MÓDULO 3:

Eficacia y efectividad de las

vacunas frente al VPH

3.1. Formulación de las vacunas frente al VPH

3.2. Características de los estudios desarrollados para evaluar la eficacia de las vacunas
contra el VPH

3.3. Variables clínicas evaluadas en los ensayos clínicos de las vacuna frente al VPH

3.4. Cohortes analizadas en los ensayos clínicos de eficacia

3.5. Eficacia de las vacunas frente al VPH en mujeres jóvenes (16-26 años)

3.6. Eficacia de las vacunas frente al VPH en mujeres adultas (mayores de 25 años)

3.7. Protección de las vacunas frente a infecciones por otros tipos de VPH no incluidos en
la vacuna

3.8. Evaluación de la eficacia de las vacunas frente a VPH en niñas y niños

3.9. Duración de la protección de las vacunas frente a VPH

3.10. Datos disponibles de eficacia de menos de tres dosis de vacuna VPH

3.11. Impacto poblacional y efectividad de las vacunas frente al VPH
3.1 Formulación de las vacunas frente al VPH
®
Actualmente existen tres vacunas frente al VPH: una vacuna bivalente (Cervarix ), una vacuna
tetravalente (Gardasil®), y una vacuna nonavalente (Gardasil9®). Las tres vacunas son vacunas de
subunidades no infecciosas compuestas principalmente por partículas similares a virus, llamadas VLP
(del inglés Virus-like particles). Las VLP se autoensamblan espontáneamente a partir de copias de la
proteína L1, una de las proteínas estructurales del virus. Las VLP son partículas no-infecciosas y no-
oncogénicas, ya que no contienen el ADN del virus necesario para desarrollar este tipo de actividad.

Tabla 1: Características de las vacunas contra el VPH

Gardasil® Cervarix® Gardasil®9

Vacuna Vacuna Vacuna
Tetravalente Bivalente Nonavalente
Fabricante Merck & Co., Inc GlaxoSmithKline Merck & Co., Inc
Tipos de VLP 6/11/16/18 16/18 6/11/16/18/
31/33/45/52/58

Dosis de proteína 20/40/40/20 μg 20/20 μg 30/40/60/40/

L1 20/20/20/20/20 μg

Adyuvante 225μg de AS04, contiene: 500μg de

hidroxifosfato sulfato 500 μg de hidróxido de hidroxifosfato sulfato
de aluminio aluminio, 50 μg de 3-O- de aluminio
desacil-4'-
monofosforil lípido A

Pauta de 0, 2, 6 meses 0, 1, 6 meses 0, 2, 6 meses

administración
0, 6 meses 0, 6 meses 0, 6 meses
(9-13 años) (9-14 años) (9-14 años)

3.2 Características de los estudios desarrollados para evaluar la

eficacia de las vacunas contra el VPH

La eficacia de las vacuna frente al VPH se ha determinado mediante la realización de diversos ensayos
clínicos en los que se ha testado la eficacia de las vacunas en la prevención de distintas enfermedades
relacionadas con el VPH.

Estos estudios son ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, diseñados para hacer un seguimiento
de las mujeres durante al menos 4 años y generalmente realizados en mujeres jóvenes (media de edad,
20 años); sin embargo, existen dos estudios (VIVIANE y FUTURE III), que incluyeron a mujeres de más
de 25 años (ver resumen en Tabla 2). Las participantes de todos estos estudios fueron reclutadas de
múltiples centros de Europa, Norteamérica, Sudamérica, Asia y Australia, excepto el estudio Costa Rica
Vaccine Trial (CVT) que se centró en la provincia de Guanacaste, Costa Rica.

Tabla 2: Características de los ensayos clínicos de fase III de la vacuna contra el VPH
 Vacuna tetravalente Vacuna bivalente Vacuna
nonavalente
Característic FUTURE I FUTURE II FUTURE III PATRICIA Costa Rica VIVIANE Broad
as [1] [2] [3] [4] vaccine trial [6] spectrum HPV
(CVT) [5] Vaccine trial
[7]
Fuente de Merck and Merc and Merck GlaxoSmit National GlaxoSmit Merck and
financiación Co., Inc Co., Inc and Co., hKline Cancer hKline Co., Inc
Inc Institute
Duración del 4 años 4 años 4 años 4 años 4 años 7 años 6 años
estudio
Numero de 5.455 12.167 3.819 18.644 7.466 5.752 14.215
participantes
Rango edad 16-24 15-26 24-45 15-25 18-25 >25 16-26
participantes
Nº parejas ≤4 ≤4 Sin límite ≤6 Sin límite Sin límite ≤4
sexuales
Grupo 225 μg de 225 μg de 225 μg de Vacuna Vacuna 500 μg de Gardasil®
control hidroxifosf hidroxifosfa hidroxifos contra el contra el Hidróxido
ato sulfato to sulfato fato virus de la virus de la de
de aluminio de aluminio sulfato de Hepatits A Hepatits A Aluminio
aluminio
Modificado de: Schiller et al 2012 Vaccine.
Referencias: [1] Garland et al. 2007 NEJM; [2] FUTURE II Study group 2007 NEJM; [3] Castellsagué et al. 2011 Br J Cancer [4] Lehtinen et al. 2012
Lancet Oncol; [5] Herrero et al. 2008 Vaccine; [6] Wheeler et al. 2016 Lancet [7] Huh et al. 2017 The Lancet

Con excepción de los estudios CVT, VIVIANE y FUTURE III, en todos los ensayos se restringió el número
de parejas sexuales de las participantes. Esta restricción se utilizó para limitar el número de
participantes con infecciones prevalentes y/o lesiones genitales en el momento del reclutamiento.
Cabe destacar que no fue criterio de exclusión la presencia de una infección prevalente por VPH
(medida por la presencia de ADN del VPH en el tracto genital), o evidencias de una exposición anterior
al VPH (medida por la presencia de anticuerpos contra el VPH). La inclusión de estas mujeres permitió
la evaluación de la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna en mujeres con exposición
previa al virus, así como la evaluación de la posible eficacia terapéutica de las vacunas (para más
información consultar Bruni et al. EIMC 2015).

3.3 Variables clínicas evaluadas en los ensayos clínicos de las

vacuna frente al VPH

El indicador final primario de evaluación de eficacia sería idealmente la prevención del cáncer; sin
embargo, no se pudo plantear el cáncer cervical como objetivo de evaluación puesto que no sería ético
observar a las mujeres hasta que desarrollen cáncer cervical. Además, el tamaño de muestra y la
duración del ensayo necesarios serían prácticamente inasumibles, debido a que el cáncer es un
resultado poco frecuente de una infección persistente por VPH y habitualmente tarda décadas en
desarrollarse.

Por esta razón, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Food and Drug Administration (FDA) de
los Estados Unidos (EEUU) recomendaron como objetivos finales de evaluación en los ensayos clínicos
fase 3 las lesiones precancerosas de alto grado: neoplasia intraepitelial de cérvix (CIN2/3), neoplasia
intraepitelial de vulva (VIN2/3) y neoplasia intraepitelial de vagina (VaIN2/3) (Tabla 3). Es decir, los
ensayos clínicos compararon la cantidad de casos de lesiones precancerosas en los grupos vacuna y
control para determinar la eficacia de las vacunas.

Es importante destacar que, basándose en diversas evidencias científicas, la International Agency for
Research on Cancer (IARC) recomienda en 2013 que para los próximos estudios se use la infección
 persistente por VPH durante 6 meses o más como criterio de valoración para evaluar la eficacia de la
vacuna, y que la reducción en la enfermedad sea verificada en el seguimiento poscomercialización
(para más información consultar el documento 'Primary end-points for prophylactic HPV vaccine trials').

Tabla 3: Variables clínicas de eficacia evaluadas en los ensayos clínicos de las vacunas frente al
VPH

Variables Vacuna tetravalente Vacuna bivalente Vacuna

nonavalente
FUTURE I FUTURE FUTURE III PATRICIA Costa Rica VIVIANE Broad
[1] II [2] [3] [4] vaccine trial [6] spectrum
(CVT) [5] HPV Vaccine
trial [7]
Variables de CIN1+, AIS, CIN2+, Infección CIN2+ Infección Infección CIN2+, AIS,
eficacia VG, AIS persistente, incidente persistente persistent VIN2+,
primarias VIN/VaIN1 incidente CIN1+, AIS, por (12m) e, CIN1+ VaIN2+ por
+ incidente por VG, VIN1+ y VPH16/18 incidente por VPH31/33/45
por VPH16/1 VaIN1+ por VPH16/18 /52/58;
VPH16/18/ 8 incidente VPH16/18 Inmunogenic
6/11 por idad no
VPH6/11/16 inferior a
/18 Gardasil®
para
VPH6/11/16/
18
Modificado de: Schiller et al 2012 Vaccine.
AIS: Adenocarcinoma In Situ; CIN: Neoplasia Intraepitelial Cervical; VG: Verrugas genitales; VIN: Neoplasia
Intraepitelial vulvar; VaIN: neoplasia intraepitelial vaginal
Referencias: [1] Garland et al 2007 NEJM; [2] FUTURE II Study group 2007 NEJM; [3] Castellsagué et al 2011 Br J Cancer [4] Lehtinen et al 2012
Lancet Oncol; [5] Herrero et al 2008 Vaccine; [6] Wheeler et al 2016 Lancet [7] Huh et al 2017 Lancet

3.4 Cohortes analizadas en los ensayos clínicos de eficacia

Los resultados de los ensayos clínicos se expresan según varios tipos de análisis:
a) análisis por protocolo (ATP): solo incluyen a los participantes que cumplen todos los criterios del
protocolo del ensayo clínico y se considera que son los que mejor evalúan la eficacia de la vacuna
cuando se administra en condiciones idóneas;
b) análisis por intención de tratar (ITT): incluyen a todos los participantes en el ensayo que hayan
recibido al menos una dosis de la vacuna independientemente de la existencia de infección prevalente
o lesiones asociadas a los tipos vacunales y pueden considerarse una aproximación de la efectividad
de la intervención en la población general;
c) análisis por intención de tratar modificada (MITT-naïve): ocupan un terreno intermedio entre los 2
anteriores y sirven para estimar la efectividad real en distintos subgrupos de la población. En estos
análisis no se tiene en cuenta el cumplimiento del protocolo, pero se incluyen solamente a las mujeres
naïve, es decir, las que son negativas para VPH al inicio del estudio (Bruni et al. EIMC 2015).

3.5 Eficacia de las vacunas frente al VPH en mujeres jóvenes (16-26

años)
La eficacia profiláctica frente a la infección persistente y la enfermedad genital asociada a los tipos del
VPH incluidos en la vacuna se presenta en la tabla 4 (análisis de final de estudio de los ensayos clínicos
fase III). Aunque se presenten en la misma tabla, los ensayos clínicos presentan diferencias en el diseño,
análisis estadístico y metodología, por tanto, hay que ser cauteloso a la hora de comparar los
resultados.
 Tabla 4: Eficacia de las vacunas frente al VPH en mujeres jóvenes (16-26 años)

Vacuna Variable eficacia ATP MITT-naïve ITT

% eficacia (IC95%)
% eficacia % eficacia (IC95%)
(IC95%)
Vacuna Enfermedad genital relacionada con VPH 6/11/16/18
tetravalent CIN2 100 (94,7-100) 100 (88,4-100) 54,8 (40,8-65,7)
e
CIN3 96,8 (88,1-99,6) 100 (90,5-100) 45,1 (29,8-57,3)
(FUTURE
I/II) AIS 100 (30,9-100) 100 (<0-100) 60,0 (<0-87,3)
[1,2] VIN2/3 o VaIN2/3 100 (82,6-100) 95,4 (71,5-99,9) 78,5 (55,2-90,8)
Verrugas genitales - 96,4 (91,4-98,9) 79,5 (73,0-84,6)
Enfermedad genital independientemente del tipo de VPH
CIN2 - 42,9 (20,2-59,5) 19,3 (5,7-31,0)
CIN3 - 43,0 (13,0-63,2) 16,4 (0,4-30,0)
AIS - 100 (<1-100) 62,5 (<0-88,0)
VIN2/3 o VaIN2/3 - 77,1 (47,1-91,5) 50,7 (22,5-69,3)
Verrugas genitales - 82,8 (74,3-88,8) 62,0 (53,5-69,1)
Vacuna Enfermedad genital relacionada con VPH 16/18
bivalente CIN2+ 94,9 (87,7-98,4) 99,0 (94,2-100) 60,7 (49,6-69,5)
(PATRICIA)
CIN3+ 91,7 (66,6-99,1) 100 (85,5-100) 45,7 (22,9-62,2)
[3]
AIS 100 (<0-100) 100 (15,5-100) 70 (-16,6-94,7)
Enfermedad genital independientemente del tipo de VPH
CIN2+ - 64,9 (52,7-74,2) 33,1 (22,2-42,6)
CIN3+ - 93,2 (78,9-98,7) 45,6 (28,8-58,7)
AIS - 100 (31,0-100) 76,9 (16,0-95,8)
Vacuna Enfermedad genital relacionada con VPH 16/18
bivalente CIN2+ 89,9 (39,5-99,5) - -
(CVT) [4]
Enfermedad genital independientemente del tipo de VPH
CIN2+ 61,4 (29,5-79,8) - -
Vacuna Infección persistente por VPH 31/33/45/52/58
nonavalent A los 6 meses 96,0 (94,6-97,1) 95,0 (92,7-96,7)
e (Broad
A los 12 meses 96,7 (95,1- 97,9) 95,0 (92,4-97,0)
spectrum
Enfermedad genital relacionada con VPH 31/33/45/52/58
HPV Vaccine
trial) [5] Lesiones de bajo 98,0 (93,2-99,7) -
grado1
Lesiones de alto 97,4 (85,9-99,9) 95,9 (77,7-99,8)
grado2
CIN2+ 97,1 (83,5-99,9) 95,6 (76,0-99,8)
VIN2/3 o VaIN2/3 100 (−71,5-100) -
Modificado de: Bruni et al EIMC 2015.
1 Incluye CIN1, condiloma, VIN1 y VaIN1. 2 Incluye CIN2/3, AIS, cáncer de cérvix, VIN2/3, cáncer de vulva, VaIN2/3 y

cáncer de vagina.
AIS: adenocarcinoma in situ; ATP: análisis por protocolo; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; CIN2+: CIN grado 2 o
más severa; ITT: análisis por intención de tratar; MITT: análisis por intención de tratar modificada; VaIN: neoplasia
intraepitelial vaginal; VIN: neoplasia intraepitelial vulvar.
Referencias: [1] Muñoz et al. J Natl Cancer Inst 2010, [2] Kjaer et al. J Natl Cancer Inst 2010, [3] Lehtinen et al. 2012 The Lancet oncology, [4]
Hildesheim et al. Vaccine 2014, [5 ]Huh et al. Lancet 2017.
La menor eficacia observada en los análisis por intención de tratar frente a la elevada eficacia en
población naïve indica que la vacuna no tiene actividad terapéutica frente a infecciones o lesiones
presentes en el momento de la vacunación. Por tanto, la vacunación aportará mayor potencial
preventivo cuanto menos expuesta al VPH haya estado previamente la mujer, y totalmente si se vacuna
antes del inicio de relaciones sexuales.

La vacuna bivalente ha demostrado también protección en otras localizaciones en análisis ad-hoc del
Costa Rica Vaccine Trial (CVT): 84% de reducción de la infección anal prevalente por VPH16/18 4 años
después de la vacunación en mujeres no infectadas al inicio (Kreimer at al. Lancet Oncol 2011), 50% de
reducción de infecciones vulvares por VPH 16/18 (Lang Kuhs et al J Infect Dis 2014), y 93% de reducción
de infecciones orales prevalentes por VPH16/18 4 años después de la vacunación (Herrero et al Plos
One 2013).

3.6 Eficacia de las vacunas frente al VPH en mujeres adultas

(mayores de 25 años)

También se han llevado a cabo ensayos clínicos para evaluar la eficacia de las vacunas contra el VPH
en mujeres adultas (Tabla 5). Los resultados confirman que las mujeres adultas sin evidencia previa de
exposición a los tipos vacunales se pueden beneficiar de la vacunación. En los análisis por protocolo,
la eficacia de la vacuna tetravalente para la combinación de infección persistente, CIN y/o lesiones
genitales externas relacionados con los tipos de VPH vacunales fue del 88,7%, y la eficacia de la vacuna
bivalente para la combinación de infección persistente y/o CIN1+ fue del 90,5%.

Es conveniente resaltar que, en mujeres adultas, el análisis por intención de tratar (ITT) es el que tiene
mayores implicaciones en salud pública, puesto que no se contempla hacer un cribado previo
sistemático para vacunar solamente a las seronegativas y/o negativas para ADN VPH.

Tabla 5: Eficacia profiláctica frente a infección y/o enfermedad relacionada con VPH 16/18 en
mujeres adultas (mayores de 25 años)

Vacuna Estudio Variable de eficacia ATP MITT-naïve ITT

% eficacia (IC % eficacia (IC % eficacia (IC
95%) 95%) 95%)
Vacuna FUTURE Infección persistente a los 88,7 (78,1-94,8) - 47,2 (33,5-58,2)
tetrava III1 6 meses, CIN o lesiones
lente genitales externas
Infección persistente 89,6 (79,3- 95,4) - 49,0 (35,5-59,9)
CIN, cualquier grado 94,1 (62,5-99,9) - 47,5 (16,3-67,7)
CIN2/3 83,3 (−37,6-99,6) - 22,4 (−42,5-58,3)
Lesiones genitales 100 (30,8-100) - 8,5 (−126,6-63,4)
externas
Vacuna VIVIANE Infección persistente a los 90,5 (78,6-96,5) 86,5 (74,4-93,6) 56,8 (43,8-67,0)
bivalen 2 6 meses o CIN1+
te Infección persistente a los 91,4 (79,4-97,1) 88,1 (76,1-94,7) 60,0 (46,4-70,4)
6 meses
CIN1+ 83,7 (21,9-98,5) 75,5 (19,8-94,5) 44,5 (13,8-64,8)
CIN2+ 83,7 (-46,5-99,7) 78,2 (-13,1-98,0) 35,8 (-4,0-61,0)
ATP: análisis por protocolo; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; CIN1+: CIN grado 1 o más severa; CIN2+: CIN
grado 2 o más severa; CIN2/3: CIN grado 2 y 3; ITT: análisis por intención de tratar; MITT: análisis por intención
de tratar modificada.
1. Mujeres de 24-45 años, 4 años de seguimiento. Fuente: Castellsague et al. Br J Cancer 2011; 2. Mujeres ≥26
años, 7 años de seguimiento. Fuente: Wheeler et al. Lancet Infect Dis 2016.
3.7 Eficacia de las vacunas frente a VPH en hombres

La eficacia de la vacuna tetravalente en varones de 16 a 26 años fue evaluada en un ensayo clínico de

fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó un total de 4065 hombres (Tabla
6). Cabe destacar que los resultados de este estudio permitieron la autorización de la vacuna
tetravalente para la prevención de lesiones genitales externas en hombres en diversos países y en
algunos de ellos incluso su inclusión en el calendario de vacunación para adolescentes.

Además, la eficacia frente a la neoplasia anal intraepitelial (AIN grados 1/2/3) y el cáncer anal y la
infección intra-anal persistente se evaluó en un subgrupo de 598 hombres que declararon mantener
relaciones sexuales con hombres (población HSH) (Tabla 6).

Tabla 6: Eficacia profiláctica de la vacuna tetravalente en hombres (16-26 años)

ATPa ITT
% eficacia % eficacia
(IC 95%) (IC 95%)
Lesiones genitales externasb
Cualquier tipo 83,8 (61,2-94,4) 60,2 (40,8–73,8)
VPH 6/11/16/18 90,4 (69,2–98,1) 65,5 (45,8–78,6)
Infecciones genitales persistentesc
VPH 6/11/16/18 85,6 (73,4–92,9)d 47,8 (36,0-57,6)
VPH 6 - 44,7 (24,1-60,1)
VPH 11 - 59,4 (25,7-78,8)
VPH 16 78,7 (55,5–90,9) 46,9 (28,6-60,8)
VPH 18 96,0 (75,6–99,9) 56,0 (28,2-73,7)
AIN, cualquier grado
Cualquier tipo 54,9 (8,4–79,1) 25,7 (−1,1–45,6)
VPH 6/11/16/18 77,5 (39,6–93,3) 50,3 (25,7–67,2)
AIN2/3
VPH 6/11/16/18 74,9 (8,8–95,4) 54,2 (18,0–75,3)
Infección anal persistentec
VPH 6/11/16/18 94,9 (80,4–99,4) 59,4 (43,0–71,4)
VPH 6 92,1 (47,2–99,8) 62,5 (37,5–78,2)
VPH 11 100 (−15,5–100) 53,7 (7,5–78,0)
VPH 16 93,8 (60,0–99,9) 54,0 (23,9–2,9)
VPH 18 100 (51,5–100) 49,5 (11,3–72,1)
Modificado de: Bruni et al. EIMC 2015.
ATP: análisis por protocolo; ITT: análisis por intención de tratar.
a
Seronegativos para: VPH6,11,16 y 18 y DNA negativos para VPHs 6,11,16,18,31,33,35,39,45,51,56,58 y 59 al inicio.
b
Lesiones genitales externas: verrugas genitales externas, neoplasia intraepitelial penenana, perianal o perineal de
cualquier grado o cáncer en alguna de estas localizaciones.
c
Persistencia definida como la detección de un mismo tipo de VPH en visitas consecutivas con 6 meses de diferencia
como mínimo.
d
IC 97,5%
Referencias: Giuliano et al. NEJM 2011, Palefsky et al. NEJM 2011.

También se ha llevado a cabo un ensayo clínico en hombres de 16 a 26 años con la vacuna nonavalente,
en el que se comparó la inmunogenicidad de la vacuna nonavalente con la de la vacuna tetravalente
en esta población. Los resultados muestran que la vacuna nonavalente genera una respuesta de
anticuerpos no inferior a la de la vacuna tetravalente para los tipos comunes en ambas vacunas (VPH
6/11/16/18), por lo que se asume la eficacia de la vacuna tetravalente para estos 4 tipos. Además, todos
los participantes que recibieron la vacuna nonavalente seroconvirtieron para los otros 5 tipos incluidos
en la vacuna (VPH 31/33/45/52/58) (Van Damme et al. Vaccine 2016).

3.7 Protección de las vacunas frente a infecciones por otros tipos

de VPH no incluidos en la vacuna

La protección de la vacuna frente a los tipos no incluidos en la vacuna se denomina protección

cruzada. Tanto la vacuna tetravalente como la vacuna bivalente han demostrado evidencia de
protección cruzada parcial frente a tipos de VPH no incluidos en la vacuna, aunque el grado de
protección es variable (Tabla 7). La protección cruzada es de especial importancia, puesto que los tipos
de VPH no incluidos en estas vacunas se asocian aproximadamente con el 30% de los cánceres
cervicales a nivel mundial.

Tabla 7: Protección cruzada por tipo de VPH, frente a infección persistente y CIN2+

FUTURE I/II PATRICIA CVT VIVIANE

ITT-naïve TVC-naïve ATP ATP
Eficacia (IC 95%) Eficacia (IC 95%) Eficacia (IC 95%) Eficacia (IC 95%)
Infección persistente a los 6 meses*
VPH31 46,2 (15,3-66,4) 77,1 (67,2-84,4) 64,7 (42,6-78,9) 79,1 (27,6-95,9)
VPH33 28,7 (−45,1-65,4) 43,1 (19,3-60,2) 32,1 (−41,1-68,2) −31,9 (−460,8-66,3)
VPH45 7,8 (−67,0-49,3) 79,0 (61,3-89,4) 73,0 (45,3-87,8) 76,9 (18,5-95,6)
VPH52 18,4 (−20-45,0) 18,9 (3,2-32,2) 19,6 (−8,1-40,4) 14,2 (−51,4-51,7)
CIN2+*
VPH31 57,4 (−2,0-83,9) 83,4 (43,3-96,9) - -
VPH33 −21,6 (−214,2-51,9) 76,3 (35,5-93,0) - -
VPH45 - 100 (–429,7-100) - -
VPH52 –1,3 (–111,0-51,4) –132,3 (–637,5- - -
16,2)
VPH58 –1,3 (–111,0-51,4) –132,3 (–637,5- - -
16,2)
CIN3+*
Combinación - 81,9 (17,1-98,1) - -
VPHs (VPH 31,
33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 66,
y 68)*
ATP: análisis por protocolo; ITT/TVC: análisis por intención de tratar.
*Se excluyen lesiones coinfectadas con VPH16/18
Fuentes: Skinner et al. Lancet 2014, Herrero et al. Cancer Discov 2011, Brown et al. J Infect Dis 2009, Wheeler
et al. Lancet Oncol 2012 y Malagón et al. Lancet Infect Dis 2012.

Recientemente se han publicado resultados del programa de vacunación escocés que validan la
protección cruzada de la vacuna bivalente frente a VPH31/33/45 siete años después de su
administración (reducción de la prevalencia de infección en mujeres que acuden a tamizaje a los 20
años y que habían recibido la vacuna a los 12-13 años) (Kanavagh 2017 Lancet Infect Dis).

3.8 Evaluación de la eficacia de las vacunas frente a VPH en niñas y

niños
La eficacia de la vacuna frente al VPH en niños y niñas es difícil de evaluar mediante ensayos clínicos,
puesto que los resultados clínicos de enfermedad relacionada con el VPH no se pueden medir en un
marco temporal inmediato. Por este motivo, en niños/niñas preadolescentes se han realizado estudios
puente de inmunogenicidad (también llamados estudios de extrapolación), en los que se comparan
los perfiles de inmunogenicidad en niños/niñas con el de mujeres jóvenes, en las cuales la eficacia de
la vacuna había sido previamente demostrada. La intención de los estudios puente es generar datos
que puedan respaldar la autorización de la vacuna en poblaciones distintas a las que se obtuvieron los
principales datos de eficacia.

Los estudios puente que respaldaron la autorización de las tres vacunas en niños/niñas mostraron
que las vacunas administradas en una pauta de tres dosis provocan una respuesta inmunogénica no
inferior a la de las mujeres jóvenes (Tabla 8) (Block et al 2006; Reisinger et al 2007; Pedersen et al 2007;
Van Damme et al 2015).

Tabla 8: Estudios puente de inmunogenicidad en niños/niñas preadolescentes (pauta de 3 dosis)

Vacuna Método Grupos de % Conclusiones principales

serológico estudio seroconversión
Vacuna cLIA Niños: 9-15 100 - Los títulos de anticuerpos en niños
nonavale Niñas: 9-15 >99.8 fueron no inferiores a los de las niñas.
nte Mujeres: 16-23 >99.5 - Los títulos de anticuerpos en niños
fueron 2,1-3,3 veces mayores que los de
las mujeres.
- Los títulos de anticuerpos en niñas
fueron 1,8-2,6 veces mayores que los de
las mujeres.
Vacuna cLIA Niños: 10-15 >99,7 - Los títulos de anticuerpos en niños
tetravalen fueron no inferiores a los de las niñas.
te - Los títulos de anticuerpos en niños
Niñas: 9-15 100
fueron 1,8-2,7 veces mayores que los de
las mujeres.
Mujeres: 16-23 >99,1 - Los títulos de anticuerpos en niñas
fueron 1,7-2,0 veces mayores que en
mujeres.
Vacuna ELISA Niñas: 10-14 100 - Los títulos de anticuerpos en niñas
bivalente fueron 2,1-2,2 veces mayores que en
Mujeres: 15-25 100
mujeres.
Niños: 10-14 100 -Los títulos de anticuerpos en niños
fueron mayores que en niñas.
-Los títulos de anticuerpos en niños
Niños: 10-18 100
fueron mayores que en mujeres.

Fuente: Van Damme et. al Pediatrics 2015; Block et al. Pediatrics 2006; Reisinger et al. Pediatr Infect Dis J.
2007; Pedersen et al. J Adolesc Health Off Publ Soc Adolesc Med 2007.

Posteriormente se llevaron a cabo diversos estudios en los que se evaluó la respuesta inmunogénica
de la administración de dos dosis separadas por un intervalo de 6 meses en niños/niñas. Los
resultados de estos estudios permitieron concluir que en niños/niñas de 9-14 años la inmunogenicidad
de dos dosis de las vacunas frente al VPH no es inferior a la de tres dosis en mujeres de 15-26 años.
(Puthanakit et al. J Infect Dis 2016, Romanowski et al. Hum Vaccin Immunother 2016, Dobson et al.
JAMA 2013, Iversen et al. JAMA 2016).

3.9 Duración de la protección de las vacunas frente a VPH

Dado que el riesgo de exposición al VPH persiste durante toda la vida sexual activa, resulta muy
importante determinar la duración de la protección a largo plazo de las vacunas frente al VPH.

Hasta el momento, se ha completado un seguimiento de 10 años en un subgrupo de individuos que

participaron en los ensayos clínicos de la vacuna bivalente y de la vacuna tetravalente, y de 5,6 años
en la vacuna nonavalente. En las tres vacunas se ha confirmado el mantenimiento de la respuesta
inmune y de la eficacia contra lesiones en el seguimiento a largo plazo (Schwarz et al. Cancer Med 2017,
Huh et al Lancet 2017).

3.10 Datos disponibles de eficacia de menos de tres dosis de vacuna

VPH

Uno de los principales problemas de la vacunación frente al VPH es el número de dosis requeridas. La
disminución del número de dosis supondría una reducción de costos y un aumento de la cobertura
vacunal.

Por ahora, no tenemos resultados de estudios de eficacia específicamente diseñados para evaluar la
eficacia de una y dos dosis de las vacunas. Sin embargo, sí se dispone de análisis pos-hoc de los
estudios de eficacia ya realizados en los que se ha analizado a aquellos grupos que no han recibido la
pauta de vacunación completa (Kreimer et al 2015 JNCI; Sankaranarayanan et al 2016 Lancet Oncol).
Los resultados de estos análisis sugieren que dos dosis de la vacuna frente al VPH, e incluso una dosis,
ofrecen una protección similar frente a la infección por los tipos de VPH incluidos en la vacuna a la de
la pauta de tres dosis. Sin embargo, hay que ser cauteloso al interpretar estos resultados, ya que en
estos estudios la aleatorización no se realizó por el número de dosis y además el número de mujeres
que recibió menos de tres dosis fue limitado.

3.11 Impacto poblacional y efectividad de las vacunas frente al VPH

Desde la autorización de las vacunas frente al VPH en 2006-7, más de 80 países han introducido la
vacuna en sus calendarios de inmunización. El seguimiento posautorización realizado en varios de
estos países ha permitido demostrar claramente el impacto poblacional y la efectividad de las vacunas
en la reducción de la prevalencia de infección, la reducción de lesiones preneoplásicas cervicales de
alto grado, y la reducción de las verrugas anogenitales.

En 2015 se publicó un meta-análisis que incluyó 20 estudios de 9 países que habían analizado el
impacto poblacional de los programas de vacunación frente a VPH (Drolet et al. Lancet Infect Dis 2015).
Este meta-análisis mostró que en países con cobertura de vacunación igual o superior al 50%, en las
mujeres de 15 a 19 años las verrugas genitales disminuyeron un 61% entre el periodo prevacunación
y postvacunación, confirmando además un efecto de inmunidad de grupo en hombres y mujeres no
vacunados que dependía de que se alcanzara una elevada cobertura. Posteriormente se han publicado
datos de Italia, Canadá, Dinamarca, Israel, España, EEUU y Suecia, que muestran también una
reducción sustancial de verrugas genitales en las mujeres vacunadas y, en el caso de Dinamarca, Italia
e Israel, también en hombres no vacunados (Brotherton et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2018).

En relación a la prevalencia de infección, en países con una cobertura de vacunación ≥50% se ha

documentado una reducción de la prevalencia de infección por VPH 16 y 18 del 68% en mujeres de 13
a 19 años de edad entre el periodo prevacunación y postvacunación. Adicionalmente, se ha
evidenciado protección cruzada frente a VPH 31, 33 y 45 y un efecto de protección de grupo en mujeres
de 20 a 39 años y en hombres menores de 20 años no vacunados; ambos efectos (protección de grupo
y protección cruzada frente a tipos de VPH no incluidos en la vacuna) fueron dependientes de que se
alcanzara una elevada cobertura (Drolet et al. Lancet Infect Dis 2015). También se han publicado datos
de reducción de la prevalencia de infección por los tipos de VPH incluidos en la vacuna en mujeres en
Francia, EEUU y Gran Bretaña, y en hombres no vacunados en Australia y EEUU (Brotherton et al. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018).

En los últimos años se ha evidenciado además una reducción de lesiones preneoplásicas cervicales de
alto grado en la población que fue tributaria de la vacunación en varios países, entre los que se
encuentran Australia, Escocia, Dinamarca, Suecia y EEUU. Australia fue el primer país en el que se
documentó una disminución de la tasas de lesiones preneoplásicas de alto grado en mujeres jóvenes,
y en la actualidad esta reducción se observa en mujeres de hasta 30 años (Brotherton et al. Best Pract
Res Clin Obstet Gynaecol 2018).

Debido al largo intervalo de tiempo que transcurre entre la infección por VPH y el desarrollo de cáncer
serán necesarias una o dos décadas más de seguimiento para poder valorar los primeros datos sobre
el impacto de los programas de vacunación en la reducción de la incidencia de cáncer invasor.

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