Ftalatos y dieta: una revisión de los datos de

monitoreo y epidemiología de los alimentos

Abstracto

Los ftalatos están asociados con una variedad de resultados de salud, pero las fuentes que pueden ser objeto de mensajes de
reducción de la exposición siguen siendo elusivas. La dieta se considera una vía de exposición significativa para estos
compuestos. Por lo tanto, procuramos identificar los alimentos primarios asociados con el aumento de la exposición a través de
una revisión de la encuesta de monitoreo de alimentos y datos epidemiológicos. Una búsqueda en PubMed y Google Scholar
para palabras clave "ftalatos" y "dieta" "alimentos" "alimentos" "ingesta dietética" "ingesta de alimentos" y "concentración de
alimentos" dio lugar a 17 estudios de medición de las concentraciones de ftalatos en Estados Unidos (EE.UU.) y alimentos
internacionales, tres estudios de asociación epidemiológica y tres intervenciones. Nos informan sobre grupos alimenticios con
concentraciones elevadas (≥ 300 μg/kg) y bajas (< 50 μg/kg) y las comparamos con alimentos asociados con la carga corporal de
ftalato. Sobre la base de estos datos, se estima que las tomas diarias de di-2-ethylhexyl ftalato (DEHP) de las mujeres
estadounidenses en edad reproductiva, adolescentes y lactantes para los patrones de consumo típicos, así como dietas
saludables y pobres. Observamos consistentemente altas concentraciones de DEHP en aves de corral, aceites de cocina y
productos lácteos a base de crema (≥ 300 μg/kg) en estudios de monitorización de alimentos. Los niveles de ftalato de dietilo
(DEP) se encontraron a bajas concentraciones en todos los grupos alimenticios. En consonancia con estos datos, los estudios
epidemiológicos mostraron asociaciones positivas entre el consumo de carnes, las grasas discrecionales y los productos lácteos y
el DEHP. A diferencia de los datos de monitorización de alimentos, se descubrió que el DEP estaba asociado con la ingesta de
hortalizas en dos estudios. Las estimaciones de exposición de DEHP basadas en dietas típicas fueron de 5,7, 8,1 y 42,1 μg/kg-día
para las mujeres en edad reproductiva, adolescentes y lactantes, respectivamente, con productos lácteos como el mayor
contribuyente a la exposición. Las dietas altas en el consumo de carne y lácteos dieron como resultado un aumento doble de la
exposición. Las estimaciones para los lactantes basados en una dieta típica excedieron la dosis de referencia de la Agencia de
protección ambiental de 20 μg/kg-día, mientras que las dietas altas en productos lácteos y carne consumida por los
adolescentes también superaron este umbral. La revisión de la literatura demostró que el DEHP en algunas carnes, grasas y
productos lácteos se encuentra consistentemente en altas concentraciones y puede contribuir a la exposición. Se proporciona
orientación sobre la investigación futura en esta área que puede ayudar a identificar métodos para reducir las exposiciones de
ftalatos dietéticos.

Fondo

Los ftalatos son una familia de productos químicos fabricados por el hombre que tienen aplicaciones en las
industrias médica, automotriz y de productos de consumo [1]. Ftalatos de alto peso molecular, el ftalato de
butilbenzyl (BBzP), el ftalato de di-2-ethylhexyl (DEHP) y las mezclas de ftalatos de di-n-octil (DnOP), son más
conocidos por su uso como plastificantes en materiales de cloruro de polivinilo (PVC), como alimentos envases,
pavimentos y dispositivos médicos [2, 3]. En los últimos años, el di-nonyl ftalato (DiNP) y el di-decyl ftalato (DiDP)
han reemplazado cada vez más a DEHP en estas aplicaciones [3]. Alternativamente, los ftalatos de bajo peso
molecular, dimetilftalato (DMP), ftalato de dietilo (DEP) y ftalato de dibutil (DBP), se añaden principalmente a los
cosméticos y productos de cuidado personal como disolventes, fijadores y adhesivos [4]. Debido a los enlaces no
covalentes entre los productos químicos de ftalato y sus materiales parentales, puede haber una lixiviación y
volatilización significativas que conducen a la contaminación ambiental y, por lo tanto, exposiciones ubicuas en la
población general. De hecho, un informe reciente demostró que se han detectado biomarcadores de metabolitos de
ocho ftalatos principales en 89% a 98% de la población de los Estados Unidos (EE.UU.) [3].
Los ftalatos se clasifican como productos químicos de alteración endocrina y se han relacionado con efectos
adversos para la salud, particularmente en relación con las exposiciones tempranas de la vida. Estudios
epidemiológicos recientes han demostrado asociaciones significativas entre el aumento de las concentraciones
urinarias maternas de metabolitos de DEP, ftalato de diisobutilo (DiBP), ftalato de di-n-butilo (DnBP) y DEHP y
distancia anogenital más corta (AGD) en los bebés varones, un marcador de androgenización [5, 6]. Las exposiciones
prenatales también están relacionadas con los cambios en el tiempo de trabajo, los niveles hormonales infantiles y
los resultados de neurocomportamiento infantil y infantil [4, 6-12]. En poblaciones adultas, diversos estudios
epidemiológicos apoyan una asociación entre la exposición al ftalato y los marcadores de la función testicular en los
hombres, particularmente la disminución de la calidad del semen [13]. También hay evidencia que vincula la
endometriosis en mujeres con niveles altos de metabolito de ftalato [14]. Los aumentos en la circunferencia de la
cintura y el índice de masa corporal (IMC) se han relacionado con la exposición a DEHP, BzBP, DBP y DEP en los
hombres y la exposición al DEP en mujeres adolescentes y adultas [15, 16]. Uno de los reemplazos de DEHP, DiNP, ha
sido recientemente designado como carcinógeno en el estado de California [17].
Dada la creciente base de evidencias científicas que vinculan la exposición al ftalato con resultados perjudiciales
para la salud, es importante comprender las principales fuentes de exposición. Un estudio reciente y bien diseñado
por Koch et al. [18] que supervisó la excreción de ftalato urinario en individuos que ayunaban durante 48 horas,
encontró que la dieta era la vía más significativa para la exposición a DEHP, DiNP y DiDP mientras que DMP, DEP,
DiBP, DnBP y BBzP eran principalmente vinculadas a exposiciones no alimentarias [18]. Según una revisión de Cao,
los ftalatos pueden migrar a los alimentos a partir de materiales de PVC plastificados tales como tubos utilizados
típicamente en el proceso de ordeño, juntas de la tapa, películas de envasado de alimentos, guantes utilizados en la
preparación de alimentos, y cintas transportadoras [19, 20]. Estos compuestos también se encuentran en tintas de
impresión y adhesivos en envolturas de alimentos, así como recubrimientos en utensilios de cocina que han sido
contaminados por envases [20-22]. Los alimentos con alto contenido de grasa están contaminados por ftalatos de
mayor peso que son más lipofílicos, como el DEHP [19]. En los Estados Unidos, los ftalatos han sido aprobados por la
administración de alimentos y medicamentos (FDA) como plastificantes en materiales de envasado de alimentos y
sustancias de contacto alimentario utilizados durante el procesamiento y almacenamiento, mientras que la Comisión
Europea y las autoridades chinas han ftalatos limitados en materiales de contacto con alimentos fabricados en
plástico desde 2008 – 2009 [21-23]. Por lo tanto, puede haber una variabilidad sustancial en las concentraciones de
ftalatos dentro de grupos alimenticios basados en la región de producción de alimentos, prácticas de procesamiento,
presencia y tipo de envase y contenido lipídico [24, 25]. Con un mercado global cada vez mayor, la contaminación
por ftalatos es un problema de seguridad alimentaria que atraviesa las fronteras internacionales. La evaluación de la
exposición a ftalato dietético se ha convertido en un tema de gran interés dado el significado de la vía dietética y los
impactos en la salud asociados con las especies específicas de ftalatos que se encuentran en los alimentos. En los
últimos años, un número cada vez mayor de encuestas de monitoreo de alimentos y algunos estudios
epidemiológicos han abordado esta cuestión; sin embargo, no se ha realizado un resumen y análisis de estos datos
juntos. Por lo tanto, revisamos la encuesta de monitoreo de alimentos y datos epidemiológicos sobre la exposición a
ftalato dietético con el objetivo de identificar alimentos primarios/dietas asociadas con los niveles de biomarcadores
de ftalato. Adicionalmente calculamos la ingesta diaria total de DEHP dietético en la población estadounidense
basada en todos los datos disponibles de Norteamérica, Europa y Asia.

Metodos
Hemos revisado los estudios de monitorización de alimentos y los documentos epidemiológicos sobre la exposición
a ftalato dietético. En enero de 2014, buscamos en PubMed y Google Scholar para palabras clave "ftalatos" y "dieta"
"alimentos" "alimentos" "ingesta dietética" "ingesta de alimentos" y "concentración de alimentos." La búsqueda dio
como resultado tres estudios epidemiológicos, tres intervenciones y 35 estudios que informan de las
concentraciones de ftalatos en los alimentos típicamente consumidos por el público en general. No se revisaron los
documentos en un idioma distinto del inglés. Además, se excluyeron las encuestas de supervisión de alimentos si: 1)
se utilizaban técnicas analíticas no específicas (p. ej., detector de iones de llama (FID)/detector de iones fotográficos
(PID) con columnas empaquetadas) 2) si no se notificó la validación del método (por ejemplo, muestras con
espigado) y 3) si no hay calidad se tomaron medidas de control (p. ej., espacios en blanco). Una publicación combinó
las concentraciones de ftalatos alimentarios de 14 estudios [26]. Los autores informaron que "el problema de la
contaminación de la muestra durante el análisis en general [fue] abordado" [26]. Por lo tanto, los estudios que se
incluyeron en estas mediciones sumarias no fueron revisados individualmente. En total, se incluyeron 17 encuestas
de seguimiento de alimentos en este examen.
Investigamos especies de ftalatos relacionadas con exposiciones a través de la dieta según lo reportado Koch et al.
2013 (DEHP, DiNP, DiDP) y/o demostrado estar significativamente asociado con el consumo de grupos alimentarios
específicos en estudios epidemiológicos (DMP, DEP, DnBP, DiBP, DnOP) [ 27, 28]. los compuestos de ftalato de los
padres y sus metabolitos primarios se enumeran en la tabla 1.
Dentro de los estudios de monitoreo de alimentos, primero examinamos las frecuencias de detección como un
porcentaje de muestras positivas de alimentos para cada compuesto de ftalato de muestras totales analizadas. A
continuación, comparamos las frecuencias a través de estudios para indicar especies de ftalatos con alta ocurrencia
consistente en alimentos (es decir, al menos la mitad de los estudios que informan > 50% detección de ftalatos
particulares en todas las muestras de alimentos) frente a baja ocurrencia (< 50% detección).

La mayoría de los estudios de monitorización midieron las concentraciones de ftalatos en alimentos similares que
luego se combinaron para reportar una medición resumida por grupo/categoría de alimentos (es decir,
concentraciones de pan blanco y pan de trigo combinadas para una medición resumida de "pan"). Cuando no se
presentó ya en la publicación, calculamos las concentraciones medias de ftalatos para las categorías de alimentos
con no-detecta igual al límite de detección (LOD) dividido por la raíz cuadrada de 2 o si está disponible, el límite de
cuantificación (LOQ) dividido por el raíz cuadrada de 2. Si no se notificaron valores específicos, entonces no se
detecto en cero. En nuestro análisis de cada grupo de alimentos, solo incluimos mediciones que se basaron en más
de una muestra de alimentos individual (es decir, concentraciones media, mediciones de muestras compuestas). Con
el fin de comparar las concentraciones de los grupos alimenticios a través de estudios, las unidades se convirtieron a
μg/kg. Habida cuenta del reciente Reglamento establecido por la autoridad europea de seguridad alimentaria (EFSA)
para prevenir la contaminación del ftalato en los alimentos, las concentraciones alimentarias de ftalatos mayores o
iguales al límite de migración específico (SML) para el DBP de 300 μg/kg se consideraron elevadas [23]. No existe tal
umbral bajo la FDA. Las concentraciones entre cero y 50 μg/kg de alimento se consideraron bajas ya que según la
EFSA, la migración a este nivel refleja un bajo potencial de exposición [29]. Las concentraciones superiores a 50 y
menos de 300 μg/kg fueron designadas como niveles medios. Para evitar la sobreestimación de los niveles de ftalato
en los alimentos y potencialmente clasificar erróneamente los alimentos como que tienen altas concentraciones,
aplicamos estos criterios a la media en lugar de las mediciones máximas de todas las especies de ftalatos.
Examinamos las especies de ftalatos detectadas en particular los grupos alimenticios y los alimentos clasificados
como que tienen niveles bajos, medios o altos basados en si al menos una de las especies de ftalatos
toxicológicamente relevantes para efectos reproductivos (DEHP, DBP, BBzP, DiNP) fue notificado en más del 50% de
las mediciones sumarias a las concentraciones definidas [30]. Se notificaron por separado los alimentos preparados
versus crudos y enlatados versus frescos. Luego comparamos estos resultados con los de las investigaciones
epidemiológicas para ver si se observaron hallazgos similares.
Dado que el DEHP es frecuente en los alimentos y se encuentra entre las especies de ftalatos más potentes para el
desarrollo reproductivo, calculamos las tomas dietéticas totales de DEHP diariamente (μg/kg-día) para las hembras
de edad reproductiva (13 – 49 años) como un apoderado de posibles exposiciones a desarrollo de fetos,
adolescentes (13 – 19 años) y lactantes (1 – 2 años) [31]. Estos grupos pueden tener la mayor susceptibilidad a los
efectos de DEHP dadas las sensibles ventanas de desarrollo en cada etapa de la vida [6, 32]. Examinamos la ingesta
de ftalato dietético para cada una de estas poblaciones susceptibles basado en el consumo de ocho grupos
principales de alimentos (lácteos, granos, verduras, frutas, grasas, carnes, huevos, pescado) cada uno como una
composición de la dieta total. Elegimos examinar cuatro patrones dietéticos distintos para entender cómo los
aumentos y disminuciones en el consumo de ciertos grupos alimentarios impactan la exposición dietética. Los cuatro
patrones dietéticos incluyeron 1) una dieta que refleja el consumo promedio de Estados Unidos de estos grupos
alimenticios basados en los datos de 2003 – 2007 de la encuesta nacional de examen de salud y nutrición (NHANES)
según lo reportado en la exposición de la Agencia de protección ambiental (EPA) de los Estados Unidos Factores
manual 2) una dieta equilibrada basada en las recomendaciones del USDA y el Departamento de salud y servicios
humanos de los Estados Unidos en su documento pautas dietéticas para los estadounidenses 2010 (carnes, huevos,
pescado combinado a una categoría de proteína) 3) una dieta con alto consumo de frutas y verduras frescas
(excluidos los productos procesados) y 4) una dieta con alto consumo de carne y productos lácteos. Estos dos
últimos patrones dietéticos se basaron en el consumo de frutas/verduras y carne/lácteos por individuos por encima
del percentil 90 dentro del Departamento de agricultura de los Estados Unidos (USDA) encuesta continua de ingesta
de alimentos por individuos (CFSII) 1994 – 1995, 1998 como se informa en el manual de factores de exposición de la
EPA de Estados Unidos [33, 34]. Las tasas de consumo medio diarias se expresaron en g/kg de peso corporal por día.
Calculamos una concentración media ponderada de DEHP para cada grupo de alimentos utilizando todos los valores
medios reportados (archivo adicional 1: tabla S1). Usamos la siguiente fórmula para realizar cálculos de exposición.

C es la concentración de ftalato para cada grupo alimentario (μg/kg) y CR es el consumo diario de ese grupo
alimentario en particular (g/kg-día). DI es la ingesta diaria de DEHP para cada grupo de alimentos. La ingesta total se
calculó como la suma de la ingesta de ftalatos (μg/kg-día) para los ocho grupos de alimentos. A continuación se
muestra un ejemplo de grano y fruta.

Resultados
Los estudios de monitorización de alimentos
Se identificaron y revisaron diecisiete encuestas de monitoreo de alimentos publicadas en Norteamérica, Asia y
Europa entre 1990 y 2013 [25, 26, 35-49]. Las concentraciones de ftalato alimentario por país se resumen en el
archivo adicional 1: tabla S1.
En general, DiBP, DnBP, BBzP y DEHP se detectaron con frecuencia en una variedad de alimentos a través de estudios
de monitorización de alimentos (> 50% detección de muestras de alimentos en al menos la mitad de los estudios)
mientras que DEP, DMP, DnOP y DiNP tenían poca ocurrencia (0-49% de detección). A diferencia de otros países, se
detectaron DMP y DEP a altas frecuencias de 82% y 81%, respectivamente, en muestras de alimentos de mercado en
China, mientras que un estudio estadounidense detectó DEP en el 57% de las muestras, en segundo lugar en DEHP
(74%) [25, 36]. las concentraciones de DMP y DEP en estos estudios, sin embargo, fueron generalmente bajas en
comparación con otras especies de ftalatos (< LOD – 25,98 μg/kg). De los limitados estudios que investigaron la DiDP,
solo se encontró una muestra de pescado que contenía niveles por encima de los límites de detección en el Reino
Unido (Reino Unido). Debido a los métodos analíticos de este estudio británico en particular, se notificaron valores
altos de LOD y LOQ que oscilan entre 42,6 y 9489,5 μg/kg y 28,2 a 6243,9 μg/kg para DiNP y DiDP, respectivamente,
lo que dio lugar a cálculos de media alta de las concentraciones alimentarias [38].

Alimentos con informes consistentes de altas concentraciones de ftalatos

carnes: los investigadores de aves de corral analizan principalmente la carne de vacuno, aves de corral y carne de
cerdo, individualmente, así como estas y otras carnes en combinación. Para las aves de corral, se detectaron todas
las especies de ftalatos pero DiDP. Más de la mitad de las mediciones medias de DEHP fueron superiores a 300
μg/kg, mientras que las concentraciones para otros ftalatos fueron generalmente bajas. En comparación con otras
carnes, el contenido de DEHP en carne de vacuno era variable, que variaba desde el límite de detección en muestras
de Estados Unidos hasta 1100 μg/kg en Canadá [25, 35]. Se descubrió que el cerdo tenía niveles detectables de DEHP
en todos menos uno de los estudios revisados y algunas mediciones aproximaron el umbral de 300 μg/kg. Cuando se
analizaron los productos cárnicos en combinación (carne de vacuno, aves de corral, carne de cerdo, otras carnes), la
mayoría de las concentraciones promedio de DEHP se aproximaron a niveles elevados (175.8-758.3 μg/kg). Todas las
demás especies de ftalatos se notificaron en concentraciones más bajas. Curiosamente, un estudio canadiense
reportó altas concentraciones de DnBP y DEHP en productos cárnicos envasados no congelados, mientras que no se
detectaron especies de ftalatos en los alimentos congelados [35].

Los aceites y grasas

todos los ftalatos se detectaron en aceites y grasas, incluyendo mantequilla, margarina, aceites de cocina y grasas
animales como la manteca de cerdo. Más de la mitad de las concentraciones medias de DEHP fueron elevadas en
encuestas que oscilan entre 404 y 5.591,7 μg/kg. Los niveles variaron para DnBP y BBzP con las mayores
concentraciones medias en 3.287,5 y 11.083 μg/kg en muestras canadienses [45]. Todas las demás especies de
ftalatos se encontraron en niveles más bajos para este grupo de alimentos.

Productos lácteos: crema

aunque no se detectaron DEP, DMP, DnOP, DiNP y DiDP en muestras de crema, se observaron concentraciones
elevadas de DEHP de 413,1 a 1300 μg/kg. Todos los demás ftalatos fueron reportados en niveles más bajos. En
comparación con otros productos lácteos, las mediciones de helados y quesos se aproximaron (y a veces se
excedieron) al umbral de 300 μg/kg. En el queso, todos los ftalatos excepto DnOP y DiDP se detectaron con niveles
de DEHP que oscilan entre 139,2 y 2270,6 μg/kg.

Los alimentos con informes consistentes de concentraciones bajas de ftalatos

Productos lácteos: yogur, leche, huevos productos lácteos con bajas concentraciones incluyen yogur, leche, y
huevos. Todos los ftalatos excepto DnOP, DiNP y DiDP se detectaron en huevos con bajas concentraciones a través
de estudios. En productos de yogur, sólo se detectaron DEHP, BBzP y DMP. La mayoría de las mediciones de BBzP y
DMP se notificaron a concentraciones bajas de media desde el límite de detección hasta 8,4 μg/kg y el límite de
detección a 11,7 μg/kg, respectivamente. Todas las especies de ftalatos, pero DiNP y DiDP se detectaron en la leche
a bajas concentraciones de media (< 50 μg/kg).

Grano: pasta, fideos y arroz entre los productos de grano, pasta, fideos y arroz fueron sistemáticamente
contaminados con bajos niveles de todos los ftalatos que se detectaron incluyendo DiBP, DnBP, DEHP, DEP, BBzP,
DMP y DnOP.

Las frutas y verduras

Aunque todas las especies de ftalatos excepto DiNP y DiDP se detectaron en frutas y hortalizas, las concentraciones
en los estudios fueron generalmente bajas. En hortalizas frescas, las concentraciones de DEP variaron entre el límite
de detección y 9 μg/kg y entre el límite de detección y 48,1 μg/kg en frutas. Para DMP, dos estudios informaron
niveles medios de 10,3 y 13,5 μg/kg en frutas de China y Francia, respectivamente [36, 40]. Como todo el contenido
de ftalato fue reportado con valores mínimos para estos grupos alimenticios. Las concentraciones de todas las
especies de ftalatos en las pocas muestras de frutas y verduras enlatadas fueron comparables a los productos
frescos. Sin embargo, las verduras y frutas que se encuentran en los frascos fueron significativamente más altas que
los productos frescos con concentraciones de 490,6 en pepinillos y 181,7 para mermeladas y jaleas [35].

Las bebidas y el agua

en su conjunto, las bebidas y el agua tenían niveles bajos de ftalato. Se observaron concentraciones más altas
promedio para DnBP en cerveza China (155,8 μg/kg) y para DEHP en jugo canadiense (183 μg/kg) [35, 36]. Un
estudio informó tanto del grifo como del agua embotellada y mostró niveles de ftalato comparables con los más
altos para DEHP (12 μg/kg) [26].

Alimentos con informes de concentraciones variadas (baja, media, alta) de ftalato

Mariscos
todas las especies de ftalatos se detectaron en mariscos generalmente en bajas concentraciones, aunque DEHP se
encontró en niveles variables. Se detectaron concentraciones de un mínimo de 13 μg/kg en muestras sumarias de
pescado y marisco de Europa, América del norte y Asia hasta niveles tan altos como 928,6 μg/kg en muestras de
pescado congelado procedentes de Canadá.

Grano: pan y productos de cereales

todos los ftalatos, pero DiNP y DiDP se encontraron en los productos de grano. Aunque las concentraciones variaban
dentro de la subcategoría de cereales/productos de cereales, los valores medios para DiBP, DnBP y DEHP estaban en
el extremo superior, mientras que todas las demás especies de ftalatos eran bajas. Muchas mediciones de DEHP en
productos de pan también se aproximaron y algunas excedieron el umbral de 300 μg/kg.

Especias

Los niveles de DEHP en especias variaron entre tres estudios con la concentración más alta reportada en 2.598
μg/kg. En este mismo estudio, las concentraciones de DiBP, DnBP y BBzP también superaron el límite de migración
de 300 μg/kg, sin embargo, los niveles en los otros dos estudios fueron bajos para estas especies de ftalatos [26, 36,
44].

Estudios epidemiológicos sobre la exposición de ftalatos dietéticos

Se revisaron y resumieron tres estudios epidemiológicos transversales en la tabla 2 [27, 28, 50]. Dos estudios
evaluaron la exposición a través de mediciones de metabolitos de ftalato urinario mientras que un estudio calculó
exposiciones internas combinando datos sobre concentraciones en varios tipos de alimentos con supuestos de
exposición. Un estudio transversal de 1.183 adultos suizo-alemanes en Suiza (edad media = 52,8 años) encontró que
los participantes en el cluster de "comida grasosa, dulce y preparada" pre-definido tenían mayores exposiciones a
DEHP y DBP que los otros tres racimos ("saludable y natural", " Salud y suplementos "," salud pasiva ") (p < 0,01). El
cluster "sano y natural" se asoció con mayores exposiciones de BBzP en comparación con otras dietas que los
autores atribuyeron al consumo de pan. Por último, todos los clústeres mostraron baja exposición al DEP con los
participantes en la categoría "salud pasiva" con la menor exposición en comparación con otros (p < 0,01) [50].
Colacino y sus colegas examinaron la contribución de diferentes tipos de alimentos a la exposición a ftalatos en
2.384 personas (de 6 a 85 años) en el período comprendido entre 2003 y 2004 [27]. Las asociaciones más fuertes
entre las concentraciones de metabolitos se observaron con la ingesta de óvulos y un metabolito DEHP (MEHP) (β:
0,145; 95% intervalo de confianza (CI): 0,057, 0,232) y vegetales y MEP (β: 0,142; 95% IC: 0,072, 0,213). Suponiendo
que los autores utilizaron una transformación logaritmo natural, esto se traduce en un aumento del 15,6% en MEHP
(95% IC: 5,87%, 26,11%) por unidad de consumo de huevos y 15,26% de aumento en MEP (95% IC: 7,47%, 23,74%)
por unidad de consumo de verduras. Se encontraron aumentos de entre el 2,53% y el 5,97% en las concentraciones
de metabolito por una onza adicional/taza de alimento para los siguientes: aves de corral y la suma de los
metabolitos de DEHP y ftalatos de alto peso molecular; carne y el MEP; pescado y MiBP, productos lácteos y MCPP; y
fruta y MnMP. se encontraron asociaciones inversas entre la suma DEHP y los metabolitos y frutas de alto peso
molecular.
Un estudio transversal similar realizado por Trasande y otros evaluó la relación entre los alimentos y la ingesta
calórica (evaluada por retiros dietéticos de 24 horas) y los metabolitos del ftalato urinario con transformación
logaritmo en 2.743 niños y adolescentes (edades 6 – 19) de NHANES 2003 – 2008 [28]. En conjunto, los análisis
revelaron que un mayor consumo de grasas sólidas discrecionales, carnes y ingesta calórica se asoció con el aumento
del metabolito de peso molecular elevado y la suma de los niveles de metabolito DEHP; mientras que los aumentos
en los niveles de metabolito de bajo peso molecular estaban relacionados con el consumo de verduras. Observamos
un aumento del 0,09% de los ftalatos de alto peso molecular, un aumento del 0,02% en los metabolitos de DEHP, un
aumento del 0,11% en MEHP, un aumento del 0,10% en MEHHP y un aumento del 0,10% en MEOHP por unidad de
consumo de carne, aves de corral y ingesta de pescado. En modelos alternativos, cada gramo adicional de ingesta de
aves de corral se asoció con un incremento del 0,19% en ftalatos de alto peso molecular y un aumento del 0,23% en
los metabolitos de DEHP. También se notificó un aumento no significativo del 0,37% en ftalatos de alto peso
molecular con cada gramo adicional de ingesta de carne de órganos. Los niveles de metabolito de alto y bajo peso
molecular se asociaron negativamente al consumo de fruta.
Tomados en conjunto, los resultados de los tres estudios epidemiológicos proporcionan evidencia para las
asociaciones entre el consumo de carnes y alimentos grasos, incluidos los lácteos con metabolitos DEHP y otros
metabolitos de alto peso molecular como el MCPP. Dickson-Spillman y otros (2009) también informaron
asociaciones similares con DnBP, mientras que dos estudios mostraron consistentemente una relación entre la
ingesta dietética de peces y el aumento de las concentraciones de MiBP [50]. El consumo de hortalizas se asoció con
una mayor exposición al DEP en dos estudios realizados por Colacino et al. y Trasande et al., mientras que Dickson-
Spillman y otros mostraron que los niveles eran bajos en todos los grupos de dieta, incluyendo aquellos con alto
consumo de frutas y verduras [ 27, 28, 50]. el consumo de frutas parecía estar relacionado con la disminución de los
niveles de metabolito DEHP.
Estudios de intervención para reducir la exposición a ftalatos dietéticos

En la tabla 2 se revisaron y resumieron tres intervenciones destinadas a reducir la exposición a los ftalatos dietéticos.
Ji y sus colegas realizaron una intervención piloto casi experimental de una dieta vegetariana estricta sobre las
concentraciones de metabolitos de ftalato urinario en 25 participantes en un programa de estancia de templo
budista de cinco días en Corea [51]. Se administró una encuesta de recuperación de la dieta de 48-HR sobre los
patrones dietéticos de los participantes antes de la estadía en el templo para comprender la ingesta rutinaria de
carne de res, cerdo, pollo, lácteos, ovejas, cabras, patos, pavos y mariscos (medido en porciones/día). El consumo de
lácteos fue significativamente y positivamente correlacionado con dos metabolitos secundarios de DEHP, 5-oxo-
MEHP (r = 0,33; p < 0,05) y 5-OH-MEHP (r = 0,31; p < 0,05). Además, los niveles de MEP, MnBP, MiBP y 5-OH-MEHP
disminuyeron significativamente durante el programa de estancia en el templo, tanto en hombres como en mujeres,
mientras que una disminución significativa en 5-oxo-MEHP se observó solamente en mujeres. Los autores
concluyeron que el cambio dietético, incluso en el corto plazo podría reducir significativamente la exposición
dietética a los ftalatos [51].
En veinte personas de la zona de la bahía de San Francisco se realizó un estudio de intervención destinado a evaluar
la contribución de los envases alimentarios a la exposición al ftalato mediante una dieta de alimentos frescos y, en su
mayoría, orgánicos preparados sin plásticos (52). Las comidas se prepararon sin plásticos en la adquisición, cocción y
servicio.
La intervención fue encontrada para reducir las concentraciones medias geométricas de MEHP en un 53%, MEOHP
en 55% y MEHHP en un 56%, pero no se observaron cambios significativos en los metabolitos MEP, MBP o MBzP. En
los puntos de tiempo de seguimiento después de la intervención, concentraciones medias geométricas de
metabolitos DEHP aumentaron en los participantes, sin embargo, los resultados no fueron estadísticamente
significativos. Los autores indicaron que, basándose en los diarios de los participantes de los alimentos consumidos
antes y después de la intervención, las fuentes potenciales de exposición incluían comidas preparadas fuera de la
casa, alimentos enlatados, gaseosas enlatadas, cenas congeladas, bebidas del agua de policarbonato botellas y
microondas en plástico. Sin embargo, dado que los diarios no eran exhaustivos, otras fuentes importantes pueden

100
Typical
90
USDA

80 High Vegetable/Fruit
High Meat/Dairy
70

60

50

40

30

20

10

0
Infant Adolescent Female of Reproducve
Age

haber sido omitidas [52].

En un estudio de intervención similar, llevado a cabo por sathyanarayana y otros, 5 familias (N = 20) de la zona de
Seattle fueron aleatorizadas para recibir alimentos frescos y orgánicos preparados sin plásticos durante cinco días
(brazo 1) o los Hand-outs educativos (ARM 2) instruyendo sobre cómo reducir las exposiciones de ftalatos [53]. Se
observó un aumento inesperado de la mediana de los niveles de metabolito DEHP de 283,7 nmol/g en el nivel basal
a 7027,5 nmol/g en el grupo de alimentos preparados, mientras que no se observó ningún cambio en el grupo de
folletos educativos. También se observaron aumentos estadísticamente significativos para el MEP, el MBP y los
metabolitos individuales DEHP de MEHP, MEHHP, MEOHP y MECPP. Las concentraciones de metabolito DEHP
disminuyeron a niveles basales después de que terminara la intervención dietética. El análisis de los alimentos
atendidos en la intervención mostró niveles muy elevados de DEHP en los productos lácteos, así como el cilantro
molido que se sospechaba que contribuían al aumento de los niveles de metabolito.

Estimación de la ingesta dietética

Entre los ocho grupos de alimentos en los patrones dietéticos reales, la ingesta de productos lácteos se reportó a la
tasa más alta para todos los grupos, mientras que el consumo de pescado y huevo fue mínimo (tabla 3). Del mismo
modo, los lácteos se consumen a la mayor tasa en las dietas del USDA, mientras que el aceite y la ingesta de grasas
sólidas se minimizan. La ingesta dietética total para DEHP basada en patrones dietéticos reales se calculó en 5,7
μg/kg-día para las mujeres en edad reproductiva con la mayor contribución a la exposición de los productos lácteos
(47,2%). Para una mujer de 70 kg, esto se traduce en una exposición total de 399 μg/día. La estimación de la ingesta
diaria de DEHP basada en la dieta recomendada del USDA fue de 9,8 μg/kg-día con productos lácteos que también
contribuyen a la mayor exposición (68%). Una dieta alta en carne y productos lácteos resultó en la mayor estimación
de exposición de DEHP, 11,2 μg/kg-día (Figura 1). Las tomas para un niño pequeño y adolescente basado en una
dieta típica fueron significativamente más altas a 42,1 y 8,2 μg/kg-día, respectivamente. Las estimaciones del USDA
fueron más bajas para los lactantes a 37,4 μg/kg-día, pero más altas para las adolescentes, 10,8 μg/kg-día, y los
niños, 11,7 μg/kg-día. El alto consumo de carne y productos lácteos también dio lugar a la mayor exposición de DEHP
en adolescentes (21,6 μg/kg-día) y lactantes (90,6 μg/kg-día) en comparación con los otros patrones dietéticos. Una
dieta alta en la ingesta de vegetales y frutas frescas dio lugar A exposiciones ligeramente más bajas que las dietas
reales para los lactantes, pero mayores exposiciones para adolescentes y hembras de edad reproductiva (lactantes:
40,1; adolescentes: 12,1; mujeres en edad reproductiva: 6,0 μg/kg-día) ( Figura 1).
 Discusión

La revisión de la literatura reveló que las aves de corral, algunos productos lácteos (nata) y las grasas se contaminan
rutinariamente con altas concentraciones de DEHP que otros alimentos. Se descubrió que la leche, el yogur, los huevos,
las frutas, las verduras, la pasta, los fideos, el arroz, las bebidas y el agua contenían bajas concentraciones de ftalatos en su
conjunto.
Dada la química de los ftalatos de alto peso molecular como el DEHP, se esperaban concentraciones más altas en
alimentos ricos en lípidos. Se observó una variabilidad significativa en la concentración observada entre los productos
lácteos basados en el contenido graso típico. Entre los productos lácteos probados, la crema y el queso estaban más
fuertemente contaminados a través de estudios en comparación con el yogur. Aves de corral consistentemente tenían
mayor contenido de ftalato que otras carnes, sin embargo, no está claro qué factores impactaron estos resultados ya que
los detalles sobre el contenido de grasa de los productos no siempre se informó. Cabe destacar que los ftalatos en
alimentos no grasos, incluidos el pan y los productos de cereales, se observaron en concentraciones variables. Esto es
importante, ya que dos estudios recientes realizados en Bélgica y Alemania informaron que el pan era una fuente
significativa de DEHP y el mayor contribuyente a las exposiciones totales en la población general de adolescentes y adultos
en 31,4% y 14,06%, respectivamente [54, 55]. Las fuentes de contaminación pueden estar presentes en el procesamiento
de granos, aunque esto no está claro. En conjunto, los datos de monitorización de alimentos también sugieren que el
consumo de frutas y hortalizas se asocia con exposiciones limitadas de ftalatos. Sin embargo, los productos frutales y
vegetales procesados encontrados en frascos parecen contribuir a mayores exposiciones dadas las altas concentraciones
notificadas.
Como era de esperar, la literatura epidemiológicos informó que los productos lácteos, carnes y la ingesta discrecional de
grasas, de hecho, se asociaron con aumentos en los niveles de metabolito urinario DEHP en las poblaciones adolescentes y
adultas. Además, se descubrió que el consumo de estos productos estaba asociado con los niveles de MnBP en un estudio
epidemiológicos y la eliminación de algunos de estos productos de la dieta (productos lácteos y carne) condujo a una
disminución de los metabolitos de MnBP y DEHP en la intervención del Temple Stay [50, 51] . También es posible que el
consumo de productos lácteos en el estudio de intervención de Sathyanarayana pueda haber contribuido a aumentar los
niveles de MnBP; sin embargo, esto no está del todo claro ya que los alimentos no fueron analizados para este compuesto
de padres en particular. Es importante tener en cuenta que aunque los resultados de ji y otros sugieren que la
interrupción de la carne y los productos lácteos de la dieta puede ser en gran parte responsable de las disminuciones en
los niveles de metabolito, puede haber habido otros factores en el medio ambiente que impactaron los resultados desde
detalles de la dieta, así como las prácticas diarias en el programa Temple Stay no estaban disponibles [51]. Es posible que
disminuciones en ftalatos de bajo peso molecular, dada su fuente primaria, puedan atribuirse a un uso reducido de
productos de cuidado personal en lugar de cambios en la dieta [51, 56].
Los resultados entre el seguimiento de los alimentos y los datos epidemiológicos no fueron completamente
consistentes. Dos estudios epidemiológicos informaron de una asociación entre el consumo de pescado y el MiBP;
sin embargo, los datos de monitoreo de alimentos no apoyan este resultado, ya que todos los niveles de DiBP en los
mariscos fueron encontrados para ser bajos a través de estudios. Además, el aumento de los niveles de MMP (un
metabolito de DMP) se asoció con el consumo de fruta, mientras que los datos de monitoreo de alimentos no
muestran DMP en niveles significativos para este grupo de alimentos [26]. Finalmente, Colacino et al., así como
Trasande et al. reportaron asociaciones positivas entre las verduras y el MEP. Sin embargo, los datos de monitoreo
de alimentos no apoyan este hallazgo y otros dos estudios epidemiológicos (Dickson-Spillman et al. y ji et al.)
sugieren que las dietas con alto consumo de frutas y verduras pueden estar asociadas con disminuciones en la
exposición al DEP. Es importante tener en cuenta, que DEP (así como DiBP y DMP) tienen otras fuentes no dietéticas
que no fueron contabilizadas en los estudios de Epidemiología revisados. La identificación de la contribución relativa
de diferentes fuentes de ftalatos es una brecha en la literatura actual y requerirá una evaluación más exhaustiva de
los comportamientos individuales relacionados con la dieta, el uso del producto de cuidado personal y la ocupación.
Dada la escasez de datos estadounidenses y un creciente mercado mundial de alimentos, incluimos estudios
europeos y asiáticos en nuestro cálculo medio de las concentraciones de ftalatos en los alimentos. En comparación
con las pautas actuales, las estimaciones de ingesta dietéticas de DEHP basadas en dietas típicas para mujeres en
edad reproductiva y adolescentes estaban por debajo de la dosis de referencia de la EPA de 20 μg/kg-día para el
riesgo de aumento del peso hepático y la ingesta diaria total de la EFSA de 50 μg/ kg-día para el riesgo de desarrollo
de toxicidad testicular [57, 58]. Sin embargo, la estimación de la exposición para una dieta típica en lactantes superó
la dosis de referencia de la EPA (42,1 μg/kg-día), mientras que una dieta alta en carne y productos lácteos estaba por
encima de este umbral en aproximadamente cuatro veces. Para los adolescentes, una dieta alta en carne y lácteos
también superó la dosis de referencia de la EPA. Todas las dietas para todos los grupos excedieron las tomas diarias
permitidas (ADI) derivadas por la Comisión de seguridad de productos de consumo (CPSC) de los Estados Unidos por
el riesgo de aspermatogénesis (5,8 μg/kg-día) mientras que las dietas altas en consumo de carne y lácteos
excedieron la ida para la reproducción malformaciones en las hembras (11,5 μg/kg-día) [59]. Sorprendentemente, las
dietas altas en frutas y verduras frescas resultaron en una mayor exposición de DEHP que los patrones de consumo
reales para adolescentes y mujeres en edad reproductiva. Esta mayor exposición es probablemente debido al
aumento del consumo de lácteos dentro de este patrón dietético de 5,5 a 9 g/kg-día en adolescentes y 1,6 a 2 g/kg-
día en las hembras de edad reproductiva. Dado que estas estimaciones se basan únicamente en la ingesta dietética,
esperamos que la exposición total sea mayor debido a otras fuentes de DEHP en el medio ambiente que no fueron
contabilizadas en este cálculo.

La investigación futura

La revisión de la bibliografía disponible sobre la exposición a los ftalatos dietéticos nos permitió identificar lagunas
en la investigación que pueden abordarse en futuros estudios. La mayoría de las encuestas reportadas sobre
alimentos crudos tomadas directamente de los envases sin preparación, pero esto no refleja las dietas típicas que
normalmente tienen una abundancia de alimentos cocinados/preparados. Fierens y colegas investigaron el efecto de
cocinar (hervir, humedecido, freír o asar a la parrilla) en casa en los niveles de ftalatos en varios tipos de alimentos
(productos de almidón, verduras, carne y pescado [44]. En general, las concentraciones de ftalatos en los alimentos
disminuyeron después de la cocción, excepto en los vegetales, donde casi no se observó ningún efecto. El DEHP
estaba presente en todos los productos alimenticios crudos, aunque el porcentaje disminuyó a 65,4% después de la
cocción [44]. Otro estudio en Italia demostró que los almuerzos cocinados de guardería y primaria tenían mayores
concentraciones de DEHP y DBP después de ser envasados en platos de aluminio recubierto de polietileno y
mantenidos calientes en los carros de servicio de isoterma eléctricamente en comparación con antes, sugiriendo la
migración desde el envase [60]. Por lo tanto, el impacto de la cocción, así como el calentamiento en recipientes que
contengan ftalatos, debe tenerse en cuenta en futuras evaluaciones de exposición calculada con el fin de capturar el
contenido de ftalato verdadero en los alimentos que se consumen directamente. Se identificó un estudio que mide
la ingesta diaria en una población belga teniendo en cuenta la preparación de alimentos; los investigadores
mostraron caídas en la exposición a DiBP y DEHP debido a la cocción [54].

También es necesario diferenciar entre los productos dentro de algunas categorías de alimentos al calcular las tomas
diarias (es decir, lácteos, carnes, granos) con el fin de entender qué producto tiene la mayor contribución de ftalato
a la exposición general. Esto es especialmente importante cuando se proporcionan recomendaciones para los tipos
de alimentos de alta exposición a ftalato para evitar. Dos estudios de intervención que se centraron en la eliminación
de envases como método para reducir la exposición a ftalato dietético tuvieron diferentes resultados. Los productos
que fueron sospechosos de ser responsables de los aumentos en los niveles de metabolito en el estudio de
Sathyanarayana fueron los lácteos (mantequilla, crema pesada, queso y leche) y las especias (cilantro, Cayena y
canela). Mantequilla y crema pesada fueron reportados para ser utilizados en algunas de las mayores cantidades en
los alimentos preparados por el proveedor de catering. En comparación, el estudio Rudel proporcionó productos
lácteos que incluían queso suizo, leche y yogur, mientras que no había informes sobre el uso de especias específicas.
Por lo tanto, es posible que el tipo de alimento en lugar del envase pueda haber afectado las exposiciones en estos
estudios. Sería beneficioso comparar las concentraciones de ftalatos de alimentos específicos que se encuentran
tanto frescos como productos envasados/procesados a fin de comprender la medida en que el envase impacta el
contenido de ftalato frente a los procesos previos al mercado. De la limitada información disponible en esta revisión,
encontramos concentraciones más altas en peces congelados, pero concentraciones más bajas en carne de vacuno
congelada en comparación con sus contrapartes frescas o no congeladas. Los estudios de Epidemiología limitados y
algunas de las encuestas de monitoreo de alimentos no incluyen DiNP o su metabolito, MCOP ni DiDP o su
metabolito, MCNP. De los datos de monitorización de alimentos que estaban disponibles, el DiNP se encontró en
concentraciones elevadas individuales en algunos alimentos, incluyendo muslos de pollo (1819,6 μg/kg), filetes de
Kipper (11.576 μg/kg) y mantequilla láctea (1499,6 μg/kg) dentro de un estudio del Reino Unido [38]. Sin embargo,
dentro de este mismo estudio, los límites de detección o cuantificación fueron extremadamente elevados que los
autores atribuyeron al uso de métodos de espectrometría de masas de cromatografía líquida (LC-MS) en lugar de
cromatografía de gases – espectrometría de masas (GC-MS). Esto puede conducir a resultados engañosos. Además,
hay preocupación sobre DiNP ya que a partir del 20 de diciembre de 2013 la oficina de evaluación de peligros para la
salud ambiental (OEHHA) de California añadió las especies de ftalatos a la lista de productos químicos conocidos por
el estado para causar cáncer. Dada la toxicidad y el aumento significativo en el uso como reemplazos para DEHP en
la última década, así como la falta de datos fiables, la investigación futura debe evaluar DiNP así como la exposición
dietética de DiDP utilizando técnicas analíticas apropiadas.
Observamos diferencias significativas en las exposiciones diarias de DEHP calculadas en función del consumo variado
de alimentos. Por lo tanto, se necesitan estudios epidemiológicos que investiguen la asociación entre determinados
tipos de patrones dietéticos y biomarcadores urinarios de metabolitos de ftalato para corroborar los resultados. Por
último, dadas las múltiples fuentes de exposición, es necesaria una evaluación exhaustiva que tome en cuenta todas
las rutas para una población estadounidense.

Conclusión

El DEHP en algunas carnes, grasas y productos lácteos se encontró a altas concentraciones (≥ 300 μg/kg) en
encuestas de monitoreo de alimentos y contribuyó significativamente a la exposición en estudios epidemiológicos.
Del mismo modo, la evaluación de la ingesta dietética diaria de DEHP dio lugar a que los lácteos fueran los más
contribuyentes a la exposición. Las estimaciones de exposición basadas en dietas reales para lactantes superaron el
nivel de referencia de la Agencia de protección ambiental, mientras que las estimaciones basadas en alto consumo
de carne y lácteos dieron lugar a una exposición superior a este límite para los adolescentes. También se excedieron
algunas de las ADI desarrolladas por la CPSC para los resultados reproductivos. Proporcionamos orientación sobre
futuras investigaciones en esta área para entender mejor los alimentos como una fuente importante de ftalatos y
para ayudar a identificar métodos para reducir las exposiciones de ftalatos dietéticos.