“HISTOGENESIS DEL PANCREAS ENDOCRINO”

CONFIGURACIÓN DEL INTESTINO

La configuración inicial del endodermo digestivo comienza en las fases tardías de la

gastrulación, donde el endodermo comienza a formar el tubo intestinal.

Después de la gran configuración inicial en la que se determina la zona anterior (llevada a cabo
por nodal) y la zona posterior (llevada a cabo por el Factor de Crecimiento Fibroblástico 4 /
FGF-4), la organización general del intestino toma forma paulatinamente.

En gran medida a través de la acción de Cdx-2, la expresión ordenada de los genes homeobox
se hace cargo de la configuración regional del sistema digestivo.

Cada uno de los derivados glandulares del tracto digestivo, así como las regiones principales a
lo largo del intestino, es el resultado de una respuesta específica por una pequeña población
de células fundadoras para cada órgano a un conjunto de señales inductivas ambientales.

En un primer nivel, ciertas regiones del intestino deben estar preparadas para ser receptivas a
estas señales. Después de que todo el intestino anterior se especifique por la inhibición de las
señales de Wnt y FGF, el Factor de Crecimiento Transformante b (TGF-b) de señalización
restringe la especificación de endodermo del intestino anterior para permitir que los
endodermos prehepático y prepancreático sean receptivos a las señales inductivas.

Durante la neurulacion, cuando la cabeza se incurva rápidamente para formar el intestino

anterior, el endodermo ventral del intestino anterior se sitúa estrechamente opuesto a dos
masas mesodérmicas: el mesodermo cardíaco y el esbozo del septum transversum.

Los altos niveles de FGF, secretados por el mesodermo cardiaco, y también el ácido retinoico
inducen la formación del hígado, yema de pulmón y tiroides. Por el contrario, los movimientos
endodérmicos llevan las células del páncreas preventral lo suficientemente lejos del
mesodermo cardiaco para exponerlos a un bajo nivel de FGF, y permitir que el páncreas
ventral se desarrolle.

Para que se desarrolle el páncreas dorsal, es necesario que la producción local de Sonic
hedgehog (shh) sea inactivada por activina y FGF procedentes de la notocorda. Además, es
necesaria también para la inducción del páncreas dorsal la intervención del ácido retinoico
procedente del mesodermo somitico.

En el intestino posterior, las acciones de Wnt y de otras moléculas de señalización reprimen la

expresión de genes, tales como Pdx1 que es esencial para la formación del páncreas.

Su inducción se caracteriza por la activación de factores de transcripción específicos para ese

órgano y la etapa de desarrollo en la que se encuentre.
FORMACIÓN DEL PÁNCREAS

El páncreas aparece como dos primordios separados, uno dorsal y otro ventral, dentro del
endodermo del duodeno. El control del desarrollo inicial de cada uno de estos primordios es
distinto a nivel molecular. El endodermo ventral del divertículo hepático se diferencia en tejido
pancreático ventral por un mecanismo por defecto, en zonas en las que no se produce la
inducción hepática.

El páncreas dorsal es inducido por el endodermo del intestino dorsal a través de señales de
activina y FGF originadas en la notocorda, que está en oposición directa al endodermo en las
primeras fases del desarrollo. La actividad de shh en el endodermo dorsal debe ser inhibida
para que se produzca la diferenciación pancreática.

El inicio del desarrollo del páncreas ventral se realiza bajo un conjunto diferente de controles
de desarrollo, dependiendo de la actividad del factor de transcripción Ptf-1a. En las fases
iniciales de formación del esbozo pancreático dorsal, las células progenitoras pancreáticas
expresan los factores de transcripción Pdx-1 y Hoxb-9.

Si se elimina la expresión de Pdx-1 mediante mutagenesis se interrumpe el desarrollo de la

yema pancreática. A partir de este momento, las distintas señales ambientales y las respuestas
intracelulares producen la diferenciación de dos líneas celulares, las células pancreáticas
exocrinas y las células pancreáticas endocrinas.

El páncreas es un órgano doble con funciones endocrinas y exocrinas. La porción endocrina

consta de cerca de 1 millón de islotes de Langerhans muy vascularizados. Su desarrollo se
produce de un modo diferente al de los acinos.

Aparecen a partir de grupos de células epiteliales que se sueltan de las acinares durante la
segunda fase (protodiferenciada) del desarrollo acinar. En una vía que no implica la activación
del sistema Notch, pero si de señales originadas en los vasos locales, una célula precursora
bipotencial tiene la capacidad de convertirse en una célula endocrina. Estas células se
convierten en elementos endocrinos en forma de células precursoras endocrinas que expresan
los factores de transcripción neurogenina-3 e Isl-1.

El progenitor endocrino da lugar a dos tipos de progenie (células precursoras comprometidas),

cada una de las cuales se caracteriza por la expresión de un gen Pax distinto.

La primera de ellas, se diferencia entre las 8-9 semanas y origina a las células a (productoras de
glucagón) y células g (productoras de polipéptido pancreático).

El segundo tipo, que se diferencia algo más tarde (9 – 10 semanas), da lugar a las células b
(productoras de insulina) y células d (productoras de somatostatina).

Durante la segunda fase de la diferenciación pancreática (estado protodiferenciado), los

niveles de síntesis de glucagón superan en gran medida a los de insulina.

En la tercera fase del desarrollo pancreático resultan evidentes los gránulos de secreción en el
citoplasma de la mayoría de las células situadas en los islotes pancreáticos.

En la circulación fetal se encuentran insulina y glucagón a finales del quinto mes de gestación.