ANTIMONIO INTRALESIONAL PARA LEISHMANIASIS CUTÁNEAS

Intralesional Infiltration with Meglumine Antimoniate for the Treatment of Leishmaniasis Recidiva Cutis in Ecuador.

Manuel Calvopiña,1 * William Cevallos,2 Yolanda Paredes,3 Edison Puebla,2 Jessica Flores,2 Richard Loor,2 and José Padilla4

1 Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad De Las Américas (UDLA), Quito, Ecuador; 2 Carrera de
Medicina, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador; 3 Laboratorio de Patología Clínica,
Carrera de Laboratorio Clínico, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador; 4 Epidemiología, Distrito de Salud 17 D-12,
Ministerio de Salud Pública del Ecuador, Quito, Ecuador * Address correspondence to Manuel Calvopiña, Universidad De Las
Américas (UDLA), Av. Granados E11-41 y Colimíes, P.O. Box 17-17-9788, Quito 170137, Ecuador. E-mail:
manuel.calvopina@udla.edu.ec

Abstracto.

Meglumine Antimoniate (MA), administrado por vía intramuscular durante 21 días continuos es
el tratamiento recomendado de leishmaniasis en Ecuador. Sin embargo, debido a su toxicidad y
requerimiento de inyecciones intramusculares, el tratamiento se abandona con frecuencia antes
de completarse. Además, la falla terapéutica y la reactivación no son infrecuentes. Aquí
evaluamos la eficacia y la seguridad de la MA administrada por vía intralesional (IL) en la
leishmaniasis recidiva cutis (LRC). La LRC es una variante clínica especial de la leishmaniasis
cutánea, caracterizada por la reactivación en los bordes de una lesión curada primaria, que
presenta pápulas activas alrededor de la cicatriz. Veintiún pacientes fueron incluidos en el
estudio. Todos fueron diagnosticados parasitológicamente por uno de tres métodos de
diagnóstico (frotis, cultivo y prueba cutánea de Leishmanin). Cada paciente recibió MA
intralesionalmente semanalmente durante 4 semanas. Cada pápula se infiltró hasta la saturación
completa. En promedio, los pacientes recibieron 1 mL de MA por administración. El criterio de
curación fue la resolución completa de las pápulas. El seguimiento se realizó a los 30, 90 y 180
días después del tratamiento. En el día 30 después del tratamiento, 19 (90.5%) de 21 pacientes
fueron clínicamente curados. Los dos pacientes, que no se curaron con la cuarta aplicación, se
curaron en la séptima y octava dosis, logrando una curación clínica del 100% sin reactivación
posterior. El dolor local leve a moderado durante la infiltración fue la única reacción adversa
experimentada por el 81% de los pacientes. En un caso, las infiltraciones posteriores se
suspendieron debido a una reacción alérgica local. El cumplimiento completo de los pacientes
con el tratamiento y el pequeño volumen de medicamento administrado hacen que este método
de administración de MA sea una alternativa efectiva, segura y económica. En consecuencia, IL
podría reemplazar la administración intramuscular en el tratamiento de LRC en Ecuador.

INTRODUCCIÓN

Las leishmaniasis, que pueden presentarse clínicamente como cutáneas (CL), mucosas (ML) y
viscerales, son causadas por el parásito protozoario del género Leishmania. CL es considerada
una de las enfermedades cutáneas infecciosas más graves adquiridas por la humanidad. Además,
la OMS considera que es una de las enfermedades tropicales desatendidas en muchos países en
desarrollo, debido a la falta de un tratamiento efectivo, disponible, económico y fácil de
administrar.1

Las recomendaciones actuales para el tratamiento de CL son insuficientes e inadecuadas debido

a la falta de datos que respalden el uso de varios compuestos.2
En las revisiones bibliográficas, se ha demostrado que el tratamiento mediante derivados
antimoniales administrados sistémicamente es superior al de otras opciones disponibles. En
Ecuador, el tratamiento de CL con MA (glucantime®) mostró una baja tasa de curación
(80.6%), con una tasa de reactivación del 15.2%, junto con toxicidad sistémica como fiebre,
debilidad, palpitaciones y dolor de cabeza.3

Es evidente la necesidad de investigar medicamentos más efectivos o nuevas formas de

administración con medicamentos disponibles. Según la OPS, son necesarios ensayos clínicos
que prueben nuevas modalidades de tratamiento con evidencia confiable de eficacia, seguridad
y tolerabilidad.

En Ecuador, el Ministerio de Salud Pública (MSP) considera problemas de salud pública tanto
CL como ML. Desde los años 2010 a 2014, se ha diagnosticado un promedio de 1,321 casos por
año (Department of Epidemiology MSP, 2014). Se han reportado casos humanos en 21 de las 24
provincias del Ecuador, principalmente de las regiones tropicales y subtropicales costeras y
amazónicas, así como de algunos valles interandinos. La forma clínica de CL con sus variantes
clínicas es predominante en Ecuador.5

Un estudio reciente en la región noroeste de la provincia de Pichincha mostró que los 524 casos
reportados fueron CL; no se encontraron formas mucosales o viscerales.

Entre las variantes de la forma cutánea, tres (0,6%) se describieron como leishmaniasis recidiva
cutis (LRC), 20 (3,8%) como "úlcera de chiclero" y el resto (95,6%) ulcerous.

El LRC se caracteriza clínicamente por presentar una o más lesiones papulares alrededor de una
cicatriz (lesión primaria cicatrizada). Después de la cicatrización de la lesión primaria, con o sin
tratamiento farmacológico, la recaída a lo largo de los bordes de la cicatriz puede ocurrir dentro
de meses o años.

Estas lesiones papulares pueden crecer, dejando cicatrices permanentes. Además, el LRC se
caracteriza por ser no autocurado.7,8 En estudios previos, utilizando el análisis de isoenzimas,
Leishmania panamensis demostró ser la especie causante de LRC.9,10 L. panamensis es la
especie dominante de CL en el región subtropical del Ecuador, pero no está incriminada en
ML.5,11. Se ha informado de LRC en varios países de América Latina, como Brasil, Colombia,
Perú y Ecuador.9

En el Viejo Mundo, el LRC se conoce como leishmaniasis recidivans, cuya aparición es

bastante común y generalmente es causada por Leishmania tropica.1

Según MSP, la administración y el tratamiento de todas las formas clínicas de leishmaniasis en

Ecuador, incluido el LRC, es la administración sistémica de MA (glucantime). Sin embargo, en
estudios con placebo, se encontró que ciertas formas cutáneas se curaban espontáneamente12 o
con tratamientos tópicos con solo paromomicina; con paromomicina más metilbenzetonio; o
MA más mertiolate.3,8,13 El tratamiento recomendado por el MSP es la administración
intramuscular de glucantime por 21 días continuos. Este régimen es difícil de administrar con
pacientes de áreas rurales. Además, la administración intramuscular es dolorosa y puede
provocar la aparición de reacciones adversas que en muchos casos requieren la interrupción del
tratamiento o el abandono del tratamiento por parte del paciente3,14.

Las recomendaciones realizadas por la OMS (2010) y la OPS (2013) han llevado a los
investigadores a buscar terapias alternativas, como el uso de lociones o ungüentos tópicos, y en
lesiones localizadas, el uso de antimoniales intralesionales. Se han publicado estudios desde
Bolivia donde las lesiones ulcerosas de CL causadas por Leishmania braziliensis se trataron por
vía intralesional (IL) con Meglumine Antimoniate (MA) y pentamidina, informando una tasa de
curación de 70% y 73%, respectivamente15,16. En Brasil, los estudios informaron una tasa de
curación de 80%, 83.3% y 77.7% en pacientes con la variante ulcerativa de CL.17-19

Aquí se presentan los resultados de un estudio realizado en la región subtropical de la provincia

de Pichincha, Ecuador, donde 21 pacientes con lesiones LRC fueron tratados con MA.

MÉTODOS Y PACIENTES

Diseño y lugar de estudio.

Este fue un estudio clínico-terapéutico abierto prospectivo. Se llevó a cabo en los centros de
salud de Los Bancos y Pedro Vicente Maldonado, en la región noroeste de la provincia de
Pichincha, Ecuador. Antes de informar a los médicos y autoridades de los centros de salud del
MSP del estudio, se obtuvo la autorización para la participación del personal de salud.

Pacientes

Todos los pacientes eran residentes de comunidades rurales que rodeaban los centros de salud.
Los pacientes fueron reclutados como pacientes ambulatorios por médicos del MSP,
identificados, realizaron anamnesis y examen físico de acuerdo con las normas y
procedimientos, y se informaron en las estadísticas de MSP. Si un paciente cumplió con los
criterios de elegibilidad para el estudio, se explicaron los objetivos, el alcance, los beneficios y
la posible incomodidad relacionada con el estudio. Después de leer el consentimiento informado
y aceptar participar en el estudio, todos los participantes firmaron el formulario de
consentimiento. Los pacientes que no ingresaron al estudio recibieron tratamiento con
glucantima intramuscular de acuerdo con las recomendaciones de MSP.

Criterio de elegibilidad.

Tanto hombres como mujeres mayores de 6 años con lesiones clínicamente sugestivas de LRC
fueron seleccionados para el estudio. Cada participante presentó una o dos cicatrices con hasta
cinco lesiones papulosas no ulcerativas (Figura 1). El diagnóstico parasitológico se realizó
mediante la observación de amastigotes en frotis o promastigotos de Leishmania en los cultivos.
Si el diagnóstico parasitológico fue negativo y se descartó otra patología dérmica como la
tuberculosis cutánea, se consideró al paciente para el presente estudio si la prueba cutánea de
leishmanina (LST) fue positiva y se presentó con lesiones sugestivas de LRC.15 LST fue
proporcionada por PECET, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia (Cat. No. MSTA
90000 5 mL). Otros criterios con respecto a los participantes incluyeron: no recibían o habían
recibido tratamiento en los últimos 3 meses con medicamentos anti-Leishmania (antimoniales,
pentamidina, anfotericina B, miltefosina, imidazoles o alopurinol); ellos no presentaron lesiones
de ML; no habían adquirido la infección en la región amazónica o en otro país; y no tenían
enfermedades concomitantes como diabetes o infección por VIH.

Historia clínica única de leishmaniasis y seguimiento.

Para cada paciente, además de la historia clínica del MSP, una historia clínica especial que
incluye datos demográficos, historia natural y evolución de la lesión (s), tratamientos recibidos,
datos sobre infiltraciones, seguimiento, curación y reacciones adversas experimentadas durante
y después de las infiltraciones se obtuvo. Las lesiones fueron ocupadas con fotografías al
comienzo del tratamiento y durante los controles al día 30, 90 y 180.

Diagnóstico parasitológico.

Todos los pacientes clínicamente sospechosos de LRC se clasificaron como positivos cuando
una de las tres técnicas de diagnóstico confirmó el diagnóstico de leishmaniasis (visualización
de amastigotes de Leishmania en frotis directos, o promastigotes del medio de cultivo, o una
prueba de leishmanina dérmica positiva).

La aplicación LST, el muestreo para el frotis, la tinción Diff Quik, la aspiración de la lesión, la
inoculación y el cultivo en medio USMARU se realizaron siguiendo los procedimientos de
estudios previos3.

El LST se midió a las 48 horas con el método de punto de pluma; los pacientes se consideraron
positivos con el desarrollo de una induración> 10 mm.

Intervención.

Antimoniato de meglumina (glucantime, Aventis-Sanofi Pharma, São Paulo, Brasil, 81 mg / ml,

ampollas de 5 ml) se utilizó para este estudio y fue suministrado por la farmacia MSP que se
recomienda regularmente en el tratamiento de todas las formas clínicas de leishmaniasis en
Ecuador. La infiltración intralesional se realizó con una jeringa de insulina con aguja n. ° 22, sin
el uso de ningún anestésico local. El volumen total de infiltración correspondió a la cantidad
necesaria requerida para alcanzar la aturación total de las pápulas. La saturación total se obtuvo
con uno o dos pinchazos. Se midió cada infiltración y se registró el volumen utilizado. El
protocolo consistió en infiltrar las lesiones cada semana durante cuatro semanas consecutivas. Si
no había resolución clínica después de 4 semanas, la infiltración continuó hasta que hubo una
resolución completa de las pápulas.

Criterio de curación.

El criterio de curación fue clínico, en base a la propuesta realizada para la estandarización de los
protocolos de investigación clínica en CL.2. Tenía que haber una resolución completa de las
pápulas, sin induración en el centro o los bordes con aplanamiento completo de las pápulas. No
debió haber inflamación o edema en el sitio de la lesión. La evaluación de la cura parasitológica
directa tiene implicaciones éticas y no se considera segura19.

Ética.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana de la Pontificia
Universidad Católica del Ecuador (CEISH-057-2016) y el Ministerio de Salud Pública del
Ecuador (MSP-DIS-2015-0011-O). Los códigos del paciente y la información obtenida se
almacenaron en el Registro Clínico Único y el investigador principal (MC) solo pudo acceder a
ellos.

RESULTADOS

En total, 25 pacientes fueron diagnosticados clínicamente y parasitológicamente de tener LRC.

Veintiún cumplieron con los criterios de inclusión y participaron en el estudio realizado entre
septiembre de 2014 y julio de 2016.
El género consistió en 13 (62%) mujeres y 8 (38%) hombres. Dieciséis (76%) de los pacientes
fueron diagnosticados parasitológicamente por frotis o por cultivo, mientras que los cinco (24%)
pacientes restantes fueron diagnosticados por un LST positivo más el cuadro clínico y el
antecedente de haber sido infectados en esta área endémica. Las características relevantes y los
datos clínicos para estos 21 pacientes se resumen en la Tabla 1. Un total de 12 (57,1%) habían
recibido glucantima intramuscular previamente, de los cuales siete (33,3%) recibieron
tratamiento completo (20 mg / kg / día durante 21 días). ) y los otros cinco tratamiento
abandonado por varias razones. Un paciente fue tratado con nitrógeno líquido y otro con
mefloquina. Siete pacientes no habían recibido ningún tratamiento farmacológico.

Los 21 pacientes recibieron cuatro infiltraciones a intervalos semanales. Sin embargo, dos no
sanaron por control el día 30. Recibieron tres y cuatro infiltraciones semanales adicionales. En
el día de control 90, todas las lesiones se curaron y en el día de control 180 después del
tratamiento, no hubo signos de reactivación.

El volumen promedio utilizado por infiltración fue de 1 ml. Los pacientes con tres y cuatro
pápulas recibieron hasta 1,6 ml por infiltración, mientras que aquellos con una pápula pequeña
recibieron tan poco como 0,4 ml (Tabla 2).

Para evaluar la respuesta inicial (control el día 30 después del tratamiento), cuatro pacientes no
regresaron. Quince pacientes tenían lesiones que estaban completamente curadas, sin presentar
signos de actividad o elevación de las pápulas (Figura 2). Esto dio una tasa de curación inicial
de 88.2% (15/17) excluyendo los cuatro que no fueron evaluados. En los dos pacientes con
pápulas activas y elevadas, se reiniciaron las infiltraciones semanales. Para la respuesta
intermedia (control el día 90 después del tratamiento), todas las lesiones de los pacientes se
curaron. Los cuatro que no se presentaron en el día de control 30 habían curado las lesiones sin
ninguna actividad, al igual que los dos pacientes cuyas lesiones no fueron curadas por el primer
control pero que habían recibido un total de siete y ocho infiltraciones. Para la curación
definitiva (último control en el día 180 después del tratamiento), se evaluaron los 21 pacientes,
visitándolos casa por casa, y todos cumplieron el criterio de curación. No se encontró actividad
de reactivación (Tabla 2). Diez pacientes fueron observados hasta 360 días sin ninguna
reactivación notada. Por lo tanto, después de cuatro infiltraciones intralesionales, en el día 30 de
control después del tratamiento, hubo una tasa de curación de 90.5% (19/21 pacientes) y una
tasa de curación definitiva del 100% en el día 90 y el día 180 de seguimiento. Los dos pacientes
que no se curaron con las cuatro infiltraciones incluyeron un niño de 15 años con LRC en el
pabellón auditivo con cuatro lesiones reactivas y una mujer de 67 años con LRC en ambas
muñecas con cinco lesiones papulares medianas. Durante el seguimiento, ningún paciente
informó o presentó ninguna lesión en la mucosa.

Durante la infiltración, 17 pacientes informaron un dolor de tipo quemado de leve a moderado

en el sitio de la punción. Tres pacientes refirieron el dolor como intenso: uno con lesiones en el
pabellón auditivo, otro con cinco lesiones en ambas muñecas y una niña con lesiones en el dorso
de la mano (Tabla 2). Una mujer presentó una reacción alérgica local 2 horas después de la
primera infiltración con síntomas de prurito, enrojecimiento, edema y vesículas que
disminuyeron en 24 horas con antihistamínicos orales y dexametasona tópica. Este paciente se
observó el día de control 30, 90 y 180 y se observó curación completa sin reactivación posterior
a los 360 días.

Discusión
Este estudio demuestra la alta eficacia y baja toxicidad de MA en la terapia intralesional (IL) de
LRC en Ecuador. Con el pequeño volumen de fármaco utilizado en cada IL, no se observó
reacción adversa sistémica en ningún paciente, y el esquema de dosificación semanal mejoró la
adherencia del paciente al protocolo. La ocurrencia de LRC no es infrecuente, y se reporta desde
Brasil, Colombia, Perú y Ecuador. En Ecuador, se ha diagnosticado en pacientes de las regiones
tropical, subtropical y andina.5-8 Actualmente, MA es el tratamiento recomendado
administrado sistémicamente (intramuscular o intravenosamente) a 20 mg / kg de peso corporal
durante 21 días continuos (Ministerio de Salud Pública del Ecuador). Esta dosis y forma de
administración invoca reacciones adversas sistémicas graves y son frecuentes los abandonos del
tratamiento3,14. Además, no se puede administrar a mujeres embarazadas, niños menores de 2
años, ancianos, personas con alergias y pacientes con enfermedades cardíacas, trastornos renales
y hepáticos.18,20

Debido a la alta eficacia y baja toxicidad del MA intralesional visto en el presente estudio, esta
técnica podría recomendarse como una excelente alternativa en el tratamiento de esta forma
clínica de CL en Ecuador. Con cuatro sesiones IL, se logró una tasa de curación de 90.5%, y con
infiltraciones posteriores, se alcanzó una tasa de curación del 100%. El estudio también
demostró que es necesario continuar con las infiltraciones hasta que se logre la curación. En un
estudio previo realizado en la misma región, después de administrar MA por vía intramuscular
en todas las formas clínicas de CL, se obtuvo una eficacia mucho menor (80.6%) .3 Además, las
reacciones adversas sistémicas como fiebre, debilidad, palpitaciones y dolores de cabeza no
poco común, mientras que en el presente estudio, no se experimentaron reacciones adversas
sistémicas, solo dolor punzante local durante la infiltración que disminuyó en pocos minutos.

Estos resultados alentadores están de acuerdo y aumentan la evidencia de la alta eficacia y

seguridad de la administración de IL en el tratamiento de CL. Los estudios en países vecinos
como Bolivia y Brasil obtuvieron tasas de curación que van del 70%, 77.7%, 80% al 83.3%
.15,17-19 Usando pentamidina IL, se logró una tasa de curación de 73% 16. El presente estudio
fue superior en efectividad probablemente porque se aplicó a lesiones papulares de la variante
clínica de LRC, mientras que en los estudios antes mencionados, se realizó en forma ulcerosa.
En LRC, las lesiones son pequeñas pápulas circunscritas y se infiltran fácilmente con la droga,
condiciones que pueden favorecer la cura. Un elemento esencial en la técnica de IL es infiltrar
completamente la lesión activa. En el estudio de Silva (2016), se logró una tasa de curación del
100% en el seguimiento de 12 meses después del tratamiento. Esto indica que el seguimiento
del paciente debe prolongarse o, como en nuestro caso, continuar con las inyecciones de IL
hasta que se consiga la cicatrización.

De interés es la eficacia de la MA administrada en pacientes que habían sido tratados

previamente con la droga. Esto está de acuerdo con otros estudios en los que la administración
previa del fármaco no afectó su capacidad de curación19. Sin embargo, en otros estudios, hubo
una aparente resistencia si se reaplicara la MA, lo que no dio lugar a curación.15 Creemos que
con la infiltración, los microorganismos se matan por contacto directo del metal antimonio (Sb)
tóxico.

Las reacciones adversas locales, leves y autolimitantes observadas en nuestro estudio fueron
similares a las observadas en otros estudios15,17-19. Un paciente desarrolló una reacción
alérgica local al medicamento similar a los dos casos que presentaron eccema en el estudio.
tratamiento con MA intralesional de la CL localizada en Brasil19. Es de interés que esta
paciente haya sido tratada previamente de manera sistémica con MA y que tras el retratamiento,
las lesiones se curaron con una dosis única, similar al caso reportado en una mujer de 42 años de
edad en Río de Janeiro, Brasil.21

Las ventajas que muestra este estudio de la MA intralesional infiltrante son 1) el uso de dosis
bajas del fármaco (promedio de 1 ml por infiltración) independientemente del peso del paciente;
2) el régimen de tratamiento semanal, que aumenta la adherencia del paciente; 3) no hay
necesidad de costosos exámenes de laboratorio o electrocardiógrafos, lo que reduce los costos;
4) las pocas reacciones adversas locales y no sistémicas que no requieren hospitalización o
supervisión médica estrecha; y 5) el costo reducido del tratamiento tanto para el paciente como
para el proveedor médico. En Ecuador, el costo de una ampolla de glucantime es de alrededor
de US $ 5,00. Además, la administración de IL fácil y sin riesgo puede ser realizada
potencialmente por un promotor de salud capacitado en áreas rurales endémicas, eliminando el
uso de instalaciones hospitalarias, reduciendo así los costos del paciente para el transporte y los
alimentos. Sin embargo, hubo alguna limitación relacionada con este estudio: 1) se limitó solo al
tratamiento de CL, variante recidiva cutis (LRC); 2) fue limitado geográficamente con pacientes
tratados provenientes de una sola región subtropical en la costa del Pacífico; 3) no hubo una
identificación definitiva de las especies causantes de Leishmania; y 4) el estudio no comparó la
eficacia en un placebo aleatorizado controlado por placebo ensayo o un estudio comparativo
utilizando el tratamiento estándar con MA. Se necesitan más estudios para abordar estos
problemas.

Recibido el 28 de abril de 2017.

Aceptado para su publicación el 30 de junio de 2017.

Expresiones de gratitud:

Damos las gracias a Iván Darío Vélez de PECET, Universidad de Antioquia, Medellín,
Colombia por proporcionar el antígeno de prueba cutánea de Montenegro. También
agradecemos a Ronald Guderian por revisar el manuscrito y a todos los pacientes por participar
en este estudio.

Apoyo financiero: Proyectos Semilla, Comisión de Investigación Formativa, Universidad

Central del Ecuador (cifcv-fcm-16).

En parte por la Fundação de Assistência Médica Internacional (AMI) de Fernando Nobre,

Presidente de AMI, Lisboa, Portugal bajo el Proyecto "Control Integrado de Leishmaniasis en
Ecuador" (ICLE).

Direcciones de los autores: Manuel Calvopiña, Escuela de Medicina, Universidad de las

Américas (UDLA) Quito, Ecuador, Correo electrónico: manuel.calvopina@udla.edu.ec.
William Cevallos, Edison Puebla, Jessica Flores y Richard Loor, Carrera de Medicina,
Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador, Correos electrónicos: wcevallos@uce.edu.ec,

puebla.edison@gmail.com, jessicaflores.uce.felsocem@outlook.es, y rieduard-

09@hotmail.com. Yolanda Paredes, Laboratorio de Patología Clínica, Carrera de Laboratorio
Clínico, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador, Correo electrónico:
paredesyolanda@yahoo.com. José Padilla, Epidemiología, Distrito de Salud 17 D-12,
Ministerio de Salud Pública del Ecuador, Quito, Ecuador, Correo electrónico:
jose.padilla@17d12.mspz2.gob.ec.