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Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 1. El método de la desconexión.

1.1. Introducción.

1.2. El método de la desconexión.

1.3. Sintón y equivalente sintético.

1.4. El orden de los eventos.

1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas.

1.5.2. Síntesis de éteres.

1.5.3. Síntesis de sulfuros.

1.6. Problemas.

1.1. Introducción. La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgánica tiene como meta sintetizar moléculas. Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y biológicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en síntesis orgánica. Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas hechas por los químicos orgánicos.

Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis.

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1.2. El método de la desconexión. Este curso busca enseñarle como se debe planificar una ruta sintética mediante la estrategia de la desconexión. Se comienza por la molécula objetivo y se van haciendo desconexiones (rompimientos de enlaces) hasta llegar a moléculas estructuralmente mas simples que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a posibles materiales de partida que sean comerciales o fácilmente accesibles. Este método se conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y esta basado en rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un ester se realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio ácido:

OH O H + + OH O O Así que si la molécula objetivo contiene
OH
O
H +
+
OH
O
O
Así que si la molécula objetivo contiene un ester dentro de su estructura, la
retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un ácido
carboxílico:
C-O
OH
O
ester
HO
+
O
O
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido (pTsOH = ácido
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido
(pTsOH = ácido ptoluensulfonico, CH 3 C 6 H 4 SO 3 H)
O
OH
HO
pTsOH
+
O
O
T.M

Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo, mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar la retrosíntesis de la síntesis. En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente

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pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica.

1.3. Sintón y equivalente sintético Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quien debería ser el electrófilo y quien el nucleófilo. En el anterior ejemplo, el ester se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion fenoxido).

O O C-O ester + O O
O
O
C-O
ester
+
O
O

En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de ellos existe como tal. Sin embargo estos son fácilmente generados a partir del fenol y del ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción.

La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro ester, existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:

OH O HO O + + O O O O T.M La tercera es la
OH
O HO
O
+
+
O
O
O
O
T.M
La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

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OH O Cl + + HCl O O T.M
OH
O
Cl
+
+
HCl
O
O
T.M
La cuarta es la reacción entre el fenol y el ester de etilo o metilo
La cuarta es la reacción entre el fenol y el ester de etilo o metilo del ácido
isopropanoico:
OH
O
O
+
OH
+
CH 3 OH
O
O
T.M

La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro

o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay

inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y

el anión del ácido isopropanoico: X O O + X O O T.M
el anión del ácido isopropanoico:
X
O
O
+
X
O
O
T.M

La sexta posibilidad seria de nuevo la reacción entre el anión del ácido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan

fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH 3 C 6 H 4 SO 2 Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH 3 SO 2 Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir

el carbono que contiene el OTs o OMs se convierte en un buen electrófilo.

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OH Cl S O O CH 3 amina Cl S O O CH 3 amina +

Cl

S O O
S
O
O

CH 3

amina Cl S O O
amina
Cl
S
O
O

CH 3

OH Cl S O O CH 3 amina Cl S O O CH 3 amina +

amina

OH Cl S O O CH 3 amina Cl S O O CH 3 amina +

+

amina-HCl

O S O O
O
S
O
O

CH 3

+

amina-HCl

O S O O CH 3 S O O CH 3

S O O
S
O
O

CH 3

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos. El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):

OH N   O N  

OH

N

N

 
OH N   O N  
O

O

N

N

 
 

+

 

+

   
 
O
O
Cl
Cl

CH 3

O

H

CH 3

 
N

N

 
+ S O O S O O   +

+

S O O
S
O
O
+ S O O S O O   +
S O O
S
S

O

O

 

+

- Cl    

- Cl

   
- Cl    
 

MsCl

H

Cl

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a
efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo
se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o anión mesilato. Estos
aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:
O
O CH 3
O
CH 3
S
O
X
+
S
+
O
O
O
O
O
O
T.M

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La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo.

R OH
R
OH

DEAD

DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato)

EtO 2 C

R Nu N CO 2 Et N
R
Nu
N
CO 2 Et
N

+

HNu

PPh 3

En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu). El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado por uno de los grupo ester.

Mecanismo de la reacción:

1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno estabilizado por el grupo ester:

Ph 3 P PPh 3 O PPh 3 O N CO 2 Et N N
Ph 3 P
PPh 3
O
PPh 3
O
N
CO 2 Et
N
N
EtO 2 C
N
EtO
N
OEt
2 C
EtO
N
OEt
2 C

2. El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:

EtO

PPh 3 O N N OEt 2 C H R O
PPh 3
O
N
N
OEt
2 C
H
R
O

EtO

PPh 3 O N N OEt 2 C H
PPh 3
O
N
N
OEt
2 C
H
O + R
O
+ R

ion alcóxido

3. El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo anión del DEAD:

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R O PPh 3 O R O N EtO N OEt 2 C H
R
O
PPh 3
O
R
O
N
EtO
N OEt
2 C
H

PPh 3

+

EtO

2 C

O N N
O
N
N

H

OEt

4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero nucleófilo:

O H O N H Nu N EtO N OEt 2 C + Nu EtO
O
H
O
N
H Nu
N
EtO
N
OEt
2 C
+
Nu
EtO 2 C
N
OEt
H
H

5. Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente:

Nu PPh 3 R O
Nu
PPh 3
R
O

Nu

Nu PPh 3 R O Nu R + O PPh 3

R

+

O

Nu PPh 3 R O Nu R + O PPh 3

PPh 3

Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La síntesis seria la siguiente:

O

OH PPh 3 + HO DEAD
OH
PPh 3
+ HO
DEAD
O OH PPh 3 + HO DEAD O O + Ph 3 P= O
O O
O
O

+

Ph 3 P=O

La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo:

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OH O + HO O PPh 3 O DEAD + Ph 3 P= O

OH

O

+ HO
+ HO
O PPh 3 O DEAD
O
PPh 3
O
DEAD

+

Ph 3 P=O

Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen muchas mas) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro ester (fenoato de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con más cuidado cada una de ellas. Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhídrido son notablemente mas costosos, lo que generaría un ester mucho mas caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales. La cuarta propuesta seria la síntesis de un ester “sacrificando” otro ester, lo que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos. La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp 2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide).

O Br O NO HAY REACCION
O
Br
O
NO HAY REACCION

Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma razón, sin embargo las reacciones de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una sustitución sobre un carbono que contiene el alcohol y serán empleadas con frecuencia a lo largo del curso. Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.

La síntesis seria:

O 2 N

CH 3

C-N nitración
C-N
nitración
O 2 N CH 3 C-N nitración CH 3

CH 3
CH 3

O

O

OH

H 2 N

H 2 N

O O OH H 2 N H 2 N + EtOH ester C-O O

+ EtOH

O O OH H 2 N H 2 N + EtOH ester C-O O
ester C-O O
ester
C-O
O

Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis debe comenzar a partir del tolueno.

1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es importantísimo saber cual es el orden de las mismas, dado que el éxito depende de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética:

Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de bajo costo y que tiene la ventaja de poseer un grupo metilo es electrón dador y por lo tanto orienta la sustitución electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente.

Como ya sabemos, el ester se desconecta al ácido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas (nitro a la amina (H 2 , Pd/C) y el ácido a un metilo con KMnO 4 ).

O 2 N

CH 3

IGF

IGF

IGF IGF

IGF IGF
O 2 N CH 3 IGF IGF O OH O OH
O OH
O
OH
O OH
O
OH

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Síntesis orgánica

Síntesis orgánica

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O

C H 3     CH 3 i. separación   2 N OH
C H 3     CH 3 i. separación   2 N OH
C H 3     CH 3 i. separación   2 N OH

CH 3

   
C H 3     CH 3 i. separación   2 N OH

CH 3

i. separación

 

2 N

2 N OH

OH

HNO 3

de isomeros

 

2 SO 4

 
 

H

O

2 N

 

ii. KMnO 4

O

 

O

 

O

H 2, Pd/C

H 2 , Pd/C OH EtOH, H +   2 N O

OH

EtOH, H +

OH EtOH, H +
 

2 N

2 N
O

O

 

H

2 N

H

 

T.M

Como se puede apreciar la síntesis de la benzocaína requiere de varias etapas, y el orden en que se realizaron fue clave para la obtención del anestésico. Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el grupo nitro (H 2 , Pd/C) a la amina antes de oxidar el metilo al ácido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos el metilo es que también se oxide la amina, lo que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto.

H 2 N

CH 3 CH 3

KMnO 4

O 2 N

O

H 2 N CH 3 KMnO 4 O 2 N O OH

OH

Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones), sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.

 

O

O

  HNO 3 O 2 N  
 

HNO 3

O

2 N

  HNO 3 O 2 N  
 
  OH H 2 SO 4 OH
  OH H 2 SO 4 OH
 

OH

H

2 SO 4

OH

 

Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:

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Me OH Br IGF Me NH 2 Br C-Br bromación Me IGF Me NO 2

Me

OH

Br

IGF Me
IGF
Me

NH 2

Br

C-Br bromación Me
C-Br
bromación
Me
IGF Me
IGF
Me

NO 2

C-N

nitraciónMe OH Br IGF Me NH 2 Br C-Br bromación Me IGF Me NO 2 C-N

Me OH Br IGF Me NH 2 Br C-Br bromación Me IGF Me NO 2 C-N

Me

NH 2

La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente, según el reactivo que se emplee. La síntesis seria:

X CH 3 CH 3 i. separación HNO 3 de isomeros CH 3 CH 3
X
CH 3
CH 3
i. separación
HNO 3
de isomeros
CH 3
CH 3
i. Br 2, AcOH
Ac 2 O
H 2 SO 4
ii. Sn, HCl
ii. NaOH
NO 2
NH 2
NHAc
97%
CH 3
X = Cl, Br, CN
CuX, KX
CH 3
Br
CH 3
CH 3
X
i. NaNO 2, HCl
EtOH
Br
CH 3
Br
Br
NH 2
-
N 2
H
2 O
Br
OH
T.M

Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la

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síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como fijador de perfumes.

O
O

Análisis retrosintético:

O
O
Br a
Br
a

b

O Br a b + + O O Cl
O Br a b + + O O Cl

+

+

O O
O
O

Cl

La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y orienta a posición para preferentemente.

La síntesis seria la siguiente:

Br AlBr 3
Br
AlBr 3
O Cl
O
Cl

AlCl 3

O
O

86%

La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:

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O 2 N OPr H 2 N OPr H 2 N OPr C-O IGF OH
O 2 N
OPr
H 2 N
OPr
H 2 N
OPr
C-O
IGF
OH
O
ester
OH
N
O
O
O
propoxicaina

Primero se desconecta el ester, luego por intercambio de grupo funcional sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF), necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas).

Análisis retrosintético: O 2 N OPr AGF H 2 N
Análisis retrosintético:
O 2 N
OPr
AGF
H 2 N

O

OPr C-N nitración OH O éter del ácido salicílico
OPr
C-N
nitración
OH
O
éter del ácido salicílico
OPr O
OPr
O
OPr O
OPr
O

OH

OH

OH H 2 N OH IGF O 2 N

H 2 N

OH

IGF O 2 N
IGF
O 2 N

La síntesis seria la siguiente:

OPr OPr OPr HNO 3 i. H 2, Pd/C i. HNO 3, H 2 SO
OPr
OPr
OPr
HNO 3
i. H 2, Pd/C
i. HNO 3, H 2 SO 4
OH
OH
OH
H 2 SO 4
O 2 N
ii. AcHN
Ac 2 O
ii. OH - , H 2 O
O
O
O
O
OPr
2 N
O 2 N
OPr
H
OPr
i. 2 N
H 2, Pd/C
i. NaNO 2, H +
OH
ii. EtOH
OH
OR
H
ii. esterificación
2 N
O
O
O
T.M

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En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H 2 O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.

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1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas

Los

esteres

y

las

amidas

se

desconectan

de

manera

similar.

La

desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.

O R OR 1
O
R
OR 1
O R
O
R

NR 1 R 2

O

R O R
R
O
R

R = R 2 = R 3 = H, alquil, aril

OR 1 1

O R OR 1 O R NR 1 R 2 O R O R R =

NR 1 R 2

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico, denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.

SINTON

EQUIVALENTE SINTÉTICO

O O O O o R R Cl R O R
O
O
O O
o
R
R
Cl
R
O
R

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas.

Sinton Equivalente sintetico R 1 OH (alcohol) OHR 1 NHR 1 R 2 (amina) NR
Sinton
Equivalente sintetico
R 1 OH
(alcohol)
OHR 1
NHR 1 R 2
(amina)
NR 1 R 2

Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:

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Análisis retrosintético:

O O X + NO 2 NH 2 HN C-N IGF nitración amida Cl Cl
O
O
X
+
NO 2
NH 2
HN
C-N
IGF
nitración
amida
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl

Síntesis:

O NO 2 HN HNO 3 i. H 2, Pd/C H 2 SO 4 Cl
O
NO 2
HN
HNO 3
i. H 2, Pd/C
H 2 SO 4
Cl
Cl
ii.
O
Cl
Cl
Cl X
Cl
T.M

La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el propanil. La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina (nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción (soluble en agua).

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MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS

O Cl Cl O O O H H NH 2 N N HN Cl H
O
Cl
Cl
O
O
O
H
H
NH 2
N
N
HN
Cl
H
HCl
Cl
NHR 3
NR 3
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl

Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no esta exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxálilo (COCl) 2 o fosgeno COCl 2 (muy toxico) con cantidades catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de que es una reacción mucho mas limpia (produce HCl y CO 2 gaseosos) a diferencia del SO 2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el mecanismo con fosgeno

O Cl R OH O Cl
O
Cl
R
OH
O
Cl

O O

+

O Cl R OH O Cl O O + R Cl H Cl O cloruro de

R

Cl H
Cl
H

Cl O

cloruro de ácido

O Cl O O O R O R O Cl H H Cl HCl +
O
Cl
O
O
O
R
O
R
O
Cl
H
H
Cl
HCl
+
CO 2

Cl

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Mecanismo con cloruro de oxálilo:

Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl) 2 O O O O Cl
Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl) 2
O
O
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
O
Cl
O
O
O
Me
O
Me
O
Me
H
N
O O
H
N
H
N
Cl
Me
Me
Me
Cl
Me
H
N
DMF
Me
O
CO
+
CO 2
Cl
Cl
O
O
R
OH
Cl
Me
Me
H
N
Me
R H
H
N
Me
Me
intermedio reactivo
Me
O
O
O
R
O
Me
+
H
N
R
Cl
Me
Cl
cloruro de ácido
H
N
DMF
Me
Me

Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando esta presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro de ácido.

O OH HO
O OH
HO

mejor Nu

(COCl) 2, DMF

O O O O HO
O
O O
O
HO

O

O OH HO mejor Nu (COCl) 2 , DMF O O O O HO O O

O

OH

Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

susceptible de ser atacada por un nueclofilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.

Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC.

R 2 R 2 R 2 O H O O N BocHN BocHN H BocHN
R 2
R 2
R 2
O
H
O
O N
BocHN
BocHN
H
BocHN
R
H
O
O NR
O N
C
N
N
C
N
R
R
R
R
OP
R 1
O
OP
NH 2
R 1
H
H
O
R 2
N
N
R 2
R
H
NH
+ R
O N
BocHN
BocHN
R
O
O
O NR
amida
diciclohexilurea
R = ciclohexil
H +

Por ejemplo en la síntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento problemas de transesterificaciones:

Análisis retrosintético:

O OH O + O HO HO O OH + O O ácido fumárico
O
OH
O
+
O
HO
HO
O
OH
+
O
O
ácido fumárico

Síntesis:

O O O i. DCC, Et 3 N HO EtOH, H + EtO EtO OH
O
O
O
i. DCC, Et 3 N
HO
EtOH, H +
EtO
EtO
OH
OH
OtBu
ii. tBuOH
O
O
O

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

1.5.2. Síntesis de éteres. La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas restricciones) de los dos enlaces C-O:

Desconexion de un éter

a b O R R 1 éter
a
b
O
R
R
1
éter

a

Desconexion de un éter a b O R R 1 éter a O R R 1
O R
O
R

R 1

b

R O R 1
R
O
R 1

Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).

sintón

R = R 1

equivalente sintético

R-Xsintón R = R 1 equivalente sintético base (X = OTs, OMs, Cl, Br, I

base

(X = OTs, OMs, Cl, Br, I

R 1

OR 1 R 1 OH +

R 1

OH

+

Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuación:

En donde:

TsCl R OTs py MsCl Et 3 N PX 3, SOCl 2 R Br ó
TsCl
R
OTs
py
MsCl
Et 3 N
PX 3, SOCl 2
R
Br
ó
CX 4, PPh 3

R

OH

R OH R OMs
R OH R OMs

RR OH OMs

OMs

TsCl = cloruro de tosilo (CH 3 C 6 H 4 SO 2 Cl). py = piridina (C 5 H 5 N).

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

MsCl = cloruro de mesilo (CH 3 SO 2 Cl). Et 3 N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C 6 H 5 ) 3 P)

Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter, la retrosíntesis sería:

a + X HO a b O b + OH pentil isopropil éter X
a
+
X
HO
a
b
O
b
+
OH
pentil isopropil éter
X

Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción entre el 1-pentanol y la mezcla PBr 3 /SOBr 2 . La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación. Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2.

Síntesis del pentil isopropil éter:

1ª etapa: ionización del alcohol NaH, THF + H 2 O HO Na
1ª etapa: ionización del alcohol
NaH, THF
+
H 2
O
HO
Na

2ª etapa: formación del 1-cloropentano:

+ H 2 O HO Na 2ª etapa: formación del 1-cloropentano: O H PCl 3 ,
+ H 2 O HO Na 2ª etapa: formación del 1-cloropentano: O H PCl 3 ,

OH

PCl 3, SOCl 2

Cl

3ª etapa: reacción SN2 + O Cl
3ª etapa: reacción SN2
+
O
Cl
O THF pentil isopropil éter
O
THF
pentil isopropil éter

+

NaCl

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO 3 ) y ditriflato de cobre (CuOTf) 2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).

CO 2 H

CO 2 H Br + OH CsCO 3 , Cu(OTf) 2 Ph, AcOEt CO 2 H

Br

+

OH

CO 2 H Br + OH CsCO 3 , Cu(OTf) 2 Ph, AcOEt CO 2 H

CsCO 3, Cu(OTf) 2

CO 2 H Br + OH CsCO 3 , Cu(OTf) 2 Ph, AcOEt CO 2 H

Ph, AcOEt

CO 2 H O
CO 2 H
O

1.5.3. Síntesis de sulfuros. La síntesis de sulfuros (R 1 -S-R 2 ) sigue la misma metodología que la de los éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R 1 -SH) ioniza mas fácilmente que el del alcohol (pKa mas bajos que los respectivos alcoholes…mas ácidos!!) por lo tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo. En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexión C-S.

Análisis retrosintético:

Cl S HS C-S IGF + Cl Br Cl OH sulfuro Síntesis: CBr 4 Cl
Cl
S
HS
C-S
IGF
+ Cl
Br
Cl
OH
sulfuro
Síntesis:
CBr 4
Cl
OH
Cl
Br
Ph 3 P
SH
S - K +
Cl
S
Cl
Br
KOH
T.M

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente éter (isopentil bencil éter):

O
O

Análisis retrosintético:

b a O
b
a
O

a

b a O a b OH X + + X OH

b

b a O a b OH X + + X OH

OHb a O a b X + + X OH

X X

+

+

X OH
X
OH

De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminación.

Síntesis:

Cl OH O NaH THF
Cl
OH
O
NaH
THF
O TM
O
TM

85%

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario relativamente estable):

Análisis retrosintético: C-O + Ph OH eter Ph O HO
Análisis retrosintético:
C-O
+
Ph
OH
eter
Ph
O
HO

Síntesis:

i. ácido Ph OH Ph O ii. HO
i. ácido
Ph
OH
Ph
O
ii.
HO

Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica en lugar de la arílica.

Análisis retrosintético:

Cl Cl S C-S S + sulfuro Cl Cl
Cl
Cl
S
C-S
S
+
sulfuro
Cl
Cl
Cl Síntesis:
Cl
Síntesis:
Cl Cl SH EtONa + EtOH S Cl Cl Cl TM
Cl
Cl
SH
EtONa
+
EtOH
S
Cl
Cl
Cl
TM

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el más reactivo.

Análisis retrosintético:

O O
O
O
O O NH 2 C-O ester Cl + NH 2 O OH O O OH C-O

NH 2

C-O

O O NH 2 C-O ester Cl + NH 2 O OH O O OH C-O

ester

Cl

+

O O NH 2 C-O ester Cl + NH 2 O OH O O OH C-O

NH 2

O OH O
O
OH
O
O OH C-O éter
O
OH
C-O
éter

OH

+

I

O O NH 2 C-O ester Cl + NH 2 O OH O O OH C-O
O Síntesis:
O
Síntesis:
O OH O O base OH O
O
OH
O
O
base
OH
O

I

O OH O O base OH O I O O Cl NH 2 O H 2
O O Cl NH 2 O
O
O
Cl
NH 2
O
H 2 N O O O
H
2 N
O
O
O

TM

En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 2. Desconexiones de dos grupos C-X

2.1. Selectividad

2.2. Agentes reductores.

2.3. Hidrogenolisis.

2.4. Desconexiones de dos grupos C-X

2.4.1. Acetales y cetales

2.4.2. Cianohidrinas

2.4.3. α-hidroxiácidos

2.4.4. α-amino nitrilos.

2.1. Selectividad. La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término se establecen otros tres:

1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara.

2. Regioselectividad: en donde lo hará.

3. Estereoselectividad: como lo hará (referente a la estereoquímica de los productos)

Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos términos:

Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitución electrofílica aromática, los grupos electrón dador presentes en el anillo aromático (alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitución hacia posiciones orto y para, es decir que una vez hecha la reacción es de esperarse una mezcla de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporción, por lo tanto una reacción es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los productos sobre el otro. Por ejemplo en la síntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en posición orto:

O OH O Na OH OH Na O CH 3 CO 2 CO 2 H
O
OH
O
Na
OH
OH
Na
O CH 3
CO 2
CO 2 H
CO 2 H
NaOH
CO 2
H 3 O
Ac 2 O
Py
Ac. salicilico
Aspirina

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinación entre el ion sodio y el oxigeno del fenóxido y uno de los oxígenos del CO 2 :

Na O O C O
Na
O
O
C
O
Na O O O H
Na
O
O
O
H

OH

Na O O C O Na O O O H OH Na CO 2
Na CO 2
Na
CO 2
Ahora veamos la siguiente reacción: O O O NH 2 HN Me HN Me HN
Ahora veamos la siguiente reacción:
O
O
O
NH 2
HN
Me
HN
Me
HN
Me
Br
Ac 2 O
Py
Br 2 / AcOH
rt
+
Br
84%
8%

Note que la inversión en la regioselectividad, comparada con el anterior ejemplo, se debe básicamente a efectos estéricos y no a efectos inductivos del par de electrones sobre el átomo de nitrógeno. Es importante resaltar que en ausencia de efectos estéricos la posición mas favorecida para la sustitución es la orto y esto obedece simplemente a que en el anillo aromático hay dos carbonos en posición orto por uno para.

La reacción de p-aminofenol con 1 equivalente de anhídrido acético en presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a que las aminas generalmente son mejores nucleófilos que los alcoholes (el átomo de nitrógeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas fácilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con carácter nucleofílico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice que la reacción es quimioselectiva, y es clave en el diseño y síntesis de moléculas complejas.

HO NH 2 Ac 2 O Py HO NHAc

HO

NH 2

Ac 2 O

HO NH 2 Ac 2 O Py HO NHAc

Py

HO NH 2 Ac 2 O Py HO NHAc

HO

NHAc

Síntesis orgánica

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Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis del anticonvulsionante relacionado con el
Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis
del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona
quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:
O
O
Li
OMe
H 3 O +
OMe
O
HO

En este caso el nucleófilo competiría con dos electrófilos (cetona y ester). Si se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electrofílica ya que no tiene posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas electrofílica y la reacción se dará de forma quimioselectiva:

O OMe O
O
OMe
O
O OMe O
O
OMe
O

En términos de reactividad frente a nucleófilos, se cumple la siguiente secuencia:

O O

O O

 
O R O -
O
R
O -
 
  R R R OR 1
R

R

R

R
R

R

OR 1

  R R R OR 1
  R R R OR 1

cetona

ester

O R NR 2 amida
O
R
NR 2
amida

carboxilato

R Cl R H cloruro de ácido aldehído 2.2. Agentes reductores
R
Cl
R H
cloruro de ácido
aldehído
2.2. Agentes reductores

Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos (alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH 4 , NaBH 4 , DIBAL, BH 3 , Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio ácido o básico. El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy útiles para la reducción de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4 ) es el mas reactivo por lo que se le suele emplear con carbonilos difíciles de reducir, como los ácidos y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el borohidruro de sodio (NaBH 4 ), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

para obtener alcoholes a partir de aldehídos y cetonas. El DIBAL (hidruro de isobutil aluminio, (iBu) 2 AlH) se emplea para obtener aldehídos a partir de esteres o nitrilos. El borano (BH 3 ) es muy útil para reducir ácidos carboxílicos en presencia de esteres, cetona pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H 2 ) en presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromáticos y grupos nitro.

Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note que en general todas las reacciones son quimioselectivas.

El

salmefamol

(Glaxo,

antiasma,

estrechamente

emparentado

con

el

salbutamol) emplea en su síntesis tres agentes reductores:

Ph O O N MeO Ph HO
Ph
O
O
N
MeO
Ph
HO

NaBH 4, MeOH

Ph O O N MeO Ph HO NaBH 4 , MeOH Ph O OH N MeO
Ph O OH N MeO Ph HO
Ph
O OH
N
MeO
Ph
HO
H 2, Pd/C, H + O OMe
H 2, Pd/C, H +
O
OMe
O OH H N MeO LiAlH 4 THF HO OMe
O
OH
H
N
MeO
LiAlH 4
THF
HO
OMe
OH H N HO HO OMe
OH
H
N
HO
HO
OMe

Salmefamol

Como se ve, cada paso implica una reacción quimioselectiva, inicialmente el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto, mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que será visto en el capitulo 4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reducción de carbonilos con NaBH 4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo así:

O R
O
R

R

NaBH 4

H

EtOH

Na OEt R O H OEt OH H 3 B H R R
Na
OEt
R O
H
OEt
OH
H 3 B
H
R
R

+ EtOBH 3 - Na +

R

En la síntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamínico, alergias) se emplea en NaBH 4 de manera quimioselectiva, sin afectar el ácido carboxílico:

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

COOH COOH N N NaBH 4, NaOH O OH H 2 O, EtOH, rt, 3h
COOH
COOH
N
N
NaBH 4, NaOH
O
OH
H 2 O, EtOH, rt, 3h
HO
HO
El mecanismo de reducción de esteres a alcoholes con LiAlH 4 es el
siguiente:
Li Li O Li O O Li O R OR R H R OR H
Li
Li
O
Li
O
O
Li
O
R
OR
R
H
R
OR
H
R
H
H 3 Al
H
H 3 Al
H
AlH 3 AlH 3 O OH H + H R H R H H
AlH 3
AlH 3
O
OH
H +
H
R
H
R
H H

H

Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H Θ , nucleófilo) que ataca el carbonilo del ester (electrófilo) formándose un aldehído, que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reacción continúa hasta la formación del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir), que no es mas que la etapa en donde se detiene la reacción, usualmente con la adición de un ácido o base diluidos.

El mecanismo para la reducción de una amida es el siguiente:

Li O Li AlH 3 O R NR 2 R NR 2 H H 3
Li
O
Li
AlH 3
O
R
NR 2
R
NR 2
H
H 3 Al
H
AlH 3 O R NR 2 H
AlH 3
O
R
NR 2
H
NR 2 R H H 3 Al H
NR 2
R
H
H 3 Al
H
NR 2 R H
NR 2
R
H

H

Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH 3 ), excelente reactivo para reducir carbonilos poco electrofílicos como los ácidos carboxílicos y las amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et 2 O, THF o DMS (dimetilsulfoxido, Me 2 S=O) forma un complejo dimérico (B 2 H 6 ) de apariencia liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH 4 es que este último es iónico y reacciona mejor con carbonilos mas electrofílicos, mientras que el BH 3 no es iónico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vacío p lo cual significa que reduce mas rápidamente carbonilos ricos en electrones (ácidos

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

carboxílicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de ácidos (carbonilo muy deficiente en electrones) ni con esteres.

CO 2 Me O N Ph
CO 2 Me
O
N
Ph

BH 3 .THF

CO 2 Me N Ph
CO 2 Me
N
Ph

El mecanismo de la reducción con borano es el siguiente:

H H H B H H H H B B H O O H O
H
H
H
B
H
H
H
H
B
B
H
O
O
H
O
Me
Me
R
N
R
N
Me
R
N
Me
Me
Me
H
B
H
H
H
BH 2
Me
H 2 O
Me
Me
R
N
R
N
R
N
Me
Me
Me

Veamos más ejemplos:

HO 2 C

HO 2 C CO 2 Me BH 3 .THF HO CO 2 Me

CO 2 Me CO 2

BH 3 .THF

HO
HO

CO 2 Me

O O
O
O

O

O O O

OH

BH 3 .DMS

OH

En el siguiente ejemplo se observa la síntesis de dos enantioméros aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH 4 :

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Me O O
Me
O
O
Me O O e n a n t i o m e r o R Me

enantiomero R

Me

Me CO 2 Et CO 2 H
Me
CO 2 Et
CO 2 H
Me H CO 2 Et OH
Me
H
CO 2 Et
OH
Me O O
Me
O
O

enantiomero S

H

OHCO 2 H

CO 2 H

LiBH 4

BH 3

Es posible obtener aldehídos directamente a partir de esteres o nitrilos con DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas. El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahédrico estable a -70 o C para esteres y 0 o C para amidas, que solo el work-up acuoso (proceso de extracción y/o purificación del producto de la síntesis) destruye el exceso de DIBAL dejando el aldehído y evitando su posterior reducción.

O R
O
R

OR

DIBAL Hex. -70 o C
DIBAL
Hex. -70 o C
O R H
O
R
H

AliBu 2

OR

intermedio tetrahédrico estable a -70 o C

O H 3 O + R
O
H 3 O +
R

H

El intermedio tetrahédrico es más estable en el caso de las lactonas (esteres cíclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cíclico) como en la síntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nóbel de química 1990) de prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de la estabilidad del intermedio tetrahédrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de compuestos:

O OH OH O O H CHO H DIBAL H H H Hex. -70 o
O
OH
OH
O
O
H
CHO
H
DIBAL
H
H
H Hex. -70 o C
H
R
R
R
RO
RO
RO

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

H H CN CHO i. DIBAL -70 o C ii. H 2 O, H +
H
H
CN
CHO
i. DIBAL -70 o C
ii. H 2 O, H +
H
H

El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH 3 ) es un agente reductor de reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy útil para reducir iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epóxido. Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares apróticos (hexametilfosforamida, C 6 H 18 N 3 PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H).

Por ejemplo en la síntesis de una preproteina presente en la scherichia coli, se empleo NaCNBH 3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997) 323 (661–669)):

O R O N H N HO HO 2 C
O
R
O
N
H
N
HO
HO 2 C

NaCNBH 3

O R H O N H NH HO HO 2 C
O
R
H
O
N
H
NH
HO
HO 2 C

En la preparación de α-amino ácidos derivados del alcanfor, necesarios para la síntesis de péptidos no naturales, se empleo NaCNBH 3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 248–260):

NaCNBH 3 MeOH, pH 4 H R 1 N CO 2 R 2 H H
NaCNBH 3 MeOH, pH 4
NaCNBH 3
MeOH, pH
4

H

R 1

N
N

CO 2 R 2

NaCNBH 3 MeOH, pH 4 H R 1 N CO 2 R 2 H H N

H

H

N

CO 2 R 2 R 1 H
CO 2 R 2
R
1 H

La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la reducción de carbonilos y otros grupos funcionales:

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

R NaCNBH 3 NaBH 4 LiBH 4 LiAlH 4 BH 3 R reduce reduce lentamente
R NaCNBH 3 NaBH 4 LiBH 4 LiAlH 4 BH 3 R reduce reduce lentamente
R NaCNBH 3 NaBH 4 LiBH 4 LiAlH 4 BH 3 R reduce reduce lentamente

R

NaCNBH 3

NaBH 4

LiBH 4

LiAlH 4

BH 3

R

R NaCNBH 3 NaBH 4 LiBH 4 LiAlH 4 BH 3 R reduce reduce lentamente usualmente

reduce reduce lentamente usualmente no reduce

BH 3 R reduce reduce lentamente usualmente no reduce O R H DIBAL NHR O O
BH 3 R reduce reduce lentamente usualmente no reduce O R H DIBAL NHR O O
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O R H DIBAL NHR O O O O O H R H R R
O
R H
DIBAL
NHR
O
O O
O O
H
R H
R
R R
OR 1
R NR
R OH
2
imina
aldehído
cetona
ester
amida
Ac carboxilico
OH
NHR
R OH
R
OH
R
NR
R
OH
R
R
2
amina
alcohol
alcohol
alcohol
amina
alcohol

2.3. Hidrogenolisis. Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H 2 ), que a pesar de su peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc etc).

Formalmente al oxido de platino (PtO 2 ) se le conoce como catalizador de adams y técnicamente no es el quien realiza la reducción sino el Pt que se obtiene in situ por la reacción entre el oxido de platino con el hidrogeno.

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se aprovecho en la síntesis del compuesto conocido como “cetona de frambuesa” de gran consumo en la industria alimenticia.

O HO
O
HO

H 2, Pd/C

O HO
O
HO

Inicialmente se presenta adsorción por parte del hidrogeno sobre la superficie del catalizador lo que “obliga” a la molécula a coordinarse sobre el mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:

Me Me HH H
Me
Me
HH
H
Me Me HH H hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador Me Me Me Me H

hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador

Me Me Me Me H H H H H H
Me
Me
Me
Me
H
H
H
H
H
H

Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas heterogéneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de átomos de hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molécula lo que comúnmente se conoce como una adición sin-selectiva.

H 2 , PtO 2 , AcOH H H 82% cis + 18% trans

H 2, PtO 2, AcOH

H H 82% cis
H
H
82% cis

+

H 2 , PtO 2 , AcOH H H 82% cis + 18% trans

18% trans

La estereoquímica del producto dependerá de la cara del alqueno que tenga menor impedimento estérico para coordinarse con la superficie del catalizador y por lo tanto tendrá más favorabilidad para ser reducida.

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

H O H O H H H 2, Pd/C 10% H H rt, 1h O
H
O
H
O
H
H
H 2, Pd/C 10%
H
H
rt, 1h
O
O
H
H
70 %

Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese hecho.

Para el caso que se tenga un carbonilo α,β-insaturado (capitulo 9) en donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de un hidruro no suele ser una buena elección ya que estos generalmente también reducen el alqueno, por lo que se desarrolló un método que utiliza tricloruro de cerio (CeCl 3 ) que “activa” el carbonilo hacia la reducción, sin afectar el alqueno:

OH

OH 97 % NaBH 4 CeCl 3 O NaBH 4 carbonilo α,β -insaturado O OH 100

97 %

NaBH 4

CeCl 3

O

OH 97 % NaBH 4 CeCl 3 O NaBH 4 carbonilo α,β -insaturado O OH 100
NaBH 4
NaBH 4

carbonilo α,β-insaturado

O

OH 97 % NaBH 4 CeCl 3 O NaBH 4 carbonilo α,β -insaturado O OH 100
OH 97 % NaBH 4 CeCl 3 O NaBH 4 carbonilo α,β -insaturado O OH 100

OH

OH 97 % NaBH 4 CeCl 3 O NaBH 4 carbonilo α,β -insaturado O OH 100

100 %

Esta reacción se utilizo en la síntesis de un entremedio de la tetrodoxina (Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399—406, 1987):

Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar reacciones de reducción de manera
Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar
reacciones de reducción de manera quimioselectiva, en las que se emplean
hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son
muy útiles a la hora de pensar en una retrosíntesis y por ende, su método
sintético.

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Por ejemplo en la síntesis del octano, se podría obtener este a partir de la reducción con H 2 de cualquier isómero del octeno, sin embargo estos no son comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo SN2 sustituirlo por un hidrogeno:

OH C 7 H 15
OH
C 7 H 15

TsCl, Py

OTs C 7 H 15
OTs
C 7 H 15

LiBH 4, THF

C 8 H 18

99%

Remover un carbonilo y reducirlo a un grupo CH 2 , es bastante difícil, sin embargo se han desarrollado varios métodos en los cuales esto es posible:

El primer método emplea el catalizador de Raney-níquel (RaNi o Raney Ni), el cual es fácilmente preparado a partir de una aleación de níquel-aluminio a la que se le adiciona una solución concentrada de hidróxido de sodio que disuelve el aluminio y precipita el níquel (finamente dividido) sobre el cual se adsorbe el hidrogeno que también es producido con la adición de la base. Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S.

S S
S
S

RaNi

S S RaNi

Inicialmente se requiere formar el tioacetal empleando como reactivo etanotiol, el cual es eliminado con Raney ni. El siguiente ejemplo empleo el método descrito en la síntesis de un intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129, 11781-11790):

O OMe
O
OMe

MeO

SH HS
SH
HS

H +

S S OMe
S
S
OMe
O OMe MeO SH HS H + S S OMe MeO Raney ni MeOH OMe MeO

MeO

Raney ni

MeOH

OMe MeO 83 %
OMe
MeO
83 %

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

La segunda estrategia es la que se conoce como la reacción de Wolff- Kishner la cual emplea hidracina en medio básico:

H OH - H H NH 2 OH - N O N N N H
H
OH -
H H
NH 2
OH -
N
O
N
N
N
H
N
NH 2
N
H
H
H
NaOH
R
R
R
R
R
R
R
R
R
H
OH
H
OH

R

+

N 2

Esta reacción (Wolff-Kishner) se empleo en la síntesis da la saponina OSW-1 (potente citotóxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae, planta decorativa en África y cuya actividad es entre 10-100 veces mas potentes que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)

OH O HO i. NH 2 NH 2 .xH 2 O OH HO ii. t-BuOK,
OH
O
HO
i. NH 2 NH 2 .xH 2 O
OH
HO
ii. t-BuOK, DMSO
OCH 3
Aunque en principio no se observa la presencia de ningún carbonilo, la
molécula tiene un hemiacetal (en rojo) que esta en equilibrio con el alcohol y el
aldehído quien finalmente sufre la reducción Wolf-Kishner.
O HO
O
HO

OH

CHOO HO OH HO OH

O HO OH CHO HO OH
HO
HO

OHO HO OH CHO HO

El tercer método emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en medio ácido y se le conoce como la reducción de clemmensen, aunque es fácil de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

mecanismo implica la generación de 2 electrones por parte del metal, lo cuales reducen los carbonilos a CH 2 y el ion H + a hidrogeno.

Por ejemplo, en la síntesis de varios derivados con actividad contra el parkinson y el alzheimer. (J. Med. Chem, 2007, Vol. 50, No. 3):

H H H N O O N N O O ZnHg, HCl, + EtOH, reflujo
H
H
H
N
O
O
N
N
O
O
ZnHg, HCl,
+
EtOH, reflujo
N
X
N
X
N
X
H
H
H
X = S, O

Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol (EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que lentamente desaparece generando el anión NH 2 - y H 2 . Se suele emplear para reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para reducir anillos aromáticos.

Li, NH 3 EtOH, Et 2 O

Li, NH 3

Li, NH 3 EtOH, Et 2 O

EtOH, Et 2 O

Li, NH 3 EtOH, Et 2 O

El mecanismo de reacción es el siguiente:

azul

lenta NH 3
lenta
NH 3

incolora

Li

+

NH 3

rapida

rapida

Li

e
e

NH 3

n

Li

Li

NH 2

NH 2

+

1/ 2 H 2

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

H H H Li e NH 3 n EtO H e Li EtOLi H H
H
H
H
Li e
NH 3 n
EtO H
e
Li EtOLi
H
H
H
H
H
H
H
H
Li
EtOH
Li
H
H
EtOLi
H
H
H
H

La reducción del NH 3 a NH 2 - y H 2 es lenta por lo que el anillo aromático, mejor electrófilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anión radical, base fuerte que captura el protón del alcohol, formando el radical que de nuevo acepta otro electrón generando otro anión que tiene la posibilidad de resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protón del alcohol generando el dieno como lo establece la figura.

Para el caso de anillos aromáticos sustituidos, la regioselectividad de la reacción esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el ácido benzoico (electrón atrayente) el anión de manera favorable se ubicara sobre el carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:

El

atrayente:

CO 2 H CO 2 Na CO 2 H Na, NH 3 H EtOH 89-95%
CO 2 H
CO 2 Na
CO 2 H
Na, NH 3
H
EtOH
89-95%
mecanismo
implica
un
anión
estabilizado
sobre
el

grupo

electrón

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

CO 2 H CO 2 Na CO 2 Na Na CO 2 Na e H
CO 2 H
CO 2 Na
CO 2 Na
Na
CO 2 Na
e
H
H
CO 2 Na
CO 2 Na
H
EtO H
H
H
H
H

Caso contrario, si el sustituyente es electrón dador (éter, aminas, alcoholes y radicales alquilo) el anión que se forma estará alejado del carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto no será reducido:

OMe OMe Na, NH 3 EtOH
OMe
OMe
Na, NH 3
EtOH
Mecanismo: OMe OMe OMe OMe OMe H H H e H EtO H H H
Mecanismo:
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
H
H
H
e
H EtO H
H
H
H
H
H
H
H

Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a reflujo en medio ácido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del dieno conjugado (termodinámicamente más estable) cuando se efectúa la reducción de Birch:

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

OMe

OMe H OMe
H
H

OMe

OMe H OMe

En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:

NMe 2 Na, NH 3 EtOH
NMe 2
Na, NH 3
EtOH

NMe 2 NMe 2

La reducción de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos:

Na, NH 3 80-90%
Na, NH 3
80-90%
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión vinílico lo suficientemente
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión
vinílico lo suficientemente básico como para abstraer el protón del amoniaco sin
necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinílicos
son geométricamente inestables y producen alquenos de configuración E.
H
H
H
R
e R
NH 3
R NH 3
e
R
R
R
R
R
R
R
H
+
NH 2
H R e R NH 3 R NH 3 e R R R R R R

La inestabilidad del anión vinílico justifica el porque los compuestos aromáticos son reducidos fácilmente mientras que los alquenos no, hecho aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencénico frente al alqueno.

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, α- hidroxiácidos y α-aminonitrilos).

2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fácilmente porque dos átomos de oxigeno, tipo éter, están unidos sobre el mismo carbono:

O O O O O O O O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O
O
O

Su síntesis implica la reacción de dos alcoholes con un carbonilo (aldehído o cetona) en presencia de un catalizador ácido (p-TsOH). Esta reacción es reversible y es hidrolizada con tratamiento ácido. Para obtener buenos rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que se forma a medida que se da la reacción, lo que se logra con destilación azeotrópica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa Dean- Stark o el uso de agentes deshidratantes (Al 2 O 3 , silica, Na 2 SO 4 o tamiz molecular).

reaccion Trampa Dean-Stark
reaccion
Trampa Dean-Stark

H 2 O

H 2 O

Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_

Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4).

Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehído y cetal si pertenece a una cetona.

O
O
O O OH HO pTsOH
O
O
OH
HO
pTsOH

O

O O O OH HO pTsOH O 2 CH 3 O H tamiz molecular O O

2 CH 3 OH

tamiz molecular

O O
O
O

2.4.2. Cianohidrinas. Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).

CN OH R R
CN
OH
R
R

Su desconexión se efectúa sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un sintón catiónico y al anión cianuro:

OH CN OH R R R
OH
CN
OH
R
R
R