INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL

El paracetamol o acetaminofen (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del para aminofenol

al igual que la fenacetina, manteniendo, como ésta, un efecto antipirético y analgésico, pero sin
apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia de otros analgésicos antiinflamatorios no esteroides
(AINES). [1]

El paracetamol es el fármaco más utilizado como antipirético y analgésico en los niños y es el

más frecuentemente observado en intoxicaciones, siendo la mayoría de ellas accidentales por
sobredosificación, y en una mínima parte por intento de autolisis. [2]

El paracetamol se absorbe rápidamente

después de su ingestión, se metaboliza en
el hígado por tres vías distintas, la
sulfatación, la glucuronización y la
oxidación microsomal en el citocromo
CYP2E1. Las dos primeras se encargan
del 95% de la metabolización,
produciendo metabolitos inofensivos que
se excretan por la orina. [2]

En el caso de una sobredosificación se

desvía mayor cantidad de fármaco hacia
la oxidación, produciéndose N-acetil-p-
benzoquinoinamina (NAPQI). Éste se conjuga con el glutatión para ser eliminado por vía renal,
cuando el glutatión se agota se conjuga con macromoléculas hepáticas produciendo necrosis
centrolobulillar [2]

Mecanismo de acción y toxicidad

La absorción digestiva (oral y rectal) es rápida consiguiéndose niveles terapéuticos (10-20

µg/Kg) y efecto clínico entre 30 min. y 2 horas después de una dosis (10-15 mg/Kg cada 4
horas). [1]

El volumen de distribución es 0.9-1 L/Kg, y la unión a proteínas transportadoras es

prácticamente insignificante. Normalmente el 90-93% del paracetamol es conjugado en el
hígado a glucorónidos o sulfatos, que son eliminados en la orina, y cerca del 2% del
paracetamol es excretado en la orina sin cambios. Aproximadamente el 3-8% del paracetamol
es metabolizado en el hígado por el complejo enzimático citocromo P450, por procesos de
oxidación, esta ruta metabólica crea un metabolito reactivo tóxico, N-acetil, para-
benzoquinona imina (NAPQI), el cual es rápidamente ligado al glutatión y desintoxicado. [1]

Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de
NAPQI que supera el sistema de desintoxicación, el NAPQI libre se adhiere a las membranas
celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuencia necrosis hepática.
También puede generar una falla renal aguda por la producción de este metabolito toxico en el
riñón. [1]

Dosis tóxica

 La dosis terapéutica: 10-15 mg/Kg cada 4-6 horas.

 La dosis máxima: 90 mg/Kg/día en Pediatría. y 4 gramos/día en adultos.
 La dosis requerida para producir toxicidad varía en función de la actividad del
citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutatión, y su capacidad de
regeneración.
 Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad
con dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños o 6-7 gr en adultos, es potencialmente toxico
agudo.
 La dosis letal es de 13-25 gr.
 La toxicidad crónica se presenta si se ingiere más de 4 gr de paracetamol al día, luego
de 2-8 días.

La toxicidad hepática puede presentarse, aunque ya de forma muy poco frecuente durante la
ingestión crónica de dosis terapéuticas de paracetamol, sobre todo en pacientes alcohólicos,
pero esta afirmación está muy discutida y se desconoce qué cantidad y que frecuencia en la
dosis podría dar lugar a este tipo de toxicidad. [1]

Manifestaciones clínicas

La intoxicación por paracetamol produce un cuadro clínico dominado ante todo por el
desarrollo de una insuficiencia hepática por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro
etapas clínicas bien diferenciadas según el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento
de ingestión: [3]
1) Fase I: durante las primeras 24 horas el paciente manifiesta síntomas inespecíficos como
malestar general, palidez, letargia, náuseas, vómitos y diaforesis. Algunos se encuentran
asintomáticos. En esta etapa, los laboratorios no presentan alteraciones.
2) Fase II: entre las 24 y 72 horas post-ingestión, merman los síntomas de la fase I e inicia el
dolor en hipocondrio derecho y puede existir hepatomegalia. Comienza la elevación de las
transaminasas hepáticas a las 24 horas y todos presentan elevaciones a las 36 horas. Puede
elevarse la bilirrubina total y alargarse el tiempo de protrombina, además se pueden
observar anormalidades en la función renal.
3) Fase III. Alrededor de las 72 a 96 horas, las anormalidades en la función hepática llegan
al pico máximo. Los síntomas de la fase I reaparecen y asocian ictericia, encefalopatía y
diátesis hemorrágica. Ocurre una marcada elevación de las transaminasas pudiendo mostrar
valores hasta de 30.000 UI/L además de hiperamonemia, prolongación de PT y del INR,
hipoglicemia, acidosis láctica y una concentración total de la bilirrubina mayor a 4 con
predominio de la indirecta. En esta etapa se produce el mayor daño hepático. Esta entidad
es potencialmente reversible. Sin embargo, la mayoría de las muertes ocurren en esta fase
por disfunción multiorgánica.
4) Fase IV. Los pacientes que sobreviven hasta este período inician la fase de recuperación
clínica que inicia en el día 4 y se completa al 7mo día posterior a la intoxicación. El proceso
se puede prolongar por tres semanas o más. Se pueden observar cambios histológicos que
varían desde citólisis a necrosis centrolobulillar. La recuperación histológica puede tomar
hasta tres meses. La insuficiencia hepática crónica no es una secuela de intoxicación por
acetaminofén.

Diagnóstico

Todo paciente con sospecha de sobredosis de acetaminofén, se debe obtener una historia clínica
detallada donde se evalúe: [3]

 La dosis ingerida
 La intención de su uso, ingestión única o repetida
 La hora de su administración, presencia de otros fármacos y condiciones comórbidas
que pueden predisponer a la hepatoxicidad.

Aquellos con una toxicidad establecida o que según la historia y concentración sérica basal son
candidatos a desarrollar hepatotoxicidad, se deben realizar pruebas adicionales de laboratorio
incluyendo:
  Electrolitos
 BUN y creatinina
 Nivel de bilirrubina sérica total
 Tiempo de protrombina INR, AST, ALT, amilasa
 Análisis de orina.

Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de injuria hepática como las
hepatitis virales, la hepatitis alcohólica, síndrome de Reye y otros hepatotóxicos. [3]

Existe una relación directa entre la concentración

plasmática de acetaminofén y el desarrollo de
hepatotoxicidad. La concentración sérica debe ser
evaluada 4 horas posterior a la ingesta y contemplada
en el nomograma de Rumack, que sirve como
parámetro para determinar la necesidad de N-
acetilcisteína (NAC). [3]

En el nomograma adaptado de Rumack por tanto, se

deben tomar determinaciones de niveles de
acetaminofen en plasma y comenzar el tratamiento
oportuno antidótico, a partir de las cuatro horas tras
la ingesta en caso de que aquellos se encuentren por
encima de la línea del nomograma: éstos son 150 mg/L a las 4 horas, y 30 mg/L a las 12 horas.
[1]

Existe un riesgo aumentado a la injuria hepática si se presenta alguno de los siguientes

hallazgos: [3]

 Ingestión de 7.5 a 10 g o más de acetaminofén en 24 horas o ingestión de más de 4 g en

24 horas y una mayor
 Susceptibilidad a la toxicidad (consumo crónico de alcohol, ayuno, uso de fármacos
que inducen el CYP450)
 Dolor en cuadrante superior derecho o ictericia.
 Concentraciones supraterapéuticas de acetaminofén (mayores a 20 mcg/mL).
Tratamiento

1. Medidas generales
1) Iniciar el A B C de la reanimación inicial.
2) Iniciar medidas de descontaminación con lavado gástrico según algunos estudios, un
descenso medio del 39 % de la concentración de paracetamol en plasma.
3) Colocar sonda nasogástrica y aspirar el contenido gástrico. Posteriormente realizar el
lavado con solución salina isotónica, con solución de bicarbonato de sodio al 5 % o agua
corriente limpia con una cantidad de líquidos no menor de 5 L en el adulto hasta que el
líquido salga claro y sin olor a tóxico.
4) El uso de carbón activado, reduce una media de 52 % la curva de concentración de
paracetamol, siempre que se administre dentro de la primera hora post-ingesta. Si el
paciente está consciente administrar carbón activado a las siguiente dosis:
 Adultos: 1 g/kg de peso corporal diluidos en 300 ml de agua. /sulfato de sodio
 Adultos y mayores de 12 años: 20 a 30 g. de peso disuelto en 200ml de agua (catártico).
 Niños: 0.5 g/kg de peso corporal diluidos en 100 ml de agua. /sulfato de sodio Menores
de 12 años: 250 mg/kg de peso corporal disuelto en 200ml de agua (catártico).
 El uso de catárticos como el manitol está indicado en caso de dosis múltiples de carbón
activado.
 Además de ayudar a la eliminaron del toxico, se sugiere la siguiente dosis.
 Manitol 3 - 4 ml/kg de peso corporal (catártico).
 En niños pueden administrarse 3 ml de Leche de Magnesia por cada 10 kilos de
peso (catártico)
2. Antídoto

El tratamiento antidótico es la N-acetilcisteína, que actúa como precursor del glutatión y

restaura sus niveles. Si la concentración plasmática de paracetamol es superior a 150 mg/L a
las 4 h de la ingesta o de 30 mg/L a las 12 h y/o la t½ es superior a 4 h, está indicado el antídoto.
[4]

En pacientes con enolismo crónico, desnutridos o en tratamiento con fármacos inductores

enzimáticos, se consideran tóxicas las concentraciones superiores a 100 mg/L a las 4 h o 15
mg/L a las 14 h. Cuando la administración del antídoto se inicia 12 h o más tarde desde la
ingesta, tiene una menor efectividad, mientras que a partir de las 24 h probablemente es
inefectivo. [4]
Si no se conocen el tiempo de ingesta, ni la dosis ni la t½, debe instaurarse el tratamiento
antidótico, para el que se han propuesto varias pautas. [4]

Pauta 1:

 Administrar IV 300 mg/kg de N-acetilcisteína en 21 h (150 mg/kg en 1 h, 50 mg/kg en 4

h y 100 mg/kg en 16 h), disueltos en solución de dextrosa al 5%.
 La vía oral también puede utilizarse, pero está dificultada por la sintomatología digestiva
y el uso del carbón. Aunque son infrecuentes, pueden producir reacciones anafilactoides
al administrar el antídoto por vía i.v. [4]

Pauta 2:

 Vía intravenosa: dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas después se
inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. En total
980 mg/Kg en 48 hora. [1]

Pauta 3:

 Metionina: el protocolo de tratamiento de la metionina oral es simple, y la terapia se

completa dentro de 12 horas en comparación con tres días para la acetilcisteína oral y
20 horas de acetilcisteína intravenosa.
 La dosis para la Metionina es de de 10 g fraccionados en 12 horas 2.50 g cada 4 horas
vía oral. [1]

Referencias Bibliográficas

[1] Secretaria de Salud del Estado de Veracruz, «Guía de diagnóstico y tratamiento de intoxicación por
paracetamol,» [En línea]. Available: https://www.ssaver.gob.mx/citver/files/2018/03/Paracetamol.pdf.
[Último acceso: 18 enero 2019].

[2] Nuria Clavero Montañés, Antonio de Arriba Muñoz, Beatriz Fernández Vallejo et al, «Protocolo
Intoxicación por paracetamol en Urgencias de Pediatría del Hospital Miguel Servet,» Bol Pediatr Arag Rioj
Sor, vol. 38, pp. 58-61, 2008.

[3] María Paula Vargas Castro, «Intoxicación por Acetaminofén en Adultos,» Medicina Legal de Costa Rica -
Edición Virtual, vol. 3, nº 1, 2016.

[4] C. Rozman, F. Cardellach, «Intoxicación aguda por fármacos: Paracetamol,» de Farreras- Rozman.
Medicina Interna, 18ª ed., Elsevier, 2016, p. 2469.

[5] A. Fernandez Castro, «Protocolos de Enfermedades Infecciosas: Neumonía Adquirida en la Comunidad,»

BOL PEDIATR, vol. 46, pp. 286-293, 2006.