la corteza, Hebbian STDP puede inducir LTP solo en sinapsis
proximales, mientras que las sinapsis distales no muestran LTP en estas condiciones (para más detalles, consulte la Ref. 400). Este mecanismo
también está presente en estructuras paleocorticales filogenéticamente más antiguas, como la corteza piriforme (188). De hecho, esto
implica que las reglas para la plasticidad sináptica cambian entre diferentes zonas dentro de una única neurona piramidal en el neocórtex, la
corteza piriforme o el hipocampo. En otras palabras, los mecanismos moleculares y los requisitos de tiempo para modificar la conectividad
de las redes neuronales podrían definirse por diferentes umbrales de plasticidad sináptica (146, 411). Esto significa, en términos simples, que
las sinapsis proximales se verán afectadas por el bAP y probablemente implementarán STDP-LTP. En consecuencia, esta LTP no dependerá
o, en menor medida, de la velocidad de disparo y de la cooperatividad sináptica. En contraste, las sinapsis en la parte distal de los grandes
árboles dendríticos serán propensas a mostrar STDP-LTD (129) o incluso anti-Hebbian-LTD (399). Además, las sinapsis proximales dependerán
en mayor medida de la velocidad de disparo y la cooperatividad. Las sinapsis más distales pueden estar completamente fuera del régimen
de STDP dependiendo de la cooperatividad y las tasas de disparo en gran medida por insumos vecinos (se da un ejemplo en la Ref. 143).

En conjunto, según la ubicación en el árbol dendrítico, se implementan diferentes umbrales de plasticidad y diversas reglas de tiempo para
aumentar o disminuir la influencia del STDP en diferentes formas de plasticidad sináptica
Estudios recientes han cuestionado la necesidad de BAP para la inducción de cambios plásticos en todas las circunstancias (158, 257, 396).
Hay que considerar especialmente que los cambios sinápticos de fuerza no están determinados exclusivamente por las dendritas; También
se implementan por mecanismos moleculares y propiedades biofísicas de las propias sinapsis. Como se describió anteriormente, la relevancia
del STDP parece variar entre los diferentes tipos de sinapsis y su distancia del soma. Además, uno de los parámetros más importantes para
la inducción de plasticidad sináptica es la fuerza de la despolarización postsináptica. Aquí, la STDP es solo una de varias variables que influyen
en las propiedades físicas de las membranas dendríticas (que incluyen la despolarización mediada por el receptor AMPA, la sincronización
del pico, la frecuencia del pico y la despolarización postsináptica) dentro de los parámetros de plasticidad multifactorial (para una revisión,
véase Ref. 158). ). Hasta ahora, una limitación del STDP ha sido el hecho de que, en condiciones experimentales, los bAP generalmente se
generan mediante una inyección de corriente somática, mientras que los potenciales de acción in vivo son probablemente el resultado de
una fuerte entrada de excitación (revisada en la Ref. 257). Para “naturalizar” el STDP, será importante centrarse en las múltiples fuentes
naturales de despolarización sináptica en lugar de en picos inducidos artificialmente". Por ejemplo, la despolarización lograda a través del
canal receptor de AMPA ya tiene un gran impacto en la afluencia de Ca2. Además, la fuerza de las sinapsis se ve influida por los picos de Ca2
en las espinas, que se activan antes, durante y después del pico dendrítico (bAP). Aquí, una idea intrigante es que la forma y la función
dependen unas de otras; la morfología de las espinas podría tener un efecto significativo en la función sináptica, por ejemplo, cambiar el
diámetro del cuello de la espina podría afectar la difusión de Ca2 desde la espina dorsal hacia dendritas y, de este modo, podría influirse en
la efectividad de una bAP en espinas.(5)

Se especula que el STDP no solo es importante como regla de aprendizaje celular, sino que también es de suma importancia para la
implementación de mapas topográficos y campos receptivos durante el desarrollo de los sistemas sensoriales del cerebro. Además, podría
ayudar a afinar la competencia entre entradas convergentes . En el sistema nervioso adulto, Hebbian STDP apoya el aprendizaje de secuencias
temporales (356). La lógica es la siguiente: la activación secuencial y recurrente de una red neuronal conduciría la LTP en la llamada dirección
hacia adelante y la LTD en la ruta inversa. También sería obligatorio para la predicción de eventos futuros a partir de estímulos
experimentados en el pasado. Y de hecho, con el uso del sistema visual de renacuajos, se ha proporcionado evidencia experimental para un
mecanismo de STDP in vivo (105, 114). Además, debe señalarse que algunos experimentos psicofísicos con la percepción visual humana
apoyan las reglas de tiempo de STDP. STDP también se observó a través de la variación del tiempo de estímulo para la percepción de la
posición retinotópica. Esto también podría observarse para el procesamiento visual de orden superior: en un experimento relacionado con
la percepción facial, en el que se presenta una serie rápida de dos caras (100 parejas durante 2 min) a las personas de prueba, un sesgo para
la percepción de la segunda cara presentada fue observado. Siguiendo la predicción de STDP, deben cumplirse estrictos requisitos de tiempo,
ya que solo funciona para emparejamientos de hasta 60 ms.

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la plasticidad similar a STDP efectivamente ocurre en el SNC humano y es instrumental para la
percepción sensorial. En general, al menos para las percepciones visuales simples, la plasticidad dependiente de la estimulación del estímulo
cambia la orientación y también la percepción de la posición espacial con un régimen de tiempo compatible con las reglas de la STPD. Además,
los datos obtenidos en humanos que utilizan la estimulación magnética transcraneal (TMS) están en línea con los requisitos de tiempo
predichos a partir de las reglas de STDP. Finalmente, para las células situadas en el hipocampo, se podría demostrar que el aprendizaje
secuencial de las posiciones espaciales es compatible con Hebbian-STPD-LTP a nivel celular . Además, el modelo STDP dependiente de la
velocidad y el tiempo se ajusta a los resultados obtenidos por Bush et al. para explicar el aprendizaje de secuencia espacial de celdas de lugar
con campos de lugar que se superponen.

En conjunto, la sincronización entre las neuronas pre y postsinápticas es ciertamente una característica importante de los eventos de
plasticidad en las redes neuronales. El concepto relativamente nuevo de STDP ha ampliado significativamente la comprensión de cómo se
puede lograr este tiempo y dirigió el enfoque sobre la participación funcional de la neurona postsináptica en general y de las BAP en
particular. Pero a pesar de la fortaleza conceptual de STDP, quedan varias preguntas importantes: ¿qué tan importante es el nivel absoluto
de despolarización postsináptica y la entrada de Ca2, a pesar de los efectos relativamente moderados de las BAP? ¿Y de qué manera la
señalización trans-sináptica y otros tipos de células contribuyen a la plasticidad y cómo se puede relacionar esto con el STDP? En este sentido,
el STDP ha mejorado las herramientas y el análisis teórico de la plasticidad relacionada con el aprendizaje en las redes neuronales. Pero para
futuras exploraciones parece ser más importante centrarse en el peso de la despolarización postsináptica y un aumento en la concentración
de Ca2 citosólico (396). Para esto, los BAP son importantes, especialmente considerando que los transitorios de Ca2 evocados por BAP
pueden potenciarse mediante la actividad neuronal. Sin embargo, no son la única fuente actual para alcanzar un alto grado de despolarización
o para movilizar el Ca2. STDP se enfoca en gran medida en la importante contribución de la neurona postsináptica como instructor de los
primeros eventos en la inducción de la plasticidad sináptica. Pero además de los eventos postsinápticos, una visión más general también
debe incluir cambios presinápticos en la función y la estructura, la señalización transináptica en la hendidura sináptica y el papel de los
astrocitos como miembros de la llamada sinapsis tripartita . Una descripción detallada de los jugadores moleculares que tienen lugar en los
diferentes compartimentos celulares de las neuronas y las células de la glía se dará en las siguientes secciones