Modulación de los sistemas de control de calidad de proteínas

por fitoquímicos de alimentos.

Akira Murakami *

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Resumen
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Fitoquímicos como metabolitos secundarios de las plantas.

Todos los organismos están expuestos a tensiones ambientales, que son iniciadas y
promovidas por estímulos físicos, químicos y biológicos. En la mayoría de los casos, estas
tensiones se producen de manera activa para adquirir predominio biológico sobre otras
especies y en ocasiones se han asociado con la selección natural. Las plantas tienen una
desventaja crítica para la supervivencia en comparación con los animales, ya que no
pueden moverse para evitar enemigos biológicos y estímulos de estrés, como
microorganismos invasores e insectos, animales herbívoros y luz solar intensa. Por lo
tanto, han desarrollado sistemas biológicos específicos que pueden adaptarse y
contrarrestar varias tensiones. Por ejemplo, las ligninas, una parte integral de las paredes
celulares secundarias de las plantas, sirven como una barrera física contra los organismos
invasores. ( 1 )Además, las células y tejidos de plantas infectadas con patógenos, cuyas
funciones se trastornan de manera irreversible, se eliminan de manera eficiente mediante
el proceso de muerte celular apoptótica para la supervivencia de toda la
planta. ( 2 ) Además, los metabolitos secundarios de las plantas, biosintetizados de maneras
tanto constitutivas como inducibles, funcionan como un grupo central de fitoquímicos
que tienen un gran potencial para combatir y mitigar las tensiones exógenas. Por ejemplo,
los flavonoides tienen una actividad antioxidante notable, que se considera que
desempeña un papel importante en la protección contra el daño oxidativo inducido por la
luz UV, así como en las actividades antifúngicas y antimicrobianas (Fig. 1). Los
terpenoides volátiles, fitoquímicos interesantes utilizados como aceites esenciales para
cosméticos y perfumes, ocasionalmente funcionan en las plantas como "productos
químicos" para advertir sobre un ataque a las plantas vecinas para la preservación de
especies. ( 3 ) Además, los compuestos que contienen azufre en las plantas crucíferas, como
los isotiocianatos (ITC), son poderosas armas químicas debido a su substancial toxicidad,
mientras que los precursores de las ITC, los glucosinolatos, se hidrolizan mediante
estímulos químicos y físicos para generar TIC bioactivas. ( 4 )
Figura 1
Respuestas al estrés y los roles de los fitoquímicos. Las plantas están expuestas a tensiones
ambientales severas que las inducen a biosintetizar metabolitos secundarios como antioxidantes,
antialimentantes y antibióticos, entre otros. Sin esas reacciones, serán matados por los estresores
(A). Por otro lado, hay evidencia acumulada que muestra que los fitoquímicos afectan en gran
medida la salud humana y la prevención de enfermedades. Tales efectos de los antioxidantes son
razonables, ya que el estrés oxidativo juega un papel importante en la aparición de numerosas
enfermedades en los mamíferos. Por otro lado, los de los anti-alimentantes y los antibióticos son
bastante desconcertantes, ya que tales mecanismos no parecen tener asociaciones significativas
con las condiciones fisiológicas humanas (B).
También hay una gran cantidad de evidencia que muestra que los fitoquímicos exhiben
una amplia gama de actividades fisiológicas en los seres humanos. Las personas antiguas
tenían conocimiento empírico de que algunas plantas y / o sus extractos tienen un gran
impacto en la salud y la regulación de enfermedades. Por ejemplo, 'Ayurveda', reconocida
como parte de la tradición y cultura hindú, utiliza varias hierbas y especias en forma de
medicina alternativa. ( 5 ) Del mismo modo, 'Jamu' tiene una larga historia de al menos
1300 años como medicina tradicional en Indonesia, en la que se extraen rizomas de
plantas, hojas, cortezas, frutas y otros, para el tratamiento de numerosas
enfermedades. ( 6 )Además, es interesante señalar que una parte significativa de las drogas
sintéticas están enraizadas en fitoquímicos, que han sido modificados químicamente por
derivación sistemática para la optimización de la actividad. Además, es innecesario
mencionar que los fitoquímicos de los alimentos ejercen bioactividades versátiles, como
lo demuestra la variedad de modelos de investigación informados. Sin embargo, las
preguntas fundamentales sobre cómo y por qué esta clase de productos químicos ejerce
actividades fisiológicas aún no se han respondido. En otras palabras, por qué los
fitoquímicos, que se producen para la autodefensa de las plantas, tienen efectos
beneficiosos en los seres humanos es una pregunta bastante intrigante e intrigante
(Fig. 1 ).
Aunque los mamíferos absorben y utilizan de manera eficiente y activa los productos
primarios, incluidos los azúcares, las proteínas y los lípidos, como nutrientes esenciales,
la biodisponibilidad de los fitoquímicos es en gran medida deficiente. Por ejemplo, un
polifenol del té verde, (-) - epigallocatehin-3-gallate (EGCg), ha exhibido pronunciadas
propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y quimiopreventivas en numerosos sistemas
experimentales, ( 7 , 8 ), mientras que un estudio de biodisponibilidad mostró esa
administración de EGCg dio como resultado una biotransformación sustancial, por
ejemplo , glucuronidación, sulfatación y metilación O , y sus concentraciones en sangre
fueron limitadas. ( 9 )Además, aunque se ha informado que otros polifenoles, como la
curcumina y las proantocianidinas, muestran numerosas bioactividades, se absorben poco
después de la administración a roedores y humanos. ( 10 ) En una línea similar, los ITC, que
exhiben actividades quimiopreventivas y quimioprotectoras marcadas, potencialmente
reaccionan con la proteína cisteína, los tioles y el glutatión (GSH) para ser
biotransformados en sus metabolitos. ( 11 )Como se señala a continuación, aunque es
indispensable para exhibir bioactividad, esta propiedad química limita la capacidad de los
ITC para ser absorbidos y circular eficientemente en el torrente sanguíneo. En conjunto,
los resultados han demostrado que la mayoría, si no todos, los fitoquímicos son sustancias
químicas extrañas para los mamíferos, y no es sorprendente que estén sujetos activamente
a sistemas de desintoxicación y excreción. Es importante destacar que los fitoquímicos
indeseables para los animales inducen ocasionalmente respuestas al estrés, que se sabe
que tienen asociaciones parciales con sus funciones biológicas y fisiológicas. Los
principales sistemas de adaptación al estrés, que se sabe que son activados por los
fitoquímicos, se describen a continuación.
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Sistemas adaptativos de autodefensa

Anti-oxidativo y xenobióticos metabolizando enzimas.

El estrés oxidativo desempeña numerosas funciones en los fenómenos fisiopatológicos y,
por lo tanto, afecta en gran medida la salud y el inicio de la enfermedad. Las especies
reactivas de oxígeno (ROS) generadas biológica y químicamente son capaces de
modificar macromoléculas en el cuerpo humano. El sistema Keap1 / Nrf2 funciona de
manera adaptativa para proteger las células de los daños oxidativos y electrófilos al
inducir una amplia gama de enzimas antioxidantes (Fig. 2 ). ( 12 ) En un estado normal, el
factor de transcripción Nrf2 se ubiquitina continuamente por el complejo de la ligasa E3
de ubiquitina Cul3-Keap1 y, por lo tanto, se somete rápidamente a la degradación en
proteasomas. Los productos químicos electrofílicos y los estreses oxidativos oxidan los
residuos de cisteína reactivos de Keap1 de manera directa e indirecta. ( 12) Este paso crítico
estabiliza Nrf2, lo que induce expresiones robustas de una batería de genes
citoprotectores, incluidos los genes antioxidantes y los genes que controlan la calidad de
las proteínas (chaperonas moleculares, sistemas de ubiquitina / proteasoma). ( 12 ) Por otro
lado, la mayoría de los productos químicos extraños tienen una propiedad hidrófoba
molecular y están modificados principalmente por las enzimas de la Fase I, como el
citocromo P450s (CYPs), que les agrega un grupo funcional hidrofílico
(Fig. 3 ). Posteriormente, las enzimas de la Fase II, tales como GSH- S-transferases
(GSTs), convierten los metabolitos activados por enzimas de fase I en solubles en
agua. Finalmente, los sistemas de transporte y exclusión de Fase III, como las
glicoproteínas P y las proteínas resistentes a múltiples fármacos, transfieren esos
metabolitos conjugados a la corriente sanguínea de una manera dependiente de ATP. El
sistema Keap1 / Nrf2 mencionado anteriormente es responsable de la transcripción de los
genes de la enzima Fase II. Es importante destacar que la proporción de las actividades
enzimáticas de Fase I y II es el determinante esencial del riesgo potencial de
carcinogénesis química (Fig. 3 ). ( 13 )Aunque se ha propuesto que la inducción selectiva
de enzimas de la Fase II es beneficiosa para la quimioprevención, los efectos secundarios
potenciales se han discutido recientemente. ( 14 )

Figura 2
Mecanismo de acción que subyace a la activación de Nrf2 tras tensiones oxidativas y
electrofílicas. En un estado normal, el factor de transcripción Nrf2 se ubiquitina de manera
continua por el complejo de la ligasa E3 de ubiquitina Cul3-Keap1 y, por lo tanto, se somete
rápidamente a la degradación en proteasomas. Los productos químicos electrofílicos y los estreses
oxidativos oxidan los residuos de cisteína reactivos de Keap1 para reducir la actividad de la ligasa
E3. Este paso crítico estabiliza Nrf2 y, por lo tanto, induce la expresión robusta de una batería de
genes citoprotectores.
Fig. 3
El metabolismo, el transporte y los mecanismos de exclusión de los xenobióticos funcionan
mediante la activación concertada de enzimas y proteínas en las enzimas y proteínas de Fase I, II
y III. La mayoría de los xenobióticos ambientales, como los procarcinógenos, son activados
biológicamente por las enzimas de la Fase I, y los metabolitos resultantes son capaces de mutar
el ADN para inducir el inicio del tumor. Alternativamente, los pro-carcinógenos bioactivos
pueden ser destoxificados por las funciones de las enzimas de la Fase II, que proporcionan grupos
hidrofílicos, incluyendo β-glucurónidos y metabolitos sulfatados. Esos metabolitos luego se
transportan y salen de la célula al torrente sanguíneo de una manera dependiente de ATP. En
general, la solubilidad en agua de los compuestos aumenta en cada etapa.

Proteínas de choque térmico (HSPs)

La desnaturalización de las proteínas biológicas inducida por el estrés afecta mucho su
conformación y altera críticamente sus funciones biológicas. Varios estudios recientes
han indicado que varios sistemas de control de calidad de proteínas (PQC, por sus siglas
en inglés) distintos desempeñan un papel clave en la acción de contrarrestar el "estrés por
proteo". Las HSP, familias de proteínas altamente conservadas que se expresan de forma
ubicua en la mayoría de los tipos de células, permiten que las proteínas plegadas y
desplegadas para lograr la conformación funcional (Fig. 4 ). Por lo tanto, la expresión y
el estado de actividad de las HSP se consideran determinantes críticos de la homeostasis,
así como la salud y la longevidad. De hecho, el mantenimiento de HSP en niveles altos
contribuye sustancialmente a la vida útil extendida. ( 15 )
Abrir en una ventana separada
Fig. 4
Las proteínas nativas están continuamente expuestas a diversas tensiones y pueden
desnaturalizarse mediante el despliegue. Los HSP son capaces de reparar las estructuras
anormales para volverse funcionales. Si el estrés es demasiado severo en la medida en que las
HSP no pueden realizar la reparación, esas proteínas anormales se someten al UPS, lo que lleva
a una degradación dependiente del proteasoma. Alternativamente, las proteínas desplegadas
forman agregados, que son digeridos por la formación y fusión de aggresomes y lysosomes. Los
aminoácidos así producidos en la UPS y por autofagia pueden reutilizarse para mantener la
homeostasis.
Las HSP están compuestas por numerosas proteínas familiares y pueden dividirse en 2
grupos distintos de isoformas constitutivas e inducibles. Las HSP constitutivas, que
comparten aproximadamente el 1% de las proteínas citosólicas, son esenciales para
mantener la PQC en un estado normal. Por otro lado, se sabe que los estresores físicos,
biológicos y químicos aumentan la regulación de sus HSP inducibles. Además, algunas
isoformas son secretadas activamente o liberadas por el daño celular para conferir señal
de estrés. (16 )En un estado normal, la HSP90β, la principal isoforma constitutiva, está
unida al factor de choque térmico 1 (HSF1) del factor de transcripción y, por lo tanto, lo
obliga a estar biológicamente inactivo. El choque térmico y algunos otros estímulos son
capaces de disociar este complejo heterodímero. Posteriormente, el HSF1 libre resultante
forma un complejo trímero y se fosforila en múltiples sitios, y finalmente se transloca al
núcleo para inducir a varios genes HSP a amplificar la capacidad de defensa. ( 15) La HSP70,
una importante isoforma inducible, protege a las neuronas de la agregación de proteínas
y la apoptosis, lo que puede contribuir a regular el Parkinson, el Alzheimer, las
enfermedades de poliglutamina y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). ( 17 )En una línea
similar , se ha demostrado que la sobreexpresión de HSP-16.2, una pequeña chaperona
molecular en el nematodo Caenorhabditis elegans , causa una disminución en la
toxicidad del péptido β-amiloide. ( 18 )
Curiosamente, varios estudios recientes han revelado que las HSP actúan no solo como
chaperonas moleculares, sino que también tienen otras funciones biológicas. Por ejemplo,
la expresión de la ciclooxigenasa-2, un gen proinflamatorio, se redujo en las células
expuestas al shock térmico, que se asoció con la activación de HSF1, un aumento de
HSP72 e inhibición del factor nuclear κB (NFκB), el principal factor de transcripción para
Procesos proinflamatorios. ( 19 ) Del mismo modo, Lunova et al. ( 20 )informaron
recientemente que la sobreexpresión de HSP72 aceleró la recuperación de la pancreatitis
aguda inducida por caerulein al atacar NFκB. También se informó que la sobreexpresión
de HSP27 mitiga la apoptosis de los islotes inducida por citocinas y la diabetes inducida
por estreptozotocinas.( 21 ) Sin embargo, la regulación positiva de HSP no es
necesariamente beneficiosa para la salud humana y la prevención de enfermedades,
porque las HSP altamente expresadas aceleran el crecimiento de las células tumorales
debido a sus fenotipos resistentes a los medicamentos. ( 22 ) Por lo tanto, las HSP son
objetivos atractivos para los agentes quimioterapéuticos. De hecho, ahora se considera
que los inhibidores específicos de la HSP90 son fármacos anticancerígenos prometedores
como agente único o en combinación con otros tipos de agentes, porque las proteínas
cliente de la HSP90 están involucradas en múltiples procesos oncogénicos. ( 23 ) En
conjunto, es importante tener en cuenta que tanto los beneficios como los riesgos de la
regulación positiva de HSP dependen esencialmente del estado biológico de las células
(normales o transformadas) y, por lo tanto, de la población objetivo (individuos sanos o
pacientes con cáncer).

Sistema ubiquitin-proteasoma
Una amplia variedad de organismos posee un mecanismo homeostático, denominado
sistema de proteasoma de ubiquitina (UPS), que degrada las proteínas en desuso, dañinas
y desnaturalizadas junto con algunas constitutivas (Fig. 4 ). ( 24 ) La modificación y
degradación de la proteína postraduccional mediada por UPS son indispensables para los
fenómenos homeostáticos, incluida la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN
y la apoptosis. También se reconoce que la UPS es la ruta principal por la cual las
proteínas se seleccionan para la degradación temporal y espacial en las células
eucariotas. ( 25 )
La cascada UPS se ejecuta mediante distintos pasos dependientes de ATP, ( 26 ) y requiere
la transferencia de ubiquitina de una enzima activadora de ubiquitina (E1) a una enzima
conjugadora de ubiquitina (E2) y luego a la proteína de sustrato diana facilitada por una
ubiquitina proteína ligasa (E3). Este proceso se realiza un ciclo repetitivo, durante el cual
la ubiquitinación generalmente ocurre a través de la unión covalente a la ubiquitina Lys48
para formar cadenas de poliubiquitina. Los sustratos poliubiquitinados así producidos son
luego transportados selectivamente para su degradación por el proteasoma 26S
(Fig. 4). Es notable que se necesita un mínimo de 4 ubiquitinas para la degradación
dependiente de proteasoma. Curiosamente, antes de la digestión, una ubiquitina se
elimina de la proteína objetivo y se recicla, y finalmente la proteína objetivo se
descompone en pequeños péptidos y aminoácidos. ( 26 ) Se sabe que el estrés oxidativo
causa daño a las proteínas y mutación en el ADN, lo que puede inducir la disfunción del
proteasoma. Tales eventos eventualmente conducen a una agregación o incorporación
aberrante de proteínas ubiquitinadas en estructuras distintivas o activación de vías de
muerte celular.
La disfunción de la UPS a menudo se asocia con la aparición de muchas enfermedades,
como la enfermedad de Huntington, ( 27 , 28 ) Parkinson, ( 29 , 30 ) Alzheimer, ( 31 , 32 ) y
poliglutamina. ( 33 )Además, recientemente se ha revelado que el deterioro de la UPS afecta
significativamente el mantenimiento de la función cardíaca, lo que lleva a una disfunción
cardíaca. ( 34 , 35 ) Por lo tanto, se anticipa que los medicamentos dirigidos por UPS
contribuyen a terapias prometedoras para esas enfermedades. ( 36 )Sin embargo, la
restauración o activación del UPS no es definitivamente beneficiosa. Por ejemplo, las
subunidades de UPS se expresan en exceso durante la etapa temprana de la progresión de
la enfermedad en ratones SOD1 mutantes, un modelo de ALS, lo que sugiere que las
funciones aceleradas de UPS están asociadas con las características patológicas de la
ALS. ( 37 ) Además, los componentes de la UPS, especialmente las ligasas de ubiquitina
MAFbx / atrogin-1 y MuRF1, tienen un papel que promueve la atrofia del músculo
esquelético. ( 38 ) Además, los fármacos que inhiben la UPS han llamado la atención como
agentes prometedores para la quimioterapia. ( 39 ) De hecho, la Administración de Drogas
y Alimentos de EE. UU. Aprobó por primera vez el inhibidor del proteasoma bortezomib,
como un medicamento contra el cáncer para pruebas clínicas.( 40 ) aunque los nuevos
inhibidores del proteasoma aún se anticipan según los informes de los que no responden
a este medicamento. ( 41 ) En cualquier caso, la UPS parece tener efectos tanto positivos
como negativos en la salud, y su desregulación es un sello distintivo de muchos trastornos.

Autofagia
En 1966, Christian de Duve ( 42 ) describió por primera vez el proceso morfológico de
autodigestión celular y acuñó el término autofagia. La autofagia se conserva de la
levadura a los seres humanos como un proceso de PQC que implica el reconocimiento y
el recambio de proteínas dañadas, y también es un mecanismo de respuesta a la falta de
nutrientes. ( 43 ) En células de mamíferos, la autofagia se puede subdividir en macro-
autofagia, micro-autofagia y autofagia mediada por chaperona (CMA). ( 44 )En la macro-
autofagia, un autofagosoma delimitado doble secuestra el citoplasma de una manera
grande e inespecífica, y luego se fusiona con el lisosoma ácido rico en proteasas para la
degradación de las proteínas. Por otro lado, la micro-autofagia se refiere a la
envolvimiento directo del citoplasma por un lisosoma, mientras que la membrana
lisosomal se invagina al azar y se diferencia en el tubo autofágico para encerrar partes del
citosol. La CMA se descubrió en 1981 y ese estudio observó que el cognado de choque
de chaperona (HSc) 70 reconoce y combina las proteínas con un KFERQ o un motivo
similar a KFERQ, luego se une a la LAMP-2A, que transfiere tanto el complejo chaperona
como el Proteína dirigida a la luz lisosomal. ( 45 )Se ha demostrado que la ejecución de la
autofagia está estrechamente regulada por mecanismos complejos que involucran
diversas señales de entrada, incluidos nutrientes, hormonas, concentraciones
de Ca 2+intracelular , niveles de ATP, hipoxia y, lo que es más importante, acumulación
de proteínas agregadas. ( 46)
Aunque el mecanismo molecular de la autofagia aún no se ha dilucidado completamente,
las proteínas de la familia Atg tienen funciones iniciales y esenciales. ( 47 , 48 ) En sus
primeras etapas, el complejo Atg12-Atg5 y la forma citoplásmica de LC3 se reclutan para
formar una partícula de membrana. La membrana aislada se reorganiza en un
autofagosoma y se libera el complejo Atg12-Atg5. Durante este tiempo, el autofagosoma
madura y el LC3-I se convierte en su forma unida a la membrana, LC3-II. Posteriormente,
el autofagosoma maduro se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma, donde
las proteínas celulares innecesarias se degradan por un cóctel de proteasas
(Fig. 4). Recientemente, varios estudios han revelado que el mecanismo autofágico no
se limita al sistema de PQC, sino que también implica la eliminación de orgánulos
disfuncionales y organismos extraños, es decir ,
mitofagia, ( 49 ) pexofagia, ( 50 )reticulofagia, ( 51 ) nucleofagia, ( 52) ) y xenofagia, ( 46 ) que se
refieren respectivamente a la eliminación selectiva de mitocondrias, peroxisomas,
retículo endoplásmico, núcleos y microorganismos intrusos. Además, Singh et
al. ( 53 )informaron observaciones significativas de lipofagia, en las que la autofagia
implica el suministro de gotitas de lípidos para la degradación lisosomal, lo que sugiere
que una autofagia alterada podría conducir a trastornos asociados con la obesidad y la
diabetes tipo 2.
Otro hallazgo importante relacionado con esta área es que la interrupción de la autofagia
puede estar relacionada con el inicio de la enfermedad asociada a la inflamación. Una
propiedad antiinflamatoria de la autofagia es razonable, ya que la pérdida o disminución
de la autofagia puede estar asociada con la muerte necrótica, que puede iniciar una
reacción inflamatoria en los fagocitos. De hecho, Schrijvers et al. ( 54 ) han propuesto una
hipótesis que afirma que la autofagia desempeña un papel preventivo en el desarrollo de
la aterosclerosis al degradar los componentes intracelulares en desuso. De manera similar,
se ha propuesto que las disfunciones autofágicas, lisosómicas y mitocondriales son
procesos clave en la patogénesis de la pancreatitis. ( 55 )Además, se demostró que la
autofagia defectuosa produce una respuesta antibacteriana dañada, lo que contribuye a la
aparición de la enfermedad inflamatoria intestinal, como la enfermedad de Crohn. ( 56 )
Al
igual que en los casos de HSP y UPS, la activación de la autofagia es un factor de
promoción para el crecimiento de tumores basado en la eficacia para una mayor
supervivencia. ( 57 ) Del mismo modo, Ryter et al. ( 58 ) informaron que la actividad
autofágica deteriorada o acelerada afecta la enfermedad vascular pulmonar. En conjunto,
la autofagia también es reconocida como una espada de doble filo en términos de sus
influencias en nuestra salud y regulación de la enfermedad.
Ir:
Fitoquímicos que regulan los sistemas de control de calidad de
proteínas
Los efectos de los fitoquímicos sobre las enzimas metabolizantes de los antioxidantes y
los xenobióticos se han discutido extensamente en otra parte ( 59 - 62 ), por lo que esta revisión
destacará los hallazgos relacionados con los sistemas de PQC, es decir , la HSR, la UPS
y la autofagia.

Curcumina
La curcumina (Fig. 5 ), el principal pigmento amarillo en la cúrcuma ( Curcuma longa ,
Zingiberaceae), ha atraído gran atención de científicos en diversos campos (farmacología,
alimentos, química nutricional, etc.). Notablemente, se ha informado que este fitoquímico
muestra una toxicidad baja o nula. De hecho, Chainani-Wu ( 63 )informaron que un ensayo
en Fase I en humanos con 25 sujetos que usaron hasta 8000 mg de curcumina por día
durante 3 meses no resultó en toxicidad, mientras que otros 5 ensayos en humanos que
utilizaron de 1125 a 2500 mg de curcumina por día también encontraron que es seguro
. Por otro lado, existe una gran cantidad de evidencia que muestra que la curcumina tiene
actividades biológicas y fisiológicas versátiles, como antiinflamatorios,
antineurodegenerativos, contra la enfermedad de Alzheimer, contra la obesidad, contra la
oxidación, contra el cáncer y actividades contra el VIH. ( 64)Curiosamente, estudios
recientes de interacción molecular que utilizan resonancia de plasmón de superficie,
transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de tipo Forster, desorción láser
asistida por matriz / tiempo de vuelo espectrometría de masas, y otros, identificaron sus
múltiples objetivos que confieren sus bioactividades. ( 65 ) En la actualidad, se sabe que las
proteínas de unión de la curcumina incluyen proteínas de supervivencia celular, proteína
quinasas, proteína reductasas, histona acetiltransferasa, histona desacetilasa, glioxalase I,
xantina oxidasa, proteasoma, integrasa del VIH1, proteasa del VIH1, sarcoma sarco
(endo) plásmica retículo Ca 2+ ATPasa, ADN metiltransferasas 1, protofilamentos FtsZ,
proteínas transportadoras y otros. ( 65 )No es sorprendente reconocer que este agente tiene
una variedad de objetivos, ya que es una molécula pequeña con una estructura química
simple. Se observa que la curcumina posee el resto α, β-insaturado de 1,3-dicetona, que
es altamente susceptible a la adición de nucleófilos por un grupo tiol de cisteína. ( 66 )
Fig. 5
Estructuras químicas de curcumina, resveratrol, quercetina y PEITC.
En 1996, los efectos de la curcumina en el sistema de PQC fueron demostrados por
Chen et al. ( 67 ) que informaron que indujo la expresión del gen HSP70 en células de
adenocarcinoma de colon humano COLO205 posiblemente a través del agotamiento
inicial de Ca 2+ intracelular , seguido de la supresión de la función del gen
p53. Posteriormente, se demostró que la curcumina prolonga la activación inducida por
el estrés de HSF1 en células cultivadas. ( 68 ) Curiosamente, el agente también protegió las
células del túbulo proximal humano HK-2 de la muerte celular inducida por la toxina
Shiga, posiblemente a través de la regulación al alza de HSP70, ( 69 )mientras que la
administración oral a ratas SD con lesión hepática por isquemia cálida / reperfusión
exhibió efectos protectores pronunciados, que pueden haber sido debidos a la regulación
al alza de proteínas autodefensivas, incluida la HSP70, en los hígados. ( 70 ) La forma en que
la curcumina induce a HSR queda por demostrar. Sin embargo, se ha sugerido para unirse
HSP90 en el N -terminal de dominio para la inhibición ( K d = 6,7 nM), lo que conduce a
la interrupción de su interacción bioquímica con Hsc70. ( 71 ) Por otro lado, uno de los
primeros estudios sobre los efectos de la curcumina en el UPS fue informado por Jana et
al. ( 72 )quienes mostraron que la exposición de las células neuro 2a de ratón a la curcumina
causó una disminución dependiente de la dosis en la actividad del proteasoma y un
aumento en las proteínas ubicuas para la apoptosis. Ese grupo también informó que la
curcumina aumentó la agregación de huntingtina mutante expandida con poliglutamina y
la muerte celular dependiente de huntingtina mutante, que se acompañaron con el
truncamiento de la UPS. ( 73 )
Por otra parte, Milacic et al. ( 74 ) demostraron que la curcumina inhibía potentemente las
actividades similares a la quimotripsina de los proteasomas 20S y 26S, y también
disminuyó el crecimiento del tumor en ratones, lo que se asoció con la inhibición del
proteasoma en los tejidos tumorales. En contraste, algunos informes han notado que la
curcumina es un inductor de UPS para promover la degradación de algunas proteínas
oncogénicas y angiogénicas. Chadalapaka et al. ( 75 )informaron que la curcumina regulaba
a la baja Sp1, Sp3 y Sp4 en las células de cáncer de vejiga de una manera dependiente del
proteasoma y, por lo tanto, degradó survivina, NFκB, bcl-2 y ciclina D1, todas
relacionadas con el crecimiento de células cancerosas y metástasis. También se ha
demostrado que este fitoquímico degrada la proteína inducible de óxido nítrico sintasa de
los macrófagos de una manera dependiente de la UPS, ( 76 ) indica que se dirige a la enzima
en varias etapas diferentes, incluida la transcripción ( 77 , 78 ) y la postraducción. ( 76 )Además,
los receptores del carroñero, que desempeñan funciones importantes en la acumulación
de colesterol oxidado de lipoproteínas de baja densidad en macrófagos, se degradaron por
la curcumina de una manera dependiente de la UPS, ( 79 ) que puede explicar parcialmente
sus mecanismos antiaterogénicos. ( 79 ) Vale la pena señalar que los efectos de la curcumina
en la UPS están coordinados con el principio de hormesis, que se caracteriza por una
dosis-respuesta en forma de U invertida. ( 80 ) Esta noción es apoyada por el estudio de
Ali et al. ( 81 ) quienes mostraron que el tratamiento con curcumina (hasta 1 µM durante 24
h) incrementó la actividad del proteasoma en los queratinocitos, pero disminuyó
significativamente a una concentración de 10 µM.
Por otro lado, varios estudios recientes han encontrado que la curcumina es un inductor
único de la autofagia. Por ejemplo, en 2007 Aoki et al. ( 82 ) informaron que la curcumina
inhibía significativamente el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto
subcutáneo de células U87-MG e indujo autofagia posiblemente al inhibir las vías Akt /
mTOR / p70S6K y ERK1 / 2 activadas. Lee et al. ( 83 ) también informaron que la
curcumina indujo la producción de ROS para la activación autofágica y la muerte celular
concomitante en las células de cáncer de colon HCT116, y se mostró un mecanismo
similar para la disminución de la supervivencia del carcinoma oral de células
escamosas. ( 84 )Además, se descubrió que la curcumina protege del daño inducido por el
estrés oxidativo en las células endoteliales humanas a través de la autofagia, que se realizó
mediante la localización citoplásmica y la acetilación de FOXO1 para la activación de
Atg7. ( 85 ) Estos hallazgos indican claramente que la curcumina es un inductor de
autofagia natural pronunciado.

Resveratrol
Uno de los primeros estudios sobre las funciones biológicas del resveratrol (Fig. 5 ), un
polifenol de tipo estilbeno, fue publicado por Kimura et al. ( 86 ) en 1985, quienes
informaron sus efectos inhibitorios sobre el metabolismo del araquidonato en los
leucocitos. Más sorprendentemente, Jang et al. ( 87 ) en 1997 informaron efectos
quimiopreventivos marcados del resveratrol, que inhibió las 3 etapas distintas de inicio,
promoción y progresión del tumor. Otro tema importante relacionado con el resveratrol
es su posible participación en la Paradoja francesa, un término acuñado para describir la
observación de que los individuos franceses tienen una incidencia muy baja de
enfermedad cardiovascular, a pesar de una dieta alta en grasas saturadas. (88 ) Además, en
2003, Howitz y sus colegas identificaron el resveratrol como un potente activador de
SIRT1 que es capaz de imitar los efectos de la restricción de calorías, ( 89 , 90 ) una propiedad
que se considera que tiene conexiones con la longevidad como se sugiere en los modelos
experimentales que utilizan levadura, ( 89 ) gusanos, ( 91 ) moscas, ( 92 ) y peces. ( 93 ) Sin
embargo, los hallazgos recientes presentados por Burnett et al. ( 94 ) sugiere que SIRT1 no
puede aumentar la longevidad en gusanos y moscas, y actualmente el papel exacto del
resveratrol y SIRT1 en la longevidad siguen siendo objeto de debate.
Por otro lado, los investigadores ya han publicado los efectos del resveratrol en los
sistemas de PQC. Por ejemplo, suprimió la proliferación de células musculares lisas
aórticas humanas, que fue acompañada por un aumento dependiente de la dosis en la
expresión de HSP27. ( 95 ) Además, el resveratrol a concentraciones relativamente bajas
(50–100 µM) fue capaz de aumentar los niveles de HSP70 y la apoptosis inducida de
células de carcinoma de próstata DU-145, mientras que el nivel de HSP70 fue similar al
del valor de control en una concentración alta ( 200 µM), mostrando nuevamente una
curva de dosis-respuesta en forma de U invertida por estos
fitoquímicos. Curiosamente, el resveratrol aumentó la expresión de HSP70 en líneas
( 96 )

celulares establecidas y linfocitos periféricos humanos, y por lo tanto confirió resistencia

térmica. ( 97 ) Además, varios estudios han confirmado que el resveratrol es un inductor de
HSR in vivo . Por ejemplo, se observó una inducción significativa de HSP70 en la corteza
contralateral de ratas pretratadas con resveratrol después de 4 h de oclusión de la arteria
cerebral media derecha. ( 98 ) En la codorniz, el resveratrol en la dieta mejoró la ingesta de
alimentos, la producción de huevos y las enzimas antioxidantes hepáticas y la expresión
de HSP causada por choque térmico (34 ° C durante 8 h / día durante 12 semanas) en
comparación con el control (22 ° C durante 24 h / día). ( 99 )La inyección intraperitoneal
crónica de resveratrol también aumentó tanto la HSP25 como la HSP70, y retrasó el inicio
de la ELA con una tasa de supervivencia extendida en los ratones con sobreexpresión de
SOD mutada. ( 100 ) En contraste, sin embargo, Chakraborty et al. ( 101 ) encontraron que el
tratamiento con resveratrol causó la supresión de HSP70 tanto en los niveles de mRNA
como de proteína en la leucemia mielógena crónica K562, que se correlacionó con una
actividad transcripcional disminuida de HSF1. Posteriormente, se sugirió que este efecto
estaba mediado por la inhibición y activación de Akt y ERK1 / 2,
respectivamente. ( 102 ) Además, la alimentación oral de resveratrol dio lugar a una
importante regulación negativa de HSP70 en dos puntos de rata (103 ) e
hígados. ( 104 ) Ravagnan et al. ( 105 ) informaron un hallazgo interesante de que el resveratrol
incrementó la expresión de HSP70 en queratinocitos humanos no estresados, pero lo
suprimió bajo una condición de choque térmico. En conjunto, los efectos del resveratrol
en la expresión de HSP dependen sustancialmente del sistema experimental empleado
(tipo de célula, con o sin choque térmico, etc.).
Usando las células β5 silenciadas de la subunidad de proteasoma, Marambaud et
al. ( 106 ) demostraron que el resveratrol tiene una actividad antiamiloidogénica
dependiente de proteasoma. Además, este agente inhibió los sitios del proteasoma de los
macrófagos RAW en los sitios del proteasoma RAW de la quimotripsina, similar a la
tripsina y post-ácido (post-glutamase) y atenuó las expresiones inducidas por LPS de los
genes proinflamatorios, aunque aún queda por demostrar un vínculo mecánico. ( 107 ) Por
otro lado, Opipari et al. ( 108 )Primero sugirió que el resveratrol es un inductor único de
autofagia, como se muestra en un estudio de células de cáncer de ovario. Aunque el
mecanismo molecular que subyace a la autofagia inducida por resveratrol aún no se ha
dilucidado por completo, Scarlatti y sus colegas han sugerido que está mediada por la vía
no canónica Beclin 1 independiente. ( 109 ) A partir de entonces, Hsu et al. ( 110 ) revelaron la
participación de la catepsina L en la autofagia inducida por resveratrol y la apoptosis en
células de cáncer cervical. Curiosamente, el resveratrol en concentraciones más bajas (0,1
y 1 µM en células de mioblasto cardíaco H9c2 y 2,5 mg / kg / día en ratas) indujo
autofagia cardíaca después de la reoxigenación de hipoxia o isquemia-reperfusión,
mientras que se atenuó en dosis más altas. (111 )Mientras tanto, se utilizaron los hallazgos
mecánicos para proponer que la vía de supervivencia mTOR-Rictor es importante para la
autofagia inducida por resveratrol. ( 111 ) En contraste, Yamamoto et al. ( 112 )encontraron
que la autofagia inducida por resveratrol puede ser regulada positivamente por las vías
p38 y ERK1 / 2, pero no por la vía Akt / mTOR en células de glioma U373. Además, el
resveratrol desencadenó la muerte celular autofágica en células de leucemia mielógena
crónica, tanto por la activación de AMPK como por la expresión de p62 / SQSTM1
mediada por JNK. ( 113 )Del mismo modo, recientemente se ha demostrado que la vía de
autofagia AMPK-SIRT1 desempeña un papel importante en la neuroprotección provista
por el resveratrol en los modelos celulares de la enfermedad de Parkinson. ( 114 ) Además,
se observó que el resveratrol desencadena la muerte celular autofágica a través del
aumento de la expresión de las proteínas Atg5, Atg7, Atg9 y Atg12 en células de
hepatoma humano Huh-7. ( 115 ) Sin embargo, el resveratrol puede promover la
degradación autofágica no canónica corriente abajo de la vía del fosfatidilinositol 3-
fosfato-WIPI-Atg7-Atg5, comprometiendo un subconjunto distinto de LC3-II. ( 116 )El
tratamiento con resveratrol protegido contra la neurotoxicidad causada por la proteína
priónica péptidos PrP (106-126), posiblemente a través de la activación de la señalización
autofágica. ( 117 ) Además, Lv y Zhou ( 118 ) informó de que el resveratrol protegido
H 2 O 2 tratados con células del corazón derivado de rata embrionaria H9c2 por hasta la
regulación de la autofagia a través de la vía de p38 MAPK. Lin y sus colegas, ( 119 ) que
establecieron un modelo de colestasis en la rata mediante la ligadura del conducto biliar,
también mostraron que el agente suprimió la lesión hepática colestática mediante efectos
antiapoptóticos, que se acompañaron de biogénesis mitocondrial e inducción de
autofagia. Por el contrario, Xu et al.( 120 )encontraron que el resveratrol suprimió la
autofagia inducida por el antibiótico doxorubicina, que se usa ampliamente en la
quimioterapia contra el cáncer, y por lo tanto está protegida contra la cardiotoxicidad
asociada con este medicamento.
Es importante destacar que Pietrocola et al. ( 121 ) han explorado componentes activos en el
vino tinto que no sea el resveratrol porque su concentración en el vino tinto es demasiado
baja como para tener en cuenta la paradoja francesa. Seleccionaron compuestos fenólicos
encontrados en el vino tinto, incluyendo antocianinas (oenina), estilbenoides
(piceatannol), monofenoles (ácido cafeico, ácido gálico), glucósidos (delfinidina,
kuronamina, peonidina) y flavonoides (catequina, epicatequina, quercetina, miricetina, y
encontró que todos esos componentes eran capaces de estimular la autofagia, aunque con
varias potencias. (121 ) A pesar de los complejos y ocasionalmente contradictorios
mecanismos de acción, la modulación de la autofagia por resveratrol está atrayendo la
atención de muchos investigadores.

Quercetina
La quercetina (Fig. 5 ) es un flavonol que se encuentra ampliamente en todo el reino
vegetal. Además de su pronunciada actividad antioxidante, se ha informado que este
fitoquímico exhibe actividades biológicas versátiles, como se muestra en numerosos
estudios. ( 122 ) Un estudio inicial de Hosokawa et al. ( 123 )informaron que la quercetina y
varios otros flavonoides suprimieron las expresiones de HSP90, HSP70, HSP47 y HSP27
inducidas por el choque térmico en las células Hela y COLO320DM. Con respecto al
mecanismo de acción, ese grupo usó un ensayo promotor para sugerir que la quercetina
puede interactuar con HSF1 y, por lo tanto, atenuar la expresión de HSP. ( 124 )Además, la
quercetina reguló a la baja las expresiones tanto de HSP40 como de HSP70 en un sistema
de cultivo de células del VHC, que puede haber estado relacionado con una producción
reducida de partículas virales infecciosas en un sistema de cultivo de células del
VHC. ( 125 ) Mientras tanto, las actividades quimiopreventivas de la quercetina también han
llamado la atención, aunque su mecanismo de acción aún es controvertido. ( 122 ) Zanini et
al. ( 126)informaron que la quercetina inhibió la expresión de múltiples HSPs en células de
neuroblastoma y causó una mayor sensibilización de doxorubicina, y sugirió una
combinación de terapia contra el cáncer que incluía este flavonoide. Además, se
descubrió que la quercetina induce selectivamente la apoptosis de las células de cáncer
de próstata regulando a la baja la expresión de HSP90. ( 127 ) Por otra parte, se demostró
que el agente promueve la ubiquitinación para la regulación negativa de la proteína Her-
2 / neu, que se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de mama. ( 128 ) De manera similar,
el tratamiento de varias células de glioma maligno con quercetina condujo a la
degradación proteasomal de survivina, lo que resultó en la activación de la apoptosis
mediada por el receptor de la muerte. ( 129 )En contraste, la quercetina reguló a la baja la
proteína leucemia mieloide 1, que se asocia con la resistencia apoptótica en la leucemia
linfocítica crónica, al afectar tanto la estabilidad del ARNm como la degradación de la
proteína dependiente del proteasoma. ( 130 ) Además, la quercetina indujo procesos
autofágicos y, por lo tanto, redujo la vida media de la proteína Ras oncogénica, lo que
implica un nuevo mecanismo quimiopreventivo asociado con este
flavonoide. ( 131 ) Además, se sugirió inducir la apoptosis en células de cáncer gástrico
mediante la modulación de la señalización de Akt-mTOR y la señalización del factor 1-
inducida por hipoxia, y por lo tanto exhibió autofagia en un modelo de
xenoinjerto. ( 132 )Mientras tanto, varios grupos independientes informaron recientemente
la interferencia competitiva entre la UPS y la autofagia. ( 133 )Por ejemplo, cuando la
quercetina inhibe la actividad proteasomal, los agregados de proteínas poliubiquitinadas
se acumularon y la autofagia se incrementó a través de una reducción marcada en la
fosforilación de los sustratos mTOR. ( 134 )

ITCs
Las TIC son una familia de compuestos derivados casi exclusivamente de plantas, aunque
también se ha informado que esponjas y hongos marinos producen unas pocas
TIC. ( 135 ) Se sintetizan y almacenan como formas de glucosinolatos en las plantas, y son
generados por la mirosinasa cuando se exponen a diversos tipos de estrés, como la
invasión de insectos. Además, cuando se ingiere por vía oral, los glucosinolatos pueden
hidrolizarse en el tracto intestinal para producir ITC, ya que la microflora posee una
actividad similar a la miosinasa. ( 136 ) Los ejemplos de crucíferos populares que son
particularmente ricos en ciertas ITC incluyen mostaza y rábano picante (alilo ITC, AITC),
berro (fenetil ITC, PEITC: Fig. 5 ) y brócoli (sulforafano). ( 137)
Como se señaló anteriormente, los sistemas de metabolización de los xenobióticos
comprenden las etapas Fase I, II y III, que protegen a las células de una amplia variedad
de toxinas endógenas y xenobióticos, incluidos los pro-carcinógenos ambientales de
manera concertada. ( 138 ) Las ITC son inductores selectivos de enzimas de fase II con
actividades marcadas para la prevención del cáncer y la quimioprotección. ( 139 )Por
ejemplo, se sugirió que el sulforafano previene la carcinogénesis en múltiples órganos,
como la mama, ( 140 , 141 ) colon, ( 142 , 143 ) y el hígado ( 144 , 145 )Posiblemente regulando estas
enzimas. Las ITC también son electrófilos químicamente potentes y, por lo tanto,
reaccionan con el grupo tiol de Keap1, que a su vez activa Nrf2. De hecho, existe una
gran cantidad de evidencia que muestra que las ITC activan notablemente el sistema
Keap1 / Nrf2 para inducir numerosas moléculas de autodefensa, como las enzimas
antioxidantes y de fase II. ( 146 ) Curiosamente, un estudio de cohorte de individuos chinos
de mediana edad y mayores en Singapur descubrió que los vegetales crucíferos contienen
inductores de GST, que se sugirió que eran ITC. ( 147 )
En 2006, Hu y sus colegas ( 148 ) encontraron que los perfiles de expresión génica
de nrf2 silvestres tratados con sulforafano y ratones deficientes dieron como resultado la
identificación de HSPs, subunidades de proteasoma de ubiquitina / 26S y genes del
metabolismo de los lípidos, todos los cuales estaban regulados por este fitoquímico. . De
manera similar, utilizando una técnica de micromatrices genéticas, Moon y sus
colegas ( 149 ) demostraron que la PEITC regulaba por incremento la HSP27 en células de
cáncer de mama humano MCF-7. Además, la conversión enzimática de la sinigrina
precursora a AITC condujo a un aumento marcado de la expresión de HSP70 en C.
elegans . ( 150 )En contraste, el sulforafano reguló a la baja las expresiones de HSP70,
HSP90 y HSF1 para inducir la apoptosis en células de cáncer de mama. ( 151 ) Li et
al. ( 152 ) también informaron que el sulforafano indujo la degradación de las proteínas
cliente HSP90 y bloqueó la interacción de HSP90 con su cochaperona p50 (Cdc37) en
células de cáncer pancreático para la apoptosis. Además, las modificaciones de la proteína
tiol por parte de los ITC son un paso crítico para exhibir sus actividades biológicas, y se
demostró que el 6-metilsulfinilhexilo ITC (MSITC) tiolado tiene como objetivo HSP90β
para activar HSR dependiente de HSF1 ( 153 ), lo que sugiere que los ITC modificados
bioquímicamente aún poseen actividades bioquímicas .
Sulforaphane provocó la detención del ciclo celular en la fase G 2 / M en células de cáncer
de próstata humano PC-3, que se acompañó con degradación de la proteína Cdc25C
dependiente de proteasoma, ( 154 )con hallazgos similares se observaron para PEITC ( 155 ) y
bencilo ITC (BITC ). ( 156 ) Además, las proteínas de tubulina α y β degradadas en PEITC
en líneas celulares de carcinoma prostático humano de forma dependiente de
proteasoma ( 157 ) con resultados similares encontrados en células de cáncer de pulmón
A549. ( 158 )Además, tanto BITC como PEITC inhibieron el crecimiento de células de
mieloma múltiple al inhibir los proteasomas 26S y 20S, presumiblemente a través de la
unión directa, ( 159 ) y se sugirió que la inhibición no está relacionada con la generación de
ROS o con la agregación de proteínas inducida por ITC. ( 159 ) Los estudios de proteómica
han revelado que las dianas moleculares de las ITC comprenden al menos 30 proteínas,
incluidas las subunidades del proteasoma de los complejos regulatorios 20S y los
complejos reguladores 19S. ( 160 ) Herman-Antosiewicz et al. ( 161 )fueron los primeros en
informar que el tratamiento de las células de cáncer de próstata PC-3 y LNCaP con
sulforafano resultó en autofagia, y propuso que este sea un mecanismo de defensa de las
células cancerosas para protegerlas de la apoptosis inducida por sulforafano. En apoyo de
sus hallazgos, la inhibición de la autofagia potenciada por la apoptosis inducida por
sulforaphane en las células de cáncer de colon WiDr, ( 162 ) , así como la anti-angiogénesis
en las células endoteliales de la vena umbilical humana. ( 163 ) Además, la muerte
autofágica y apoptótica inducida por PEITC de células de cáncer de próstata humano PC-
3, que se mostró dependiente de Atg5. ( 164 )Además, la administración de PEITC
disminuyó la incidencia y la carga de tumores poco diferenciados en la próstata
dorsolateral de ratones transgénicos en comparación con los ratones de control,
posiblemente a través de la inducción de autofagia. ( 165 ) Interesantemente, BITC indujo la
formación de una estructura similar a un agresivo a través de modificaciones covalentes
de α y β-tubulina, lo que sugiere que tiene un efecto de estrés proteo. ( 166 ) Aunque el
mecanismo subyacente a la autofagia inducida por ITC sigue siendo completamente
aclarado, se propone que el estrés oxidativo tenga alguna asociación. ( 167)Esta noción es
razonable ya que se ha informado que los ITC son reguladores redox, que reaccionan
rápidamente y, por lo tanto, consumen GSH celular para inducir el estrés oxidativo. ( 168 )
Ir:

Hipótesis del entrenamiento químico

Como se señaló anteriormente, la evidencia acumulada indica que la activación de los
sistemas de PQC por los fitoquímicos puede desencadenarse por sus interacciones
específicas con las moléculas de señalización, como los receptores de la superficie
celular, las proteínas quinasas, las fosfatasas y los factores de transcripción. No obstante,
es tentador suponer que sus asociaciones no específicas y sus enlaces a proteínas
biológicas contribuyen a esos mecanismos proteoestáticos, ya que se considera que los
fitoquímicos, en general, tienen múltiples asociaciones de proteínas. ( 65 , 169 - 171 )Por
ejemplo, las ITC pueden dirigirse a numerosas proteínas, incluyendo el citocromo P450,
Keap1, adenosina trifosfatasa, tubulina, canal de potencial de receptor transitorio,
fosfatasa M3 / 6, Cdc25c, MEKK1, receptor del factor de crecimiento epidérmico, PKC,
GSH reductasa, tioredoxina, proteína activadora-1, proteasoma, histona desacetilasa,
STAT3 y p53 mutante, mediante la unión a sus residuos de cisteína, lisina y
prolina. ( 171 ) Es importante destacar que estas características de unión están estrechamente
asociadas con sus propiedades electrofílicas, lo que permite la formación de uniones
covalentes a esos residuos de aminoácidos. Se ha demostrado que las proteínas celulares
modificadas por 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), un potente electrófilo endógeno, se
eliminaron gradualmente de las células. ( 172 )Curiosamente, el proceso de recuperación fue
amplificado por el inductor de HSR, rapamicina ( 172 ), lo que sugiere que las proteínas
modificadas con HNE se someten a chaperonas y / o al sistema de autofagia para el
replegamiento y / o degradación. ( 172 )De manera similar, recientemente se demostró que
MSITC está unido a numerosas proteínas celulares con menos selectividad y HSF1
activado para inducir HSR. ( 153 ) Además, el tratamiento de las células HepG2 y V79 con
menadiona, un electrófilo que se usa ocasionalmente como suplemento nutricional, dio
como resultado la formación de disulfuros no nativos para la desestabilización y
desnaturalización de proteínas, (173 )y los dominios hidrófobos se expusieron en la
superficie de una proteína, posiblemente a través del estrés oxidativo. ( 173 ) Estos hallazgos
son muy importantes debido a un número extremadamente grande de fitoquímicos
alimenticios, por ejemplo , polifenoles ( 174 ) e ITC, ( 175 )Tienen potencial para mostrar
efectos pro-oxidativos. Además, sería razonable suponer que los fitoquímicos hidrófobos
pueden tener interacciones de proteínas no específicas, lo que lleva a su alteración de la
conformación funcional para la desnaturalización. De acuerdo con las observaciones
mencionadas anteriormente, nuestros resultados recientes mostraron que se encontró que
los fitoquímicos electrofílicos e hidrófobos eran inductores de HSP70 notables en células
de hepatoma de ratón, y se sugirió que las modificaciones amplias no específicas de
proteínas también tienen un papel significativo. ( 176 ) En conjunto, las interacciones no
específicas de los fitoquímicos con las proteínas celulares pueden contribuir
significativamente a la regulación al alza de los sistemas de PQC a través de un estrés
protoco leve.
Los putativos sistemas de PQC activados por proteasis pueden describirse como
hormesis, un mecanismo biológico adaptativo que funciona con niveles bajos de
exposición a toxinas y otros estresores químicos. (177 )Es de gran importancia señalar que
la formación de proteínas desnaturalizadas en sí mismas puede iniciar programas de
reparación y degradación de proteínas para prepararse y contrarrestar el estrés
adicional. En otras palabras, el estrés moderado puede ser la señal clave para amplificar
este sistema homeostático. Por lo tanto, las exposiciones repetitivas a dosis apropiadas de
fitoquímicos probablemente tengan efectos positivos para mantener la calidad de la
proteína. En contraste, ningún nutriente y toxinas dañinas son capaces de imitar esta
función única. Además, es esencial tener en cuenta que las respuestas horméticas por
ingestión de fitoquímicos crónicos implican otros mecanismos de adaptación, como la
regulación de las enzimas metabolizantes de los antioxidantes y xenobióticos.
Basado en el hecho de que la hormesis exhibe una dosis-respuesta en forma de U
invertida, ( 80 ) es importante notar que los sistemas de defensa activados por los
fitoquímicos alcanzarían una meseta o incluso decaerían después de estar expuestos a
dosis altas (Fig. 6 ). como se muestra en estudios recientes de toxicología
fitoquímica. Por ejemplo, mientras que los polifenoles del té verde en dosis moderadas o
bajas protegen del daño hepático en varios modelos de roedores, ( 178 - 180 ) aquellos en dosis
altas mostraron hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. ( 181 - 183 )Es importante destacar que estos
efectos dañinos pueden ser causados parcialmente por el colapso de los mecanismos de
autodefensa, incluidos los sistemas de PQC. ( 182 )Por lo tanto, el estrés químico leve puede
proporcionar efectos beneficiosos significativos al regular por el aumento las respuestas
de adaptación, y las cargas excesivas son aparentemente dañinas. En la misma línea, la
ingestión crónica de fitoquímicos puede denominarse "entrenamiento químico", que
puede estimular de forma continua y adecuada los sistemas de adaptación para fortalecer
la capacidad de defensa. Tal situación putativa se asemeja al caso del entrenamiento
muscular para construir físicamente el cuerpo. Al mismo tiempo, el entrenamiento
químico excesivo por sobredosis de suplementos dietéticos, por ejemplo, puede
compararse con el sobreentrenamiento. Mientras tanto, la hormesis se observa en otras
situaciones además de los fenómenos químicos relacionados con el estrés. Por ejemplo,
bajas dosis de radiación ionizante pueden proteger de la carcinogénesis al activar los
sistemas de reparación de ADN, (184 )e incluso podría ser eficaz para retrasar el desarrollo
de la diabetes. ( 185 ) Además, el baño de aguas termales puede ser bueno para la salud
porque genera sulfuro de hidrógeno, que recientemente se ha convertido en una molécula
de señalización para la adaptación al estrés. ( 186 ) Además, la exposición al sol puede
afectar nuestra capacidad de defensa física ya que se cree que la pigmentación de la piel
está determinada por los melanocitos que producen melanina para proteger contra la
radiación UV. ( 187 ) Por lo tanto, la hormesis parece comprender una porción significativa
de la vida diaria humana y tiene efectos considerables en la condición fisiológica.
Fig. 6
Esquema general de adaptación al estrés químico. El estrés químico tiene el potencial de fortalecer
el sistema de adaptación, permitiendo que el huésped adquiera una mayor resistencia a los
esfuerzos más severos (A). Sin embargo, cuando el estrés supera la capacidad de defensa, se
vuelve tóxico, presenta efectos secundarios y ocasionalmente es letal (B).
Ir:

Conclusión y perspectivas
La modulación de los sistemas de PQC por los fitoquímicos es un nuevo paradigma para
dilucidar los mecanismos subyacentes a sus actividades fisiológicas, ya que estos sistemas
adaptativos están involucrados en numerosos procesos bioquímicos, como la inflamación,
la carcinogénesis y las enfermedades neurodegenerativas. Como se señaló anteriormente,
los riesgos y beneficios de los sistemas de PQC amplificados dependen en gran medida
de los tipos de células, tejidos y poblaciones, tanto en individuos normales como en
pacientes con cáncer (Fig. 7). Por lo tanto, los alimentos funcionales dirigidos a estas
bioactividades deben investigarse cuidadosamente por su potencial toxicidad. Mientras
tanto, aunque se sabe que los fitoquímicos de los alimentos actúan sobre vías de
señalización específicas, sus interacciones con las proteínas celulares también merecen
una mayor investigación. Esta noción se apoya en el hecho de que los fitoquímicos se
biosintetizan para no unir selectivamente las proteínas de los mamíferos, e incluso se
reconocen como xenobióticos.
Fig. 7
Riesgos y beneficios de la activación de los sistemas de autodefensa. En las células normales, el
aumento de la capacidad de supervivencia celular da como resultado la amplificación de la
resistencia al estrés, que puede estar relacionada con un estado saludable y, por lo tanto, con la
longevidad. Sin embargo, si esto ocurre en las células cancerosas, la resistencia a los
medicamentos puede aumentar, lo que lleva al crecimiento predominante de las células tumorales
malignas. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que los beneficios del aumento de la capacidad de
autodefensa dependen fundamentalmente del tipo de célula y, por lo tanto, de la población.
A diferencia de las drogas sintéticas y las toxinas naturales letales, los fitoquímicos de los
alimentos se pueden describir como "toxinas leves" y, por lo tanto, tienen un gran
potencial para activar sistemas de defensa personal adaptativos con menor toxicidad. Se
sabe que los fitoquímicos estimulan las respuestas al estrés en las plantas a través de la
familia de Sirtuins desacetilasas, que también se encuentran en diversos
eucariotas, ( 188 ), lo que sugiere que esta clase de enzimas se mantiene evolutivamente en
varios organismos. Por lo tanto, cuando son ingeridos por animales, los fitoquímicos
pueden servir como indicadores útiles de un medio ambiente deteriorado y / o suministro
de alimentos. ( 89 ) El grupo de investigación de Sinclair et al. acuñó el término
'xenohormesis' para este mecanismo de defensa putativo. (189 , 190 ) Sin embargo, se puede
argumentar que las dianas moleculares primarias o las proteínas de unión de la mayoría,
si no todos, de los fitoquímicos no son sirtuinas, aunque modulan las vías de señalización
relacionadas con Sirtuin. Más bien, sus objetivos principales podrían ser proteínas
diversas ( 11 , 65 , 169 ,191 ) a través de modos de unión "sucios". Por lo tanto, es tentador
especular que la activación de PQC desencadenada por el estrés por estrés puede explicar
partes significativas de los mecanismos subyacentes a sus funciones fisiológicas. ¿Son
los fitoquímicos amigos o enemigos? Se puede decir que son buenos amigos porque son
enemigos débiles, es decir ,, esta noción debe limitarse a las situaciones, en las que actúan
de manera suave.
Ir:

Expresiones de gratitud
El estudio mencionado en este artículo fue financiado en parte por un Grant-in Aid for
Scientific Research (C) (AM, # 23580164). Agradezco a Kohta Ohnishi y Hirofumi Inoue
por el apoyo útil de este trabajo.
Ir:

Abreviaturas

AITC allyl ITC

ALS la esclerosis lateral amiotrófica

BITC bencilo ITC

CMA autofagia mediada por chaperones

CYP citocromo p450

EGCg (-) - epigallocatehin-3-gallate

GSH glutatión

GST GSH S- transferasa

H2O2 peróxido de hidrógeno

HNE 4-hidroxi-2-nonenal

HSc choque térmico relacionado

HSF factor de choque térmico

HSP proteína de choque térmico

ITC isotiocianato

MSITC 6-metilsulfinilhexil ITC

NFκB factor nuclear κB

PEITC fenetilo ITC

PQC control de calidad de proteínas

ROS especies de oxígeno reactivas

CÉSPED superóxido dismutasa

UPS sistema ubiquitina-proteasoma

Ir:

Conflictos de interés
No se revelaron posibles conflictos de intereses.
Ir:

Referencias
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mecanismo de defensa del maíz contra los perforadores de maíz. Fitoquimica. 2011; 72 :
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Herbívoros. Biochim Biophys Acta. 2005; 1734 : 91-111. [ PubMed ]