Antifúngicos, una revisión general sobre su diseño

De una manera clásica el diseño de fármacos se puede definir como un proceso

iterativo el cual comienza cuando un compuesto muestra un comportamiento
biológico in vivo o in vitro y termina con la optimización de su actividad mediante
modificaciones estructurales, lo que supone una ardua labor de síntesis química y
de ensayos biológicos. Como una alternativa a esta intensa tarea de laboratorio de
optimizar las propiedades del compuesto, existe una aproximación basada en la
teoría de poder cuantificar la actividad biológica, esta metodología conocida como
QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) [1]. Los métodos de QSAR
parten de la suposición que la actividad biológica puede ser expresada de la
siguiente forma:

Actividad Biológica = Const + (C1 P1) + (C2 P2) + (C3 P3) + ... + (Cn Pn)
Esta ecuación QSAR es un modelo lineal que relaciona las variaciones de la
actividad biológica con la variación de los valores de las propiedades físico-químicas
en una serie de moléculas.
En esta idea, Cramer y col., desarrollaron en 1988 el método CoMFA (Análisis
Comparativo de Campo Molecular), convirtiéndose en una de las herramientas más
poderosas para QSAR y diseño de fármacos.
El análisis CoMFA se basa en la premisa de que "la adecuada medición de los
campos estérico y electrostático alrededor de un conjunto de ligandos o fármacos
puede proporcionar toda la información necesaria para comprender las propiedades
biológicas de estos compuestos"[2]. Con lo cual se admite implícitamente que las
interacciones, que dan lugar a un efecto biológico suelen ser no covalentes, por lo
que las propiedades biológicas se pueden explicar de forma precisa mediante
funciones de campo de fuerza que consideren fuerzas estéricas y electrostáticas
para interacciones intermoleculares.
Con el desarrollo de la metodología de los estudios comparativos de campo
molecular, se empieza a utilizar estos modelos para predecir actividades biológicas
y proponer explicaciones a nivel molecular de interacciones ligando-receptor en una
amplia serie de importantes agentes terapéuticos, aportando grandes avances para
el desarrollo de compuestos terapéuticos, como agentes antimaláricos,
antineoplásicos, antihipertensivos, agentes activos contra ciertas formas del virus
HIV, antibióticos, entre otros. A pesar de esto, han sido escasos los estudios
comparativos de campo molecular en fármacos antifúngicos. Según la base de
datos ISI Web of Knowledge, para un periodo comprendido desde enero de 1990
hasta marzo de 2008, sólo se han reportado un total de 23 artículos relacionados
con las palabras: “CoMFA and antifungal”.
Históricamente la quimioterapia antifúngica se inició en 1903, con el uso de yoduro
de potasio para el tratamiento de sporotrichosis, pero no fue sino hasta 1956 con el
descubrimiento de los primeros polienos con actividad antifúngica comprobada
como la anfotericina B [3] (Figura 1), lo que incorporó a los agentes antifúngicos
dentro de las líneas de investigación de los agentes terapéuticos. Después de la
introducción de la anfotericina no hubo grandes progresos hasta comienzos de los
años setenta con el desarrollo de los agentes derivados de los azoles. Desde
entonces el desarrollo por parte de los laboratorios farmacéuticos ha estado
orientado hacia la obtención de fármacos derivadas de los azoles. Ejemplo claro de
esto es que en el mercado existe una amplia variedad de estos medicamentos,
empezando con el miconazol (1978), el ketoconazol (1981) (Figura 1), el fluconazol
(1990) y el itraconazol (1992) [4-24].

polienos azoles
CH3
Cl
HO
HO COOH
O
NH2
Cl
OH
HO O O
O CH2 N
OH O N
HO H

OH OCH2
OH

OH
N
O
O CH3
N
H3C
HO CH3 CH3CO

anfotericina B Ketoconazol
 Ejemplo de agentes antifúngicos utilizados en la actualidad.
Figura 1

El uso indiscriminado de estos compuestos derivados de azoles ha traído como

consecuencia la aparición las infecciones producidas por hongos resistentes a estos
medicamentos [25], por lo que en la actualidad la nueva tendencia es la búsqueda
de nuevas familias de fármacos antifúngicos que actúen con dianas farmacológicas
distintas a las utilizadas hasta el momento, para de esta manera poder contrarrestar
los mecanismos de resistencia que los hongos patógenos han desarrollado. Una de
las vías metabólicas que ha mostrado resultados favorables como diana
farmacológica ha sido el mecanismo de biosíntesis del glucano en hongos [26].
También los agentes inhibidores de la quitin sintetasa [27] se están convirtiendo en
una nueva familia de prototipos para el tratamiento de la micosis. Otros esfuerzos
se han orientado a relacionar grupos farmacofóricos de derivados de azoles sobre
el receptor citocromo P-450 (14α), identificando en algunos de ellos a la fracción
becilimidazol como una parte importante en la actividad antifúngica [28-30]. Otro
receptor estudiado es la N-miristoiltransferasa, donde compuestos pertenecientes a
la serie del obtusifoliol presentan actividad antifúngica, identificando el anillo
aromático central de estos compuestos y su patrón de sustitución como
indispensables para la actividad [31-33].
A pesar de los escasos estudios de QSAR-3D en esta área, los modelos CoMFA,
también han demostrado su utilidad, especialmente en los casos donde no se
dispone de la estructura tridimensional del receptor, determinando los
requerimientos estructurales mínimos para la actividad antifúngica. Ejemplo de esto,
son las investigaciones realizadas con algunos derivados de quinolonas [35], en
derivados de flavonoides [36], en inhibidores de la escualeno epoxidasa [37], entre
otros.
Una de las últimas alternativas planteadas a ser considerada como diana
farmacológica es la enzima inositol fosforilceramida (IPC) sintetasa [38] (Figura 2),
esta enzima transfiere un grupo fosfoinositol del fosfatidinilinositol (PI), hasta el
grupo 1-hidroxi de la fitoceramida para obtener inositol fosforilceramida (IPC) que
es el precursor para la formación de esfingolípidos, siendo estos, indispensable para
la formación de la pared celular en hongos. Es en este receptor donde se centrará
el desarrollo del presente proyecto, puesto que esta vía biosintética resulta
altamente atractiva debido a que se encuentra ausente en el hospedador
(mamíferos), lo que aseguraría compuestos altamente específicos y con escasos
efectos adversos.

Palmitoil CoA

HOSPEDADOR HONGOS
Esfinganina

Dihidroceramida
Fitoceramida
PI
Ceramida IPC sintetasa
DAG
IPC
Esfingolípidos

Esfingolípidos

Biosíntesis de esfingolípidos en mamíferos y hongos.

Figura 2

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