2ovar2019 {LQue s0n ls cannabinoides? Todo sobre. Fundacisn CANNA: lnvestgacién y anlisis e Cannabis Qué son los cannabinoides? zDénde se encuentran? Lo palabra connabinoides hace referencia o todas aavellas sustancias auimicas, independientemente de su origen o estructura, que se enlazan con los receptores cannabinoides del cuerpo y del cerebro y gue tienen efectos similares a los producidos por la planta Cannabis sativa L, Sabemos que se trata de un grupo de sustancias muy amplo y diverso que puede clasticarse de varias formas, pero la més Uta nivel de comprensién de la diversidad en los cannabinoides es la siguiente: Ftocannabinoides Los ftocannebinoides hacen referencia a una clase de compuesios caracterizacios por 21 étamos de carbone que aparecen dnicamente en la naluraleza en la especie Cannabis sativa L. Se han descubierto ya {en tomo a 70 filocannabinoides, incluidas sus formas écidas y neutras, los andlogos y otros productos de fransformacién. La planta sélo es capaz de sintetizar los filocannabinoides directamente en sus formas dcicas ro psicoactivas, y, por lo tanto, los principales ftoconnabinoides presentes en el material vegetal fresco san AY-THCA, CBDA, CGA y CRCA. Sin embargo, ol grupo carboxllo no es muy estable y se pierde facilmente en forma de CO2 baie Ia infivencia del calor o de Ia luz, lo que provoca Ia ‘ransformacién en las formas neutras activas. 05 focannobincides Scidos se descarboxien parciolmente en el proceso de secado y curado de fos cogollos: posteriormente, en el material seco de la planta encontrames principalmente les tocannabinoides Acids, y algunas de sus formas os (A9-IHC, CBD, CBG y CBC). Un large proceso de secade de la materia vegetal generaria la teduccién de los ftocannabinoides dcidos y el aumento de los neutros. Cuando bp plant se consume fumada 9 cocinada, todos los flocannabinoides dcicos se descarboxilan en sus formas neulras coresponaientes debido a la accién del calor Elmétodo que svele utilzarse pare descarboxilar pequefias cantidades de material vegetal de Cannabis [por ejemplo 20 gramos) es colocarlo en un homo a 120 oC durante un periodo minimo de 20 minutos: cocinar el Cannabis en mantecuila o aceite tombién iniciard el proceso, siempre que se haga durante el tiempo suficiente. Resutta cutioso que el ftocannabinoide més estudiado, A9-THC, en su forma neutra es el principal responsable de bs efectos psicoactives provocades por el consumo del Cannabis, mientras que en su forma cida, A9-THCA, no tiene actividad psicoactive. Endocannabinoldes Los endecannabinoides los producen casi lodos los organismos delreino animal, Eslos son igandos endégenos naturales, producides per los organismes animales y humanos, que se enlazan a los receptores cannabinoids. 10s endocannabinoides y los receptores cannabinoides conforman el sistema endocannabinoide. implicado fen una amplia variedad de procesos fsiolégicos (como la modulacién de la liberacién de neurotransmisores, bb regulacién de la percepcién del doler, de los funciones cordiovasculares, gastrointestinales y delhigado}, (0s dos endocannabincides principales que se han descubierto son la anandamida (N- ‘eraquidonciletonolamida, ANA) y 2-araquidoniigtcere! [2-AG}. Los endecannabinoides son las molsculas que an como llave natural para les dos receptores cannabinoides principales CB! y CB2, y provocan su activacién y posterior acci6n. C81 esté principalmente ubicado en el ssterna nervioso central. y 6s 6l responsable de bs efectos mediados por procesos neuronales y ls efectos "secundarics" psicoactivos, CB2 sla principaimente situado en elsistema inmunotigice. v es el responsable de los efectos inmunomoduladores, Los receptores C82 se han descubierlo hace poco en el sistema nervioso central, en fas Ccélulas microglales y parece que lambién estén presentes en determinadas neuronas, pero hoy en dia sigue siendo una cuestién muy controveriida y sometida a debale. Cannabinoldes sintéticos Son sustancias similares, 0 completamente diferentes, alos itocannabinoides y los endocannabinoides, pero, a diferencia de ells, son totalmente sintéticos y creados en laboratorio. Un ejemplo de esto es el dronabinol hips ww fundacion-canna.esleannabinsides 1s2ovar2019 {Que 500 los cannabinoides? Todo sobre. Fundacisn CANNA: Investigacion y anlisis de Cannabis, [49-1HC sintético). que es el principio active del MARINOL®, una medicina comercialzads en forme de cApsulos en fs Estados Unidos desde el ano 1985 pars las néuseas, los vamitos, a pérdida de apetito y la pérdida de peso. Otto de los ejemplos 8s el nabilone, principio active de CESAMET®, un medicamento aprobado para el control de los néuseas y los vémitos provocados por la quimioterapia contra el céncer. Ambos medicamentos estan aprobados para estos fines en fos Estados Unidos, el Reino Unido, Suiza, Condé y Espafia, Més recienlemente, olgunos connabincides selectivos para el receptor C81, como por ejemplo JHW- 018 y JHW-073, se han utiizado como ingredienles psicoaclivos de "smart drugs" comercializadas como imitaciones de los efectos del Cannabis, conccidas por ejemplo con el nombre de “Spice”. An no se iene mucha informacién de cémo afectan a los humanos los cannabinoids sintéticos, aunque muchos de ellos hon demostrado ser més actives y provocar mds ansiedad y pénico en los personas que los ftocannabinoides. Los cannabincides sintéticos han sido disefiados como herramientas para la investigacién clentilica en el ‘campo cannabinoide, aunque nunca han superado los ensayos ciinicos necesatios para demostrar que resultan seguros pare el consumo humane: en teor'a, nunca deberian haber salido del laboratorio en el que se dsearon y sintetizaron, 4En qué parte de la planta se producen [os fitocannabinoides? Est6 amplomente aceptade que Ios filocannabinoldes se sintetizan y clmacenan principalmente, sino en su otolidad, en pequefos estructuras denominadas tricomas glandulares: os tricomas estén presentes en ta mayoria de las superficies aéreas de Ia planta. En estas estructuras, ademas de los cannabinoides, se encuentran también la mayoria de los terpenos [monotempencs y sesquiterpenos), los que confieren un aroma, diferente a cada especie, en funcién de su combinacién y contenicio relative. Por esta razén, puede decise {que los tricornas son fa parte del Cannabis que resulta mas interesante para los expertos en farmacognosia, Los investigadores del Cannabis suelen descrbir dos tipos de fricoma no glandular (ricomas unicelulares seneilos y ricomas eistoliticos), que no se han asociade con la biosintesis de los terpencides. En las plantas hembra se han descite tres fipos de ticoma glandular, estos son los ticomas bulbosos, los vicomas capitados sesiles y los ticomas capitados pedunculades. Se ha comprobado que las plantas macho presentan un cuarle tipo de ticoma glandular, el ricome glandular de las anteras, que solo se ha podide encontrar en las onteras. ‘Aunque los tricomnas pueden encontrarse en todas las plantas tanto macho como hembra, las concentraciones méximas de fitocannabinoides {en % de material de planta seca) pueden encontrarse en las brécteas de lo inflorescencia femenina, con un contenide que alcanra entre 120 y el 25%. Los fitocannabincides son mas abundantes en los icomas capitados pedunculados. Estos tricomas capitados pedunculados aparecen durante la flracién, forman su cubierta més densa en los bracteas de las flores pistladas, y lambién puede detectarse una ata concentracién de los mismos en las hojas pequefias que ‘acomparion a las flores. En las Nojas del follaje y en fos tallos el contenido de filocannabinoides es mas bajo, mientras que en las raices el contenido es muy bajo © completamente nulo. Bésicamente no existen diferencias cuatitativas en el especito de filocannabinoide entre las partes de la planta, solo existen diferencias cuantitativas. El papel de los ftocannabinoides en los plantas no se conoce muy bien: la hipstesis mas plausiole es que ofrecen propiedades defensivas para combat el estrés bidtico {insectos, bacterias y hongos) y abiético (desecacién y radiacién utravioleta) de la planta, hips ww fundacion-canna.esleannabinsides 262ovar2019 {LQue s0n ls cannabinoides? Todo sobre..|Fundacisn CANNA: lvestigacién y anlisis e Cannabis es cea Chay @ chi ge dice 4zCémo se producen en la planta los fitocannabinoides? Nila vie ni elemplazamiento de Ia biosintesis de los focannabinoides se conocen completamente, pero ‘elgunes autores supanen que se sintetizan en células de disco especialzados lllustracién 1), presentes en los lricomas glandulares. Posteriormente, se acumulan en la cavidad secretora adyacente y, por sitimo, se ‘expusan en forma de resina, 0 se sectetan las sitasas de los fecannabinoldes directamente ala cavidad secretora, Una importante variacién estructural de los ftocannabinoides se encuentra en la cadena lateral alquilca. Oe hecho, en el ftocannabinoide mas comin A9-telrahidrocannabinol (A9-THC] el grupo alquilco es un pentl mieniras que en su homélage AP-THCV denominado utlizando el sufjo “varin” 0 "varel", la cadena de pentllo se susfituye por una cadena de propilo. Estas voriaciones se expican con el hecho de que el srofoslato de gerenilo se puede combinar con el dcido olivetdiico, y/o el Acido divarinico. Estos son el punto de parlida en In biosintesis de los fitocannabincides, lo que deriva en Ia formacién de los fitocannabinoides intermedios Acido connabigerdlico (C8GA] y/o Scide cannabigevarélico {CBGVA} respectivamente. Elintermedio CBGA/CBGVA se procesa siguientemente mediante la sinfasa C8D, que convierte el CBGA/CBGVA en CBDA/CBDVA, y mediante la sintasa AP-THC, que convierte el CBGA/CAGVA en APTHCA/A9-THCVA. Tanto Io jpropercién entre os ftocannabinoides intermecios propiices y pentifcos como Ia presencia de a sintasa CBD y/o la sintasa A9-THC se determinan de forma genética. Tedas las plantas exoresan la sinlosa CBC, que compile por el mimo intermedia CAGA/CAGVA que le sinbase CBD y/o Ia sintaseA9-THC. En plantas de Cannabis “noimales", la sintasa CBC esté activa principalmente en el estado juvenil y esto provoca la deleccién de una proporcién mas alta de este filocannabinoide concrete durante la etapa vegolativa, en comporacién con la etapa repreducliva. Los productos de degradacién de los ftocannabincides dcidos como el CBNA [Acido cannabinéica] y el BLA (6cido cannabicicléico) aparecen como artefactos, y estan derivados de diversas influencias como son bo luz utravioleta, fe oxidacién y la isomerizacién, La Vie biosintética para la produccién de los flocannabincides se muestra en a lustracién 2. hips ww fundacion-canna.esleannabinsides as