VIROLOGÍA CLÍNICA

Luis Fidel Avendaño Carvajal

Profesor Titular
Programa de Virología,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Marcela Ferrés Garrido

Profesor Asociado de Pediatría
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile

Eugenio Spencer Ossa

Profesor Titúlar
Departamento de Biología, Facultad de Química y Biología,
Universidad de Santiago de Chile

---
--
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MEDITE RRANEO
SANTIAGO • IJU ENOS AIRES
Inscripción en el Registro de Propiedad Intelectual N° 203.616
Luis Fidel Avendaño Carvajai/ Marcela Ferrés Garrido/Eugenio Spencer Ossa

Prohibida la reproducción total o parcial de este libro, mediante cualquier medio electrónico
o mecánico, incluyendo las fotocopias, sin permiso de los editores.

Director General: Ramón Alvarez Minder

Directora Editorial: Ma Pilar Marín Villasante
Editora: Pilar de Aguirre Cox

© 2011 Editorial Mediterráneo Ltda.

Avda. Andrés Bello 1587-1591, Santiago, Chile
ISBN: 978-956-220-325-8
Diseño de portada: salvador@tooldiseno.cl
Diseño y diagramación: Alejandro Olivera
Impreso en Chile por: Salesianos Impresores S.A.
 AUTORES

Katia Abarca Villaseca Aldo Gaggero Brillouet

Profesora Asociada. Pediatra lnfectóloga Médico Veterinario, MSc.
Laboratorio de lnfectología y Virología Molecular Profesor Asociado
Escuela de Medicina Programa de Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas
Pontificia Universidad Católica de Chile Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Juan Arbiza Rodonz
Ph.D. Jefe Sección Virología Carmen Larrañaga Larrañaga
Profesor Titular Profesora Asociada. Pediatra
Facultad de Ciencias Directora Programa de Virología, ICBM
Universidad de la República Facultad de Medicina
Montevideo, Uruguay Universidad de Chile

Luis Fidel Avendaño Carvajal Silvana Levis

Profesor Titular. Pediatra Jefa Departamento Investigación
Programa de Virología. Instituto de Ciencias Biomédicas Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio l. Maiztegui
Facultad de Medicina Pergamino, Argentina
Universidad de Chile Marcelo López Lastra
Antonio Banfi Pacheco BQ., Ph.D.
Profesor Asociado
Pediatra lnfectólogo
Laboratorio de Virología Molecular
Profesor Asociado
Centro de Investigaciones Médicas
Jefe Servicio de Pediatría
Facultad de Medicina
Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna Pontificia Universidad Católica de Chile
Facultad de Medicina
Universidad de Chile Vivian Luchsinger Farías
Médico Cirujano, M.Sc., Ph.D.
Pamela Barraza Carvajal
Profesora Asistente
Pediatra lnfectóloga Programa de Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas
Clínica Dávila Facultad de Medicina
Profesora Agregada de Pediatría Universidad de Chile
Universidad de los Andes
Juan Ernesto Ludert León
Jonás Chnaiderman Figueroa Ph.D.
Ph. D. Profesor Titular
Profesor Asistente Departamento de lnfectómica y Patogénesis Molecular
Programa de Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico
Facultad de Medicina Nacional (CINVESTAV-IPN)
Universidad de Chile México, DF, México

José Cofré Guerra María José Martínez Galofré

Pediatra lnfectólogo MSc, Viróloga y Dermatóloga
Hospital Luis Calvo Mackenna Profesora Asistente
Programa de Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas
Rosa María del Ángel Facultad de Medicina
Ph. D. Universidad de Chile
Profesora Titular
Departamento de lnfectómica y Patogénesis Molecular Gabriela Muñoz Gómez
Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Profesora Asistente
Nacional (CINVESTAV-IPN) Unidad de Biología Molecular
México DF, México Servicio de Laboratorio Clínico
Hospital Clínico Universidad de Chile
Katterina Ferreccio Readi
Aleida Nina Cruz
Médico, Especialista y Máster en Salud Pública
Profesora Asociada Departamento de Salud Pública MSc. Jefa Laboratorio de Virología
Escuela de Medicina Instituto Nacional de Laboratorio de Salud
Pontificia Universidad Católica de Chile Ministerio de Salud y Deportes
La Paz, Bolivia
Marcela Ferrés Garrido
José Manuel Ojeda Fernández
Profesora Asociada de Pediatda
Profesor Asociado
Directora Laboratorio de lnfectología y Virología Molecular
Centro de Oncología Preventiva
Escuela de Medicina
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Universidad de Chile
Miguel L. O'Ryan Gallardo Víctor Romanowski
Pediatra lnfectólogo Profesor Titular
Profesor Titular Instituto de Biotecnología y Biología Molecular
Vicerrector de Investigación y Desarrollo Universidad Nacional de La Plata, CONICET
Universidad de Chile Argentina
Celeste L Pérez Topa
Alejandro Soza Ried
BQ., MSc., PhD
Profesor Asociado
Departamento Virología
Departamento de Gastroenterología
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas
Pontificia Universidad Católica de Chile
ANLIS "Dr Carlos G Malbrán"
Buenos Aires, Argentina
Eugenio Spencer Ossa
Cecilia Perret Pérez BQ. PhD
Pediatra lnfectóloga Profesor Titular
MSc en Medicina Tropical Pediátrica Departamento de Biología
Profesora Asociada de Pediatría Facultad de Química y Biología
Laboratorio de lnfectología y Virología Molecular Universidad de Santiago de Chile
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile Pablo A. Vial Claro
Pediatra lnfectólogo y Virólogo
Marcela Potín Santander
Profesor Titular
Profesora Asistente Clínica Alemana
Departamento de Pediatría Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Universidad del Desarrollo
Ricardo Rabagliati Borie
Marcelo Wolff Reyes
Profesor Asociado
Programa de lnfectología Profesor Titular
Escuela de Medicina lnfectólogo
Pontificia Universidad Católica de Chile Fundación Arriarán
Hospital San Borja, Arriarán
Eugenio Ramírez Villalobos
BQ, Sección Virus Oncogénicos Elba Wu Hupat
Subdepartamento de Virología Clínica Pediatra lnfectóloga
Instituto de Salud Pública Hospital San Juan de Dios
Programa de Virología, ICBM Facultad de Medicina
Facultad de Medicina Universidad de Chile
Universidad de Chile
Enna Zunino Martini
Jorge Reyes del Valle
Subdirector Médico
Médico., Ph.D.
Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Lucio Córdoba
Profesor Asistente
Santiago, Chile
School of Life Sciences, College of Liberal Arts and Sciences
Arizona State University,
Tempe, Arizona, EE.UU.
 ÍNDICE

PRóLOGO 9

PARTE 1 Generalidades
Capítulo 1 Visión histórica de la virología 15
Capítulo 2 Estructura y clasificación de los virus. Eugenio Spencer 19
Capítulo 3 Replicación viral. Jonás Chnaiderman 29
Capítulo 4 Patogenia viral. Luis Fidel Avendaño, Aldo Gaggero 38
Capítulo 5 Mecanismos de defensa antiviral. Vivian Luchsinger 48
Capítulo 6 Virus y cáncer. José Manuel Ojeda 59
Capítulo 7 Los virus y la comunidad. Luis Fidel Avendaño, Catterina Ferreccio 66
Capítulo 8 Diagnóstico viral. Maree/a Ferrés 77
Capítulo 9 Control de infecciones virales. Luis Fidel Avendaño 90
Capítulo 1O Vacunas virales. Ka tia Abarca 96
Capítulo 11 Antivirales. Luis Fidel Avendaño 103
Bibliografía 11 3

PARTE 11 Virus en relación a sistemas

Capítulo 12 Infecciones virales respiratorias. Luis Fidel Avendaño 11 7
Rinovirus
Coronavirus
Virus influenza
Virus respiratorio sincicial (VRS)
Metapneumovirus
Parainfluenza
Adenovirus. Carmen Larrañaga
Bocavirus y nuevos virus respiratorios
Capítulo 13 Virus y diarreas. Miguel L. O'Ryan 137
Rotavirus
Calicivirus humanos: norovirus y sapovirus
Astrovirus
Adenovirus entéricos
Vacuna antirrotavirus
Capítulo 14 Virus hepatitis. Luis Fidel Avendaño 148
Virus hepatitis A Maree/a Potin, Luis Fidel Avendaño
Virus hepatitis B. Gabriela Muñoz
Virus hepatitic C. Maree/o López, Alejandro Soza
Virus hepatitis D. Luis Fidel Avendaño
Virus hepatitis E. Maree/a Potin
Otros virus causantes de hepatitis. Maree/a Potin
Capítulo 15 Infecciones virales en piel y mucosas. Luis Fidel Avendaño 170
Viruela. Elba Wu Wupat
Molusco contagioso. María José Martínez
Varicela zóster. María José Martínez
Sarampión. Enna Zunino
Rubéola. Enna Zunino
Parvovirus 819. Katia Abarca
Enterovirus y otro~· virus. María José Martínez
Virus papiloma humano. María José Martínez
Virus herpes huma~os. María José Martínez
 Capítulo 16 Virus y sistema nervioso. Antonio Banfi, Luis Fidel Avendaño 195
Meningitis viral
Encefalitis viral
Infecciones lentas del SNC
Infecciones del sistema nervioso periférico
Poliomelitis. Antonio Banfi
Priones. Juan Arbiza
Parotiditis. Pamela Barraza
Capítulo 17 Virus herpes. Luis Fidel Avendaño 213
Herpes simplex (HSV). María José Martínez
Varicela zóster 0/N). María José Martínez
Citomegalovirus (CMV). Vivian Luchsinger
Virus Epstein-Barr (EBV). María José Martínez, Luis Fidel Avendaño
Virus herpes humano 6 y 7. María José Martínez
Virus herpes humano 8. Celeste L. Pérez
~ - --- -
Capítulo 18 Retrovirus. Luis Fidel Avendaño 241
Virus linfotrópicos de células T humanas (HTLV-1 y 11). Eugenio Ramírez
Virus de la inmunodeficiencia humana. Maree/o López
VIH: Aspectos clínicos y epidemiológicos. Maree/o Wolff
Capítulo 19 Virus transmitidos por artrópodos (arbovirus). Cecilia Perret 257
Fiebre amarilla. Rosa María del Ángel, Juan E. Ludert, Jorge Reyes
Dengue. Rosa María del Ángel, Juan E. Ludert, Jorge Reyes
Virus West Nile. Si/vana Levis
Capítulo 20 Zoonosis. Luis Fidel Avendaño 270
Rabia. Aleida Nina
Hantavirus. Maree/a Ferrés, Pablo A Vial
Arenavirus. Víctor Romanowski
Filovirus. José Cofré
Bibliografía 287

PARTE 111 Virus que representan problemas especiales

Capítulo 21 Virus en inmunocomprometidos. Maree/a Ferrés, Ricardo Rabag/iati 299
Capítulo 22 Virus y embarazo. Cecilia Perret 305
Rubéola
Citomegalovirus (CMV)
Herpes simplex
Hepatitis B
Parvovirus 819
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Varicela zóster
Capítulo 23 Virus emergentes y reemergentes. Luis Fidel Avendaño 319
Capítulo 24 Infecciones virales de transmisión sexual. María José Martínez 323
Capítulo 25 Virus en viajeros. Cecilia Perret 327
Bibliografía 330

ÍNDICE DE
MATERIAS 332
 PRÓLOGO

a edición de este libro representa la concreción de una serie de pensamientos y reflexiones acerca de
L la importancia de la enseñanza de la virología en el pregrado y posgrado en las carreras asociadas a
la salud.
El desarrollo de la virología tanto básica como aplicada a la práctica médica no ha sido armónico y no
se refleja aún en la mejoría de los contenidos programáticos y tiempos asignados a la enseñanza de esta
disciplina. En efecto, salvo escasas excepciones, no existen cursos formales de virología en las carreras
de la salud, sino que se le dedican unas pocas clases en los cursos de microbiología general. Los textos
disponibles para estos fines son pocos y los de contenidos básicos parecen complejos para quien desea
informarse sobre su aplicación a la práctica diaria en medicina u otras disciplinas afines.
Este libro pretende acercar los dos aspectos mencionados, y por sobre todo, hacer partícipes a los
alumnos de pregrado, posgrado y profesionales de la salud de una aplicación bien fundamentada de la
virología clínica en la atención de sus pacientes y en el enfrentamiento de problemas infecciosos virales en
la comunidad. Hemos aspirado a explicar los aspectos fundamentales de la virología de manera compren-
sible, más que a la caracterización molecular de cada virus descrito. Asimismo, deseamos que este texto
sea accesible a nuestro público incluso en lugares donde la disponibilidad de información y de recursos
es limitada.
El libro considera sólo aquellos virus de importancia para la salud humana y deja de lado los que afectan
a otras especies. Sin embargo, se incluye la información básica de las zoonosis y de los reservorios no
humanos, puesto que definen las características de transmisibilidad de algunos virus.
Cada capítulo permite, a quien busque información sobre aspectos clínicos y epidemiológicos de la
virología en cualquier lugar de América Latina, conocer los principales agentes virales que afectan a la
comunidad y cómo enfrentar su manejo. Los contenidos han sido diseñados y revisados de acuerdo a las
referencias bibliográficas incluidas, de forma que su actualización sea relativamente simple.
Agradecemos especialmente la participación de los colaboradores de este libro provenientes de Amé-
rica Latina, que generosamente han contribuido desde su área temática y compartido con los autores los
objetivos descritos.
Este libro, que reúne a tres importantes centros universitarios, deja de manifiesto la necesidad de tra-
bajar en equipo para potenciar los conocimientos y esfuerzos, pues ello beneficia directamente a nuestros
alumnos y a los enfermos.

los EDITORES

9
 A mis padres intelectuales, profesores Onofre Avendaño Portius
y Julio Meneghello Rivera
Luis Fide/ Avendaño Carvajal

A mi marido e hijos, con quienes compartí el tiempo de elaboración

de este libro y a mis alumnos, motivadores principales de su escritura.
Maree/a Ferrés Garrido

A los Ores. José Manuel Borgoña Domínguez y Eugenio Amenábar Ruiz,

en agradecimiento por haber despertado en mí el interés por la virología
Eugenio Spencer Ossa
 PARTE 1

GENERALIDADES
 CAPÍTULO 1

Visión histórica de la virología

os virus son agentes submicroscópicos, parásitos intrace-
L lulares estrictos, capaces de invadir al hombre, animales,
plantas e incluso bacterias y hongos. Sus efectos en el ser hu-
mano se conocen desde la antigüedad, particularmente porque
son agentes transmisibles que han ocasionado grandes epide-
mias y pandemias. Así, el primer aspecto que realza la impor-
tancia de los virus en medicina humana es su patogenicidad ,
es decir, su capacidad de producir enfermedades.
En la historia hay registros de secuelas de poliomielitis en
ilustraciones egipcias que datan de 3000 a.C. Antes de que se
definiera el concepto de virus, ya se había transmitido la idea
de la variolización desde Asia al Occidente, en que individuos
en contacto con las pústulas de las vacas quedaban inmunes a
la enfermedad de la viruela, "azote" que causaba gran mortan-
dad y dejaba secuelas en la piel de los sobrevivientes (Jenner,
1798). Posteriormente, en 1885, Pasteur pasó el virus de la ra-
bia por conejos y desarrolló la vacuna contra esa enfermedad .
La extensión de la fiebre amarilla en el siglo xv111 desde África a
América, fue un desafío a la investigación que culminó en 1927
con el primer aislamiento de virus humano, el virus de la fiebre
amarilla; en 1935 se obtuvo una vacuna contra él. En 1937 se
creó la primera vacuna inactivada contra la influenza y en la dé-
cada de los sesenta y setenta se obtuvieron las vacunas contra
la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y la parotiditis usando
virus vivos atenuados. En los ochenta se producen las primeras
vacunas por ingeniería genética (hepatitis B). No obstante los
notables progresos científicos , los virus siguen desafiando al
mundo, que cada día descubre virus antiguos y nuevos, como
el de la pandemia de influenza A H1 N1 , en 2009.
Si bien se sospechaba que había muchos microbios patóge-
nos causantes de enfermedades, sólo los grandes avances de
la ciencia y la biotecnología en el siglo XX han permitido alcanzar
el nivel actual de conocimientos y desarrollar una capacidad de
diagnóstico específico, junto a la adopción de medidas de con-
trol para minimizar el impacto de los virus en la humanidad.
La relativa simpleza de los virus dentro del mundo biológico
los ha convertido en una herramienta emblemática para el de-
sarrollo de la biología molecular. Así lo comprueba el otorga-
miento del Premio Nobel a los científicos que usaron los virus
como modelos de sus investigaciones (Tabla 1-1 ).

Tabla 1-1. Premios Nobel otorgados a científicos en el campo de la virología

1946 Wendell Stanley: aislamiento, purificación y cristalización del vi rus del mosaico del tabaco; Tabamovirus
1951 Max Thelier: desarrollo de la vacuna de la fiebre amarilla (Fiaviviridae)
1954 John F. Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins: crecimiento y cultivo de virus polio (Picornaviridae)
1958 Joshua Lederberg: transformación por bacteriófagos
1965 FrancoisJacob, André Lwoff y Jacques Monod: descripción de ope rones y bacteriófagos
1966 Francis Peyton Rous: descubri miento de virustumorales (Retroviridae)
1969 Max Delbruck, Alfred Hershey y Salvador Luria: mecanismo de infección en células (bacteriófagos)
1975 David Baltimore, Howard Temin y Re nato Dulbecco: descubrimiento de la interacción entre los virus tumoralesy el genoma celular (Retroviridae)
1976 D. Carleton Gajdusek y Baruch Blumberg: descubrimiento de los priones y de los Hepadnaviridae, respectivamente
1978 Daniel Nathans: uso de enzimas de restricción en el estudio de la genética del virus SV-40 (Poliomaviridae)
1980 Paul Berg: recombinación de ácidos nucleicos e inserción de genes (Poliomaviridae)
1982 Aarcin Klug: determinación de la estructura de complejos de ácidos nucleicos y proteínas por cristalografía y microcoscopia electrónica (Tobamovirus
• y Tymmovirus)
1988 George Hitching y Gertrude Elion: principios del desarrollo de antivira les (aciclovir)
1989 Michael Bishop y Harold Varmus: descubrimiento del origen celular de los oncogenes (Retroviridae)
1993 Phill Sharp y Richards Roberts: descubrimiento de la discontinuidad de los genes(splicing) (Adenoviridae)
1996 Rolf Zinkernagel y Peter Doherty: descu brimiento de la forma de presentación de los antígenos virales a los sistemas mayores de histocompatibilidad
1999 Stanley Prusiener: caracterización de los priones

15
 VIROLOGÍA CLÍNICA
En efecto, el progreso de la virología ha ido entrelazado y en
paralelo al de la biología celular y molecular. El desarrollo del
microscopio electrónico en 1930 constituyó un gran avance.
Como parásito intracelular obligado, el estudio de los virus ha
requerido de su propagación en células vivas, primero en ani-
males y a partir de la década de 1950, en cultivos celulares in
vitro . Posteriormente, gracias al avance de la biología molecu-
lar y de la genética, se definieron las interacciones de los virus
con las células hospederas y se profundizó el conocimiento
de la patogenia de las enfermedades virales, lo que propició el
desarrollo de técnicas de diagnóstico, de vacunas, de antivira-
/es y de otras estrategias de control de las infecciones virales
(fabla 1-2).
Estos conceptos básicos y aplicados están tan ligados,
que es indispensable abordar en detalle terminología biológica
básica para comprender los aspectos clínicos y epidemiológi-
cos de los diversos virus . No cabe duda de que los grandes
avances en virología médica se han debido al mejor conoci-
miento de la estructura y patogenia viral, al desarrollo de téc-
nicas sensibles y específicas de diagnóstico y de vacunas y
antivirales. Todo lo anterior ha sido posible gracias al trabajo
en ciencias básicas, cuya aplicación en medicina curativa y en
salud pública ha conducido a la situación actual, que augura
un futuro auspicioso en el enfrentamiento de emergencias de
nuevos agentes patógenos. El desafío de convivir con los virus
es grande y requiere del trabajo cooperativo interdisciplinario,
cuyo éxito se ha demostrado en las últimas pandemias de
SARS e influenza que han afectado recientemente a la huma-
nidad (fabla 1-3).
En salud pública se ha establecido que las enfermedades
infecciosas representan un tercio de las causas de muerte en
el mundo; dentro de ellas, predomina la etiología viral (VIH, he-
patitis, VRS, rotavirus, sarampión, dengue, etc.), a pesar de
que se han desarrollado vacunas y antivirales contra algunas
de ellas (Figura 1-1 ). Las causas de morbilidad poseen nume-
rosos indicadores (consultas ambulatorias, hospitalizaciones,
ausentismo escolar y laboral) que demuestran el impacto de
las infecciones virales en la población. En medicina curativa el
gran avance se ha reflejado en la posibilidad actual de hacer
diagnósticos rápidos con alta seguridad y sensibilidad, incluso
de virus que no se han logrado cultivar in vitro. Debido a ello,
Tabla 1-2. Hitos en el desarrollo de la virología
1677: Leeuwenhoek observa microbios
1859: Charles Darwin escribe ELORIGEN DE LAS ESPECIES
1864: Pasteur refuta la teoría de la "generación espontánea"
1880: R. Koch enuncia sus "Postulados": ¡No más miasmas!
1881: Pasteur estudia en animales el virus rabia
1892: Dimitri lva nowsky define el virus "filtrable" de la planta del tabaco (TMV)
1898: M. Beijirinick desarrolla la idea de virus: contagium vivum fluidum
1898: ·Loeffier yFrosch describen el foot-and-mouse disease virus
1902: Wa1ter Reed define la infección por el vi rus de la fiebre amarilla
1908: Ellerman y Bang descubren vi rus en leucemias de pollos
1911 : P. Rous descubre virus en tumores sólidos en pollos
1937: Max Theiler: crece virus de fiebre amarilla en ratón
1966: Moscú: se establece el Comité Internacional Nomenclatura Virus
--·16
las infecciones virales han pasado a ser parte del diagnósticó
diferencial en muchas patologías propias de las especialidades
médicas. Entre ellas destacan la dermatología, la ginecología y
obstetricia, la gastroenterología, la neumología, la inmunología
y reumatología, y la otorrinolaringología, entre otras.
La oncología, la medicina del trasplante y los cuidados in-
tensivos son sin duda las especialidades que más utilizan los
recursos diagnósticos y terapéuticos asociados a las infeccio-
nes virales. Estas disciplinas enfrentan una creciente población
de inmunosuprimidos, cuyo manejo representa un desafío mu-
chas veces exitoso. De la misma manera, los enfermos graves
que requieren cuidados intensivos en unidades especiales tie-
nen hoy mejores perspectivas frente a las infecciones virales.
La posibilidad de utilizar exámenes virológicos para monitorear
la evolución de infecciones persistentes (VIH, hepatitis B y C,
infecciones por CMV, etc.) es actualmente una realidad en mu-
chos lugares.
Se han desarrollado dos armas para enfrentar con optimis-
mo algunas infecciones virales: los antivira/es y las vacunas. Si
bien el desarrollo y uso clínico de antivirales es aún restringido,
representa un hito en el tratamiento de algunas infecciones vi-
rales tales como VIH, herpes simplex, varicela-zóster, CMV e
influenza, entre otras.
Sin duda, el desarrollo de vacunas ha disminuido la mor-
bilidad y mortalidad por muchas infecciones virales y se han
constituido en indicaciones obligadas en todo el mundo (polio-
mielitis, sarampión, rubéola, parotiditis, fiebre amarilla, rabia);
junto con ello, se ha logrado erradicar la viruela y controlar la
poliomielitis y el sarampión en muchas regiones del mundo.
Además, varias vacunas efectivas ya están licenciadas, cuyo
máximo inconveniente actual es el precio relativamente alto
(rotavirus, hepatitis y otras), lo que dificulta su inclusión en los
sistemas públicos de salud.
En el contexto biológico, los virus se definen básicamente
por su pequeño tamaño (18 - 400 nm), que les permite atrave-
sar los filtros diseñados para retener bacterias, y por que care-
cen de maquinaria metabólica, lo que los convierte en parásitos
intracelulares estrictos. Están conformados por un sólo tipo de
ácido nucleico, recubierto y protegido por unas pocas proteí-
nas diferentes repetidas y no se multiplican por división binaria,
sino por ensamblaje de sus componentes (Figura 1-2).
 CAPÍTULO 1- VISIÓN HISTÓRICA DE LA VIROLOGÍA

Tabla 1-3. Hitos en el desarrollo tecnológico de la virología

Cultivo de virus
• Uso de huéspedes animales: Pasteur (1881 ): roedores para rabia; Daldorf y Sickles (1948): Coxsackie en laucha lactante
• Embrión de pollo (1930): poxvirus
• Uso de cultivo celu lar: Enders (1949): poliovirus; (1950-60) muchos otros virus
• Du lbecco (1952): "plaqueo" de virus como sistema cuantitativo

Bacteriófagos y genética
• D'Harrell (1921); Hershey y Chase (1952): información genética en ácido nucleico viral: ARN o ADN
• Lwoff (1957): infección lítica o vegetativa
• Watson y Crick (1956): estructura ADN. Fagos como herramienta de estudio genético

Virus oncogénicos
• Sa rcoma de Rou s (1911 ); tumores en mamíferos; tumores en humanos. Oncogenes y proteinquinasas

Bioquímica y biología molecular

• Cristalización del virus del mosaico del tabaco (1935); virus polio (1955); (1970-80) proteínas
• Centrifugación en grad iente (1960) y electroforesis en geles: estructura y fun ciones de macromoléculas (enzimas)
• Técnicas moleculares: clonamiento molecular, secuenciación; expresión de genes en diversos sistemas, mutagénesis dirigidas; técnicas de ADN
recombinante, etc.

Microscopia electrónica (1931) y ultraestructura

• Uso amplio desde estructura de fagos (1940) y cé lulas hasta técnicas diag nósticas

Inmunología: humoral y celular

• Hemaglutinación (Hirst, 1940)
• Desarrollo de monoclonales (1990)
• Cultivo y clo na miento de linfocitos

Sarampión
VIH/SIDA
>1M
>1M Tétanos neonatal 0,5 M
Hepatitis B 1,1 M Coqueluche 0,35 M
Parasitosis intestinales 0,165 M

Malaria o paludismo 2,1 M

Infecciones
respiratorias
agudas4,4M
Tuberculosis 3,1 M

Diarreas 3,1 M

Figura 1-1. Diez principales causas de muerte por infecciones en el mundo (M= millonesde muertes).

Diversas teorías explican el origen de los virus. Algunas biente y de los hospederos, entre los cuales el hombre podría
plantean que fueron organelos de la célula o de bacterias que datar de 4 a 8 millones de años atrás solamente.
adquirieron independencia, y otros que partieron como una
Estudios recientes del genoma humano que han identifi-
organización molecular primitiva independiente. Se calcula
cado restos de retrovirus, sugieren que ciertos virus se han
que su aparición se remonta a dos mil millones de años y que
convertido en mecanismos biológicos de transmisión de infor-
se han adaptado y sobrevivido a los diversos cambios del am-

17
VIROLOG[A ClÍNICA

]~ cf @ Vi roides

*
priones

\YCélulas Células Bacteria Poxvirus Virus Proteínas Pequeñas Átomos

vegetales animales ribosomas moléculas

¡----J ,----,1 ¡----J r------1 n

11111 1 1 1 111111 11 1 111111 11 1 111111111 111111 11 1 1111111 11 111111 11 1 1111111 1 1 Metros

10-2 10-3 10-4 10-5 10-.; 10-7 10-,11 10-9 10-10
(lcm) (lmm) (lpm) (lnm) (lÁ)

Microscopio de luz

Microscopio electrónico

Rayos X

Resonancia nuclear

Figura 1-2. Tamaño comparativo de los virus en relación a otros seres vivos, sus componentes estructurales y la capacidad de visualizarlos.

mación genética en forma horizontal. Es fascinante descubrir tadoras. Ante esta realidad resulta ocioso discutir si los virus
cómo un microorganismo tan pequeño y relativamente simple, son entes vivos.
se las ingenia para invadir y dominar una célula específica y
En resumen, podemos considerar a los virus -forma mínima
multiplicarse para mantener su especie, utilizando las diversas
y eficiente de vida- como agentes infecciosos relevantes y
estrategias que vienen definidas en su pequeño genoma. Y
como una magnífica herramienta de estudio en biología.
que además, algunos causen enfermedades, a veces devas-

Estructura y clasificación de los virus
Eugenio Spencer
Contenido
Estructura viral
Clasificación virus ADN y ARN
os virus son microorganismos parásitos intracelulares
L obligatorios que usan la maquinaria metabólica de la cé-
lula para reproducirse. A diferencia del resto de los microorga-
nismos, se multiplican mediante una secuencia de armado que
requiere de la síntesis previa e independiente de cada uno de
los componentes. Conforme a lo anterior, un virus es un agente
capaz de transferir un ácido nucleico entre diversas células
utilizando en su etapa extracelular una cubierta proteica des-
tinada a proteger y ayudar a la transmisión del ácido nucleico.
Las partículas virales completas que son capaces de infectar
una célula se denominan viriones. Esta definición funcional
permite diferenciarlas de aquellas detectables por métodos fí-
sicos, pero que no son necesariamente infectivas.
Históricamente, los virus se definieron por su tamaño, pues
eran capaces de atravesar los filtros que retenían a las bacterias
y no eran visibles al microscopio óptico. Si bien las bacterias se
miden en micrometros (10-6 m), para dimensionar los virus se
usan nanómetros (nm), unidad 1.000 veces menor (1o-9 m), pues
el tamaño de los virus fluctúa entre los 20 y 300 nm.
En la definición de virus se incluyen brganismos que poseen
un ácido nucleico de ADN o ARN, rodeado por una cubier-
ta proteica, la que adicionalmente puede estar envuelta
por una bicapa lipídica, que también contiene proteínas
de origen viral. Con el devenir de la virología, se ha asimilado
a esta disciplina a una serie de agentes que cumplen parcial-
mente estas características, como los viroides, que sólo tie-
nen una molécula de ARN y los priones, compuestos por una
molécula de proteína, y otros que no son autosuficientes para
replicarse en la célula huésped, llamados virus satélite.
• Los virus pueden infectar todo tipo de células, ya sea de
organismos procariontes (bacterias) o eucariontes vertebrados
(animales) e invertebrados (insectos) y de plantas. Los virus
que infectan bacterias reciben el nombre de bacteriófagos o
simplemente, fagos. En general, los virus infectan un número
limitado de especies biológicas y dentro de ellas, sólo algu-
CAPÍTULO 2
19
Virus de estructura icosaédrica 20
Virus de estructura icosaédrica con envoltura 22
Virus de estructura helicoidal 22
Virus de estructura helicoidal con envoltura 22
Virus de estructura compleja 23
- - - ---- - - - - - - - - - - - -----·
24
nos tipos celulares -rango de huésped-, debido a que entre
el virus y la célula hospedera debe existir un reconocimien -
to específico. Las moléculas o conjunto de moléculas de la
célula a las cuales el virus es capaz de unirse se denominan
receptores virales. En realidad, la célula no dispone de molé-
culas diseñadas para la entrada de virus, sino que el virus tiene
proteínas "ligando" que pueden reconocer en forma específica
ciertos componentes externos de la membrana citoplasmática
que cumplen diversas funciones, a las que se agrega la de
"receptor" para ciertos virus.
Los virus poseen una capacidad de variación genética que
les permite seleccionar las variantes más eficientes durante su
replicación en el hospedero. La variabilidad genética está en
estrecha relación con la capacidad del virus de sobrevivir en el
ambiente y de infectar en forma eficiente. A esto debe agregar-
se la capacidad para evadir la respuesta inmune tanto innata
como adquirida cuando infectan a un individuo, fenómeno que
no se observa al infectar cultivos celulares u órganos aislados.
Debido a la gran variedad de virus ADN y ARN, es funda-
mental conocer su estructura general y las características del
material genético, porque estas propiedades son las que de-
terminan la estrategia de replicación al interior de la célula, su
capacidad de diseminarse y su poder patógeno.
EsTRUCTURA VIRAL
Las partículas virales infectivas, o viriones, contienen un
genoma ubicado al interior de una cubierta proteica de-
nominada cápside, cuya función es proteger al genoma
en el medio extracelular e intracelular, permitir la adsorción
del virus y la penetración a la célula hospedera. Debido a
que los genomas de los virus son muy pequeños, la cápsi-
de se organiza de manera tal que requiere de la repetición
alrededor del ácido nucleico de pocas moléculas de pro-
teínas distintas o iguales, organizadas en los denomina-
19
 V IROLOGÍA CLÍNICA
dos capsómeros . Esta estructura regular de subunidades
repetitivas interactúan formando unidades que tienden a
adoptar formas esféricas o alargadas, que son descritas co-
.mo de simetría icosaédrica o helicoidal (Figura 2-1).
Los virus más pequeños usan sólo unas pocas proteínas
para formar la cápside, mientras que los más complejos re-
quieren de más de 35 proteínas distintas. Esto es válido para
la mayoría los virus, aunque algunos de mayor tamaño pueden
formar estructuras más complejas, que escapan a la regla ge-
neral (Ej. : poxvirus).
Muchos virus tienen además una bicapa lipídica, denomi-
nada envoltura o manto, que rodea a la cápside, que en este
caso se denomina nucleocápside porque está en contacto
más directo con el ácido nucleico que con la envoltura lipopro-
teica. Los lípidos que constituyen este "manto" forman parte
de las membranas lipídicas .de la célula, que son modificadas,
pues contienen proteínas codificadas por el genoma viral en
forma de proteínas de transmembrana, o en la cara interior de
la membrana, como proteínas de matriz.
Las proteínas que emergen de la membrana hacia el exte-
rior cumplen funciones relacionadas con la capacidad infectiva
del virus y generalmente corresponden a antígenos de neutra-
lización .
La envoltura le confiere características especiales al virus y
define la forma en que penetra en la célula. La envoltura ha-
ce lábiles a los virus, porque una membrana lipídica es más
inestable que una cubierta proteica. En general, con el uso
de detergentes suaves se logra separar la nucleocápside viral ,
aunque se inhibe irreversiblemente la infectividad viral.
Las proteínas de origen viral que se encuentran insertas
en la envoltura generalmente corresponden a glicoproteínas.
Varias familias de virus tienen entre la envoltura y la nucleo-
A. B.
Figura 2-1 . A Esquema del viru s del mosa ico del ta baco, virus helicoida l sin manto. B. Esquema de la estru ctura y microfotografía electrón ica de un picornavi rus, un
virus icosaédrico desnudo.
2 caras 3 caras
--20
Figura 2-2.Tipos de simetría que se encuentran en un icosaedro.
cápside una proteína de matriz (M) cuya función es fortalecer
y mantener la integridad del virus . Aunque los virus utilizan la
maquinaria metabólica de la célula, algunos portan en ese es-
pacio diversas enzimas relacionadas con la transcripción o re-
plicación del genoma que facilitan la infectividad viral; tal vez
el ejemplo más relevante es el virus herpes, que tiene un ver-
dadero depósito de enzimas, llamado tegumento. El estudio
de las diversas familias de virus permite constatar que existen
numerosas variaciones a esta regla general, lo que ilustra la
complejidad de cada virus.
A continuación se describen cinco tipos de virus de acuerdo
a la estructura de su nucleocápsula y a la presencia de manto.
Virus de estructura icosaédrica
Mediante estudios de microscopia electrónica se ha determi-
nado que casi todos los virus ADN y una buena proporción
de virus ARN animales poseen una estructura icosaédrica, de
gran estabilidad termodinámica.
Esta forma geométrica de veinte caras triangulares regu-
lares le otorga al cuerpo un eje de simetría rotacional de tres
caras. Además, el icosaedro posee doce vértices donde coin-
ciden cinco caras triangulares, lo que genera un eje de simetría
rotacional de cinco . Entonces, en treinta lugares del icosae-
dro coinciden dos caras triangulares, generando otro eje de
simetría rotacional. Cada una de las caras triangulares puede
tener distinto número de subunidades, con un mínimo de tres
(Figura 2-2) .
Este tipo de simetría es propio de la partícula y es detec-
table en todos los virus con esta estructura. En un icosaedro,
el mínimo de subunidades idénticas requerido para formar un
vértice es de cinco (en cada uno de los doce vértices) y de tres
unidades en cada una de las veinte caras triangulares; por lo
ARN de hebra
simple
5 caras
 CAP ÍTULO 3

Replicación viral
Jonás Chnaiderman

Contenido
Etapas de la replicación 29
Adsorción 29
Penetración 31
Síntesis de macromoléculas 33
Ensamblaje 35
Liberación 35
Variación genética viral 36

ara poder existir como especies portadoras de informa-
P ción , los virus, al igual que cualquier microorganismo, de-
ben proliferar "fabricando copias de sí mismos". La replicación
viral no debe considerarse simplemente como la oportunidad
de la especie de mantener o aumentar su población, sino que
además -al incluir la síntesis de nuevas copias del genoma viral
más o menos imperfectas- permite adaptarse y evolucionar a
las especies virales. Así, los virus han perdurado en escalas de
tiempo comparables a la.s de sus especies hospederas.
La expresión "replicación viral" se aplica en este capítulo al
proceso de proliferación a "nivel celular" más que a nivel del
individuo. La condición de parásitos intracelulares estrictos
que define a los virus está precisamente determinada por el
hecho de que es en las células donde se fabrica la progenie
viral descendiente de un virión parental. Por eso, con fines di-
dácticos, se intenta sistematizar el proceso de replicación viral
en función de los diversos eventos que deben ocurrir desde la
llegada de un virus a una célula hasta la liberación de la proge-
nie descendiente. Sin embargo, esta descripción del proceso
se ve dificultada por la heterogeneidad estructural de las diver-
sas familias virales, por lo que en cada etapa que se describirá
a continuación deben cautelarse las particularidades propias
de algunos virus.
Por otro lado, la maquinaria celular que utiliza el virus pro-
voca necesariamente consecuencias en la homeostasis celular
que pueden proyectarse a nivel tisular u orgánico; esas con-
secuencias están asociadas a la patogenicidad que cada virus
trae asociado al momento de infectar un hospedero.
ETAPAS DE LA REPLICACIÓN
Se han definido cinco etapas indispensables en el proceso de
replicación viral {Tabla 3-1 y Figura 3-1) que a veces se super-
ponen, pues frecuentemente, antes de la conclusión de una,
ya se ha iniciado otra, lo que da mayor dinamismo al proceso
completo.
Adsorción
Desde el ingreso al organismo hospedero, una partícula viral
puede entrar en contacto con muchas células de diverso tipo
sin llegar a adsorberse. Lo que define al proceso de adsorción

Tabla 3-1. Etapas de la replicación viral

Etapa Hechos más destacables
Adsorción Depend e de relación específica liga ndo viral/receptor ce lular; es determi nante del tropis mo por especies y
tejidos
Penetración Por fusión o endocitosis, dependiendo del tipo de virus
Síntesis de macromoléculas a) Síntesis de ARNm
b) Síntesis de proteínas estru cturales y no estructurales
e) Replicación del genoma
d) Mod ificaciones postrad uccionales de algu nas proteínas
Ensamblaje Los componentes sintetizados se acoplan, co nformando la progenie
Liberación Sa lida de los nuevos vi riones por lisis celular o yemación

29
VIROLOGÍA CLÍNICA

e
,'.... \ / .... \
,'... \ ,'... \ ,'... \ ~
/ '...' '...' '-' '....' '. .' .
\, ,'... \ ,' ... \ ,-\
~
'-' '-' \/ ' .. '
,'...\ ,'... \ ~
·' \..' ' .. '

Figura 3-1 Modelo general de un ciclo replicativo viral. Se grafica la replicación de un virus desnudo con replicación exclusivamente citoplasmática. Se detallan los
componentes (a-g) y procesos (1-7). El virión (a) hace contacto con el receptor (b) durante el proceso de adsorción (1). Después de la etapa de penetración (2), se inicia
la biosíntesis de macromoléculas con la transcripción (3), que permite obtener ARN mensajero vira l (e); la traducción (4), por la que se fabrican las diversas proteínas
virales (d) y la replicación genómica (5), en la que pa rticipan tanto el genoma viral (e) como enzimas virales (d), obteniéndose así múltiples copias nuevas de genoma
viral (f). El ensamblaje (6) ocurre por la interacción de proteínas estructurales (d) y genomas virales (f). Fina lmente, la liberación (7) de la progenie (g) ocurre por lisis
celular.

es la interacción específica entre el virión y una célula, de tal
forma que permita la retención de la partícula en la superficie
celular. Dicha retención ocurre porque existe una alta afinidad
entre una molécula de la superficie del virus (el ligando) y otra
molécula de la célula (el receptor) ; ambas contrapartes son
proteínas, frec;uentemente glicosiladas, con algunos dominios
involucrados en esa interacción .
Evidentemente, en los virus con manto el ligando es una
proteína de membrana, mientras que en los virus desnudos el
ligando puede tener también una función estructural, lo que le
da estabilidad a la partícula. En ambos casos, el ligando puede
estar constituido por más de una cadena polipeptídica, que
pueden ser idénticas, como el homotrímero de la hemagluti-
nina del virus influenza, o distintas, como los capsómeros de
algunos picornavirus.
Las prot~ínas celulares que actúan como receptores virales
cumplen funciones relacionadas con la capacidad de la célula
de interactuar con el espacio extracelular. Así, pueden ser an-
clas estructurales (como algunas integrinas), ser sensores de
moléculas (Ej.: receptores de quimioquinas) o modificar la per-
meabilidad celular (como algunos canales iónicos). El modelo
actual de conformación de las superficies celulares contempla
una cierta heterogeneidad, determinada por microdominios de
la membrana en los que es posible encontrar acúmulos de pro-
teínas , por lo que no cualquier sector de la superficie celular es
apto para interactuar con una partícula viral. En algunos casos,
típicamente en el VIH , la etapa de adsorción requiere de una
molécula distinta en la superficie celular, llamada correceptor;
además , pueden existir receptores alternativos , es decir, se re-
quiere uno u otro. '
Como en cualquier interacción proteína-proteína, es factible
determinar una constante de asociación ligando/ receptor, lo
que implica que ambas moléculas pueden separarse: la etapa
de adsorción puede ser reversible. Sin embargo, dado que
cada partícula viral trae varias copias de ligando y que en la
célula pueden haber varias copias del receptor, se promueve
una interacción cooperativa que desplaza el equilibrio a favor
de mantener al virus adosado a la superficie celular.
La especificidad de la interacción ligando/receptor de-
limita la posibilidad de que un virus interactúe con un determi-
nado tipo de célula y de tejido, puesto que si un tipo celular no
expresa el receptor adecuado, el virus no podrá adsorberse

30

a él. Aun más, la interacción ligando/receptor también es uno
de los determinantes del rango de hospedero, es decir, de
la capacidad de un virus de infectar a más de una especie.
Así, las zoonosis virales son posibles porque algunos virus
utilizan un receptor celular que difiere relativamente poco en-
tre el ser humano y otras especies animales. A esta relación
específica se la conoce como susceptibilidad a la infección
viral y es el principal componente del llamado tropismo viral.
Asimismo, el uso que algunos virus hacen de receptores más
universales, presentes en más de un tipo celular, tiene como
consecuencia que la infección viral sea eventualmente más
generalizada, pues más de un tejido se puede ver afectado
por la infección.
El término tropismo tiene un significado más amplio, pues
se refiere a la preferencia de un virus por infectar determinados
tejidos, y depende tanto de la presencia de receptores como
de la permisividad, es decir, de su capacidad de replicarse
una vez que ha ingresado a la célula (Figura 3:2).
Penetración
Dado que para replicar los virus deben acceder a la maquinaria
y a recursos intracelulares, su estructura está adaptada para
que, luego de la adsorción, la partícula o parte de ella, sea
internalizada. En este proceso, una gran estructura macromo-
lecular -en este caso al menos una cápside con genoma en
su interior- traspasa una estructura delimitante, la membrana
citoplasmática celular. No se considerará aquí el caso aún más
complejo de los virus vegetales y de los bacteriófagos, qu.e
además deben atravesar una pared celular.
SUSCEPTIBILIDAD
TROPISMO
Predilección del virus por un
Capacidad de adsorción,
determinada por la relación
tejido
Figura 3-2. Relación entre tropismo, susceptibilidad y permisividad.
a.
MC
Figura 3·3. Penetración por fusión. Am bas capas lipíd icas de las membranas viral y celu lar se fusionan en una sola superficie contin ua, lo que redunda en la entrada de
la cápside viral al citosol (en gris). MC: Membrana citoplasmática .
C APITULO 3 - R EPLICACIÓN VIRAL
A pesar de que algunos autores aún defienden la idea de
que proteínas de superficie viral pueden inducir la formación
de poros en la membrana celular para "inyectar" el material
genético, este mecanismo de "trasposición" es más bien una
excepción. Desde un punto de vista físico-químico , la rotura de
la continuidad de la membrana es energéticamente onerosa y
de riesgo, pues el contenido intracelular puede filtrarse al exte-
rior, lo que podría ser nefasto para la fisiología celular.
Aquí sólo se describirán los mecanismos de penetración
más frecuentes y aceptados, que no requieren romper el lími-
te intra-extracelular para ingresar a la célula hospedera. Estos
mecanismos son dos, la fusión y la endocitosis. Los estudios
en modelos de cultivo celular sugieren que para un determi-
nado binomio virus-célula, el mecanismo de penetración es
siempre el mismo.
Penetración por fusión. Es utilizado por algunos virus con
envoltura. Se ba~a en la reorganización molecular entre los lí-
pidos del manto viral y los de la membrana celular para formar
una sola superficie entre ambos. El VIH , el virus parainfluenza,
el sarampión y la parotiditis son ejemplos de esta forma de
penetración (Figura 3-3). De esta manera, el contenido interno
de la partícula viral -la nucleocápside y eventualmente el tegu-
mento- pasa a estar incluido en el citoplasma celular.
Este mecanis~o de "trasposición de límite" es comparable
a la liberación de neurotransmisores a nivel sináptico, una ve-
sícula se aproxima a la membrana celular para vaciar su con-
tenido hacia afuera de la célula; en el caso de los virus, esta
"vesícula" es externa y traspasa su contenido hacia el interior
PERMISIVIDAD
+ Posibilidad de continuar su
replicación dentro de la célula
ligando 1receptor
b. c. d.
31
 VIROLOGÍA CLÍNICA
de la célula. Para que este proceso pueda ocurrir, es nece-
sario vencer la repulsión que existe entre ambas membranas
debido a sus propiedades iónicas: ambas están constituidas
por fosfolípidos y por lo tanto, sus superficies tienen carga
negativa. Para solucionar esto se requiere de la participación
de proteínas virales "fusogénicas", cuya función es permitir el
acercamiento entre las membranas e inducir el reordenamiento
molecular que lleva a su fusión.
Debido a que los lípidos virales y celulares forman una sola
lámina, los antígenos virales de superficie quedan retenidos en
la membrana celular y expuestos hacia el exterior; sin embar-
go, no es evidente que dichas proteínas puedan tener alguna
función (inmunogénica o señalizadora) , pues en algunos casos
debido al reciclaje normal de las proteínas de membrana su
duración es relativamente efímera. En algunos modelos vira-
les se ha demostrado que no es necesaria la participación de
maquinaria celular para el proceso de fusión , aunque sí lo es el
receptor celular para la adsorción . Debido a la naturaleza del
proceso, los virus desnudos no pueden penetrar en las células
por medio de fusión .
Penetración por endocitosis (viropexia). Este proceso evi-
dencia la capacidad de los virus de usufructuar de la mecánica
celular, pues la mayoría de los tipos celulares está programada
para captar moléculas o complejos moleculares del espacio
extracelular por medio de la formación de endosomas, o ve-
sículas intracelulares. Notablemente, este proceso es mecáni-
camente inverso a la fusión , pues consiste en la separación
de una parte de la lámina lipídica para la formación del endoso-
ma, sin romper la continuidad de la membrana citoplasmática
(Figura 3-4).
Dependiendo del virus , la invaginación de la membrana
citoplasmática ocurre por la vía dependiente de clatrina, o por
la formación de caveolas en microdominios membranosos
con alta concentración de moléculas de colesterol (rafts).
Una vez formada la vesícula endocítica, su destino depen-
de de sus interacciones y señalizaciones con el citoesqueleto;
en algunos casos el virus requiere que su material genético
a. b. c.
MC
Figura 3-4. Penetración por endocitosis de virus membranosos (viropexia). La membrana citoplasmática se invagina (by e), de ta l forma que term ina formando una
vesícula endocítica en el citoplasma (d). Posteriormente (e), la membrana viral se fusiona a la membrana del endosoma, depositando la cápside en el citosol (en gris). MC:
--·32
Membrana citoplasmática.
permanezca en el citoplasma, mientras que en otros debe
ser transportado hasta el núcleo. Las células normalmente
someten a sus endosomas a un proceso de acidificación por
medio de bombas de protones instaladas en la membrana, y
frecuentemente, ese cambio de pH induce modificaciones en
proteínas virales que son necesarias para continuar con el ciclo
replicativo . La vía endocítica es utilizada tanto por algunos vi -
rus con manto como por algunos virus desnudos (adenovirus,
parvovirus, virus hepatits A y otros).
El paradigma del proceso de penetración por endocitosis lo
constituye el virus influenza, que ha sido estudiado detallada-
mente a nivel molecular. En este modelo, así como para otros
virus con manto, la liberación de la nucleocápside requiere de
la fusión de la envoltura viral con la membrana del endosoma,
lo que ocurre después de la acidificación del endosoma, pues
con esa señal el ligando viral expone el dominio fusogénico .
Aunque este proceso involucra la fusión entre dos membra-
nas, el mecanismo de "penetración por fusión " se refiere úni-
camente al descrito previamente, donde no hay formación de
endosoma.
En los virus desnudos se visualizan dos destinos posibles
luego de la endocitosis: algunos endosomas pueden disolver-
se, liberando con ello su contenido en el citosol , mientras que
en otros casos se han observado cápsides virales al interior
de cisternas del retículo endoplasmático , lo que sugiere que
algunos endosomas se funden con este organelo, liberando
contenido en el interior de él (Figura 3-5).
Algunos autores sugieren que existe una etapa pospenetra-
ción en donde los virus expondrían su genoma. Sin embargo ,
la exposición completa del ácido nucleico viral no es una nor-
ma, pues muchos virus jamás liberan completamente el ácido
nucleico de su cápside (como en el caso de los reovirus) y en
otros el genoma permanece acoplado a una estructura que
impide la acción de nucleasas celulares (Ej .: poxvirus). Una vez
concluida la penetración , cada virus debe localizar su genoma
en un compartimiento celular específico, donde podrá prose-
guir a la próxima etapa.
d. e.
 C APÍTULO 3 - R EPLICACIÓN VIRAL

a. b. c. d. e.

MC RE
Figura 3-5. Penetración de virus desnudos por endocitosis (viropexia). Una vez formado el endosoma que contiene la pa rtícula viral (d), en ciertos casos se fusiona
con el sistema vesicular interior de la célula (e). MC: Membrana citoplasmática. RE: Retículo endoplasmático.

Síntesis de macromoléculas • En ocasiones, el genoma ARN de simple hebra viral es de

polaridad negativa, pues no puede ser leído directamente
El virus debe garantizar la síntesis de dos tipos de macromolé-
por los ribosomas porque porta la información complemen-
culas: proteínas virales y ácidos nucleicos virales. Aunque los
taria al mensaje. Así, estos ARN son usados como moldes
virus con manto deben incluir lípidos en su estructura, su sínte-
sis no es especial, pues los mantos virales derivan directamen-
te de membranas celulares. Muchos virus también tienen la
capacidad de modificar el patrón de expresión tanto de ácidos
nucleicos como de proteínas celulares. Tipo de ADN ADN
genoma doble hebra simple hebra
Transcripción viral. La primera manifestación de actividad
biosin~ética viral es la obtención de ARN mensajero viral , en
un proceso conocido como transcripción . Estas moléculas,
al igual que los mensajeros celulares, son intermediarias me-
Procesos Transcripción
diante las cuales la información fluye desde el genoma hacia
la síntesis de proteínas en los ribosomas celulares. Todos los Transcripción
mensajeros son sintetizados necesariamente por una ARN po-
limerasa, aunque el molde que dicha enzima debe leer para
fabricar el mensaje varía dependiendo del tipo de virus. De he-
cho, la mecánica de transcripción viral se ha constituido en un
criterio de clasificación de los virus : la clasificación de Baltimo-
re, propuesta en 1971 por David Baltimore, Premio Nobel de
Medicina en 1975 (Figura 3-6). Esta clasificación incluye siete
grupos, de los cuales aquí se destacan sólo algunos: Tipo· de ARN ARN ARN ARN
doble hebra simple hebra simple hebrá simple hebra
genoma positivo negativo positivo
• Al igual que el genoma hospedero, algunos virus tienen ge-
nomas constituidos por ADN de doble hebra. En estos
casos, el mensajero es fabricado por una ARN polimera-
sa dependiente de ADN, que habitualmente es la misma
Procesos Transcripción
polimerasa celular, el "ARN polimerasa 11 ", localizada en el
núcleo de la célula. Los poxvirus portan su propio ARN po-
limerasa dependiente de ADN, que transcribe el genoma vi-
ral en el citoplasma.
• Otros virus tienen su genoma constituido por una o varias
moléculas de ARN de simple hebra, con la particularidad
de ·que los ribosomas celulares pueden utilizar dicha mo-
lécula directamente como mensajera (hebra de polaridad Figura 3-6. Clasificación de los virus de acuerdo al esquema de Baltimore.
positiva). Para que los ribosomas puedan acceder al geno- En este sistema, los virus se agrupan de acuerdo a la mecánica por la que fa-
brican sus ARN mensajeros, que depende del tipo de genoma viral. En la parte
ma viral, en estos casos es indispensable que este sea libe- superior se especifica n las dos fam ilias cuyos genomas son ADN y en la inferior,
rado de la cápside. las cuatro cuyos genomas son ARN .

33
 VIROLOGIA CLINICA
en el proceso de transcripción, para lo cual se requiere de
una enzima ARN polimerasa dependiente de ARN. Esta en-
zima debe venir incorporada al virión lista para funcionar
-además de estar codificada en el genoma viral-, porque
de lo contrario su información genética no podría fluir.
• Algunos.virus tienen por genoma una molécula de ARN de
doble hebra y, a pesar de traer una hebra de polaridad po-
sitiva, usan una polimerasa viral para fabricar nuevos men-
sajeros.
. • Aunque los retrovirus tienen un genoma de ARN de polari-
dad positiva, no lo usan como mensajero, sino que se va-
len de una enzima transcriptasa inversa para fabricar un
intermediario de ADN doble hebra que se integra al geno-
ma de la célula hospedera, y usan este intermediario como
molde para la obtención de ARN mensajero.
Biosfntesis de protefnas virales. Se deben producir dos
tipos de proteínas virales estructurales y no estructurales en
una secuencia temporal específica para cada virus. Los virus
no poseen maquinaria propia para fabricar sus proteínas, por
lo que deben adaptar su información para traducirla en los
ribosomas celulares. Así, la mayoría de virus produce ARN
mensajeros (ARNm), que cuentan con los elementos típicos
de un mensajero celular: una estructura cap, un marco de
lectura abierto que porta la información codificante efectiva y
una señal de poliadenilación , o en su defecto, directamente
una cola poli A. Esta molécula es sometida a scanning por el
complejo de iniciación de la traducción -que incluye la subuni-
dad menor del ribosoma- hasta que se ensambla el ribosoma
completo y se inicia la traducción.
Gracias al estudio de la traducción viral fue posible estable-
cer la factibilidad de la traducción de mensajeros independien-
tes de la estructura cap . Lo anterior condujo al descubrimiento
de sitios internos de entrada de ribosoma (IRES) que permiten
el ensamblaje del ribosoma completo sin que ocurra scanning .
Después de constatar su existencia en varias familias de vi-
rus (picornavirus, retrovirus, flavivirus, etc.), se demostró que
algunos mensajeros celulares pueden ser objeto de traduc-
ción independiente del cap, mecanismo que estaría asociado
a estados de estrés celular. Se propone entonces que estos
virus garantizan la traducción de sus genes por sobre la de los
genes celulares. Otros virus, como algunos reovirus, fabrican
ARNm que no tienen cola poli A, por lo que deben suplir su
función con otros factores virales.
En esta etapa los virus también utilizan los mecanismos de
destinación de proteínas de la célula, que en ciertas ocasiones
a. b.
Figura 3·7. Replicación semiconservativa de un genoma viral de tipo ADN. Cada una de las hebras originales sirve de molde (e) para la síntesis de una hebra comple-
--34
mentaria nueva, por lo que al final (d) los genomas replicad os están formados por una hebra original (azul oscuro) y otra nueva (azul claro).
están asociados a la traducción. Un ejemplo es la fabricación
de glicoproteínas de superficie viral, que gracias a las se-
ñales incluidas en las proteínas son fabricadas en ribosomas
asociados a retículo endoplasmático, luego direccionadas al
Golgi y finalmente a la membrana citoplasmática. En efecto,
el ensamblaje de los virus con manto requiere de la presencia
de varias proteínas virales localizadas en la membrana. Se de-
be considerar que muchas proteínas virales son sometidas a
modificaciones postraduccionales tales como glicosilaciones,
fosforilaciones, proteólisis parcial, acetilaciones, etc., por la
maquinaria celular.
Replicación genómica. En esta nomenclatura no debe con-
fundirse la expresión "replicación viral", que se refiere a todo
el proceso de proliferación del virus, con "replicación genómi-
ca", que sólo contempla la obtención de copias del genoma
viral. Esta etapa es específica y dependiente del tipo de ge-
noma viral; consecuentemente, cada virus tiene sus propios
requerimientos para efectuarla, incluyendo algunas actividades
enzimáticas propias. Por esta razón, la replicación genómica
siempre es posterior a la traducción de las proteínas virales.
Ciertos virus con genoma de ADN bicatenario utilizan la ma-
quinaria de replicación de ADN propia de la célula presente en
el núcleo y por lo tanto, efectúan la clásica replicación semi-
conservativa dependiente de uno (Papovaviridae) o varios orí-
genes (Herpesviridae) de replicación (Figura 3-7). En cambio,
otros virus ADN codifican su propia maquinaria de replicación
genómica (Poxviridae) y a veces dicha replicación puede ser
conservativa, es decir, primero se fabrica una hebra de ADN
que después se usa como molde para fabricar su hebra com-
plementaria (Figura 3-8).
En los virus de ARN monocatenarios, independiente de su
polaridad, la replicación siempre requiere fabricar una molécu-
la complementaria al genoma -denominada antigenoma-, que
después se utiliza como molde para generar nuevas copias del
genoma. Ambos pasos son ejecutados por una ARN polimera-
sa dependiente de ARN codificada por el virus (Figura 3-9).
Finalmente, los virus de ARN bicatenario realizan una re-
plicación conservativa de sus genomas: sintetizan la hebra
positiva primero y después la usan como molde para la poli-
merización de la hebra negativa complementaria.
Tanto los virus con ARN bicatenario como los de ARN mo-
nocatenarios negativos previamente descritos, portan las ARN
polimerasas en su estructura.
Existen otros casos especiales de replicación genómica,
c. d.
 CAPITULO 3 - R EPLICACIÓN VIRAL

a. b. c. d. e.

Figura 3·8. Replicación conservativa de un genoma viral de tipo ADN. En un primer momento, una de las hebras orig inales (b) se utiliza para sintetizar una hebra
complementa ria (e, en azul claro). Después, esa primera hebra se usa como molde (d) para sintetizar la segunda hebra del nuevo genoma. El producto es un nuevo genoma
compuesto de dos hebras nuevas (e, en azu l claro).

como el de los retrovirus, cuya replicación implica la fabrica- lulares contienen muchos ácidos nucleicos, la molécula elegida
ción de un intermediario de ADN a partir de ARN (Capítulo 18: como genoma viral no puede ser seleccionada al azar, pues
Retrovírus). ello podría generar muchas partículas defectivas. Por eso, se
estima que los genomas virales poseen una "señal de recluta-
Ensamblaje miento" que es reconocida por la maquinaria de ensamblaje.
Para algunos virus, dicha señal es plenamente conocida y se
Producto de esta etapa, es posible observar al interior de la sabe que en algunos casos conforma una estructura determi-
célula las primeras partículas virales o, en el caso de los virus nada o depende de una secuencia específica.
con manto, las primeras nucleocápsides.
Las propiedades intrínsecas de las proteínas estructura- Liberación
les de los virus frecuentemente impiden separar la etapa de
Se estima que producto del ensamblaje pueden acumularse
ensamblaje con la de biosíntesis de proteínas, pues una vez
entre cien y diez mil partículas virales al interior de una célula,
terminada la traducción, las proteínas que forman las cápsi-
dependiendo del virus. Para reiniciar un nuevo ciclo, estas partí-
des virales empiezan a agregarse en su arquitectura definitiva.
culas deben salir de la célula, que para ese momento puede ya
De hecho, esta tendencia a autoestructurarse ha permitido
estar en colapso fisiológico debido a la infección viral.
usar proteínas recombinantes como inmunógenos, como en
el caso de las vacunas contra el papiloma virus, en las que la La mayoría de los virus desnudos sale de la célula una vez
sola expresión de una proteína de cápside induce la formación que la membrana citoplasmática se rompe, liberando todo el
de "pseudo-partículas" (VLPs o víral-líke partícles) , que tienen contenido interno, en un proceso conocido como lisis celular.
propiedades antigénicas como las de una partícula. Dado que las partículas deben estar listas para infectar una
nueva célula, la morfogénesis de estos virus concluye antes
Sin embargo, no es posible generalizar la mecánica de la
de la liberación.
morfogénesis viral , pues para algunos virus se necesita más
de una proteína para ensamblar la cápside, e incluso de pro- En contraposición, diversos virus con manto concluyen su
teínas que no se integran a la estructura final, pero que son morfogénesis durante la liberación, pues en esa etapa adquieren
cofactores de ensamblaje. Además, en otros casos se ha de- el manto que los recubrirá Para que esto ocurra, la nucleocáp-
mostrado una dependencia de moléculas de genoma viral, side debe ser transportada hacia la membrana citoplasmática,
sin las cuales no ocurre el ensamblaje, pues ellas serían el donde será reconocida por proteínas virales asociadas a ella; en
andamio sobre el que se construyen las nuevas partículas de esta zona se produce entonces una proyección de la membrana
progenie viral. celular comparable a una endocitosis, pero dirigiendo la vesícula
hacia el exterior de la célula (Figura 3-1 O) :
En esta etapa ocurre la selección del ácido nucleico (o de
varios en virus con genomas fragmentados) que formará parte Producto de este proceso, llamado yemación, sale una
de la partícula. Considerando que varios compartimientos ce- partícula viral que porta las proteínas de superficie y la nucleo-

a. b. c. d. e.
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Figura 3·9. Replicación genómica de un virus ARN de simple hebra. El genoma original (a) es utilizado como molde (b y e) para obtener un antigenoma (d, en azul
claro), que se usa reiteradamente como molde para obtener nuevas copias de genoma (e). ·

35
 V IROLOG[A CLfNICA
cápside viral. Es evidente que la membrana celular tiene una
capacidad finita para efectuar este proceso, pues la escasez
de componentes lipídicos (fosfolípidos y colesterol) termina por
acabar con su integridad, por lo que no es raro que algunos
virus modulen la liberación de partículas para alargar el proce-
so de replicación. De esta forma, muchos virus con manto no
destruyen á su célula hospedera al concluir su ciclo replicativo.
En algunos virus envueltos se ha descrito que una vez fuera de
la célula, procesan internamente sus proteínas, en lo que se
denomina maduración. Por ejemplo, los retrovirus estructuran
sus cápsides a partir de proteínas procesadas con una protea-
sa viral , después de la liberación de la partícula.
Algunos virus pasan por un proceso de "yemación interna"
(Ej .: virus de la hepatitis B) en que la nucleocápside adquiere la
membrana yemando al interior de una vesícula celular (endo-
somas), obteniendo como producto un endosoma que porta
el virión; este endosoma debe en algún momento "exocitar" su
contenido para liberar dicha partícula viral.
a. b. c.
MC
Flgural-1 0. Yemación y maduración de virus con manto. La nucleocápside se desplaza en el citosol (a, en gris) hacia la mem brana citoplasmática, induciendo su defor-
mación (by e) hasta emerger hacia el exterior celular (d). Una vez fuera, la partícula puede sufrir un proceso de mad uración (e). MC: Membrana citoplasmática.
--36
VARIACIÓN GENÉTICA VIRAL
Durante el proceso replicativo viral se produce material en
exceso para formar nuevos virus. En cada etapa descrita se
pueden cometer errores, lo que genera cierta proporción de
progenie defectuosa o mutante con ventajas o desventajas
adaptativas. Al respecto, destacan tres mecanismos respon-
sables de la variación genética: mutaciones por errores de
las polimerasas (cambio, pérdida o inserción de nucleótidos),
más frecuentes aún en virus ARN que no poseen actividad
correctora (Ej. : virus hepatitis C, rotavirus, VIH); la recombi-
nación génica, por rotura y unión covalente o intercambio de
fragmentos de ácido nucleico de genes de un virus o de dos
virus (virus ADN), fenómeno que puede ocurrir sólo entre virus
muy relacionados, y el reordenamiento genómico, observa-
do en virus con genomas segmentados cuando dos partículas
infectan simultáneamente una célula y del ensamblaje resultan
partículas con mezclas de segmentos provenientes de ambas
partículas parentales (Ej. : pandemias de influenza, rotavirus).
d. e.
 C APÍTULO 3 - REPLICACIÓN VIRAL

HECHOS DESTACADOS

• Los virus son parásitos intracelulares estrictos y usan la maquinaria metabólica de la célula para re-
plicarse.
• La replicación viral permite a:l virus mantenerse como especie y evolucionar adaptándose al ambiente
y al hospedero. Un virus que penetra a una célula puede generar cientos o miles de réplicas en pla-
zos de horas.
• Las etapas sucesivas de adsorción, penetración, síntesis de macromoléculas (ácidos nucleicos y
proteínas), ensamblaje y liberación tienen características propias que dependen de la estructura
del virus: genomas ADN o ARN, de si se trata de hebras positivas o negativas, de hebras continuas
o fragmentadas, de la presencia de manto, etcétera.
• Los virus penetran a la célula por fusión o por endocitosis (viropexia) y el tropismo por especies y
tejidos depende de la interacción del ligando viral con un determinado receptor celular.
• La mayoría de virus ARN se multiplica en el citoplasma y debe codificar en su genoma una ARN
polimerasa ARN dependiente para replicar su genoma. La mayoría de los virus ADN se replica en
el núcleo.
• Las macromoléculas virales se sintetizan siguiendo un esquema temporal propio de cada virus y
dependiente del tipo de replicación genómica (esquema de Baltimore). Una vez sintetizadas las
proteínas estructurales y las nuevas copias de genoma viral, ocurre el ensamblaje de nuevas par-
tículas, que conforman la progenie viral.
• La liberación se produce por lisis de la célula o por yemación desde la membrana citoplasmática.
• Los virus ARN tienen mayor variabilidad porque las ARN polimerasas no tienen un sistema de co-
rrección de errores. Por su parte, los virus ADN tienen más posibilidades de integrarse al genoma
celular.
• Los procesos de mutación, recombinación y reordenamiento de los ácidos nucleicos pueden con-
tribuir a la diversidad genética.

37
 CAPÍTULO 4

Patogenia viral
Luis Fidel Avendaño - Aldo Gaggero

Contenido
Patogenia a nivel celular 39
Efectos citopáticos 39
Mecanismos de lesión celular 41
Patogenia a nivel del individuo 41
Etapas de la infección viral 41
Modelos de infecciones virales 44

1término patogenia es un concepto amplio que refiere a la
E forma en que un virus invade un organismo y genera una
infección con o sin producción de lesión o enfermedad. Algu-
nos textos limitan el concepto de patogenia a los fenómenos
asociados a la generación de daño o enfermedad. La patogenia
incluye las etapas sucesivas, que comprenden la fuente de ori-
gen de la infección, la entrada del virus al hospedero, la replica-
ción dentro de las células, las vías de diseminación dentro del
cuerpo, las interacciones con la respuesta inmune del huésped
y la evolución final de la infección. Los avances científicos y
tecnológicos han permitido entender mejor los diferentes me-
canismos y procesos moleculares involucrados. La patogenia
de una virosis puede analizarse según se enfoque la infección a
nivel de la célula, del individuo o de la comunidad; esta última se
aborda en el Capítulo 7: Los virus y la comunidad.
En la patogenia de una virosis intervienen tres grupos de
factores que interactúan entre sí y que son múltiples y cam-
biantes (Tabla 4- 1).
Dependientes del virus. Son aquellos inherentes a la biolo-
gía del virus. La relación del ligando viral con el receptor celular
determina el tropismo del virus por especies y tejidos. En efec-
to, sólo ciertos tipos de virus son capaces de afectar a una
especie hospedera, en la que incluso pueden inducir una en-
fermedad específica (Ej. : bronconeumonía, diarr~a . síndrome
febril, parálisis, etc.) . Algunas cepas virales son muy virulentas,
porque pueden producir infecciones graves (Ej.: hantavirus,
Ébola, viruela), mientras que otras sólo inducen cuadros asin-
tomáticos o leves (rinovirus, coronavirus).
La biología molecular ha permitido clasificar y caracterizar
las cepas virales circulantes y definir la variación genética que
en ciertos modelos llevan a cambios en la virulencia, lo que se
está utilizando para preparar cepas atenuadas para desarrollar
vacunas. Por otro lado, una cepa que aparece por primera vez
en una comunidad puede ser aparentemente agresiva porque
afecta a un gran número de individuos (Ej.: nueva variante de
influenza A) , pero es la proporción de infecciones subclínicas

Tabla 4-1 . Biodiversidad de factores patogénicos de infecciones virales

Virus Ambiente Hospedero

2.000 millones años 4.600 millones años 6 - 8 millones años

Silvestre Geografía Humano
Serotipos Clima: frío, lluvias, etc. Edad
Genotipos Contam inación aérea Enfermedades previas
Cepa s Urbano-rural 1nmunocom petencia
Hospital - comunidad Vacunaciones
Vacunas Sala cuna- jardín infantil Educación, hábitos
1nactivadas· Hogar- colegio Actividad
Atenuadas
Bioingeniería Animal
Doméstico
Silvestres

--·38

versus clínicas (leves, graves, letales) lo que define su grado
de virulencia. La circulación de cepas virales atenuadas natu-
rales o provenientes de vacunas (Ej.: Poliovirus Sabin) podrían
proteger al individuo de las cepas silvestres. El uso de vacunas
aparentemente puede modificar la virulencia de un virus, pues
en infecciones más graves retarda la edad del contagio, como
ocurré en varicela y hepatitis A. La cantidad de inóculo también
podría ser determinante en la gravedad de una infección.
Dependientes del ambiente. Las condiciones locales de
temperatura, humedad, salinidad, pH, luz ultravioleta, airea-
ción y otras pueden influir en la viabilidad del virus y afectar su
capacidad infectiva. La existencia de virosis de invierno (res-
piratorias) y otras de verano (entéricas) ilustra este concepto.
Igualmente, las condiciones climáticas y geográficas determi-
nan la presencia de vectores, agentes intermedios necesarios
para ciertas virosis, como dengue, fiebre amarilla y otras. Las
variaciones anuales climáticas sin duda influyen en la ,estabili-
dad y forma de propagación de los virus (respiratorios, hanta-
virus, etcétera).
Dependientes del hospedero. Se considera que el principal
hospedero de virosis humanas es el hombre, aunque algunos
virus también se transmiten desde hospederos en animales
domésticos y silvestres. Ciertos factores innatos, como la es-
pecie, la raza, la edad, el sexo y otros, a través de receptores
celulares específicos determinan la susceptibilidad a los virus.
Los mecanismos de defensa adquiridos (vía transplacentaria,
infecciones naturales, vacunas, etc.), la actividad y condicio-
nes de vida, y otros factores también variables, influyen el ries-
go de infectarse.
Podrían mencionarse muchos otros aspectos, que repre-
sentan una sumatoria de factores de diverso tipo, como la ac-
tividad laboral, viajes fuera de la comunidad, embarazo, estado
nutritivo, etc., pero son difíciles de clasificar.
A nivel del individuo, el destino final de una infección viral es~ ""'
tá determinado por la interacción de los factores mencionados,
que pueden ser distintos de una célula a otra, de una persona
a otra y de una comunidad a otra.
La interacción de factores puede originar cuatro modelos de
infecciones virales:
• Ausencia de infección o infección abortiva
• Infección aguda, con o sin síntomas, que conduce a la re-
cuperación o a la muerte, con sus estados intermedios
• Infección persistente, ya sea de tipo latente, crónica o lenta
• Infección transformante, que origina un tumor benigno o
maligno
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
La interacción entre un virus y su hospedero en muchas oca-
siones infecta las células, lo que se manifiesta en una serie de~
alteraciones en las estructuras y funciones celulares, entre las
que s~ incluyen una disminución en la síntesis de ácido nuclei-
co y proteínas celulares, cambios en la estructura intracelular
o citoesqueleto, que alteran la morfología celular, expresión de
nuevos antígenos en la membrana, fusión celular, liberación
d(3 enzimas lisosomales, presencia de cuerpos de inclusión y
alteraciones cromosómicas, entre otras. Estas alteraciones, o
CAPITULO 4- PATOGENIA VIRAL
efectos citopáticos (ECP), pueden ser tan características, que
permiten diagnosticar e identificar el virus.
Las células que permiten la replicación viral se llaman permi-
sivas, y las infecciones de estas células, que son usualmente
productivas y citolíticas, generan progenie viral y muerte celu-
lar. Las infecciones en células no permisivas producen progenies
virales no infectivas, llamadas infecciones abortivas. En infec-
ciones persistentes y en algunas transformantes, el genoma vi-
ral puede permanecer indefinidamente en las células, con o sin
expresión o producción de progenie viral.
La célula hospedera provee tanto la maquinaria metabólica
como los precursores para la replicación viral, en una estrecha
relación entre la replicación viral y la homeostasis celular. El
receptor celular es un factor determinante del rango de hos-
pedero y del tropismo viral por sistemas y tejidos dentro del
individuo, aunque la interacción entre un virus y su hospedero
no siempre implica la infección de las células. Desde que las
proteínas virales entran en contacto con la membrana celular
se pueden emitir señales que favorezcan el uso de la maquina-
ria sintética celular por el virus. En efecto, algunos procesos de
la replicación viral -regulación transcripcional de genes virales,
modificación postranscripcional de proteínas virales y otros-
son similares a los usados en la expresión de genes celulares.
Algunos virus tienen secuencias genómicas que durante la
replicación pueden unirse a reguladores transcripcionales celu-
lares (Ej.: NF-k~. Sp1, y otros) y junto con proteínas virales re-
guladoras, pueden áctivar o reprimir genes celulares. Algunos
virus han desarrollado mecanismos regulatorios de proteínas
que actúan en la célula hospedera. Por ejemplo, la asociación
de proteínas virales tempranas (E6 y E7 de HPV; antígeno T de
SV 40) con la proteína supresora de tumores Rb, libera el factor
de transcripción E2F, requerido para la activación o inhibición
de la síntesis de ADN viral o para la iniciación de procesos
apoptóticos celulares.
El estudio de los diferentes procesos moleculares involu-
crados en las etapas de la infección viral y en los mecanismos
de defensa innatos y adaptativos desencadenados en diversas
células es esencial para entender la patogenia de las infec-
ciones y diseñar su forma de control. A continuación se dan
algunos ejemplos de efectos y consecuencias de la patogenia
de la infección a nivel celular, tema que se tratará en detalle en
los capítulos pertinentes.
Efectos citopáticos
Las diversas alteraciones que los virus indücen al infectar las
células, denominadas efecto citopático (ECP), que ocurren tan-
to en las células in vivo como en las de cultivos in vitro, pueden
conducir progresivamente a la muerte y diferir según el virus y
la célula que corresponda. Esta divergencia es útil para hacer
el diagnóstico en cultivo celular (células gigante~. sincicios, re-
dondeamiento y picnosis, etc.). A veces no se producen alte-
raciones evidentes y deben comprobarse específicamente con
otras técnicas (Ej.: inmunodiagnóstico). Los principales efectos
citopáticos inducidos por virus son los que se mencionan a
continuación.
Cambios morfológicos. Durante el ciclo replicativo, los virus
utilizan diversas estructuras del citoesqueleto, como microtú-
bulos y motores moleculares proteicos (dineína, kinesina}, para
39 _ __
 V IROLOGIA CLINICA

movilizarse dentro de la célula. Algunas proteínas virales y ce-
lulares inducidas durante la infección pueden actuar sobre el
citoesqueleto celular modificando diversas estructuras. Debido
a su alteración, la célula se torna redonda, como ocurre con
infecciones por enterovirus, virus herpes simplex y adenovirus.
Las células que poseen cilios, como las del tracto respiratorio ,
pierden su funcionalidad ciliar durante la infección por virus in-
fluenza.
Lisis o muerte celular. La destrucción celular se debe fun-
damentalmente a la inhibición o detención de la síntesis de
macromoléculas celulares, inducida por algunas proteínas
virales, fenómeno que sería ventajoso para la síntesis de ácido
nucleico y de proteínas virales. En ocasiones la inhibición es
característica, como en infecciones por virus polio o herpes
simplex, donde la inhibición selectiva de proteínas celulares es
anterior a la máxima síntesis de proteínas virales. En otros ca-
sos, ciertos productos virales, como las proteínas del pentón
de adenovirus, inhiben la síntesis de proteínas y ácido nucleico
de la célula hospedera. En infecciones por virus influenza y
herpes simplex, el ARNm celular no se une a ribosomas pa-
ra formar poliribosomas y sólo se produce la asociación del
ARNm viral , lo que conduce a la degradación del ARNm celu-
lar. Durante la fase tardía del ciclo replicativo de algunos virus
(adenovirus y virus polio), la acumulación de grandes cantida-
des de proteínas capsulares inhibe los procesos de biosíntesis
de macromoléculas, tanto virales como celulares , ocasionando
la lisis y liberación de gran cantidad de viriones y componentes
virales (ácidos nucleicos y proteínas) (Figura 4-1 a).
Expresión de proteínas y antígenos. Durante la infección
viral , en la célula aparecen y desaparecen proteínas tanto ce-
lulares como virales. En la infección por virus con envoltura o
manto, las proteínas del manto surgen en la superficie de la
célula infectada. Por ejemplo, en la infección por virus influenza
aparece una hemaglutinina que puede adsorber glóbulos rojos
de distintas especies (hemadsorción). También es posible de-
tectar proteínas superficiales o internas propias del proceso de
replicación mediante anticuerpos específicos, considerando
que son antígenos virales. Muchas técnicas de inmunodiag-
nóstico (inmunofluorescencia, ELISA y otras) aprovechan este
fenómeno (Figura 4-1 b) (Capítulo 8: Diagnóstico vira~. Ciertos
adenovirus y virus papiloma inhiben la expresión de proteínas
celulares, como las glicoproteínas de los antígenos mayores de
histocompatibilidad (MHC), que se encuentran en la membra-
na citoplasmática.
Fusión celular. En la mayoría de los casos, la entrada de vi-
rus con manto a la célula requiere de la fusión entre la envoltura
viral y la membrana celular (Capítulo 3: Replicación vira~. Las
proteínas que estos virus poseen en su manto tienen la pro-
piedad de fusionar membranas celulares, como es el caso de
gp41 en VIH , hemaglutinina en influenza o proteína F en VRS ,
lo cual facilita la entrada del virus a la célula.
Al ingresar a la célula, el virus deja estas proteínas en la
membrana citoplasmática; durante la replicación también se
produce síntesis, migración y anclaje de ellas en la membrana
. celular. La presencia de estas proteínas en la superficie de las

a. c.

f.
. d. e.

Figura 4.1 . Efectos citopáticos observables al microscopio de luz. a. Efecto de adenovirus en cu ltivo celular HEp-2, en que el redondeamiento y la lisis de las células
da un aspecto de "tejidos a pa lillo". b. lnmunofluorescencia perinuclear por VRS en células HEp-2, que muestra fluorescencia en citoplasma (400 x). c. Efecto citopático de
VRS, con formación de sincicios, en cultivo celular de HEp-2 (400 x). d. Célula gigante multin ucleada con inclusiones intranucleares en infección por herpes simplex (400
x). e. Coilocitos, que corresponden a células del epitelio del cuello uterino con un gran halo perinuclear y a veces binucleación. f Efecto citopático por CMV demostrado
por inmunofluorescencia.

--·40

células infectadas, permite la formación de sincicios o polica-
riocitos (poli= muchos, karyon =núcleos), que corresponden
a una gran masa citoplasmática que contiene muchos núcleos
producidos por la fusión entre células infectadas con adyacen-
tes no infectadas. Son ejemplos típicos los ECP observados
en infecciones por VRS, sarampión, virus parainfluenza, VIH,
entre otros (Figura 4-1 e). Este mecanismo de fusión celular
constituye un eficiente mecanismo de diseminación viral desde
células infectadas a no infectadas.
Cuerpos de inclusión. Pueden tener muchos orígenes y
significados. Durante la multiplicación viral pueden producirse
estas estructuras específicas, que a veces muestran afinidad
por colorantes ácidos como eosina; que pueden observarse en
el núcleo (virus herpes), en el citoplasma (virus pox) o en am-
bos compartimentos (virus sarampión). En muchas infecciones
virales, los cuerpos de inclusión corresponden al sitio de mul-
tiplicación viral. En algunas infecciones (poxvirus, reovirus), los
cuerpos de inclusión consisten en acúmulos de virus durante
el proceso replicativo. En algunos virus herpes (HSV y VN),
el virus se multiplica en una etapa temprana de la infección y
el cuerpo de inclusión intranuclear corresponde a un producto
residual de la multiplicación viral. En la rabia, las inclusiones
citoplásmicas de las neuronas -corpúsculos de Negri- son
patognomónicas. En resumen, la localización y organización
del cuerpo de inclusión, guarda relación con el tipo de virus que
la produce y puede ser de utilidad para el diagnóstico histopa-
tológico, en células exfoliadas y en cortes de tejido.
Alteraciones cromosómicas. La infección de algunos tipos
virales como el virus herpes simplex, puede provocar cam-
bios nucleares que conducen a la ruptura, fragmentación, re-
ordenamiento y/o alteración del número de cromosomas. Sin
embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o cromo-
sómicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por
métodos moleculares, como ocurre en la integración de los
genomas virales al genoma celular durante la transformación
por ciertos virus oncogénicos, en que la célula permanece via-
ble, pero con algunas de sus propiedades alteradas.
Proliferación celular. Ciertos virus inducen la síntesis de
ADN celular y determinan que las células infectadas proliferen
antes de provocar su destrucción. Este hecho es fácilmente
observable en las infecciones por virus papiloma, responsa-
bles de las verrugas, las cuales corresponden a procesos hi-
perplásicos. En este caso, la proteína viral E6 se une y degrada
la proteína de control de proliferación celular p53, impidiendo
que detenga la replicación.
Transformación celular. Ciertos virus ADN (HPV, HBV, po-
lioma, etc.) y ARN (retrovirus) pueden integrar su genoma en
el genoma celular, generando células transformadas que se
comportan in vitro en forma semejante a las células tumorales.
Estos virus, llamados oncogénicos, pueden transformar una
célula normal en una tumoral (Capítulo 6: Virus y cáncer).
Mecanismos de lesión celular
El daño en las células infectadas, que afecta a tejidos y órga-
nos, es uno de los elementos esenciales y determinantes en
la patogenia. Este daño puede ser por lesión directa por la
acción de los virus o por lesión indirecta, debido a la acción
de mecanismos derivados de la respuesta inmune.
CAPÍTULO 4- P ATOGENIA VIRAL
El reconocimiento de las alteraciones celulares como la
expresión de antígenos en la superficie celular, permite a las
células del sistema inmune -especialmente a los linfocitos T
citotóxicos y a los anticuerpos específicos, en conjunto con el
complemento- destruir a las células infectadas por virus. Es-
te mecanismo se denomina también de tipo inmunoalérgico.
Ambos mecanismos pueden activar genes que controlan la
muerte celular programada o apoptosis.
La apoptosis es un proceso altamente regulado que per-
mite que·la célula se autodegrade para que el organismo elimi-
ne aquellas no deseadas o disfuncionales. En la primera etapa
del proceso, la célula recibe el estímulo que la conduce a la
muerte por dos vías: extrínseca, que dirige hacia la apoptosis
la estimulación de receptores de transmembrana (receptores
Fas-FADO y TNF-tradd/raidd) localizados en la membrana ce-
lular, o intrínseca, mediante la liberación de factores mitocon-
driales debido a daño del ADN, estrés celular, quimioterapia,
radiación UV u otros estímulos. En la etapa de ejecución se
activa un complejo de cisteíno-aspártico proteasas (caspasas)
y las células degradan secuencialmente su propia estructura,
evitando "silenciosamente" que el contenido celular salga al
extracelular y provoque inflamación. Los signos apoptóticos
incluyen frag_ mentación del ADN , condensación de la croma-
tina, ondulaciones de la superficie celular, contracción de la
célula y finalmente fragmentación de ésta en cuerpos apoptó-
ticos, que en la etapa de eliminación son reconocidos y fago-
citados por macrófagos.
En las infecciones virales, la apoptosis podría ser usada como
un mecanismo de defensa de la célula contra el virus, de ma-
nera que el suicidio de las células infectadas limite la infección.
Por el contrario, diversos virus (adenovirus, HSV, papilomavirus
y oncogénicos) codifican proteínas inhibidoras específicas que
bloquean la apoptosis de la célula hospedera para maximizar
la progenie viral o facilitar la infección persistente. Es decir, se
han descrito productos virales que pueden bloquear o inducir
apoptosis de las células infectadas (Figura 4-2).
PATOGENIA A NIVEL DEL INDIVIDUO
Etapas de la infección viral
A continuación se describe la patogenia de una infección viral a
nivel del individuo en etapas sucesivas (Tabla 4-2).
Fuentes de contagio. Los reservarías de virus que afec-
tan al hombre, tanto en los casos clínicos como subclínicos,
son generalmente seres humanos. No se acepta el concep-
to de flora normal viral, como se entiende para bacterias; sin
embargo, puede haber infecciones asintomáticas agudas o
persistentes que sean fuente de contagio. Aunque los casos
sintomáticos eliminan mayor cantidad de virus en sus diver-
sos fómites, muchas veces están recluidos en casa, de modo
que el contagio se circunscribe al ambiente que los rodea. Por
el contrario, los casos leves o subclínicos excretan virus en
menor concentración, pero como los pacientes prosiguen con
sus actividades normales, contagian a muchos individuos sus-
ceptibles. Esto explica la dificultad para controlar la difusión de
las virosis respiratorias.
Las infecciones virales a partir de animales son comparati-
vamente poco frecuentes (Ej.: rabia, arbovirus).
41
 V iROLOGfA CLfNICA

A. Contracción de la célula
Condensación de la
Apoptosis activada cromatina
por vía intrínseca o
extrínseca

· ·08
. ~ 1

o •. ~
. ' · ~ . 0-·
0
,"- Apoptosis J Colapso
J nuclear

(;)

Lisis de o . • G(S) CD
los cuerpos
apoptóticos o . ' ~ G) Formación de cuerpos
apoptóticos

B.

Célula normal Apoptosis se inicia Macrófagos

Figura 4-2. Mecanismos de apoptosis celular. A. Diversos factores pueden desencadenar la apoptosis, estimulando por vía s extrínsecas o intrínsecas la cascada de
caspasas que determinan los cambios bioquímicos y morfológ icos específicos. B. La célu la va experimentando cambios morfológicos y finalmente es fagocitada, sin que
exista inflamación por liberación de su contenido al espacio extracelular.

Respecto de la sobrevida del virus en el medio ambiente, el
manto viral lipoproteico le confiere mayor labilidad, de modo
que los virus desnudos resisten mejor las condiciones ambien-
tales adversas.
Mecanismos de contagio. Se clasifican en directos o indi-
rectos según la forma en que se transmiten desde la fuente al
individuo expuesto.
Directos. La transferencia del agente desde la fuente de
contagio a la puerta de entrada del susceptible, que es directa
e inmediata, puede ocurrir con y sin contacto físico. Cuando
ocurre con contacto físico (beso, contacto de piel o sexual)
se favorecen por alteraciones en las barreras mecánicas re-
presentadas por la piel y las mucosas, que actúan de puerta
de entrada; algunas requieren de un contacto relativamente
estrecho, como las enfermedades de transmisión sexual, las
verrugas, etc. La mordedura de un animal con rabia puede
considerarse también de este tipo, así como la transmisión de
la embarazada al producto vía transplacentaria, durante el par-
to o por la lactancia.

Tabla 4-2. Etapas de la patogenia en infecciones virales y hechos destacables de cada una de ellas

Tipo de virus Resistencia al ambiente, virulencia, variabilidad

-----------------------
Fuente Humana, animal

Vía de transmisión
Vertical Placentaria, parto, lactancia natural
Horizontal directa Persona a persona: respiratoria, sexual
indirecta Vehículos: agua, alimentos; aire; manos, ropa, muebles; jeringas; productos biológicos (sangre, órganos, etc.)
Vectores: insectos, ratones, perros, etc.

Puerta de er<trada Respiratoria, digestiva, sexual, piel, placenta, parenteral

Incubación De horas a años
Di seminación Local, hematógena, linfática, neural
Órganos blanco Aparatos respiratorio, digestivo, genital; sistema nervioso, piel, feto, otros

--42
Excreción viral Secreciones respiratorias, digestivas, genitales; piel

Las virosis que se contagian sin contacto físico lo hacen
a través de las secreciones eliminadas por los individuos in-
fectados, cuyo ejemplo más ilustrativo es el aerosol de par-
tículas mayores de 5 ~m (gotitas de Pflügger) que se emiten
al hablar, estornudar o toser. Este mecanismo, que es muy
efectivo, se observa en la mayoría de los virus exantemáticos
y respiratorios.
Indirectos. El mecanismo indirecto implica la acción inter-
mediaria de un elemento inerte (vehículo) o vivo (vector) en el
contagio.
El agua y los alimentos como vehículos de transmisión de
infecciones entéricas son eficientes si los agentes están es-
tructuralmente condicionados para permanecer viables en el
medio ambiente (Ej.: virus desnudos como enterovirus, rota-
virus). En el contagio fecal-oral se describe un ciclo corto
(deposiciones del infectado - manos - alimento), y uno largo
(deposiciones del infectado- agua de alcantarillado- verduras
o mariscos- consumo de alimentos). Los virus con manto re-
sisten poco tiempo en el ambiente, pero pueden ser fuente de
contagio en vehículos como ropa, muebles, juguetes, manos
"no lavadas" y otros, especialmente en virosis respiratorias, en
las que quedan secrecion es en el ambiente donde los virus
pueden mantenerse viables por algunas horas. El aire es un ve-
hículo que transporta virus contenidos en gotas menores de 5
~m. que conforman aerosoles y pueden transmitirse a distan-
cia, incluso a través del aire acondicionado. Igualmente, debe
clasificarse como "por vehículos" a la "transmisión parenteral"
que ocurre con productos biológicos (sangre transfundida y ór-
ganos trasplantados) y los medios con que se realizan Ueringas
y material quirúrgico).
Los vectores son mecánicos si el agente se transmite en
forma pasiva en las patas o probóscide de un insecto (Ej.:
moscas en infecciones entéricas), y biológicos si el agente se
multiplica y desarrolla parte del ciclo reproductivo en ellos (Ej.:
zancudos en dengue y fiebre amarilla).
Puertas de entrada. Los virus pueden ingresar al hospedero
por una o varias puertas de entrada, siempre que las células
de esos sitios tengan receptores para ellos. Las puertas de
entrada naturales son la piel, las mucosas y la transplacenta-
ria. Sin embargo, como ellas también representan barreras de-
fensivas contra las infecciones, algunas deben estar alteradas
Puerta de entrada Mecanismo de contagio
Piel alterada Contacto directo
Piel sana Mordedura animal
Piel sana Picadura insectos
Piel sana Agujas contaminadas
Mucosa respi ratoria Aerosol y fómites en ambiente
Mucosa digestiva Fecal-oral
Mucosa conjuntiva! Contacto directo aéreo
Mucosa genital Contacto directo
Placenta Transmisión vertical
Vfa parenteral Inyecciones, transfusiones, cirugías, trasplantes
CAPITULO 4- PATOGENIA VIRAL
para actuar como sitios de ingreso. La piel, por ejemplo, debe
estar lesionada para permitir el ingreso de una infección viral.
La mucosa respiratoria tiene cilios, secreciones y enzimas que
dificultan el ingreso de virus; la acidez gástrica es una barrera
para los virus que ingresan por vía digestiva. Algunas mucosas
intactas permiten la adsorción viral a las células epiteliales (res-
piratoria, conjuntivas), mientras que otras requieren de lesiones
que favorezcan la penetración viral (sexuales) (Capítulo 5: Me-
canismos de defensa antivira~.
El mecanismo parenteral es una vía artificial que implica
transmisión a través de jeringas, transfusiones o trasplantes de
órganos contaminados con virus.
Las principales puertas de entrada, que implican diferentes
mecanismos de contagio y pueden ser comunes a muchos
virus, se muestran en la Tabla 4-3.
Diseminación en el organismo. Dependiendo del modelo
de infección viral, el virus puede permanecer en la puerta de
entrada o diseminarse a territorios distantes. El hecho definito-
rio de la infección localizada es que el virus permanezca en el
sitio de entrada, o se disemine localmente por vecindad, como
ocurre en las infecciones respiratorias, algunas digestivas o de
la piel. Si bien puede haber escape por vía sanguínea o linfáti-
ca a otros tejidos más distantes, ello no representa una etapa
indispensable en la generación de la infección. La capacidad
de diseminación depende fundamentalmente del virus y de su
tropismo, pero alteraciones de la respuesta inmune pueden
favorecer una infección generalizada (Ej.: herpes zóster gene-
ralizado), lo que debe tenerse en cuenta dada la creciente po-
blación de individuos inmunosuprimidos.
Algunas infecciones se diseminan desde la puerta de en-
trada por vía linfática, neural o sanguínea, siendo esta última
la más frecuente. En estas, se requiere de multiplicación viral
en la puerta de entrada (mucosa y ganglios linfáticos regiona-
les), paso a la sangre (viremia primaria) para llegar al sistema
reticuloendotelial (hígado, bazo, médula ósea), donde se mul-
tiplica más activamente; luego ocurre una segunda viremia, de
mayor magnitud, que lleva al virus hasta los órganos blanco
(piel, sistema nervioso, corazón, etc.), sitio en que se originará
la manifestación característica de la infección viral. El período
de incubación es consecuentemente más largo, de entre dos y
tres semanas (Figura 4-3).
Ejemplos de virus
Herpes simplex, verruga
Rabia
Dengue, fiebre amarilla
HBV, HCV, VIH
Influenza, rinovirus, VRS
Rotavirus, enterovirus
Adenovirus, HSV
VIH, HBV, papiloma
CMV, rubéola, HBV
VIH, HBV, HCV, CMV
43
 VIROLOGÍA CLfNICA
Las diseminación puede ser local (infecciones respiratorias,
diarreas, verrugas, herpes simple), sistémica (enfermedades
exantemáticas, hepatitis, encefalitis), neural (rabia, herpes sim-
ple, herpes zóster) o vertical (rubéola, CMV, parvovirus 819,
varicela, enterovirus, etcétera).
La vía de diseminación vertical, que es la transmisión del
virus de la madre embarazada a su hijo, puede ocurrir por vía
sanguínea transplacentaria (rubéola), por contado con el canal
genital durante el parto (herpes simplex), por la leche materna
(CMV) o por varios de ellos (CMV). La transmisión vertical tam-
bién puede clasificarse en prenatal, natal y posnatal.
Órganos blanco. La infección puede alcanzar los órganos
blanco que tienen receptores para los virus, con lo que se origi-
nan las manifestaciones típicas de la enfermedad. Aunque las
manifestaciones habituales han servido para clasificar a los vi-
rus según los órganos blanco principales afectados, desde una
orientación práctica en general no hay un órgano blanco único.
En efecto, que un virus se asocie sólo a un cuadro clínico es
excepcional (viruela, varicela zóster), y lo más común es que
un virus genere diferentes patologías. Por ejemplo, un enterovi-
rus puede producir exantema, miocarditis, diarrea y encefalitis.
Gracias al avance de las técnicas diagnósticas, ya no se habla
de enfermedades, sino de síndromes, por la multiplicidad po-
tencial de agentes causales de cada entidad mórbida.
El tropismo de los virus por ciertos tejidos es útil para clasi-
ficar a los virus en neurotropos (polio) , dermatotropos (saram-
pión), respiratorios (adenovirus) , entéricos (enterovirus), etc.
Sin embargo, se demostró que este tropismo no es exclusivo
y que muchas veces la patología más ilustrativa sobrepasa al
órgano blanco de su clasificación. Por ejemplo, la muerte por
Períodos
clínicos
Contagio
Multiplicación viral en puerta de entrada
-
Incubación
sin
síntomas
'
Multiplicación viral en sistema reticuloendotelial
Pródromo:
síntomas
generales
. Estado:
síntomas J Multiplicación de órganos blanco
específicos l
--44
Figura 4-3. Patogenia de una infección vírica sistémica. Las fases clínicas se correlaciona n con los hec hos correspondientes a la patogenia.
sarampión se debe generalmente a bronconeumonía; la forma
más habitual de presentación de una infección por virus polio
es la digestiva asintomática. Las adenovirosis graves pueden
provocar la muerte por compromiso generalizado del hígado,
pulmón o encéfalo; los enterovirus ECHO y Coxsackie frecuen-
temente provocan exantemas o meningoencefalitis. Por esta
razón, la clasificación basada en tropismos es sólo orientadora
y se prefiere catalogar a los virus según sus propiedades bioló-
gicas (Capítulo 2: Estructura y clasificación de los virus) .
Excreción viral. Las vías de excreción de los virus son en
general semejantes a las puertas naturales de entrada: respira-
toria, digestiva, genital y piel. La vía parenteral, si bien permite
la difusión de muchos virus, no se considera una vía de excre-
ción natural.
Modelos de infecciones virales
La interacción de los factores ya descritos determina que las
infecciones virales puedan tener diferentes formas de presen-
tación. En la patogenia se mencionó que algunas virosis son
localizadas y otras diseminadas, y que difieren en muchos
aspectos, como la contagiosidad , el período de incubación,
la inmunidad que inducen, los mecanismos de defensa que
involucran, etc. En efecto, las infecciones localizadas res-
piratorias y digestivas tienen un período de incubación corto,
estimulan preferentemente, pero no exclusivamente, la inmu-
nidad local y pueden repetirse . Algunas que afectan la piel
también tienen una incubación corta (herpes simple), pero
otras son más lentas en manifestarse (molusco contagioso,
verruga). Por el contrario, las infecciones generalizadas, co-
mo sarampión , rubéola, hepatitis y otras, tienen un período de
incubación largo y al multiplicarse en varios sitios estimulan la
Fases patogénicas
(epitelio y linfátios locales)
(
+
l
Viremia primaria )
l
(bazo, nódulos linfáticos, etc.)
+
J Viremia secundaria )
l
~
)

respuesta inmune a todo nivel y, por lo tanto , confieren inmu-
nidad de larga duración .
Las infecciones virales pueden ser sintomáticas (clínicas)
o inaparentes (subclínicas) . Hay pocos ejemplos de infeccio-
nes virales que sean "casi siempre" manifiestas: sarampión ,
varicela, viruela; el sarampión representa un buen modelo para
estudiar la relación entre las etapas patogénicas y clínicas. La
mayoría de los virus origina infecciones tanto clínicas como
subclínicas en diferentes proporciones dependiendo principal-
mente del tipo de virus involucrado. Los síntomas de una infec-
ción viral pueden deberse a la acción directa de los virus en el
organismo o a la respuesta inmune innata o adquirida.
Desde el punto de vista clínico, pueden darse tres situaciones:
• Que un virus produzca sólo una entidad clínica: varicela, sa-
rampión y viruela
• Que un mismo virus produzca diferentes cuadros clínicos:
los virus ECHO pueden producir fiebre, encefalitis, exante-
ma y diarrea; los virus influenza A pueden ocasionar faringi-
tis, laringitis, gripe, neumonitis y encefalitis
• Que un cuadro clínico (síndrome) se deba a diferentes agen-
tes infecciosos: una diarrea puede ser causada por rotavi-
rus, calicivirus, E. colí, G. lamblía , intoxicaciones y otras
condiciones
Son pocos los virus que cumplen con la primera definición,
y el avance en diagnóstico viral específico está demostrando
que la mayoría de los virus puede originar diversas entidades.
A esto debe agregarse que el factor hospedero, especialmen-
te en los inmunocomprometidos, puede cambiar significativa-
mente la forma de manifestación clínica de una virosis.
,.. ---
/ B
1
Figura 4-4. Modelos de infecciones virales. Sobre las líneas continua y discontinua se representan los niveles umbrales de detección vi ral y de síntomas, respectivamen-
te. 1. Infección aguda: (A) sintomática con mejoría; (B) sintomática con muerte; (C) subclínica. 2. Infección persistente latente: (A) con reactivaciones peri ód icas clínicas y
subclínicas; (B) con una sola reactivación clínica. 3. 1nfección persistente crónica: (A) con manifestaciones fina les severas; (B) con reactivaciones y curso fata l; (C) persistente
lenta, fatal. 4. Transformante, comienzo asintomático y evolución lenta hacia la muerte.
CAPÍTULO 4- P ATOGENIA VIRAL
Como consecuencia de la interacción de factores depen-
dientes del virus, del ambiente y del hospedero, pueden pre-
sentarse diferentes formas evolutivas de una infección viral
(Figura 4-4).
Infección aguda. La infección es limitada en el tiempo y el
virus es eliminado del organismo. Generalmente, la evolución
es corta, de días (virosis respiratorias , exantemas y otras) o
semanas (hepatitis) y el individuo habitualmente se recupera.
Sin embargo , la infección puede seguir una evolución grave,
dejar secuelas (poliomielitis , adenovirus) o producir la muerte
(hantavirus, virus Ébola), lo que es menos frecuente. La infec-
ción aguda por un determinado virus puede manifestar sínto-
mas o ser subclínica, dependiendo de muchos factores , pero
especialmente del tipo de virus invasor. Incluso, se ha deter-
minado la proporción de casos sintomáticos y asintomáticos
asociados a cada virus. Por ejemplo, se acepta que por cada
enfermo con un cuadro viral respiratorio sintomático hay tres
o más con una infección subclínica.
Infección persistente. Después de la infección inicial con
o sin síntomas, el virus completo o su genoma se mantienen
en el organismo por tiempo prolongado -meses , años o de
por vida- con o sin manifestaciones clínicas . Tiene varias for-
mas evolutivas, las cuales se pueden mezclar o superponer;
a veces se requiere de tecnologías complejas para demostrar
la presencia del virus y/ o determinar su condición de forma
replicativa. Por ejemplo, el VIH se clasificó como lentivirus y se
pensaba que la infección permanecía latente por varios años
antes de manifestarse, pero usando nuevas técnicas diagnós-
ticas se demostró que es una infección crónica, con multipli-
cación viral constante sometida al control también permanente
del sistema inmune.
45
 VIROLOGÍA CLfNICA

Las infecciones persistentes se pueden clasificar didáctica-
mente en:
Latente. El virus permanece oculto por tiempo variable lue-
go de la primoinfección, pudiendo reactivarse una o más ve-
ces, con o sin manifestaciones clínicas. Durante la latencia, el
virus infectivo no es demostrable, aunque podría detectarse el
ácido nucleico viral en el sitio de la latencia. Dependiendo del
virus, estos sitios pueden ser los ganglios sensitivos nervio-
sos (virus herpes simplex, varicela zóster), los linfocitos B (virus
Epstein-Barr), las células renales y salivales (citomegalovirus),
entre otros (Tabla 4-4).
Crónica . El virus infecta en forma clínica o subclínica, y per-
manece en multiplicación continua aparente o inaparente, lo
cual puede evidenciarse por técnicas de laboratorio. Esta repli-
cación viral puede demorar años en producir manifestaciones
clínicas, y cuando lo hace, la enfermedad tiende a progresar
continuamente, como en las hepatitis crónicas por virus B o C,
la rubéola congénita y el VIH.
Lenta. La primoinfección generalmente es asintomática, el
virus no es detectable y muchos años después se manifiesta
como un cuadro severo, progresivo, que en meses lleva a la
muerte. Ejemplos se encuentran en virus convencionales como
sarampión (panencefalitis esclerosante subaguda), virus JC (leu-
coencefalopatía multifocal progresiva) y en los agentes no con-
vencionales denominados priones (kuru, Creutzfeldt-Jacob).
Infección transformante . En este tipo de infección, el virus
es capaz de infectar y permanecer en el hospedero sin nece-
sariamente producir partículas virales en forma significativa. En
algunos casos el genoma viral está presente en la célula, ya sea
integrado o bien episomal y sólo parte de sus genes se traduce
en proteínas virales. Estas pueden interactuar con genes y pro-
teínas relacionadas con el ciclo celular originando cambios que
implican "transformación celular", con propiedades similares
a las células cancerosas. Las infecciones transformantes han
permitido relacionar etiológicamente a ciertos virus con algunos
cánceres humanos, como se verá en los capítulos de cáncer,
hepatitis, virus papiloma y otros.

Tabla 4-4. Sitios de persistencia de algunos virus

Virus Lugar de persistencia

Herpes simplex 1 y 2 Neuronas de ganglios sensitivos dorsales

Varicela zóster
Epstein-Barr Linfocitos B
CMV Linfocitos, macrófagos
Herpes virus 6 Linfocitos
Hepatitis B Hepatocitos
Virus papiloma Epitelio
Retrovirus: oncovirus Células somáticas y germinales
Lentivirus: VIH Linfocitos T, macrófagos, neuronas

--·46
 C APITULO 4- P ATOGENIA VIRAL

HECHOS DESTACADOS

• En la patogenia de las infecciones virales debe considerarse siempre la interacción de factores va-
riables dependientes del virus, del ambiente y del hospedero, concepto igualmente válido en rela-
ción a la virulencia o agresividad de una cepa viral determinada.
• El tropismo de los virus, que define su capacidad patógena, depende en primera instancia de la in-
teracción del ligando viral con el receptor del hospedero.
• Las diversas manifestaciones de la infección viral a nivel celular -alteración morfológica, lisis, apa-
rición de nuevos antígenos, sincicios, transformación- son efectos citopáticos que pueden facilitar
el diagnóstico específico.
• La lesión a nivel celular puede ser por acción "directa" de la replicación viral o "indirecta" por efec-
to de la respuesta inmune. La muerte celular también puede ocurrir por apoptosis inducida por la
infección viral.
• La principal fuente de contagio de infecciones virales humanas es el propio ser humano.
• Los virus ARN tienden a ser más variables que los virus ADN; por el contrario, estos pueden origi-
nar más infecciones persistentes.
• Los virus desnudos son más resistentes a las condiciones ambientales y se pueden transmitir por
mecanismos indirectos; la labilidad de los virus envueltos los condiciona a transmitirse por contac-
to directo.
• La piel y las mucosas respiratoria, digestiva y genital representan las principales puertas de entra-
das naturales; la vía parenteral se ha constituido en un importante mecanismo de transmisión de
infecciones virales persistentes.
• Dependiendo de la interacción de los factores patogénicos mencionados, las infecciones virales
pueden ser localizadas o sistémicas y sintomáticas o subclínicas; la predominancia de infecciones
subclínicas es un gran desafío para el control de las virosis.
• Las infecciones virales se pueden asignar a tres modelos, con evoluciones hacia mejoría, presen-
cia de secuelas o muerte: agudas, persistentes en las formas latentes, crónicas y lentas, y trans-
formantes .

47 _ __
 CAP ÍTULO 5

Mecanismos de defensa antiviral

Vivian Luchsinger

Contenido
Respuesta inmune innata 48
Respuesta inmune adquirida 52
Respuesta inmune adquirida humoral 52
Respuesta inmune adquirida celular 54

interacción entre respuesta inmune innata y adaptativa 55

Evasión de la respuesta inmune 56
-------·-···--·--··-···--··-------------------------..·--·-------------·--·-··-------···--------------------------···--·----···-----·--···-··-·----57
Autoinmunidad

o dos los organismos vivos .s~ ~efienden de las infec~io­ Barreras mecánicas
T nes mediante procesos b1olog1cos que en su conjun-
to conforman la respuesta inmune (RI), capaz de detectar
La piel y las barreras mucosas (gastrointestinal , respiratoria,
cilios , secreciones glandulares, conjuntiva) conforman el primer
virus , bacterias, hongos y parásitos, de reconocerlos como
obstáculo que deben sobrepasar los agentes infecciosos para
ajenos, e idealmente, de eliminarlos. Algunos de estos agen-
ingresar al hospedero. Su integridad impide eficazmel)te el in-
tes han desarrollado mecanismos para evadir esta respuesta
greso de los virus. Es así como la acidez del jugo gástrico o de
defensiva; frente a otros, el sistema inmune puede no respon-
las sales biliares sobre la envoltura viral impide el ingreso de los
der, en lo que se denomina tolerancia inmunológica, o por
virus con manto por el tracto digestivo. Por el contrario, la en-
diversos fáctores puede estar menos activo que lo normal,
trada de los virus se facilita cuando se alteran estas barreras ,
en lo que se conoce como inmunodeficiencia. La respuesta
lo que puede deberse al efecto de agentes químicos como el
inmune también puede causar daño si es desequilibrada o
tabaco o a lesiones producidas por traumatismos, inyeccio-
exagerada.
nes, mordeduras de animales o picaduras de mosquitos. Si en
El sistema inmune de los vertebrados incluye diferentes ti - el sitio de ingreso las células poseen receptores capaces de
pos de moléculas, células, órganos y tejidos que interactúan interactuar con los ligandos virales, el virus puede ingresar a la
conformando una red dinámica y compleja, que desde el pun- célula y replicarse, constituyendo la puerta de entrada.
to de vista funcional, se clasifica en respuesta inmune innata
y adquirida. La inmunidad innata, que es la primera defensa Secreciones
contra agentes extraños, actúa como barrera inespecífica o
Otros elementos efectores de la respuesta inmune innata son
parcialmente específica. Si el antígeno sobrepasa estos me-
las defensinas, péptidos antimicrobianos producidos por las
canismos naturales e invade al hospedero, se activan otros
células epiteliales y leucocitos infectados presentes en las ba-
elementos defensivos "adaptativos" específicos, capaces de ir
rreras epiteliales de bacterias, plantas y animales vertebrados
aumentando su eficiencia en el tiempo. Es así como al primer
e invertebrados. Muchas de ellas se expresan en forma cons-
contacto con el antígeno , se crea la memoria inmunológica,
titutiva en las células y se almacenan en gránulos secretorios,
que aumenta la respuesta en los encuentros sucesivos con. el
mismo patógeno; este proceso constituye la base del funcio- mientras que otras se producen en respuesta a un estímulo
inflamatorio. Son capaces de alterar la replicación viral interfi-
namiento de las vacunas.
riendo con el sistema de señales intracelulares y de inactivar
a los virus envueltos formando poros al penetrar en su manto
por atracción eléctrica. También poseen actividad antitumoral
RESPUESTA INMUNE INNATA
y capacidad de estimular la migración celular y la secreción de
Es una respuesta rápida, pues sus componentes están prefor- citoquinas.
mados y presentes desde el nacimiento; en muchos casos es
suficiente para eliminar el patógeno. Entre ellos se incluyen las
Componente celular
barreras mecánicas, algunas células , citoquinas y el sistema
del complemento. Está constituido por los neutrófilos, los macrófagos, la& célu-
las dendríticas (CD) y las células asesinas naturales (natural

--·48

killers, NK). Los neutrófilos, que conforman la mayor propor-
ción de los polimorfonucleares circulantes, fagocitan a los
agentes extracelulares, los atrapan en vesículas intracelulares
unidas a la membrana (fagosomas) y los degradan median-
te enzimas (proteasas, lisozimas, colagenasas) contenidas en
gránulos citoplasmáticos. Procesan las partículas antigénicas
y las presentan -en conjunto con las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) celular- a los linfocitos T
y/ o B. Los neutrófilos son activados por el factor de necrosis
tumoral {TNF) a y leucotrienos producidos por las células ce-
badas y otros neutrófilos. Los monocitos circulantes migran
a los tejidos transformándose en macrófagos, que producen
componentes del sistema del complemento, prostaglandinas,
interferones (IFN) , interleuquinas (IL)1, IL -12, IL-6 y TNF a. A su
vez, son estimulados por citoquinas liberadas por linfocitos T,
como eiiFN y.
Las células NK son linfocitos sin receptores de tipo B o T,
capaces de destruir células infectadas por un mecanismo si-
milar al de los linfocitos T (LT) citotóxicos, liberando gránulos
con perforinas que lesionan la membrana plasmática celular,
permitiendo el ingreso de mediadores de la apoptosis como
las granzimas, pero que a diferencia de éstos, no necesita el
reconocimiento específico del antígeno. Participan en la ci-
totoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos
(ADCC) a través de su receptor CD16, que se une a los anti-
Receptor inhibidor
Figura 5·1 . Mecanismo de acción de las células NK. Cuando la seña l inhibitoria está ausente, la célula NK se activa liberando citoquinas y destruyendo la cél ula infectada.
Tabla S-1 . Resumen de algunas citoquinas y sus funciones
Citoquina Actividad
IL -1 a y~ Inflamación; pirexia
IL-2 Activación LT; estimula función de células NK; induce síntesis de anticuerpos por LB
IL-3 Diferenciación y crecimiento de células
. IL-4 Activación LT y LB
IL-5 Activación LTy LB y de diferenciación de eosinófilos
IL-8 Quimioquina: atracción de polimorfonucleares
IL-10 Antiinflamatoria; inhibición de macrófagos
IL-12 Induce células Th 1
IL-13 Suprime células Th 1
IL-15. Proliferación celular
IFN-a IFN- ~ Induce estado antiviral de la célula; estimula función de células NK; aumenta expresión de CMH
IFN-y Induce estado antiviral de la célula; activa macrófagos; inhibe células Th2
TNF Inflamación
CAPÍTULO 5- MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
cuerpos que recubren una célula. Habitualmente, su actividad
está controlada por una señal inhibitoria desencadenada por
la interacción entre el CMH de clase 1 de las células normales
y sus receptores KIR (ki!ler inhibítory receptors), por lo que
se activan ante la ausencia de esta señal (Figura 5-1). Tam-
bién participan en la inmunorregulación elevando los niveles
de citoquinas como IFN y, TNF a, IL-3, IL-2, IL-12 e IL-13T, y
expresando receptores para IL-2, IL-12 y TNF a {Tabla 5-1).
Receptores y moléculas intermediarias
El constante avance del conocimiento sobre la respuesta in-
mune ha permitido identificar nuevas moléculas intermediarias,
como los receptores que reconocen patrones moleculares
(PRR), presentes en macrófagos, neutrófilos, linfocitos, células
endoteliales, células dendríticas y NK. Reconocen estructuras
moleculares compartidas por grandes grupos de patógenos,
denominados patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP), entre los que se incluyen los lipopolisacáridos (LPS) de
las bacterias gramnegativas, los peptidoglicanos y el ARN viral
de doble hebra. Esta relativa especificidad en el reconocimiento
ha cambiado el concepto clásico de inespecificidad de la res-
puesta inmune innata.
Los receptores similares a Toll {TLR o To/1-/ike receptors) son
PRR cuyo nombre deriva de la similitud con una proteína de
Activación del receptor
por un ligando
'
Producción de citoquinas-
o-
q q, Liberación de gránulos
(citotoxicidad)
i
49
 VIROLOGÍA CLÍNICA
membrana de las células de Drosophíla melanogaster, que
tras la estimulación por bacterias u hongos promueve la pro-
ducción de péptidos antimicrobianos. En mamíferos conforman
una familia de más de quince miembros: los 3, 7 y 9 reconocen
al ARN viral de hebra única o doble y al ADN con regiones ricas
en dinucleótidos citosina-guanina (CpG) no metilados presen-
tes en los· virus, mientras que el TLR 4 se une a la proteína
F del manto del virus respiratorio sincicial (VRS). Tras la unión
del ligando viral al extremo aminoterminal del TLR, se inicia la
transducción de señales intracelulares desde su extremo car-
boxiloterminal citosólico, originándose una cascada en la que
se activa el factor nuclear-K~ (NF-k~) y el factor regulatorio IFN.
Esto determina la transcripción de genes inducibles por inter-
ferón , sintetizándose finalmente citoquinas como IFN de clase
1 (IFN a y~) y mediadores de la inflamación (TNFa, IL-1 e IL-6),
que alertarán al sistema inmune innato de la presencia de una
infección y establecerán un estado antiviral. Asimismo, las cito-
quinas de inflamación y los PRR reclutarán leucocitos al sitio de
la infección e iniciarán la maduración de las CD y su circulación
para activar a la respuesta inmune adaptativa (Figura 5-2).
Entre las citoquinas de la inmunidad innata, destaca el in-
terferón por su acción antiviral rápida y eficiente, especialmen-
te los de tipo 1 (IFN-a y ~). La infección viral, principalmente
por virus ARN, estimula la síntesis deiiFN en leucocitos, fibro-
blastos y linfocitos T; su producción se inicia a las 4 horas de
la exposición y dura unos pocos días. Al secretarse al medio
extracelular, el IFN se une al receptor específico presente en
la superficie de la misma célula productora o de las vecinas
aún no infectadas, activando la expresión de múltiples genes
estimulados por IFN (ISGs), utilizando la vía JAK/STAT. Algunos
productos de estos genes inducen un estado de "resistencia
antiviral" en las células, al impedir la replicación del virus por in-
hibición de la síntesis de proteínas mediante la degradación de
los ARN mensajeros y la inhibición de la traducción proteica.
VIRUS
TLR
Núcleo
celular
Figura 5-2 Esquema de la respuesta a la interacción
del TLR de una célula con el virus (detalles en el texto).
~-• so
Los ARNm , especialmente los virales, son destruidos por la
enzima ribonucleasa L activada por la 2'5'oligoadenilato sinte-
tasa, enzima que aumenta su expresión en respuesta al IFN.
La fosforilación del factor de iniciación 2 (eiF2) de la traducción
por la serina-treonina quinasa- inducida y activada por eiiFN- y
la interacción del factor de inicio eiF3 con p56 determinan la
inhibición de la traducción (Figura 5-3) .
Los IFN , que también son inmunomoduladores y citostá-
ticos, aumentan la actividad de las células NK y su citotoxi-
cidad mediada por anticuerpos, e inhiben la migración de
linfocitos, entre otras acciones. El espectro de acción de los
interferones es amplio, pues actúan sobre la mayoría de los
virus, aunque son especie específicos, es decir, actúan só-
lo en la especie que los produce. Su rápida degradación en
el organismo, sus efectos secundarios y las dificultades en
su biosíntesis, han restringido su uso terapéutico a determi-
nadas situaciones, como las infecciones crónicas por virus
hepatitis 8 y e.
Sistema del complemento
La principal función del complemento es reconocer y destruir
los agentes que infectan al hospedero. Este sistema incluye
más de cuarenta moléculas plasmáticas o de membranas bio-
lógicas que se activan en cascada. Esta activación, fuertemen-
te regulada, puede ocurrir por tres rutas: clásica, en la cual los
complejos inmunes activan a C1 , alterna, con la activación de
C3 mediante los factores 8, O y properdina, y de las lectinas,
donde la unión de la lectina a la manosa (M8L) presente en el
manto viral activa C4. En respuesta a la fagocitosis de virus,
los macrófagos secretan citoquinas (IL-1, IL-6 y TNF-a) que
estimulan a los hepatocitos a producir M8L, una proteína de
fase aguda.
Síntesis de citoquinas:
IFN, IL-1, Il-6 y TNFa
Activación de
transcripción de genes
 CAPÍTULO 5- M ECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL

La activación del complemento determina: La inflamación es un eficiente mecanismo defensivo a

• La lisis de células agresoras , alterando su permeabilidad
por medio de canales creados por la inserción de los com -
plejos de ataques de membrana (MAC) en membranas fos-
folipídicas.
• La opsonización de antígenos mediante la unión de C3b y
C4b a la superficie de los agresores, haciéndolos más "apete-
cibles" para las células fagocíticas, que los destruirán.
• La activación de linfocitos, al unirse C3d y C4d asociados a
antígenos a los receptores de los LB .
• La solubilización de complejos inmunes mediante el depósi-
to de C3b y C4b en ellos.
• La inflamación mediada por el aumento de la permeabilidad
vascular por C3a, C4a y C5a.
las infecciones, iniciado por la respuesta inmune innata, que
alerta a la respuesta adaptativa del peligro. En ella participan
células de distinto tipo -endoteliales, mastocitos, neutrófilos,
monocitos y linfocitos- y mediadores solubles tales como
el sistema del complemento , de la coagulación y citoquinas
proinflamatorias como TNF-a e IL -1 ~ · En el proceso inflama-
torio , las células endoteliales activadas expresan moléculas
de adhesión celular que permiten el paso de los leucocitos
circulantes hacia el sitio de la inflamación. Puesto que este
proceso puede ser deletéreo, es controlado por mediadores
antiinflamatorios como aminas vasoactivas , hormonas, lípi-
dos y citoquinas (IL-1 O, TGF-B) y por células como fagocitos
y neutrófilos.

IFN
•

Ribonucleasa Proteinquinasa
(RNasa)
(+)
2,5 A sintetasa

Degradación
deARN Fosforilación de
factor de iniciación
de traducción

Inhibición de síntesis de proteínas virales

Figura 5·3. Acción del interferón. La célula infectada o por contacto con un virus secretará IFN, el que se unirá a su receptor específico en la superficie de una célula vecina
no infectada. Esta sintetizará tres enzimas que inhibirán la replicación de los virus, creando un estado de resistencia antivita l.

51
 VIROLOGÍA CLÍNICA
RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
Esta respuesta específica se va desarrollando en el transcurso
de la vida a medida que el individuo entra en contacto con
los diversos microorganismos. Involucra mecanismos interre-
lacionados tanto a nivel humoral (anticuerpos) y celular, como
local (asociado a mucosas) y sistémico , que son esenciales
para controlar la infección y están dirigidos específicamente
contra los distintos constituyentes del agente infectante que
se expresan durante la infección.
Cada individuo nace con una cantidad definida de clones
de linfocitos, los que poseen un receptor específico capaz
de reconocer un determinado epitopo. Durante la respuesta
primaria ocurre una expansión y selección clonal de pobla-
ciones de linfocitos con receptores más afines para un an-
tígeno , de tal forma que frente a contactos posteriores con
este mismo antígeno, la respuesta será más precoz, intensa
y prolongada, lo que favorece la protección contra las rein -
fecciones ; se trata de la memoria de la respuesta inmune
adaptativa.
Respuesta inmune adquirida humoral (Figura 5-4)
En ella participan los linfocitos B (LB), los que tras recono-
cer al antígeno en forma específica a través de su receptor
de membrana (BCR) -conformado por un anticuerpo de tipo
lgM-, maduran transformándose en células plasmáticas y pro-
duciendo anticuerpos. Estas inmunoglobulinas (lg) son glico-
proteínas constituidas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos
pesadas y dos livianas, que poseen un fragmento constante
(Fe = fragmento cristalizable) y una fracción que se une al antí-
geno (Fab = fragment of antigen binding) (Figura 5-5).
El dominio N- terminal de Fab posee regiones hipervariables
o determinantes de complementariedad (CDR) que forman el
sitio de interacción con el antígeno (paratopo), existiendo 109
posibles combinaciones en un individuo.
Figura 5·4. Esquema de la respuesta inmune adaptativa humoral. (A) El antígeno viral es reconocido por el receptor del linfocito B (inmunog lobu lina), lo que desenca-
dena (B) su multiplicación (selección clona!) y (C) su maduración hacia células plasmáticas idénticas (D), las que sintetiza rán anticuerpos específicos contra el antígeno. (E)
Algunos linfocitos Boriginan células de memoria que perduran y permiten una respuesta rápida en los contactos futu ros con el mismo antígeno.
--·52
Los anticuerpos se dividen en cinco isotipos: lgA, lgD, lgE,
lgG e lgM . La lgG es la más abundante en el plasma, atravie-
sa la placenta y también se detecta en el calostro. Aunque
también existe en el plasma, la lgA se denomina lgA secretora
(lgAs) debido a su presencia en distintas secreciones corpo-
rales como calostro, saliva, lágrimas, sudor, secreción nasal,
pulmonar, gastrointestinal y genitourinaria. La lgM, que es el
receptor de membrana del linfocito B, es la de mayor tamaño y
es incapaz de cruzar la placenta, aunque sí se encuentra en el
plasma. La lgD está unida a la membrana del LB y se detecta
en un bajo nivel plasmático. La lgE normalmente es escasa,
pero abunda en personas atópicas; se encuentra en la mem-
brana plasmática de células cebadas y basófilos y al unirse a
un antígeno desencadena la liberación de aminas vasoactivas ,
iniciando la inflamación.
La activación de los linfocitos B por antígenos proteicos
ocurre en tres etapas.
Reconocimiento. Es la interacción específica entre el antíge-
no y el receptor del LB -lgM o lgD- presente en la membrana.
Este complejo antígeno-anticuerpo se internaliza, la proteína
se degrada y los péptidos obtenidos se unen a moléculas del
CMH clase 11, expresándose en la membrana del LB , que pue-
de actuar como célula presentadora de antígeno (CPA) para
los LT ayudadores (LTCD4+ o LTh) . Este proceso ocurre entre
tres a siete días después del ingreso del antígeno.
Activación . El LB aumenta la expresión de sus moléculas
coestimuladoras, las que se unen a CD28 del LTh , constitu-
yendo la segunda señal necesaria para la activación del lin-
focito ayudador. Este linfocito activado expresa CD4QL -que
interactúa con CD40 del LB- y secreta IL-2 , la que a su vez
induce al linfocito B a expresar más moléculas coestimulado-
ras, a proliferar y a diferenciarse, con la consiguiente expansión
clonal del linfocito específico para el antígeno.
Diferenciación. Se seleccionan los LB que producen inmu-
noglobulinas de alta afinidad frente a un antígeno y en el bazo
 C APÍTULO 5- MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL

Región constante
de cadena pesada
o Región variable
de cadena liviana

Región variable
de cadena pesada
o Región constante
de cadena liviana

Puente disulfuro

Figura 5-S. Estru ctura de un anticuerpo.

y en ganglios linfáticos se diferencian como células de memo-
ria de larga vida o células productoras de anticuerpos (células
plasmáticas). Según lo inducido por el LTh , el antígeno y las ci-
toquinas, secretarán un determinado isotipo de inmunoglobuli-
na, que circulará en la sangre y se unirá al antígeno específico,
iniciándose la fase efectora de la respuesta inmune humoral.
A diferencia de los antígenos proteicos, que requieren de la
participación del LT ayudador (T dependientes), los antígenos
no proteicos (polisacáridos, ácidos nucleicos y lípidos) son T
independientes (TI) y desencadenan una respuesta humoral
simple, constituida principalmente por lgM, con escasa pro-
ducción de lgG y de baja afinidad.
Los anticuerpos son esenciales para eliminar la infección vi-
ral primaria, limitar la viremia y la enfermedad y, particularmen-
te, para prevenir las reinfecciones debido a su capacidad de
(1) neutralizar al virus, pues al unirse al ligando viral impide su
interacción con el receptor celular y, por ende, su entrada a la
célula o al organismo; (2) activar el complemento; (3) facilitar la
fagocitosis de los agentes infecciosos uniéndose a receptores
Fe de los neutrófilos o macrófagos (opsonización); (4) activar
la acción citotóxica de las células NK al interactuar con sus
receptores Fe (citotoxicidad celular mediada por anticuerpos), y
(5) aglutinar partículas antigénicas.
La respuesta humoral se diferencia en primaria y secun-
daria. En el primer contacto con un antígeno, la producción
de anticuerpos es bifásica, con una fase inicial de síntesis de
lgM (5-8 días postinfección) y una posterior de lgG, a los 15-
20 días del contacto. La lgA aparece en el suero en menor
cantidad y en forma posterior. La respuesta secundaria se ge-
nera ante un nuevo contacto con el antígeno y es crucial para
el control de la infección, por ser más rápida e intensa que
la primaria, con una mayor producción de lgG, y a veces de
lgM de corta duración. En general, dependiendo del modelo
de relación viru ~ -hospedero, la lgG dura meses, años e incluso
toda la vida; por el contrario, la lgM se detecta sólo por pocos
meses, por lo que se utiliza para diagnosticar infecciones re-
cientes, excepto en las infecciones persistentes, en que puede
durar más tiempo (Figura 5-6).

100.000

10.000
~
e- Respuesta
<1.1
::l
u
·.e
~
• primaria
ll
• Respuesta
secundaria
<1.1
-o
¡:::: 1.000
'0
·o
"'¡::::
l:l
Aumento exponencial
<1.1
u
¡::::
o
u
100
.,
1 g total

• 20 25 30
Días
. V
Figura S-6. Respuestas inmune humoral primaria y secundaria. Ante al prim er contacto, luego de una latencia, responde con lgM y luego lgG. La respuesta al seg undo
estímulo tiene una latencia muy corta, es alta, de mayor duración y en base a lgG.

53
VI ROLOGÍA CLÍNICA

Los anticuerpos no pueden actuar sobre los virus que re-
plican en el interior de la célula, por lo que para erradicar la
infección es esencial la respuesta inmune celular.
Respuesta inmune adquirida celular
En esta respuesta participan los linfocitos T CD8+ (LT cito -
tóxicos, LTc) que destruyen la célula infectada por virus , y los
LTCD4+. Según las citoquinas del medio y la interacción con
el antígeno, estos últimos se diferencian en LT ayudador (LTh1,
LTh2 y LTh17) capaces de secretar mediadores, principalmen-
te citoquinas, y LT regulador (LTR), que suprime la respuesta
efectora (Figura 5-7).
LT citotóxico. La célula infectada procesa el antígeno viral
y lo presenta al LTc, en conjunto con el CMH de clase 1 de
la célula, puesto que el receptor específico del linfocito (TCR)
reconoce "lo ajeno" sólo en el contexto de "lo propio" . La ac-
tivación del linfocito se completa con la interacción del CMH
celular con CD8 del LTc.
El LTc activado produce proteínas - granulolisinas y perfo-
rinas- que al formar poros en las membranas determinan la
necrosis celular y permiten el ingreso de granzimas (enzimas
proteolíticas) al interior de la célula, induciendo la apoptosis
mediante la activación de las caspasas (Figura 5-8). Si la célu -
la blanco posee el receptor Fas, la interacción con el ligando

A.
@. ( LT de memoria )
f
~
....
----------.. @.
LTCD8
( LT citotóxico )

~Á,
B. LT ayudador

~
~
LT ayudador Células B
={
Anticuerpos
LTayudador

CMH-II
>
GJ
Macrófagos

Antígeno

Células killer

Figura 5-7. Esquema de la respuesta inmune adaptativa celular. A. La célula infectada expresa antígenos vira les que son reconocidos por el linfocito T CD8, el que se
activa y madura a LT citotóxico y a células de memoria. B. La célu la presentadora de antígenos (macrófago, célula dendrítica) por su parte, expone los antígenos vi rales al
linfocito T CD4 ayudador, el que se activa y secreta citoquinas activando a linfocitos B yT citotóxicos.

A. ~ B. c.

LTc
..
• • • •
• • • •

Células infectadas

Figura 5-8. Respuesta inmune adaptativa celular. (A) El linfocito T citotóxico reconoce al antígeno presentado por la célula presentadora de antígeno (CPA) en conjunto
con su CMH; (B) luego se activa, reconoce y (C) destruye a la célula infectada.

54

de Fas del LT será un estímulo adicional a este proceso. Esta
respuesta alcanza su máximo entre los siete y diez días pos-
tinfección.
LT ayudador. El LT ayudador es activado por células pre-
sentadoras de antígenos tales como macrófagos y LB, para
lo cual es necesario que se unan el CMH de clase 11 de es-
tas células con TCR, CD28 y CD40L del linfocito. Este pro-
lifera, se diferencia y secreta citoquinas que varían según el
tipo de antígeno y de citoquinas preponderantes en el medio
(Figura 5-9). De esta forma, si la IL-12 o eiiNF-y se une a los
receptores correspondientes del LT, se genera una respues-
ta Th1 que se caracteriza por la secreción de IFN-y, TNF e
IL-2, que favorece la respuesta inmune celular mediante la
activación de los macrófagos y neutrófilos, la estimulación de
la citotoxicidad de los LT y NK y la producción de lgG fijado-
res del complemento y opsonizantes. Esta respuesta celular
es esencial en la eliminación de los patógenos intracelulares
como los virus. La respuesta Th2 es estimulada por IL-4 y está
definida por la secreción de interleuquinas 4, 5, 1O y 13, pre-
dominando la respuesta humoral (extracelular) con producción
de los distintos isotipos de lg y de anticuerpos neutralizantes.
Generalmente, ambas respuestas - Th1 y Th2- están presen-
tes, aunque una de ellas puede prevalecer en determinadas
situaciones. La estimulación conjunta por TGF-~ e IL-6, IL-21
e IL-23 induce la diferenciación a LTh17, el cual producirá IL-
17 y 22 y otros mediadores inflamatorios que participan en la
autoinmunidad.
LT regulador. El TGF-~, el ácido retinoico e IL-2 estimulan
la diferenciación del LT a linfocito regulador, el cual controla
la respuesta inflamatoria liberando citoquinas como IL-1 O y
LTCD4•
~
@
o
virgen
~
t IL4
t IU;, IL-21
Figura 5-9. Diferenciación del linfocito T CD4. Tras la detección del antígeno viral otorgado por la célula presentadora de antígeno, el LT CD4 se puede diferenciar
en Th 1, Th2, Th 17 yT regulatorio según las citoquinas presentes en el medio.
CAPÍTULO 5- MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
TGF-~, que inhiben a los LT citotóxicos, LT ayudadores y a las
CPA. A su vez, estos LTr son suprimidos por la IL-6.
La magnitud de la respuesta inmune depende de la natura-
leza del virus, de su puerta de entrada, de su forma de disemi-
nación, etc. Si se produce viremia, la estimulación antigénica
será intensa y afectará a todo el tejido linfoide del organismo,
por lo que la respuesta de anticuerpos será completa y de gran
magnitud. En las infecciones locales como las respiratorias, el
virus queda restringido a la mucosa, estimulando una escasa
respuesta sérica y una producción local de lgA secretoria, im-
portante para la prevención de las reinfecciones por virus res-
piratorios, por lo que su corta duración (1-4 años) contribuye
a los numerosos episodios de afecciones virales respiratorias
que se presentan durante la vida.
Los virus que destruyen las células para salir al medio ex-
tracelular son fundamentalmente controlados por la respuesta
humoral, mientras que aquellos que lo hacen por yemación,
están limitados básicamente por la inmunidad celular.
INTERACCIÓN ENTRE RESPUESTA INMUNE
INNATA Y ADAPTATIVA
La respuesta inmune innata y adaptativa se interrelacionan a
través de diversos componentes, resultando en fenómenos
de cooperación, interferencia, regulación mutua y otros.
Por ejemplo, los péptidos antimicrobianos de la respuesta in-
mune innata (defensinas) estimulan a los LTh de tipo 1 y 2 y
a las células dendríticas (CD) intersticiales. Algunos también
son quimiotácticos para los leucocitos. Por otra parte, los re-
"" '
IL-21
Treg
55
 ViROLOGÍA CLÍNICA
ceptores que reconocen patrones moleculares (PRR) de algu-
nas de las células de la respuesta inmune innata interactúan
con los patógenos generando señales de peligro que inician
la maduración de las células dendríticas y su migración a los
tejidos linfoides, donde activarán a la respuesta inmune ad -
quirida, estimulando así a ambas respuestas inmunes (Figura
5-1 0).
Una interlocutora crucial entre ambas respuestas inmunes
es la célula dendrítica. Esta célula accesoria del sistema in-
munológico, denominada célula presentadora de antígeno
profesional (CPA profesional), está presente en un estado in-
maduro en la piel (células de Langerhans), mucosas, pulmones
y bazo. Es fundamental en la respuesta a agentes infecciosos,
fagocitando a los virus tras la interacción de sus receptores
de superficie con la manosa del manto viral o con la Fe de los
anticuerpos de los complejos inmunes. Tras su activación se
trasladan desde la periferia por la sangre al bazo o por la linfa
a los ganglios linfáticos, donde procesan y unen los antígenos
intracelulares al CMH de clase 1 y los extracelulares al de cla-
se 11. Este conjunto es expresado en la superficie celular para
que el linfocito T reconozca al antígeno en el contexto de lo
propio (CMH) y se active, produciendo citoquinas (IFN-y, GM-
CSF, TNF-B) que aumentarán la capacidad estimulatoria de la
CD y su maduración, caracterizada por la disminución de su
capacidad fagocítica y la síntesis de citoquinas como TNF-a,
IL-1 B o IL-12 (Figura 5-1 0) .
EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
Los virus han desarrollado diversas estrategias para evitar ser
eliminados por la acción de la respuesta inmune del hospedero
y así sobre'{ivir, replicarse y en algunos casos, establecer infec-
ciones persistentes (herpesvirus, virus hepatitis B y C). Entre
los múltiples mecanismos utilizados por los virus se incluyen
los siguientes (Tabla 5-2).
Inhibición de componentes de la inmunidad innata. Algu-
nas proteínas virales, como la NS del virus influenza, interfieren
Patógeno
Patógeno 1antígeno
Respuesta inmune innata
--56 Figura S-lO. Interacción entre respuesta inmune innata y adaptativa. La inmunidad innata es esencial para el montaje de la inmunidad adaptativa.
con la síntesis y/ o acción del IFN tipo 1; otras actúan a modo
de citoquinas inhibiendo la respuesta inmune, como es el caso
de la proteína BCRF1 del virus Epstein-Barr por su analogía
con la IL-1 O.
Interferencia con la respuesta inmune adquirida. Algunas
partículas virales producidas durante la replicación no son in-
fectivas, pero son capaces de unir anticuerpos e impedir que
ejerzan su acción neutralizante sobre virus infectivos. Algunos
virus bloquean la apoptosis inducida por los LT citotóxicos con-
trarrestando la acción de la granzima B, ya sea inhibiendo su
síntesis (virus parainfluenza 3) o su función proteolítica, siendo
incapaz de activar a las caspasas (virus vaccinia) . Los adenovi-
rus, VHS y VHH-8 impiden la expresión de CD95 en la célula in-
fectada, por lo que no interactúa con el receptor Fas del LT, así
como el VHB, adenovirus tipo 5 y VHS inhiben a las caspasas.
Alteración de la presentación de antígenos virales. Muchos
virus interfieren con el reconocimiento antigénico realizado por
células efectoras del sistema inmune, afectando la interacción
del antígeno con el complejo mayor de histocompatibilidad
presente en la superficie celular. Esto puede ocurrir disminu-
yendo la expresión del complejo antígeno virai-CMH celular al
aumentar la degradación de CMH (Ej :. CMV) o al inhibir su
síntesis (Ej. : VIH y VPH) o su transporte (Ej.: VHS-1 y CMV).
Otros agentes virales infectan células que en forma natural no
expresan CMH, como es el caso del VHS y WZ, que replican
en neuronas, permaneciendo ocultos para el sistema inmune.
Algunos virus inhiben la producción de sus antígenos me-
diante diferentes mecanismos; por ejemplo , el VEB tiene una
proteína EBNA-1 que impide la degradación proteosomal de
las proteínas de este agente. Ciertos virus no expresan antí-
genos porque son capaces de suprimir totalmente la síntesis
proteica, situación que caracteriza el estado de latencia que
establecen los herpesvirus.
Propagación por vecindad. Los virus pueden evitar ser de-
tectados por el sistema inmune pasando de una célula a otra,
sin alcanzar el compartimiento extracelular, o localizándose en
sitios ocultos al sistema inmune (sistema nervioso).
Respuesta inmune adaptativa

Tabla 5-2. Algunos mecanismos de evasión de la respuesta inmune y ejemplos de virus que los util izan
Mecanismos
Disminución de la presentación de antígenos por CMH 1
1. Alteración de la síntesis y transporte de antígenos
2. Alteración de la síntesis, procesamiento y transporte de CMH
3. Degradación del CMH
I 11. Supresión de la expresión de antígenos virales
111. Va riacion es en los antígenos virales
IV. Alteración de célul as efectoras de la respuesta inmu ne
V. Síntesis de análogos de citoquinas inhibidoras
VI. Interferencia con la respuesta del interferón
VI/. Propagación de célula a célula contigua
l Variaciones antigénicas. Cambios en los antígenos virales
pueden determinar falta de reconocimiento por parte de los
elementos efectores de la inmunidad adquirida. Estas modifi-
caciones están favorecidas por características estructurales y
biológicas virales como los frecuentes errores cometidos por
la ARN polimerasa durante la replicación de los virus ARN (vi-
rus influenza, rinovirus, VHC y VIH) , originando mutaciones que
pueden determinar diferencias en las proteínas de superficie.
Asimismo, el ARN segmentado del virus influenza permite la
mezcla de fragmentos entre distintas cepas que infectan en
forma simultánea una misma célula o un mismo animal (cerdo),
determinando variaciones antigénicas mayores (shíft) en sus gli-
coproteínas de superficie. En otros agentes virales, las variantes
antigénicas se manifiestan como serotipos diferentes, desde los
tres tipos de poliovirus hasta los más de cien rinovirus, incluyen-
do los 55 adenovirus y los 72 enterovirus. Esta diversificación
evolutiva ha llegado a tal punto, que no inducen una respuesta
inmune común de grupo (heterotípica), sino que es necesaria
una respuesta específica para cada tipo viral (homotípica).
Depresión inmunológica. Puede ser transitoria o permanen-
te, por destrucción de los LTCD4 (VIH) o de las células dendríti-
cas (virus sarampión , dengue, VHS, WZ, CMV y VHH -8). Otros
estimulan la apoptosis de los LT al activar en forma inespecífica
a múltiples clones, como las proteínas de los virus sarampión,
VIH , VE8, CMV y rabia, las que se unen directamente al TCR y
al CMH , actuando como superantígenos.
C APÍTULO 5- M ECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL
Virus
VEB, VHH-8, VHS, CMV
CMV, ADV, VI H
VHH-8
Herpesvirus
Influenza, VI H, rinovirus, VHC
VIH
VEB
Reovirus, influenza, VHS, VEB, ADV, VHC, VI H
VHS, rabia
AUTOINMUNIDAD
El sistema inmune normalmente regula su respuesta para evi -
tar el daño propio. Sin embargo, determinados factores alteran
la capacidad de la respuesta inmune de discriminar lo propio
de lo ajeno, respondiendo en contra de sí mismo. Los agentes
infecciosos pueden desencadenar autoinmunidad y cada día
se descubren nuevas relaciones entre virus y enfermedades
autoinmunes.
f,
Podrían invocarse diversos mecanismos patogénicos, co-
mo por ejemplo la li~eración de antígenos ocultos desde sitios
de difícil acceso para la respuesta inmune, lo que ocurre cuan-
do la mielina se inserta en el manto viral durante la replicación
de un virus en el sistema nervioso, ya que es arrastrada a la
circulación general y es reconocida como ajena. También es
posible que proteínas normales celulares se alteren mientras
el virus se replica, por lo que se integran a la envoltura del
virus; o la activación de múltiples clones de linfocitos 8 o T,
incluyendo algunos que reconocen antígenos propios (VIH ,
virus Epstein-8arr); o la activación inespecífica o indirecta de
células autoinmunes por la inflamación desencadenada por la
infección . La similitud molecular (mimetismo) permite que se
desarrolle una respuesta inmune contra una proteína viral que
se asemeja a una propia, por lo que ésta es reconocida como
extraña, desapareciendo la tolerancia inmune (miocarditis por
el virus Coxsackie 8 y la proteína humana 83).
57
 V IROLOGIA CLINICA

HECHOS DESTACADOS

• La respuesta inmune antiviral se clasifica en inmunidad innata y adaptativa, ambas estrechamente

relacionadas y reguladas entre sí.
• El conocimiento actual sobre la -respuesta inmune ha permitido identificar nuevas moléculas inter-
mediarias: (1) los receptores que reconocen patrones moleculares (PRR), presentes en macrófa-
gos, neutrófilos, linfocitos, células endoteliales, células dendríticas y NK, y (2) diversas citoquinas
que regulan las respuestas innata y adquirida.
• La respuesta innata actúa rápidamente desde el inicio de la infección e incluye barreras epiteliales,
células fagocíticas y mediadores circulantes como las proteínas del complemento y las citoquinas
(IFN tipo 1).
• La inmunidad adaptativa responde en forma específica al agente, entre siete a diez días postexpo-
sición y comprende una respuesta humoral y una celular.
• La respuesta humoral consiste en la producción de anticuerpos -inmunoglobulinas de distintas
clases- por los linfocitos B maduros (células plasmáticas), que neutralizan y previenen la reinfec-
ción; además, dejan células de memoria para enfrentar futuras invasiones extracelulares del mis-
mo agente.
• La respuesta celular -mediada por linfocitos TCD8 y TCD4- es responsable del control y la elimi-
nación de la infección intracelular.
• Los virus han desarrollado diversos mecanismos de evasión de la respuesta inmune que les per-
miten sobrevivir como especie y en algunos casos establecer infecciones persistentes.
• Se han descrito muchos mecanismos mediante los cuales los virus pueden desencadenar fenó-
menos de autoinmunidad.

--·58
 CAPÍTULO 6

Virus y cáncer
José Manuel Ojeda

Contenido
-------·
Epidemiología 60
Transformación celular y oncogénesis viral 61
Virus relacionados con cáncer humano 61
Hepatitis B, C y carcinoma hepatocelular 62
Virus Epstein-Barr y linfoma de Burkitt 62
Virus herpes humano 8 y sarcoma de Kaposi 63
Virus papiloma humano y cáncer cervicouterino 63
Virus HTLV-1 y leucemias de células T 64
Oncogénesis viral y prevención del cáncer 64

a asociación de virus y cáncer deriva de observaciones ex-
L perimentales en animales en las que se demostró que al-
gunos extractos libres de células, denominados "virus", podían
desarrollar leucemias en aves (EIIerman y Bang, 1908) osar-
comas cuando eran inoculados en pollos (Rous, 191 0). Pos-
teriormente, se descubrió un virus causante de los tumores
mamarios en ratones que podía transmitirse por la leche ma-
terna o hereditariamente (Bittner, 1936), lo que revela la exis-
tencia de virus tumorales exógenos y endógenos. Durante
un activo período de investigación, se descubrieron y descri-
bieron las propiedades de otros virus similares, incluyendo el
virus causante de leucemias en ratones, ya sea crónica (Gross,
1951) o aguda (Friend 1957), concluyendo que se trataba de
virus ARN tumorales.
El uso de cultivos celulares in vitro y de técnicas de biolo-
gía molecular permitió desarrollar ensayos de transformación
celular usando partículas virales purificadas y caracterizadas
molecularmente. El descubrimiento del virus SV40 como con-
taminante de vacunas de poliomielitis y la demostración de
sus propiedades oncogénicas en ratones y cultivos celulares
(Dulbecco y Vogt, 1963), señaló la existencia de virus ADN tu-
morales. La demostración de que ciertos virus ADN o ARN
transformaban células normales en tumorales y de que estas
células eran capaces de desarrollar tumores en animales, con-
dujo a la hipótesis de la oncogénesis viral (Todaro, Huebner y
Temin), y de "oncogenes virales".
El descubrimiento de la integración del genoma viral en
el ADN celular y de.la transcriptasa reversa en los virus ARN
tumorales (Baltimore y Temin, 1970) permitió establecer el me-
canismo de transformación celular por virus ADN y ARN onco-
génicos. Los oncogenes virales (v-onc), su origen y el de los
oncogenes homólogos en el ADN celular (c-onc), constituyen
el fundamento de la oncogénesis viral y de la oncología mole-
cular (Bishop, Varmus y Stehelin, 1976).
En los últimos años se ha demostrado que ciertos virus
ADN, como hepatitis B, Epstein-Barr (VEB) y herpes hum91no-8
(VHH-8) participan en el desarrollo de cánceres. Determinados
genotipos de virus papiloma humano (VPH) se han relacionado
con el cáncer cervicouterino, ya que se detectan genomas vira-
les integrados en los carcinomas del cuello uterino (zur Hausen,
1976) y de retrovirus HTLV-1 con la leucemia de células T (Gallo y
Poiesz, 1980). La detección de secuencias homólogas a geno-
mas de virus herpes humano en sarcomas de Kaposi ha condu-
cido a la identificación del virus herpes humano 8 y a establecer
su relación causal con este tipo de cáncer (Chang, 1994).
Los hechos más relevantes en el campo de la oncogénesis
viral han sido reconocidos mediante el otorgamiento de Pre-
mios Nobel de Medicina (Tabla 6-1 ).

.-
Tabla 6-1 . Premios Nobel de Medicina en oncogénesis viral

1966 Peyton Rous: virus del sarcoma de Rous

1975 Re nato Dulbecco: oncogénesis por virus SV40
Howard Temin: transformación por virus sarcoma de Rous·
David Baltimore: leucemia por virus de Abelson
1980 J Michael Bishop y Harold Varmus: oncogenes virales y celulares
2008 Ha raid zur Ha usen: virus papiloma humano y su relación con cáncer cervicouterino

59
 V IROLOGÍA CLÍNICA

EPIDEMIOLOGÍA (FIGURA 6-1)
Ciertas infecciones virales se asocian con algunos tipos de
cáncer en el ser humano y en animales. Alrededor del 20% de
los cánceres humanos es de causa viral .
La distribución geográfica particular de algunos cánceres
se puede explicar por las infecciones endémicas de algunos
de estos agentes virales, como ocurre con las infecciones por
el virus de la hepatitis B y el desarrollo de hepatomas, espe-
cialmente en el sudeste de Asia: a mayor prevalencia de HBV,
mayor incidencia de cáncer.
Dos tipos de cáncer asociados a infecciones por virus
Epstein-Barr (VEB) -el linfoma de Burkitt y el carcinoma naso-
faríngeo- se presentan en regiones de alta prevalencia de la in-
fección por VEB, en África central y en China, respectivamente.
Sin embargo, se sabe que las infecciones por VEB son ubicuas
y frecuentes, por lo que se asume que en la oncogénesis par-
ticipan otros factores relativos al área geográfica. Ellinfoma de
Burkitt tiene alta incidencia en África central, que se caracteriza
por la presencia de malaria endémica y de aflatoxina en los
alimentos. Por otra parte, el carcinoma nasofaríngeo afecta a
la población de chinos con particulares tipos de HLA.
Las infecciones por los retrovirus de leucemias de células T
(HTLV) y este tipo de leucemias en algunas islas de Japón y del
Caribe también están relacionadas, lo que sugiere que factores
genéticos o étnicos de dichas poblaciones humanas son de-
terminantes para el desarrollo de la enfermedad.
La epidemiología de las infecciones virales relacionadas con
cáncer muestra que los virus relacionados con cánceres hu-
manos pertenecen a diferentes familias de virus y que utilizan
diversas estrategias para desarrollar el cáncer.
Las infecciones virales, que suelen ser crónicas y/o per-
sistentes, preceden al desarrollo de neoplasias en períodos
de veinte a treinta años. Esto ocurre en parte por la evasión
de la respuesta inmune habitual que controla las infecciones
virales. Durante el proceso de oncogénesis viral pueden de-
tectarse marcadores virales (ácidos nucleicos o proteínas)
durante el período previo al desarrollo del cáncer propiamen-
te tal. En todos los casos la infección viral parece ser una
condición necesaria, pero no suficiente para producir la en-
fermedad, requiriéndose de la participación de otros factores .
Los aspectos epidemiológicos más relevantes se muestran
en la Tabla 6-2.

Tasas de portadores
de hepatitis B (%)
- 0,5
~1-2
c=J 3-5
c=J 6-10
Incidencia alta
de cáncer hepático •
Figura 6-1. Epidem iología de la hepatitis By del carcinoma hepatocelula r en el mundo.

Tabla 6-2. Evidencias epidemiológicas que relacionan virus con cáncer

• Las infecciones por estos virus preceden a las neoplasias

• A mayor preva lencia de la infección viral, mayor incidencia de cáncer (región geográfica)
• La epidemiología de estas infecciones virales es similar a la epidemiología del tipo de cáncer relacionado
• Marcadores (serológicos u otros) muestran que los pacientes con estos tipos de cáncer suelen tener niveles altos en comparación con grupos ·
controles (bajo o negativo) .
• En las células de los tejidos tumorales suele detectarse ADN y/o proteínas o antígenos propios del virus (biomarcador)
• Estos virus o algunos de sus genes son capaces de transformar cé lulas normales en tumorales o bien inducir el desarrollo de tumores en
animales (bioensayos)

--60

TRANSFORMACIÓN CELULAR Y ONCOGÉNESIS
VIRAL
El cáncer afecta a las células somáticas del organismo. Las
células normales se transforman en cancerosas porque pier-
den sus controles de proliferación, diferenciación y posición.
Durante este proceso se activan oncogenes e inactivan genes.
supresores de tumor, ocurriendo numerosas mutaciones en
el genoma celular. La oncogénesis pasa por múltiples etapas
y tarda varios años en producirse.
Los virus ADN o ARN oncogénicos son capaces de trans-
formar células normales en tumorales porque bajo ciertas con-
diciones de la interacción virus-célula se integra el genoma viral
en el genoma celular. Esta integración permite que se expresen
genes virales en proteínas que controlan la proliferación y dife-
renciación celular.
Transformación por virus ADN oncogénicos. Los virus ADN
con propiedades oncogénicas inducen procesos proliferativos
en las células que transforman, porque poseen genes virales
tempranos, como AgT (SV40), E1A / E1 B (adenovirus) y E6/
E7 (virus papiloma) . Las proteínas virales codificadas por estos
genes se unen a proteínas celulares supresoras de tumor
-como p53 y p1 05RB (proteína de retinoblastoma)- y las inac-
tivan . Los virus SV40 y adenovirus oncogénicos manifiestan su
potencial oncogénico cuando infectan "células no permisivas",
es decir, cuando SV40 (virus de mono) infecta células de ratón
(3T3) y adenovirus (virus humano) células de hámster. Durante
la transformación por virus ADN se genera una "infección abor-
tiva" , ya que las células se transforman en tumorales , pero no
se completa el ciclo replicativo viral y por tanto no se producen
Tabla 6-3. Mecanismos de transformación celular mediada por virus
1. Modifi cación de genes del hospedero:
Integ ración de genes virales en genomas celulares: virus hepatitis B, HPV, HTLV-1 ¿VIH?
• Activación de oncogenes:
- virus ADN: SV-40, adenovirus, papilomavirus
- virus ARN: retrovirus HTLV 1
Translocación cromosómica: EBV
2. Alteración de funciones cel ulares
• en proteínas reg uladoras del ciclo: HPV, adenovirus, HTLV-1
• Simulación de funciones celu lares: oncogenes retrovi rales, VHH8
3. Alteración del control inmunitario: HIV
Tabla 6-4. Asociación entre virus y cáncer humano
Virus Cáncer
Hepatitis By C (VHByVHC) Carcinoma hepatocel ular
Epstein-Barr (VEB) Linfoma de Burkitt
Carcinoma nasofaríngeo
Linfomas
Herpes humano 8 Sarcoma de Kaposi
Pa pilornavirus humano (VPH 16, 18, otros) Cá ncer cervicouteri no/Laringe
(VPH 5, 8, 17) Cá ncer a la piel
Retrovirus (HTLV-1) Leucemias célu lasT, linfoma T cutáneos
(HTLV-11) Leucemia células peludas
CAPÍTULO 6 - V IRUS y CÁNCER
partículas virales. La participación oncogénica del virus de la
hepatitis B está determinada por la expresión del gen de regu-
lación viral y de su proteína pX.
Transformación por virus ARN oncogénicos. Los virus ARN
oncogénicos poseen un genoma ARN, transcriptasa reversa,
oncogenes virales v-onc y una estructura genética que permite
la integración del genoma viral en el celular, conservando la
capacidad de expresar los genes virales v-onc. Debido a que
sintetizan ADN a partir de ARN y transforman células norma-
les en tumorales, reciben el nombre de retrovirus tumorales.
Las proteínas codificadas por estos oncogenes poseen pro-
piedades para actuar como proteínas homólogas a factores
de crecimiento (v-sis); homólogas a receptores para factores
de crecimiento (v-erbB); proteínas kinasas en transducción de
señales de proliferación (v-ras, v-abl) , o proteínas nucleares de
control de expresión de genes (v-myc).
Los retrovirus tumorales asociados con cáncer humano no
tienen exactamente esta estructura genómica, pero sí poseen ,
al igual que los virus ADN tumorales , genes que codifican pro-
teínas de control de proliferación celular (Tabla 6-3).
VIRUS RELACIONADOS CON CÁNCER HUMANO
Los virus que se _relacionan con cáncer en el hombre son po-
cos, pero los cánceres atribuidos a una causa viral represen-
tan alrededor del 20% de todos los cánceres en el mundo.
La mayor parte de las infecciones por estos virus no produce
cáncer como evento único, sino que eventualmente lo hacen
de acuerdo a la participación de ca-factores o por asociación
a otros factores de riesgo (Tabla 6-4 y Figura 6-2).
Ca-factores
Aflatoxina, alcohol, cigarrillo, cirrosis
Malaria
HLA, nitrosaminas
lnmu nosupresión
lnmunodefi ciencia
Ci ga rri llo
Luz solar
Alteración genética
¿Genética población?
¿Genética población?
61
 ViROLOGÍA CLÍNICA
) [
Epitelio normal Displasia/ Adenoma
Activación de oncogenes 1Inactivación de genes supresores de tumor
Figura 6-2. La oncogénesis viral requiere de la conjunción de múltiples factores asociados y de un proceso largo.
Hepatitis B, C y carcinoma hepatocelular
Las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) se manifies-
tan en un rango amplio, que va desde infecciones asintomá-
ticas hasta hepatitis crónica. El VHB es un virus con manto,
cuyo material genético es ADN. Posee cuatro genes que co-
difican más de un producto proteico. El gen S codifica tres
proteínas relacionadas con el antígeno de superficie del virus;
el gen C codifica las proteínas de la cápsula o core; el gen P
contiene la información genética para la ADN polimerasa viral,
y el gen X codifica una proteína de regulación.
Aunque el VHB parece ser el principal determinante del de-
sarrollo de carcinomas hepatocelulares en las áreas endémi-
cas para el VHB, se considera un ca-factor la participación de
aflatoxina B, que está asociada con mutaciones que inactivan
la proteína supresora de tumor p53. También serían ca-facto-
res el alcohol y otros agentes tóxicos, que promueven el daño
hepático crónico , y las hormonas sexuales.
El tumor suele desarrollarse varios años después de la infec-
ción viral, por lo que se considera a la hepatitis crónica como
un verdadero factor de riesgo para la aparición de carcinomas
hepáticos. Sin embargo, aún no está claro cómo la enferme-
dad crónica y el continuo daño hepatocelular conducen a la
hiperplasia y al cáncer.
En la mayoría de los hepatomas asociados a infecciones
por el VHB, el ADN viral está integrado al genoma celular. Esta
integración es un evento temprano de la infección viral y se
postula que el sitio de integración del genoma viral es crucial
en el desarrollo de la neoplasia. Dos características de la inte-
gración son fundamentales en la transformación celular:
• La integración es dinámica y azarosa, como·se deduce de
los estudios de biología molecular. Si el ADN viral ejerce un
efecto regulatorio en los genes celulares vecinos, estos pue-
den activarse por acción de los promotores y enhancers vi-
rales o por supresión a través de la ruptura de controles o
secuencias codificadoras provocadas por la integración del
genoma viral.
--·62
Co-factores: hormonas, inmunidad, otros
Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
• El reordenamiento del ADN viral conduce a menudo a la ex-
presión de productos génicos o proteínas modificadas que
pueden ser funcionalmente diferentes a las proteínas natu-
rales, como es el caso de la proteína viral pX y la generación
de proteínas S truncadas. Estas proteínas son fundamenta-
les para la regulación génica, pudiendo provocar alteracio-
nes en la expresión de genes celulares. La elucidación de
estas complejas interacciones entre los genes virales y celu-
lares será fundamental para comprender la transformación
maligna del VHB.
El virus de la hepatitis C es un flavivirus , y no un típico
retrovirus tumoral, por lo que no posee transcriptasa reversa,
v-onc, ni es capaz de integrar el genoma viral al ADN celular.
Sin embargo, al igual que los virus onc~génicos, puede gene-
rar infecciones crónicas y cirrosis. Como los carcinomas hepa-
tocelulares se desarrollan mucho después de la infección viral
(treinta años), se asume que actúa como un factor iniciador
y que requiere de ca-factores, como infecciones por VHB u
otros. Se sabe que los procesos neoplásicos se relacionan con
inflamación crónica y proliferación celular descontrolada.
Virus Epstein·Barr (VEB) y linfoma de Burkitt
El VEB se asocia con el linfoma de Burkitt y con el carcinoma
nasofaríngeo en base a antecedentes epidemiológicos, inmu-
nológicos y virológicos.
El VEB es responsable de infecciones ubicuas y se encuen-
tra prácticamente en el 100% de la población mundial, aun
en aquellas con altos estándares de higiene. Las infecciones
dentro del primer año de vida son propias de los países en
desarrollo, mientras que las infecciones en la adolescencia co-
rresponden a países industrializados, generalmente acompa-
ñados de signos característicos de mononucleosis infecciosa.
Este virus permanece latente de por vida en las personas in-
fectadas, dando eventualmente lugar a una excreción viral que
mantiene su difusión. El VEB se asoció primeramente con el
linfoma de Burkitt debido a que este virus se aisló de cultivos
de linfocitos B en un paciente con este linfoma y porque los

pacientes presentaban altos niveles de anticuerpos anti-VEB
en comparación con controles.
También se ha detectado ADN de VEB en células de linfoma
de Burkitt que no producen virus. La observación de antígenos
virales específicos en las células de estos linfomas y en célu-
las transformadas por VEB apoyan también el postulado de-
que el VEB es el agente etiológico esencial. Se ha establecido
que distintos tipos de infecciones latentes por VEB conducen
a distintas formas de linfomas. Los genes de transformación
de VEB, como EBNA 1 y 2 y el correspondiente a la proteína
latente de membrana {LMP), son los más relevantes en el
proceso oncogénico.
En los linfomas de Burkitt se produce una translocación cro-
mosómica de los genes de las inmunoglobulinas y del proto-
oncogen c-myc, del cromosoma 8 al 14. Este reordenamiento
genético, junto con la observación de que para el reordena-
miento de c-myc ratones transgénicos desarrollan hiperplasias
de células B, señalan la relevancia de estos eventos en el de-
sarrollo del linfoma de Burkitt.
Virus herpes humano 8 (VHH-8) y sarcoma de
Kaposi (SK)
La infección por el virus no produce cáncer, aunque el virus
persiste latente por largos períodos. La inmunodepresión,
cualquiera sea su causa, aumenta la probabilidad de desarro-
llar cáncer en infectados por VHH-8. La prevalencia de la infec-
ción en la población mundial se estima entre el 2% y 8%, pero
sólo con la aparición de la epidemia de VIH y la consiguiente
inmunosupresión, el sarcoma de Kaposi se ha vuelto relativa-
mente frecuente en grupos de edades y regiones donde antes
era casi desconocido.
Las propiedades oncogénicas de VHH-8 se relacionan con
genes propios del viFus esenciales tanto para la replicación viral
como para la transformación de las células normales en cancero-
sas. El VHH-8 posee genes homólogos a los de la regulación
celular, como los de interleuquinas, factores de proliferación
Infección viral (expresa E7)
DañodeADN
Estrés celular
p53
bajo nivel
Ciclo celular
Fl(jlura 6-3. Mecanismos de interferencia de las
infecciones virales en las funciones de P53 (adap-
tado de Fie/ds Virology).
C APÍTULO 6 - VIRUS y CÁNCER
celular, moléculas del sistema de comunicación intercelular e
inhibidores de apoptosis. El antígeno LANA1 ljatency-associa-
ted nuclear antigen 1) es similar al factor de transcripción Sp 1,
que transactiva al promotor TERT (telomerasa) y contribuye a
la elongación de los telómeros, lo que produce inmortalización
celular. Los antígenos LANA1 y LANA2 actúan sobre p53. LA-
NA1 inhibe la apoptosis dependiente de p53 y LANA2 actúa en
células B, a las que confiere mayor supervivencia, por lo cual
promueve el desarrollo de linfomas por VHH-8.
Virus papiloma humano (VPH) y cáncer
cervicouterino
El cáncer cervicouterino se considera una enfermedad de
transmisión sexual en base a antecedentes epidemiológicos.
En los últimos años se ha conocido que ciertos tipos gené-
ticos de virus papiloma humano {VPH) designados como de
alto riesgo oncogénico son los responsables fundamentales.
El principal argumento clínico y epidemiológico es que el 99%
de los carcinomas del cuello uterino corresponde a infecciones
por VPH y que contiene genomas de estos tipos genéticos.
Los VPH pertenecen al género Papillomavirus, que com-
prende pequeños virus ADN. Su genoma contiene 8.000 pares
de bases, con aproximadamente nueve genes que codifican
proteínas estructurales, genes L1 y L2 y proteínas no estruc-
turales, genes (1 a E7. Los tipos genéticos comparten la or-
ganización genética y la similitud de algunas de sus proteínas.
Estos virus infectan a sus hospederos naturales produciendo
generalmente lesiones proliferativas, como las verrugas.
En VPH genitales la infección ocurre a nivel del epitelio del
cuello uterino y la infección es dependiente del estado de
diferenciación celular, lo que evidencia la acción de factores
celulares en el curso de la infección viral. La replicación viral se
observa en los estratos basales, mientras que la producción
de partículas virales completas ocurre en los superficiales. Al
infectar el tejido mucoso se suelen producir "coilocitos", que
corresponden a células con un gran halo perinuclear y a veces
binucleación (Figura 4-1 e).
p53
~ bajonivel
p53 ~HPVE6
nivel alto Alto riesgo
/ \
t bax AdSElB
SV40Tag
p53
nivel alto
( Ap~tosis )
63
 VIROLOGÍA CLÍNICA
No se conocen los factores que condicionan la transfor-
mación celular, que involucra la integración de los genomas
virales en el ADN celular. En las lesiones benignas y precance-
rosas se detectan frecuentemente los genomas virales de los
genotipos 6, 11, 16 y 18 en forma episomal; en cambio , en
los tumores sólo se detectan genomas de los tipos 16 y 18
integrados y amplificados. La integración del genoma viral
implica una interrupción en el gen E2 de los VPH, lo que altera
los mecanismos regulatorios de la replicación viral. En las cé-
lulas transformadas o tumorales se expresan los oncogenes
virales E6 y E7. El mecanismo por el cual estos genes virales
participan en la oncogénesis está relacionado con la propie-
dad que tienen sus productos proteicos de formar complejos
e inactivar varias proteínas celulares . La proteína del gen E7 se
une a la proteína del retinoblastoma Rb y E6 a la proteína p53 .
Tanto Rb como p53 son proteínas supresoras de tumor, cuya
función normal es regular negativamente la proliferación celular
y cuya pérdida está relacionada con el desarrollo de tumores
(Figura 6-3).
La capacidad de los VPH de alto riesgo oncogénico de in-
terferir con la función normal de p53 es altamente significativa
para la actividad oncogénica, ya que se considera que las mu-
taciones en p53 constituyen el evento más detectado en los
cánceres humanos. Es así que la expresión de los genes E6 y
E7 en las células del cuello uterino podría tener un efecto simi-
lar a las mutaciones en los genes supresores Rb y p53 . Esto
se correlaciona con la inusual carencia de mutaciones en los
tumores de cuello uterino relacionados con el VPH.
Virus HTLV-1 y leucemias de células T
Las evidencias que asocian al HTLV-1 con las leucemias de
células T del adulto son sólidas. A pesar de que la prevalen-
cia de las infecciones por HTLV-1 es muy baja a nivel mundial
(0,25%), existen zonas de alta prevalencia, como algunas islas
del Japón y del Caribe (30%). Este tipo de leucemia aguda está
también restringida a estas áreas de alta prevalencia. Aunque
la infección por HTLV-1 parece ser necesaria para el desarrollo
de la leucemia de células T, la probabilidad de que una persona
infectada por HTLV-1desarrolle este cáncer es de sólo el 2%,
y la mayor parte de las infecciones por HTLV-1 es de carácter
asintomático.
También se le ha atribuido un papel etiológico en la para-
paresia espástica, enfermedad frecuente en las áreas endé-
micas.
El virus puede transmitirse de madres a hijos a través de
los linfocitos infectados presentes en la leche materna. En los
adultos la vía de transmisión más frecuente es la sexual, por
los linfocitos infectados presentes en el semen.
Este retrovirus infecta fundamentalmente los linfocitos T
CD4 positivos, que desempeñan funciones regulatorias sobre
los linfocitos B, participando en la expansión de los linfocitos T
citotóxicos y en la activación de los macrófagos. En un porta-
dor asintomático del virus, alrededor del 1% al 2% de los lin-
focitos pertféricos se encuentra infectado, mientras que en los
pacientes con paraparesia espástica, la cifra se eleva al 10%.
Esta situación es diferente a la observada en infecciones por
VEB, en que el número de linfocitos infectados en portadores
asintomáticos es considerablemente bajo.
--·64
Durante la infección viral, el HTLV-1 integra su material ge-
nético viral en el ADN celular, pero no existe un sitio único o
preferencial en la integración ; no se conoce el mecanismo de
integración. A diferencia del virus de la inmunodeficiencia hu-
mana, que también infecta a los linfocitos T y los destruye, el
HTLV-1 los estimula a proliferar en forma descontrolada.
El genoma del HTLV-1tiene la organización de los diversos
retrovirus; posee los genes gag, poi, env y genes adiciona-
les designados como pX, que codifican para varias proteínas,
algunas de ellas con importantes funciones regulatorias. La
transformación celular es mediada por estos genes virales , que
activan la transcripción de los genes celulares que participan
en el control de la proliferación celular. Estos virus poseen un
gen tax, que permite la activación de la transcripción celular
de la misma manera que lo hacen los virus tumorales. Se pos-
tula que la transformación ocurre por activación de tat sobre
los genes de control proliferativo de los linfocitos T, los que al
aumentar su actividad mitótica y estar expuestos a cambios
genéticos adicionales, podrían activar protooncogenes como
c-myc y otros.
Al igual que en las otras infecciones por estos virus con po-
tencial oncogénico , la infección viral precede al desarrollo de la
leucemia por períodos largos {20-30 años), lo que junto con el
hecho de que sólo un pequeño porcentaje de las personas in-
fectadas desarrolla leucemia, hace suponer que en el intertanto
se producen alteraciones en el ADN celular producto de muta-
ciones que se acumulan , lo que combinado con el estado de
infección viral origina la aparición de clones de células malignas.
Algunos estados premalignos se pueden diferenciar por su gra-
do de clonalidad , aumento del recuento linfocitario y la clonali-
dad u oligoclonalidad del sitio de integración de HTLV-1 en los
linfocitos, como también a partir de las características clínicas
(lesiones en la piel) . En el estado preleucemia se detecta un sitio
de integración monoclonal del genorna viral y una elevación del
recuento de linfocitos. En las células leucémicas se observan
varias traslocaciones cromosómicas, pero ninguna única.
Por lo tanto, el papel más probable del HTLV-1 en el desa-
rrollo de las leucemias de células T, es expandir el conjunto
de linfocitos replicantes que están siendo controlados por el
sistema inmune y que por adquisición de mutaciones se hacen
malignos. Se desconoce aún si el genoma viral desempeña
una función directa en el desarrollo final y en la mantención
del tumor.
0NCOGÉNESIS VIRAL Y PREVENCIÓN DEL
CÁNCER
La oncogénesis viral plantea la importancia de identificar el
virus tumoral, y si este agente es un elemento fundamental
en el desarrollo de la enfermedad, controlar la infección y por
tanto el desarrollo del cáncer con medidas preventivas como
vacunas (prevención primaria). Esta situación parece cumplir-
se en las infecciones por virus hepatitis B, para las cuales se
ha desarrollado una vacuna efectiva y segura gracias a que el
virus tiene poca variación antigénica. La inmunización contra
hepatitis B se está aplicando en forma rutinaria para prevenir
la hepatitis y consiguientemente el carcinoma en más de cien
países en el mundo, pero dada su larga incubación, los resul-
tados recién comienzan a evaluarse.
 C APÍTULO 6 - VIRUS y CÁNCER

La inmunización profiláctica para prevenir infecciones por efectivas contra otros genotipos de VPH y aún se encuentra en
VEB y HTLV-1 está en estudio y aún no existen evidencias de la período de evaluación la duración de los anticuerpos protec-
eficacia de estas vacunas. tores inducidos por la vacuna, que se recomienda administrar
antes de que empiece la vida sexual, ya que luego de la infec-
Otro enfoque de control es la inmunización terapéutica.
ción los anticuerpos no necesariamente controlan los estados
También se ha considerado el uso de drogas destinadas a blo-
.de persistencia y de oncogenicidad viral.
quear específicamente a las oncoproteínas virales, aunque no
se conozca su mecanismo de acción. Es interesante considerar el bloqueo de las funciones de las
proteínas E6 y E7 en los cánceres de cuello uterino, así como
Ya se han licenciado vacunas con partículas proteicas vi-
las terapias génicas e inmunes que consideran la expresión de
rales (sin ADN), denominadas VLP (Viral Like Particles) para
funciones de VEB y HTLV-1 que permitan actuar como marca-
los genotipos de VPH 16 y 18 para prevención del cáncer cer-
dores o blancos celulares.
vicouterino; sin embargo, estas vacunas no serían realmente

HECHOS DESTACADOS

• Existe una clara relación epidemiológica entre algunos virus -HBV, EBV, algunos retrovirus, herpes
humano 8, virus papiloma humano- y cáncer en seres humanos.
• Al transformarse en cancerosas, las células normales pierden sus controles de proliferación, repa-
ración, diferenciación y anclaje. Durante este proceso se activan oncogenes e inactivan genes su-
presores de tumor, y se acumulan numerosas mutaciones en el genoma celular.
• Se han dilucidado algunos mecanismos moleculares mediante los cuales tanto virus ADN como
ARN son capaces de inducir cáncer in vivo y transformación in vitro.
• Los oncogenes virales (v-onc) poseen contrapartes celulares casi idénticas (c-onc), desde donde
habrían derivado en un pasado lejano.
• Algunos virus ADN oncogénicos -papilomavirus, VEB, VHB- pueden insertar su genoma en el ce-
lular y aunque no contengan un encogen, alterar el control de la multiplicación celular.
• Algunos vifus ARN portan oncogenes (retrovirus) y una maquinaria de transcripción inversa que es .
capaz de insertarlos en el genoma celular y con ello alterar el control del ciclo celular. La infección
crónica por virus hepatitis C, un flavivirus, induce cáncer por mecanismos indirectos.
• La oncogénesis viral tarda años en expresarse y puede requerir de otros co-factores, como inmu-
nosupresión, ciertas dietas, exposición a mutágenos (radiaciones, sustancias cancerígenas), otras
infecciones, etcétera.
• La estrategia de prevención de algunos cánceres se basa en la prevención de la infección viral: vi-
rus hepatitis B y virus papiloma.

65
 CAPÍTULO 7

Los virus y la comunidad

Luis Fidel Avendaño - Catterina Ferreccio

Contenido
Tipos de estudios epidemiológicos 66
Descriptivos 66
Analíticos 67
Observacional 67
De intervención individual o comunitaria 69
Vigilancia epidemiológica 70
------------------
Metodolo9ía epidemiológica 70
Patogenia viral a nivel com ~_~ itario 71
lnfeccio.n_es in~rahC?:>P~~~~i~_9_n_~~O-~()n:!i~~s ___ __________ _ 74
Medidas de control 75

a patogenia de las infecciones virales y sus consecuencias
L se pueden analizar a nivel celular, individual y poblacional.
La epidemiología estudia la relación entre las enfermedades
- en este caso las infecciones producidas por virus- y la pobla-
ción humana en su medio ambiente.
En la generación de las enfermedades intervienen factores
dependientes del agente, del ambiente y del hospedero, en
este caso humano; en ocasiones se debe considerar además
la participación de otros hospederos, como aves, mamíferos,
insectos, que en epidemiología se consideran parte del am-
biente.
Los tres grupos de factores son esencialmente cambian-
tes y han constituido la base de la biodiversidad actual. En
efecto, el medio ambiente -la Tierra y su atmósfera- ha expe-
rimentado cambios físicos , químicos, climáticos y geográficos
en sus 4.600 millones de años de existencia. Se asume que
la vida de las bacterias y virus se inició hace al menos 2.000
millones de años y que posteriormente aparecieron organis-
mos pluricelulares, avanzando lentamente la evolución desde
seres inferiores invertebrados hasta mamíferos. La aparición
del hombre se registra solamente desde hace 4 a 8 millones de
años. La alteración de nichos ecológicos causada por el hom-
bre empieza cuando el hombre pasó de las eras paleolíticas a
las neolíticas, 10.000 años a.C., pues pasó de ser nómade a
sedentario, domesticó animales y desarrolló la agricultura. Po-
siblemente, fue entonces cuando nació la infectología y parte
de la epidemiología.
¿Será el hombre capaz de controlar agentes anteriores a
su aparición en la Tierra? Hasta ahora, la humanidad sólo ha
erradicado el virus viruela, aunque representa una potencial
arma de bioterrorismo. Por otro lado, cada día emergen nue-
vos agentes microbianos, del cual la epidemia mundial de VIH-
SIDA es su mejor exponente.
Las contribuciones con que la epidemiología ha aportado
al desarrollo de la infectología se describen en tres órdenes
generales. Primero, ha estimulado el buen diagnóstico clíni-
co y de laboratorio como punto de partida para un análisis
epidemiológico. Segundo, ha medido y predicho la forma de
presentación de muchas enfermedades infecciosas, y tercero,
ha propuesto y evaluado medidas de control, incluyendo los
presupuestos respectivos. Otras contribuciones se mencionan
a continuación:
• Definición de "caso clínico sospechoso o confirmado" e im-
plementación de diagnóstico específico de laboratorio de
las enfermedades transmisibles
• Análisis y predicción de tendencias en la presentación de in-
fecciones
• Adopción de medidas de control (educación, vacunas, hi-
giene ambiental, vectores, etc.) a nivel local, nacional , mun-
dial; evaluación de sus resultados
TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS
Para comprender la diversidad de los estudios epidemiológi-
cos, se los organiza clásicamente en dos categorías: descrip-
tivos y analíticos. Estos últimos pueden a su vez clasificarse
en "observacionales" y "de intervención" según el papel que
juegue el investigador (Tabla 7-1 ). A continuación se describen
los comúnmente usados en virología.
Estudios epidemiológicos descriptivos
Describen un problema de salud en una comunidad. Respon-
den a las preguntas de qué problema se trata (descripción de
caso), a quiénes afecta (edad, sexo, grupo étnico), dónde ocu-
rre (casa, trabajo, campo, ciudad, urbano, rural), cuándo ocu-
rre (verano, sequía, posterior a lluvias), cómo ocurre (evolución,
tendencia), y qué condiciones o circunstancias lo favorecen
(haber recibido una vacuna, haber estado en lugar cerrado,
contacto con ratones).

:~..---- 66
 C APITULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD

Será un estudio de serie de casos si sólo entrega infor- Estudios epidemiológicos analíticos
mación sobre los casos de la enfermedad sin aportar datos
Investigan las causas de las enfermedades a nivel poblacional
sobre la población de base en la que ocurrieron los casos. Si
o individual, entendiendo que estas no ocurren simplemente
tiene información de la población de base, entonces se podrán
por azar, sino que son el resultado de procesos en los que
calcular tasas de ocurrencia de la enfermedad según las ca-
interactúan características o condiciones de los sujetos, del
racterísticas ya descritas y se tratará entonces de un estudio
ambiente y de los agentes infecciosos.
descriptivo de base poblacional (Tabla 7-1).
El estudio se inicia con una pregunta de investigación se-
El estudio epidemiológico descriptivo poblacional es
guida de una hipótesis. Para responderla se pueden seguir
la base para calcular los riesgos de la enfermedad según las
estrategias observacionales o intervenir sobre los sujetos o el
características de las personas y sus circunstancias , y puede
medio. Por razones éticas, la mayoría de los estudios epide-
dar paso a los estudios analíticos que intentan comprobar una
miológicos son de observación. En estos, las exposiciones o
hipótesis de causalidad.
las características de los sujetos no son manipuladas por el
Para responder las preguntas epidemiológicas las fuentes investigador, que registra los fenómenos en sus condiciones
de datos son múltiples: registros clínicos, de laboratorio, de naturales de ocurrencia, de cambios relacionados unos con
colegios, de industrias, de mortalidad , de nacimientos, casos otros, tal como se presentan en la vida real.
oficialmente registrados (notificaciones) , etcétera.
El arte de la epidemiología consiste en reconstruir concep-
Para medir el riesgo o probabilidad de ocurrencia de un tualmente cuál habría sido el desenlace de un sujeto si no hu-
evento de salud, los factores indispensables son el número biera estado expuesto, observando a otro sujeto similar, pero
de casos (numerador) y la población en que ocurrieron los que no se expuso al agente. Este proceso es altamente sus-
casos o población en riesgo (denominador). Si son casos ceptible de errores y sesgos , por lo que es necesario seguir
nuevos, se obtendrá la tasa de incidencia; si se refiere a to- criterios explícitos para asignar causalidad a las observaciones
dos los existentes en un momento determinado, se obtendrá de un estudio particular.
una tasa de prevalencia. Al momento de expresarlas , estas
A continuación se describen brevemente las características
tasas se amplifican por 100, 1.000, 10.000 o 100.000 según
centrales de los principales diseños de epidemiología analítica.
la magnitud de las tasas respectivas. Según se trata de enfer-
medades o de muertes se habla de morbilidad y mortalidad ,
Estudios observacionales
respectivamente.
Estudios de corte transversal o de prevalencia . Conceptual-
Estas tasas son "indicadores" que permiten valorar el im-
mente es un diseño simple, pues apunta a obtener una mues-
pacto de los diferentes agentes en la comunidad y su forma
tra de la población (o estudiar la población completa, como
de presentación .
en el censo) y medir en ella simultáneamente ciertas caracte-
En la Tabla 7-2 y en las Figuras 7-1 y 7-2 se definen e ilustran rísticas de los sujetos y de su medio y la condición de salud
algunos conceptos y herramientas usados en epidemiología. (nivel de anticuerpos, ADN viral , lesiones cutáneas u otras). Se
expresan como porcentaje de positividad en el grupo total y en
El estudio epidemiológico descriptivo más usado en epide-
cada subgrupo que se haya estudiado, como por ejemplo pre-
miología de las enfermedades infecciosas es el estudio de bro-
valencia en hombres versus mujeres, en niños versus adultos,
tes epidémicos, cuyas etapas se resumen en la Tabla 7-3.

Tabla 7-1. Clasificación de los estudios epidemiológicos

l. Estudios epidemiológicos descriptivos

Individuales: caracterización de series de casos
Poblacionales:ta sas de ocurrencia por persona, tiempo, lugar, circunstancias; tendencias espacial y tempora l

11. Estudios epidemiológicos analíticos

A. Observacionales
Estudios de individuos
1. Transversa les o de prevalencia
2. Caso-contro l: incidente o prevalente
3. Cohorte: prospectiva o retrospectiva
Estudios de grupos o comunidades
4. Ecológ icos de correlación y series de tiempo
B. De intervención
.Estudios en individuos
1. Ensayos clínicos en sujetos con el proceso patológ ico
2. Intervenciones preventivas en sujetos sa nos
Estudios en grupos o comunidades
3. Ensayos o intervenciones comunitarias o de campo

67
ViROLOGÍA ClÍNICA

Tabla 7-2. Definiciones operativas en epidemiología

Endemia Infección presente constantemente, en un nivel significativo. Ej.: herpes simplex, virus papiloma humano, resfrío común,
hepatitis B.
Epidemia Aumento "inusual" de casos en una comunidad. El concepto de inusual es arbitrario y relativo: tres casos de poliomielitis
o de Ébola pueden significar epidemia, mientras que cien casos de influenza en un país no lo constituyen. Ej.: sarampión,
influenza, dengue, fiebre amarilla.
Pandemia Epidemia que afecta simultáneamente a varios continentes. Ej.: influenza H1 N1 2009, SARS, VIH.
Emergencia y Aparición de nuevos agentes patógenos o resurgimiento de antiguos aparentemente controlados (Ej.: SIDA, fiebre amarilla,
reemergencia dengue). Afecciones antiguas cuyo reciente diagnóstico las ha puesto en evidencia, como hantavirus (Capítulo 23: Virus -
emergentes y reemergentes).
Incidencia Número de casos nuevos detectados en un período (un año, una semana), dividido por la población del lugar determinado
y multiplicado por un amplificador. La incidencia es el resultado de la interacción del agente con la susceptibilidad de la
población, la transmisibilidad de la infección, y de la relación entre infección aparente y subclínica (Figura 7-1 ).
Tasa de ataque Tasa de incidencia en un período breve que se usa para enfermedades agudas de corta duración (Figura 7-2).
Prevalencia Número de infecciones específicas (clínicas o subclínicas) detectadas en un momento determinado, dividido por la
población del lugar y multiplicado por un amplificador. Se usa para procesos crónicos o estados inmunitarios y para
vigilar algunas infecciones (Ej.: seroprevalencia de anticuerpos anti-sarampión o hepatitis B en un país, portación de virus
papiloma humano, vigilancia de VIH) (Figura 7-1 ).
Mortalidad Número de muertes de una enfermedad ocurridas en un período, dividido por la población del lugar determinado y
multiplicado por un amplificador. Representa el riesgo de morir por esa condición en esa comunidad. Ej.: la mortalidad por
influenza estacional fue en Chile de 0,89 y 0,21 por 100.000 habitantes en 1999 y 2000, respectivamente.
Letalidad Número de muertes de una enfermedad ocurridas en un período, dividido por el total de casos de esa enfermedad
ocurridos en ese período; se puede expresar como porcentaje. Es un índice de la gravedad o severidad clínica. Ej.: el
hantavirus tiene una letalidad del 50%, y la influenza AswH1N1 del O, 1% al 2%.

Tabla 7-3. Los diez pasos de una investigación de un brote epidémico

1 Determinar la existencia de la epidemia

2 Confirmar el diagnóstico
3 Definir el caso y contar los casos
4 Orientar los datos en términos de tiempo, lugar y persona
5 Determinar quién está en riesgo de enfermarse
6 Desarrollar una hipótesis explicando la exposición específica que causó la enfermedad y probarla mediante métodos estadísticos apropiados
7 Comparar la hipótesis con los hechos establecidos
8 Planificar un estudio sistemático
9 Preparar un informe escrito
1O Ejecutar las medidas de prevención y control .

Fuente: Gregg M, New York Oxford Unive rsity Press, 2002.

INCIDENCIA
SUSCEPTIBLES XINFECTADOS X CaSOS clínicos

INCIDENCIA Y PREVALENCIA
lOO .,
90
"-- -------
80 't
"

70
60

J 50
40
30
20
10 ~(f -f ]-
o J J-=-=-==-
Tasa Población Susceptibles Infectados Enfermos
de ataque total

Figura 7-1. Presencia de una infección en una población determinada en Figura 7-2. La incidencia o tasa de ataque depende de la interacción de factores inheren-
un tiempo (incidencia) o momento (prevalencia) delimitados. tes al viru s (proporción infectados/enfermos) y a la población (susceptibilidad).

68
 C APÍTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD

en vacunados versus no vacunados. La principal dificultad de
este diseño es la obtención de una muestra representativa de
la población de base.
Los estudios sera-epidemiológicos son ejemplos de este
diseño. La determinación de niveles de anticuerpos permite
valorar la susceptibilidad e inmunidad de una población a un
agente, pues la presencia de anticuerpos de clase lgG corres-
ponde generalmente a infecciones o vacunaciones anteriores
(seroprevalencia). Por otro lado, la determinación de lgM per-
mite diagnosticar infecciones recientes y podría considerarse
un estudio de seroincidencia.
Estudios longitudinales caso-control incidente o prevalen-
te . En este diseño el estudio comienza siempre con la iden-
tificación de los casos de una enfermedad. Pueden haber
sido diagnosticados en el pasado (casos prevalentes) o que se
diagnosticarán en el futuro y que se irán ingresando al estudio
a medida que ocurran (casos incidentes). Además de los ca-
sos , el diseño considera la identificación de un grupo de com-
paración o de contraste (controles), que se espera represente
a la población de origen de los casos.
La definición , identificación y selección del grupo de control
es el aspecto más crítico de este diseño y es en él donde se
cometen los mayores errores. Una vez identificados los casos
y los controles , ambos son sometidos a un examen para de-
terminar la presencia de los factores de riesgo de interés.
Es fundamental que ambos grupos sean examinados con los
mismos instrumentos, en las mismas condiciones y con igual
acuciosidad . El resultado del estudio es el contraste en la fre-
cuencia del factor en estudio en casos y en controles . Este
contraste clásicamente se expresa como una razón de riesgo
llamada Odds Ratio o desigualdad relativa (Tabla 7 -4) .
Los estudios de casos y controles se usan frecuentemente
para identificar los agentes causales en brotes de intoxicación
alimentaria. Por ejemplo, en un episodio colectivo de diarrea
entre los asistentes a una fiesta , los "casos" corresponden a
todas las personas que desarrollaron los síntomas en las 48
horas siguientes a la reunión; los "controles" consisten en una
muestra aleatoria de los asistentes que estuvieron sin sínto-
mas hasta 24 horas después de la fiesta. En ambos grupos
se hace una encuesta alimentaria para determinar qué alimen-
tos consumieron y en lo posible, un estudio microbiológico.
El contraste entre casos y controles permitirá incriminar al ali-
mento que se haya consumido de modo muy desigual , con
gran exceso entre los enfermos.
Se consideran estudios longitudinales porque se sigue la
trayectoria desde el caso y el control hasta la causa, en con-
traste con los estudios transversales o de prevalencia, en que
enfermedad y exposición se miden al mismo tiempo.
Estudios longitudinales de cohorte prospectivos o retros-
pectivos (histórica) . El estudio de cohorte siempre comienza
por identificar la exposición antes de que ocurra la enferme-
dad . Lo más clásico es que la identificación de la cohorte sea
prospectiva, es decir, que el investigador identifique un grupo
de personas expuestas y a partir de ese momento, las siga en
el tiempo para medir la ocurrencia de un efecto.
También se puede hacer una cohorte retrospectiva identifi-
cando una cohorte que haya estado expuesta en el pasado y
examinarla para determinar si desarrolló la enfermedad .
Un ejemplo de cohorte prospectiva, es la cohorte de Fa-
mingham , pueblo de los EE.UU. que se ha seguido desde
los años cincuenta, registrando sus hábitos de vida para lue-
go medir cómo afectan la ocurrencia de enfermedades car-
diovasculares y diabetes. Un ejemplo de estudio de cohorte
retrospectiva sería iniciar hoy un estudio que identifica a todas
las personas que recibieron la vacuna antiinfluenza en 1976
en los EE.UU. - que se asoció a un aumento de cuadros de
Guillain-Barré- y que determine la ocurrencia de enfermedades
neurológicas en los treinta años siguientes.
Los estudios de cohorte son considerados por algunos co-
mo el par.adigma de los estudios epidemiológicos, puesto que
cumplen con el criterio de causalidad principal -que algunos
consideran el único- en el sentido de que la exposición ocurre
antes que el efecto. Por ello, este tipo de estudio permite medir
la incidencia de la enfermedad en expuestos y no expuestos y
calcular riesgos relativos de la exposición.
Estudios de intervención o experimentales
Lo fundamental en estos diseños es que el investigador con-
trola y administra la exposición y mide sus resultados. Frecuen-

Tabla 7-4. Tabla 2 x 2 o tetracórica

Exposición Enfermos Sanos Total

Sí a b a+ b n 1: tota l expuestos
No e d e+ d n2: total de no expuestos a = enfermos expuestos
b = sanos expuestos
Total a+ c b+d a +b +c + d e = enfermos no expuestos
d =sanos no expuestos

Odds de exposición en casos= a /e; Odds de exposición en sanos= b/ d;

Odds Ratio .(desigualdad relativa o razón de disparidad) de exposición
OR: a/c : b/ d= ad/ bd
Tasa de incidencia en expuestos (TI exp) =a 1 n 1Ta sa de Incidencia en no expuestos (TI no exp)= e 1 n2
Riesgo relativo de la exposición RR: TI exp/TI no exp
Tasa de prevalencia en expuestos (TP exp) =a 1 n 1
Ta sa de prevalencia no expuestos (TP no exp)= e 1 n2
Razón de ta sas de prevalencia (PRR) TP exp/TP no exp

69
 VIROLOGÍA CLÍNICA

temente, un grupo de comparación no recibe la intervención
-recibe un placebo u otra intervención- y la asignación de
la intervención o el placebo es aleatoria. Estos estudios son
siempre longitudinales y prospectivos. Cuando son ciegos y
aleatorios se llaman ensayos clínicos randomizados y son
el paradigma de la investigación clínica.
En los estudios de intervención la asignación puede ser indi-
vidual o colectiva. A su vez, pueden ser ensayos preventivos (va-
cunas, medidas sanitarias, etc.), diagnósticos o terapéuticos.
Ensayo clínico randomizado . Generalmente tratan de com-
parar intervenciones diagnósticas o curativas y se realizan en
pacientes. Consisten en desarrollar un protocolo prospectivo
con grupos de pacientes comparables en su situación basal,
los que recibirán el tratamiento o el placebo mediante un sis-
tema de asignación aleatorio y ciego (el paciente no sabe lo
que le correspondió) o doble ciego (el médico tampoco sabe
lo que recibió su paciente). Los ejemplos son abundantes en
la práctica clínica en la evaluación de nuevos medicamentos,
nuevos test diagnósticos o nuevas intervenciones.
Ensayos preventivos . Son similares a los ensayos clínicos
randomizados en su estructura, dirección y diseño. La prin-
cipal diferencia es que se trata de individuos sanos en los
que se intenta prevenir la ocurrencia de un evento. Lo más
frecuente en el área de la virología son los ensayos clínicos de
vacunas, que generalmente requieren de un número mayor de
sujetos seguidos por más tiempo para demostrar la eficacia
preventiva. Una excepción son los estudios de inmunogenici-
dad, en los que sólo se determina seroconversión, por lo que
pueden requerir menos tiempo y menos sujetos.
Estudios en conglomerados o ensayos de campo . A dife-
rencia de los· anteriores, en estos estudios la unidad de inter-
vención es un grupo de personas, sea un curso, un colegio,
una comunidad o una ciudad, a la que se le administra la inter-
vención y se la compara consigo misma preintervención o con
un grupo o comunidad equivalente que se ha dejado como
control. A veces la exposición no es controlada por el investi-
gador, sino que ocurre por accidente o por una causa natural ;
se trata de los cuasi experimentos (Ej. : exposición accidental a
un virus por contaminación del agua, aire o alimentos o por su
manipulación en el laboratorio o por contacto con infectados,
como el personal de salud).
Fases de los estudios de intervención . Los estudios de in-
tervención constan de varias fases que describen y evalúan el
producto. El desarrollo de un producto se inicia con los estu-
dios preclínicos de laboratorio (in vitro o in vivo en animales),
donde más que eficacia se busca medir seguridad. En esta
fase de investigación animal se experimentan diversas dosis y
se analizan los efectos correspondientes.
Una vez demostrada con éxito la eficacia y seguridad en
animales (fase preclínica) , se continúa con estudios clínicos en
humanos de Fase 1 (tolerancia o seguridad), en un pequeño
grupo de individuos, habitualmente voluntarios sanos (1 O a
20), controlados en unidades de investigación con acceso a
atención médica en caso de reacciones adversas o afecciones .
médicas inesperadas.
En la Fase 11 (farmacocinética y/o inmunogenicidad) se es-
tudia un número mayor de pacientes (Ej :. entre 30 y 200) en un
ambiente clínico controlado evaluando dosis, tolerancia y efec-
to (inmunogenicidad); incluso se puede evaluar inicialmente la
eficacia, en lo que se ha llamado fase lib. Si los resultados son
favorables y se han definido las dosis, se continúa con la Fase
111 (eficacia), que comprende un mayor número de individuos
-enfermos o expuestos al riesgo, con grupos controles- para
valorar la eficacia de la intervención.
La Fase IV (vigilancia post comercial) corresponde a la vigi-
lancia del producto en su uso clínico masivo habitual, luego de
la licencia para uso otorgada por la autoridad sanitaria pertinen-
te (Ej. : evaluación de campaña masiva de vacunación contra
rubéola). El efecto del producto bajo condiciones habituales
de uso se denomina efectividad, en contraste con la eficacia
del producto bajo condiciones ideales de uso (Tabla 7-5).
Vigilancia epidemiológica
Es un sistema de información que comprende un registro de
datos y una recolección de muestras sistemáticas de casos
con una patología definida. El sistema de registro y de mues-
treo, así como las estrategias de análisis y difusión, están bien
establecidos e incluyen señales de alarma para detectar pre-
cozmente comportamientos inesperados de la enfermedad
bajo vigilancia. El seguimiento de las epidemias de influenza
en el mundo implantado por la OMS representa un magnífico
modelo de vigilancia.
METODOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA
La metodología empleada en los estudios epidemiológicos ha
progresado gracias al desarrollo conceptual de la disciplina y al
progreso y accesibilidad de la computación, que ha permitido
construir modelos analíticos de las enfermedades incluyendo
datos poblacionales, individuales y moleculares. Sin embargo,
para obtener modelos válidos es fundamental la calidad de la
información que se recoge. Al respecto, se pueden establecer

Tabla 7-5. Fases de los estudios de intervención en seres humanos

Fase 1(tol erancia o seguridad)
Fase 11 (inmunogenicidad)
Fase 111 (efi cacia)
Fase IV (vigilancia poslicencia
comercia l y efectividad)
determina r "dosis seguras" en unos pocos sujetos sa nos
determinar la seguridad y la relación dosis-respuesta en un número mayor de personas, e inicialmente valora r
la eficacia (fase /lb)
estudios clínicos para determinar eficacia y efectos adversos más infrecuentes, usa ndo un gran número de
individuos expuestos al riesgo, grupos controles y sistemas de evaluación ciega
estudio de eficacia y de detección de efectos adversos a través de estudios epidemiológicos o vigilancia
prospectiva de la intervención, en una población mayor, en condiciones no experimentales. Ej.: ensayos de
nuevos esquemas (dosis, edades) de administración de vacunas ya aprobadas

--·70

cinco grupos de acciones fundamentales en un estudio epide-
miológico:
• Buena recolección de muestras y registro de datos y contar
con un sistema computacional de procesamiento de datos
rápido y confiable.
• Desde el punto de vista clínico, una adecuada definición de
caso sospechoso o confirmado para iniciar el estudio del
caso y su entorno. Los síndromes y casos subclínicos difi-
cultan el cumplimiento de esta meta.
• El estudio de laboratorio debe al menos confirmar el diag-
nóstico por metódicas universalmente aceptadas, que en
general se basan en la detección del agente o en la do-
cumentación de la respuesta inmune (serología). Sin em-
bargo, en la medida que se avance en la caracterización
del agente -tipo, subtipo, biotipo, serogrupo, genotipo-, se
puede obtener nueva información. Sus resultados y aplica-
bilidad deben analizarse en función de la biodiversidad de
agentes infecciosos, lo que es resorte de la epidemiología
molecular.
• El análisis y la interpretación de los hallazgos debe disponer
de un marco conceptual actualizado y completo.
• Comunicación de los resultados. Por el impacto social que
suelen tener los resultados de estudios epidemiológicos, es
fundamental determinar a priori la forma de reportarlos.
Análisis de datos epidemiológicos
Así como en los estudios descriptivos la principal medida
epidemiológica es la tasa, en los estudios analíticos la prin-
cipal herramienta de análisis es la tabla 2x2 o tabla tetra-
córica. En ella se vacían los datos para hacer los primeros
acercamientos a los resultados. Clásicamente, en la prime-
ra columna de la tabla se registran los casos enfermos y en
la segunda los sanos. La primera fila corresponde a los ex-
puestos y la segunda a los no expuestos. La tabla consta de
cuatro casil las con las medidas epidemiológicas, que se ob-
tendrán según el tipo de diseño que se haya aplicado (Tabla
7-4). Clásicamente, el estudio de casos y controles permite
obtener odds y odds ratio , en tanto el estudio de cohorte
muestra tasas de incidencia y riesgo relativo. Los estudios
de prevalencia tienen exactamente la misma estructura del
estudio de incidencia, pero se interpretan como tasas de pre-
valencias y razones de prevalencia. En estudios de cohortes
"el riesgo relativo" compara la proporción de infecciones o
enfermedades en personas expuestas versus no expuestas
al agente; en estudios caso-control este riesgo relativo se es-
Tabla 7-6. Análisis de un examen de laboratorio
Exposición Enfermos Sanos Total
Positivo a b a +b
Negativo e d c +d
Total a +c b+d a+b+c+d
Sensibilidad =a 1 (a+e); Especificidad = d 1 (b+d)
Valor Predictivo Positivo = a 1 (a+b); Valor Predictivo Negativo = d 1 (c+d)
C APÍTULO 7- L OS VIRUS Y LA COMUNIDAD
tima mediante los odds ratio . Un aumento del riesgo relativo
o del odds ratio mayor de 1 indica que hay mayor riesgo de
enfermedad .
La misma estrategia de uso de la tabla 2x2 sirve para
analizar el resultado de exámenes de laboratorio (Tabla 7-6) .
Para esos efectos se consideran las siguientes definiciones:
Sensibilidad: proporción de personas realmente enfer-
mas que se identifican como tales por el test. Es una medida
de la probabilidad de identificar correctamente a un caso, o
la probabilidad de que un caso sea correctamente detectado
por el test (sinónimo: tasa de verdaderos positivos) .
Especificidad : proporción de verdaderamente no enfer-
mos identificados como tales por el test. Mide la probabilidad
de identificar correctamente a los no enfermos (sinónimo: ta-
sa de verdaderos negativos).
Valor predictivo positivo : proporción de personas con
un test positivo que tienen la enfermedad. Mide la proba-
bilidad de que una persona con un test positivo tenga la
enfermedad. Es fácilmente afectado por la prevalencia de la
enfermedad en la población y por la sensibilidad del test.
Valor predictivo negativo: proporción de personas con
un test negativo que no tiene la enfermedad; mide la proba-
bilidad de que un paciente con un test negativo no tenga la
enfermedad.
El estudio de las asociaciones de factores causales de una
infección se puede analizar estadísticamente considerando
cada factor independientemente o en conjunto (análisis de re-
gresión multivariado). Históricamente se ha buscado la "signi-
ficación estadística" de un resultado considerando que existe
cuando el hecho ocurre menos de una vez en veinte ocasiones
(p < 0,05), que es lo asignable al azar; esta cifra depende del
tamaño de la muestra y de la potencia de la asociación entre
el factor analizado y el resultado. Así, estudios con un gran nú-
mero de casos pueden dar resultados estadísticamente signifi-
cativos con baja asociación causa efecto (riesgo relativos entre
1 y 2) y otros estudios, con un escaso número de individuos,
no logran mostrar significación a pesar de mostrar una fuerte
asociación (riesgo relativo u odd ratio > 5).
PATOGENIA VIRAL A NIVEL COMUNITARIO
Como se expuso en el Capítulo 4: Patogenia viral, la aparición
y difusión de infecciones virales depende de tres tipos de facto-
res, que son variables y que están permanentemente relaciona-
a = enfermos detectados por el examen (verdaderos positivos)
b = sanos positivos en el examen (falsos positivos)
e = enfermos no detectados por el examen (falsos negativos)
d =sanos con examen negativo (verdaderos negativos)
71
V iROLOGÍA CLÍNICA
dos: el agente, el medio ambiente y el hospedero (Tabla 4-1 ). En
este caso se considerará como "hospedero" a una población
y la importancia relativa de cada uno de estos factores variará
según la infección viral analizada.
Ciertas características del agente son relevantes en la ge-
neración de infecciones a nivel comunitario y en su forma de
presentación. La fuente de contagio habitualmente es otro
ser humano, pero también pueden ser animales domésticos
y silvestres (roedores, caninos, felinos , aves y otros) e insec-
tos (zancudos, mosquitos). A los mecanismos de transmisión
descritos para el individuo, debe agregarse la influencia de la
globalización, pues la alta frecuencia y rapidez de los viajes
de las personas y de los medios de transportes, favorecen la
difusión de los virus y definen las puertas de entrada de virus a
las comunidades (Tabla 7 -7) .
La estabilidad del virus en el medio ambiente -factor inhe-
rente a la estructura del virus- influye indudablemente en la
virulencia y en la difusión de una virosis en la comunidad . Igual-
mente, los reservorios humanos y animales del virus, la forma
y vía de contagio (directo, persona a persona, o indirecto por
agua, alimentos, vectores vivos o inertes) y otros factores que
dependen del virus involucrado, influirán en la patogenia a nivel
de la comunidad .
Muchos factores patogénicos dependen de las caracterís-
ticas del hospedero, _ en este caso , de la población. Entre ellos
se incluyen la distribución etaria, los grupos étnicos , el trabajo,
el estado nutritivo , la inmunidad previa derivada de vacunacio-
nes y enfermedades naturales, etcétera.
Entre los factores dependientes del ambiente pueden men-
cionarse la localización geográfica, la relación rural/ urbano y
hogar/ hospital , el nivel socioeconómico, el nivel sanitario , la
existencia d-e zoonosis, el clima, etcétera.
La pandemia de influenza A H1 N1 de origen porcino de
2009 es un magnífico ejemplo de cómo una virosis afecta a la
población . El factor virus fue nuevo y no se sabía su virulencia
ni su transmisibilidad. Inicialmente se pensó que era muy le-
tal , pero cuando se implementó el diagnóstico específico de la
nueva cepa y se compararon las cifras con epidemias previas ,
se estableció que su virulencia era igual o menor que las epi-
Tabla 7-7. Condiciones patogénicas que afectan la forma de difusión de una virosis en la comunidad
Condiciones Hechos destacables
Viabilidad viral en ambiente Es mayor en virus desn udos
Es baja en virus envueltos
Variabil idad viral Evade respuesta inmune
Vía de contagio
respiratoria Infecci ón de mucosas con alta excreción viral
fecal oral Alta excreción viral
sexual Contacto directo individual
parenteral Hay portadores asintomáticos
por vectores Son difíciles de controlar
Existe reservc5rio anima l Difícil de controlar, imposible de erradicar
Infección subclínica frecuente Difícil de detectar y controla r su difusión
Infecciones crónicas Comienzo subclínico, excreción viral prolongada
Late ncia vira l El virus permanece oculto
demias estacionales. La influencia del ambiente se demostró
porque la epidemia se trasladó del hemisferio norte, que es-
taba en primavera, al hemisferio sur, en otoño tardío; resurgió
después en el otoño-invierno del hemisferio norte. Se propagó
por los distintos países de América del Sur y el clima frío fue un
importante factor para ello. Afectó en su mayoría a la población
escolar y a los adultos jóvenes, quienes no tenían inmunidad
para esta nueva cepa; curiosamente, los mayores de sesenta
años , que habrían estado en contacto con la cepa A H1 N1
circulante antes de 1957, tenían inmunidad parcial y no tuvie-
ron complicaciones . Después de ocho a diez semanas , la epi-
demia empezó a disminuir en cada lugar, mientras alcanzaba
otras regiones. En 201 O el mundo pudo observar la forma de
presentación de la pandemia en el hemisferio norte, con el cli-
ma frío. En el intertanto se prepararon vacunas y se demostró
que un antiviral anti-neuraminidasa es efectivo para disminuir la
sintomatología. La epidemiología tendrá que contestar futuras
preguntas , pues la nueva cepa pandémica A H1 N1 2009 sólo
logró reemplazar en circulación a la antigua cepa A estacional
H1 N1 , convirtiéndose ella en la estacional; además , en 201 O
reaparecieron los virus influenza A H3N2 y B. Por lo tanto , las
nuevas vacunas deberán ir dirigidas contra los tres virus circu -
lantes actualmente.
La inmunidad de población (herd immunity) corresponde a
la proporción de la población inmune a una determinada infec-
ción , ya sea por haber tenido un contacto natural con el agen-
te o por haber sido vacunada. En una población se pueden
describir dos formas generales de adquirir una infección: por
contagio persona-persona y por una fuente externa (fecal-oral,
insectos, animales , etcétera.).
En el momento actual, caracterizado por la rapidez de· las
comunicaciones y los viajes, puede ser necesario definir el ori-
gen de una infección (Ej.: epidemia de influenza) para entender
y controlar su forma de presentación. Como resultado de estas
interacciones, una infección puede ser endémica o epidémica,
lo que puede ser objeto de intervención con medidas epide-
miológicas como vacunas, aislamiento, etcétera. El problema
se ilustra en tres situaciones.
Epidemia de una infección aguda. Por ejemplo , aparece
un brote de varicela en un colegio o en un hospital como
Ejemplo de virus
Enterovirus, ca licivirus, rotavirus
VIH, influenza, VRS
Influenza, VIH, HCV
Virus respiratorios, exantemas infantiles
Rotavirus, ca licivirus, HAV
VIH, hepatitis B
VIH, hepatitis B-C
Arbovirus, arenavirus
Influenza, rabia
Virus respiratorios, VIH, hepatitis
HIV, virus papiloma, HBV
Grupo herpes, VIH, HBV
 C APÍTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD

l
infección nosocomial. El número de contagiados dependerá Endemias. Corresponden a la presencia permanente del
de la contagiosidad de la virosis, de la proporción de casos agente en la comunidad , en cualquier proporción. Por ejem-
sintomáticos y subclínicos propia de ella y del número de plo, la prevalencia de hepatitis B es alta en África y Asia, en
susceptibles. El índice de transmisibilidad (Ro) es importan - comparación con otros continentes, y siempre es endémica; la
te para predecir la evolución -intensidad y duración- de un infección por VIH ya es endémica en todo el mundo.
brote. El número reproductivo básico (Ro) alude al número de
Patrón mixto (endemia-epidemia). Algunas infecciones que
casos secundarios que un caso generará en el curso de su
,~
tienen estacionalidad, cada año reaparecen con más o menos
enfermedad en una población susceptible. Por ejemplo , se
fuerza dependiendo de la inmunidad adquirida y de las varia-
ha descrito un índice de 18-20 para sarampión, de 1,3 para
ciones del agente (Ej.: influenza, VRS). Incluso para algunos
influenza estacional y de 1 ,4 para la gripe A H1 N1 2009 en
virus se han descrito ciclos epidémicos en eras pre y post va-
México.
cunaciones (Ej.: rubéola, sarampión, parotiditis) (Figura 7-3).

120

~ 100
..§
..o
<e 80
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t5 40
0...
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~ 20

Años Fuente: Anuario enfermedades de denuncia obligatoria. Ministerio de Sa lud, Chile.

A. Incidencia de poliomielitis en Chile: 1941-1975

140

120

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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

B. Incidencia de rubéola en Chile: 1980-1998

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§
250

200
Vacuna

~
...e:: 150
]
-~ 100
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ffi 50
~

1970 1972 1974 1976 1978 1880 1882 1884 1886 1888 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006
Años
C. Incidencia de parotiditis en Chile: 1970-2006

Figura 7-3. Efecto en la incidencia en Chile de la vacuna de tres infecciones vira les: poliomielitis (A), rubéola (B) y parotiditi s (C).

73
 VIROLOGIA CLINICA
Igualmente, la definición del número de casos necesario para
considerar la epidemia varía según la historia epidemiológica
de la población.
INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS O
NOSOCOMIALES
Son las infecciones adquiridas durante la estadía en un hospital
o recinto equivalente. Se definen como tal si aparecen después
del plazo correspondiente al período de incubación de la infec-
ción viral en el individuo hospitalizado o en personas dadas de
alta en su domicilio antes de ese plazo. En infecciones sinto-
máticas con claros antecedentes de contacto (varicela, saram-
pión), el diagnóstico puede ser fácil, lo que no ocurre cuando la
fuente de contagio corresponde a casos subclínicos.
Muchas infecciones nosocomiales agudas pasan desaper-
cibidas porque pueden ser asintomáticas, como las hepatitis.
Además, las infecciones persistentes crónicas o latentes pue-
den reactivarse y manifestarse en cualquier momento, y por
azar hacerlo durante una hospitalización, sin que correspon-
dan a infección nosocomial. De igual forma, por error podrían
considerarse como intrahospitalarias algunas infecciones ad-
quiridas por trasplantes de órganos, debido a virus presentes
en los donantes (Ej.: CMV).
En consecuencia, si bien la definición de infección intrahos-
pitalaria es habitualmente clínica, el apoyo de laboratorio es
indispensable para demqstrar que el individuo no portaba el
agente al momento de su ingreso, lo que raramente se cum-
ple. La duración del período de incubación -de longitud varia-
ble y dependiente de cada virus-, también puede dificultar la
asignación del carácter de nosocomial a una infección.
Muchas ·condiciones propician la generación de infecciones
nosocomiales, como el continuo recambio de personal médico,
paramédico y de enfermos; las salas grandes de hospitaliza-
ción con varias camas; la espera en lugares comunes mientras
se practican procedimientos (rayos, endoscopias, etc.); el uso
creciente de instrumental de difícil esterilización (endoscopios,
respiradores); situaciones de emergencia, en las que suelen re-
lajarse las medidas de bioseguridad; la presencia creciente de
individuos inmunosuprimidos, más susceptibles al contagio; el
personal de salud y familiares que visitan a los enfermos con
infecciones subclínicas, en incubación o infecciones leves (Ej.:
virosis respiratorias), especialmente durante brotes epidémicos
regionales (Ej.: virus influenzas y parainfluenzas, VRS, adenovi-
rus), etcétera.
Tabla 7-8. Factores a considerar en la patogenia y control de las infecciones intrahospitalarias
• Limpieza, aseo y desinfección de salas, camas, instrumental, etc.
• Observación de normas de bioseguridad por el personal médico, para médico, familiares y visitas
• Abreviar la hospitalización: diagnóstico específico y alta precoz
• Transmisibilidéid de los virus: virus sarampión, varicela-zóster y rotavirus son contagiosos
• Epidemias de virus respiratorios, exantemáticos y otros en la comunidad: se recomienda aislamientos en cohortes o individualmente; uso de
técnicas ae diagnóstico rápido
• Implementar aislamiento es salas individuales: la separación de camas de 1 m dentro de una sala es insuficiente
• Diagnóstico de laboratorio específico de ingreso: viru s respiratorios, rotavirus
• Evaluación del estado de inmunidad y susceptibilidad: aislamiento individual inicial; antecedentes de vacunaciones habituales en el país
• Edad: los extremos de la vida son de mayor riesgo
--·74
Fuentes de infección nosocomial
Son habitualmente exógenas al paciente, provenientes del
ambiente hospitalario, como agua, alimentos, aire, agujas,
equipos, ropas e infecciones cruzadas de otros enfermos, del
personal médico o auxiliar y de visitas. La fuente más común
es la presencia de otro enfermo con la patología manifiesta
(rotavirus, VRS, varicela, adenovirus) o en incubación (adeno-
virus, rotavirus, sarampión).
Debe considerarse el carácter de endógeno de una fuente
-como ocurre en reactivaciones de infecciones latentes (herpes
simplex, CMV, VEB y otros) secundarias a trasplantes y trata-
mientos inmunosupresores-, aunque estas infecciones no sean
consecuencia del contagio durante la estadía hospitalaria.
Medidas de control
La prevención se basa fundamentalmente en la observación
de medidas de bioseguridad, especialmente las que permiten
controlar la difusión de las infecciones cruzadas. La hospitaliza-
ción representa en sí un riesgo de infección nosocomial y debe
evitarse organizando en forma óptima la atención ambulatoria
(exámenes, procedimientos diagnósticos, cirugía menor, etc.),
incluso desarrollando sistemas de hospitalizaciones abrevia-
das para hidratación en casos de diarrea, monitorización de
infecciones respiratorias, etc. Las medidas de control varían
desde el simple lavado de manos con jabón corriente y técni-
cas de contagio respiratorio o entérico, hasta el aislamiento en
pieza individual, dependiendo de las condiciones. Las unida-
des de cuidado intensivo son de especial riesgo en este sen-
tido, porque conjugan factores tales como enfermos graves, a
veces inmunosuprimidos, muchos procedimientos invasivos y
personal asistencial en permanente rotación (Tabla 7-8) .
Agentes virales causantes de infecciones
intrahospitalarias
La alta transmisibilidad de algunos virus los hace potenciales
generadores de infección hospitalaria, dados el ambiente ce-
rrado y la mayor carga de excreción viral de los pacientes hos-
pitalizados graves (Ej.: adenovirus).
Entre los virus respiratorios, el contagio más frecuente es
de VRS, aunque no generan infecciones más graves. Se ob-
servan ocasionalmente infecciones nosocomiales por influenza
y parainfluenza, pero la más temida es por adenovirus. En
efecto, se han detectado infecciones nosocomiales por ade-
novirus severas, con una letalidad del20% y alta incidencia de

secuelas pulmonares; el factor de enfermedad previa es im-
portante. El adenovirus 7, genotipo h, se ha asociado a brotes
intrahospitalarios graves en servicios pediátricos en el cono sur
de Sudamérica.
En los virus entéricos destaca el rotavirus como el principal
agente de infección nosocomial en salas de lactantes y recién
nacidos, que afortunadamente no provocan cuadros graves,
por lo que el alta precoz es la medida más recomendada.
Entre los virus que producen exantemas, el sarampión y la
varicela destacan por su alta contagiosidad. Afortunadamen-
te, ambas virosis son predominantemente clínicas, por lo que
se simplifica el diagnóstico y el manejo. La vacunación contra
el sarampión ha controlado su difusión, e incluso se ha usado
en contactos de menos de cinco días, evitando la enfermedad .
Para la varicela se dispone de aciclovir, que rápidamente dis-
minuye los síntomas y la excreción viral.
La vía de transmisión parenteral puede representar riesgo
de hepatitis y VIH, por lo que se han implementado medidas
de bioseguridad sólidas en los servicios de salud, así como
sistemas eficientes de diagnóstico en bancos de sangre.
MEDIDAS DE CONTROL
Las medidas de control pueden ser individuales o colectivas
y dirigirse contra el agente, el hospedero y/o el ambiente. Al-
gunas de las estrategias o herramientas incluyen la educación
para promover hábitos y conductas apropiadas, sistemas de
alcantarillado y agua potable, conservación y/o modificaciones
del medio ambiente, control de vectores, uso de vacunas y
quimioprofilaxis.
Convencionalmente, las estrategias de prevención se clasi-
fican en cinco niveles.
Promoción de la salud: busca aumentar la salud de las
personas para lograr su máximo desarrollo físico, intelectual
y social. De este modo se enfrentan mejor las enfermedades.
Tabla 7-9. Estrategias de control de algunos agentes virales
Vacunación poliomielitis, sarampión, rubéola, parotiditis, hepatitis A y B, influenza, rabia, varicela, rotavirus, etc.
Ambiente agua potable, alcantarillado, control de alimentos; control de vectores (mosquitos, moscas, roedores, perros,
murciélagos, etc.)
Educación información, formación de hábitos y conductas apropiadas
Quimioprofilaxis palivizumab en VRS, oseltamivir en influenza
Inmunidad pa siva gammaglobulina común e hiperinmunes
Bioseguridad lavado de manos, guantes, mascarillas; uso de material desechable, cámaras de bioseguridad en laboratorios, etc.
Antivirales virus herpes, influenza, VIH/ SIDA, hepatitis B-C
CAPÍTULO 7 - l os VIRUS Y LA COMUNIDAD
Un ejemplo típico es la comunicación social y educación para
la salud, crear áreas de esparcimiento y deportes, promover la
distribución y comercio de alimentos saludables, y disminuir la
exposición a contaminantes ambientales o humo de tabaco.
Prevención primaria: se trata de evitar el contacto de las
personas con los factores de riesgo o de evitar la penetración
y el desarrollo del agente causal. Ej.: inmunizaciones o uso de
preservativo.
Prevención secundaria: evitar el desarrollo de la enferme-
dad clínica una vez que el agente causal ya entró en la co-
munidad . Ej.: tamizaje para detectar lesiones precancerosas,
examen de virus papiloma u otros.
Prevención terciaria: consiste en prevenir la invalidez y
controlar el daño mediante la detección precoz y el tratamiento
oportuno de la enfermedad. En este nivel, o en un quinto nivel,
se puede incluir la rehabilitación.
A continuación se mencionan algunas estrategias de con-
trol de infecciones virales de uso frecuente (Tabla 7-9).
Individuales. La higiene es fundamental : lo más sencillo y
eficaz parece ser el lavado de manos. La conducta personal
es relevante en las infecciones de transmisión sexual. El aisla-
miento individual del enfermo puede ser una medida efectiva
en infecciones transmitidas por vía respiratoria. La vacunación
es en muchas ocasiones la medida más eficiente. Para mu-
chos agentes virales (VIH) no ha sido posible desarrollar vacu-
nas, por lo que evitar el contagio es la medida ideal.
Comunitarias. Las medidas sanitarias de adecuada dispo-
sición de excretas y acceso a agua potable son esenciales.
También la calidad de las viviendas en cuanto a espacio, venti-
lación y aislamiento disminuyen la transmisión intradomiciliaria.
Para las infecciones transmitidas por animales, las medidas
más importantes son la higiene en su crianza y alimentación.
La vacunación masiva disminuye la circulación del patógeno,
por lo que podría reducir el riesgo de infección.
75
 V IROLOGÍA CLÍNICA

HECHOS DESTACADOS

• La epidemiología estudia las enfermedades de las poblaciones.

• Hay tres tipos de estudios epidemiológicos: (1) descriptivos, que califican y cuantifican la for-
ma de presentación de las enférmedades (incidencia, prevalencia, tasas de mortalidad , etc.); (2)
analíticos, que buscan establecer las causas de las enfermedades mediante estudios de corte
transversal , retrospectivos y prospectivos caso-control, seroprevalencia, y de cohorte (3) interven-
cional-experimental , que plantea ensayos clínicos para evaluar drogas, vacunas y otros tipos de in-
tervención.
• En los estudios analíticos se usa la tabla de 2x2 para evaluar las tasas de incidencia y riesgos re-
lativos, así como la sensibilidad, especificidad y otros atributos de medios diagnósticos.
• La epidemiología detecta y confirma específicamente la patología que afecta a una población , des-
cribe sus tendencias, propone medidas de control y las evalúa.
• La epidemiología opera recolectando muestras y datos, registrándolos y procesándolos con ayuda
de laboratorio específico, definiendo casos sospechosos y confirmados, recomendando y adop-
tando las medidas de control, y evaluando los resultados .
• Muchos factores -dependientes del virus, del hospedero y del ambiente-- condicionan la forma de
presentación de las virosis en una comunidad. Por ejemplo, la estabilidad del virus en el ambiente,
los mecanismos de transmisión y la existencia de reservorios animales son definitorios en el riesgo
de contagio.
• Entre las infecciones intrahospitalarias merecen especial atención las producidas por contagio des-
de otros enfermos, personal médico y paramédico y visitas. El laboratorio específico es necesario
para definir la condición de infección nosocomial.
• La medida de .control más eficiente es la vacunación. Las medidas de control sanitario -agua po-
table y alcantarillado- son más efectivas que las de control ambiental (control de insectos, aves,
etc.). La eficacia de la educación es variable.
• La evaluación final más significativa son los estudios de efectividad, en que se evalúan las inter-
venciones sanitarias en las condiciones de vida real a través de la vigilancia epidemiológica.

--76
 CAPÍTU LO 8

Diagnóstico viral
Marcela Ferrés

Contenido
Toma de muestra 78
------------------------------.------------------------------------------------
Métodos de diagnóstico 80
Diagnóstico rápido 80
lnmunoanálisis
Detección de ácidos nucleicos
Microscopia electrónica
Diagnóstico clásico 85
Aislamiento viral

--------~~rolo~~-----------------------------------------------------------------

1diagnóstico de laboratorio de las infecciones virales y su
E aplicación en la práctica médica se remonta hacia fines de
los años 1940, cuando se comenzaron a usar cultivos celula-
res para el crecimiento de virus patógenos.
Los cultivos celulares, que fueron por mucho tiempo la téc-
nica cardinal de la virología clínica, se complementaron con
el uso de los anticuerpos monoclonales en el año 1980. La
producción de estos reactivos impulsó el diagnóstico rápido a
través de la búsqueda de los antígenos virales del virus sospe-
choso, usándolos directamente sobre la muestra del paciente
o sobre células con pocas horas de infección y que no mos-
traban alteraciones a la microscopia de luz. Posteriormente,
gracias al desarrollo de la biología molecular y en particular
de la técnica de reacción de polimerasa en cadena (1985), se
aceleró definitivamente el diagnóstico virológico y comenzó a
formar parte de los recursos habituales para el esclarecimiento
de la causa de una enfermedad infecciosa. Estos avances en
biotecnología han facilitado la caracterización de cepas virales,
herramienta fundamental en la epidemiología de las enferme-
dades infecciosas.
El progreso alcanzado no sólo representa una mejoría en la
sensibilidad de las técnicas , sino también de la rapidez en
la obtención de resultados y en consecuencia, un beneficio
directo a los pacientes, especialmente para la creciente pobla-
ción de pacientes con depresión inmunológica cuya sobrevida
está asociada a múltiples eventos infecciosos virales que se
deben diagnosticar, monitorizar y tratar.
En muchas circunstancias el diagnóstico clínico basado en
los síntomas y signos puede ser suficiente, como en el saram-
pión, la hepatitis, la varicela, el herpes zóster, etc. Sin embargo,
cada día se observa con mayor frecuencia la asociación de un
virus con diversos cuadros clínicos y la aparición de síndromes
clínicos causados por más de un agente. El manejo de casos
graves, a veces asociados a inmunodepresión , representa un
gran desafío. En todas estas situaciones, tanto clínicas como
epidemiológicas, es indispensable el estudio específico de la-
boratorio virológico.
Para solicitar un examen virológico se debe considerar
el análisis de los siguientes aspectos del paciente: su histo-
ria clínica, edad , antecedentes de enfermedades de base; el
contexto epidemiológico relativo a contactos cercanos y de la
zona geográfica; el uso previo de vacunas, y los elementos del
examen físico que orienten al virus que se pueda investigar.
Debe revisarse también la patogenia de la infección viral , el
período de incubación, los sitios de excreción y la duración de
la misma, así como los órganos blanco del virus que se estu-
dia. El examen debe escogerse atendiendo a los que ofrezcan
mejor rendimiento, rapidez en la respuesta y menor costo. Im-
portante es también conocer la información que entrega cada
examen y sus limitaciones. De esta manera, la interpretación y
conclusión final son productos de un trabajo profesional multi-
disciplinario más que de una cifra aportada por una moderna
máquina automatizada (Tabla 8-1 ).
El diagnóstico virológico comprende la detección e identi-
ficación del agente etiológico de una infección viral -ya sea
clínica o inaparente- y/o de la respuesta inmune específica
del huésped.
Un ejemplo de la integración de estos conceptos sería la
hospitalización de un niño con fiebre y exantema que proviene
de un país extranjero, donde en los últimos meses se han con-
firmado casos de sarampión, y el niño no ha recibido la vacuna
trivírica (sarampión, rubéola y parotiditis) al año de vida. Si los
síntomas y signos clínicos sugieren sarampión se debe actuar
en consecuencia, dada la trascendencia tanto para el paciente
como para la comunidad de la confirmación del diagnóstico.
Se debe solicitar un examen de lgM específica para el virus,
que hecho rápidamente resulta positivo. Con este resultado
se corrobora el diagnóstico propuesto, la indicación de ais-
lamiento respiratorio para evitar contagios intrahospitalarios y
se monitoriza al niño por eventuales complicaciones propias

77
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 8-1 . Contribuciones del diagnóstico virológico al manejo del problema en el paciente y en la comunidad

Contribución Ejemplos

Diagnóstico oportuno de una enfermedad que
tiene tratamiento antiviral
Encefalitis herpética y uso precoz de aciclovir mejora el pronóstico
~ Detección de CMV en sangre en un paciente trasplantado y sintomático marca el inicio de
terapia con ganciclovir
Confirmación de una sospecha de infección por VIH en una embarazada, que obliga a iniciar
tratamiento profiláctico '

Diagnóstico oportuno de una enfermedad sin
tratamiento específico
Información útil para la vigilancia epidemiológica
de algunos virus de importancia médica y de
salud pública
Educación al médico, paciente y comunidad
En diarreas y cuadros respiratorios virales se evita el mal uso de antimicrobianos y se
establece un pronóstico
Identificación de circulación de virus influenza en la comunidad; pesquisa rutinaria de virus
polio en parálisis fláccida; confirmación de diagnósticos de infección por virus dengue,
hantavirus, rabia; en Chile, cobertura de vacunas mediante seroprevalencia
Meningoencefalitis por enterovirus, contagio por vía ora l, prevención de transmisión con
lavado de manos, pronóstico benigno en general

Piedra angular para la investigación de nuevos Virus de inmunodeficiencia humana, hantavirus, coronavirus del SARS; el análisis genético
virus y enfermedades; definición de sero y del virus influenza A,Hl Nl pandémico dio la pista de que era un virus totalmente nuevo
genotipos circulantes

de la enfermedad. El caso ya notificado como sospechoso es
confirmado por el servicio de epidemiología, el cual se encarga
de implementar las acciones de investigación de la fuente de
contagio y de identificar los expuestos para contener la disemi-
nación a otros susceptibles.
ToMA DE MUESTRA
Toma de muestras biológicas. La calidad de la muestra es
crucial para el buen rendimiento del examen virológico. Es fun-
damental conocer con anticipación dónde está el virus sospe-
chado en el momento de evaluar al paciente y así solicitar el
fluido, secreción o tejido más representativo de la presencia del
virus, o si este ya no es detectable, evaluar en qué etapa está
la respuesta inmune del huésped.
La disponibilidad de materiales, medios de transporte y co-
nocimiento del procedimiento con que se debe tomar la mues-
tra también es importante. Por ejemplo, es esencial conocer el
volumen de sangre si es un niño o un adulto, el volumen ideal si
la muestra solicitada es un fluido como orina, lavado broncoal-
veolar o líquido cefalorraquídeo, o el tamaño aproximado si la
muestra es una biopsia o necropsia. De la misma manera, se
deben conocer las temperaturas del almacenamiento transitorio
y las condiciones (plazos y formas) de transporte al laboratorio.
Precauciones al tomar la muestra. Todos los fluidos biológi-
cos son potencialmente infecciosos, por lo que las precaucio-
nes estándares y la disponibilidad de elementos de protección
personal como guantes, pechera, delantal, mascarilla o antipa-
rras, deben asegurar a quien toma la muestra que el procedi-
miento se está haciendo en forma segura (Capítulo 9: Control
de las infecciones virales).
Tipos de muestras. Los factores clave en la toma de la
muestra son el sitio de la lesión y el virus presuntamente in-
volucrado~ El diagnóstico viral de laboratorio puede ser com-
plejo y si no es una situación rutinaria, siempre es deseable una
comunicación directa con el laboratorio para decidir sobre la
recolección de muestras, su forma de traslado y los rendimien-
tos de las técnicas disponibles (Figura 8-1 y Tabla 8-2).
Tórulas. Habitualmente se utilizan para recoger células del
epitelio nasofaríngeo, lugar de replicación activa de los virus
respiratorios, de los virus herpes y de los enterovirus. El fun-
damento del procedimiento es la recuperación de células de
la piel o mucosas que contienen virus replicantes y en conse-
cuencia, con una gran cantidad de antígenos virales que son
necesarios para lograr un buen diagnóstico de virus herpes
simplex, varicela zóster, virus respiratorios y otros. El material
de las tórulas es generalmente dacrón o plástico, este último
diseñado como un cepillo de múltiples filamentos que aumenta
la superficie de contacto con el epitelio; ambos materiales no
inhiben algunos pasos de la biología molecular, como sí lo ha-
ce el algodón corriente. Son de pequeñas dimensiones, lo que
asegura la correcta toma de muestra, que no causa más que
una molestia transitoria y ningún daño.
Aspirados y lavados broncoalveolares. Habitualmente se
usa una sonda fina para obtener muestras de secreciones
nasofaríngeas y traqueales que corresponden al árbol respira-
torio alto. Con el uso de un fibrobroncoscopio y haciendo un
lavado broncoalveolar se puede obtener material representati-
vo del compromiso respiratorio bajo.
Deposiciones. Se recolectan para el estudio de enterovirus,
rotavirus, adenovirus entéricos, calicivirus y otros virus enté-
ricos. Dependiendo de la enfermedad, se podría considerar
también la búsqueda del virus en otros fluidos. Por ejemplo, en
el estudio de una sepsis por enterovirus del recién nacido, su
hallazgo tanto en sangre como en deposiciones aclara el papel
patogénico de los enterovirus. Por otro lado, en el diagnóstico
de diarrea por rotavirus o por virus Norwalk, basta su detec-
ción en deposiciones para asignarles un papel como agente
causal.
Sangre. Se puede utilizar la sangre total, el plasma, el sue-
ro o las células por separado. La elección de cuál de estas
fracciones de la sangre se utilizará depende de la infección o
enfermedad que se desee estudiar y de las características del
ensayo virológico que el laboratorio dispone. Los volúmenes
fluctúan en general entre los 5 y 1O mL. Se debe evitar la he-
mólisis de los glóbulos rojos para que no haya interferencias

--·78
 C APÍTULO 8 - DIAGNÓSTICO VIRAL

PACIENTE
CON PRESUNTA INFECCIÓN VIRAL

___________J_ _ _ _ _ - Sitio de lesión 1 INFORMEDE

L
Toma de muestra
Virus sospechado
l RESULTADO
'--.---'

Materiales m .
...,
..

~
Bioseguridad al personal"todas
las muestras son potencialmente
infecciosas"

Transporte muestra
Verificación de condiciones
de transporte Rápidas
Inmunodiagnóstico
Inmunofluorescencia
ELISA
- ... ---- Inmunocromatografía
Técnicas de diagnóstico Wester Blot
----------- -------------

Muestra de buena calidad

-- --------------
· -· J '
'
l
viro lógico Ácidos nucleicos
ADN-ARN
PCR tiempo real
Clásicas
J Cultivos virales
Microscopia electrónica
LABORATORIO VIROLOGÍA Serología: ELISA, inhibición de
' hemaglutinación, neutralización

Figura 8-1. Integración de etapas del diagnóstico virológico. La recolección de una "buena muestra" no se limita sólo a la forma aséptica y amigable de tomarla, sino
que ta mbién incluye las decisiones previas sobre por qué, dónde y cuándo se rea liza; cómo y adónde se traslada y cuándo se obtendrán los resultados y mediante qué
técnicas. Estas alternativas deben ser acordadas en una comunicación personal entre los clínicos y los técn icos del laboratorio.

Tabla 8-2. Síndromes clínicos, tipos de muestras, materiales y precauciones del operador

Síndrome clínico Tipos de muestras Materiales Precauciones para el operador durante

el procedimiento
Infecciones Células de nasofaringe Tórula flexible con punta de dacrón o plástico, o Precauciones estándar más mascarilla,
respiratorias (aspirado, tórula) sonda de aspiración, tubos con medio de transporte antiparras, guantes y pechera
o tubos cónicos estériles para el aspirado
Unidad refrigerante
Infecciones Deposiciones, biopsia Idealmente un frasco estéril o limpio Precauciones estándar más guantes y
gastrointestinales intestinal Con medio de transporte viral para la biopsia pechera
Unidad refrigerante
Infecciones Sangre (suero, plasma o Tubo sin anticoagulante para suero Precauciones estándar más guantes y
sistémicas células) Tubo con EDTA para plasma o leucocitos antiparras
Hepatitis Sangre, deposiciones Tubo sin anticoagulante para suero Precauciones estándar más guantes
Tubo con EDTA para plasma y pechera, antiparras para la punción
Frasco limpio venosa
Unidad refrigerante para transporte deposiciones
Exantemas Células basales de lesiones Tórula flexible con punta de dacrón o plástico, medio Precauciones estándar más mascarilla
o hisopado nasofaríngeo de transporte viral (si son vesículas), antiparras, guantes y
pechera
Biopsia Medio de transporte viral
Sangre Tubo sin anticoagulante para suero
Tubo con EDTA para plasma o célu las
Deposiciones Frasco limpio
Unidad refrigerante

79
 VIROLOGÍA CLÍNICA
en .el desarrollo de un ensayo molecular o inmunoenzimático.
Para ello la sangre extraída no se debe vaciar a un tubo a tra-
vés de la aguja ni se debe conservar como sangre total conge-
lada ni refrigerada.
Líquido cefalorraquídeo (LCR). Los volúmenes de LCR siem-
pre son limitados para los numerosos ensayos que se planifican
en el estudio de una patología del SNC. Por lo tanto, es ideal
disponer de un mínimo de 300 a 400 ~L para los ensayos mole-
culares (Ej.: herpes simplex, enterovirus, varicela zóster, citome-
galovirus, virus JC, rabia, entre otros). Las cargas virales de los
virus que afectan al sistema nervioso central suelen ser bajas,
por lo que es fundamental hacer llegar rápidamente la muestra
al laboratorio, o de lo contrario, conservar a 4 oc y no congelar
a una temperatura superior a -70 oc. Especial consideración
debe tenerse con los virus de genoma ARN , que se destruirán
en el proceso de descongelamiento desde los -20 oc.
Biopsias y tejidos. Son muestras de extraordinario valor,
sobre todo en la resolución del diagnóstico diferencial de ca-
sos complejos. Por tanto, es recomendable conservar un trozo
equivalente al tamaño de una lenteja en un tubo estéril sin for-
malina y congelarlo a -70 oc para ensayos posteriores.
Conservación y transporte. Es el eslabón final de la etapa
preanalítica de la toma de muestra. El objetivo de este pro-
ceso es mantener intactas y viables las células que se han
recogido y que contienen virus , mantener íntegro el genoma
libre en compartimentos no celulares como el plasma o los
anticuerpos presentes en el suero. La temperatura a 4 oc es
ideal para el transporte desde la cama del paciente al centro
que procesará el examen . Esta temperatura mantiene la es-
tabilidad de las envolturas virales y evita la destrucción del
genoma ARN, que es el más lábil. Además , retarda la mul-
tiplicación de las bacterias normalmente presentes en algu-
nos fluidos biológicos (secreción respiratoria, deposiciones y
otras), que en grandes cantidades pueden dañar la integridad
de la célula y el virus.
Cuando una muestra se quiere conservar durante la noche
porque no alcanza a ser transportada al laboratorio, es preferible
mantenerla a 4 oc y no congelar a -20 oc. La descongelación
es nociva para los virus, especialmente los de genoma ARN.
Si se desea conservar por un tiempo mayor antes de su pro-
cesamiento final, la temperatura de conservación debe ser de
-80 oc. En el caso de la sangre total, mantener a temperatura
ambiente o separar el suero o el plasma y conservarlos a 4 oc.
Complementos para cumplir un buen diagnóstico. Se debe
mantener una comunicación fluida entre quien solicita el exa-
men y el laboratorio, de forma de acompañar la muestra con
la información necesaria del paciente: identificación, tipo de
muestra, edad, diagnóstico probable, días de evolución de la
enfermedad, antecedentes de exposición al virus, uso de antivi-
rales y otros datos de interés. Con esta información el laborato-
rio puede optimizar, organizar y proponer los mejores exámenes
para colaborar con rapidez en el diagnóstico etiológico.
MÉTOQOS DE DIAGNÓSTICO
Un virus se puede identificar mediante diferentes estrategias,
tales como:
• Visualización directa en un fluido corporal o tejido a través
de microscopia
--•so
• Observación de los cambios morfológicos sobre los tejidos
infectados
• Aislamiento viral en líneas celulares o, raramente, en animales
• Pesquisa de uno o más fragmentos del virus, con carácter de
antígenos, a través de técnicas inmunes específicas que usan
cambios de color o fluorescencia como señal amplificadora
• Estudio de secuencias nucleotídicas del genoma viral , que
son únicas y propias de cada virus a través del uso de la
biología molecular
• Estudio de la respuesta inmune adquirida mediante detec-
ción de lgM y/o lgG específica contra un virus
En ocasiones basta con un examen para establecer el diag-
nóstico. Sin embargo, en situaciones complejas o ante pacientes
especlales puede ser necesario utilizar más de un examen diag-
nóstico que facilite el entendimiento de la patología del paciente.
Los métodos de diagnóstico virológico más usados en la
actualidad se orientan a reducir los tiempos de entrega de re-
sultados y al uso de técnicas relativamente simples que puedan
ser ejecutadas en laboratorios de mediana complejidad . Por
estas razones, las técnicas más ampliamente utilizadas hoy
son las de inmunodiagnóstico y las de biología molecular.
A continuación se describen las distintas metodologías y téc-
nicas disponibles categorizadas en términos prácticos de acuer-
do a la rapidez del proceso, haciendo especial énfasis en sus
fundamentos, indicaciones, ventajas y desventajas (Tabla 8-3).
Diagnóstico rápido
lnmunoanálisis
Consiste en la detección de proteínas como antígenos virales o
del hospedero (anticuerpos). La metodología se basa en la es-
pecificidad de la reacción antígeno-anticuerpo, que se eviden-
cia de diferentes formas . Se requiere de una clara definición del
componente antigénico que se investigará (interno o externo,
estructural o temporal, completo o parcial, etc.), así como del
tipo de anticuerpo que se usará (monoclonal, policlonal, bio-
sintético, etcétera).
Originalmente, las técnicas de inmunodiagnóstico permiten
detectar el antígeno si se usa como identificador un anticuerpo
específico; sin embargo, este principio también se aplica a la
inversa, cuando el reactivo disponible es un antígeno viral que
permite identificar un anticuerpo del paciente. La elección de la
modalidad depende de la pregunta que se necesite responder. La
técnica puede desarrollarse con métodos directos o indirectos.
Método directo: el anticuerpo específico contra un virus
tiene acoplado un marcador y sólo se puede usar para detec-
tar antígeno.
Método indirecto: el anticuerpo específico (anticuerpo pri-
mario) no está marcado y la formación del complejo antígeno-
anticuerpo se evidencia mediante la adición de un anticuerpo
marcado antiespecie del anticuerpo primario (anticuerpo se-
cundario conjugado); este método puede emplearse para de-
tectar tanto antígenos como anticuerpos.
La forma más simple de inmunodiagnóstico es la agluti-
nación, en que la simple unión de antígenos con anticuerpos
produce complejos grandes que sedimentan, fenómeno visible
 CAPÍTULO 8 - DIAGNÓSTICO VIRAL

Tabla 8-3. Técnicas de diagnóstico usadas en virología clínica: usos, ventajas y desventajas

Técnica Principales usos Ventajas Desventajas

1nm unofluorescencia Detección de antígenos
Virus respiratorios, el mejorVRS.
Otros: herpes simplex, varicela
zóster, citomegalovirus
Detección de anticuerpos:
lgM/IgG anti VCA VEB
lgM/IgG Parvovirus
lgM/IgG Sarampión
Permite evaluar la calidad de la
muestra
Se pueden evaluar múltiples agentes a
partir de una muestra
Permite estudiar antígenos y
anticuerpos
Tiempo de entrega de resultados
promedio4 h
Precauciones estándar más mascarilla,
antiparras, guantes y pechera
Se requiere de un microscopio de
epifluorescencia; el operador debe ser
entrenado en esta técnica

Ensayos Detección de anticuerpos contra Permite procesar en forma
inmunoenzimáticos VIH, hepatitis A,B,C,E, hantavirus automatizada un gran número
de muestras
Permite estudiar antígenos y
anticuerpos
Ensayos de alta sensibilidad
Costo variable, se requiere de
personal entrenado para un correcto
procesamiento e interpretación de
resultados
No se puede apreciar la celularidad de
una muestra en la detección de antígenos

lnmunocromatografía Adecuado para estudios Requiere infraestructura muy simple Sensibilidad y especificidad puede
epidemiológicos como censos De bajo costo variar interensayo cuando son hechos
serológicos Posible de ejecutar en terreno localmente

Detección de ácidos Cualitativa Alta sensibilidad Peligro de contaminación y falsos

nucleicos Detecta presencia o ausencia Detecta virus no viables positivos
Reacción de de genoma viral, como grupo Detecta virus de genoma ADN Su positividad no significa virus vivo
polimerasa en cadena herpervirus en LCR después replicante
(PCR) Cuantitativa de largos períodos de conservación Requiere un laboratorio con
Monitorización de tratamiento en infraestructura destinada a estos ensayos
VIH, hepatitis C, hepatitis B, CMV, y personal entrenado -
adenovirus, EBV, BK Los reactivos son de alto costo

a simple vista, como lo observado al determinar grupos san-
guíneos; esta reacción se ha perfeccionado con la adsorción
de antígenos o anticuerpos a fases sólidas (esferas de látex,
placas, hematíes pretratados, etc.) y mejorando la calidad de
los reactivos (Ej.: rotavirus, rubéola).
Si bien estos métodos son rápidos y simples, hoy se usan
con menor frecuencia y con una finalidad de tamizaje, que
idealmente debe ser confirmada si el cuadro clínico no es clá-
sico o si la prevalencia de la enfermedad es baja en la pobla-
ción en ese momento. Con el fin de mejorar la sensibilidad y
la especificidad de las técnicas de inmunodiagnóstico se han
desarrollado muchas variantes para ciertos virus, como siste-
mas de captura para lgM, de competencia para confirmación
de VIH, entre otras (Figuras 8-2, 8-3 y 8-4).

TÉCNICAS DE INMUNODIAGNÓSTICO

Métodos directos Métodos indirectos

Búsqueda de antígenos Búsqueda de antígenos o de anticuerpos

( 1 /
2
~>-- >--0 :::
\

3 r ~ 1 /
~ .... >-- >--0::: \

1 /
4 C)---< .... >-O ~ C)---< .... >--- >--O:::
'
Figura 8-2. Técnicas de inmunodiagnóstico directas para detección de antígenos, e indirectas, para detección de antígenos o anticuerpos. 1. Sobre células in-
fectadas. 2. En una fase sólida, donde el antígeno se adsorbe a una fase plana. 3. De captura, en que un anticuerpo es adsorbido a la fase sólida y posteriormente captura
a un antígeno. 4. La fase sólida es una esfera inerte o biológica (Ej.: glóbulo rojo). Dependiendo del sistema de marcación -fluoresceína, enzima/sustrato, radioisótopo-,
la prueba será de inmunfluorescencia, ELISA o radioinmunoanálisis.

81
 VIROLOGÍA CLÍNICA
El sistema usado para marcar los anticuerpos y que final-
mente detecta la formación del complejo antígeno-anticuerpo,
define la denominación de diferentes técnicas, entre las cuales
las más utilizadas son las siguientes:
lnmunofluorescencia (/F) . El anticuerpo está conjugado con
una molécula que emite fluorescencia bajo la estimulación con
luz de una longitud de onda determinada (Ej.: isotiocianato de
fluoresceína, rodamina, ficoeritrina y otros).
Ensayo inmunoenzimático (ELISA) . Como en las reaccio-
nes inmunocitoquímicas, el anticuerpo va acoplado a una en-
zima (fosfatasa alcalina o peroxidasa) que reacciona con un
sustrato cromógeno, dando origen a un producto coloreado,
detectable a simple vista o con un espectrofotómetro, median-
te el cual se puede cuantificar el cambio de color midiendo la
absorbencia de luz.
Radioinmunoanálisis (RIA) . El anticuerpo está marcado con
un isótopo radioactiva y el complejo antígeno-anticuerpo se
detecta en un contador gama.
lnmunocromatografía (/Cr) . Al antígeno presente en la
muestra se hace migrar por capilaridad a través de un papel;
el complejo antígeno anticuerpo se manifiesta por una banda
oscura visible a simple vista. Esta técnica utiliza una fase sólida
que tiene anticuerpos específicos marcados y controles fijados
en ciertos puntos; su uso requiere una infraestructura mínima,
habitualmente disponible en cualquier centro de salud.
Estas técnicas de inmunodiagnóstico han sido habitual-
mente cualitativas, pues determinan la presencia o ausencia
de un antígeno o un anticuerpo. Sin embargo, algunos ensa-
yos se pueden utilizar también en forma cuantitativa, espe-
cialmente para la medición de títulos de anticuerpos. Por
ejemplo, el uso de diluciones sucesivas del suero en la deter-
minación de anticuerpos tipo lgM e lgG contra virus hanta va-
riedad Andes mediante la técnica de ELISA, o la inhibición de
hemaglutinación utilizada en la medición de anticuerpos para
o o
Sustrato o o Cambio
de color
o o
o
Anticuerpo antivirus
adherido a una enzima
J:-E
~
Antígeno viral
(reactivo de laboratorio)
IgM del paciente
Anti-IgM adherida
a la placa de ELISA
* Figura 8-4. Esquema de la técnica de ELISA por competencia para confir-
Figura 8·3. Técnica de ELI SA, método de ensayo inmunoenzimático de captura
de lgM usado para el diagnóstico senológ ico de sarampión y hantavi ru s.
--·82
influenza o rubéola. La antigenemia para CMV es otro ejemplo
de técnica cuantitativa donde la detección de antígenos se mi-
de por el recuento de leucocitos positivos al antígeno de CMV
mediante técnica de inmunofluorescencia indirecta.
Detección de ácidos nucleicos
Su fundamento es la identificación de secuencias de bases
nucleotídicas específicas para cada virus. El ácido nucleico se
puede visualizar mediante diversos métodos de purificación y
sistemas de tinciones, pero habitualmente se estudian apro-
vechando el fenómeno específico de apareamiento de bases.
Los métodos moleculares que se basan en esta estrategia se
pueden clasificar en dos categorías, hibridación directa y am-
plificación, esta última a su vez referida a la secuencia blanco o
de la señal de amplificación.
Electroforesis del ácido nucleico . Algunos virus con geno-
ma segmentado se pueden detectar extrayendo el genoma de
la muestra y luego observando su patrón de migración electro-
forética en geles de agarosa o poliacrilamida. El diagnóstico de
rotavirus es un buen ejemplo de esta técnica, pues su genoma
de ARN segmentado y su excreción en alta concentración han
permitido desarrollar un método simple y rápido para su detec-
ción en deposiciones, que se usa rutinariamente en diversos
laboratorios (rotaforesis), como se expone en el Capítulo 13:
Virus y diarreas.
En los virus cuyo genoma no es fragmentado (adenovirus,
herpes simplex, CMV, VRS, etc.), luego de aislado el material
genómico viral o amplificado mediante reacción en cadena de
la polimerasa, se pueden usar enzimas de restricción (endo-
nucleasas) que cortan el genoma en secuencias específicas
(RFLP: restriction fragment length polyrhorphism), originan-
do varios segmentos de distinto tamaño que conforman un
patrón de movilidad electroforética característico que permite
identificar variantes genéticas de un determinado virus. Esta
técnica se usa extensamente en investigación para estudiar
variación genética (Ej.: en adenovirus).
Hibridación directa . Se fundamenta en la detección del áci-
do nucleico viral presente en la muestra que se estudia, sin
mediar amplificación del genoma. Generalmente se usa una
sonda de 20-30 nucleótidos, complementarios a la secuencia
A. B.
l l
mación de VI H. En A los antígenos adsorbidos a la fase sólida reaccionan con
los anticuerpos anti VIH marcados desarrollados en un animal, dando intensa
reacción positiva. En B se pone primero el suero del paciente, que contiene
anticuerpos contra VIH que se pegan a los antígenos; luego, al agregar losan-
ticuerpos anti VIH marcados, habrá una menor positividad. La diferencia con-
firma la positividad de la prueba.

blanco. Las sondas se pueden marcar con elementos radio-
activos y visualizar la formación del híbrido mediante una au-
torradiografía. Otras sondas, que pueden ser biotiniladas , se
detectan mediante una reacción inmunoquímica. En la actuali-
dad, por su menor sensibilidad, estos ensayos no forman parte
de la rutina de un laboratorio de diagnóstico virológico.
Los métodos de amplificación del material genético han re-
volucionado el diagnóstico de laboratorio más allá de su uso en
el estudio de enfermedades infecciosas. Su constante progreso
y perfeccionamiento los hace ser hoy los métodos más utiliza-
dos en los laboratorios de virología. A continuación se describen
en detalle ambas alternativas de ensayos de amplificación.
Amplificación del segmento objetivo o blanco . El más co-
nocido es la reacción en cadena de la polimerasa. Su fortaleza
es la alta sensibilidad y su debilidad los potenciales resultados
falsos positivos por contaminación durante el procedimiento.
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Es la téc-
nica molecular de amplificación más usada en los laboratorios
de diagnóstico virológico. Para su ejecución se necesita una
infraestructura que considere varios espacios independientes:
uno "limpio" destinado en forma exclusiva a la preparación de
los reactivos (partidores, sondas, enzimas, capilares) ; otro para
la amplificación del material genético (termocicladores) , y otro
para la detección del producto amplificado ("sucio"). Todos
estos procesos requieren de la participación de personal en-
trenado en estas técnicas, los que deben velar por un trabajo
unidireccional y sin quiebre de ninguna de las etapas.
La ejecución de la técnica contempla cuatro elementos
esenciales: el ácido nucleico de la muestra, que se extrae y
purifica en la etapa inicial del proceso; partidores o secuen-
Región de interés
111111 11 111 11 1111 11 11 11
1 liill
liiliiilli 111 l!il l ili 11
Ciclo de PCR
Desnaturalización
por calor
1111111111 11 111111111 ji
111 1111 1111 111111111
Ciclo2
111 iiiiiiiiiiiiilliili iiiiiiiiiiiiiiiii
.L...W l..J.W
TTm
"""""""'"'""' Ciclo 3
11 11 11 11 11 1 11 11 11
iillillililiiiiliiiiil
T'IITT'
11'1111!111"11"11 " '
Repetir 30-40 ciclos
CAPiTULO 8 - DIAGNÓSTICO VIRAL
cías de oligonucleótidos, diseñados con una longitud de
alrededor de 18 a 25 nucleótidos, que contienen las bases
complementarias a los extremos del fragmento de ADN "obje-
tivo o blanco" que se desea identificar; una mezcla de PCR ,
que contiene los nucleótidos, sales y otros reactivos, y una en-
zima que polimerice el ADN -la Taq polimerasa- , derivada
de la bacteria Thermophílus aquatícus , una enzima capaz de
soportar altas temperaturas y que permite elongar y amplificar
las hebras complementarias del ácido nucleico que posterior-
mente serán detectadas.
La interacción de estos cuatro elementos se realiza en múl-
tiples ciclos , cada uno de los cuales consta de tres fases : la
fase de "desnaturación" del ADN, en que se separan las
hebras a una temperatura mayor a 90 °C; la fase de aparea-
miento (annealíng) de los partidores con las hebras de ADN a
una temperatura de 50 a 75 °C, pero que puede variar depen-
diendo de las secuencias de los partidores y del templado ; la
fase de síntesis de las nuevas hebras de ADN por acción de
la Taq polimerasa, a una temperatura de 72 a 78 °C.
Se genera así un número creciente de copias que entran
al ciclo siguiente, de modo que al cabo de treinta a cuarenta
ciclos se producen millones de copias de la secuencia de nu-
cleótidos original. Usualmente, alrededor del ciclo t reinta de
amplificación , se alcanza la eficiencia máxima de la reacción ,
graficada como la meseta de la curva logarítmica de la reac-
ción (Figura 8-5).
Finalmente, la PCR termina con la visualización o detección
del producto amplificado (amplicón). Este producto se puede
observar en un gel de electroforesis teñido con bromuro de eti-
dio (geles de agarosa) o nitrato de plata (geles de acrilamida),
ITTTT
111111111111111111 11 111
Hibridación de
partidores
11111
TT"iT
11"
''llill"iliiiiiiiiiiii
TTIT
!11! "!1!!1!1"1!1111'
Figura 8·5. Esquema de la reacción en
cadena de la po!imerasa.
83
 VIROLOGÍA CLÍNICA
o mediante hibridación con una sonda específica para el ampli-
cón (Figura 8-6). Otras modalidades de fabricación comercial
son en placas de ELISA, como el ensayo de carga viral de VIH
Amplicor de Rache®.
La técnica de PCR, diseñada para hebras de ADN, puede
aplicarse también a virus ARN. Para ello, luego de extraer el
ARN se realiza una transcripción inversa utilizando una enzima
denominada "transcriptasa reversa", que es 'ADN polimerasa
ARN dependiente. En este paso, el ARN es copiado a ADN,
conocido como ADN complementario o cADN, que se utiliza
como molde para la reacción posterior de PCR.
A continuación se describen las variaciones y optimizacio-
nes de técnicas de PCR más utilizadas en virología clínica.
PCR anidada (nested PCR): esta variante de trabajo implica
dos reacciones sucesivas de PCR, cuyo objetivo es mejorar la
sensibilidad de la técnica y a veces tipificar cepas. Utiliza cuatro
partidores, y los que se usan primero se unen a porciones ex-
ternas al segmento de interés diagnóstico. Esto implica que en
alrededor de treinta ciclos de PCR, el segmento blanco se habrá
amplificado en cantidades considerables. A partir de ese sustra-
to se procesa una segunda serie de PCR usando ahora partido-
res internos, más cercanos al segmento de máximo interés.
Esta forma de PCR es de mayor sensibilidad, pero dado
que para la segunda parte del PCR se requiere abrir los tubos
de la reacción para agregar los segundos partidores, el peligro
de contaminación puede poner en riesgo un resultado confia-
ble. Por esta razón, muchos laboratorios evitan la implementa-
ción de este tipo de ensayos en su rutina.
PCR múltiple (multip/ex PCR): permite identificar más de
un virus en una misma muestra biológica. Para ello se ponen
varios partidores para distintos virus en la mezcla de la reac-
ción. Las condiciones del ensayo deben ser aplicables a todos
los segmentos que se intenta amplificar en la búsqueda de un
agente infeccioso. Es de especial utilidad en el estudio de múl-
tiples etiologías de encefalitis, como virus herpex 1 y 2, varicela
zóster, herpes 6 y enterovirus, por ejemplo. La posibilidad de
reactividades cruzadas ha desalentado a algunos laboratorios
a implementarlo.
Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.
Los ensayos moleculares, que originalmente eran cualitativos,
--·84
se han modificado para informar del número de copias de ge-
noma viral detectadas por reacción y por consiguiente cuantifi-
carlo en los distintos fluidos corporales. La PCR en tiempo real
es un ensayo molecular automatizado que en forma simultá-
nea a la amplificación del producto deseado va liberando una
señal fluorescente. La combinación de ambos procesos, que
acorta el tiempo total de diagnóstico, trabaja con volúme-
nes pequeños, en placas o en tubos capilares que se abren
sólo una vez, lo que disminuye notoriamente la posibilidad de
contaminación del ensayo y los diagnósticos falsos positivos.
Además, tiene mayor sensibilidad que la PCR convencional.
Las técnicas más representativas son la PCR en tiempo real
Taq Man® y Light Cycler®.
Los progresos de este tipo de diagnóstico han sido veloces,
lo que les ha permitido responder a las necesidades de mane-
jo oportuno de pacientes complejos, como los inmunosupri-
midos, y de los portadores de enfermedades virales crónicas
como VIH, y hepatitis C y B.
Amplificación de la señal. En este caso lo que se mide es
la magnitud de la señal emitida como resultado de la unión
entre las secuencias nucleotídicas de la sonda y del virus (ADN
oARN).
Ejemplos son los ensayos de cadena ramificada o bran-
ched ONA o RNA. El ácido nucleico extraído se hace reaccio-
nar con oligonucleótidos adheridos a una superficie plástica de
una placa de ELISA, y una vez producida la adherencia entre
ambas partes, se lava el excedente de ADN o ARN. Posterior-
mente, se agrega la señal de amplificación, que se une, ~amo
un tercer elemento, a la cadena al ácido nucleico viral y su
oligonucleótido. Finalmente, se adiciona una enzima que libere
la señal luminosa que exprese la unión exitosa de la secuencia
viral en estudio con el oligonucleótido que se unió en forma
complementaria a su secuencia.
La cantidad de luz emitida y cuantificada es proporcional a
la cantidad de genoma viral presente. Un ejemplo de un buen
test de este tipo es la carga viral de ARN en pacientes con
virus de inmunodeficiencia humana o de hepatitis C.
En general los ensayos de amplificación de la señal son más
específicos, por lo que tienen menos resultados falsos positi-
vos, aunque son algo menos sensibles.
Figura 8·6. Gel de agarosa teñido con bromuro de etidio.
Migración del segmento blanco de enterovirus amplificado
desde las deposiciones de un lactante de un mes de vida. La
columna 1 corresponde al control (-), ausencia de amplicón; la
2 a la paciente, que es igual al control(+) y es equivalente a un
PM entre 50 y 100 pdb.

En concomitancia con el avance de los tratamientos de las
enfermedades virales, la resistencia a los antivirales ha reque-
rido de la implementación de técnicas de diagnóstico que en-
treguen información certera y oportuna. Para estos fines se
han desarrollado dos tipos de ensayos, los análisis fenotípicos
y los genotípicos. Ambos tienen ventajas y desventajas, que
fundamentalmente están asociadas al procedimiento de cul-
tivos celulares en el primer caso, y a los ensayos moleculares
en el segundo.
En los ensayos genotípicos se amplifica un segmento del
genoma viral y luego se secuencia. La información obtenida
puede referir a mutaciones en las secuencias que codifican
los blancos de acción de los antivirales o pesquisar varian-
tes genotípicas que en forma innata son resistentes a algunas
drogas antivirales. Por ejemplo, en el primer caso , mutaciones
en el gen de la fosfotransferasa del CMV (UL 97) implican una
resistencia al ganciclovir. En el segundo caso , la identificación
genotípica de hepatitis e y su resistencia al uso de interferón , o
variantes genéticas de hepatitis 8 resistentes a lamivudina.
Uno de los ensayos más usados en la práctica infectoló-
gica es la genotipificación del VIH para la elección de una
buena combinación de antivirales para su tratamiento. Los ge-
nes de la transcripta reversa y de las proteasas habitualmente
se amplifican y secuencian para la búsqueda de mutaciones
asociadas a resistencia. Sin duda, este recurso ha mejora-
do el manejo de los pacientes VIH positivos; sin embargo, el
costo de estos exámenes aún restringe su uso. Además , este
examen representa una visión parcial de los mecanismos de
resistencia en VIH , ya que sólo se estudian los puntos de re-
sistencia conocidos.
Los ensayos fenotípicos proporcionan información más
completa del virus in vivo, el cual puede tener en su geno-
ma más de una mutación responsable del comportamiento
del virus VIH frente a los antirretrovirales. Sin embargo, la gran
desventaja de estos ensayos es su costo, pues por su com-
plejidad se realizan sólo en centros de referencia y sus resulta-
dos pueden demorar semanas.
Microscopia electrónica
Puede considerarse un método rápido cuyo fundamento es
la visualización de la forma del virus para clasificarlo dentro
de una familia de virus. Es de gran utilidad para el diagnóstico
de virus que no crecen en cultivos celulares y particularmen-
te de virus nuevos. Entre sus desventajas destacan el costo
del microscopio y la necesidad de personal entrenado para su
uso, así como muestras con al menos 1.000 partículas virales
por mililitro. Como la inmunomicroscopia electrónica utiliza an-
ticuerpos contra el virus buscado, aglutina partículas virales y
con ello facilita su visualización.
Diagnóstico clásico
Aislamiento viral
El aislamiento viral en cultivos forma parte de la historia de
la viroiogía clínica, y aunque está desapareciendo de muchos
laboratorios porque está siendo reemplazado por las técnicas
moleculares, aún se considera la técnica de referencia para
muchos virus. El aislamiento viral en otros huéspedes animales
(roedores, monos, huevos embrionados) es excepcional y se
C APÍTULO 8- D IAGNÓSTICO V IRAL
hace sólo con fines de investigación o para la preparación de
vacunas (influenza).
Una de las principales ventajas de esta técnica es la buena
sensibilidad, la posibilidad de obtener uno o más virus desde
una misma muestra e incluso de descubrir agentes virales nue-
vos. Además, se puede obtener el virus completo en altas con-
centraciones para estudios de caracterización , de estructura
antigénica y genómica, de sensibilidad a antivirales, etcétera.
La desventaja principal radica en que no todos los virus cre-
cen en cultivo, en el mayor tiempo de entrega de resultados ,
en el costo y en la necesidad de contar con una infraestructura
física y de personal entrenado para su ejecución, elementos
que elevan aún más su costo .
Los cultivos virales requieren de una muestra con virus via-
ble, una línea celular que le permita una replicación óptima, me-
dios de cultivo que proporcionen el ambiente adecuado para
la interacción entre células y virus , y un tiempo de espera para
observar cambios morfológicos en las células hospederas co-
mo señal de replicación efectiva que orienta a la identificación
final del virus. La presencia viral debe ser confirmada específi-
camente por otra técnica de inmunodiagnóstico o molecular.
Líneas celulares . No existe un tipo celular donde puedan
replicar todos los virus , por lo que los laboratorios deben uti-
lizar dos a tres líneas celulares diferentes para conseguir un
espectro amplio de aislamiento viral. Se debe disponer de va-
rias líneas celulares que le permitan a los virus expresar su
tropismo y crecer eficientemente. Es comparable a la situación
de la bacteriología clínica en que una muestra se siembra en
distintos agares (sangre, chocolate, Mac Qonkey) y la bacteria
buscada crece donde las condiciones sean más favorables.
La mayoría de las células usadas en la actualidad son de
origen comercial, y se mantienen en los laboratorios en pasajes
sucesivos en forma periódica o se compran para ser utilizadas
en forma inmediata.
Las líneas celulares se clasifican en tres categorías: prima-
rias , diploides (semicontinuas) y continuas.
• Primarias: son células preparadas directamente desde un
tejido animal o embrionario. Su el.aboración requiere de va-
rios procedimientos y su propagación en pasajes sucesivos
es limitada. Ejemplos de estas células son las células de ri-
ñón de mono y los fibroblastos de placenta.
• Diploides o semicontinuas: son células de origen fetal hu-
mano o animal con un cariotipo diploide. Pueden ser utilizadas
además en producción de vacunas, como la vacuna trivíri-
ca (sarampión, parotiditis y rubéola). Tienen entre cincuenta
a cien pasajes o propagaciones. Un ejemplo de estas células
son los fibroblastos humanos de origen prepucial fetal (FS o
foreskin) y los fibroblastos de origen pulmonar, como las cé-
lulas MRC-5, que se utilizan preferentemente para rE:1plicar los
virus de la familia herpes (herpes 1, 2, CMV, varicela).
• Continuas: son de origen tumoral o células que han perdi-
do su cariotipo diploide y su inhibición por contacto, por lo
que pueden multiplicarse indefinidamente. Ejemplos de es-
tas células son las líneas HEp-2 usadas para virus respira-
torios, rabdomiosarcoma (RD) para ecovirus, riñón de perro
(MDCK) para virus influenza, LLC-MK2 para parainfluenza y
metaneumovirus.
85
V IROLOGÍA ClÍNICA
Inoculación de las muestras . Las células de cultivo pueden
crecer en frascos, tubos, she/1 vial o placas. Una vez que hay
una monocapa confluente se inocula la muestra, que seguirá
diferentes procesos dependiendo del tipo de fluido o tejido a
cultivar. Por ejemplo, si se trata de líquido cefalorraquídeo se
inocula directamente, pero si la muestra es un tejido, se debe
realizar trituración y centrifugación para inocular las partícu-
las virales que se han liberado durante el proceso y que han
quedado suspendidas en el sobrenadante luego de la centri-
fugación. Si las muestras son altamente contaminadas, como
es el caso de las deposiciones o secreciones respiratorias , es
necesario usar antibióticos y antifúngicos antes de la inocula-
ción sobre el tipo de células escogidas, pues de otra manera
se dañarán (efecto citotóxico), lo que impedirá continuar con el
aislamiento viral. Este tipo de muestras debe ser centrifugado
antes de inocular, al menos por 20 mina 2.000 rpm para que
las bacterias y los restos celulares sedimenten , dejando a los
virus en el sobrenadante.
Efecto citopático e inmunodiagnóstico . En la actualidad
estas dos opciones combinadas son las más utilizadas para
"identificar" un virus. El efecto citopático representa un cam-
bio de la morfología de la célula como consecuencia de la re-
plicación intracelular. Los efectos observados pueden ser la
destrucción celular (herpes simplex), la formación de sincicios
(VRS) , el redondeamiento celular (adenovirus) y el aumento de
la refringencia (citomegalovirus) (Figura 4-1).
Algunos efectos citopáticos son típicos, rápidos y fáciles de
reconocer, como el daño lítico del herpes simplex; sin embar-
go, para tipificar como herpes simplex 1 o 2 se requiere de in-
munofluorescencia con anticuerpos monoclonales específicos
para cada tipo.
El empleo del inmunodiagnóstico, en combinación con la
inoculación de la muestra con centrifugación (she/1 vía~ fue uno
de los primeros avances hacia el diagnóstico rápido. El mejor
ejemplo de esta metodología es la detección de CMV en un
Figura 8-7. Técnica de she/1 vial para CMV y tinción de antígenos
tempranos (pp63). La monocapa inoculada con orina con CMV se tiñe
a las 24 horas de cultivo y se observan los núcleos de los fibroblastos
con proteínas virales teñidas con fluorescencia.
plazo de menos de 24 horas mediante tinción de los antígenos
tempranos a nivel nuclear. La muestra inoculada por centrifu-
gación fuerza la entrada y acelera la síntesis de las primeras
proteínas virales, que pueden ser detectadas por inmunofluo-
rescencia en un plazo de 24 horas versus el efecto citopático,
que usualmente se presenta alrededor de los diez días, pero
que puede llegar a demorar veintiún días.
La centrifugación también se usa durante la adsorción en el
cultivo de virus respiratorios , especialmente de adenovirus , lo
que mejora la sensibilidad y rapidez del examen. Estos méto-
dos de centrifugación y tinción con anticuerpos marcados con
fluoresceína pueden aplicarse también en placas de múltiples
pocillos , lo que facilita el manejo simultáneo de un gran número
de muestras (Figura 8-7).
Serología
La detección de anticuerpos como respuesta a una infección
viral fue uno de los pilares del diagnóstico virológico. Si bien
su uso e importancia sigue vigente en la práctica clínica, en
individuos inmunocomprometidos la respuesta inmune a una
infección es deficiente, por lo que el uso exclusivo de la serolo-
gía no basta para establecer un diagnóstico definitivo.
En aquellas infecciones persistentes, como las ocasiona-
das por los herpesvirus, sólo las infecciones primarias -no las
reactivaciones- se pueden diagnosticar por las técnicas de se-
rología clásica.
Los ensayos serológicos tienen dos finalidades prácticas:
hacer un diagnóstico de infección aguda o reciente me-
diante la medición de lgM específica contra antígenos virales,
y conocer la condición de inmunidad a un virus particular
determinando lgG específica.
En general , la respuesta de anticuerpos lgM alcanza su ac-
mé a las cuatro a ocho semanas de la exposición y dura unos
pocos meses, haciéndose posterio"rmente indetectables. En

cambio, los anticuerpos lgG si bien también se elevan en la
fase aguda de la infección, declinan lentamente e incluso pue-
den persistir por años a lo largo de la vida, dependiendo del
modelo de infección viral.
De acuerdo a esta información, los títulos ascendentes de
lgG podrían ser de ayuda en el diagnóstico de una enfermedad
aguda siempre y cuando dos determinaciones separadas por
un plazo mínimo de 14 a 21 días muestren un cambio de ne-
gativo a positivo o un ascenso cuantitativo de títulos en cuatro
diluciones séricas, en lo que se denomina seroconversión .
Los ensayos serológicos de lgM son especialmente útiles
cuando los virus tienen uno o muy pocos serotipos, como el
virus de Epstein-Barr, la rubéola, el sarampión, la parotiditis
y el CMV. De esta manera, el hallazgo de una lgM positiva
para alguno de estos virus junto a un cuadro clínico suge-
rente, es de alta correlación con el diagnóstico de la infección
reciente.
La lgG es de particular utilidad en la evaluación pretrasplan-
te de pacientes que recibirán precursores hematopoyéticos u
órganos sólidos. El registro de lgG para agentes virales como
CMV, VEB, VN, VIH , hepatitis C se realiza tanto al receptor
como al donante del trasplante para evaluar los riesgos de in-
fección y enfermedad luego del procedimiento. También tiene
extenso uso en epidemiología para conocer el estado inmuni-
tario de las poblaciones a muchos agentes, para evaluar vacu-
naciones, etcétera.
Las pruebas diagnósticas utilizadas para pesquisar lgM o
lgG pueden ser inmunoenzimáticas o de inmunofluorescencia.
Ensayos ínmunoenzímátícos . Se realizan en la modalidad
indirecta en formatos de papel o plástico. En ellos el antígeno
viral está unido a una fase sólida, por ejemplo, a una placa de
ELISA. Sobre esta superficie se coloca el suero del paciente
y se permite la unión entre el antígeno y anticuerpo. El lavado
remueve el excedente de suero y luego se agrega un anticuer-
po que reconozca la inmunoglobulina humana. Habitualmente,
estos anticuerpos son producidos en una especie diferente a la
humana (ratón , conejo, cabra, gallina, etc.) para evitar reaccio-
nes inespecíficas. Este anticuerpo lleva unido una enzima que
Tabla 8-4. Desde el diagnóstico virológico hasta la caracterización viral. ¿Dónde debemos situarnos?
Diagnóstico clínico y epidemiológico (pren sa, TV, Internet)
Detección rápida de antígenos: inmunofluorescencia
ELISA, inmunocromatografía, aglutinación látex
antigenemia CMV
Aislamiento en cultivo celular
Biología molecular: PCRo RT-PCR: RLFP
sondas moleculares, secuenciación
Serología: neutralización
ELISA, IFI
respuesta celular (LT. citoquina s, otra s)
($) =valor relativo de los exámenes
C APÍTULO 8- D IAGNÓSTICO VIRAL
al ponerse en contacto con un sustrato produce un cambio de
color que refleja la cadena de eventos que han ocurrido si hay
anticuerpos en el suero del paciente que reconocen el virus
para el cual el ELISA estaba diseñado. Por el contrario, si no
hay cambio de color y la reacción es negativa, el paciente no
tiene los anticuerpos buscados por el ensayo.
Ensayos de ínmunofluorescencía . En estos ensayos la pla-
taforma son células infectadas que se fijan a un vidrio sobre el
cual se agrega el suero del paciente. Luego de la incubación y
los lavados correspondientes , la visualización de la unión an-
tígeno-anticuerpo se realiza en un microscopio de luz ultravio-
leta observando la adsorción de anticuerpos con fluoresceína
(FITC) a las células . Mediante esta técnica se puede buscar
lgM , lgG , lgA específicas para diversos virus.
Western Blot. Esta prueba es de alta especificidad y con-
siste en el reconocim iento de más de una proteína viral por los
anticuerpos del paciente. Para ello, previamente se transfieren
distintas proteínas de un virus a una tira de papel, la que se
incuba con el suero del paciente. La unión antígeno anticuerpo
se visualiza a través de reacciones calorimétricas o radioisotó-
picas. Este ensayo equivale a hacer varias pruebas inmunoló-
gicas contra un mismo virus , por lo que se usa como reacción
confirmatoria.
La aplicación más conocida del Western Blot es la confir-
mación del diagnóstico serológico de VIH , que en forma inicial
se realiza con una técnica más simple y sensible , pero menos
específica, como el ELISA.
El campo de la virología clínica ha avanzado rápidamente,
lo que beneficia directamente el manejo y pronóstico de los
pacientes. El diagnóstico clínico y epidemiológico se considera
sólo orientador, pero habitualmente es suficiente para situa-
ciones comunes. El laboratorio viral es confirmatorio , pero su
implementación es más compleja y sus requerim ientos pue-
den ser altos. Por lo tanto, se deben evaluar las necesidades
de cada institución para lograr un equilibrio razonable de los
recursos destinados a nuevas metodologías diagnósticas dis-
ponibles hoy y que continuarán surgiendo en el futuro (Tablas
8-4 y 8-5) .
o
($),
($$),
($$$)
($$$)
($$$$)
($$$$$)
($$ $$),
($$);
($$$$)
87
 ViROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 8-5. Orientación para el uso de métodos diagnósticos en laboratorio viral

Tipo de virus Técnicas clásicas (*) lnmunodiagnóstico

Suero Cultivo IF ELISA /Cr SONDA-PCR Otro(*)

RESPIRATORIOS

- Rinovirus + + ++
-VRS + +++ ++++ ++++ ++++ ++
- hMPV + ++ +++
- Adenovirus + +++ +++ +++ +++ +++
-Influenza +++ ++++ +++ +++ +++ +++
- Paraintluenza + +++ +++ +++ ++
ENTÉRICOS

- Rotavirus + ++++ ++ ++ ++++

- Norwalk + o ++ ++
- Astrovirus + ++ ++
- Poliovirus +++ +++ +++
- Eco-Coxsackie ++ ++ +++

EXANTEMÁTICOS

-Sarampión ++ ++ +++ +++ ++

-Rubéola +++ + + ++++ ++
- Parvovirus B 19 + ++ ++ +++
-Virus Papiloma o +++

GRUPO HERPES

Herpes simplex + +++ +++ +++

CMV + ++++ +++ ++ ++ ++
vzv + + +++ +++ +++
EBV + + +++ +++ ++++
HHV6 ++

HEPATITIS

A ++++
B o ++++ +++
e o +++ +++
D o +++ +
E o +++ +
VIH + ++ ++++ ++++ +++
++++ uso de elección;
+++ uso aceptable;
++uso restringido;
+ posible y restringido;
- no se hace; -
0: no se ha logrado;
(*) requiere laboratorio complejo;
IF: inmunofluorescencia;
ICr: inmunocromatografía.

! ' 1 - - - -..... 88
 HECHOS DESTACADOS

• El diagnóstico viral clínico epidemiológico es de orientación y puede confirmarse con una amplia
variedad de técnicas de laboratorio.
• El desarrollo de técnicas rápidas de inmunodiagnóstico y de biología molecular ha permitido tener
resultados en pocas horas e incluir activamente a los virus dentro del diagnóstico diferencial infec-
tológico.
• La implementación de técnicas de PCR, particularmente las de tiempo real, ha contribuido a otor-
gar diagnósticos rápidos de alta sensibilidad, y con ello ha mejorado en forma significativa el ma-
nejo de una gran gama de patologías.
• Mientras las técnicas de inmunodiagnóstico directas detectan sólo antígenos, las indirectas permi-
ten estudiar antígenos y anticuerpos.
• En la fase aguda de la enfermedad, tanto una muestra representativa de fluidos o tejidos blanco
del virus como un transporte adecuado hasta el laboratorio son fundamentales para un buen diag-
nóstico virológico.
• Los cultivos de virus en líneas celulares se usan para amplificar la cantidad de virus con el fin de fa-
cilitar la realización de otros estudios, como caracterización de cepas y variantes antigénicas, es-
tudios de secuenciación de su genoma y la determinación de susceptibilidad a antivirales.

89
 CAPÍTULO 9

Control de infecciones virales

Luis Fidel Avendaño

Contenido
Educaci9n ____________________________________ _]_Q
Medio ambiente 90

___§~~~~9-~!!~~----------------------------------------------------------------------------------------------------------~~-
-~~_r:!~~~_ción ~~sinfecci~~-antisee~J-~ _____ 9~

---~~f!2i_~ec~!!!~~~-------------------------------------------------------------------------------------~-~

L a necesidad del hombre de sobrevivir como especie le ha

compelido a diseñar estrategias para controlar los agentes
que pudieran afectarlo, tales como los virus. El avance de la
civilización ha traído cambios en el ecosistema a los que tan-
to los virus como sus hospederos no han estado ajenos. Los
progresos de la ciencia y la tecnología en diversos aspectos
-urbanización, transportes, costumbres, educación, comu-
nicaciones, etc.- han permitido desarrollar estrategias para
convivir con microorganismos potencialmente patógenos cuyo
contacto parece inevitable.
Pueden mencionarse siete grandes estrategias destinadas
a controlar los agentes infecciosos: educación, modificación
del medio ambiente, bioseguridad , esterilización y desinfec-
ción, antivirales, quimioprofilaxis y vacunas. En este capítulo se
hará referencia sucintamente a algunas de ellas, sin incluir los
antivirales y las vacunas, puesto que se tratan en profundidad
en otros capítulos; igualmente, los aspectos de control espe-
cífico de las infecciones se abordarán en los capítulos corres-
pondientes a los virus que requieran menciones especiales.
E DUCACIÓ N
La educación es indispensable en cada una de las estrate-
gias de control de infecciones, pero su eficacia depende de
muchos factores, como la transmisibilidad del agente, de los
mecanismos de contagio y de la patogenia de la infección,
entre otros. Debe estar siempre asociada a otras estrategias
de control para lograr las metas, pues implica no sólo la ad-
quisición de información, sino también la interiorización de la
misma reflejada en cambios de hábitos y actitudes, que son en
última instancia los que permiten concretar las acciones y los
procedimientos. Por eso, su efectividad en el control de las in-
fecciones varía si sus contenidos no se mantienen y refuerzan
en el tiempo.
Por ejemplo, la educación sobre la necesidad del lavarse las
manos con agua y jabón, el uso de zonas limpias y sucias para
la preparación de los alimentos, la adecuada cocción de los
mismos, más medidas de saneamiento ambiental (acceso a
agua potable y alcantarillado) son intervenciones con un fuerte
contenido educativo y efectivas para el control de las infeccio-
nes de transmisión fecal-oral.
Las recomendaciones sobre el manejo de las secreciones
en las virosis transmitidas por la vía respiratoria son menos
efectivas, pues aunque un caso sintomático "se cubra la boca
al toser", los ambientes cerrados son propicios para la trans-
misión viral por las secreciones expelidas por casos asintomá-
ticos al hablar o simplemente respirar.
El control de las infecciones transmitidas por vía sexual re-
presenta un desafío por la existencia de infecciones crónicas
asintomáticas como fuentes de contagio y por la importancia
que la sociedad le otorga al acto sexual.
Incluso si se acepta que las vacunas son los medios más
efectivos para controlar muchos agentes, su aplicación tam-
bién requiere de educación, para que el público acepte y pro-
mueva su uso y las autoridades comprendan sus ventajas y
financien su implementación , como ocurrió con la pandemia
de influenza de 2009.
MEDIO AMBIENTE
Como la población humana ha ido creciendo, necesariamente
ha habitado nuevos territorios, alterando el carácter "silvestre"
de la naturaleza. Desde que el hombre cambió su condición
de nómade a sedentario (1 0.000 años a.C.), cultivó vegeta-
les y domesticó animales, cambió su relación con los agentes
microbianos naturales. En nuestro caso, aumentaron las ins-
tancias de intercambio y la influencia sobre virus de plantas y
de animales silvestres, aparte de los virus propios de los seres
humanos. En la medida en que ha aumentado el conocimiento
sobre los diversos virus, el hombre está tratando de controlar el
riesgo de infección y tomando medidas para minimizar las con-
secuencias negativas que ello pudiera traer para la naturaleza.

Dos tipos de intervenciones pueden ayudar a controlar la difu-
sión de las infecciones virales.
Sistemas seguros de disponibilidad de agua, alimentos y de
eliminación de excretas. Los recursos "agua potable y alcanta-
rillado" son metas que se han ido cumpliendo progresivamente
en las ciudades, dependiendo del nivel de desarrollo del país.
Sin embargo, en áreas rurales es necesario implementar otros
sistemas más simples, que dependiendo de las condiciones
sociales y geográficas locales pueden ser eficientes, conside-
rando que la menor concentración de población en estas áreas
dificulta la difusión de muchas infecciones virales.
La efectividad depende también de la relación agente-hos-
pedero. En efecto, estas medidas han disminuido patologías
bacterianas y parasitarias, pero las virales han resultado más
resistentes. Así, en Chile la buena disponibilidad de agua pota-
ble y alcantarillado en 1990 evitó el ingreso del cólera y bajó la
prevalencia de fiebres tíficas, pero ese efecto ha sido menor en
la incidencia de hepatitis A. Igualmente, las diarreas de origen
bacteriano han disminuido en los países desarrollados en rela-
ción a los países en desarrollo, pero las de causa viral, espe-
cialmente rotavirus , siguen siendo igualmente prevalentes.
Control de vectores. Es un desafío mucho mayor, pues
implica controlar poblaciones de animales silvestres, especial-
mente aves, mamíferos e insectos, los que pueden participar
como reservorios y/o vectores . En los capítulos pertinentes se
discute en detalle la problemática que representan las infeccio-
nes por virus influenza, dengue, arbovirus, hantavirus, rabia y
muchos otros. Hay buenos ejemplos de desarrollo de vacunas
que han disminuido el impacto en la población humana -ra-
\ bia, influenza- , aunque los virus se mantienen en sus reser-
vorios silvestres.
Medidas ambientales de control de vectores como la ac-
ción directa sobre la proliferación del mosquito Aedes aegypti,
ha disminuido parcialmente la prevalencia de dengue en las
ciudades. La vigilancia de patógenos de animales domésticos
(cerdos, aves, equinos) también ha limitado la aparición de epi-
demias en humanos y en animales (epizootias) .
BIOSEGURIDAD
Comprende un conjunto de medidas permanentes desti-
nadas a proteger al individuo hospedero, su comunidad y al
medio ambiente de los riesgos de contaminación , tanto con
agentes patógenos biológicos -en este caso virus- como con
químicos, físicos o sustancias radioactivas. Esta definición con-
lleva tres principios básicos: la universalidad de las medidas,
situaciones y personas involucradas; el uso de barreras y otras
medidas para prevenir exposiciones a agentes patógenos, y
sistemas de eliminación del material contaminado.
Las normas y recomendaciones para prevenir infecciones
por materiales contaminados o situaciones de riesgo se des-
criben para los efectos de este capítulo en dos ambientes: en
clínica (infecciones asociadas a la atención en salud) y en las
áreas de trabajo de laboratorio.
La calidad y magnitud de las medidas para cumplir con
estas normas y recomendaciones depende de una serie de
condiciones , entre ellas del tipo de actividad que se realiza
en las áreas hospitalarias, ambulatorias, laboratorios ; del tipo
C APÍTULO 9- C ONTROL DE INFECCION ES VIRALES
de personal y su entrenamiento; de la infraestructura para la
atención de pacientes y para el trabajo de laboratorio; de la
inmunocompetencia de los pacientes y los trabajadores; de
los agentes patógenos que representan la epidemiología local,
además de aquellos asociados a los pacientes atendidos en
las diversas áreas de salud.
Para estos fines , los agentes se clasifican según su riesgo
de generar infecciones en el individuo o en la comunidad. El
nivel del riesgo involucrado en cada virus está asociado con
patogenicidad , dosis infectiva, vías de transmisión , rango de
hospederos y disponibilidad de medidas terapéuticas y pre-
ventivas. Por ejemplo, es completamente diferente el riesgo
para un administrativo que atiende público aislado en una ca-
bina, que para una enfermera encargada de la selección de
pacientes en un servicio de urgencia, o el de una auxiliar de
párvulos de un jardín infantil (Tabla 9-1 ).
Como muchas infecciones son subclínicas o en período de
incubación no se manifiestan, las normas de seguridad deben
cumplirse siempre, en forma universal, independiente de si se
enfrenta una situación conocida de riesgo. Estas normas son
aplicables a la comunidad, a un ambiente escolar, a una resi-
dencia de ancianos , a una guardería infantil, etc. Durante perío-
dos epidémicos, especialmente de los brotes virales de invierno,
las recomendaciones preventivas se refuerzan oficialmente por
prensa y televisión , tales como lavado frecuente de manos, uso
de pañuelos desechables, evitar aglomeraciones, etcétera.
En clínica. Es el manejo que debe observarse en la atención
sanitaria de individuos hospitalizados, ambulatorios y en la co-
munidad , para evitar que ellos o el personal que los atiende
adquieran una nueva infección. En los sistemas de atención de
salud generalmente hay normativas sobre atención de pacien-
tes con enfermedades infecciosas, que deben ser conocidas,
aplicadas y reforzadas permanentemente. En cada centro hos-
pitalario debe haber un comité encargado del control y preven-
ción de infecciones que vele por la dictación y cumplimiento de
las normas respectivas.
Especial cuidado requieren los procedimientos durante la
recolección, traslado y procesamiento de las muestras biológi-
cas para evitar contaminaciones del personal y de la muestra
misma. En los centros de salud debe existir infraestructura y
equipamiento para lavado de manos, aislamiento individual,
desinfección de salas, manejo apropiado de muestras clínicas
durante su obtención y traslado, restricción de circulación de
personal, etc. En la Tabla 9-2 se describen las precauciones
estándar para cumplir con estos objetivos.
En laboratorios. Aunque se cuenta con precauciones es-
tándar para el trabajo en laboratorio d~pendiendo del peligro
del agente involucrado, las muestras deben ser procesadas
en laboratorios con niveles de bioseguridad crecientes (BSL:
biosafety leve~, que se clasifican de uno a cuatro de acuerdo
al riesgo que representan los microorganismos (Tabla 9-3).
Otros factores están en juego en el trabajo de laboratorio,
como la formación potencial de aerosoles, la concentración
y estabilidad del virus en el ambiente, el tipo de trabajo (in vi-
tro, in vivo , diagnóstico, propagación, etc.), el uso de cepas
recombinantes, etc. Así, los laboratorios clínicos de cualquier
centro de salud asistencial o docente deben adoptar las me-
didas correspondientes al nivel 2, mientras que el trabajo con
patógenos más peligrosos (hantavirus, virus Ébola, virus de
91
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 9-1. Clasificación de los virus según grupos de riesgo

Grupo 1: Agentes de bajo riesgo individual y colectivo

Improbablemente causan enfermedad humana
Ej.: muchos virus de animales (fiebre aftosa del ganado)
Grupo 11: Agentes de moderado riesgo individual, bajo riesgo colectivo
Causan enfermedades en condiciones normales y raramente podrían afectar al manipulador y diseminarse a la comunidad; son
difícilmente transmitidos por aerosoles en el laboratorio. Hay tratamientos y medios de prevención efectivos (Ej.: sarampión, rubéola,
adenovirus, parainfiuenza, herpesvirus, rotavirus, poliovirus, rinovirus, etc.)

Grupo 111: Agentes de riesgo individual alto y bajo riesgo comunitario

Pueden causar enfermedad grave, representando un riesgo para el operador y la comunidad, pero habitualmente no se transmiten
por contacto casual; sin embargo, hay medidas terapéuticas o preventivas disponibles. Ej.: rabia, arbovirus, hepatitis By C, VI H, fiebre
amarilla, dengue, hantavirus

Grupo IV: Agentes de alto riesgo individual y colectivo

Pueden causar enfermedad grave, generalmente sin tratamiento, constituyendo riesgo para el manipulador, o de difusión en la
comunidad por contacto individual con seres humanos o animales (Ej.: virus tbola, Marburg, arenavirus La ssa, Junín, Machupo)

Fuentes: www.absa.org, y Health and Safety Executive. Advisory Committee on Dangerous Pathogens.The approved list of biological agents. 2004.

Tabla 9-2. Precauciones estándar de uso habitual

• Descontaminación y aseo apropiado del instrumental, material y ambiente de trabajo

• Lavado de manos con jabón simple, jabón desinfectante o alcohol gel

• Uso de guantes, mascarillas y delantales, dependiendo del procedimiento (recolección y manejo de muestras, trabajo de laboratorio,
procedimiento clínico médico o quirúrgico, parto, etc.)

• Antisepsia de piel con alcohol yodado, povidona yodada al 10% o alcohol al 70%; clorhexidina en personas alérgicas

• Adopción de medidas para evitar cortes, pinchaduras o salpicaduras, manteniendo recipientes especiales para desechos (jeringas, agujas,
fórilites)
• Restricción de circulación de personal en áreas de trabajo

• Educación y vacunación del personal cuando sea pertinente

Tabla 9-3. Clasificación de los laboratorios según grupos de riesgo

Nivel Características

Personal del laboratorio instruido sobre métodos a desarrollar

Trabajo con patógenos de nivel 1
Lugar de fácil limpieza, puertas cerradas al trabajar; facilidad para lavado de manos (antisépticos), uso de delantal y de desinfectantes
Sistema de pipeteo sin la boca
Extracción del aire hacia la atmósfera
Acceso limitado del personal. Trabajo hasta patógenos de nivel 2
2
Disponibilidad de cámaras de bioseguridad 1o 11
Transporte de material de deshecho al autoclave en recipientes ad hoc

Personal entrenado para operar patógenos del grupo 3

3
Corriente aérea con filtros HEPA (high efficiency particu/ate air)
Uso de respiradores individuales
Área separada de circulación general
Puertas transparentes, cerradas con llave; flujo de aire con presión negativa
Disponibilidad de autoclave

Aislamiento del resto del edificio

4
CirQ.Jiación unidireccional del personal; cambio de ropa y ducha
Protección para respirar
Equipo de ventilación por tubos independientes con filtros HEPA
Presión negativa en el laboratorio
Sistemas de alarma, fuente alternativa de energía eléctrica
Teléfono con comunicación externa

--·92

fiebres hemorrágicas, virus emergentes y otros) requiere bio-
seguridad nivel 3 a 4.
Los virus cuya vía de contagio es parenteral, a través de
agujas, transfusiones y otros procedimientos, representan un
especial desafío para los sistemas de bioseguridad: VHB, VHC,
VIH . Es recomendable que en el trabajo de un laboratorio de
virología exista un protocolo escrito de buenas prácticas y una
constante supervisión y evaluación de las normas de biosegu-
ridad de parte de todo el personal; además, ante situaciones
epidemiológicas nuevas o inciertas, las normas de trabajo de-
ben realizarse en nivel 2 con prácticas de 3.
ESTERILIZACIÓN, DESINFECCIÓN Y
ANTISEPSIA
Estos conceptos deben definirse claramente para evitar confu-
siones, pues suelen usarse indistintamente.
La desinfección es la acción de limpiar y descontaminar un ar-
tículo de agentes microbianos, con distinto grado de eficacia.
La esterilización es la eliminación total de agentes infecciosos
de un material clínico, lo que garantiza su uso con seguridad.
La antisepsia es la aplicación de sustancias químicas a tejidos
vivos, como la piel , para eliminar parcial y transitoriamente mi-
croorganismos que puedan complicar la evolución de un pro-
cedimiento invasivo, por ejemplo.
Estos agentes actúan sobre distintos microorganismos con
distinto grado de eficiencia. Los virus se inactivan con los mé-
todos fisicoquímicos usados para otros microorganismos; pero
los v~us con manto son más lábiles a las condiciones del am-
biente que los desnudos, pues el manto lipoproteico es más
frágil que la capa proteica superficial de los virus desnudos.
Estos agentes actúan a través de diferentes mecanismos.
El calor desnatura las proteínas, pero cuando se usa en forma
de vapor húmedo es más eficiente porque difunde y penetra
mejor, alterando en forma irreversible las macromoléculas ce-
lulares. La alquilación de grupos terminales hidroxilo, amino,
carboxilo y sulfhi€Jrilo bloquea reacciones en diversos procesos
metabólicos, y muchos agentes -óxido de etileno, formaldehí-
do y glutaraldehído- actúan de esa forma.
Tabla 9-4. Sistemas de esteril ización por medios fís1cos o químicos
Medios
Físicos
Vapor a presión
Calor seco
Filtración
Rayos ultravioleta
Radiaciones ionizantes
Uso de gases
Óxido de etileno
Formaldehído en vapor
• HP2 en vapor
Plasma
Químicos
Ácido paraacético
Glutaraldehído
C APÍTULO 9 - C ONTROL DE INFECCION ES VIRALES
Algunos agentes oxidantes, como el ozono, el peróxido de
oxígeno y el ácido paraacético, actúan a través de la liberación
de radicales -OH libres. Los compuestos halógenos como el
yodo o el cloro son muy usados porque pueden precipitar
proteínas y oxidar grupos SH de enzimas esenciales al me-
tabolismo celular y microbiano. Los compuestos fenól icos
actúan por alteración de las membranas lipídicas, por lo que
no son activos en virus desnudos, pero se puede modificar
su composición aumentando su actividad (Ej .: hexaclorofeno).
Los compuestos de amonio cuaternario tienen cuatro grupos
orgánicos unidos al nitrógeno (Ej .: cloruro de benzalconio) y
desnaturalizan las membranas, liberando contenidos intrace-
lulares.
Esterilización
La esterilización es el método más eficaz, pues destruye com-
pletamente todo tipo de microorganismos. Se requiere de
equipamiento, infraestructura y personal capacitado en estas
prácticas. Para cierto material que puede deteriorarse, como
sondas, instrumental para endoscopia, dental y otros, suele
emplearse esterilización con gases o con irradiación ionizante
(Tabla 9-4).
El calor húmedo se emplea en autoclaves a 121-132 y oc
15 lb de presión por 20 a 60 minutos para ropa, instrumental
de metal, material de vidrio, envases de vidrio con tapa rosca
de plástico, algodón, goma, algunos plásticos (puntas, tubos
Eppendorf) y líquidos sin proteínas.
El calor seco es menos eficiente porque su difusión y pe-
netración es más lenta. Se requieren mayores temperaturas y
tiempos que los que se obtienen en estufas. Se usan varios
esquemas: 200 oc
por 125 min; 171 oc
por 1 h; 160 por 2 oc
horas o 121 oc
por 16 horas. Se emplea para esterilizar mate-
rial de vidrio o de metal.
Óxido de etileno. En forma de gas es eficiente, aunque
es inflamable y explosiva, por lo que se exigen estrictas re-
gulaciones para su uso. Se utiliza para esterilizar objetos que
se deterioran con la acción del calor, tales como instrumental,
plásticos, gomas, artículos eléctricos, motores. No sirve para
líquidos; actúa en esporas. Se usa a 54 oc
por 3 h, pero para
Concentración o grado
121-132 °( por varios períodos
1 h a 171 °(; 2 h a 160 °(; 16 h a 121 °(
Poros de 0,22 -0,45 ~m; filtros HEPA
Exposición a ondas de 254 nm por tiempo variable
Exposición variable a rayos gamma
450- 1200 mg/L a 29-65 °( por 2-5 h
2%- 5% a 55-60 °(
30% a 55-60 °(
Gas de H20 2 con alto grado de ionización
0,2%
2%
93
 VIROLOGÍA CLÍNICA
eliminar residuos del gas sólo puede emplearse a las 15 h de
iniciado el proceso.
Plasma de peróxido de hidrógeno. Es eficiente y se usa
para instrumental, vidrios, látex, gomas y polímeros. Requiere
de equipo especial y el proceso tarda una hora.
Desinfección (Tabla 9-5)
Cuando no puede emplearse el calor -como para el tratamien-
to de superficies y objetos como endoscopios, instrumental
quirúrgico de plástico u otro componente sensible al calor- la
desinfección puede ser de alto rendimiento. La limpieza previa
del material reusable es indispensable, pues la presencia de
materia orgánica disminuye su efectividad. Los desinfectantes
se clasifican en grado alto, medio y bajo según su eficacia.
La desinfección de alto grado puede ser equivalente a la
esterilización. Se realiza mediante calor húmedo (75-1 00 oc
por 30 min) o líquidos como glutaraldehído al 2%, peróxido de
hidrógeno o agua oxigenada al 3%-25%, ácido para acético y
compuestos clorados.
Los desinfectantes fenólicos usados para bacterias son me-
nos efectivos contra virus, que se inactivan efectivamente con
soluciones de hipoclorito, de extenso uso casero, y con menos
eficiencia con glutaraldehído.
El hipoclorito se usa extensamente para desinfectar super-
ficies contaminadas con productos biológicos (1 0.000 ppm
(ppm = partes/1.000.000) y superficies potencialmente conta-
minadas (1 .000 ppm).
Antisepsia
Se usa para disminuir el número de microorganismos de la
superficie de la piel. Tienen distintos grados de seguridad y efi-
cacia. Por ejemplo, el simple lavado con agua y jabón corriente
elimina por simple arrastre la mayor parte de los virus y puede
ser suficiente (Ej.: virosis respiratorias); si el lavado se hace con
sustancias desinfectantes Gabanes, yodo, alcohol y otros) su
eficacia es mayor, aunque siempre transitoria. En efecto, si lue-
go del aseo hay nuevo contacto con la fuente contaminante (Ej.:
secreciones respiratorias), debe repetirse el procedimiento.
Tabla 9-5. S1stemas de desinfección
Método
Calor húmedo: hervir
Líquidos
• Glutaraldehído
• Peróxido de hidrógeno (HP 2)
• Formaldehído
• Dióxido de cloro
• Ácido paraacético
• Compuestos de cloro 100- 1000 ppm de cloro libre
• Alcohol etílico o isopropílico
• Compuestos fenólicos
• Compuestos yodados
• Compuestos de amonio cuaternario
--·94
Los antisépticos más habituales son el alcohol, con o sin
mezcla con sustancias yodadas (povidona yodada), la clor-
hexidina y el triclosán.
QUIMIOPROFILAXIS
Es la posibilidad de administrar medicamentos con anteriori-
dad a la exposición para disminuir el riesgo de contagio. Si
bien esto es relativamente frecuente en bacteriología, en viro-
logía en pocas situaciones es eficaz.
Antivirales en influenza. Los antivirales adamantanos y los
inhibidores de la neuraminidasa pueden usarse en forma pro-
filáctica frente a una epidemia emergente o ante la necesidad
de viajar a un lugar donde el virus influenza está ocasionando
un brote. Habitualmente esta medida se toma mientras se va-
cuna, en espera de que se genere la inmunidad específica. En
la nueva pandemia AH1 N1 de 2009, en que no había vacuna
disponible, se usó profusamente oseltamivir, al que el nuevo vi-
rus se demostró sensible. Tiene el inconveniente de que es una
medida transitoria y que inevitablemente implicará la aparición
de cepas resistentes al antiviral usado.
Monoclonales humanizados en VAS. Luego de que se de-
mostró la efectividad de la profilaxis con suero hiperinmune
VRS, se desarrollaron anticuerpos monoclonales humanizados
(palivizumab) para prevenir la infección en prematuros, por el
alto riesgo de enfermedad grave y muerte. Esta medida ha
sido exitosa, pero su inconveniente es el alto precio del prepa-
rado (Capítulo 12: Infecciones virales respiratorias).
Herpes recurrente. Se usa aciclovir o valaciclovir para la
prevención de herpes genital recurrente, lo que evita las reacti-
vaciones, pero no la latencia del virus en los ganglios nerviosos
sensitivos locales. Suele usarse en inmunocomprometidos en
diversas circunstancias.
CMV en inmunosuprimidos (especialmente en trasplanta-
dos). Se ha recomendado el tratamiento profiláctico con gan-
ciclovir, aprovechando la capacidad actual de monitorizar en el
tiempo la actividad de la infección por CMV.
Concentración Eficacia
75-100 oc por 30m in Alta
al2% Alta
3%-25% Alta
3%-8% Alta a mediana
Variab le Alta
Variable Alta
Alta
70% a 95% Mediana
0,4 a 5% Media a baja
30-50 ppm/L Mediana
0,4%-1,6% Baja
 C APÍTULO 9 - C ONTROL DE INFECCIONES VIRALES

HECHOS DESTACADOS

• La educación es necesaria en cualquier medida de control, pero su eficacia es variable.

• La implementación de agua potable y alcantarillado es de alto rendimiento. El control de vectores,
especialmente de animales·silvestres e insectos, representa una seria limitación al control de los vi-
rus.
• Las medidas de bioseguridad están destinadas a proteger al individuo hospedero, a su comunidad
y al medio ambiente de la contaminación de agentes patógenos, en este caso, virus. Su aplicación
debe ser universal y permanente.
• El nivel de bioseguridad de los laboratorios debe corresponder a los niveles de riesgo de los pató-
genos con que se trabaja, para lo cual hay normativa internacional.
• Los agentes patógenos, en este caso los virus, se pueden eliminar de diversas formas dependien-
do de las metas y condiciones. Los términos esterilización, desinfección y antisepsia no son sinó-
nimos y su realización implica metódicas y objetivos distintos.
• La quimioprofilaxis antiviral puede hacerse en contadas ocasiones, pero es de buen rendimiento.

95

Vacunas virales
Katia Abarca
Contenido
~~-~pue~J~~~~~~-Y.~-'?~!:1-~~--------·----------------------------------------------------------~~
Tipos de vacunas virales
Conceptos básicos en vaccinología
El futuro de las vacunas virales
a vacunación consiste en la exposición controlada a un
L agente causal, a uno cercanamente relacionado o a algu-
no de sus componentes, en una presentación biológica que
genere una respuesta inmune, asegurando baja o nula pato-
genicidad. El término vacuna proviene del latín vaccinus ("de
las vacas"), y fue acuñado por Eduard Jenner, primer científico
que utilizó la vacunación al administrar material de lesión de
viruela de las vacas (cow pox) a humanos, logrando así pro-
tección cruzada contra esta infección.
La vacunación es una inmunización activa porque el re-
ceptor desarrolla sus propios mecanismos defensivos contra
la enfermedad, a diferencia de la inmunización pasiva, que
consiste en recibir anticuerpos sintetizados en otro organismo
como preparados de inmunoglobulinas administradas por vía
parenteral o anticuerpos traspasados desde la madre al feto a
través de la placenta.
RESPUESTA INMUNE A VACUNAS
El objetivo fundamental de las vacunas es otorgar una pro-
tección directa al individuo vacunado mediante la estimulación
de la respuesta inmune. Algunas vacunas generan secundaria-
mente una protección en individuos no vacunados, en lo que
se conoce como protección indirecta o de rebaño.
Protección directa al individuo vacunado
Los mecanismos involucrados en la inmunidad adquirida a tra-
vés de las vacunas son los mismos que operan en una infec-
ción natural. La introducción de un antígeno en el organismo
desencadena una respuesta inmune humoral, celular o ambas,
que protege al individuo ante una posterior exposición natural
al agente.
La respuesta humoral que genera la formación de anticuerpos
ocurre en dos etapas, denominadas respuesta primaria y secun-
daria. La respuesta primaria ocurre luego de la primera adminis-
- - & 1 96
CAPÍTULO 1Ü
97
100
100
tración de un antígeno determinado y comprende la producción
de anticuerpos de tipo lgM y posteriormente lgG "inmaduras"
(con baja afinidad por su antígeno). Estos anticuerpos demoran
entre 24 horas y dos semanas en comenzar a producirse, au-
mentan en concentración y posteriormente tienden a disminuir
en el tiempo. La reexposición al antígeno -como dosis sucesivas
de una vacuna o contactos naturales con el agente- provoca
una respuesta secundaria, caracterizada por un alza de los an-
ticuerpos más rápida y en mayor concentración, principalmen-
te del tipo lgG "maduras", de alta afinidad por su antígeno, y
con una posterior disminución más lenta en su concentración,
otorgando protección por más largo plazo, incluso a veces de
por vida. La respuesta secundaria se debe a la presencia de lin-
focitos de memoria generados en la primera administración del
antígeno, los que con cuando son estimulados rápidamente se
transforman en células productoras de anticuerpos.
La respuesta inmune humoral es mediada por linfocitos B,
los cuales con el estímulo de la vacuna se transforman en cé-
lulas plasmáticas productoras de anticuerpos. La respuesta
inmune celular es mediada por la célula dendrítica o presenta-
dora de antígeno, que procesa el antígeno y lo presenta unido
al receptor (TCR) a los linfocitos T citotóxicos y T ayudadores
(Capítulo 5: Mecanismos de defensa antivira~.
Protección indirecta a sujetos no vacunados
Además del objetivo principal de conferir protección inmune al
individuo que recibe la vacuna, algunas inmunizaciones pue-
den otorgar inmunidad a poblaciones o comunidades no vacu-
nadas. La protección colectiva o de rebaño es la resistencia
de una población frente a una determinada infección debido
a la inmunidad de una elevada proporción de sus miembros.
Esta inmunidad se explica porque la mayoría de la población,
o el grupo poblacional que constituye el principal reservorio y
difusor de la infección, ya ha sido inmunizado; entonces, la cir-
culación del virus silvestre disminuye y con ello la probabilidad
de los individuos no inmunizados de exponerse a la infección
 CAPÍTULO 1Ü -VACUNAS VIRALES

se reduce, los que por tanto enferman menos (protección de
rebaño o herd protection) .
Otro ejemplo de protección de individuos no vacunados di-
rectamente es lo que ocurre con la vacuna polio oral (Sabin),
en que el virus de la vacuna, por estar vivo, se replica en el
tracto digestivo de los vacunados y es eliminado al ambiente
por varias semanas, pudiendo contagiar a otros sujetos por la
vía fecal-oral, quienes así montan o refuerzan su propia res-
puesta inmune (inmunidad de rebaño o herd immuníty) .
Mediante la administración sistemática de vacunas se ha
logrado inmunizar a grandes poblaciones , llegándose en los
casos más exitosos a la erradicación (viruela) o eliminación en
ciertas áreas geográficas de algunas importantes enfermeda-
des virales, tales como la polio o el sarampión .
Componentes de las vacunas virales {Tabla 10-1)
El principal componente de las vacunas es el inmunógeno,
que puede ser el virus completo -vivo atenuado o inactivado-,
fracciones del virus o antígenos purificados.
Además de los componentes antigénicos, las vacunas
pueden contener preservantes, adyuvantes y estabilizantes.
Los preservantes son sustancias que ayudan a mantener la
esterilidad del preparado, conservando sus propiedades in-
munogénicas. El más conocido es el timerosal, que se usa
principalmente en vacunas multidosis para evitar la contami-
nación; se le ha atribuido, sin evidencia científica, un efecto
neurotóxico. Los adyuvantes son sustancias que se unen o
mezclan con el antígeno para incrementar la calidad y cantidad
de la respuesta inmune que inducen.
TIPOS DE VACUNAS VIRALES
Clasificación de las vacunas según su composición
Si el virus está vivo , se denominan vacunas de virus vivo o in-
fectivas, de lo contrario, se las llama vacunas no infectivas .
Las primeras en producirse fueron las vacunas no infectivas,
que contienen agentes inactivados por medios físicos o quími-
cos. Se caracterizan por generar sólo una inmunidad humoral ,
especialmente en base a lgG , por lo cual requieren dosis re-
petidas. Inducen una defensa de corto tiempo, pueden com-
binarse con otros antígenos y administrarse a embarazadas e
inmunosuprimidos. En algunos casos, en lugar de usar virus
completos se preparan sólo con subunidades antigénicas.
Las vacunas por virus vivos atenuados o infectivas son más
difíciles de obtener, pero inducen una inmunidad más completa
-humoral y celular, local (lgA) y sistémica- y de mayor duración.
Su inconveniente es que son de uso restringido en embaraza-
das e inmunosuprimidos, que pueden interferir con otras vacu-
. nas o infecciones naturales y que existe la posibilidad , aunque
remota, de que reviertan a cepa virulenta {Tabla 10-2).

Tabla 10-1 . Componentes de las vacunas

Rol Compontnte u objetivo Ejemplos

lnmunógeno Microorganismo completo o fracciones antigénicas Virus polio 1 aten uado

HBsAg recombina nte
Pa rtículas tipo virus de L1 de virus papiloma
Preservantes Mantener esterilidad de la vacuna Time rosa l
Adyuva ntes Potenciar la respuesta inmune Sales de aluminio
Adyuvante de Freund
AS04
ISCOMs
Estabiliza ntes Mantener la esta bilidad de la vacuna dura nte su almacenaje,
importante en vacunas liofilizadas

Tabla 10-2. VentaJas y desventajas de las vacunas por wus v1vo (mfectivas) y no infectivas

Característica Vacuna por virus vivo Vacuna no infectiva

Desarrollo clásico Lento, azaroso, caro Rápido, estandarizado

Uso de bioingeniería Va rios ejempl os Varias aplicaciones
lnóculo Peq ueño Alta concentración
Nú mero de dosis Una o dos Múltiples
Vía de inocu lación Natural (oral, nasa l) o parenteral Parentera l
Efecto secundario Leve, loca l y/o general Leve, local y/o genera l
Inm unidad: tipo Humoral (lgG) y ce lular; loca l (lg A) y sistémica Humoral general (lgG)
Duración de inmunidad Larga (varios años) Corta (1 a 2 años)
Virus contaminantes Posible, anecdótico Virus vivo residual muy raro
Estabilidad Requiere estricta cadena de frío Más estable
Virulencia Puede revertir, rarame nte Sin riesgo -
1 nterferencia Con virus vivos natu rales o de vacunas No hay, puede contener muchos antígenos

97
 VIROLOGÍA CLÍNICA
Vacunas de virus vivo
Entre ellas se incluyen las vacunas de virus vivo atenuado y las
vacunas de virus relacionados.
Vacunas de virus vivo atenuado. Se preparan seleccionan-
do mutantes no virulentas o de virulencia atenuada. La atenua-
ción habitualmente se consigue mediante pasajes sucesivos
del virus en hospederos no habituales (animales) o, más fre-
cuentemente, en cultivos celulares. Por ejemplo, la vacuna an-
tisarampión actual deriva de una cepa Edmonston obtenida
de un niño, que posteriormente fue pasada sucesivamente en
cultivos de riñón de mono, en células amnióticas humanas y en
embrión de pollo; sin embargo, aún tenía muchos efectos se-
cundarios, de modo que se le hicieron 85 pasajes adicionales
en células de embrión de pollo a 32 oc (cepa Schwartz) .
Más recientemente se ha logrado obtener virus atenuados
mediante mutaciones con técnicas de ingeniería genética.
Ejemplos de vacunas a virus vivo atenuado son sarampión,
rubéola, parotiditis, varicela, polio oral (Sabin), fiebre amarilla,
rotavirus e influenza de uso nasal. Esta última consiste en un
virus influenza vivo adaptado al frío, es decir, genéticamente
programado para reproducirse a bajas temperaturas, como la
de la vía respiratoria superior (33-35 °C}. Al descender la infec-
ción a la mucosa faríngea o más abajo, el virus se inactiva por
la mayor temperatura corporal (37 °C}. De esta forma, el virus
vacuna sólo se reproduce en la mucosa nasal estimulando una
respuesta inmune similar a la infección natural.
Vacunas de virus vivo relacionado ljennerianas). Compren-
den virus de otras especies que no son patógenos para el ser
humano. El ejemplo histórico es el de la vacunación contra la
viruela con el virus del vacuno (cowpox). Se han desarrollado
vacunas mediante combinación de virus de animales y huma-
nos. Es el caso de la vacuna contra la viruela, que reemplazó
a la original de Jenner, constituida por el virus vaccinia, cuyo
verdadero origen no se ha podido precisar. El virus vaccinia
podría corresponder a un cowpox surgido de múltiples pasa-
jes en laboratorio, a un híbrido de este cowpox y a algún otro
poxvirus, o a un poxvirus extinto.
Algunas vacunas contra rotavirus han sido elaboradas me-
diante reordenamiento (reassortment) de genes de virus de
animales (simios o bovinos) con rotavirus humano.
Dado que las vacunas de virus vivo se reproducen en el
organismo receptor, generan una potente respuesta humoral y
Tabla 10-3. Clasificación de las vacunas virales según su composición
Tipo de vacuna Componente de la vacuna
Viru s vivo, infectiva Virus vivo atenuado
Virus relacionado
Viru s inactivado, Virus completo inactivad o
no infectivas
De subunidades naturales
De subunidades sintetizadas en laboratorio
De ADN viral
Partículas similares a virus y virosomas
--·98
celular, habitualmente de larga duración, por lo que en general
basta con una o dos dosis para conseguir una inmunidad du-
radera. Por contener virus vivos tienen el riesgo, aunque muy
bajo, de revertir a cepas virulentas y generar enfermedad; este
riesgo es mayor en individuos inmunosuprimidos. El ejemplo
más claro es la enfermedad tipo poliomielitis asociada a la
vacuna Sabin. Por ello, las vacunas a virus vivo suelen estar
contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos y en emba-
razadas.
Vacunas virales no infectivas
Incluyen vacunas que contienen el virus completo inactivado,
sólo fracciones antigénicas o subunidades del virus, o partícu-
las similares a virus elaboradas artificialmente (Tabla 10-3) .
Vacunas de virus completo inactivado. Se elaboran inac-
tivando el virus habitualmente por métodos físicos (calor) o
químicos (formalina, propiolactona) . Fueron las primeras va-
cunas ensayadas (polio Salk, influenza, sarampión, VRS) por
su facilidad de preparación. Ejemplos actuales de vacunas de
virus completo inactivado son las vacunas contra hepatitis A,
la vacuna polio parenteral y la vacuna antirrábica.
Vacunas de subunidades o fracciones antigénicas. Con-
sisten principalmente en antígenos de la superficie viral , ya sea
extraídos del virus natural o sintetizados en el laboratorio. La
mayoría de las vacunas contra la influenza están hechas de
fracciones antigénicas, ya sea del virus fragmentado (split vi-
rus) o de ciertos antígenos purificados, como hemaglutinina y
neuraminidasa (vacunas de subunidades).
Vacunas de antígenos sintetizados por tecnología de ADN
recombinante. La primera vacuna contra la hepatitis B se ela-
boró con antígeno de superficie extraído de sangre de pacien-
tes previamente infectados, pero los problemas de seguridad
de una vacuna de este tipo limitaron su uso. La vacuna de
mayor uso actual contiene el antígeno de superficie (HBsAg)
sintetizado en el laboratorio mediante tecnología recombinan-
te, esto es, sintetizado por un vector (el hongo Saccaromyces
cerevisae) al cual se le ha insertado el gen que codifica para
dicho antígeno (Figura 10-1 ).
Vacunas de ADN. Recientemente se ha desarrollado esta
estrategia para preparar vacunas de subunidades, que con-
siste en administrar, ya sea en forma aislada (ADN desnudo) o
inserta en un vector, la parte del material genético del virus que
'
Ejemplos: vacuna contra
polio oral, sa rampión, rubéola, parotiditi s, varicela - herpes zóste r, fiebre
amarilla, rotavirus cepa humana, influenza nasal adaptada al frío
viruela; rotavirus simio-humano y bovino-h umano
hepatitis A, pol io parenteral, antirrábica
influenza inactivada (virus fraccionado o antígenos purificados)
hepatitis B (antígeno de superfície recombinante)
varias en desarrollo
papiloma humano (proteína L1 de cápside), hepatitis A viroso mal,
influenza virosomal

HBsAg
HBcAg
ADN
42nm
HBeAg
Figura 10-1 . Desarrollo de vacuna por tecnología de ADN recombinante. (1) Del virus hepatitis B se ext rae el gen que codi fi ca el antígeno de superficie (HBsAg)
(2), que se inserta en un vector plasmid ial (3) que se transfecta en una levadura (4) que produce abundante proteína (HBsAg), que se purifica y (S) se usa para la pro-
ducción de la vacuna.
codifica para una proteína inmunogénica. El ADN de la vacuna
es traducido a proteína por las células musculares y esta pro-
teína estimula la respuesta inmune protectora. Aún no existen
vacunas de ADN licenciadas.
Vacunas de partículas similares a virus. Elaboradas artifi-
cialmente, incluyen a los virosomas y a las vacunas de partícu-
las similares a virus propiamente tal (virus like particles o VLP).
Los virosomas son partículas que contienen un fosfolípido que
en forma natural toma la forma de un virus circular en el cual se
insertan ciertos antígenos. Existe una vacuna contra la hepa-
titis A virosomal y una contra la influenza. Las nuevas vacunas
contra el virus papiloma humano consisten en VLP compues-
tas de la proteína L1 de este virus elaborada con tecnología
recombinante (producida en Saccaromyces cerevisae o en
un baculovirus), la cual se autoensambla en partículas similares
a un virus. Estas vacunas son seguras porque no contienen
el material genético del virus; además, por su conformación
espacial similar a un virus, generan una respuesta inmune de
buena calidad .
Las vacunas no infectivas en general producen una res-
puesta inmune de menor intensidad y duración que la obte-
nida con las vacunas de virus vivo atenuado, por lo que suelen
requerir de varias dosis. Sin embargo, son seguras pues ca-
recen del riesgo de provocar enfermedad en el sujeto que las
recibe.
Clasificación sanitaria o de salud pública
Se pueden clasificar en vacunas sistemáticas y no sistemá-
ticas.
Vacunas sistemáticas. Son aquellas que se administran a
todos los individuos en forma gratuita, como resultado de una
política nacional. Con el fin de implementar vacunaciones uni-
versales en todos los países, la OMS estableció en 1974 el
C APÍTULO 10 -VACUNAS VI RALES
genHBsAg vector plasmidial
polimerasa
00
o O
o
o
Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI), que entrega
asistencia técnica y económica a los distintos países con la
meta de que las vacunas sean accesibles a toda la población
infantil, mediante un calendario específico que incluye vacunas
contra diversas enfermedades bacterianas y virales considera-
das prioritarias.
Los objetivos iniciales del programa eran la erradicación de
la polio, el sarampión y el tétanos neonatal, la -eliminación de
la meningitis tuberculosa en niños y el control de la difteria y el
coqueluche. Posteriormente se agregaron las vacunas contra
Haemophilus inf/uenzae tipo b, la rubéola y la hepatitis B; sin
embargo, su incorporación progresiva en la región no ha sido
homogénea.
Vacunas no sistemáticas. Son aquellas que no se aplican
como parte de un programa nacional, sino que su indicación
está enfocada sólo a ciertos individuos por determinadas ca-
racterísticas o bien , están indicadas en -forma universal, pero
el país aún no decide su incorporación programática, ya sea
por motivos económicos o por su epidemiología local. Las
indicaciones individuales pueden· corresponder a situaciones
especiales de exposición o riesgo (Ej.: antirrábica, antigripal,
neumocócica), vacunas para situaciones epidemiológicas es-
peciales como brotes o epidemias (antigripal, anti-meningocó-
cica), vacunas recomendadas para viajes a zonas endémicas
(fiebre amarilla, encefalitis japonesa), entre otras. Ejemplos de
vacunas virales de indicación universal, pero que aún no han
sido incorporadas en todos los países, son las vacunas contra
rubéola, parotiditis, varicela, polio inactivada, hepatitis A, rota-
virus y virus papiloma.
El esquema de vacunación recomendado por la OMS, ac-
tualizado en abril de 2009, se muestra en Tabla 10-4. Estas
recomendaciones resumen diversas publicaciones sobre la
posición de la OMS frente a las diferentes vacunas.
 V IROLOGÍA CLÍNICA
CONCEPTOS BÁSICOS EN VACCINOLOGÍA
lnmunogenicidad. Capacidad de la vacuna de generar una
respuesta inmune específica y adecuada. Una respuesta ade-
cuada debe otorgar el tipo de inmunidad requerida para la
protección de cada agente, humoral, celular o ambas; el sitio
de producción de anticuerpos, es decir, anticuerpos séricos o
locales, secretorios o de mucosas; ser inducida frente al an-
tígeno adecuado, esto es, aquel que estimula una respuesta
inmune protectora, y ser de larga duración. Esta última cuali-
dad ocasionalmente se logra con la administración de una sola
dosis de vacuna, ya que la mayoría de las veces se requieren
dosis repetidas del antígeno para obtener un efecto de refuer-
zo (booster), esto es, para aumentar rápidamente la concen-
tración de anticuerpos y su duración en el tiempo.
En la mayoría de las vacunas virales el análisis de inmuno-
genicidad se efectúa midiendo la concentración de anticuer-
pos específicos, que se expresa como títulos de anticuerpos
o media geométrica, y el porcentaje de individuos vacunados
que genera anticuerpos a niveles considerados protectores en
determinado tiempo después de la administración de la vacu-
na. No siempre se sabe con exactitud qué nivel de anticuerpos
es protector.
Seguridad. Implica que la vacuna no genere efectos secun-
darios importantes en relación a los riesgos de sufrir la en-
fermedad . Ninguna vacuna está exenta de provocar efectos
secundarios o reacciones adversas .
Reactogenicidad. Capacidad de una vacuna de provocar
reacciones adversas , ya sean locales (eritema, edema y dolor
en el sitio de inyección) o generales (fiebre, anorexia, vómitos ,
decaimiento, etcétera).
Eficacia. Capacidad de una vacuna de prevenir la enferme-
dad a nivel individual (sujetos vacunados) . Se evalúa mediante
estudios de campo de fase 111, idealmente aleatorizados, doble
ciego y controlados.
Efectividad. Capacidad de una vacuna de prevenir la enfer-
medad en una población, en las condiciones reales de admi-
nistración en una comunidad. Intervienen otros factores como
la cobertura alcanzada, el cumplimiento de dosis sucesivas y
la adecuada mantención (cadena de frío) y administración de
la vacuna.
Eficiencia. Relación entre los beneficios obtenidos con el
uso de una vacuna y los costos generados por su administra-
ción . Desde un punto de vista económico (costo-beneficio), se
evalúan los gastos generados por la enfermedad en población
no vacunada en relación a los aquellos generados por la imple-
mentación de la vacunación. Se puede calcular cuánto dinero
permite ahorrar la administración de una determinada vacuna.
Se considera que una vacuna es costo beneficiosa cuando
permite ahorrar dinero.
Desde un punto de vista médico (costo-efectividad), se eva-
lúan los costos derivados de la enfermedad sin vacuna versus
con vacun?ción. Los indicadores son el costo necesario para
evitar un año de vida ajustado por discapacidad (DALY) o ajus-
tados por calidad de vida (OALY). Una vacuna es costo efectiva
--·100
cuando el costo para evitar la pérdida de un año de vida ajus-
tado por discapacidad es menor a tres veces el producto inter-
no bruto (PIB) per cápita del país y muy costo efectiva cuando
este valor es igual o menor a una vez el PIB per cápita.
Estabilidad. Capacidad de la vacuna de permanecer activa
en las condiciones de transporte y almacenaje a que es so-
metida. Para ello es crítica su mantención en cierto rango de
temperatura (entre Oy 8 °C), en lo que se denomina cadena de
frío. La mayoría de las vacunas se inactivan a mayores tempe-
raturas, pero muchas son inactivadas por congelación, siendo
más lábiles las vacunas de virus vivos.
Contraindicaciones. En general , las vacunas a virus vivo
están contraindicadas en sujetos inmunodeprimidos y mujeres
embarazadas. La vacuna polio oral (Sabin) no debe ser admi-
nistrada a sujetos inmunocomprometidos ni a sus contactos
cercanos (hermanos), quienes deben recibir la vacuna polio
inactivada de administración parenteral (Salk) . Es contraindi-
cación absoluta el antecedente de alergia severa o reacción
anafiláctica a una vacuna o alguno de sus constituyentes. Las
vacunas no deben administrarse en presencia de fiebre alta y
enfermedad aguda severa; sin embargo, los cuadros leves o
moderados, con fiebre de baja cuantía, no son contraindica-
ción para la vacunación. La presencia de vómitos persistentes
contraindica la administración de vacunas orales.
EL FUTURO DE LAS VACUNAS VIRALES
Nuevas rutas de administración
A pesar de que muchos agentes virales penetran al huésped
a través de las mucosas y de que la inmunidad local efecti-
vamente protege contra muchos de ellos, la mayoría de las
vacunas se administra por vía parenteral. Se encuentran en
desarrollo diversas vacunas para administración por vía de
mucosas, tales como la vacuna contra la influenza vía nasal,
adaptada al frío, que ya se encuentra licenciada y en uso des-
de hace algunos años y se trabaja intensamente en vacunas
de mucosas contra VIH.
Otra ruta de administración de vacunas es la vía oral me-
diante alimentos transgénicos (frutas o verduras) que actúan
como vectores de ciertos antígenos. Otra ruta novedosa es la
cutánea, a través de parches cutáneos o de microagujas.
Nuevas tecnologías en la elaboración de antígenos
Con el explosivo avance de la biología molecular y la ingeniería
genética son muchas las nuevas metodologías para sintetizar
antígenos vaccinales y producir mutaciones dirigidas. Una téc-
nica es la genética reversa, que se utiliza en la elaboración de
algunas vacunas para influenza aviar. Mediante esta tecnología
se inserta en un virus influenza prototipo de laboratorio -en los
genes que codifican para hemaglutinina y neuraminidasa- una
secuencia genética específica de la cepa viral de interés; por el
reordenamiento característico del virus influenza, se generará
entre otras, una cepa vacuna! que contiene las secuencias de
HA y NA de interés.
 CAPÍTULO 1Ü -VACUNAS VIRALES

Tabla 10-4. 1nmu nización ruti naria recomendada por la OMS

Antígeno Niños Adolescentes Adultos

Recomendaciones globales

BCG 1 dosis
DTP 3 dosis, 1 o 2 refuerzos (DTP) Refuerzo Td Refuerzo Td en adulto joven o embarazada
Haemophilus influenzae 3 dosis con DTP .
tipo b
Hepatitis B 3-4 dosis, con DTP 3 dosis (sujetos de riesgo no inmunizados previamente)
HPV 3 dosis (niñas)
Neumocócica conjugada 3-4 dosis, con DTP
Polio 3-4 dosis, con DTP
Primera dosis IPV 1

Sarampión 2 dosis
Recomendaciones para ciertas regiones

Encefalitis japonesa Dosis según el tipo de vacuna (viva atenuada o derivada de cerebro de ratón)
Vacuna derivada de cerebro de ratón, refuerzo cada 3 años hasta los 10-15 años de edad
Fiebre amarilla 1 dosis, con sarampión
Rotavirus 2 o 3 dosis según la vacuna
Recomendaciones para algunas poblaciones de alto riesgo
Fiebre tifoidea Vacuna Vi: 1 dosis; vacu na Ty21 a: 3-4 dosis
Refuerzo 3-7 años post vacunación primaria
Cólera 2 dosis
Meningocócica (PS) 1 dosis
Hepatitis A 2 dosis
Rabia 3 dosis
Recomendaciones para programas de inmunización con ciertas características
Parotiditis 2 dosis, con sarampión
Rubéola 1 dosis 1 dosis
Influenza (inactivada) Primer año: 2 dosis, luego revacunación anual con 1 dosis
1 dosis desde 9 años, revacunación anual
Recomendaciones globales
BCG: En países con alta carga de enfermedad y de alto riesgo que viven en áreas de baja carga de enfermedad.
Hepatitis B: En países con alta endemicidad (> 8% de la población HBsAg positiva) administrar la primera dosis tan pronto como
sea posible luego del nacimiento.
Para ciertas regiones
Encefalitis japonesa y Sólo para países donde constituyen un problema de salud pública.
fiebre amarilla:
Rotavirus: Fuertemente recomendada en países donde los datos sugieran que su incorporación tendrá un impacto en la salud
pública y sean capaces de sostener el uso de la vacuna en el tiempo.
Fiebre tifoidea: En escolares y preescolares de áreas donde la enfermedad es relevante en estos grupos etarios, particularmente
donde Salmonella Typhi es resistente a antibióticos.
Cólera: Para poblaciones en riesgo inminente de cólera (residentes de áreas urbanas muy pobres, refugiados y viajeros a áreas
de alto riesgo).
Meningococo: Recomendada para grupos de alto riesgo (fuerzas armadas, campos de entrenamiento, escuelas de fronteras y viajeros
a áreas epidémicas) y para personas con predisposición (asplenia, inmunodeficiencias congénitas).
Hepatitis A: Personas de alto riesgo en áreas de baja endemicidad y poblaciones que viven en áreas de endemicidad intermedia y
grupos de alto riesgo (ciertos grupos étnicos y religiosos).
Rabia: Personas de alto riesgo de exposición, incluyendo niños que viven en regiones enzoóticas en rabia.
Para ciertos programas de inmunización
Parotiditis: Programas con alto grado de implementación, con capacidad de mantener coberturas sobre el 80% y donde la
reducción de la enfermedad es una prioridad sanitaria.
Rubéola: Países que desean reducir la rubéola congénita, en uso universal deben asegurarse elevadas coberturas. Puede
enfocarse sólo a adolescentes y mujeres en edad fértil o universal a todos los infantes.
Influenza estacional: Sujetos de alto riesgo, incluyendo adultos mayores en países donde existe una política 'de vacunación de influenza.

101
 VIROLOGIA CLÍNICA

HECHOS DESTACADOS

• Las vacunas son una de las herramientas más eficaces en el control de las enfermedades infeccio-
sas en general y de las virales en particular.
• Jenner inició la vaccinología al observar que las ordeñadoras de vacas infectadas con el virus de la
viruela del ganado estaban protegidas contra la viruela. Esta primera vacuna es un ejemplo de có-
mo inducir protección contra una enfermedad mediante la inoculación de un virus de animal rela-
cionado al agente causal en humanos (vaccinia).
• Se emplean dos estrategias para el desarrollo de vacunas: los virus vivos atenuados y los virus no
infectivos o sus fracciones antigénicas.
• El progreso de la biología molecular y la ingeniería genética ha permitido optimizar las estrategias
descritas mediante la elaboración sintética de antígenos vaccinales, la obtención de mutantes no
patógenas, y el desarrollo de partículas similares a virus/virosomas y vacunas de ADN, entre otras
estrategias.
• Están en desarrollo vacunas de inoculación en mucosas como formas menos invasivas y más eco-
nómicas de inmunización, introducidas en alimentos o administrables a través de la piel.
• La implementación de programas de vacunación a grandes poblaciones, principalmente enfoca-
dos a los niños, ha evitado millones de muertes y ha tenido grandes éxitos, como la erradicación
de la viruela del mundo y granqes avances en el control de la poliomielitis y el sarampión .
• Las vacunas actuales no sólo protegen a las personas de muchas infecciones virales, sino también
de cánceres asociados a virus, como el cáncer del hígado y del cuello uterino, asociados a infec-
ciones virus hepatitis B y virus papiloma, respectivamente.

- - 102
 CAPÍTULO 11

Antivirales
Luis Fidel Avendaño

Contenido
Et~pas_J~ la multipJ~~_ón ~~~~------ ------------------------------------------1Q~
Mecanismos de acción de los antivirales 105
Adsorción: anticuerpos naturales, palivizumab 105
Penetración y denudamiento: amantadina- rimantadina, pleconaril,
inhibidores de la fusión 106
Síntesis de macromoléculas 106
ADN : aciclovir y ganciclovir 106
ARN Antirretrovirales análogos de nucleósidos: zidovudina y otros 109
Antirretrovirales nucleotídicos: tenofovir 11 O
Antirretrovirales no análogos de nucleósidos 11 O
Antirretrovirales inhibidores de la integrasa 11 O
Ribavirina 11 O
Análogos de pirofosfato 11 O
Proteínas: interferón e inhibidores de proteasas 11 O
Liberación viral 111

------~~~_e-~ ~~-~--~~-~0_~-----------------------------------------------------------------------!2]_

1 desarrollo de la terapia antiviral ha debido superar dos
E obstáculos inherentes a la naturaleza de la interacción del
virus con el hospedero. Primero, los virus son parásitos intra-
celulares obligados, por lo que los antivirales deben alcanzar
concentraciones adecuadas a nivel intracelular, lo que obliga
en algunos casos a suministrar dosis altas, cercanas a los nive-
les tóxicos. Segundo, los virus carecen de capacidad ener-
gética metabólica propia y utilizan la de la célula, por lo que
se corre el riesgo de que los antivirales actúen también sobre
las células normales. Entonces, su eficacia depende en gran
medida de la selectividad del antiviral, es decir, de la capaci-
dad de discriminar entre procesos virales y celulares.
Los avances en el conocimiento de la estructura viral, de
la genética y de los procesos moleculares involucrados en la
infección viral han permitido definir algunas etapas por las que
pasan las enzimas virales o celulares codificadas por los virus,
que podrían ser inhibidos selectivamente, sin afectar los proce-
sos metabólicos normales.
En general el espectro de acción de los antivirales es res-
tringido. Su uso requiere de un diagnóstico específico y rápido,
condición que se cumple sólo en algunos cuadros clínicos ca-
racterísticos (varicela, herpes zóster, sarampión, etc.) o situacio-
nes epidemiológicas (influenza). Hoy se acepta que la mayoría
de loq cuadros infecciosos virales representan "síndromes" de
etiología múltiple (infecciones respiratorias, diarreas, exante-
mas, etc.) o infecciones persistentes (herpes, citomegalovirus,
hepatitis B y C, VIH, y otros), donde la manifestación de los
síntomas es tardía. Además, la creciente población de indivi-
duos inmunosuprimidos hace más difícil establecer la etiología
en base a características clínicas. Sin embargo, el avance bio-
tecnológico ha puesto a disposición una variedad de técnicas
para el diagnóstico viral específico -que entregan resultados en
plazo de horas-, lo que facilita el uso racional de antivirales.
La evaluación de la terapia antiviral también es compleja. La
especificidad de la relación virus-célula hospedera dificulta la
extrapolación de resultados obtenidos ín vítro o en animales
a la infección en seres humanos; además, no se dispone de
modelos animales para estudiar algunos virus que sólo afectan
al hombre.
El desarrollo de un antiviral de uso clínico no demora menos
de diez años. En efecto, una vez demostrada la eficacia e ino-
cuidad ín vítro y luego ín vivo en modelos animales, se deben
analizar las características farmacodinámicas y la toxicidad en
humanos, en un número limitado de individuos sanos (fase 1);
posteriormente, se diseñan estudios clínicos controlados en
mayor escala, analizando múltiples parámetros, como metas
de tratar;niento, tamaño de la muestra, esquemas de tratamien-
to, uso de sistemas aleatorios y doble ciego, etc. (fases 2-4).
En la evaluación de la terapia antiviral puede influir la virulencia
del virus, a veces dependiente del tipo, subtipo o genotipo a
que pertenezca la cepa (Ej.: influenza, adenovirus, hepatits C,
VIH, etc.). La respuesta natural del individuo ante la infección, y
por ende al tratamiento antiviral, también depende de su esta-
do inmur:Jitario, que puede ser difícil de medir cuantitativamen-
te. Finalmente, la precocidad del tratamiento es un factor de
éxito fundamental que se logra raramente, pues muchas virosis
se mañifiestan cuando la infección está bastante desarrollada.
Además, algunos grupos de virus -herpes, hepatitis B y C, VIH

103
 V IROLOGÍA CLÍNICA

y otros- producen infecciones persistentes con reactivaciones
periódicas y no son factibles de erradicar del organismo.
El control de las infecciones virales mediante prevención
con vacunas es más exitoso que el tratamiento de casos ya
constituidos.
Actualmente existen pocos antivirales de demostrada uti-
lidad clínica, siendo indispensable entender cómo y por qué
mecanismos actúan. El mayor desarrollo se ha visto en relación
a la terapia contra el VIH-SIDA (Capítulo 21: Virus en inmuno-
comprometidos) . Las indicaciones actuales de los antivirales
se limitan a algunas situaciones clínicas, muchas relacionadas
a pacientes inmunocomprometidos. Ante cada caso debe eva-
luarse el beneficio versus el riesgo que implica el tratamiento
antiviral, considerando también la posibilidad de generar cepas
resistentes. Por ejemplo , una infección benigna como el resfrío
común no requiere de antivirales; al contrario , la sospecha clí-
nica de encefalitis herpética implica tratamiento inmediato, aun
antes de confirmar la etiología.
La disponibilidad de antivirales de uso clínico se reduce ac-
tualmente a alrededor de cincuenta compuestos licenciados ofi-
cialmente en los últimos diez años. Cerca de la mitad se destina
al tratamiento de la infección por VIH ; el resto se usa especial-
mente en el tratamiento de infecciones por herpesvirus (herpes
simplex, varicela zóster, CMV) , hepatitis By C y virus influenzas.
ETAPAS DE LA MULTIPLICACIÓN VIRAL
genital, piel y otras) e invadir una célula susceptible. Necesi-
ta vencer una serie de obstáculos en el medio exterior (tem-
peratura, humedad , etc.) e interno del organismo a infectar
(piel, barrera mucociliar, lipoproteínas e inmunoglobulinas de
mucosas, acidez gástrica, etc.). Luego, el virus se adsorbe
mediante moléculas de superficie (ligandos) sólo a células que
posean estructuras que actúen como receptores para esos
virus. Por lo tanto , la susceptibilidad a una infección viral es-
pecífica depende de una condición genética que determina el
tropismo de los virus por especies, individuos , órganos , teji-
dos y células. Esta etapa es asiento de la acción antiviral de
varios elementos naturales y artificiales.
Penetración
Ocurre básicamente mediante dos tipos de procesos: por
fusión de la envoltura viral con la membrana celular (parain-
fluenza, VIH y otros virus envueltos) y por endocitosis, tipo
fagocitosis , en que el virus desnudo o envuelto entra a una
vesícula citoplasmática, de la que se libera por lisis de la misma
(adenovirus) o por fusión del manto viral con la membrana de
la vesícula (influenza) .
Denudamiento
Diversos procesos enzimáticos liberan el ácido nucleico viral
de su cápsula proteica, el que queda en el citoplasma en los
virus ARN (excepto influenza) o es trasladado al núcleo celular
si es virus ADN (excepto poxvirus).

Los antivirales naturales y artificiales se analizarán considerando

las etapas de la replicación viral, donde se centra su blanco de
acción. Para estos fines , estas etapas se resumen y simplifican
(Capítulo 3: Replicación vira~ (Figura 11-1 ).
Adsorción
El virus , desde una fuente generalmente humana, debe llegar
a la puerta de entrada (mucosas , vía respiratoria, digestiva,
Síntesis de macromoléculas: ácidos nudeicos
y proteínas
El mensaje genético contenido en el ácido nucleico viral se
transcribe a ARN mensajeros (ARNm) tempranos, los que lue-
go son traducidos a proteínas tempranas , que tienen carácter
de enzimas. Estas enzimas, que pueden alterar el metabolismo
celular en grado variable, actúan sobre los ácidos nucleicos
virales con dos objetivos : replicar el ácido nucleico y activar

Alteran funciones

-ARN transcripción traducción

ARNm
- ADN
polimerasas, integrasas, kinasas, proteasas
1
1
1
1

nucleótidos -,,- -__________ ------------ .- '':

/ polimerasa
1
¡ ARNm } --- -- _t:a~~~c~o~---- - .¡ Proteínas"tardías"
estructurales
1
\ í
a-C-TP } ARN
a-T-TP
a-A-TP ADN ' ! -----N~~~~~-AN----J
a-G-TP moldeAN
a-U-TP l _ _ - - -- - - - - - - - - - - - , - - - - - - - - - - - - - - ' ... - - -- -- -- -- --- ~

i Nuevos virus

Figura 11-1. Replicación viral: esquema de la síntesis de macromoléculas. Los genomas de ácidos nucleicos (AN), genera lmente de hebra única para vi rus ARN y
doble para virus ADN, son transcritos a ARN mensajeros (ARNm) y luego traducidos a proteínas tempranas. Estas son enzimas que alteran la función celular, replican el AN
y transcriben/ traducen los genes de proteínas estructura les, haciendo más eficiente el proceso globa l. Finalmente, se forman nuevos virus por ensamblaje de nuevos AN
con las proteínas. Algunas proteasas pa rticipan en la "maduración" de proteínas estructurales; hay virus que portan enzimas en su estructura.

--·104
 C APÍTULO 11 - A NTIVIRALES

la formación de proteínas estructurales (tardías) a través de la Liberación

transcripción de los ARNm tardíos. El proceso de traducción
puede seguir varias estrategias dependiendo de si el genoma
viral es ARN o ADN; pueden haber genomas segmentados (ro-
tavirus, virus influenza), en que cada segmento codifica una
proteína y otras veces el mensajero codifica un sólo polipépti-
do grande que posteriormente se fracciona en proteínas más
pequeñas (polio, VIH). Los elementos pre9ursores de la forma-
ción de macromoléculas virales (bases nitrogenadas, aminoá-
cidos , P, ATP, azúcares, etc.) son de origen celular. Algunas
enzimas que inician el proceso descrito existen normalmente
en la célula, especialmente para virus ADN , pero otras vienen
incluidas en la estructura del virus o son codificadas por sus
genomas, de modo de optimizar la multiplicación viral dentro
de la célula. Esta etapa de síntesis de macromoléculas repre-
senta el principal blanco de acción de muchos antivirales.
Maduración y ensamblaje
Las proteínas estructurales recubren al ácido nucleico y se en-
samblan conformando la nucleocápsula de nuevas partículas
virales. Los componentes de la cápside pueden sufrir modifi-
caciones postraduccionales , tales como cortes , metilaciones
y otras modificaciones que permiten la maduración de la par-
tícula. Esta maduración transcurre habitualmente dentro de la
célula, pero algunos virus completan su maduración después
de haber sido liberados de ella. Normalmente, en el proceso
de replicación se producen ácidos nucleicos y polipéptidos en
exceso que no se ensamblan , material que puede salir de la
célula y circular, representando componentes virales especí-
ficos detectables con fines de diagnóstico y de seguimiento
evolutivo.
Los virus desnudos, formados sólo por ácido nucleico y cu -
bierta proteica, habitualmente salen por lisis celular. Los virus
que poseen envoltura egresan por yemación desde los siste-
mas de membranas nucleares o citoplasmáticas de la célula,
pudiendo producir la muerte celular si el proceso es muy inten-
so. Durante la yemación pueden quedar componentes de la
membrana celular incluidos en el manto viral , fenómeno de sig-
nificación en patogenia relacionada con la respuesta inmune.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS
ANTIVIRALES
Numerosas drogas y sustancias naturales actúan como in-
hibidores virales por diferentes mecanismos, interfiriendo en
puntos específicos del proceso de multiplicación viral. Muchos
de estos agentes son tóxicos y sólo pueden usarse para tra-
tamiento local; otros están en etapa de investigación y su uso
en seres humanos no es aceptado. Sólo unos pocos agentes
antivirales tienen una demostrada eficacia que autoriza su uso
clínico. A continuación se hará referencia a los antivirales de
mayor interés -ya sea por su eficacia clínica o porque repre-
sentan una línea de investigación promisoria- y se describirán
según la etapa de la replicación en que actúan (Tabla 11-1 ).
Adsorción
Anticuerpos . Los anticuerpos representan la forma natural de
prevenir las infecciones virales. Producidos en forma natural o
artificial son altamente específicos y actúan fundamentalmente
porque neutralizan al virus extracelular impidiendo la adsor-

Tabla 11-1. Agentes antivirales naturales y artificiales de uso clínico

Etapa de la replicación Agente Uso recomendado en

Adsorción Anticuerpos Virus específi cos

Palivizamab VRS

Penetración Amantadina y rima ntadina Infl uenza A

Pleconaril Enterovirus y rin ovirus
Enfuvi rtiva, maraviroc VIH

Síntesis de macromoléculas

ADN Aciclovir, va laciclovir, famciclovir HSV 1-2, VZV

Ga nciclovir, va lganciclovir CMV
AZT, ddl, ddC, d4T VIH-SIDA
Cidofovir Herpesvirus, papiloma
La mivudina VIH, HBV
Adefovir HBV

ARN Ribavi rina VRS, arenavirus, hantavirus, HCV

Pirofosfato Foscarnet HSV, CMV, VZV,

Proteínas lnterferón alfa Virus hepatitis By C

Saq uinavir, ritonavir, indinavir VIH

Li beración Oseltamivir, za namivir lnfl uenzas A y B

Respuesta inmune lsoprinosina, levamisol ¿Virus respi ratorios? ·

105
 V IROLOGÍA CLÍNICA
ción. Como no interfieren en la replicación intracelular ni en la
propagación viral de célula a célula, su eficacia depende de la
concentración que alcancen en el sitio afectado, de la preco-
cidad con que se administren y de la etapa patogénica en que
se encuentre la infección viral.
Hay dos formas de presentación de las inmunoglobulinas
naturales: corriente e hiperinmune. La "inmunoglobulina co-
rriente" es un concentrado de anticuerpos obtenidos de in-
dividuos normales que contiene una variedad de anticuerpos
contra los agentes prevalentes en su localidad, pero en baja
concentración; su uso actual es limitado y se relaciona con la
prevención o atenuación del sarampión y de la hepatitis A. La
gamaglobulina hiperinmune se obtiene de individuos recién
vacunados o convalecientes de una infección específica, por
lo que contiene un mayor título de anticuerpos contra un tipo
de virus (Ej .: varicela zóster, rabia, hepatitis B). Este objetivo
de interferir la infección viral mediante anticuerpos naturales
con capacidad de neutralizar al virus, podría lograrse en ciertas
infecciones virales vacunado precozmente al individuo que ha
tenido un contacto bien definido, pues el período de incuba-
ción de la vacuna suele ser más corto que el de la enfermedad
natural, como ocurre en el sarampión y la hepatitis.
Gracias al avance de la tecnología se ha logrado producir
anticuerpos monoclonales humanizados, anticuerpos especí-
ficos en alta concentración. El uso de anticuerpos contra el
VRS (palivizamab) en poblaciones de alto riesgo (prematuros,
cardiópatas y otros) ha sido exitoso. Se usa en dosis de 15
mg/ kg , una vez al mes, durante los meses epidémicos de VRS.
Esta producción biosintética ha abierto las posibilidades a la
producción industrial de monoclonales contra otros virus.
Análogos de receptores . La administración de sustancias
semejantes a los receptores virales (receptores solubles) es
una estrategia experimental en desarrollo para el modelo VIH-
SIDA:
Penetración y denudamiento
Amantadina y rimantadina. En 1966 se aprobó su uso en los
EE.UU. para la profilaxis y el tratamiento precoz de infecciones
por cualquier cepa de influenza A. Se usa comúnmente como
antiparkinsoniano. El mecanismo de acción es el siguiente: la
hemaglutinina (HA) del virus influenza es la glicoproteína ligan-
do que se une al ácido neuramínico de los receptores celu-
lares, promoviendo la entrada a la célula por endocitosis; la
acidificación del virus a través del canal forma la proteína M2
en la membrana viral, desnaturaliza irreversiblemente la HA y
permite la fusión del manto viral con la membrana endocítica
celular; la vesícula se abre y se libera la ribonucleoproteína viral
(RNP) hacia el citoplasma, que se traslada al núcleo celular pa-
ra iniciar la síntesis de macromoléculas. La amantadina inhibe
la acción de canal de H de M2, impidiendo la acidificación del
virus y consiguientemente la liberación de la RNP y su trans-
porte al núcleo.
La amantadina se absorbe bien por vía oral. Se recomien-
dan dosis de 100 mg cada 12 horas en adultos y 4-8 mg/ kg/
día en menores de nueve años, con un máximo de 150 mg/ día.
Se presenta en forma de comprimidos de 100 mg (Symetrel®,
Prayanol®, Virosol®) . Se indica para la profilaxis de influenza
A en poblaciones con riesgo de complicaciones, como porta-
--·106
dores de patología crónica (cardiovascular, broncopulmonar,
metabólica), inmunosuprimidos y mayores de 65 años que no
han recibido vacunación.
La droga debe administrarse tan pronto se identifique in-
fluenza A en la comunidad y puede prolongarse por varias
semanas , según la situación , si no se puede vacunar. Se lo-
gra una protección contra enfermedad sintomática del 50% al
90%, aunque existen infecciones subclínicas. Puede indicarse
quimioprofilaxis por diez días en contactos familiares en situa-
ciones especiales; también se puede administrar simultánea-
mente con la vacuna, mientras se induce la inmunidad.
Para el tratamiento de la influenza A se recomiendan igua-
les dosis en los primeros dos días de síntomas, por cinco a
diez días o hasta 48 horas después de la resolución de los
síntomas; la duración de la fiebre y otros signos se reduce en
50%. Como efecto secundario suelen observarse molestias
leves derivadas del sistema nervioso central, como insomnio,
dificultad de concentración, ansiedad, etc., que desaparecen
espontáneamente o al suspender la droga.
La rimantadina es semejante a la amantadina en su meca-
nismo de acción , indicaciones y dosificación. En dosis de 200
mg/ día tiene menor frecuencia de efectos secundarios que la
amantadina.
El uso de ambas drogas se ha restringido por la aparición
frecuente de cepas resistentes, por los efectos secundarios
y porque hay nuevos antivirales más potentes para influenza
Ay B.
Pleconaril. Es un derivado isoxasólico con actividad contra
picornavirus -enterovirus y rinovirus- por un mecanismo de
adherencia a unos bolsillos hidrofóbicos de la cápsula de los
picornavirus , lo que la hace más rígida y dificulta la adsorción y
penetración viral. Existen estudios experimentales avanzados,
pero no se ha licenciado aún para uso clínico .
lnhibidores de la fusión . El enfuvirtide, T-20 (Fuzeón®) es
un inhibidor de fusión de desarrollo licenciado en 2003 para la
terapia de VIH-1 . Es un péptido análogo de los péptidos de las
glicoproteínas virales (gP41) que interactúa por competencia
con ca-receptores de quimioquinas (CCXR5 y otros), impidien-
do los cambios conformacionales necesarios de la gP41 viral
para que permita la fusión y la entrada viral ; se usa asociado a
otros antirretrovirales. Recientemente se han licenciado otros
bloqueadores de ca-receptores CCR5 para uso en VIH, como
maraviroc (Celsentri ®) y vicriviroc.
Síntesis de macromoléculas (ácidos nucleicos y
proteínas)
Ácido desoxirribonucleico (ADN): aciclovir y agentes deriva-
dos. Representan agentes activos en la terapia de virus del
grupo herpes, caracterizados por tener un genoma de ADN y
por generar infecciones persistentes latentes. La familia Her-
pesviridae actualmente comprende ocho virus: herpes simplex
1 y 2 (HSV 1-2), varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr
(EBV), citomegalovirus (CMV) , herpes 6-7 (exantema súbito) y
herpes 8 (sarcoma de Kaposi).
El aciclovir (ACV) es actualmente el agente más efectivo
contra las infecciones por virus herpes. Es un nucleósido
purínico sintético (guanosina) con un compuesto acíclico en
 C APÍTULO 11 - A NTIVIRALES

lugar del azúcar cíclico del nucleósido natural (Figura 11-2).
Penetra en la célula infectada y es fosforilado a monofosfato
(ACV-MP) entre cuarenta y cien veces más eficientemente por
la timinidina quinasa (TK) viral que por la celular, pues la prime-
ra es menos estricta para recibir sustratos "fraudulentos" como
el aciclovir que la celular; luego es fosforilado por enzimas ce-
lulares a la forma de trifosfato (ACV-TP), la cual inhibe a la ADN
polimerasa viral más selectivamente que a la celular; el ACV-TP
compite con la guanosina natural (dGTP), y al ser incorporado,
se corta la elongación de la cadena de ADN, pues no posee
un OH en la posición 3' para unir el próximo nucleósido trifos-
forilado. Por lo tanto, la selectividad de la droga se basa en

o o

H
HN::x~
,NAN N H
HN::x~
,NAN N NH 2 HCI
o

HovoJ
D
Nao ~ ll
HOSoj /
P - COONa

NaO
HO
Aciclovir Ganciclovir Foscarnet Amantadina

o o NH 2 o
11 11 11 11

HN~CH, HN~CH, HN~CH, H,N~j

OAN 1

OAN 1 o-?"lN 1
N'-...
N

HO'd HO'd HO\J HO~

OH N3
Timidina AZT 3TC Ribavirina

OH

corte
o o
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~~ H
N
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!. . ... . . . ..HªN.................?.. . ... . .. . . . I

'tfH x--- o

Valina Serina Glutamina Asparagina Tirosina Prolina Isoleucemia Valina

Sustrato de proteasa

[ m!

·~ H~; r
Inhibidor de proteasa

Figura 11 -2. Estructura de algunos antivirales. Se muestra la estructura de la timidina para compara rla con algunos análogos de nucleósidos naturales.

107
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
la interferencia de actividades enzimáticas propias de la
replicación viral: las células infectadas tienen más avidez por
ACV que las células normales y el ACV-TP inhibe más fuerte-
mente a la ADN polimerasa viral que la celular (Figura 11-3).
Se ha detectado resistencia in vitro e in vivo al ACV por
mutaciones en los genes de la TK y de la polimerasa; se ha
observado en cepas mantenidas en laboratorio o proceden-
tes de muestras clínicas previas al tratamiento con ACV. Estas
mutantes son generalmente menos patógenas que las cepas
silvestres , y muchas de ellas se han aislado de pacientes in-
munosuprimidos (SIDA), en los que parecen jugar un papel
patógeno. Por el contrario, las cepas aisladas de individuos
inmunocompetentes con terapia prolongada (Ej.: herpes geni-
tal recurrente) han mostrado resistencia transitoria, sin impor-
tancia clínica.
Se ha demostrado su actividad in vitro principalmente en
HSV y VZV y tienen menor acción sobre CMV y EBV. El ACV
se excreta por el riñón; luego de la administración intravenosa
de 1O mg/ kg de ACV por 8 horas se logra en nivel máximo
de 20 ~g/mL. Después de una dosis oral de 200 mg, se ob-
servan concentraciones de 0,3-0,7 ~g/mL a las 1,5-4 horas;
se alcanzan niveles plasmáticos estables al segundo día de
tratamiento.
Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo represen-
tan aproximadamente la mitad de los valores plasmáticos ; en
saliva y secreciones vaginales alcanzan niveles del13% al17%.
La absorción percutánea es baja. La dosis inhibitoria para HSV
varía de O,1-1 ,6 ~g/mL, mientras que para VZV son tres a cua-
tro veces más altas. No hay contraindicaciones para el uso de
ACV, salvo que haya antecedentes de hipersensibilidad a ella.
Como efecto secundario suelen observarse náuseas, vómitos
y cefaleas. Se dispone comercialmente de ACV en forma de
crema al 5%, ungüento oftálmico al 3%, comprimidos de 200,
400 y 800 mg, suspensión de 200 y 400 mg/ 5 mL y ampollas
de 250 mg para uso intravenoso.
El uso terapéutico depende de la localización y gravedad
de la infección, en especial la producida por virus herpes sim-
,.--------------------------------
¡ ACICLOVIR-ACV
ADNviral
molde
ADN polimerasa
viral
Figura 11-3. Mecanismo de acción del aciclovir.Tras una primera fosforilación por la TK vira l, las qu inasas celulares forman el ACV trifosfato, que actúa
a dos niveles: inhibe la ADN polimerasa y corta la elongación de la cadena de ADN viral.
---108
plex y varicela zóster. En las queratitis epiteliales herpéticas, se
recomienda ungüento oftálmico cada 4 horas; el tratamiento
de infecciones herpéticas profundas, como uveítis o compro-
misos del estroma, es menos satisfactorio. El uso tópico de
ACV en el herpes labial recurrente es controvertido y más aún
la aplicación tópica cinco veces al día en infecciones herpéti-
cas genitales. El uso oral ha tenido éxito en el tratamiento de
infecciones mucocutáneas herpéticas primarias o recurrentes ,
disminuyendo la excreción viral y costrificando más rápido las
lesiones. En adultos se han probado esquemas terapéuticos
con dosis entre 200 y 800 mg cinco veces al día, por el plazo
de una semana a varios meses, según se trate de casos agu-
dos o de prevención de recurrencias, sin aparición de efectos
secundarios importantes. El tratamiento controla el proceso
agudo, pero no erradica el virus latente ni evita las recurren -
cias.
En pediatría el gran desafío lo constituyen las infecciones
severas por herpes simplex -encefalitis e infección neonatai-
Y las por VZV en pacientes inmunocomprometidos, en es-
pecial en leucémicos. En estas circunstancias, se recomiendan
dosis de 20 mg/ kg (o 500 mg/ m2) cada 8 horas vía intraveno-
sa, por 1O a 21 días. En la gingivo-estomatitis herpética pri-
maria del lactante se usan 10-20 mg/kg/ dosis, cuatro veces al
día, oral. En herpes orolabial en escolares sobre doce años y
adultos se recomiendan 200 mg por cinco veces al día, o 400
mg tres veces al día, durante cinco días.
En pacientes inmunocomprometidos -sometidos a tras-
plantes de médula ósea, riñón , SIDA, etc.- se plantea el uso
profiláctico y/ o terapéutico con ACV, con el cual se obtienen
efectos favorables , aunque con frecuentes recidivas al suspen-
der la droga. Se prescriben dosis intravenosas de 500 mg/m 2
cada 8 horas o 200-400 mg vía oral cinco veces al día, según
la situación clínica.
La varicela en niños inmunocompetentes, adolescentes y
adultos puede ser intensa, con fiebre alta y persistencia de
vesículas en piel, sin aparición de costras; se recomienda tratar
ante la aparición de las primeras vesículas con ACV en dosis
Fosforilación T-kinasa viral (--------------------------------
.,___ _ _ _ _ _ _,., ACICLOVIR- P
j Gq~~~:!o
celular
\ -------~~;~L;;I~-~-~~--------)
·-- J~~·· ·
ACICLOVIR - PPP
Nuevo
ADNviral
 CAPÍTULO 11 - ANTIVIRALES

más altas que para virus herpes simplex: 20 - 40 mg/ kg/ dosis,
4 veces al día, por 4 a 7 días, hasta que las lesiones se costri -
fiquen. El tratamiento del herpes-zóster también requiere estas
dosis, por siete días. En niños inmunocomprometidos con vari-
cela se indican 500 mg/ m2 cada 8 horas intravenoso, por cinco
días, tan pronto comiencen los síntomas.
La industria farmacéutica ha avanzado produciendo dro-
gas semejantes al aciclovir en su espectro y su mecanismo de
acción, que tendrían ventajas farmacodinámicas , tales como
valaciclovir, famciclovir y penciclovir (Tabla 11-2).
munosuprimidos, pero muchos han recidivado al suspender la
droga, por lo que se requiere de una terapia de mantenimien-
to. Su indicación debe restringirse a infecciones por CMV, en
especial en inmunosuprimidos: retinitis en pacientes con SIDA,
neumonía intersticial en trasplantados . Las dosis recomenda-
das para inducción del tratamiento son de 5 mg/kg , dos veces
al día, por 10-14 días, seguidas por dosis de mantenimiento de
5-7 mg/ kg por 5-7 días semanales. Actualmente se dispone de
fórmula oral para terapia de mantenimiento, de 3.000 mg/ día
(4 cápsulas de 250 mg por tres veces) .

El ganciclovir (dihidroxpropilmetilguanina) es un nucleó- El valganciclovir (Valcyte®) es una formulación oral de ac-

sido cíclico estructuralmente semejante al ACV, de actividad
contra el grupo herpesvirus, usado preferentemente contra el
CMV. Es fosforilado a monofosfato (GCV-MP) por quinasas o
proteasas inducidas por el HSV (TK) o el CMV (PK) y luego a
la forma activa trifosforilada (GCV-TP); se acumula diez veces
más en células infectadas por CMV que en normales. En célu -
las infectadas por HSV se convierte en GCV-MP por la misma
timidina quinasa que fosforila el ACV. El GCV-TP inhibe compe-
titivamente la unión de la dGTP a la ADN polimerasa y aunque
posee un OH en posición 3', inhibe la elongación de la cadena
de ADN.
Al igual que lo que sucede con ACV, han aparecido cepas
resistentes por mutaciones en los genes que codifican la qui-
nasa y la polimerasa del CMV. Se encuentra disponible co-
mercialmente en viales de 500 mg de polvo para diluir en 1O
mL para uso intravenoso (Cymevene®) . Los ensayos clínicos
han mostrado efectividad en revertir cuadros progresivos en in-
tividad y mecanismo de acción igual al ganciclovir, que podría
sustituir su administración intravenosa. Se recomienda en do-
sis de 900 mg dos veces al día para terapia de inducción y
450 mg cada 12 horas como dosis de mantención (tabletas
450 mg).
Ácido ribonucleico (ARN)
Antirretrovirales análogos de nuc/eósidos. El ciclo replicativo
del VIH tiene características propias que merecen una breve
descripción . El VIH se adsorbe mediante la glicoproteína gp
120 a receptores CD4 en monocitos/ macrófagos y linfocitos
T CD4+ , con participación de ca-receptores (CXCR4 en linfo-
citos T y CCR5 en macrófagos) , lo que permite la penetración
por fusión de membranas. Una vez denudada la nucleocápsula
en el citoplasma, su genoma de ARN sufre una transcripción
• inversa a ADN (ADNc) por la transcriptasa reversa (TR) pre-
sente en el virus; el ADN se duplica por acción de la TR y

Tabla 11-2. Indicaciones clínicas de antivira les contra herpesvirus

Antiviral Condición clínica Dosis

Aciclovir HSV mucocutáneo 15 mg/kg 5 veces/día, oral (máx. 200 mg por dosis)
Tabletas: 200- 400- 800 mg Crema dérmica al 5%
Suspensión: 200- 400 mg/5 ml HSV queratitis Crema oftálmica al 3% 6 veces/d ía
Vial: 250 mg HSV neonatal 20 mg/kg/8 h IV
HSV encefa litis y VZV en 1.500 mg/m 2 /d ía, IV, repartido en 3 dosis
in munodeprimido Niños: 20-40 mg/kg/dosis, 4 veces/día, ora l;
Va ricela zóster Ad ultos: 800 mg/dosis por 5 veces por 5-7 días
Va laciclovir HSV genital 500- 1.000 mg 2 veces / día, oral 7 días en primoinfección,
HSV labia l 3 en recurrencia (adu ltos)
Tabletas: 500 mg Varicela zóster 2.000 mg 2 veces por 1 día
1.000 mg 2-3 veces/d ía, ora l (adu ltos) por 7 días
Penciclovir HSV mucocutá neo Crema al1 %, cada 2 h
Famciclovir HSV mucocutáneo 125-500 mg 2 veces/día, oral (adultos)
Tabletas: 125 - 250 - 750 mg Varicela zóster 500 mg 3 veces/día, oral (adultos) por 7 días
Ganciclovir CMV Inducción: 5-6 mg/kg/dosis, cada 12 h, IV
Ampolla: 500 mg Ma ntención: 5 mg/kg/día, por 5 días/semana, IV
Cápsu las: 250 mg CMV en ad ultos Ora l: 1.000 mg 3 veces/día, para ma ntención y prevención

Valganciclovir CMV en ad ultos Inducción: 900 mg 2 veces día, oral

Tabletas: 450 mg Mantención: 900 mg/día, oral
Fosca rnet CMV Inducción: 60 mg/kg/8 h IV
Vial 24 mg/ml en 250 ml Mantención: 90- 120 mg/kg/IV, dosis diaria

Cidofovir CMV 5 mg/kg/dosis IV sema nal o

Vial: 375 mg/ 5 ml Inducción: 1 mg/kg/dosis iv 3 veces/semana
Mantención: 5 mg/kg, IV, 2 veces por semana

109
 VIROLOGÍA ClÍNICA
una integrasa viral inserta el ADN viral en el ADN de la célula
blanco, constituyendo un "provirus". El ciclo continúa cuando
factores celulares y virales estimulan la transcripción del provi-
rus formando 30 ARN mensajeros para la síntesis de diferentes
proteínas estructurales y funcionales del VIH. Las proteasas
virales se encargan entonces de cortar los polipéptidos pre-
cursores (gag, poi y otros) para producir las proteínas maduras
que deben ensamblarse para formar nuevos. virus. Estas enzi-
mas son los principales blancos de la estrategia antiviral.
La zidovudina (azidotimidina, AZT, 3'azido-3deoxythymidi-
na, Retrovir®) es un análogo de timidina en que un grupo azido
(N 3) reemplaza al grupo 3'hidroxi (-OH) del azúcar. La fosforila-
ción a AZT-TP es realizada por enzimas celulares y esta forma
activa tiene cien veces más afinidad por la TR que por la ADN
polimerasa celular. La AZT-TP se une mejor a la TR de VIH-1
que los nucleótidos naturales, y al ser incorporada al ADN viral,
su grupo N3 impide la formación del enlace fosfodiester 5' -
3' con el siguiente nucleótido a ser incorporado, deteniendo
la elongación de la cadena de ADN . El AZT es un inhibidor
competitivo de la TR y detiene la elongación del ADN. Se han
aislado cepas AZT resistentes por mutaciones en la TR, hecho
más frecuente a medida que se prolonga la terapia y avanza
la enfermedad.
Esta droga ha sido la base del tratamiento anti VIH-SIDA
- desde la monoterapia inicial a la terapia múltiple actual- , que
apoyado en sistemas de monitorización ha obtenido resultados
promisorios en los indicadores de laboratorio, en la prolonga-
ción de la supervivencia y en la mejoría de la calidad de vida.
En pediatría se ha incorporado al AZT en el tratamiento de
la infección por VIH, aprovechando que no produce malforma-
ción fetal o parto prematuro. El efecto más espectacular se ha
demostrado con el uso de AZT durante el embarazo, parto y
posparto al disminuir la transmisión materno-fetal de VIH
del30% al40% a menos deiS%.
Hay muchos otros análogos de nucleósidos desarrolla-
dos en esta línea cuyo mecanismo de acción es semejante
al del AZT. Sólo se mencionarán algunos, que habitualmen-
te se usan como componentes de la tri o tetraterapia actual.
La dideoxinosina, ddl (Videx®), es un análogo de nucleósido
que se desarrolló como una prodroga de la dideoxiadenosina
(ddA), menos neurotóxica. Entre los análogos de nucleósidos
de desarrollo más reciente deben mencionarse zalcitabina,
ddC o dideoxicitidina (Hivid®); stavudina, d4T (Zerit®); lamivu-
dina, 3TC (Epivir®, Zeffix®); abacavir (Ziagen®), y emtricitavine
(Emtriva®). Algunos de ellos ya se presentan en formulaciones
combinadas para facilitar su administración, como lamivudine
con zidovudine (Combivir®) y además con abacavir (Trizivir®).
Antirretrovirales nucleotídicos. El tenofovir (Viread®) ad-
ministrado vía oral, una vez fosforilado por enzimas celulares
actúa como inhibidor de la TR de VIH y de virus hepatitis B y
terminador de cadena.
Antirretrovirales no análogos de nucleósidos. Se han de-
sarrollado ~arios compuestos que actúan como inhibidores de
la transcriptasa reversa -delavirdina (Rescriptor®), nevirapi-
na (Viramune®), efavirenz (Sustiva® Stocrin®) -, que actúan
uniéndose firmemente a un sitio cercano al sitio activo de la
TR, distorsionando su estructura.
--·110
Antirretrovirales inhibidores de la integrasa. Actúan inhi-
biendo la integración del ADN retroviral (provirus) al ADN celular
(Ej.: Raltegravir®), cortando el ciclo replicativo viral.
La terapia actual de la infección por VIH -dada la emergen-
cia de cepas resistentes durante el tratamiento- consiste en
un "cocktail" de antivirales que actúan en diferentes etapas del
ciclo replicativo viral. Por ejemplo, se usan dos o tres análogos
de nucleósidos con un inhibidor de proteasa. En este esquema
puede sustituirse alguno por los nuevos antivirales que se es-
tán desarrollando, como se verá en el capítulo sobre VIH .
Ribavirina (Virasole®) . Es un nucleósido análogo sintético
de la guanosina, con una mitad triazólica unida a una ribosa.
Es convertida a monofosfato, difosfato y trifosfato por enzi-
mas celulares, e inhibe la actividad de la inosina monofosfato
dehidrogenasa interfiriendo en la síntesis de GTP, por ·lo que
actúa sobre virus ARN y ADN. Puede administrarse por vía oral
o aerosol con un pequeño generador de partículas; por esta
vía se obtienen concentraciones a nivel respiratorio cien veces
superiores.
La ribavirina se ha ensayado contra muchos virus, como
VRS; influenza A y B; fiebre de Lassa y otros arenavirus; y
hantavirus. Su uso en infecciones respiratorias bajas por VRS
es controvertido, aunque el tratamiento con aerosol en forma
continua por 12 a 18 horas diarias, por 3 a 7 días, ha disminui-
do la excreción de VRS y la sintomatología, así como ha me-
jorado la oxigenación arterial. El uso por vía oral ha mostrado
efectividad en el tratamiento de la fiebre de Lassa, producida
por un arenavirus, reduciendo la mortalidad de los grupos de
riesgo del 71% al 31%, en comparación al tratamiento con
suero hiperinmune; también se ha ensayado la vía intravenosa
en este tipo de infección.
Análogos de pirofosfatos. El fosfonoformato, PFA (Foscar-
net®), es un análogo de pirofosfato que inhibe no competitiva-
mente la polimerasa viral más que la celular. Se ha empleado
solo o asociado a otras drogas en infecciones por CMV, HSV,
hepatitis By VIH. En infecciones por HSV resistentes a ACV
se recomiendan 40 mg/kg cada 8 horas durante un mínimo
de diez días.
Proteínas
lnterferón (IF). Es un agente antiviral natural promisorio por ser
de amplio espectro de acción y posible de inducir de muchas
formas. A pesar de los grandes avances en caracterización y
producción biosintética de IF, el uso clínico actual es restringi-
do. Se han preparado formas pergiladas de IF (PEG) unidas a
polietilenglicol para agrandar la molécula y aumentar su vida
media activa.
Los IF son polipéptidos producidos por células de verte-
brados ante contacto con virus vivos o inactivados y otros
agentes, como polirribonucleótidos sintéticos, ARN de doble
cadena y otras sustancias naturales o artificiales. Inducen un
estado antiviral transitorio en las células de la misma especie,
por lo que los IF generados en animales no sirven para uso en
humanos.
Hay tres tipos de IF, denominados alfa, beta y gamma,
producidos por leucocitos, fibroblastos y linfocitos T, respec-
tivamente. El interferón se une a receptores específicos de

la superficie celular desencadenando la producción de me-
diadores enzimáticos citoplasmáticos -endonucleasas , 2-5
oligoadenilato sintetasa, proteína quinasa- que inhiben la
transcripción del ARNm viral y consecuentemente, la síntesis
de proteína viral.
El IF tiene tres actividades biológicas importantes: inmune-
modulador, antiproliferativo celular y antiviral. Es uno de los
factores clave en la recuperación de infecciones virales, pues
se produce a las pocas horas de la infección y su acción per-
siste varios días. Dado su amplio espectro, su producción du-
rante una infección viral puede interferir con el establecimiento
de otra infección viral o con la respuesta a vacunas por virus
vivo. Es capaz de inhibir la multiplicación celular deteniendo el
ciclo celular en la etapa de síntesis de ADN , lo que explica la
depresión medular observada frecuentemente con su uso y es
la base para ensayos terapéuticos en cáncer.
Otra acción importante es la modulación de la respuesta
inmune humoral y celular. Inhibe o estimula la formación de
anticuerpos según las condiciones; aumenta la actividad de las
células NK y de los linfocitos T citotóxicos; facilita la fagocitosis
y deprime la respuesta por hipersensibilidad retardada y la re-
acción del huésped versus injerto.
El uso clínico del IF se dificultó inicialmente por las compli-
caciones para obtener preparados concentrados, pero con la
bioingeniería se han obtenido preparados comerciales de gran
pureza. En la actualidad se dispone de formas comerciales de
interferón como IF alfa 2a (Roferon A®), alfa 2b (lntron A®)
y alfa N3 (Aiferon N®), beta 1-b (Betaferón®) y gamma 1-b
(Actimmune®)).
Los IF pueden administrarse por vía intravenosa, intramus-
cular o intranasal. Los efectos secundarios tóxicos observados
incluyen fiebre, cefalea, escalofríos y linfopenia, pero remiten al
suspender la terapia. También pueden observarse trastornos
gastrointestinales, disminución de peso, alopecia, depresión
medular y parestesias; los efectos hematológicos son dosisde-
pendientes y reversibles. La experiencia clínica con IF ha tenido
limitaciones por su rápida inactivación, su falta de absorción
oral y la presencia de efectos secundarios no deseados. Se ha
empleado con éxito relativo en afecciones locales como virus
herpes y papiloma (condiloma acuminado) ; asimismo, se logra
algún grado de beneficio en afecciones sistémicas como he-
patitis crónicas por virus B asociado a lamivudina; en hepatitis
C en conjunto con ribavi rina; en CMV y SIDA, además de otras
afecciones neoplásicas (leucemia de células velludas, sarcoma
de Kaposi).
lnhibidores de proteasas . Durante la maduración, las
proteasas virales normalmente fragmentan los grandes poli-
péptidos en dos o más segmentos para generar los polipép-
tidos virales funcionales y estructurales. La estructura de los
inhibidores de proteasas de VIH es semejante al sustrato de
la proteasa (péptido miméticos) e inhiben esta actividad por
competencia, impidiendo el corte y consiguiente maduración
de proteínas (Figura 11-2). Existen varios disponibles comer-
cialmente -saquinavir (lnvirase®), ritonavir (Norvir®) , indinavir
(Crixivan®) , nelfinavir (Viracepte®) y amprenavir (Agenerase®
Prozei®), lopinavir (Kaletra®) , atazanavir (Reyataz®)- y se
usan asociados a antirretrovirales que actúan en otras etapas
de la replicación.
CAPÍTULO 11 - A NTIVIRALES
Liberación viral
En la década de 1990 se desarrollaron dos drogas análogas
del ácido siálico, inhibidores por competencia de la neuramini-
dasa, pues se fijan a ella ocupando los sitios de unión a ácido
siálico. La hemaglutinina del virus influenza se une al ácido siá-
lico en el epitelio respiratorio , permitiendo la entrada del virus;
igualmente, los virus recién liberados se unen al ácido siáli-
co de las mucosas, que actúa como puente entre los nuevos
virus , aglutinándolos. La neuraminidasa cumple la función de
romper esta unión y liberar los virus permitiendo su difusión;
igualmente, esta función la cumple durante la entrada del virus
a la mucosa respiratoria, liberándolo de su unión al ácido siá-
lico presente en secreciones y permitiendo su adsorción a las
células epiteliales.
Los inhibidores interfieren la acción de la neuraminidasa en
la liberación de los virus, los que quedan unidos por residuos
de ácido siálico a la superficie celular o entre ellos mismos. Son
efectivos contra influenza A y B.
El oseltamivir (Tamiflu®, Rimivat®) se recomienda en dosis
de 75 mg cada 12 horas por cinco días, antes de las 48 horas
de iniciados los síntomas ; en prevención se usan 75 mg una vez
al día por siete días. Para niños mayores de un año se dispone
de suspensión (60 mg/ 5 mL), en dosis terapéutica de 2 mg/kg
cada 12 horas; en prevención de contactos se indican 30-60
mg una vez al día, por diez días. Desde 2008 se han descrito
cepas de influenza A H1 N1 resistentes en 90% a oseltamivir,
pero que no afecta a la nueva cepa A H 1N 1 de origen porcino
que causó la pandemia en 2009. El zanamivir (Relenza®) se
puede usar a partir de los siete años en inhalaciones de 1O mg
cada 12 horas, pero su disponibilidad comercial es menor.
· Respuesta inmune
Una serie de sustancias naturales y artificiales se han recomen-
dado para el tratamiento de infecciones virales, basados en su
capacidad de estimular la respuesta inmune del hospedero.
Hay muchos preparados comerciales disponibles, pero su me-
canismo de acción y resultados son controvertidos. Sólo se
hará referencia a dos de ellos.
lsoprinosina. Este derivado sintético de la inopina actúa
como inmunomodulador por estímulo de la proliferación de
linfocitos, donde reforzaría la estructura y función de los po-
lirribosomas. Se ha ensayado en virus ARN y ADN con resul-
tados discutibles; los estudios doble ciego han mostrado sólo
disminución de la eliminación viral en pacientes con rinovirus o
influenza A, pero no una mejoría clínica. Se recomiendan do-
sis de ataque de 100 mg/ kg/ día, para continuar con dosis de
mantenimiento de 50 mg/kg/ día (suspensión : 250 mg/ 5 mL).
En adultos se recomiendan 3 a 6 g diarios (comprimidos 500
mg) , fraccionados cada 4 a 6 horas. La tolerancia es buena y el
único efecto no deseado es la elevación de la uricemia.
Levamisol. Su acción antiviral se basa en su capacidad de
estimular la respuesta inmune celular deprimida. En un estudio
doble ciego en niños con infecciones respiratorias a repetición
(2 ,5 mg/ kg/ día dos veces por semana), se notó reducción en
el número, intensidad y duración de los episodios. Su uso
clínico es controvertido , pues los resultados han sido poco
convincentes .
111 liiiiiiiiii'iiiiif
 VIROLOGIA CLINICA

HECHOS DESTACADOS

• El desarrollo de antivirales se ha visto dificultado por dos condiciones inherentes a la relación vi-
rus-hospedero. Como los virus usan la maquinaria metabólica celular para su replicación, los
antivirales deben tener selectividad por los procesos virales sobre los celulares . El carácter de pa-
rásito intracelular obliga a usar dosis altas para alcanzar niveles efectivos dentro de la célula, las
que pueden ser cercanas a las dosis tóxicas . Es necesario conocer la replicación viral para enten-
der los mecanismos de acción de los antivirales.
• Se han licenciado pocos antivirales para uso clínico, que se utilizan principalmente en infecciones
por herpesvirus (herpes simplex, varicela zóster, CMV) , VIH -SIDA, influenza y hepatitis crónicas B
y C. El desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados para prevención de VRS es una es-
trategia actual promisoria.
• El aciclovir y ganciclovir son efectivos contra herpesvirus, pero no erradican la latencia del vi-
rus. Para VIH -SIDA se usan terapias asociadas de tres o más antivirales , combinando aquellos
que actúan en distintos puntos del ciclo replicativo , para prevenir y minimizar resistencias. Hay
muchos antivirales disponibles y se siguen licenciando nuevas drogas, pero su alto precio y los
efectos secundarios son limitaciones que deben ser sopesadas. En influenza se han usado exito-
samente los inhibidores de neuraminidasa, pero ya están surgiendo cepas resistentes. La terapia
antiviral en hepatitis crónicas tiene un éxito limitado.

--·112
 BIBLIOGRAFÍA

Visión histórica de la virología

Horie M, Honda T, Suzuki Y, Kobayashi Y, Daito T, Oshida T et al. Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes.
Nature 201 O; 463:84-87.
Young GP. White House to expand response to infectious diseases. ASM News 1996; 62:450-51 .

Estructura y clasificación de los virus

Collier L, Oxford J. Human virology. 3'd ed. New York: Oxford University Press, 2006.
Fauquet CM , Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U, Ball LA. Virus taxonomy: Eighth report of the lnternational Committee on Taxonomy of
Viruses. Elsevier, 2005.
Flint JS, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM . Principies of virology. 2nded. Washington, DC: ASM Press, 2004.
Knipe DM, Howly PM . Field's virology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2001.
MicrobiologyBites.com. Virus taxonomy. www.microbiologybytes.com/virologyNirusGroups.html.

Patogenia viral
Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE. Cell death. N Engl J Med 2009; 361:1570-83.
Mortimer E, Cherry JD. Epidemiology of infectious diseases. En: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GD, Kaplan SL. Textbook of pediatric
infectious diseases. 5thed . Philadelphia: Saunders, 2004.
Osterholm MT, Hedberg CW, Moore KA. Epidemiologic principies. En : Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett's
principies and practice of infectious diseases. 5thed . New York: Churchill Livingstone, 2000.
Raff M. Cell suicide for beginners. Nature 1998; 396:119-22.

Mecanismos de defensa antiviral

Coronato S, Laguens G, Spinelli O, Salas M, Di Girolamo W. Células dendríticas y su papel en patología. Medicina 1998; 58:209-18.
Chacón-Salinas R, Sánchez-Cruz P. Mecanismos virales de bloqueo de la apoptosis como estrategia de evasión de la respuesta inmuno-
lógica. Rev Lat Microbio! 2000; 42 :83-93.
De Smet K, Contreras R. Human antimicrobial peptides: Defensins, cathelicidins and histatins. Biotechnology Lett 2005; 27:1337-47 .
Ercolini A, Miller S. The role of infections in autoimmune disease. Clin Exp lmmunol 2008; 155:1-15.
Ferreira A, Afani A, Lanza P, Aguillón JC, Sepúlveda C. Inmunología básica y clínica. Santiago, Chile: Mediterráneo, 2005.
Gilliet M, Cao W, Liu Y. Plasmacytoid dendritic cells: Sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nature Rev lmmunol
2008; 8:594-605.
Hansen T, Bouvier M. MHC class 1antigen presentation: Learning from viral evasion strategies. Nat Rev 2009; 9:503-12 .
lannello A, Debbeche O, Martin E, Attalah L, Samarani S, Ahmad A. Viral strategies for evading antiviral cellular immune responses of the
host. J Leukoc Biol 2006; 79:16-35.
Kawwai T, Akira S. Toll- like receptor and RIG-1- like receptor signalling . Ann NY Acad Sci 2008; 1143:1- 20.
Kohlmeier J, Woodland D. lmmunity to respiratory viruses. Annu Rev lmmunol 2009; 27:3.1-3.22.
Medline Plus. Respuesta inmunitaria. www.nlm .nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000821.htm.
Oppenheim J, Biragyn A, Kwak L, Yang D. Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity. Ann Rheum
Dis 2003; 62(11):17-21.
Ottonelli EJ , Laboratorios Santa Elena. ¿Por qué es tan importante siempre revacunar los animales? www.santaelena.com.uy.
Zhou L, Chon M, Littman D. Plasticity of CD4+T celllineage differentiation. lmmunity 2009; 30:646-56.

Virus y cáncer
Bergonzini V, Salata C, Calistri A, Parolin C, Palú G. View and review on viral oncology research . lnfect Agents Cancer 201 O; 5:11. www.
infectagentscancer.com .
Boxus M, Willems L. Mechanisms of HTLV-1 persistence and transformation. Br J Cancer 2009; 101:1497-501.
Bréchot C, Gozuacik D, Murakami Y, Paterlini-Bréchot P. Molecular basis for the development of hepatitis B virus (HBV)-related hepatoce-
llular carcinoma (HCC). Semin Cancer Biol 2000;1 0(3):211-31.
Cathomas G. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)/human herpesvirus 8 (HHV-8) as a tumor virus. Herpes 2003; 10(3):72-77.
Damania B. DNA tumor viruses and human cancer. Trends Microbio! 2007; 15:38-44.
McLaughlin-Drubin ME, Munger K. Viruses associated with human cancer. Biochim Biophys Acta 2008; 1782(3): 127-50.
Münger K, Baldwin A, Edwards KM, Hayakawa H, Nguyen CL, Owens Metal. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis.
J Virol 2004; 78(21):11451-60.
Muñoz N. Human papillomavirus and cancer: The epidemiological evidence. J Clin Virol 2000; 19:1-5.
Pawlotsky JM. Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease. Trends Microbio! 2004; 12(2):96-1 02.
Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:803-21.
Vousden KH , Farrel PJ . Viruses and human cancer. Brit Med Bull1994; 50(3):560-81.
Weiss RA. Retroviruses and cancer. Curr Sci 2001; 81 (5):528-34.
zur HaÜsen H. Viruses in human cancer. Science 1991; 254(5035):1167 -73.

Los virus y la comunidad

Avendaño LF, Palomino MA, Larrañaga C. Surveillance for respiratory syncytial virus in infants hospitalized for acute lower respiratory infec-
tion in Chile (1989 to 2000). J Clin Microbio! 2003; 41 :4879-82.

113
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Barraza P, Avendaño LF, Spencer E, Calderón A, Prenzel 1, Duarte E. Infección intrahospitalaria por rotavirus en lactantes, Santiago, Chile.
Bol Of Sanit Panam 1986; 101 :328-37.
Larrañaga C, Martínez J, Palomino MA, Peña M, Carrión F, Avendaño LF. Molecular characterization of hospital-acquired adenovirus infantile
respiratory infection in Chile using species-specific PCR assays. J Clin Virol2007; 39:175-81.
Milis CE, Robins JM, Lipsitch M. Transmissibility of 1918 pandemic influenza. Nature 2004; 432(7019):904-06.
Mortimer E, Cherry JO. Epidemiology of infectious diseases. En: Feigin RO, Cherry JO, Demmler GD, Kaplan SL. Textbook of pediatric
infectious diseases. 5thed. Philadelphia: WB Saunders, 2004.
Wallinga J, Teunis P. Different epidemic curves for severe acute respiratory syndrome reveal similar impacts of control measures. Am J
Epidemiol 2004; 160:509.

Diagnóstico viral
Carballal G, Oubiña J. Virología médica. 3• ed. Buenos Aires: El Ateneo, 1998.
Leland OS, Ginocchio CC. Role of cell culture for virus detection in the age of technology. Clin Microbio! Rev 2007; 20(1 ):49-78.
Mackay IM, Arden KE, Nitsche A. Survey and summary. Real-time PCR in virology. Nucleic Acid Research 2002; 30:1292-305.
Mahony JB. Detection of respiratory viruses by molecular methods. Clin Microbio! Rev 2008; 21 (4):716-47.
Niesters HG. Molecular and diagnostic clinical virology in real time. Clin Microbiollnfect 2004; 10(1 ):5-11 .
Storch GA. Diagnostic virology. Clin lnfect Dis 2000; 31 (3):739-51 .

Control de Infecciones virales

American Biological Safety Association. Risk group classification for infectious agents. www.absa.org.
Fica A, Ruiz G, Jemenao MI, Bilbao P. Control y prevención de infecciones intrahospitalarias, guías transfusionales y productos farmacéuti-
cos. 2008-2011 . Red Hospital Clínico Universidad de Chile.
Health and Safety Executive. Advisory Committee on Dangerous Pathogens. The approved list of biological agents. 2004.
Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiología médica. 58 ed. Madrid, 2007.
Shors T. Virus, estudio molecular con orientación clínica. Buenos Aires: Panamericana, 2009.
World Health Organization. Biorisk managment. Laboratory biosecurity guidance. 2006.

Vacunas virales
Babl FE, Lewena S, Brown L. Vaccination-related adverse events. Pediat Emerg Care 2006; 22:514-22.
Gurunathan S, Klinman DM, Seder RA. DNA Vaccines: lmmunology, application and optimization. Annu Rev lmmunol2000; 18:927-74.
Harbin AM , Greenberg HB. New viral vaccines. Virology 2006; 344:240-49.
Neutra MR, Kozlowski PA. Mucosal vaccines: The promise and the challenge. Nature Rev lnmunol2006; 6:148-58.
Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. Vaccines. 5th ed . Philadelphia: Saunders, 2008. Expert Consult.
Valenzuela MT. Desarrollo y futuro del Programa Ampliado de Inmunizaciones en Chile. Rev Chillnfectol2001 ; 18(1):31-36.

Antlvlrales
American Academy of Pediatrics. Reports of the Committee on lnfectious Diseases. 27th ed. lllinois, 2006.
American Academy of Pediatrics. Committee on lnfectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Prevention of respiratory syncytial
virus infections: lndications for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998; 102(5):1211-16.
Balfour HH. Antiviral drugs. New Engl J Med 1999; 340:1255-68.
Breuer J, Whitley R. Varicella zoster virus: Natural history and current therapies of varicella and herpes zoster. Herpes 2007; 14:25A-27A.
De Clerq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol2004; 30:115-33.
Demmler GJ. Antiviral agents. En: Feigin RO, Demmier GJ , Cherry JO, Kaplan SL. Textbook of pediatric infectious diseases. Philadelphia:
Saunders, 2004; 3048-74.
Hayden FG. Antiviral resistance in influenza viruses -implications for management and pandemic response. New Engl J Med 2006; 354:785-
88.
Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, Lobo M, Betts RF, Miller Metal. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human
influenza. JAMA 1999; 282(13):1240-46.
Laver WG, Bischofberger N, Webster RG. lnactivación de los virus de la gripe. Sci Am (edición española)1999; 58-67 .
McKeough MB, Spruance SL. Efficacy of penciclovir cream, acyclovir cream, and n-Docosanol cream against experimental cutaneous
herpes simplex virus type 1 infection. Arch Dermatol2001; 137:1153-58.
The lmpact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from res-
piratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 1998; 102:531-37.
Tuset M, Martín-Conde MT, Miró JM, Del Cacho E, Alberdi A, Codina C et al. Características de los fármacos antivirales. Enferm lnfecc
Microbio! Clin 2003; 21 :433-58.

mn.::=~ 114
 CAPÍTULO 12

Infecciones virales respiratorias

Luis Fidel Avendaño

Contenido
___f-ª1Qg~_@__QªJª_§j_rJfecgionE?s vim[E?_s_______________~____________jJ_ª
Rinovirus 119
Coronavirus 120
Virus influenza 121
_ Virus respiratorio sincicial 127
--~~_!apneu.r2:!_~~irus_______ _ 130
Parainfluenza 131
Adenovirus 131
~ocavirus y nuevos virus respiratorios _ _ _ __ 134

as infecciones respiratorias agudas {IRA) representan piratorio inferior, hasta el 90% si afectan al tracto respiratorio
L un problema prioritario de salud pública a nivel mundial;
numerosos indicadores de mortalidad y morbilidad así lo de-
superior. En adultos la situación de las infecciones respiratorias
altas es semejante, pero en las bajas se describen predomi-
muestran. Las enfermedades infecciosas representan un ter- nantemente etiologías bacterianas. Sin embargo, la aplicación
cio de las causas de muerte en el mundo y las infecciones de diagnóstico viral está demostrando también una participa-
respiratorias agudas ocupan el primer lugar dentro de ellas. ción relevante de los virus respiratorios en las infecciones res-
Diversas estimaciones regionales o globales posicionan a las piratorias bajas.
infecciones respiratorias agudas como causa prioritaria de
Se han incluido muchos virus en el grupo de "virus respira-
consultas ambulatorias y de hospitalizaciones. En Chile ocu-
torios" porque tienen como "órgano blanco" al aparato respira-
pan el segundo y tercer lugar como causa de muerte en niños
torio. Sin embargo, otros virus, tales como sarampión, varicela,
y adultos, respectivamente. Numerosos estudios las señalan
enterovirus y hantavirus también pueden comprometerlo en el
también como las principales causas de consulta ambulatoria
curso de una infección sistémica, especialmente en los indi-
y de ausentismo tanto escolar como laboral. Su forma estacio-
viduos inmunocomprometidos (citomegalovirus, herpesvirus,
nal de presentación y su alta contagiosidad sitúan a los virus
varicela zóster) (Tabla 12-1 ).
como potenciales responsables de la mayoría de las infeccio-
nes respiratorias agudas. La forma de presentación clínica de las virosis respiratorias
varía desde casos asintomáticos hasta infecciones fatales,
El avance en diagnóstico viral ha confirmado la participación
con muchas situaciones intermedias. Algunos virus producen
de virus en patología pediátrica respiratoria, con frecuencias
predominantemente infecciones del tracto respiratorio alto (ri-
que varían desde más del 50% si comprometen al tracto res-
novirus, coronavirus, adenovirus), mientras que otros pueden

Tabla 12-1. Virus que afectan predominantemente el aparato respiratorio

Virus Variedades: tipos, serotipos, genotipos y otras

Rinovirus Más de 100 serotipos

Coronavirus OC43, 229E, SARS, NL63, HKU1
Virus respi ratorio sincicial (VRS) Grupos A y B; genotipos y lineajes
Metapneumovirus Grupos A y B; genotipos
Adenovi ru s 55 serotipos
Influenza Tipos A, By C; subtipos A H1-3, N1-2; muchas cepas
Parainftuenza 4 serotipos
Bocavirus ¿1 serotipo?
Otros - Hantavirus, enterovirus, sarampión, varicela, CMV

117
V IROLOGÍA CLÍNICA
comprometer también el árbol respiratorio inferior, con severi-
dad variable (adenovirus, virus respiratorio sincicial, metapneu-
movirus, virus influenza y parainfluenza). En general, se acepta
que cualquier virus respiratorio puede comprometer uno o
varios niveles del aparato respiratorio y producir infecciones
clínicas y subclínicas, pero hay cierta selectividad de los vi-
rus por comprometer algunos niveles del aparato respiratorio
(Tabla 12-2).
Durante una epidemia de un virus como por ejemplo influen-
za o VRS, la mayor parte de las infecciones respiratorias altas o
bajas serán producidas por el virus prevalente; también habrá
· una proporción importante de infecciones subclínicas, las que
actúan como fuentes de contagio no detectables. Debido a la
inmunidad de masas (herd immunity) habitualmente no co-
existen dos epidemias importantes por virus distintos, sino que
se van alternando. Por ejemplo, en Chile es común observar
brotes de parainfluenza seguidos de influenza y luego VRS a
partir de mediados del otoño; más tardíamente, en invierno-
primavera, aparece el metapneumovirus. De este modo, los
ápices de las epidemias se suceden y rara vez coinciden. Este
fenómeno de interferencia viral puede explicarse porque los
infectados están produciendo interferón, que "interfiere" con
el desarrollo de una infección por otro virus circulante en ese
momento.
Las infecciones respiratorias virales son un buen ejem-
plo de modelo de infección viral "aguda", en que los virus
afectan al individuo, con o sin síntomas, y luego lo abandonan,
habitualmente en plazos de días o semanas. Como se mencio-
nó en el Capítulo 4: Patogenia viral (Tabla 4-1), el curso de la
infección depende de la interacción de factores dependientes
del hospedero humano (edad, estado inmunológico derivado
de infecciones y vacunaciones previas, actividad, tabaquismo,
etc.), del virus (dosis infectante, tipo, serotipo y cepa viral), y del
ambiente (estación, clima, humedad, contaminación, ubicación
geográfica, rural/urbano, hospital/comunidad, etcétera).
Desde el punto de vista del hospedero, las IRA son más
frecuentes en la infancia y en los menores de dos años, que re-
presentan el grupo de mayor riesgo de gravedad; en los adul-
tos son comparativamente menos frecuentes y la gravedad se
relaciona especialmente con la mayor edad y con la presencia
de comorbilidades . La forma de presentación estacional de los
virus respiratorios es un factor relevante que permite orientar el
diagnóstico clínico, que en algunas circunstancias requiere de
estudio viral específico.
Tabla 12-2. Virus frecuentemente asociados a infecciones que afectan distinto n1vel del aparato respiratorio
Síndrome Virus responsables
Resfrío común Rinovirus ++++, coronavirus ++
Faringitis Adenovi rus +++,influenza ++, para influenza ++
Laringitis Parainfluenza ++++, influenza++
Estadq gripal lnfluenzas A y B++++, pa rainfluenzas 1-3 ++, hantavirus
Bronquiolitis VRS ++++, metapneumovirus, +++, parainfluenza ++
Neumonía VRS +++, influenza ++, metapneumovirus ++, para influenza 3 ++, adenovirus +, SARS; hantavirus
Infección subclínica Cualquiera de los mencionados
Cualquiera de los síndromes anteriores Cualquiera de los mencionados, en forma epidémica o esporádica, en distintas proporciones
En este capítulo se encuentran excelentes ejemplos de
emergencia viral , el más clásico de los cuales ha sido la ocu-
rrencia de epidemias mundiales por virus influenza A derivados
de aves en 1918, 1957 y 1968. La pandemia del síndrome
de infección respiratoria aguda severa (SARS) es un ejemplo
reciente de este fenómeno, que amenaza permanentemente
a la humanidad.
A continuación se resumen algunos aspectos generales de
la patogenia de las infecciones virales respiratorias, necesarios
para entender las virosis específicas, que se describirán en for-
ma individual.
Patogenia de las infecciones virales
Este proceso se describe considerando como hospedero a un
individuo, pero también se alude a la infección a nivel de una
célula (virología molecular) o de una población (epidemiología)
(Capítulos 4: Patogenia viral y Capítulo 7: Los virus y la co-
munidad).
Más de doscientos virus respiratorios de estructura di-
versa -ARN o ADN, desnudos o envueltos- son capaces de
infectar al hombre, y aunque se pueden agrupar en unas po-
cas familias, la gran variedad de serotipos, genotipos y cepas
identificables actualmente indica que existen muchos pató-
genos.
La fuente de contagio es habitualmente otro ser humano
excretor de un virus con o sin infección clínica evidente. Si bien
la excreción viral es mayor en los casos sintomáticos, el ais-
lamiento relativo a que se someten al permanecer en reposo
disminuye la eficiencia de la diseminación viral; por el contrario,
los casos de pacientes leves o subclínicos, aunque eliminan
menos cantidad de virus en sus secreciones, siguen haciendo
sus actividades normales, lo que contribuye activamente a la
difusión de los virus. En muchas infecciones respiratorias los
preescolares y escolares son los principales diseminadores de
virus, pues cumplen ambas condiciones de excretar altas con-
centraciones de virus por las secreciones y de estar en contac-
to frecuente y cercano con sus compañeros y familiares .
El contagio a partir de animales también se menciona en
este capítulo. En casos de hantavirus la fuente de virus es un
roedor; la emergencia de pandemias de influenza ha tenido un
origen en virus aviarios y/o porcinos, en lo que constituye una
amenaza siempre latente. Finalmente, los coronavirus, que ha-
bitualmente provocan cuadros respiratorios altos, han deriva-
 C APiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

do hacia la emergencia de cepas animales que han adquirido RINOVIRUS

el carácter de pandemias (SARS).
El mecanismo de contagio es a través de las secreciones
respiratorias que se eliminan en forma de partículas grandes
(mayores de 5 ¡Jm), que se depositan tanto en las manos co-
mo en el ambiente (delantales, juguetes, instrumental médico,
mobiliario, etc.), o pequeñas (< 5 ¡Jm: gotitas de Pflüger), que
conforman aerosoles y que quedan suspendidas en el ambien-
te. Un estornudo o una tos pueden expeler secreciones a 65
km/h y a una distancia de 9 metros. En algunos virus, como
rinovirus y VRS, el contacto con las manos contaminadas es la
principal forma de transmisión.
La puerta de entrada es la mucosa respiratoria alta, in-
cluyendo las conjuntivas oculares para algunos virus, la que
también constituye el órgano blanco de la infección viral ; la
diseminación en el organismo ocurre por contigüidad en la
mucosa, por las secreciones contaminadas o por el traspaso
del virus desde célula infectada a célula sana. Si bien puede
haber escape de virus a la sangre y otros territorios, esta fase
de viremia no es indispensable en la patogenia de la infección,
por lo que las virosis respiratorias se consideran infecciones
localizadas.
Estos hechos patogénicos explican cuatro conceptos bási-
cos comunes a las virosis respiratorias: el período de incuba-
ción es muy corto , de horas a cinco días; hay gran producción
de virus en la puerta de entrada, facilitando la excreción viral
y la alta contagiosidad; la difusión viral por contigüidad en la
mucosa genera compromiso simultáneo y bilateral de más de
un segmento del árbol respiratorio y sus anexos, por ejem-
plo senos paranasales y oído medio; los mecanismos de de-
fensa son fundamentalmente de carácter local , tanto innatos
como adquiridos específicos (inmunoglobulina A); además, la
inmunidad específica es transitoria y dura sólo algunos meses
(Tabla 12-3).
Es complejo prevenir las infecciones respiratorias virales,
porque la alta contagiosidad es favorecida por la presencia de
infecciones subclínicas, la sociabilidad del ser humano y por
que no se dispone de vacunas, salvo para virus influenza. El
tratamiento es fundamentalmente sintomático, pues sólo se
cuenta con antivirales contra virus influenza.
Los rinovirus son el principal agente etiológico del resfrío co-
mún y sólo en la década de los sesenta se logró aislar el virus
en cultivo celular. La enfermedad es habitualmente leve, pero
representa una causa importante de ausentismo escolar y la-
boral en todo el mundo; además, se le considera el agente
infeccioso que más frecuentemente desencadena crisis obs-
tructivas en individuos asmáticos y reactivaciones en enfermos
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Propiedades
Los rinovirus son virus pequeños, icosaédricos desnudos, de
18 a 30 nm , que pertenecen al género Rhinovirus (del griego
rhinos : nariz), en la familia Picomaviridae . Tienen un genoma
de una hebra de ARN de 7-8 kb, de polaridad positiva, con
una proteína unida en forma covalente al extremo 5' y una cola
de poli A en el extremo 3'. A diferencia de otros picornavirus ,
son inestables al pH ácido del estómago y su temperatura óp-
tima de multiplicación es 33 °C, característica considerada de
"adaptación evolutiva", pues favorece su multiplicación en la
mucosa nasal, que tiene una temperatura menor a 37 °C.
Los receptores del virus son las moléculas de adhesión inter-
celular ICAM-1 y penetra a las células del epitelio respiratorio.
El ARN actúa como mensajero y se traduce formando una poli-
proteína de alto peso molecular, que es posteriormente cortada
por enzimas para generar las preproteínas estructurales (P1 -
P4), que son nuevamente procesadas generando las proteínas
estructurales y no estructurales. El ARN se duplica a través de
una hebra intermediaria; además de ayudar a la formación de
la progenie viral , las proteínas no estructurales interfieren con
la traducción de los ARNm celulares . Por neutralización se han
podido diferenciar más de 11 Oserotipos de rinovirus.
Patogenia
La fuente de contagio son los seres humanos portadores de in-
fecciones clínicas o subclínicas. El virus se transmite por meca-
nismo directo, por aerosoles y por las secreciones respiratorias
depositadas pocas horas antes en el ambiente (manos, ropa,
objetos, juguetes, muebles, etc.). El virus infecta el epitelio del
tracto respiratorio alto y se multiplica esencialmente en el tercio

Tabla 12-3. Consecuencias de la patogenia de las infecc1ones virales respiratorias

Hechos Consecuencias

Transmisión Directa de persona a persona, por gotas grandes o depositadas en el ambiente

(secreciones en manos, ropa, muebles, juguetes, etc.) y pequeñas (< 6 ~m), que forman
aeroso les. Potencial fuente ani mal en virus influenza (aves, cerdos y otros) y en hantavirus

Puerta de entrada= órgano bla nco Período de incu bación corto, de horas a pocos días
Alta contagiosidad

Infección localizada= priman los meca nismos Inmunidad innata: barrera epitelia l (cil ios, tos, tejido linfá tico asociad o) y respuesta
de defensa loca les inflamatoria (leucocitos, macrófagos, fiebre, citoquinas, etc.)
Inmunidad adquirida: loca l (lgA) y genera l (lgG); linfocitos T CD8 - CD4 (Th l-Th2). Es de
corta du ración y hay reinfecciones frecuentes

Propagación por vec indad En el individuo: compromete va rios niveles del aparato respi ratorio, en forma bilateral
En la comunidad: afecta a varios miembros con contacto cercano en la familia, el colegio,
el trabajo, etc.

119
V iROLOGÍA CLÍNICA
anterior de las fosas nasales; la transmisión por las manos se
considera la vía preferencial de contagio, dada la costumbre
natural de asearse manualmente las fosas nasales.
Luego de una incubación de uno a tres días, la infección
se manifiesta por una respuesta inflamatoria y exudativa en
el tracto respiratorio superior -que constituye el "resfrío co-
mún"- caracterizada por rinorrea, congestión nasal y algunos
síntomas generales. Esta sintomatología se debe más bien a
la respuesta inmune inflamatoria resultante de la liberación de
citoquinas (IL8) y quimioquinas que a la destrucción celular in-
ducida por la multiplicación viral.
Epidemiología
La infección por rinovirus ocurre en todo el mundo a lo largo
del año, aumenta a principios del otoño y en primavera en los
climas templados, y en épocas lluviosas en las zonas tropi-
cales. Los adultos experimentan dos a cuatro episodios de
resfríos anuales, mientras que los niños y lactantes son más
susceptibles y tienen seis a ocho cuadros anuales, constitu-
yendo la principal fuente de contagio.
Durante un año circulan varios serotipos y habitualmente los
momentos de mayor incidencia de resfríos coinciden con la en-
trada al período escolar. Estudios moleculares de rinovirus en
adultos que manifiestan síntomas en su trabajo han mostrado
que se han contagiado en sus propios hogares con las cepas
traídas por los niños desde el colegio, y no en sus lugares de tra-
bajo. Por otro lado, la inoculación de rinovirus en voluntarios ha
demostrado que la dosis infectiva es muy baja y que la transmi-
sión a través de las manos es más eficiente que por aerosoles.
La infección confiere inmunidad transitoria, con poca pro-
tección cruzada entre distintos serotipos, lo que unido a la alta
contagiosidad y gran número de serotipos , explica la alta fre-
cuencia de los resfríos.
Cuadro clínico
Se caracteriza por malestar general discreto, fiebre baja o au-
sente, estornudos, odinofagia leve y rinorrea serosa, que en el
curso de los días tiende a hacerse purulenta. La infección es
autolimitada y dura alrededor de una semana; la prolongación de
los síntomas debe hacer sospechar una complicación bacteriana
(sinusitis, adenoiditis , otitis) o la activación de procesos alérgicos.
Asimismo, los rinovirus pueden desencadenar crisis obstructi-
vas en individuos asmáticos o reactivar procesos de obstrucción
pulmonar crónica. Existen frecuentes infecciones leves y asinto-
máticas, que también representan fuente de contagio. Aunque
se han detectado rinovirus en infecciones respiratorias bajas, su
papel patogénico en esta entidad está en discusión.
Diagnóstico
Dada la benignidad de la enfermedad, habitualmente basta
con hacer un diagnóstico clínico, considerando los anteceden-
tes epidemiológicos de estacionalidad y de contacto con otro
enfermo; hay rinitis bacterianas, alérgicas o de otra naturaleza
que pueden dar síntomas semejantes. El diagnóstico de labo-
ratorio es difícil y se realiza en pocos laboratorios, más bien
con fines de investigación, pues requiere detección del geno-
ma por reacción de polimerasa en cadena (PCR).
120
Prevención y tratamiento
La gran variedad de serotipos ha dificultado el desarrollo de
vacunas y actualmente no existen medidas efectivas para su
prevención . El aislamiento individual y el lavado frecuente de
manos podrían disminuir la alta contagiosidad del resfrío co-
mún. No existen antivirales para uso clínico y el tratami ento
sintomático recomendado ha variado desde procedimientos
tradicionales (caldo de ave, infusiones de hierbas, propóleo)
hasta mezclas de descongestionantes, antialérgicos, analgési-
cos y antiinflamatorios. De acuerdo a la patogenia descrita de
la sintomatología, tal vez debiera explorarse mejor la utilidad de
los antiinflamatorios.
CoRONAVIRUS
Representan la segunda causa de resfrío común. Dadas la difi-
cultad diagnóstica y la benignidad de la patología habitual que
producen, son poco conocidos como agentes patógenos. Sin
embargo, la emergencia de una variante que provocó una pan-
demia de neumonías severas en 2002 (SARS} , alertó al mundo
sobre su importancia.
Estructura
Pertenecen a la familia Coronavírídae, que comprende los
géneros Corona virus y Torovírus . Los coronavirus infectan al
hombre (HCoVs), a algunos mamíferos (caninos, felinos, por-
cinos, bovinos) y a las aves. Son virus pleiomórficos de 60 a
220 nm , con una envoltura lipídica que contiene insertas es-
pículas de 10 nm, que le dan su nombre (del latín corona).
Tienen un genoma de una hebra de ARN de polaridad positiva,
de 30.000 bases, que codifica dos proteínas grandes, las que
posteriormente son cortadas para generar las proteínas de su-
perficie (S), de membrana (M), la nucleoproteína (N) y dos ARN
polimerasas (replicasas R1 , R2).
Patogenia y cuadro clínico
Luego de un período de incubación de tres días, el virus se
multiplica en el epitelio respiratorio superior, produciendo des-
trucción celular y luego inflamación , edema y exudación. El
cuadro clínico corresponde a un resfrío común, con romadizo
y leve malestar general que dura una semana; habitualmente
no hay fiebre y presentan escasa tos y dolor de garganta. Al
igual que los rinovirus, puede provocar reagudizaciones en pa-
cientes con enfermedad obstructiva pulmonar crónica y des-
encadenar crisis en individuos asmáticos .
Epidemiología
Serológica y genéticamente se han descrito cuatro grupos
de coronavirus . Tres cepas de coronavirus humanos (HuCoV-
229E, HuCoV-OC43 y SARS-CoV) se han asociado a infec-
ciones respiratorias agudas, desde resfríos hasta neumonías
graves. Las primeras dos, descubiertas en la década de los
sesenta en estudios sobre resfríos, pertenecen a los grupos 1 y
2; el SARS se clasifica en el grupo 4. Usando técnicas molecu-
lares para la detección del SARS, se han seguido detectando
nuevos HCoVs en bajas frecuencias en niños con infecciones
respiratorias agudas altas o bajas (HCoV-NL63, HCoV-NH).
 CAPiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

La emergenCia el 2002 del SARS -una variante de coronavi- Estructura. Los virus influenza, de forma más o menos es-
rus de origen animal- alertó al mundo por la posibilidad de una férica y tamaño de 80 a 120 nm, se caracterizan por tener un
pandemia. En una ejemplar colaboración de científicos, clíni- genoma segmentado de ARN de polaridad negativa de 9.000
cos y epidemiólogos para afrontar el problema, coordinados pares de bases, una nucleocápsula de simetría helicoidal con-
por la OMS, se logró en pocas semanas identificar el agente, formada por las proteínas que rodean cada uno de los seg-
incluso secuenciar su genoma completo y desarrollar técnicas mentos, que se unen a la proteína matriz (M), y un manto que
de diagnóstico (PCR), mientras paralelamente clínicos y epi- la envuelve, donde destacan las glicoproteínas de superficie
demiólogos controlaron la difusión de la infección . En efecto , hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA).
la epidemia comprometió a dieciséis países en Asia y Europa,
La partícula viral contiene además ARN polimerasas unidas
mientras que en América sólo se registraron casos en Canadá.
en forma no covalente con cada uno de los ocho segmentos
En julio de 2003 se declaró terminada la pandemia. Aunque la
de ARN del genoma, enzimas indispensables para iniciar el
infección era muy severa, con una mortalidad dell 0%, la cepa
proceso de replicación viral.
viral no tuvo la capacidad de transmitirse fácilmente entre seres
humanos descrita en los virus influenza. Esta experiencia sirvió Por reactividad de antígenos internos de la nucleopro-
para preparar a la humanidad para afrontar la amenaza de una teína (NP) y de la matriz (M1) se pueden distinguir tres "ti-
pandemia por un virus de transmisión respiratoria, concitando pos" de virus influenza (A, B y C), los que tienen además
la cooperación del mundo científico y político. Posteriormente muchas otras características diferenciales. Los virus A se han
se han detectado algunos casos de coronavirus animal en hu- aislado en muchas especies animales, además del hombre,
manos, sin aparición de brotes. mientras que los B y C sólo en humanos; las glicoproteínas de
superficie del virus influenza tipo A tienen mucha más variabili-
Prevención y tratamiento dad antigénica que las del By C; los genomas de los virus A y
B codifican diez proteínas en sus ocho segmentos (segmentos
No hay medida de prevención eficiente y el tratamiento es sin-
4 y 6 codifican para las dos glicoproteínas de superficie) , mien-
tomático . Sin embargo, la epidemia de SARS mostró que el
tras que los virus C tienen siete segmentos y codifican sólo una
aislamiento individual y el cumplimiento estricto de medidas proteína de superficie (segmento 4).
de control de enfermedades transmisibles (uso de mascarillas,
delantales, lavado de manos, etc.) limitaron la expansión de la Los ocho segmentos de los tipos A y B codifican -en el
infección, aun antes de tener completamente identificado el orden descendente de tamaño molecular- las proteínas es-
agente. tructurales y no estructurales (NS) del virus: PB2, PBI, PA (P=
polimerasa) , HA, NP (nucleoproteína), NA, MI cM2 (M= matriz)
y NSI-NS2 (Figura 12-1 ).
VIRUS INFLUENZA
Los virus influenza destacan dentro de la patología infecciosa NA
respiratoria por tres razones : porque constituyen "el modelo"
de infección viral con capacidad de variación y de evasión de
la respuesta inmune del hospedero, porque simbolizan un pro-
blema epidemiológico, epidemia/pandemia/zoonosis, de gran
impacto en todo el mundo, que para su control y manejo ha
requerido la organización de la salud a nivel mundial (OMS), y
porque las medidas de control, que incluyen vacunas y antivi-
rales, representan un desafío para la ciencia y la biotecnolo-
gía. Por lo tanto, en este capítulo se analizarán con detención
los hechos biológicos inherentes a la relación virus-hospedero
humano y animal para entender los esfuerzos de científicos y
políticos por controlar su aparición y difusión .

Propiedades
Clasificación . El término myxo proviene del griego myxa, que
significa mucus, y realza la afinidad de los virus por muco-
polisacáridos y glicoproteínas, en particular por células que
contienen ácido siálico en sus receptores. El avance en el co-
nocimiento de la estructura y replicación viral permitió perfec-
cionar la histórica denominación de myxovirus. Se definieron
Figura 12-1 . Esquema de .la estructura del virus influenza. Las glicoproteínas
las familias Paramyxoviridae y Orthomyxoviridae, basados en de superficie HA y NA emergen desde una doble capa lipídica (manto), que a
que estas últimas tienen un genoma segmentado y que parte su vez presenta poros conformados por la proteína M2. La proteína Ml confor-
de su replicación se realiza en el núcleo celular, fenómeno de ma la matriz y está representada por círcu los azules. Los ocho espirales interio-
res corresponden al ARN segmentado cubierto por las proteínas PB l , PB2 y NP;
excepción en los virus ARN . En la primera familia se incluyeron cada segmento codifica uno (1-6) o dos (7, 8) ARN mensajeros, para generar diez
los virus parainfluenza, sarampión, parotiditis y virus respirato- proteínas. Los círculos de su extremo inferior correspon,den a ARN polimerasa.
rio sincicial, mientras que en la segunda los virus influenza. Esquema confeccionado por Tita Avendaño.

121
V IROLOGÍA CLÍNICA
Las ARN polimerasas (ARN dependientes) constituyen la
maquinaria replicativa viral. La proteína NP que recubre al
ARN cumple sus funciones en el núcleo celular y tiene se-
cuencias que promueven su traslado desde el sitio de síntesis
citoplasmático al núcleo. En el manto viral emergen aproxima-
damente quinientas glicoproteínas: HA y NA. La HA es la más
abundante (80%), tiene forma de bastón trimérico y -además
de ser el principal antígeno inductor de anticuerpos neutrali-
zantes- cumple dos funciones en la replicación viral: la unión
durante la adsorción viral a receptores celulares con ácido
siálico y durante la penetración viral, en la vacuola endocí-
tica acidificada la HA, es cortada por proteasas y se genera
un péptido (HA 1) que promueve la fusión del manto viral con
la membrana de la vacuola de inclusión , permitiendo la libe-
ración del ARN hacia el citoplasma y su traslado al núcleo
celular (Figura 12-2) .
El nombre de hemaglutinina deriva de su capacidad de
aglutinar glóbulos rojos de diversas especies animales, fenó-
meno que se utiliza para el diagnóstico y clasificación de las
cepas de influenza. La neuraminidasa es una proteína tetramé-
rica en forma de callampa que cumple la importante función
de cortar la unión del ácido siálico celular a la hemaglutinina
viral durante la salida del virus de la célula infectada, permi-
tiendo la liberación de partículas virales al medio extracelular
y evitando la aglutinación de los nuevos virus o su adsorción
a las células vecinas. En la naturaleza se han descrito muchas
hemaglutininas y neuraminidasas, pero en la especie humana
sólo se detectan tres hemaglutininas (H1 , H2, H3) y dos neu-
raminidasas (N1, N2), las que permiten definir el "subtipo" del
virus influenza.
La nomenclatura de los virus influenza que permite en-
tender la composición de las vacunas es la siguiente . Se es-
pecifica el tipo de virus (A, B), el lugar de origen de la cepa, el
135Á
Figura 12·2. Estructura de la hemaglutinina de virus influenza. Las subuni-
dades Hl tienen los sitios de uriión al receptor celular y zonas antigénicas neu-
tralizables. Luego, por acción de las proteasas se corta n y abren, emerg iendo las
subunidades H2, que actúa n como péptido de fu sión.
número de la cepa en el laboratorio donde primero creció, el
año de aislamiento, y el subtipo de hemaglutinina y neurami-
nidasa del virus A. Cuando el origen es animal , se agrega la
especificación junto al tipo viral. Ej .: A / Sydney/05/ 97(H3N2) ;
Asw/ New Yersey/ 76 (Hsw1 N1), en este último ejemplo se tra-
taría del virus Influenza A, identificado en el estado de New
Jersey, el año 1976, con la hemaglutinina 1 del cerdo y neu-
raminidasa 1.
Variación genética. La variación antigénica, observada
especialmente en virus influenza A, se explica por dos meca-
nismos. Primero , las ARN polimerasas (ARN dependientes)
constituyen la maquinaria replicativa viral y tienen cierto grado
de inexactitud en el proceso de transcripción del ARN , esti-
mándose que cometen un error cada 10.000 bases , sin que
exista posteriormente un proceso enzimático reparativo , como
verdaderamente ocurre en la repl icación del ADN. Estas va-
riaciones menores (dríft) pueden derivar en cambios de poli-
péptidos, como se observa en la HA, que de 250 aminoácidos
experimenta dos a tres sustituciones cada año. De la acumu-
lación de estas mutaciones puntuales pueden resultar tanto
virus no viables como nuevas cepas con capacidad infectiva,
las que en tres a cinco años pueden predominar y representar
variantes contra las cuales la población local tiene sólo inmu-
nidad parcial.
El segundo mecanismo de variación se basa en dos hechos
biológicos relevantes: la fragmentación del genoma viral y
la existencia de reservorio animal de virus influenza A. En
efecto, el hospedero natural del virus son las aves acuáticas
silvestres (patos, gansos, playeras, gaviotas y otras). En ellas,
el virus se multiplica en el sistema digestivo y se disemina por
las deposiciones, pudiendo contagiar otras aves silvestres y
domésticas (pollos, pavos, patos) , mamíferos acuáticos (focas,
ballenas) y terrestres (hombres, caballos, vacunos, felinos, cer-
dos). En aves se han encontrado todas las variedades de HA
(1 a 16) y de NA (1 a 9), pero sólo las cepas con HA 1 a 3 y
NA 1 y 2 se han adaptado al hombre. Existe una barrera -de-
pendiente del tipo de aminoácidos presentes en los bolsillos
en la cabeza de las HA (receptor bíndíng sítes) encargados
de la unión específica a los receptores celulares con ácido siá-
lico- que dificulta la replicación viral en hospederos de otras
especies. Esta barrera puede excepcionalmente romperse y
un virus de ave infectar a un ser humano, como ocurrió en la
pandemia de 1918 (H1 N1) y en brotes limitados de influenza
aviar (H5N1, H7N7).
La transmisión desde un animal al ser humano podría ha-
cerse también a través de un huésped intermediario que sufra
la infección simultánea por dos virus de distinto origen y que
durante el proceso de replicación experimente una mezcla o
"reordenamiento" (reassortant) de segmentos de los virus in-
fectantes (shíft) . El cerdo habría cumplido este papel en las
pandemias de 1957 (H2N2) y 1968 (H3N2), las que se ori-
ginaron en China, donde el contacto estrecho con animales
domésticos es habitual (Figura 12-3).
Epidemiología
Los virus influenza han producido epidemias en todo el mundo
y ocasionalmente pandemias. A partir del siglo XVIII es posi-
ble encontrar relatos históricos de pandemias que se habrían
originado en Asia, preferentemente en China. Las del siglo xx
 C APÍTU LO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

Nuevo Asw HlNl

PB2
PBl
PA
HA
NP
NA
M
NS

'---------' Cerdo norteamericano clásico

- - - Aviar norteamericano
~¡¡¡¡~ Humano estacional H3N2
• Cerdo euroasiático

Figura 12·3. Variación antigénica en virus influenza A por mecanismo de reordena miento. La adquisición de los segmentos NA y M provenientes de virus de cerdo
eu roasiático por parte del virus de cerdo ameri ca no generó la nueva cepa porcina A 2009 H1N1, que circuló entre humanos.

han sido mejor caracterizadas. Así, la de 1918 (H1 N1 ), que
ocurrió durante la primera guerra mundial, fue la más devas-
tadora, pues produjo entre 20 y 40 millones de muertes, co-
rrespondientes en ese momento a casi el 10% de la población
mundial. La originó una cepa aviar -cuyo origen geográfico
aún no se esclarece- que se trasmitió al hospedero humano.
Se presentó en tres ondas de distinta mortalidad, tal vez in-
fluenciada por fenómenos de adaptación viral concomitantes
a la movilización de las tropas combatientes. Las otras tres
pandemias han tenido claramente su origen en Asia y se han
generado por mezclas de cepas de aves y de humanos (shifts);
no se ha dilucidado el origen de la cepa reemergente de 1977
(gripe Rusa, H1 N1), pero se estima que podría haber sido una
fuente animal.
En los períodos no pandémicos circulan cepas humanas
con variaciones menores (drifts) contra las que la población
tiene inmunidad parcial, por lo que las epidemias son de me-
nor magnitud. Sin embargo, han aparecido algunos brotes de
gripe provocados por cepas animales -especialmente la aviar
A H5N1-, que afortunadamente no se han transmitido direc-
tamente entre seres humanos. En el hemisferio norte, en la
primavera de 2009 emergió una nueva cepa de influenza A de
origen porcino en México y los EE.UU. que inició una pande-
mia, sembrando alarma mundial sobre su virulencia y capa-
cidad de difusión. Afortunadamente, el tiempo demostró que
esta nueva cepa tiene igual o menor virulencia que las esta-
cionales anteriores y se logró preparar una vacuna con dicha
cepa para controlar su circulación en 201 O; además, esta cepa
ha sido s~nsible a un antiviral (oseltamivir). Curiosamente, tan
imprevisiblemente como apareció esta cepa, denominada A
2009 H1 N1, se propagó y dominó en todo el mundo en 2009
y en el hemisferio norte en 201 O; sin embargo, perdió su fuerza
en el hemisferio sur y el1 O de agosto de 201 O, la OMS declaró
el término de la pandemia, comunicando que el A 2009 H1 N1
estaba circulando internacionalmente junto a las cepas esta-
cionales y que posiblemente esa cepa se establecería como
cepa estacional. En efecto, en el invierno de 201 O están cir-
culando en el hemisferio sur los virus influenzas A 2009 H1 N1,
A H3N2 y B; contra estas cepas se ha preparado una vacuna
para la temporada 2011 {Tabla 12-4).
En 1947, doce años después de que se había logrado cul-
tivar el virus influenza humana, se tomó conciencia de la im-
portancia del fenómeno de variación antigénica en la influenza
y se organizó en Londres un Centro Mundial de Influenza con
el doble objetivo de entender la epidemiología de la influenza
y de aislar las cepas circulantes para hacer las formulaciones
de composición de las vacunas. Actualmente, la OMS cuenta
con una red de vigilancia donde participan activamente cuatro
centros de referencia (Reino Unido, EE.UU., Australia y Japón)
y más de 83 países con uno o más centros centinelas de in-
fluenza. De este modo, se vigilan permanentemente las cepas
circulantes en todo el mundo en hombres, aves y algunos ma-
míferos. Estudios genéticos han mostrado que las aves acuá-
ticas silvestres son la fuente original de virus influenza A, y que
los virus se habrían transmitido y adaptado a aves terrestres y
domésticas, a mamíferos acuáticos (focas, ballenas) y terres-
tres {humanos, cerdos, equinos) (Figura 12-4).
Influenza aviar
Es una infección causada por cualquier subtipo de influenza A,
que ocurre naturalmente en aves. Las aves silvestres son por-
tadoras de virus influenza en sus intestinos y habitualmente
no se enferman. Sin embargo, el virus es transmisible entre las
aves y suele infectar aves domésticas como pollos, pavos, pa-
tos y gansos. Se han descrito dos formas de presentación, de
baja y alta virulencia, esta última especialmente en los subtipos
H5 y H7. La infección por cepas de baja virulencia (LPAI: /ow
pathogenic A influenza) suele no detectarse, pues ocasiona

123
 V IROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 12-4. Cepas de wus mtluenza A detectadas en humanos

Año Nombre y lugar Origen

1918 H1 N1 a Espa ñola (EE.UU.) aviar

1957 H2 N2 a,b Asiática (Chi na) aviar, por cerdo
1968 H3 N2 a, b Hong Kong (China) aviar, por cerdo
1976 Hsw1 N1 Fort Dix - EE.U U. cerdo
1977 H1 N1 a Ru sa (China) humano (aviar)
1995 H7 N7 Inglaterra aviar
1997 H5 N1 Hong Kong (Chi na) aviar
1999 H9 N2 Hong Kong (Chi na) aviar
2002 H7 N2 Virg inia, EE.UU. aviar
2003 H7 N7 Holanda aviar
2003 H9 N2 Hong Kong aviar
2003 H5 N1 e China, Sudeste aviar
2003 H1 N2 Europa, Asia, América humano
2003 H5 N1 e As ia, África aviar
2003 H7 N2 New York, EE.U U. aviar
2004 H7 N3 Ca nadá aviar
2004 H5 N1 e Tai landia, Viet nam aviar
2004 H10 N7 Egipto aviar
2009 Hsw1 N1 a Nortea mérica cerdo
a Originó una pandemia
b Por recomb inación de cepas humanas y avia res (shift)
e Cepa de alta virulencia (HPAI) en aves silvestres y de corral: epizootia

Gato, tigre
Vacuno
HSNl

Equino

H7N7,H4N8
Gallina
H4,5,7,9,10 Faisán
N1,2,4,7
HSNl H9N2
H7N7 HlON84

Restricción de
rango de hospedero
~~
acúticas silvestres
(patos, gansos, playeras)

Hl-15, Nl-9

Figura 12-4. Hospederos de viru s infiuenza A.

sólo síntomas leves, como alteración de las plumas y baja en la
producción de huevos. Las cepas más patógenas (HPAI) pue-
den enfermar a las aves silvestres y cuando afectan aves de
corral , se transmiten rápidamente y producen compromiso ge-
neral, con mortalidad en 48 horas de hasta el 90% al 100%.
La fuente natural de virus influenza aviar son las aves acuá-
ticas silvestres, en las cuales la infección viral tiene cierta esta-
cionalidad , que predomina en verano y otoño. Algunas de ellas
tienen ciclos migratorios que podrían favorecer la expansión
de las epidemias. El virus aviar ingresa por vía respiratoria,

--·124

se multiplica en el intestino y se transmite por la saliva,
secreciones nasales y deposiciones; es estable en el am-
biente y en deposiciones puede permanecer viable por varias
semanas. El contagio de individuos susceptibles ocurre por
contacto directo con las aves infectadas o con secreciones
o deposiciones que quedan en el ambiente o que contami-
nan agua, alimentos, basura, jaulas y medios de transporte
de aves.
Durante la replicación viral el virus se adsorbe a la célula
por la unión de la hemaglutinina viral a un receptor celular que
contiene glicoproteínas con ácido siálico. El tipo de receptor
celular varía de una especie a otra, lo que dificulta el "salto de
especie" entre aves y mamíferos, incluyendo al hombre. Sin
embargo, pequeñas variaciones en los receptores pueden ha-
cerlos más susceptibles al virus aviar. En efecto, la hemaglu-
tinina viral puede establecer uniones con receptores celulares
que expongan uniones alfa 2-3 y alfa 2-6 del ácido siálico con
la galactosa, y los seres humanos tienen mayor afinidad por las
uniones 2-6 y las aves por 2-3. Los cerdos presentan ambos
tipos de receptores en sus células. En la hemaglutinina se ha
observado que la mutación "Ser - Tyr 205" o "Leu - Gln 226"
determina cambio de esta especificidad. Esta ha sido la base
para sostener que los cerdos han servido de agentes interme-
diarios entre las infecciones aviares y humanas.
Se han descrito epidemias zoonóticas por cepas de baja
y de alta patogenicidad, que representan un riesgo de emer-
gencia de una nueva pandemia humana. La epidemia de gripe
aviar por la cepa altamente patógena H5N1 aparecida en Asia
en 1997 es un ejemplo de riesgo de aparición de una pande-
mia. Desde 2003 el virus ha circulado en dieciséis países, pro~
duciendo una considerable mortalidad en aves acuáticas que
ha implicado la muerte de 200 millones de aves en Asia, tanto
por la enfermedad como por sacrificio con el fin de controlar
la epidemia. Paralelamente, han ocurrido casos humanos se-
veros con una mortalidad cercana al 50% en varios países de
Asia. Afortunadamente, esta cepa no se ha propagado eficien-
temente entre seres humanos más allá del segundo contagio y
a la fecha sólo se han reportado brotes aislados.
La OMS lleva un registro acucioso de la evolución de la epi-
demia de H5N1 y desde 2003 hasta el 4 de marzo de 201 O,
se han registrado 486 casos humanos con 287 fallecidos (le-
talidad del 59%). La epidemia ha afectado a quince países de
Asia y África, especialmente Indonesia y Vietnam. No se puede
predecir el riesgo de generar una pandemia en seres humanos
de esta epidemia aviar o de otras futuras, pues para que se es-
tablezca una pandemia el virus debe pasar por las mutaciones
necesarias para quebrar la barrera de especie y luego adquirir
la capacidad de propagarse entre humanos. Desde su emer-
gencia en Hong Kong en 1997 hasta ahora, la variante H5H1
no ha adquirido la segunda propiedad. La OMS clasifica ac-
tualmente esta epidemia de virus influenza A H5N1 en el nivel
5 de riesgo, que corresponde a "presencia de brotes aislados
sin contagio secundario entre humanos".
Patogenia
La fuente de contagio puede ser un caso sintomático o sub-
clínico. La infección se transmite por contacto directo con el
virus en las secreciones respiratorias, que son exhaladas en
forma de aerosoles de partículas pequeñas y grandes y de-
C APiTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
positadas en el ambiente. La puerta de entrada es el epitelio
de la vía respiratoria alta, donde el virus se adsorbe mediante
la hemaglutinina (ligando) a las células que tienen ácido siáli-
co (receptor) y se multiplica en el epitelio ciliada. Se transmite
por vecindad, comprometiendo la mucosa respiratoria alta y
traqueobronquial , pudiendo también alcanzar bronquios más
finos y el parénquima pulmonar. El hecho de que la puerta de
entrada y el órgano blanco de la infección sea la mucosa res-
piratoria explica el corto período de incubación -de uno a tres
días- y su alta contagiosidad.
Los casos sintomáticos excretan más virus que los subclí-
nicos, por lo que son más contagiantes. La patogenia de la
infección corresponde a una infección localizada del aparato
respiratorio. Sin embargo, hay escape de virus a la sangre e
inducción de una respuesta inmune sistémica que estimula la
producción de inmunoglobulinas G, M y A, además de interfe-
rón, interleuquina 6, TNF alfa y otras citoquinas; estas últimas
serían responsables de la sintomatología general.
La inmunidad adquirida por la infección natural es transitoria,
fundamentalmente en base algA local, y no es muy eficiente,
considerando la acumulativa variación antigénica de las cepas
circulantes . Sin embargo, el contacto sucesivo con diferentes
cepas naturales o vacunas genera una respuesta secundaria
de anticuerpos de mayor magnitud y de mayor espectro de afi-
nidad. La lesión del epitelio respiratorio comienza a repararse
a los tres días, pero puede tardar hasta cuatro semanas. Esta
alteración de la barrera mecánica epitelial, unida a cierto grado
de depresión inmunológica celular transitoria, podría favorecer
la aparición de infecciones bacterianas secundarias.
Manifestaciones clínicas
El ambiente epidemiológico corresponde a un brote de una in-
fección respiratoria febril que súbitamente afecta a la población
de niños y adultos, por seis a diez semanas. El cuadro típico
de influenza consiste en fiebre, cefalea, dolores osteomuscula-
res, tos seca y odinofagia, al que pueden agregarse síntomas
gastrointestinales como vómitos y diarreas. Durante los cinco a
siete días que dura el período de estado, la tos se va haciendo
más productiva y la secreción va pasando de seromucosa a
purulenta; la fiebre puede presentarse en una onda de tres a
cuatro días o en dos ondas, en que la segunda es más cor-
ta. Concomitantemente, en la comunidad pueden observarse
casos de resfrío, faringitis, laringitis, traqueobronquitis, neumo-
nitis, etc. de diversa magnitud, que también corresponden a
infección por virus influenza. La recuperación es gradual y de-
mora alrededor de una semana.
Complicaciones
La prolongación de la fiebre debe hacer sospechar una compli-
cación bacteriana. Las más frecuentes son infecciones respi-
ratorias altas, como otitis, adenoiditis y sinusitis. La neumonía
viral pura se caracteriza por una progresión severa, febril desde
el inicio, con evidencia radiológica de compromiso pulmonar
bilateral. Puede existir una neumonía mixta viral y bacteriana,
especialmente por S. pneumoniae o S. aureus, donde la sin-
tomatología aparece más tardíamente durante el período de
estado. La más ·frecuente es la neumopatía bacteriana, que se
manifiesta durante la defervescencia de la gripe; la radiología
con compromiso alveolar confirma el diagnóstico.
125
 V IROLOGÍA CLÍNICA
Diagnóstico
El diagnóstico debe ser clínico y epidemiológico. Algunos exá-
menes generales pueden ser de apoyo. El hemograma con
leucopenia, sin desviación a izquierda y velocidad de sedimen-
tación baja - esperable en una infección viral- no es frecuente
y en casos de influenza no complicada se encuentra leucocito-
sis de 15.000 y VHS sobre 40 mm/h. La radiología puede ser
normal o con algún grado de compromiso intersticial bilateral.
El diagnóstico clínico se puede confirmar con estudios virológi-
cos, para lo cual se dispone comercialmente de una variedad
de técnicas. Las de inmunodiagnóstico -inmunofluorescencia,
ELISA e inmunocromatografía- detectan núcleo proteínas que
permiten definir si el virus influenza es de tipo A o B y son
las más utilizadas, porque dan resultados en menos de dos
horas; tienen buena sensibilidad y especificidad y permiten do-
cumentar la sospecha diagnóstica en la primera semana de
evolución.
Recientemente, a raíz de la pandemia de influenza A H1 N1
2009, se implementó extensamente la reacción de la polimera-
sa en cadena (PCR) para el diagnóstico, mostrando una franca
mayor sensibilidad que las técnicas de inmunodiagnóstico; se
usa tanto para diagnosticar como para tipificar las cepas cir-
culantes. Con fines epidemiológicos se usa aislamiento viral en
cultivo celular y/o huevo embrionado para identificar las cepas
circulantes en la región, que se pueden caracterizar por inhibi-
ción de la hemaglutinación (!HA) con anticuerpos de referencia,
PCR y secuenciación. La !HA también puede utilizarse para es-
tudiar susceptibilidad (en sólo una muestra) o infección recien-
te, determinando anticuerpos contra antígenos de virus A H1,
H2, y H3 y de B, en sueros de etapas aguda y convaleciente, lo
que permite diferenciar respuesta a infección o a vacunación .
La red de vigilancia de la OMS se responsabiliza de la ca-
racterización viral.
Profilaxis y tratamiento
La alta contagiosidad de la influenza y la presencia de casos
subclínicos hacen poco efectivas las medidas de aislamien-
to . Si bien es posible hacer quimioprofilaxis con antivirales, la
prevención más efectiva se logra con el uso de vacunas in-
activadas dirigidas a la población de más alto riesgo de sufrir
infecciones graves. La composición de la vacuna debe ir ajus-
tándose periódicamente, acorde con las cepas prevalentes re-
comendadas por la OMS. Desde 1977 circulan dos subtipos
de influenza A (H3N2 y H1 N1), lo que implica que la vacuna
debe tener las últimas cepaS-circulantes de esos subtipos de
A, además del tipo B. Sin émbargo, como la cepa pandémica
A H1 N1 (2009) sustituyó a las cepas estacionales anteriores,
la recomendación para 201 O fue colocar sólo vacuna monova-
lente A 2009 H1 N1, situación que ha cambiado en 2011.
La vacuna se prepara en embrión de pollo y su producción
industrial masiva requiere varios meses, lo que puede dificultar
la rápida producción de vacunas contra las cepas emergentes.
Es el gran problema aún no resuelto frente a la aparición de
una cepa potencialmente generadora de una pandemia. Téc-
nicamente, la vacuna puede formularse con el virus completo
inactivado o sólo con sus componentes externos purificados.
Esta última tiene menos efectos colaterales secundarios, por lo
que debe privilegiarse su uso en toda la población.
--·126
La inmunidad dura alrededor de un año, por lo que es ne-
cesario revacunar anualmente a la población de riesgo. Los
lactantes y niños menores de ocho años que se vacunan por
primera vez deben recibir dos dosis, separadas por lo menos
por dos semanas. Las vacunas actuales tienen una efectividad
sobre el 70% en prevenir infecciones graves y tienen pocos
efectos colaterales.
La recomendación sobre la población que debe vacunarse
ha ido creciendo. La prioridad es la población con riesgo de
enfermedad grave: mayores de sesenta años, portadores de
enfermedades crónicas metabólicas, pulmonares, cardíacas,
renales, inmunosuprimidos y otras, a la cual deben agregarse
las personas encargadas de su cuidado (personal de salud y
de asilos, contactos familiares , etc.). Últimamente se han in-
cluido a las embarazadas y a los lactantes de 6 a 24 meses de
edad. Los niños menores de tres años vacunados por primera
vez deben recibir dos dosis de 0,25 mL separadas por cuatro
semanas; los niños sobre tres años reciben la dosis de adulto,
de 0,5 mL, también por dos veces, y los mayores de ocho
años igual volumen pero una sola dosis.
En general, cualquier persona que desee vacunarse puede
hacerlo, siempre que no sea alérgica al huevo. Pero esta políti-
ca sólo disminuye la mortalidad, mas no la circulación del virus
ni las epidemias consiguientes. Hay evidencia de que la vacu-
nación de la población escolar y preescolar puede disminuir
la magnitud de las epidemias, pero es difícil de implementar,
pues implica inmunizar todos los años a esa población. La re-
comendación del 2008 del Advisory Committee on lmmuni-
zation Practices (ACIP-USA) ~s vacunar desde los seis meses
hasta los dieciocho años. Si bien hay vacunas con cepas vivas
atenuadas en uso en Rusia desde hace más de veinte años,
en occidente recién se están licenciando vacunas con virus
atenuados vía inhalatoria, que estarán pronto comercialmente
disponibles.
Los dos tipos de drogas antivirales disponibles para el tra-
tamiento y prevención de la infección por virus influenza ac-
túan por mecanismos diferentes. El uso en profilaxis tiene una
efectividad limitada, además de que es difícil de implementar
por largo plazo y en forma masiva. La efectividad terapéutica
disminuye drásticamente si el tratamiento se inicia después del
segundo día de aparición de los síntomas, por lo que el diag-
nóstico viral rápido es de gran ayuda.
Las drogas amantadina y rimantadina actúan en la fase de
penetración viral bloqueando el canal formado por M2 en la
envoltura viral, lo que interfiere con la acidificación de la vesícula
endocítica, impidiendo su apertura y la consiguiente liberación
del ARN viral. Son activas sólo contra virus influenza A, y fre-
cuentemente aparecen cepas resistentes. En los EE.UU.. se ha
descrito que la circulación actual de cepas H3N2 tiene una re-
sistencia primaria sobre el 90% para H3N2 y sobre el 10% para
H1 N1, por lo que se recomienda en los EE.UU . sólo para H1 N1 ;
pueden combinarse con inhibidores de neuraminidasa. Se usa
en dosis terapéutica de 200 mg/día (5 mg/kg/día en niños, frac-
cionado en dos dosis, con máximo de 150-200 mg/día).
En la década del noventa se desarrollaron dos drogas aná-
logas del ácido siálico, inhibidores por competencia de la neu-
raminidasa, pues se fijan a ella ocupando los sitios de unión
a ácido siálico. Interfieren con la acción de la neuraminidasa

en la liberación de los virus, que quedan aglutinados mediante
residuos de ácido siálico a la superficie celular o entre ellos mis-
mos. Son efectivos contra tipos A y B y se administran vía oral
(oseltamivir) o inhalatoria (zanamivir). Sin embargo, en 2008 se
detectó resistencia a oseltamivir en más del 90% de cepas de
subtipo H1 N1 . El oseltamivir (Tamiflu, Rimivat®) se recomienda
en dosis de 75 mg cada 12 horas por cinco días, antes de las
48 horas de iniciados los síntomas; en prevención se usan 75
mg una vez al día por siete días. En niños mayores de un año se
dispone de suspensión (60 mg/5 mL) para dosis terapéutica de
2 mg/kg cada 12 horas; en prevención de contactos se indican
las mismas dosis, pero sólo una vez al día, por diez días. El
zanamivir (Relenza®) se puede usar a partir de los siete años,
pero no se recomienda en personas con asma u obstrucción
bronquial crónica. La dosis terapéutica es de 1O mg (dos inha-
laciones) dos veces al día y la preventiva sólo una vez al día. Su
disponibilidad comercial es menor que la del oseltamivir.
VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL (VRS)
El VRS es el principal productor de infección respiratoria agu-
da baja en pediatría en todo el mundo. Con el progreso en la
tecnología de diagnóstico viral, se está demostrando que es un
patógeno respiratorio relevante en ancianos y en inmunocom-
prometidos, poblaciones actualmente en franco aumento.
Estructura
Mide entre 150 y 300 nm, su simetría es helicoidal con man-
to y su genoma está constituido por una sola hebra de ARN
de polaridad negativa de 14.222 bases. Contiene diez genes
que codifican once proteínas -nueve estructurales y dos no es-
tructurales- en el siguiente orden: 3'- N, P, M, SH, G, F, M2-1 ,
M2-2, L- 5'. Entre estas proteínas destacan la ARN polimera-
Flgul'll 12·5. Representación esquemática de la es-
tructura del VRS, con la especificación de la relación
entre genoma y proteínas codificadas. 3' NSl-2
CAPÍTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS
sa ARN dependiente (L) y las glicoproteínas de superficie G y
F. Las proteínas de superficie cumplen importantes funciones
en la adsorción (G) y penetración (F) viral por fusión de mem-
branas; los anticuerpos contra ellas tienen carácter defensivo.
La proteína F es conservada, por lo cual es el blanco de las
estrategias de inmunización y de diagnóstico; en cambio, la gli-
coproteína G es variable, por lo que es objeto de estudios
moleculares sobre diversidad antigénica, concepto relacionado
con la patogenia y caracterización de cepas circulantes. Se dis-
tinguen dos grupos serológicos, A y B, especialmente en base
a estas proteínas. Los estudios moleculares de la proteína G
han diferenciado varios linajes y genotipos, que han permitido
estudiar la distribución temporal y geográfica de las variantes
de VRS que circulan localmente y en el mundo; sin embargo, la
amplia diversidad de variantes no tiene relación aparente con la
gravedad clínica con la que suele presentarse (Figura 12-5).
Patogenia y cuadro clínico
La fuente de contagio es exclusivamente la humana, habitual-
mente un niño pequeño o un lactante. Se transmite por con-
tacto directo con secreciones respiratorias eliminadas en forma
de aerosoles o depositadas en el ambiente, especialmente en
las manos. La puerta de entrada es la vía respiratoria alta, don-
de el virus se adsorbe y multiplica en las células epiteliales y se
difunde por vecindad en el árbol respiratorio.
Las glicoproteínas G y F del VRS actúan como ligandos y
se unen a receptores con glicosamino-glicanos (Ej. : heparina o
condroitín sulfato). La proteína G es semejante a una quimio-
quina fractalkine CX3C, por lo que se une a receptores del tipo
CX3CR1 , lo que puede facilitar la quemotaxis con otras células
que responden a este receptor, como células mastoideas y
neuronales.
N p M SH G F M2 L 5'
127
 V IROLOGÍA CLÍNICA

La proteína F se une a algunos receptores to/1-/ike (TLR4), y
consecuentemente, estimula su expresión en las células epite-
liales respiratorias, lo que podría sensibilizarlas a diversas endo-
toxinas. La dinámica de estos eventos de la inmunidad innata en
las primeras horas es clave para el balance entre la multiplica-
ción y la eliminación viral y para definir el patrón de inducción de
respuesta inmune adquirida (Th1ffh2). En efecto, la adsorción
viral puede desencadenar estímulos que influyen en la produc-
ción de interferón y quimioquinas, lo que conlleva la atracción de
más células y la producción de mediadores de inflamación.
Las quimioquinas y citoquinas producidas (TNF, IFN y otras)
son fundamentales en los primeros tres días de la infección pa-
ra atraer y regular la producción de diferentes tipos de células
(células asesinas naturales, macrófagos, polimorfonucleares).
Durante ese momento, las células dendríticas procesan y pre-
sentan los antígenos a los LTCD4 en los nódulos linfáticos. Una
vez estimuladas, estas células regresan al epitelio infectado,
secretan nuevos mediadores y reclutan más células inflamato-
rias, incluyendo células mononucleares (LTCD8, LB), neutrófi-
los y eosinófilos. Hay demostraciones experimentales de que
el bloqueo de esta respuesta inflamatoria reduce la gravedad
de la infección (Figura 12-6).
En esencia, diferentes células participan en la respuesta in-
mune al VRS . Algunas son claramente protectivas, pero tam-
bién pueden causar daño. La interacción entre estas células
ocurre directamente y también a través de citoquinas y quimio-
quinas; algunos de estos mediadores se producen temprana-
mente en la infección, pero otros aparecen en fases tardías.
Las infecciones asintomáticas y moderadas se recuperan
básicamente por una respuesta tipo Th1 , con producción de
interferón por parte de las células asesinas naturales y linfo-
citos T (CD4 y CD8). En otras circunstancias -como sensibi-
lización por vacuna inactivada o individuos atópicos- puede
haber una fuerte respuesta tipo Th2 debido a una producción
baja de IL 12, que estimula Th1 , y alta de IL 4, IL5 e IL 13, lo
que produce eosinofilia y obstrucción de la vía aérea pequeña
(Figura 12-7).
Todavía no se explica por qué aproximadamente el 2% de
los infectados por primera vez con VRS evolucionan en for-
ma grave y requieren hospitalización. Se plantea que la pa-
togenia de los síntomas depende más del tipo de respuesta
inmune involucrada que de la lisis celular por acción viral; no
se han encontrado cepas de VRS particularmente virulentas.
Los factores genéticos del hospedero podrían influir en el tipo
de respuesta inflamatoria frente a la infección por VRS, tanto
innata como adaptativa. En muchos estudios sobre este con-
trovertido punto, los antecedentes genéticos adquieren espe-
cial relevancia.
En lactantes con infección respiratoria baja se destruye el
epitelio ciliar, con inflamación peribronquial y edema en bron-
quios finos, lo que generalmente produce signos de obstruc-
ción respiratoria (síndrome bronquial obstructivo, bronquiolitis),
acompañada a veces de hipoxemia. Este cuadro llega al
máximo alrededor del tercer día y luego empieza a mejorar,
con disminución de las sibilancias y aumento de la tos, ahora
productiva con secreciones seromucosas. El episodio agudo
dura alrededor de una semana, pero la recuperación del daño
epitelial demora dos a tres semanas; en los meses siguientes
otras infecciones virales pueden desencadenar nuevos cua-
dros obstructivos, que tienden a ser más leves.
La infección en el lactante deja una inmunidad incompleta y
se estima que se necesitan dos a tres infecciones para adquirir
una buena inmunidad. En efecto, comúnmente se observan re-
infecciones por VRS en los primeros años de la vida y también
en adultos, aunque con menos frecuencia. El nivel de respues-
ta inmune humoral se asocia claramente a prevención de la
infección, como se ha demostrado con el uso de anticuerpos
monoclonales humanizados (palivizumab) en lactantes de alto
riesgo. La recuperación de la infección depende primordial-
mente de la respuesta inmune celular de linfocitos ayudadores

Mata células
infectadas
Liberación de citoquinas:
TCD8+
IFy, IL2-4-5-8-12

VRS
Citotoxicidad

..... ~
..··
MF
1 Eo
/
~
TCD4+
cQ)
Presentación de
antígeno / Anticuerpos
LB
Migración de DC

1 - 3 DS = Innata Días 4-7 Días 8 y más = adquirida

Figura 12·6. Participación de la in munidad innata y adq uirida en la patogen ia de la infección respiratoria por VRS.

--·128
 CAPÍTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

Figura 12-7. Respuesta inmu ne defen-

siva (Thl) y deletérea (Th2) ante una
-infección por VRS.

CD4 (LTh) y citotóxicos CD8 (LTc) , la cual habitualmente es de Epidémiología

tipo Th1 , de carácter defensivo. Si el balance en la respuesta
celular es de tipo Th2, se produce una respuesta inflamatoria
característica del asma y la atopia.
En adultos se han descrito infecciones respiratorias agu-
das altas y bajas durante los brotes epidémicos de VRS , con
frecuencias variables según la forma de estudio. Los inmune-
comprometidos y los adultos mayores son particularmente
susceptibles. Los signos de infección por VRS no son pa-
tognomónicas y no permiten diferenciarlos de otra etiología,
a diferencia del niño, en que es característico un brote de in-
fecciones respiratorias obstructivas . En adultos normales suele
producir rinitis y tos que progresan en tres a cuatro días hacia
tos productiva con presencia de sibilancias; en casos con en-
fermedades respiratorias crónicas se pueden desencadenar
reactivaciones y crisis asmáticas. Un creciente número de
publicaciones muestra la participación del VRS en neumonías
del adulto, lo que debe considerarse en las recomendaciones
actuales para su manejo.
El hombre es el único transmisor del virus, pues los VRS de
animales (bovino , ovino , caprino) no afectan al hombre. El VRS
se distribuye en todo el mundo y constituye una infección obli-
gada de la infancia, pues los estudios serológicos han demos-
trado que a los dos años de edad prácticamente todos ya han
tenido contacto con el VRS. En los países de clima templado
se presenta en brotes epidémicos en otoño tardío, invierno y
primavera, que duran tres a cinco meses; en los climas tropi-
cales se detecta VRS en todo el año, con predominio en las
estaciones lluviosas. Los grupos A y B circulan juntos o con
alternancia, con predominio del A.
En Chile del 1% al 2% de las primo infecciones se hospitali-
zan, y de ellas, el5 % al7% requiere cuidado intensivo; la letali-
dad es alrededor del O,1% en lactantes previamente sanos. Se
presenta en epidemias de tres a cinco meses, todos los años,
en épocas frías. Con frecuencia la magnitud de los brotes so-
brepasa la capacidad de atención hospitalaria (Figura 12-8).

80 1- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ----- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

70 _~------------~1~
99~
4 _ _ _~19~
96~_ _ _1~
99~
s _ _ _ _~
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oo _ _ _ _Tz~oo~z--~~
19r 2004
60
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n -,1~
w9o.--~-~1:AA92--~
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1 99 7 2003
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_ :: 1 ~1 ~ \\( ~ J_j_l¡ \ ; ~J 1 n
'-L l- l\r--1-\-\--1_--~-- ?-
1
/\ \

, ._ ~ ~ JL N~ ~~~~VL}X~ J~
1 234 1 23 41 234 12 3 4 1 2 341 2 34 12 34 1 2341234 1 234 1 234 1 2341234 1 234 1 234
Avendaño y cols.
~A DV - VRS ~ FLU - PI

Figura 12-8. Detección de virus respiratorios en lactantes menores de dos años hospitalizados por infección respi ratoria aguda baja . Santiago, Ch ile, 1989 -2004.

129 - - - -
 V IROLOGÍA CLÍNICA
Los grupos de lactantes con riesgo de infección grave son
los prematuros, los portadores de displasia broncopulmonar,
cardiopatías congénitas con hipertensión pulmonar y los inmu-
nosuprimidos. La infección por VRS en los trasplantados de
médula es particularmente severa.
En nuestra experiencia, en adultos con neumonías adquiri-
das en la comunidad (NAC) se detecta VRS hasta en el 15%
de los casos, dependiendo de la metodología diagnóstica. En
un estudio en Santiago de Chile, usando RT-PCR y serología
se detectó VRS en el 13,4% de 357 casos de NAC, con clara
estacionalidad y sin una característica clínica particular.
Diagnóstico
La sospecha de infección por VRS en niños se plantea habi-
tualmente por los antecedentes clínicos y epidemiológicos
locales. La confirmación etiológica se basa en la detección
antigénica por alguna de las múltiples técnicas rápidas de in-
munodiagnóstico disponibles (ELISA, inmunofluorescencia,
inmunocromatografía), que permiten tener resultados en una
hora; los niños excretan gran cantidad de virus, por lo que es-
tas técnicas tienen buena sensibilidad.
El aislamiento en cultivo celular, limitado a los laboratorios
virológicos, permite obtener suficiente cantidad de virus para
fines de investigación. Se han desarrollado técnicas de RT-PCR
y RT-PCR en tiempo real, que son las de mayor sensibilidad y
especificidad para caracterización molecular. La serología es
poco usada debido a su complejidad técnica (seroneutraliza-
ción , ELISA) y porque en los lactantes la respuesta inmune es
irregular. En adultos, las técnicas de inmunodiagnóstico son
poco útiles porque excretan menor cantidad de virus que los
niños, por lo que se requiere realizar RT-PCR.
Prevención y tratamiento
La alta transmisibilidad del VRS y la ausencia de vacunas
contribuyen a que actualmente no haya forma efectiva de pre-
venirlo . Sin embargo, el mejor manejo clínico y epidemiológico
de los brotes ha disminuido la mortalidad por este agente.
El traspaso de anticuerpos maternos que confiere inmunidad
parcial al recién nacido, fue la base de los ensayos de inmuni-
zación pasiva con inmunoglobulinas hiperinmunes (RSV-IGIV) y
del desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados con-
tra VRS (palivizumab), que representan una buena herramien-
ta, pero su alto costo restringe su uso a ciertos prematuros.
La falta de respuesta inmune adecuada de los lactantes
pequeños ante la infección natural ha sido el principal escollo
para desarrollar una vacuna contra el VRS. Los ensayos con
una vacuna inactivada con formalina en la década del sesenta
no sólo fueron infructuosos, sino que indujeron una respuesta
inmune deletérea que produjo cuadros graves y muertes an-
te contactos posteriores con el virus. Por eso, las estrategias
actuales de preparación de vacunas sobre la base de virus no
infectivos, componentes virales y virus atenuados deben de-
mostrar primero que no inducen ese tipo de respuesta, y luego
mostrar su eficacia en modelos animales y humanos. Lo ante-
rior ha retrasado la generación de vacunas contra VRS, y aun-
que muchos grupos de investigación trabajan en el tema, no
se espera que se disponga de vacuna en un futuro cercano.
--·130
Los casos graves de infección se hospitalizan para admi-
nistrar oxígeno y monitorear sus condiciones o para someter
a ventilación mecánica si la insuficiencia respiratoria avanza.
En casos con antecedentes genéticos de asma puede ser de
utilidad el uso de broncodilatadores en inhalación. El empleo
rutinario de corticoides y broncodilatadores es controvertido.
La ribavirina, un nucleósido sintético similar a guanosina e
inosina, se ha demostrado activo in vitro contra VRS y otros
virus, pero su administración clínica en forma inhalatoria es
compleja y ha tenido resultados controvertidos.
METAPNEUMOVIRUS
El estudio etiológico de las infecciones respiratorias agudas
siempre deja algún agente sin detectar, a pesar de las mo-
dernas técnicas, de gran sensibilidad. En 2001 se identificó
un nuevo agente en Holanda, que producía una patología se-
mejante al VRS. Estudios en muchos lugares del mundo han
confirmado su presencia y lo han situado en el segundo lugar
en frecuencia como agente etiológico de infecciones respira-
torias en niños.
El metapneumovirus (hMPV) pertenece a la familia Para-
myxoviridae , subfamilia Pneumovirinae. Mide 200 nm de diá-
metro, es envuelto y semejante al VRS tanto en su estructura
como en la patología que provoca. Su genoma consiste en
una sola hebra de ARN de polaridad negativa que contiene
ocho genes que codifican al menos nueve proteínas: 3'-N-P-
M-F-M2-SH-G-L-5'. Según la proteína F se pueden distinguir
los grupos A y B y por análisis génico los subgrupos A1, A2 ,
61 y 62.
El perfil epidemiológico es semejante al del VRS , circulan-
do en todo el mundo. Producen patología especialmente en
menores de dos años, inmunocomprometidos y ancianos. Es-
tudios serológicos han determinado que en Holanda el virus
ya circulaba en 1958. En Chile representa la segunda causa
de hospitalización por IRA baja, con frecuencias entre el 5%
y el 15%, cifra que concuerda con las comunicaciones inter-
nacionales. La primoinfección ocurre habitualmente antes del
segundo año y a los cinco a diez años todos los niños han
tenido contacto con el virus.
La inmunidad es incompleta, por lo que frecuentemente hay
reinfecciones en niños y adultos, que son más leves. Puede
haber coinfecciones con VRS u otros virus, sin que ello impli-
que mayor gravedad. La epidemiología es semejante al VRS y
en climas templados predomina en invierno y primavera. Los
cuadros clínicos son indistinguibles de los ocasionados por
otros virus respiratorios.
El diagnóstico es actualmente restringido, pues se hace por
RT-PCR convencional o en tiempo real; el crecimiento en cultivo
celular es lento y poco sensible. Se dispone de algunas pruebas
comerciales de inmunofluorescencia para la detección rápida
de antígenos, pero aún no han sido suficientemente evaluadas.
La serología podría servir para fines epidemiológicos, pero no
está normalmente implementada, salvo para investigación. No
existen vacunas ni antivirales específicos para la prevención y
tratamiento de la infección.
En resumen , el metapneumovirus es un virus descubierto
recientemente, estructuralmente cercano al VRS , que produce
 C APÍTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

una patología semejante. Los avances en diagnóstico ya lo si-
túan como el segundo agente de infección respiratoria aguda
baja en lactantes que requieren hospitalización.
PARAINFLUENZA
Son actualmente los principales agentes de laringitis, pero
también ocasionan otras infecciones respiratorias altas y bajas,
especialmente en niños.
Estructura
Se clasifican en la familia Paramyxovíridae , género Paramyxo-
virus. Miden entre 150 y 200 nm , y están formados por una
hebra de ARN de polaridad negativa, de alrededor de 15.000
bases, que codifica entre seis y diez proteínas. La nucleocáp-
side es helicoidal y tienen un manto donde destacan las gli-
coproteínas F (fusión) y HN {hemaglutinina-neuraminidasa). Se
distinguen cuatro serotipos, en que el 4 es aparentemente el
menos patógeno.
tes. En adultos se asocia a bronquitis e infecciones respirato-
rias altas. Los virus de animales no se transmiten al hombre.
Diagnóstico
Se dispone de muchas técnicas comerciales rápidas de inmu-
nodiagnóstico (inmunoflurescencia, ELISA, inmunocromato-
grafía), cuya sensibilidad y especificidad son semejantes a las
del cultivo celular. La tipificación de los tipos 1 a 4 requiere de
anticuerpos tipo-específicos. También se dispone de RT- PCR
para diagnóstico Y.tipificación.
Profilaxis y tratamiento
No hay ninguna medida preventiva específica para virus para-
influenza, pues no se ha desarrollado aún una vacuna. El tra-
tamiento es sintomático y en las laringitis obstructivas severas
se indican antiinflamatorios, vapor frío, drogas adrenérgicas y
corticoides, estos últimos aún con resultados controvertidos.
Con estas medidas resulta excepcional la intubación laringe-
traqueal o traqueostomía.

Patogenia y cuadro clínico

El virus penetra la vía aérea y se adsorbe a las células epitelia-
les de la mucosa del tracto respiratorio alto. Penetra por meca-
ADENOVIRUS
nismo de fusión y realiza el ciclo replicativo en el citoplasma; la Carmen Larrañaga

infección se propaga por vecindad y tiende a comprometer la

laringe, tráquea y bronquios medianos, aunque también se ha
asociado a bronquiolitis y neumonías en lactantes.
El cuadro clínico más característico en niños es la laringitis ,
que varía desde la simple afonía y ronquera (tos de perro), has-
ta la obstrucción inspiratoria con estridor laríngeo y retracción
intercostal (croup). Esta última es autolimitada a menos de una
semana y la fase inicial de edema laríngeo suele hacer crisis al
tercer día; la mejoría se acompaña de tos que cambia de seca
y afónica hacia productiva.
Epidemiología
Los virus parainfluenza se detectan durante todo el año, en
todo el mundo. Los tipos 1 y 2 tienden a predominar desde el
otoño tardío hasta la primavera y se asocian comúnmente a
compromiso laríngeo en niños; el tipo 3 predomina a principios
de otoño y puede producir bronquiolitis y neumonía en lactan-
El primer aislamiento de adenovirus en humanos se logró en
1953 a partir de muestras quirúrgicas de tejido adenoideo. Son
capaces de infectar al ser humano y las formas más comunes
de infección incluyen infecciones respiratorias, conjuntivitis, gas-
troenteritis y cistitis hemorrágica aguda. Su particular estructura
y forma de replicación lo han transformado en una potencial
herramienta para terapia génica y preparación de vacunas.
Propiedades
Los adenovirus pertenecen a la familia Adenovirídae, que
actualmente comprende cinco géneros: Mastadenovirus (22
especies), que afecta al hombre y varios mamíferos; Aviade-
novirus (7 especies) que compromete aves; Atadenovírus (5
especies), detectados en aves, reptiles y mamíferos; Siadeno-
virus (3 especies), que infecta aves y anfibios; lchtadenovírus
(1 especie) en peces. Se han descrito 55 serotipos en humanos
y se distribuyen en siete especies, antiguamente subgéneros

Especie Grupos según capacidad

(subgénero) de hemaglutinación
Animales Tejidos

A 12, 18,31 IV (poca) Alto Moderado 48-49

B1 3, 7, 16,2 1, 50 1 (completa) Moderado Moderado 50-52
B2 11 ,14, 34, 35,55
e 1, 2, 5, 6, 11 1 (pa rcial) Bajo o ninguno Bajo 57-59
D 8-1O, 13, 15, 17, 11 (completa) Bajo o ninguno Moderado 57-6 1
19, 20, 22-30, 32,
33, 36-39,
42,49,50,5 1,53,54
E 4 Bajo Bajo 57-59
F 40,41 Desconocido
G 52 ·7
¿. ·7
¿.

131
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
(A-G), definidos por estudios de homología genética del ADN
viral, capacidad de aglutinar glóbulos rojos y por neutralización
con antisueros tipo-específicos (Tabla 12-5).
Los adenovirus son virus icosaédricos desnudos de 70 a
100 nm de diámetro que poseen un genoma de ADN linear
de doble hebra, de 36-38 kpb. La cápside está formada por
252 subunidades proteicas o capsómeros, de los cuales 240
conforman las veinte caras (hexones) y doce se disponen en
los doce vértices (pentones). Cada pentón está constituido por
una base y una fibra que protruye hacia el exterior del virión
(Figura 12-9).
Las subunidades proteicas estructurales del virión son siete:
polipéptidos 11 , 111 , lila, IV, VI, VIII y IX. Tres moléculas de poli-
péptido 11 conforman un hexón; cinco copias del polipéptido
111 constituyen la base del pentón y el polipéptido IV forma la
fibra, proteína trimérica que emerge al exterior. Los polipépti-
dos VI, VIII y IX también conforman la cápside y se asocian a
la proteína del hexón y a las proteínas internas del core, dán-
dole estabilidad a la estructura. El core o nucleocápsula está
constituido por el genoma viral y cuatro proteínas: polipéptidos
VIl, V, proteína mu y una proteína terminal. El polipéptido VIl en-
vuelve al ADN viral , el polipéptido V se une al pentón y sirve de
puente entre el core y la cápside viral. La proteína terminal de
55 kdDa está unida covalentemente a la posición 5' terminal
del ADN viral y participa en el inicio de su repl icación.
La replicación de un ciclo viral tarda aproximadamente 32
a 36 horas y produce aproximadamente 10.000 nuevos virio-
nes según el tipo de célula que infecte. El virus se adsorbe
por medio de la fibra (pentón) al receptor celular, una proteína
conocida como CAR (receptor de Coxsackie y adenovirus) , y
posteriormente cambia la conformación del pentón y expone
un segundo sitio de interacción, entre la base del pentón y una
integrina celular av, la que actúa como correceptor e induce
la formación de una vesícula endocítica. El denudamiento del
ADN se produce por un cambio de pH en la vesícula que des-
Figura 12-9. Esquema de la estructura del adenovirus
que muestra el ADN cen tra l y las diversas proteínas
que forman la nucleocápsula y la cápsu la icosaédrica.
o - . - - - 132
estabiliza la cápside y libera la nucleocápsula al citoplasma,
que luego es transportada al núcleo, donde el ADN penetra a
través de los poros.
El ADN viral tiene una gran capacidad de codificar gracias al
splicíng alternativo y a la superposición de secuencias que co-
difican para las proteínas virales. La transcripción de ambas
hebras de ADN viral por la ARN polimerasa 11 celular permite
la formación secuencial de ARN mensajeros que codifican pa-
ra proteínas tempranas "E" (ear/y) y tardías "L" (late). Acorde
con la secuencia de replicación , primero se generan alrede-
dor de doce proteínas tempranas no estructurales y luego de
la replicación del ADN viral, se producen las proteínas tardías
estructurales (L 1 a L5) . Las proteínas temprana E1A y E1 B ac-
túan como factores de transcripción para los genes tempranos
y son responsables de la transformación celular en roedores.
Curiosamente, una parte del genoma es transcrito por la ARN
polimerasa 111 de la célula, generando pequeños ARN , nece-
sarios para el splícíng de los ARN mensajeros. Las nuevas
partículas virales se ensamblan en el núcleo y la síntesis de
productos virales detiene progresivamente la maquinaria pro-
ductiva de la célula hospedera, determinando su lisis.
Patogenia e inmunidad
Los adenovirus pueden causar infecciones agudas líticas de
células epiteliales de mucosas, infecciones latentes en células
linfoides y tejido adenoideo y transformación celular en células
de roedores (Ej.: hámster), no en humanos. Las puertas de en-
trada más frecuentes son el epitelio nasofaríngeo, la conjuntiva
y el epitelio gastrointestinal. El contagio se produce por con-
tacto directo, generalmente por secreciones respiratorias aero-
solizadas o a través de manos contaminadas . La excreción de
algunos serotipos puede durar meses, particularmente desde
deposiciones, manteniendo una diseminación endémica vía
fecal-oral; las piscinas representan una fuente importante de
queratoconjuntivitis epidémica.
II
III
IV
····...... lila
V
 CAPÍTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

Por su condición de virus desnudo, los adenovirus son
resistentes a la desecación, a detergentes y a secreciones
gastrointestinales. Los espacios cerrados, como salas cuna,
jardines infantiles, salas de clase y recintos militares, así como
el carácter asintomático de muchas infecciones, favorecen su
diseminación.
El principal mecanismo de daño es por lisis celular directa,
aunque también pueden inducir apoptosis. En neumonías, el
epitelio respiratorio muestra células grandes con núcleos au-
mentados de tamaño con inclusiones amfofílicas o basofílicas
cercanas a los bordes del citoplasma. La proteína pentón es
capaz de producir un efecto tóxico directo sobre células y se ha
detectado en sangre de individuos fallecidos por neumonía.
te causal más frecuente (11 %), después del virus respiratorio
sincicial, detectándose a lo largo de todo el año.
El análisis genotípico de 221 cepas identificó al serotipo/
genotipo 7h, del subgénero 8 , como el de mayor circulación
(55 ,6%), coincidiendo con la emergencia de formas clínicas
graves a fines de la década de los ochenta y principio de los
noventa. Este genotipo también se ha descrito en Argentina,
Uruguay, Brasil, los EE.UU. y Japón. Los adenovirus también
representan un grave problema de infección intrahospitala-
ria, especialmente en unidades de cuidado intensivo y de
brotes epidémicos en espacios cerrados como los jardines
infantiles.

Luego de la replicación en la puerta de entrada, el virus se Manifestaciones clínicas

disemina por contigüidad en la mucosa; menos frecuente es
la diseminación hematógena con compromiso de otros órga-
nos. Además de la infección aguda, los adenovirus pueden
establecer una infección persistente en tejido linfoide (ade-
noides, amígdalas y placas de Peyer). No se han dilucidado
los mecanismos por los cuales la respuesta inmune participa
en la patogenicidad de estas infecciones. La infección induce
producción de anticuerpos de grupo y tipo específicos. Los
anticuerpos tipo-específico son protectores de infección por
el mismo serotipo, pero no eliminan la persistencia viral que
puede establecerse en el hospedero.
Epidemiología
Las infecciones por adenovirus tienen una distribución mundial
y se presentan en forma endémica con brotes epidémicos. Los
adenovirus más prevalentes son los de los serotipos 1 a 7. En
niños menores de quince años, los serotipos 1, 2 y 5 son los
más comunes, con seroprevalencias del 40% al 60%. Los se-
rotipos 3, 4 y 7 son más frecuentes en adultos, especialmente
en brotes en recintos militares, donde pueden comprometer
hasta al 80% del contingente, con tasas de hospitalización del
20% al40%.
En Chile, la vigilancia epidemiológica en diez años (1988-
1998) de 3.825 lactantes menores de dos años hospitalizados
por IRA baja, mostró que los adenovirus eran el segundo agen-
Los adenovirus pueden infectar distintos tejidos originando
distintas patologías (Tabla 12-6). En el aparato respiratorio, se
pueden manifestar como cuadros de fiebre faringoconjunti-
val, neumonías o síndromes coqueluchoideos; las infecciones
gastrointestinales se presentan como diarrea, adenitis mesen-
térica o intususcepción; las infecciones oculares como quera-
toconjuntivitis y las infecciones del tracto urinario como cistitis
hemorrágica aguda.
Infecciones respiratorias agudas (IRA). Las infecciones res-
piratorias por adenovirus pueden producir desde cuadros sin
síntomas hasta neumonías fatales , con o sin compromiso de
otros órganos como hígado, miocardio y sistema nervioso cen-
tral. La IRA por adenovirus se puede manifestar por fiebre, tos,
faringitis con o sin exudado, conjuntivitis y adenitis cervical.
Es capaz de producir cuadros de resfríos, laringitis, bronqui-
tis obstructiva, neumonía y síndrome coqueluchoideo. La pa-
tología más frecuente la constituyen infecciones respiratorias
altas , especialmente faringitis ; también suele producir infeccio-
nes bajas, con cuadros de neumonía u obstrucción bronquial
que requieren hospitalización y que evolucionan habitualmente
en forma favorable. Sin embargo, algunas neumopatías por
adenovirus pueden ser graves y dejar secuelas a mediano y
largo plazo, como hiperreactividad bronquial, bronquiectasias,
pulmón hiperlúcido, fibrosis pulmonar y bronquiolitis obliteran-
te. También se ha documentado enfermedad multisistémica a

Tabla 12-6. Formas cl ínicas asociadas a infecciones por adenovirus

Enfermedad Individuos de mayor riesgo Principales serotipos

Faringiti s aguda febril Lactantes y niños menores 1-3,5-7

Fiebre faringoconjuntival Escolares 3, 7, 14
Enfermedad respiratoria aguda Recintos militares 3,4, 7, 14,2 1
Neumonía Lactantes y niños menores 1-3, 7
Neumonía Recintos militares 4, 7
Queratoconjuntivitis epidémica Cua lquier edad 8, 11, 19,37
Síndrome coqueluchoideo La ctantes y niños menores 5
Cistitis ag uda hemorrágica Lactantes y niños menores 11 ,2 1
Gastroenteritis Lactantes y niños menores 40, 41
Hepatitis Lactantes y niños con traspla nte hepático 1, 2, 5
Persistencia en el tracto urinario lnmunocomprometidos 34,35

133
 V iROLOGÍA CLÍNICA
partir de una infección respiratoria, que puede evolucionar co-
mo una septicemia con coagulación intravascular diseminada.
En Chile, la infección grave por adenovirus se ha asociado a la
prevalencia del genotipo 7h del subgénero B.
Faringitis aguda, fiebre faringoconjuntival, conjuntivitis y
queratoconjuntivitis. Los cuadros de faringitis por adenovirus
se acompañan a menudo de conjuntivitis. La faringitis aguda
ocurre preferentemente en menores de tres años y se acompa-
ña de síntomas como fiebre, congestión nasal, coriza, tos, ma-
lestar general, mialgias y calofríos. La fiebre faringoconjuntival ,
a menudo epidémica, afecta a niños mayores y se caracteriza
por faringitis eritematosa, conjuntivitis y fiebre. La conjuntivitis
folicular de la mucosa palpebral y/o bulbar ocurre en brotes es"
porádicos por exposición a una fuente común , habitualmente
piscinas. Los serotipos 3 y 7 son los más frecuentes. La quera-
toconjuntivitis epidémica se asocia a exposición ocupacional,
donde la irritación por un cuerpo extraño ocular favorece la
infección por adenovirus, especialmente del serotipo 8.
Gastroenteritis y diarrea. Los adenovirus serotipos 40 a 42
se asocian a gastroenteritis y diarrea. Son virus no cultivables y
en niños que se hospitalizan por diarrea, alcanzan frecuencias
de alrededor del 12% (Capítulo 13: Virus y diarreas) .
Otras manifestaciones y pacientes inmunocomprometi-
dos. Las infecciones por adenovirus son causa de otras mani-
festaciones, como la cistitis hemorrágica aguda, episodios de
intususcepción y adenitis mesentérica. En inmunocomprome-
tidos la infección por adenovirus representa un alto riesgo de
cuadros de neumonía, hepatitis y compromiso sistémico con
alta mortalidad .
Diagnóstico
La confirmación diagnóstica se hace por detección del agente
infeccioso por inmunodiagnóstico o aislamiento, dejando las
técnicas de biología molecular para identificar serotipos y ge-
notipos; raramente se hace la detección de anticuerpos. Para
el diagnóstico viral rápido , y considerando que existen más de
cincuenta serotipos, se utilizan anticuerpos dirigidos contra an-
tígenos comunes de la cápside viral, la proteína hexón, usando
técnicas de inmunofluorescencia o ELISA. La inmunofluores-
cencia ha resultado de sensibilidad mediana para el diagnós-
tico, pero en la práctica ha demostrado ser de utilidad en el
diagnóstico y manejo epidemiológico de brotes nosocomiales.
Sin embargo, la menor sensibilidad de estas técnicas frente al
aislamiento en cultivos celulares obliga a analizar cuidadosa-
mente caso a caso .
La vigilancia de infecciones por adenovirus debe contar con
centros de referencia capaces de aislar las cepas circulantes y
de detectar la emergencia de nuevos genotipos. El aislamiento
viral puede tardar entre 48 horas y siete a diez días.
El efecto citopático se caracteriza por redondeamiento ce-
lular, inclusiones nucleares y lisis celular y debe ser confirma-
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡ 134
do por técnicas de inmunodiagnóstico; la serotipificación se
realiza mediante pruebas de neutralización. La digestión del
ADN con enzimas de restricción permite obtener distintos pa-
trones de restricción (RFLP) y definir genotipos. Por ejemplo,
una cepa de adenovirus serotipo 7 se puede subclasificar en
muchos genotipos (a, b, e, d, e, f, g, etc.) La PCR, actualmente
la técnica más sensible, permite tanto hacer diagnóstico como
caracterización viral. Existe una estrecha relación entre los dis-
tintos métodos de tipificación señalados.
Prevención y tratamiento
Para la prevención se desarrolló una vacuna a virus vivo ate-
nuado para reclutas en los EE.UU. como protección contra
neumonías por adenovirus serotipos 4 y 7, actualmente en
desuso. En centros cerrados es conveniente insistir en el buen
aseo, la ventilación del ambiente y el lavado de manos. Para
evitar infecciones nosocomiales se recomienda el aislamiento
individual del paciente y aislamiento respiratorio. No es acep-
table realizar aislamientos de sala en cohorte, ya que pueden
circular adenovirus de distinto serotipo con diferentes grados
de patogenicidad . No se disponen de antivirales específicos
para adenovirus.
80CAVIRUS Y NUEVOS VIRUS RESPIRATORIOS
A pesar del extenso uso de diversas técnicas de diagnóstico
-aislamiento, inmunodiagnóstico, moleculares y serología- to-
davía queda entre 20% y 50% de diversos cuadros clínicos
sin agente detectado. Sin embargo, el desarrollo de técnicas
moleculares está contribuyendo a disminuir esta brecha, co-
mo se ha mostrado en SARS y los nuevos coronavirus des-
cubiertos. En el futuro asistiremos a la detección de nuevos
agentes virales, cuyo significado clínico y epidemiológico de-
berá definirse.
Bocavirus (HBoV)
En 2005 se descubrió un nuevo virus mediante PCR a partir
de muestras respiratorias de niños hospitalizados por infección
respiratoria baja. Se denominó Bocavirus humano y se asignó
a la familia Parvoviridae, género Bocavirus . Es de forma ico-
saédrica y tiene un genoma de ADN simple hebra de 4.000-
6.000 nucleótidos, semejante a un parvovirus bovino. Se ha
detectado en varios lugares en muestras antiguas guardadas a
-80 °C, con frecuencias del orden del 3% al 6%.
Produce infecciones respiratorias agudas altas y bajas. La
sintomatología es semejante a la inducida por el VRS, destacan-
do tos paroxística en el 20% y bronquiolitis como el diagnóstico
más frecuente. Su rol patogénico está aún por aclararse, pues
este virus también se ha identificado en sujetos sanos y es fre-
cuente la presencia concomitante de otro virus en aquellos en
que se manifiesta clínicamente como una infección respiratoria.
El diagnóstico se hace por RT-PCR. No hay medida específica
de prevención y el tratamiento es sintomático.
 C APÍTULO 12 - INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS

HECHOS DESTACADOS

Rinovirus
• Los rinovirus, principales agentes del resfrío común, representan una importante causa de ausen-
tismo escolar y laboral en todo el mundo. Los adultos experimentan dos a cuatro , y los niños seis
a ocho episodios anuales. Es el principal virus responsable de reactivaciones de crisis de asma y
bronquitis crónica obstructiva.
• Su alta frecuencia se debe a que existen más de cien serotipos; al carácter local de la infección , en
que la puerta de entrada y el órgano blanco es la mucosa nasal; a la alta transmisibilidad media-
da por secreciones respiratorias contenidas en aerosoles o en objetos contaminados (manos, ro-
pa, muebles); y a la respuesta inmune local, que es transitoria. Todo esto hace difícil la prevención,
además de que no hay vacuna disponible.
• La sintomatología es autolimitada y se debe a la respuesta inflamatoria inducida por la infección
más que a la lisis por virus. El tratamiento es sintomático. El uso de antiinflamatorios debe ser me-
jor explorado.

Coronavirus
• Los coronavirus son el segundo agente etiológico de resfríos después de los rinovirus.
• La benignidad del cuadro clínico y la dificultad de hacer diagnóstico viral -que requiere de técnicas
de RT-PCR- lo sitúa como un agente poco conocido y poco detectable. Tal vez tenga más rele-
vancia en patología respiratoria, pero se requiere mejorar el diagnóstico viral para demostrarlo; con
tecnología moderna se han ido detectando nuevas variantes.
• La emergencia de una cepa derivada de un coronavirus de animal que en 2002 provocó una pan-
demia de neumonía severa (SARS), alertó al mundo, pero gracias a la colaboración de científicos y
autoridades políticas, rápidamente se identificó el agente y se pusieron en práctica exitosas medi-
das de control que lograron detener su propagación.

Influenza
• . Los virus influenza son virus de gran variabilidad genética que originan epidemias y pandemias, de-
safiando a organizaciones científicas y políticas a controlarlos a través del desarrollo de vacunas y
antivirales eficaces.
• La variabilidad del virus influenza tiene tres bases biológicas: (1) ser virus ARN cuya polimerasa
comete errores durante la replicación (2), que tienen un genoma fraccionado que facilita el inter-
cambio de segmentos entre (3) cepas de diversos hospederos animales, especialmente aves sil-
vestres.
• El diagnóstico clínico-epidemiológico es fácil: brote epidémico de infección respiratoria febril con
cefalea y dolores osteomusculares. Puede confirmarse con diversas técnicas de diagnóstico rápi-
do (ELISA, inmunofluorescencia, látex, etc.) y por PCR.
• Existen vacunas por virus inactivados que deben ponerse todos los años a las poblaciones en ries-
go de enfermedad severa (mayores de sesenta años, enfermos de patologías crónicas, personal
de salud); su recomendación está aumentado para incluir embarazadas y a personas de seis me-
ses a dieciocho años, según las posibilidades estratégicas locales. Se dispone de una vacuna vi-
va atenuada para personas de entre 7 y 49 años.
• Se han desarrollado nuevos antivirales bloqueadores de la neuraminidasa, efectivos contra in-
fluenzas A y B. Sin embargo, ya han aparecido cepas resistentes entre las actualmente circulantes
(H1 N1 ), lo que se suma a la resistencia creciente de las H3N2 a los antiguos antivirales.
• La emergencia de epizootias de virus influenza aviar (H5N1) ha provocado alarma mundial por la
posibilidad de una nueva pandemia. Afortunadamente, este virus ha contagiado sólo alrededor de
cuatrocientos seres humanos desde 2003 a la fecha, con el 6.0% de letalidad, pero no ha adquiri-
do la capacidad (mutaciones) de propagarse de hombre a hombre.

135
 V IROLOGÍA CLÍNICA

• La pandemia en 2009 por una cepa A H1 N1 de origen porcino representó un desafío para el mun-
do científico y político sanitario, destacando lo impredecible que es la evolución de una pandemia.

VRS
• El VRS es el principal responsable de las infecciones respiratorias bajas infantiles en todo el mun-
do. Se asume que a los dos años de edad , todos los niños ya han estado en contacto con el vi-
rus. Se le describe como un patógeno importante en inmunosuprimidos y en la tercera edad.
• Se presenta en forma de brotes epidémicos en estaciones frías en países de clima templado y en
las temporadas lluviosas en los países calurosos .
• Es un virus con manto y ARN genómico de hebra negativa que codifica diez proteínas; las glico-
proteínas de superficie F y G inducen la producción de anticuerpos neutralizantes. Se han descri-
to los grupos A y B y muchas variantes genéticas.
• El diagnóstico viral es sencillo gracias al desarrollo de una variedad de técnicas comerciales rápi-
das de detección de antígenos; el aislamiento en cultivo celular y la RT-PCR se usan extensamen-
te con fines de investigación.
• Si bien tanto la inmunidad innata como adquirida participan en la respuesta defensiva ante la infec-
ción , esta es de mala calidad y las reinfecciones son frecuentes. La patogenia de la infección y la
explicación molecular de las diferentes formas evolutivas -asintomática, normal, grave- sigue sien-
do un enigma.
• Clínicamente se presenta como brote epidémico en lactantes menores de un año, con predominio
de síntomas de obstrucción bronquial. Los casos graves deben hospitalizarse para recibir oxígeno
suplementario. La ventilación mecánica es el último recurso.
• Hay anticuerpos monoclonales humanizados para prevenir la infección, pero sólo en lactantes de
alto riesgo (prematuros, displasia broncopulmonar, cardiopatías y otros); su alto precio y su acce-
so limitado restringen su uso exploratorio en otros casos.
• Pese a los esfuerzos, no se dispone de una vacuna comercial; la vacuna inactivada creada en los
años sesenta con formalina fracasó, lo que ha dificultado su desarrollo.

Parainfluenza
• Los virus parainfluenza son agentes etiológicos frecuentes de infecciones respiratorias altas a toda
edad , especialmente laringitis e infecciones bajas en lactantes.
• Se presentan durante el todo el año en forma de brotes epidémicos cortos.

Adenovirus
• Existen más de cincuenta serotipos de adenovirus, virus estables en el medio ambiente.
• Se asocian frecuentemente a cuadros respiratorios altos en el hombre, pudiendo también producir
neumonías, diarreas, queratoconjuntivitis, cistitis y hepatitis.
• En pediatría se han descrito infecciones sistémicas graves, con alta mortalidad y secuelas pulmo-
nares, particularmente en brotes nosocomiales y en pacientes en salas de cuidados intensivos.
• El inmunodiagnóstico es menos sensible que el aislamiento en cultivo celular; la existencia de in-
fecciones subclínicas y prolongadas dificulta la interpretación del diagnóstico mediante PCR.
• En biología molecular son una promisoria herramienta en terapia génica y en preparación de va-
cunas.

c=== 136
 CAPÍTULO 13

Virus y diarreas
Miguel L. O'Ryan

Contenido

Rotavirus 139
C~li ~ i viru s humanos: noroviru s y sapovir~s 141
Astrovirus 142
- --------------- --- - ------------- - ------···-·---- ------------ ·----·------------------ ---- ·------------- --
Adenovirus entéricos 143
------- -- -

Aspectos clínicos 143

Vacuna antirrotavirus 146

E n 1930 se demostró que un agente microscópico filtrable

causaba diarrea en conejos, lo que sugería que partículas
muy pequeñas podían causar gastroenteritis aguda. En 1950
un virus. La deposición de este voluntario , así como de indi-
viduos que enfermaron en el brote de 1986, fue "incubada"
con suero convaleciente de otros voluntarios con la esperanza
se logró cultivar directamente de materia fecal virus que causa- de que los anticuerpos presentes en estos sueros aglutinara
ban fiebre y diarrea, por lo que se denominaron enterovirus. Si las partículas virales en las deposiciones para hacerlas más
bien en el transcurso de los años se asociaron diversas entida- fácilmente visibles a la microscopia electrónica (inmunoelec-
des clínicas a esta familia de virus, en particular los exantemas tromicroscopia).
febriles , no se encontró una relación clara entre los enterovirus
Este experimento permitió visualizar acúmulos de virus pe-
y la gastroenteritis aguda.
queños de 27 nm, que se denominaron virus Norwalk, en
El advenimiento de la microscopia electrónica en 1960 y concordancia con la ciudad en que ocurrió el brote. Se obser-
su aplicación al estudio de heces obtenidas de individuos con varon con claridad las partículas recubiertas con anticuerpos
diarrea aguda en los años setenta, impulsó el estudio etiológi- de los sueros convalecientes.
co de las gastroenteritis. Esta técnica, junto con el desarrollo
En 1973 en Australia, Ruth Bishop describió el rotavirus,
de líneas celulares adecuadas para la replicación de virus en-
que sería a la postre el virus entérico más significativo por su
téricos, con el progreso de técnicas de inmunodiagnóstico y
frecuencia, universalidad y relevancia clínica. También se utilizó
durante las últimas décadas de técnicas de amplificación géni-
microscopia electrónica, pero aplicada a biopsias intestinales
cas, han permitido descubrir diferentes virus con una potencial
de niños con diarrea aguda severa. En ellas se identificó la par-
asociación causal con gastroenteritis aguda. Estos virus se de-
tícula viral de 72 nm de tamaño (más del doble de tamaño que
nominan colectivamente como virus entéricos, que no deben
el virus Norwalk), con su particular fisonomía a la microscopia
ser confundidos con los enterovirus. Los primeros son virus
electrónica de "rueda de carreta" (Figura 13-1A). Durante los
que afectan en forma primaria al intestino causando sintoma-
años siguientes se continuaron haciendo estudios aplicando
tología gastrointestinal evidente, mientras que los segundos se
microscopia electrónica a deposiciones, describiéndose un
asocian primordialmente a sintomatología en varios sistemas
conjunto de virus en deposiciones de enfermos provenientes
(piel, mucosas, SNC y otros), que puede acompañarse o no de
de diferentes situaciones epidemiológicas (diarrea endémica
sintomatología gastrointestinal.
infantil, brotes de diarrea en adultos) .
El primer virus entérico descubierto fue el virus Norwalk. El
Los virus identificados, denominados colectivamente como
grupo de enfermedades virales del National lnsitute of Health
virus entéricos, incluyen además del virus Norwalk (hoy co-
(NIH), dirigido por Al Kapikian , desarrolló un ingenioso "ex-
nocido como norovirus) y rotavirus, a coronavirus, calicivirus,
perimento" para descubrir este virus en el año 1972. Apro-
astrovirus y parvovirus. A ellos se agregaron posteriormente
vechando muestras guardadas de deposiciones de individuos .
picornavirus, torovirus , picobirnavirus y el más reciente, boca-
afectados en un brote de diarrea aguda ocurrido en un colegio
virus . En la mayoría de estos virus la asociación con gastroente-
de la ciudad de Norwalk, Ohio en 1968, inocularon voluntarios
ritis ha sido más bien anecdótica, por lo que no son aún firmes
con filtrado de estas deposiciones causándoles la enfermedad
candidatos a ser considerados virus entéricos. Al año 201 O
(fiebre , vómito y diarrea). El filtro utilizado sugería que las partí-
son cuatro los virus entéricos universalmente reconocidos por
culas debían ser menores a 30 nm de tamaño , probablemente
su relevancia epidemiológica: rotavirus, calicivirus humanos

137
 VIROLOGÍA CLÍNICA
(HuCVs) , astrovirus y adenovirus entéricos. Las características
de estos virus se describen en la Tabla 13-1 (Figura 13-1 ).
Entre fines de la década de los setenta y la década de
los noventa, las investigaciones se concentraron en des-
cubrir nuevos virus entéricos y definir su relevancia epide-
miológica, comprender el cuadro clínico y mecanismos de
contagio, en otras palabras la "historia natural " de la infec-
ción asociada a cada virus ~ determinar si había evidencia
que sugiriera inducción de inmunidad protectora luego de un
episodio de infección , con miras a la generación futura de
vacunas, identificar proteínas relevantes asociadas a la in-
ducción de inmunidad protectora, y determinar si existían va-
Tabla 13-1. Virus en té neos re levantes al año 20 1O
Virus Características morfológicas
Rotavirus 70 a 75 nm de diámetro, con apa riencia de rueda de carreta a
la microscopia electrón ica (ME)
Adenovirus 65 a 80 nm de diámetro; único virus ADN; posee
proyecciones co mo ante nas
Astrovirus 20 a 30 nm de diámetro, con aspecto de estrella de cinco
puntas a la ME
HuCV: 25-30 nm de diámetro; algunos ca licivirus tienen aspecto
norovirus y de "estrella de David" a la ME; los norovirus no tienen una
sapovirus característica definida a la ME
A B
e
Figura 13·1 . Microfotografías electrónicas de virus que han sido asociados a gastroenteritis en humanos. A Rotavirus B. Adenoviru s C. Calicivirus D. Astrovirus.
--·138
riantes antigénicas para cada virus , y de existir, identificar su
"comportamiento epidemiológico", concepto que se acuñó
como epidemiología molecular. El rotavirus y calicivirus
fueron los virus más estudiados, el primero debido a su im-
pacto epidemiológico por ser la causa más frecuente de
diarrea aguda endémica infantil en todo el mundo, y el se-
gundo por ser una de las causas más frecuentes de brotes
de diarrea aguda asociada a consumo de agua y alimentos
contaminados.
Numerosos hitos en la historia de los virus entéricos han
colaborado con la comprensión actual de ellos, de los cuales
se destacarán tres.
Característica epidemiológica
Causa del 30% al 50% de hospita lizaciones por dia rrea en
< 5 años; 30% de consultas de urgencia y 15% ambulatorias,
respectivamente
Incluye algunos pocos serotipos, funda mentalmente 40 y 41;
causa del 2% al 10% de las diarreas ag udas en niños. Se ha
asociado a dia rrea prolongada
En < 5 años ca usa 8% al 10% de las diarreas agudas; afecta
también a ancianos
Es causa frecuente de brotes de diarrea ag uda asociada
especia lmente a consumo de moluscos biva lvos. En < 5 años
causa 10% al 20% de las diarreas agudas endémicas
D

Evidencia clínica para desarrollar una vacuna contra el ro-
tavirus . Se logró gracias a un estudio clínico publicado por el
mismo grupo australiano descubridor del virus. Estos inves-
tigadores siguieron por dos años a un grupo de recién naci-
dos expuestos a un brote de rotavirus en una unidad neonatal,
algunos de los cuales infectaron. Observaron que los recién
nacidos infectados no presentaron un nuevo episodio de gas-
troenteritis rotaviral durante el seguimiento, mientras que un
grupo significativo de neonatos no infectados durante el brote
sí lo hicieron. Esta simple observación sugirió y se confirmó
posteriormente con otros estudios, que una infección prima-
ria por rotavirus induce protección contra las reinfeccio-
nes, abriendo el camino al desarrollo de una vacuna.
Caracterización de los HuCV a pesar de ser virus "no cul-
tivables" . Los HuCV no crecen en líneas celulares (sólo en los
últimos años se ha diseñado un complejo sistema que permite
crecer a algunos HuCV), por lo que su estudio tanto virológico
como epidemiológico fue dificultoso y lento. Un gran avance
se logró a comienzos de los años noventa cuando un grupo de
investigadores, luego de varios años de arduo trabajo de labo-
ratorio, clonó el genoma del virus Norwalk mediante amplifica-
ción y ensamblaje sucesivo del gen a partir de los fragmentos
amplificados. Una vez clonado el gen completo, expresaron
el fragmento que codificaba para la cápside viral produciendo
partículas virales no infectivas (cápsides vacías, denominadas
VLP, del inglés vírus-líke partícles). La obtención del genoma y
de proteínas, útiles para el desarrollo de técnicas de PCR y de
ELISA, aceleró notablemente el estudio de estos virus a nivel
mundial.
Desarrollo de vacunas antirrotavirus. El camino recorrido
entre el inicio de estudios inmunológicos al licenciamiento de
vacunas exitosas demoró cerca de veinticinco años. Lo des-
tacable es la perseverancia a pesar 'de los fracasos. La ines-
perada asociación con invaginación intestinal ocurrida con la
primera vacuna, licenciada en 1996 y retirada en 1998, hizo
pensar a muchos que no sería posible obtener una vacuna. La
conjunción de esfuerzos y la implementación de protocolos
de investigación de envergadura y extremadamente rigurosos
permitieron superar este pesimismo, pues se demostró que
las nuevas vacunas eran eficaces y seguras.
Mecanismos patogénicos de los virus entéricos
Los mecanismos patogénicos a nivel de la mucosa intestinal
de los virus entéricos se han conocido gracias a estudios rea-
lizados en escasos modelos de animales de experimentación,
estudios in vítro y en un reducido número de muestras de
biopsia obtenidas de niños con infección grave. La mayoría
de la información disponible corresponde a rotavirus, que es el
virus más estudiado y para el cual existen modelos animales.
Sin embargo, aún quedan interrogantes relativas al mecanismo
patogénico real de uno u otro virus .
Una vez ingerida una dosis infectante suficiente de virus a
través de contacto fecal-oral, vía mano u alimento contami-
nado -dosis de menos de cien partículas virales para rota-
virus y HuCV-, los virus sobreviven en el ambiente ácido del
estómago alojándose en el intestino delgado, donde recono-
cen receptores específicos en la célula intestinal, tales como
ácido siálico e integrinas para rotavirus y carbohidratos del
C APÍTULO 13 - VIRUS Y DIARREAS
grupo ABH-Lewis para calicivirus. Los virus penetran la célula
intestinal, en su mayoría enterocitos maduros de la vellosidad
del intestino delgado, mediante complejas interacciones entre
proteínas virales y de la membrana celular. Como virus ARN, se
replican en el citoplasma, lo que resulta en la muerte celular y
en el desprendimiento de las células del ápice de la vellosidad
intestinal, lo que ocasiona alteraciones estructurales y funcio-
nales transitorias de la vellosidad intestinal.
Durante la etapa de recuperación, las células menos dife-
renciadas, ubicadas en las bases de las criptas, se reproducen
para ocupar la zona dañada y en alrededor~ de quince días,
estas células reconstituyen la función absorbente propia de
la célula apical. La diarrea resulta de la alteración estructural
vellositaria, que conlleva una menor superficie de absorción,
una alteración de la integridad epitelial y una disminución del
contenido de d.isacaridasas de la superficie, lo cual favorece la
diarrea osmótica.
En los últimos años se demostró que durante la primera
semana de infección por rotavirus la mayoría de los niños pre-
senta viremia transitoria. No se conocen las implicancias clíni-
cas de esta viremia en el cuadro clínico o en la posibilidad de
complicaciones extraintestinales, que se han descrito en forma
muy ocasional. No se sabe si los otros virus entéricos presen-
tan o no una fase virémica.
Entre los mecanismos patogénicos destaca la secreción de
agua y minerales a través de las células menos diferenciadas
que recubren la vellosidad dañada durante la fase de recupe-
ración. Una observación reciente sugiere que la glucoprotefna
no estructural NSP4 de rotavirus -proteína importante para el
ensamblaje viral dentro de la célula intestinal- puede inducir
diarrea en ratones, lo que podría corresponder a la primera en-
terotoxina viral descrita. Aunque la toxina no causa daño mor-
fológico, altera la absorción de glucosa y produce secreción
moderada de cloro y agua, mediada por calcio. No está claro
aún cuál es el rol de esta "toxina viral" en la diarrea aguda resul-
tante en humanos, pero podría cumplir un papel relevante.
A continuación se describen las características virológicas y
epidemiológicas, los aspectos clínicos, el tratamiento y la pre-
vención de los cuatro virus entéricos. Se hace mención espe-
cial al desarrollo de la vacuna contra el rotavirus porque es el
logro más importante. Debido a que los enterovirus se asocian
fundamentalmente con enfermedad sistémica y su relación
con episodios de gastroenteritis propiamente tal es menos cla-
ra, no serán tratados en este capítulo.
ROTAVIRUS
El rotavirus es un virus icosaédrico, desnudo, de "'70 nm de
diámetro y que pertenece a la familia Reovírídae (Figura 13-1 A).
La cápside viral tiene tres capas (una doble cápside externa,
una interna) y un núcleo que contiene un genoma de 18 kpb
de ARN de doble hebra fraccionado en once segmentos, que
codifican para seis proteínas estructurales y cinco no estructu-
rales (Figura 13-2). La VP6, que es la proteína más abundante
en la partícula viral, se ubica en la cápside media; las técnicas
de ELISA empleadas para el diagnóstico contienen anticuerpos
dirigidos contra VP6. La cápside externa está formada por las
proteínas VP7 y VP4, que participan en la adsorción y pene-
tración del virus a la célula intestinal. La proteína predominante
139 -~--
ViROLOGÍA CLÍNICA

11 segementos de ARN doble VP7 Serotipo G

Serotipo P

VP6
sub grupo
Figura 13-2. Estructura esquemática del rotavirus. antigénico
Genoma de ARN de doble hebra fraccio nado en once VP2
segmentos y proteínas que fo rma n las tres cápsides cápsula
interna Cápsula intermedia
(Diag rama: Avendaño LF).

es VP7 , que corresponde a una glucoproteína de 34 kDa que
participa en la adsorción del virus a la célula, mientras que VP4
es una proteína de 87 kDa, sensible a las proteasas respon-
sables de inducir cambios necesarios en la membrana celular
para permitir la penetración del virus al citoplasma. Ambas pro-
teínas determinan el serotipo y forman la base de la clasifica-
ción binaria de rotavirus: tipos "G" , por el término glicoproteína
que corresponde a la proteína VP7, y tipos "P" por el término
proteasa-sensible propio de la proteína VP4. La parte interna
del virus, el core, está constituida principalmente por VP2, y
al interior se encuentran VPI y VP3 unidas tanto a VP2 como
a cada uno de los once segmentos de ARN. Vpl y Vp3 son
responsables de la síntesis de ARN durante el inicio de la infec-
ción y también en etapas tardías de la replicación del genoma
(Figura 13-3).
Se han identificado siete grupos de rotavirus que infectan a
animales y a humanos (A a G), basado en diferencias antigéni-
cas mayores en VP6 , de los cuales tres infectan al ser humano
(A, B y C). Los rotavirus del grupo A causan la mayoría de
las gastroenteritis agudas en niños, mientras que los virus
del grupo B han causado brotes epidémicos esporádicos de
diarrea en China, y los rotavirus del grupo C se han relacionado
con brotes ocasionales de diarrea en adultos en Asia, Europa
y América Latina.
Los rotavirus de mayor prevalencia son los de grupo A, por
lo que es el grupo de virus más investigado. Diferentes estudios
realizados en países industrializados, así como en países en
vías de desarrollo, demuestran en forma consistente que en
niños menores de cinco años los rotavirus causan aproxima-

Segmento Tamaño (pb) Tamaño de/a Proteína

proteína (kDa) codificada

3302 125 VP1

2 2690 94 VP2

3 2591 88 VP3

4 2362 88 VP4

S 1581 53 NSP1

6 1356 41 VP6

7 1104 34 NSP3

8 1059 35 NSf?2

9 1062 38 VP7

10 751 28 NSP4
Figura 13-3. Correlación entre segmentos genó-
micos del rotavirus humano grupo A y proteínas 11 667 26 NSPS
codificadas.

140

damente el 15% de las consultas ambulatorias por diarrea, el
30% de las consultas de urgencia y el 40% de las hospitaliza-
ciones. Asimismo, son los agentes más importantes de diarrea
infantil nosocomial. La incidencia de diarrea por rotavirus en
niños menores de 18 meses de edad es de 0,3 a 0,8 episodios/
niño al año, lo cual indica que la gran mayoría de los niños, al
llegar a los tres años de edad, ya se han expuesto a este virus.
Se ha estimado que cada año mueren en eJ mundo cerca de
600.000 niños por esta infección. Las muertes se concentran
en los países pobres, en donde los niños infectados no reciben
las terapias orales o intravenosas necesarias para prevenir o
tratar la deshidratación.
En la mayoría de los países con clima templado el rotavirus
se concentra en los meses más fríos y prácticamente desapa-
rece en el verano. Esta estacionalidad no es universal , ya que
en Chile y en países con clima tropical como Brasil, el virus
circula todo el año, sin una predisposición estacional definida.
No existen explicaciones claras para este comportamiento epi-
demiológico.
La caracterización antigénica del virus, dirigida especial-
mente a la identificación de las proteínas que podrían inducir
inmunidad protectora, ha sido extensamente estudiada a tra-
vés de técnicas de neutralización viral y mediante el uso de
anticuerpos monoclonales dirigidos contra epítopes especí-
ficos. También se han desarrollado cientos de estudios para
identificar los componentes del sistema inmune humano que
participan en la respuesta a infección y que podrían proteger
contra reinfecciones. El estado actual del conocimiento rela-
cionado con el rotavirus y la inmunidad se puede resumir en
cinco aspectos fundamentales.
Las proteínas VP7 y VP4 están codificadas por genes
distintos. Para VP7 se han descrito catorce tipos G, de los
cuales a la fecha diez infectan al ser humano. Para VP4 se su-
giere la existencia de por lo menos veinte tipos P, de los cuales
se han identificado nueve en el ser humano. De los más de
veinte tipos antigénicos de rotavirus que se han detectado a lo
largo de los años, sólo cinco patrones antigénicos representan
la mayor parte de los virus circulantes en el mundo (tipos P[8]
G1, P[8]G3 , P[8]G4, P[8]G9 y P[4]G2), que representan com-
binaciones de cinco tipos VP7 (tipos G) y dos tipos VP4 (tipos
P). La circulación de estos diferentes tipos antigénicos varía de
una región a otra y dentro de una misma zona en diferentes
períodos.
La infección natural confiere protección contra reinfec-
ciones. Si bien un ser humano puede infectarse repetida,men ~
te durante la vida, es la primera infección la que con mayor
frecuencia se asocia a síntomas moderados o severos; las
reinfecciones son en su mayoría leves o asintomáticas, inde-
pendientemente del serotipo viral involucrado.
La infección natural produce un aumento de los anti-
cuerpos séricos del tipo lgM, lgG, e lgA y los anticuerpos
de mucosa tipo lgA. Mayores niveles de estos anticuerpos en
sangre y/o deposiciones se correlacionan con protección con-
tra la infección. "Correlación" no significa necesariamente que
son los responsables directos o únicos de protección.
VP7 y VP4 son los antígenos neutralizantes, es decir,
inducen anticuerpos capaces de neutralizar la infección viral.
La primoinfección induce anticuerpos séricos neutralizantes
C APÍTULO 13 - VIRUS Y DIARREAS
contra el tipo VP7 y VP4 del virus infectante y en menor me-
dida contra VP7 y VP4 diferentes. Las infecciones repetidas
"amplían" esta respuesta a otros serotipos. Esta mayor o me-
nor especificidad de la respuesta inmune contra VP7 y VP4 y
su función en la protección fue el centro dy la discusión para
decidir las estrategias de desarrollo de vacunas en los años
noventa.
La lactancia materna protege contra infección sintomá-
tica por rotavirus probablemente a través de lgA y otros me-
canismos aún no claramente establecidos.
Aún quedan dudas por resolver respecto de la respuesta
inmune. Si bien la inducción de anticuerpos contra VPT y VP4
es un mecanismo fundamental de inmunidad protectora, es
probable que existan otras proteínas/ epítopes relevantes que
induzcan protección no necesariamente neutralizante en VP6
o en proteínas no estructurales. Cabría esperar que si NSP4
resulta ser una "enterotoxina", induzca anticuerpos "antitoxi-
na" , que podrían ser protectores al momento de· una reinfec-
ción . Tampoco está clara la función de la inmunidad celular
e intestinal en la protección contra las reinfecciones, lo que
actualmente es muy difícil de evaluar. Es probable que ambos
sistemas jueguen un papel importante en el desarrollo de in-
munidad protectora.
La interacción virus-hospedero es compleja: y el resultado
final -ausencia de infección , infección asintomática o sinto-
mática leve, moderada o severa- dependerá de la combina-
ción de interacciones entre inmunidad innata y adquirida, tanto
humoral como celular, así como de factores virales como dosis
infectante y posiblemente dé los tipos antigénicos . Es posible
que la complejidad se deba a que las proteínas virales VP7 y
VP4 interactúan con diversos componentes de la membrana
citoplasmática en forma secuencial. VP4 lo hace inicialmente
con residuos de ácido siálico y posteriormente durante la pe-
netración viral con a1 ~2, para que a continuación VP7 lo haga
con otro grupo de integrinas. Esto explica la dificultfil.d para
determinar el tropismo por diferentes células.
CALICIVIRUS HUMANOS: NOROVIRUS Y
SAPOVIRUS
Luego del descubrimiento del virus Norwalk en 1972, en dife-
rentes localidades del mundo se reportó una amplia variedad
de virus de tamaño y de aspecto similar al microscopio elec-
trónico , relacionados con gastroenteritis aguda, a los que en
muchos casos se dio el nombre de la localidad donde fueron
descubiertos. Entre ellos destaca el sapovirus (denominado
anteriormente virus Sapporo) , que fue detectado en 1982 en
un brote en niños que residían en Sapporo, Japón. Los dos
géneros, norovirus y sapovirus, se agrupan dentro de los cali-
civirus humanos (HuCVs) , para diferenciarlos de los calicivirus
que infectan exclusivamente a animales .
Los HuCVs son un grupo de virus de ARN de hebra simple
de 7,5 kb de polaridad positiva, icosaédricos, desnudos, de 27
nm de diámetro, morfológicamente indistinguibles pero que se
diferencian genética y antigénicamente entre sí. El genoma del
norovirus presenta tres marcos de lectura abierta (ORF) ; ORF1
codifica una proteína no estructural, la ARN polimerasa-ARN
dependiente, ORF2 y ORF3 codifican la proteína de cápside
141
 VIROLOGÍA ClÍNICA
mayor VP1 y la proteína de cápside menor VP2, respectiva-
mente.
A partir de análisis filogenéticos de regiones de la cápside
(ORF2), se han definido a la fecha cinco genogrupos, Gl a GV,
de los cuales los grupos Gl , Gil y GIV afectan al ser humano,
en que Gil es el más prevalente.
El genoma del sapovirus posee dos marcos de lectura abier-
ta. ORF1 codifica proteínas no estructurales y una proteína de
cápside mayor (VP1). Por su parte, ORF2 codifica una proteína
estructural menor (Figura 13-4).
La imposibilidad de propagar estos virus en cultivos celula-
res limitó el desarrollo de técnicas inmunoenzimáticas para es-
tudios epidemiológicos. A su vez, detectar HuCVs en las heces
·es complejo tanto por la breve duración de la excreción como
por la baja concentración del virus . El estudio de la secuencia
del genoma del norovirus permitió clasificarlo en la familia Cali-
civiridae y mediante métodos de reacción en cadena de la po-
limerasa con trascripción reversa (RT-PCR) se detectaron virus
en heces. Las nuevas técnicas de ELISA para la detección de
antígenos y anticuerpos usando proteínas recombinantes han
aumentado la sensibilidad y especificidad de la detección viral.
El norovirus infecta tanto a niños como adultos en dife-
rentes regiones del mundo. Este virus es la principal causa
de brotes de diarrea aguda no bacteriana, especialmente
asociados al consumo de agua y alimentos contaminados, en
particular mariscos bivalvos crudos o insuficientemente coci-
dos. En este sentido difiere de los otros virus entéricos, que
causan infección endémica casi exclusivamente en niños lo-
grando cierta inmunidad en la edad adulta. Se han reportado
brotes de diarrea aguda atribuibles a este virus en colegios,
universidades, campos de esparcimiento, restaurantes, cru-
ceros de placer y en ciudades con fuentes de agua potable
contaminadas.
Norovirus no sólo causa brotes de diarrea asociado a consu-
mo de agua y alimentos, sino también a gastroenteritis de ca-
rácter endémico en menores de cinco años, siendo considerado
actualmente como la segunda causa de diarrea de origen viral
luego de rotavirus en niños menores cinco años-. Esta observa-
ción se ve corroborada por un reciente estudio de seguimiento
de una cohorte de 190 niños chilenos desde el nacimiento hasta
los 18 meses de edad. En este estudio, el 20% de los episodios
de diarrea aguda se asoció a norovirus.
El sapovirus causa episodios de diarrea esporádicos prin-
cipalmente en niños, y brotes de gastroenteritis en hospitales,
jardines infantiles y colegios. Este virus se ha reportado hasta
en el 5,1% de los episodios en hospitales y el 3,4% en la co-
munidad.
Estudios serológicos indican que en los países en desarrollo
la infección ocurre a edades más tempranas probablemente
5'
ORFl: ARN poljmerasa
Figura 13-4. Genoma de calicivirus humano. ARN de simple hebra, polaridad positiva con tres marcos de lectu ra abiertos (ORF) que cod ifica n tres proteínas.
--·142
por una mayor exposición en comparación con países indus-
trializados. En Chile, un estudio seroepidemiológico demostró
que entre los cuatro y cinco años de edad, cerca del 80% de
los niños han sido expuestos al virus ; en la edad adulta, más
del 90% posee anticuerpos contra el norovirus. La seropreva-
lencia resultó mayor en individuos pertenecientes a los estratos
socioeconómicos más bajos, observación semejante a lo que
ocurre en el caso de otros agentes de diseminación fecal-oral,
como el virus de la hepatitis A.
En relación a la expresión clínica de la infección por norovi-
rus, la evidencia sugiere que en general, la infección resultante
es menos severa en cuanto a la magnitud y duración de la fie-
bre, vómito y diarrea, que la infección por rotavirus, lo que no
descarta la posibilidad de que ocurran episodios de infección
por norovirus tan severos como los observados para rotavirus.
Los estudios dirigidos a evaluar la inducción de inmunidad
protectora asociada a HuCVs, específicamente norovirus, no
han sido alentadores. Estudios en voluntarios adultos que re-
cibieron dosis repetidas de virus sugieren que una primoinfec-
ción no induce protección consistente contra una reinfección
sintomática. A diferencia del rotavirus , se ha demostrado que
las reinfecciones sintomáticas por norovirus a lo largo de la
vida son una posibilidad. La explicación más plausible para
este diferente comportamiento biológico está en la diversidad
antigénica de los norovirus. Los errores de la actividad de la
ARN polimerasa derivan en la producción frecuente y constan-
te de nuevas variantes virales. Es probable que ello derive en
la generación de nuevos tipos antigénicos que "escapen" a la
inmunidad inducida por una infección previa.
AsTROVIRUS
Los astrovirus se identificaron en 1975, cuando con microsco-
pia electrónica se observaron en deposiciones partículas que
asemejaban una estrella de cinco puntas, por lo que reciben
el nombre de astrovirus (Figura 13-1 D). Mediante esta misma
técnica se identificó a estos virus agentes causantes de epi-
sodios esporádicos y también de brotes de diarrea en niños
y adultos. Debido a que la microscopia electrónica presenta
limitaciones para el diagnóstico del virus, la importancia clínica
y epidemiológica de este agente se conoce sólo parcialmente.
Gracias al posterior análisis de la secuencia del genoma del
virus se pudo clasificar dentro de la familia Astroviridae y fue
posible detectarlo en forma rutinaria usando sondas molecula-
res y/o la reacción en cadena de la polimerasa.
Los astrovirus son virus icosaédricos desnudos, de 28 nm
de diámetro, cuyo genoma es una hebra simple de ARN de 6,8
a 7,6 kb de polaridad positiva, que contiene tres marcos de
lectura abierta (ORF), secuenciales. ORF1 a y ORF1 b, que se
localizan en el extremo terminal 5' del genoma, codifican para
3'
ORF2:VP1 ORF3: VP2

proteínas virales no estructurales, correspondiendo a una pro-
teasa y a una ARN -polimerasa, ARN-dependiente respectiva-
mente. ORF2, localizado en el extremo 3' terminal del genoma,
codifica para una proteína precursora de la cápside . El análisis
de nucleótidos del ORF2 permitió tipificar a los astrovirus en
ocho genotipos (HAstV-1 a HAstV-8), de los cuales HAstV-1 es
el más prevalente.
Los episodios de gastroenteritis por astrovirus afectan pre-
dominantemente a niños, pero también se han visto brotes
esporádicos en ancianos, en colegios , salas de hospital y ho-
gares. Los estudios desarrollados usando técnicas inmunoen-
zimáticas sugieren que el astrovirus es un agente relativamente
común de gastroenteritis, más frecuente de lo que se había
observado utilizando microscopia electrónica, con frecuencias
que varían entre el 2,1 % y el 13,9% en niños.
Estudios realizados en América Latina señalan que este vi-
rus causa entre el 5% y el 10% de los casos de enfermedad
diarreica aguda en niños. Una investigación en cinco hospita-
les de Santiago de Chile demostró que entre el 10% y el 12%
de los niños que consultaron por diarrea aguda no enterocólica
presentaban astrovirus en heces. Un estudio ulterior realizado
también en Santiago, en el que se analizaron muestras de he-
ces de niños provenientes de hospitales, servicios de urgen-
cias y consultorios , mostró el 4,5% al 8,6% de infección por
astrovirus. Al parecer, las infecciones por astrovirus tienden a
ser más suaves que las asociadas a rotavirus.
El astrovirus es poco frecuente en adultos, puesto que más
del 80% tiene anticuerpos, lo que sugiere que al llegar a la edad
adulta la mayoría de las personas ya habían tenido la infección.
Observaciones clínicas y en voluntarios adultos indican que el
papel de los anticuerpos neutralizantes séricos puede ser rele-
vante, al igual que para rotavirus. Estudios utilizando biopsias
humanas sugieren que la inmunidad celular, específicamente la
mediada por linfocitos T CD4+, puede ser fundamental. Mode-
los experimentales en animale·s sugieren un posible papel de la
inmunidad innata en el control de la infección.
ADENOVIRUS ENTÉRICOS
Los adenovirus son virus de 65 a 80 nm de diámetro, de si-
metría icosaédrica desde cuyos vértices emergen doce pro-
longaciones proteicas llamadas "fibras", de relevancia en la
replicación y patogenia de la infección. Es un virus desnudo
cuyo genoma está constituido por una doble hebra de ADN
de 33 a 45 kb. Se han aislado 55 serotipos de adenovi-
rus humanos, y de ellos muchos pueden ser eliminados por
las heces, a menudo por períodos prolongados, sin vincu-
larse a diarrea. Estos virus se agrupan en siete subgéneros
(A a G), que pueden causar gastroenteritis, patología respirato-
ria, conjuntivitis, cistitis hemorrágica y exantemas. Los adeno-
virus que predominantemente causan diarrea son el 40 y
el41. Estos dos serotipos pertenecen al subgrupo F, muestran
reacción cruzada en ensayos de neutralización, presentan di-
ferentes perfiles de restricción enzimática y se denominan ade-
novirus entéricos. El adenovirus de tipo 31, perteneciente al
subgrupo A, se ha asociado a cuadros de diarrea en niños.
Los adenovirus entéricos causan entre el 2% y el 15% de
las diarreas agudas, y son más frecuentes en niños que en
adultos. Estos virus son causa endémica de diarrea, aunque
C APÍTULO 13 - VIRUS Y DIARREAS
también se les ha vinculado a brotes en orfanatorios y hos-
pitales. Las infecciones poradenovirus entéricos parecen ser
más prevalentes en verano en algunos lugares, aunque pue-
den causar infecciones en cualquier época del año. Algunos
reportes sugieren que el cuadro clínico asociado a adenovirus
podría durar hasta dos semanas.
ASPECTOS CLÍNICOS
Cuadro clínico
El período de incubación promedio de los virus entéricos es
de tres días, aunque en el caso de los norovirus puede ser de
un día, y en el de los adenovirus entéricos se ha descrito una
incubación que puede durar hasta diez. Todos los virus entéri-
cos pueden causar un espectro de enfermedad que va desde
la infección asintomática, frecuente en recién nacidos, en quie-
nes la infección por rotavirus suele ser asintomática, hasta una
gastroenteritis aguda severa que requiera de hospitalización; y
que puede causar la muerte en niños que no reciben atención
oportuna.
La gastroenteritis aguda causada por virus entéricos puede
presentar uno o más de los signos y síntomas siguientes: vó-
mito, que puede ser frecuente e intenso y en ocasiones prece-
der a la aparición de la diarrea, fiebre que puede ser mayor de
39 oc, dolor abdominal cólico, malestar general y síntomas de
tipo gripal. La diarrea puede ser leve, con unos pocos episo-
dios de evacuaciones semilíquidas, o grave, con más de diez
episodios diarios de diarrea líquida explosiva. La sangre no es
una característica de la diarrea por virus entéricos y debe hacer
pensar en otros agentes, en particular bacterias invasoras; su
presencia en un examen rápido positivo para rotavirus debe
hacer sospechar en un falso positivo o en una coinfección con
otro agente. Si la diarrea es intensa, el paciente puede deshi-
dratarse, que es el riesgo más importante de esta afección. La
duración promedio -de la diarrea es de tres días, pero puede
extenderse hasta nueve (la infección por norovirus suele durar
tres días; por rotavirus y astrovirus, cuatro a cinco, y por ade-
novirus entérico, hasta diez).
Se han relaGionado otros síntomas y cuadros clínicos a los
virus entéricos, especialmente a los rotavirus, pero estas aso-
ciaciones son en su mayoría no concluyentes. Los rotavirus
se han asociado con síntomas de vías respiratorias altas, con
invaginación intestinal, encefalitis, meningitis aséptica, muerte
súbita infantil y enterocolitis necrosante. Si bien se ha esta-
blecido la presenciq. de rotavirus en estas enfermedades, no
existe a la fecha una relación patogénica evidente con ninguna
de ellas. La reciente asociación entre la vacuna antirrotavirus
simio-humana e invaginación intestinal ha dado más fuerza a la
posibilidad de una asociación real de esta patología con infec-
ción natural, aunque no ha sido demostrada. Los adenovirus
entéricos se vinculan a enfermedad celíaca, lo cual tampoco
ha sido sustentado.
La intolerancia transitoria a los hidratos de carbono, que se
manifiesta por evacuaciones ácidas con sustancias reductoras,
ocurre en infecciones por rotavirus y astrovirus. Es posible que
en diarreas más graves, con mayor daño intestinal, la lenta re-
cuperación de la actividad de las disacaridasas de la superficie
intestinalprolongué el cuadro diarreico,·en especial en lactantes
desnutridos, en quienes la diarrea tiende a ser más severa.
143
 V IROLOGiA CLiNICA
En personas inmunodeprimidas la gastroenteritis viral por
lo general no presenta una evolución particularmente intensa;
no se reportan casos de diarrea masiva con consecuencias fa-
tales en estos pacientes. Se ha descrito ocasionalmente dise-
minación de rotavirus hacia órganos como el hígado y el bazo
en pacientes con compromiso inmunológico grave (niño con
inmunodeficiencia combinada severa); son más probables las
reinfecciones intestinales y episodios diarreicos más prolonga-
dos-en comparación con individuos inmunocompetentes.
Diagnóstico
Los diversos métodos con que se cuenta para diagnosticar las
infecciones por virus entéricos varían en sensibilidad, especi-
ficidad, disponibilidad, costo y facilidad operacional. Pueden
clasificarse en técnicas de cultivo celular, microscopia electró-
nica, de detección genómica e inmunológicas.
El cultivo celular y la microscopia electrónica se restrin-
gen fundamentalmente a laboratorios de investigación, porque
son técnicas laboriosas que requieren un equipo refinado y en
general de alto costo. Las técnicas de cultivo celular tienen
Figura 13-5. Electroforesis de muestras de deposiciones con rotavirus. Se observan patrones de mig ración característicos de los once segmentos genómicos del virus.
Los carriles 1 y S corresponden a rotavirus patrones "cortos" y los 2, 4 y 7 a "largos"; la aparición de más bandas en 3 (mezcla de largos 2 y 4) y en 6 (mezcla de corto 5 con
largo 7) ilustra la capacidad del método para discriminar y comparar cepas para fines epidemiológ icos.
--·144
limitaciones porque varios de los virus entéricos son difíciles
de propagar y, para otros, como HuCV, no existen a la fecha
líneas celulares que posibiliten su propagación rutinaria in vítro .
La microscopia electrónica tiene una sensibilidad intermedia,
requiriéndose 106 a 10 7 partículas virales por gramo de depo-
sición para su detección. La electroforesis, que fue el recurso
diagnóstico preferente para la detección de rotavirus durante
años , se basa en observar el patrón de migración de los once
segmentos genómicos del ARN de rotavirus en geles de po-
liacrilamida (Figura 13-5). Esta técnica fue de gran utilidad en
estudios epidemiológicos durante la década de 1980, porque
permitió detectar diferentes electroferotipos circulantes en una
comunidad y documentar que el rotavirus es el principal agen-
te de infección nosocomial en pediatría. Una ventaja, aunque
menor, sobre la técnica de ELISA, es que este método permite
identificar rotavirus pertenecientes a los otros grupos (B a F) ,
que tienen patrones de migración electroforético diferentes al
grupo A
Los ELISA comerciales no detectan rotavi rus del grupo
B y C. La electroforesis también se ha aplicado a estudios

epidemiológicos en adenovirus, en cuyo caso se requiere pri-
meramente fragmentar el genoma mediante enzimas de res-
tricción, para luego proceder a la electroforesis; sin embargo,
tiene menos sensibilidad que ELISA. El diagnóstico se facilita,
pues durante el episodio agudo hay una excreción de 10 9 a
10 10 partículas por gramo de deposiciones, lo que los hace
detectable por muchas técnicas. En laboratorios con expe-
riencia en esta técnica es posible proc~sar entre diez y veinte
muestras en forma simultánea y obtener resultados en un lap-
so de doce horas.
La reacción en cadena de la polimerasa se aplica al estu-
dio de los diferentes virus entéricos, tanto en rotavirus como
en HuCV, adenovirus y astrovirus. La técnica destaca por su
alta sensibilidad, y requiere solamente de cien virus por gra-
mo de deposición para dar un resultado positivo. Se debe ser
cauteloso en la interpretación de los resultados positivos en
deposiciones, ya que su altísima sensibilidad posibilita que el
agente detectado en evacuaciones no sea necesariamente la
causa de enfermedad. Esta técnica ha demostrado ser útil pa-
ra la caracterización genómica de todos los virus entéricos.
La diversidad genética de los HuCV ha llevado a plantear la
necesidad de usar partidores "regionales" para detectar virus
en diferentes zonas del planeta.
Actualmente, los inmunoensayos dominan el diagnóstico
virológico de las gastroenteritis agudas en el laboratorio clínico.
Existe una gran variedad de kits comerciales para detectar ro-
tavirus, astrovirus, adenovirus entéricos y recientemente HuCV. .
Estos kits permiten detectar entre 104 y 106 partículas virales
por gramos de deposición , y se basan en la detección de com-
plejos antígeno-anticuerpo usando anticuerpos marcados con
enzimas (ELISA) o con partículas de látex que se aglutinan al
producirse la unión antígeno-anticuerpo. La sensibilidad entre
los diferentes kits comerciales puede variar entre el 70% y el
95%; por eso, el médico debe evaluar cada examen positivo
con cautela y dentro del contexto clínico-epidemiológico . La
técnica de inmunofluorescencia requiere equipos de alto costo
y personal capacitado, por lo que su uso se ha restringido a
laboratorios de investigación .
Tratamiento
El objetivo fundamental del tratamiento de la diarrea aguda,
aun antes de conocer el agente causal, es prevenir y/otra-
tar la deshidratación . Por eso los esfuerzos deben concen-
trarse en reponer la pérdida de agua y electrólitos por vía
intestinal y no en la administración de antimicrobianos. Las
fórmulas comerciales para rehidratación oral son en general
apropiadas y contienen electrólitos en un nivel que evitará la
híper o hiponatremia (30 a 90 meq/L de sodio). Dado que
la pérdida de sodio en las gastroenteritis virales no es tan
grave como en otras infecciones entéricas como el cólera, se
recomienda usar soluciones que lleven aproximadamente 60
meq/ L de sodio.
La base del éxito de esta terapéutica está en aplicar las fór-
mulas en volúmenes pequeños y repetidos, de tal manera que
el lactante tolere la fórmula sin vomitar. Si el lactante presenta
evacuaciones frecuentes y vómitos repetidos, puede ser nece-
sario administrar la fórmula en pequeñas cucharadas cada cin-
co a diez minutos. La necesidad de hospitalizar se ha reducido
notablemente en muchos países gracias a la adecuada hidra-
CAPÍTULO 13 - ViRUS y DIARREAS
tación oral~ Sin embargo, en diversos lugares del mundo aún
existe dificultad para la atención médica precoz, lo cual, suma-
do a un bajo nivel de alfabetismo, deriva en que muchos niños
presenten un estado de deshidratación moderada o grave al
momento de consultar, por lo que necesitarán tratamiento con
hidratación intravenosa. En esos casos requerirán hospitaliza-
ción y suero fisiológico o hidrosalino, dependiendo del estado
hemodinámico y de la concentración iónica sérica. En algunos
lactantes con infección severa, la hidratación oral puede fallar a
pesar de su adecuada administración. Si un lactante vomita los
pequeños volúmenes de solución hidratante en forma repetida
y continúa con diarrea líquida severa, es aconsejable evaluar
hospitalizar para asegurar una vía intravenosa que permita hi-
dratar adecuadamente al niño mientras dure el período crítico
de la enfermedad.
El manejo dietético del niño con gastroenteritis viral debe
centrarse en limitar alimentos por el más breve plazo posible .
La administración láctea en volúmenes pequeños (30 a 50 mL)
en forma frecuente (cada dos o tres horas) se debe comenzar
lo más prontamente posible en la medida que la evaluación
clínica sugiera que el niño tolerará estos volúmenes. La mayo-
ría de los niños con gastroenteritis viral no requiere de alimen-
tación con formulas lácteas libres de lactosa. Esta restricción
se recomienda sólo cuando la diarrea se prolonga más de
cuatro o cinco días y las evacuaciones demuestren presencia
de sustancias reductoras. La leche materna no debe suspen-
derse ni limitarse en aquellos lactantes que sufran gastroen-
teritis aguda viral.
Prevención
Las medidas preventivas son esenciales para limitar los brotes
de gastroenteritis viral y la diseminación del virus en ambientes
cerrados y hacinados. Los rotavirus se diseminan tan profusa-
mente en centros cerrados, que se ha postulado un mecanis-
mo respiratorio de transmisión, pero no ha sido confirmado a
la fecha.
Las medidas básicas de higiene ambiental recomendadas
para prevenir brotes de diarrea aguda de cualquier etiología
incluyen la mantención de superficies limpias libres de materia
fecal y la promoción y supervisión constante del lavado fre-
cuente de manos, con especial énfasis en los preparadores
de alimentos. El consumo de alimentos crudos es un factor de
riesgo importante, particularmente en lo que respecta a los no-
rovirus, por lo que no se recomienda consumir verduras y fru-
tas crudas que crezcan a ras de suelo, a menos que la calidad
del agua esté asegurada, y tampoco el consumo de mariscos
bivalvos sin cocinar. El consumo de alimentos adecuadamente
cocidos reduce en un grado considerable el riesgo de enfer-
mar. El agua contaminada con norovirus también ha sido cau-
sa de brotes de diarrea aguda, por lo que se recomienda hervir
el agua cuando no proviene de sistemas de agua potable de
calidad certificada.
Los virus entéricos son una causa importante de enferme-
dad en países desarrollados, donde las medidas básicas de hi-
giene ambiental son adecuadas. Esta observación sugiere que
en el control de la enfermedad en América Latina no bastará
con el saneamiento ambiental, sino que será necesario aplicar
vacunas (Figura 13-6).
145
 C APÍTULO 13 - V tRUS y DIARREAS

HECHOS DESTACADOS

• Los virus entéricos -rotavirus, calicivirus, astrovirus y adenovirus- son importantes causas de dia-
rrea infantil en países en desarrollo y desarrollados.
• Actualmente se dispone de· muchas técnicas de laboratorio para confirmar la etiología viral, espe-
cialmente para rotavirus.
• El rotavirus es el principal agente viral detectado en pacientes ambulatorios y hospitalizados y pue-
de producir muerte por deshidratación; es también la principal causa de diarrea infantil intrahospi-
talaria.
• Los calicivirus causan frecuentemente brotes epidémicos de diarrea en recintos cerrados y viajes
de crucero, semejando la forma de intoxicaciones alimentarias.
• El tratamiento se basa en la reposición de líquidos y electrólitos perdidos; el acceso a sistemas de
hidratación oral o parenteral ha disminuido fuertemente la letalidad de la diarrea.
• La prevención de las diarreas virales se basa en educación y medidas de sanidad ambiental, rela-
cionadas con agua bebestible y disposición de excretas. Sólo se dispone de vacuna contra rotavi-
rus, lo que representa un gran avance en su control.

147

Virus hepatitis
Luis Fidel Avendaño
Contenido
. tlE!P?titi? A _
- ~ep_a.~~_is ~-
Hepatitis E
as hepatitis virales representan un serio problema de salud
L pública mundial que afecta a varios cientos de millones de
seres humanos. Hasta 1960 sólo existían evidencias epidémicas
e inmunológicas que permitían sospechar la existencia de dos
grandes grupos de hepatitis: la hepatitis infecciosa, aguda,
adquirida por vía oral y la hepatitis sérica, asociada a trans-
fusiones e inyecciones, así como a contacto sexual, que podía
producir enfermedad crónica. El conocimiento de las hepatitis
experimentó un gran impulso con el descubrimiento del antíge-
no australiano (Biumberg, 1965) como marcador de la hepatitis
sérica y con la identificación por microscopia electrónica de un
virus pequeño desnudo en deposiciones de enfermos de hepa-
titis infecciosa (1973). Así, se definieron las hepatitis A, By "no
A no B". El desarrollo tecnológico permitió detectar otros virus
cuya célula blanco era el hepatocito: el agente Delta asociado
al virus B (1977); el virus E de transmisión fecal-oral (1984); y
el virus C (1981 ). Sin embargo, todavía queda una proporción
de hepatitis negativas para todas las pruebas. Con técnicas de
biología molecular se han seguido detectando virus asociados
a hepatitis (virus Gen 1994), cuyo rol patógeno todavía no está
bien definido.
Las hepatitis virales tienen algunos aspectos en común
que justifican su presentación en un mismo capítulo, aunque
también muchas características que los diferencian . Algunos
son virus ARN y otros ADN, varían los mecanismos de con-
tagio y de patogenia, las formas evolutivas, las estrategias de
tratamiento y prevención, etc. Sin embargo, todos tienen un
período de incubación largo, producen infecciones clínicas y
subclínicas y clínicamente no se pueden distinguir, incluso con
exámenes corrientes de laboratorio; sólo el laboratorio viral es-
pecífico permite precisar la etiología. Un gran problema para el
estudio de los virus hepatitis es que no crecen en cultivos celu-
lares, salvo el virus hepatitis A, con mucha .dificultad. El notable
progreso de la biología molecular en los últimos años, que ha
permitido el descubrimiento de "nuevos viejos agentes", ha fa-
cilitado el estudio de la patogenia y el avance en el diagnóstico
y control de la evolución de las hepatitis .
..._____ 148
CAP ÍTULO 14
_ ........... ___ __ __ ...... ___ ............. 152
e 162
166
Se reconocen en la actualidad seis agentes virales cuyo ór-
gano blanco principal es el hígado: los virus de la hepatitis A
(HAV), B (HBV), C (HCV), D o delta (HDV), E (HEV) y G (HGV).
Otros virus pueden originar compromiso hepático, pero sin que
este tejido constituya su principal órgano blanco, sino sólo una
parte de una infección general (Ej.: CMV, EBV, adenovirus, etc.).
En 1997 se detectó otro agente mediante biología molecular, el
torque teno virus {TIV), un virus ADN de simple hebra cirpular
cuya patogenicidad e impacto en las hepatitis no está definido;
tampoco crece en cultivo celular, lo que dificulta su estudio. Se
le ha clasificado tentativamente como Circovirus . En la Tabla
14-1 se muestran comparativamente algunos parámetros de
las hepatitis producidas por los virus A a E.
HEPATITIS A
Marcela Potin
Luis Fidel Avendaño
En 1973, mediante microscopia electrónica se identificó el vi-
rus hepatitis A (HAV) en deposiciones, que es el virus hepa-
totrópico de mayor prevalencia mundial , especialmente en la
población infantil debido a su _transmisión por vía fecal-oral.
Dependiendo de las condiciones sanitarias de la comunidad,
puede presentarse como endemia, brotes epidémicos o casos
esporádicos.
PROPIEDADES
El HAV se clasifica en la familia Picornaviridae; originalmente
se le asignó el nombre de enterovirus 72, pero actualmente se
le considera dentro de su propio género, Hepatovirus. Es 4..1 n
virus desnudo icosaédrico de 27 nm, genoma de ARN de po-
laridad positiva y tiene 7.500 nucleótidos. Como los picorna-
virus, en el extremo 5' tiene un segmento corto no codificante
con una proteína viral (VPg) unida covalentemente y en el 3' un
 CAPÍTULO 14 - VIRU S HEPATITIS

Tabla 14-1. Características de los cinco principales virus asociados a hepatitis.

A 8 e D E

Familia Picorn aviridae Hepadnaviridae Flaviviridae ¿Viroide? Hepeviridae

Ácido nucleico ARN ADN ARN ARN ARN

Hebra: 1o 2 (polaridad) 1 (+) 2, circula r 1 (+) 1 (-)circu lar 1 (+)

Tamaño genoma (kb) 7;8 3,2 9,4 1,7 7,5

Variabilidad: serotipos, genoti pos* 6*

Cá pside VP1- VP4 HBcAg Core HDAg 1 proteína

Envoltura No HBsAg E1-E2 HBsAg No

Reservorio animal No No No No No

Vía de transm isión:

Fecal-oral Sí No No No Sí
Sangre Rara Sí Sí Sí No
Sexual No Sí Rara Sí No
Vertical No Sí Ra ra Sí No

Infección ag uda o persistente Ag uda Ambas Ambas Ambas Aguda

Incubación en días 15-45 30- 180 14- 180 20-50 14-60

Infección:
Clínica(%) 10-50 20 5 ¿B? ·7
¿.
Subclín ica (%) 90-100 > 70 95 ¿B? ·7
¿.
Portador (%) No 5- 1o > 50 ¿B? No

Evolución:
Fu lmina nte(%) > 0,5 0,5-1 0,5-1 1-25 2-25 emba razada
Crónica(%) No 5- 1o 30-90 20-50 No
Cirrosis(%) No 1-4 ¿? No

Curación episod io agudo(%) > 99 > 90 10-40 50-80 > 95

Tipo de inmun idad Tota l: lgG Anti HBs LT ·7
¿. lgM-IgG
Inducida LTCD8 CD4-8

Diagnóstico específico:
lgG Sí Anti HBs Sí Sí
lgM Sí Anti HBs Sí Sí Sí
Antígeno HBs
Genoma PCRca rga RT-PCRca rga RT-PCR
¿7: no determinad o; RT-PCR: PCRcon transcripción reversa.

corto segmento no codificante seguido de una cola de poli A.
Tiene sólo un marco de lectura abierto (ORF) que codifica para
un polipéptido grande, que es posteriormente procesado para
originar tres polipéptidos (P1 , P2, P3); por acción de la protea-
sa viral 3C a partir de P1 se originan las proteínas estructurales
(VP1 a VP4) y el resto del polipéptido produce alrededor de
veinte proteínas no estructurales.
El virus hepatitis A es difícil de propagar en cultivo celular. La
dosis infectante puede ser del orden de 1O a 100 partículas. El
virus entra a las células de las mucosas orofaríngea e intestina-
les, donde se adsorbe a receptores celulares aún no definidos.
Vía vena porta (fase virémica) el virus llega al hígado, donde
penetra y se multiplica en los hepatocitos; posteriormente es
excretado por los conductos biliares al intestino y se elimina
en grandes cantidades en las deposiciones. A nivel celu lar, el
virus se adsorbe al hepatocito por medio de un receptor de
glicoproteína semejante a la mucina (huHAVcr-1 ); una vez en
el citoplasma, se inicia primero la traducción del genoma orig i-
nando entre otras proteínas una ARN polimerasa que produce
proteínas que inician la replicación del genoma mediante un
mecanismo idéntico al descrito para otros picornavirus .
Una vez sintetizadas las proteínas estructurales , comienza
el ensamblaje y se forma una partícula intermedia (provirus)
que madura al completarse el procesamiento proteolítico de la
proteínas de la cápside. Los virus se liberan por lisis celular y
hay necrosis de los hepatocitos manifestada por un alza de las
enzimas hepáticas en la sangre. El daño celular es producto de
mecanismos directos de lisis viral e indirectos mediados por
citotoxicidad (LTc) y por mediadores de inflamación (interferón
y citoquinas) . Durante el pródromo se produce lgM , que es
claramente detectable cuando aparece la ictericia. La apari-
ción de anticuerpos lgG neutralizantes coincide con la injuria
hepatocelular y el inicio del alza de los niveles de amino trans-
ferasas.
Sólo hay un serotipo de HAV, pero se han identificado siete
genotipos (I -VI I), de los cuales ell y ellll son los que más afec-
tan al hombre; estos últimos se subdividen en subtipos A y B,
de los cuales el lA es el más prevalente en el mundo.

149
VIROLOGÍA CLÍNICA
Epidemiología
El único reservorio del HAV es el ser humano y se trasmi-
te en forma eficiente por la vía fecal-oral. Puede difundirse
por el ciclo corto entre per_sonas a través de contacto cercano
o por manipuladores de alimentos (deposiciones contamina-
das - manos - preparación de alimentos) o por ciclo largo en
ciudades (deposiciones - aguas servidas - agua y alimentos,
como verduras, mariscos - boca). Este agente es resistente a
la desecación, al pH ácido del estómago y a los detergentes,
sobrevive hasta un mes a temperatura ambiente y se concen-
tra en ciertos alimentos, como mariscos bivalvos. El HAV es
destruido por la cloración del agua, por la desinfección con
antisépticos yodados y al ser expuesto por 5 minutos a 100 °C.
El período de incubación es de dos a seis,semanas.
La excreción viral es intensa durante la incubación y con-
tinúa hasta por una semana después de la aparición de los
síntomas. La tasa de ataque a susceptibles cercanos es alta
(50% al 75%). La circulación del HAV está estrechamente re-
lacionada con factores socioeconómicos y sanitarios. Así, en
países con malas condiciones sanitarias la infección se adquie-
re en los primeros años de la vida, edad en que es preponde-
rantemente asintomática. En los países industrializados existe
escasa circulación de HAV, por lo que sólo se observan brotes
ocasionales y casos de viajeros que regresan de zonas de alta
Tabla 14-2. Patrones globales de transmisión de la hepatitis A
Endemicidad Edad de mayor incidencia Patrón de transmisión
Alta Preescolares Persona a persona; las epidemias son raras
Moderada Escola res y adultos Persona a persona; epidemias por
jóvenes consumo de agua o alimentos
Baja Adultos jóvenes Persona a persona; epidemias por
consumo de agua o alimentos
Muy baja Adultos Viajeros; epidemias son ra ras
• Alta
CJ Baja
O Muy baja
Figura 14-1 . Distribución mundial de los patrones de'ewndemicidad de la hepatitis A. Adaptado de: Jacobsen. KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seropFeva lerke by age and
world region, 1990 and 2005. Vaccine 20 1O; 28:6655.
150
prevalencia. El principal problema de salud pública se concen-
tra en países en transición epidemiológica donde aún circula el
virus, pero el contagio se produce a edades mayores, gene-
rando muchos casos sintomáticos y en ocasiones de mayor
gravedad (Tabla 14-2 y Figura 14-1).
Cuadro clínico
Clínicamente la enfermedad dura alrededor de cuatro sema-
nas. Todas las formas evolutivas (habitual, prolongada, coles-
tásica, fulminante) corresponden al modelo de infección aguda;
la infección es autolimitada y no evoluciona a la cronicidad . La
sintomatología está relacionada con la edad , pues en los
niños menores de cinco años cerca del 90% tiene infección
asintomática o subclínica, mientras que el 80% de los adultos
presenta síntomas. El período prodrómico dura cerca de una
semana -con síntomas inespecíficos como anorexia, náuseas,
vómitos, dolor abdominal, fiebre moderada y coluria- y luego
aparece ictericia, que inicia el período de estado, momento en
que los síntomas generales tienden a disminuir. La enfermedad
dura aproximadamente un mes. La sospecha clínica se confir-
ma con exámenes de laboratorio: hiperbilirrubinemia de predo::
minio directo, elevación de aminotransferasas e lgM específica
anti-HAV. La lgG anti-HAV, que se eleva más tardíamente y per-
siste de por vida, es un marcador de inmunidad (Figura 14-2).
Manifestaciones clínicas
Mayoritariamente asintomáticos por la edad de los afectados
As intomáticos los más pequeños, pero con síntomas y en
moda lidad de brote en los niños más grandes y adu ltos
Casos clínicos ocurren en brotes asociados a contagios por
cic lo la rgo
Cl ín ica es reconocida en viajeros o personas de riesgo
 CAPÍTULO 14 - VIRUS HEPATITIS

Ictericia (si ocurre)

Incubación Pródromo

Viremia

IgG

l
Virus en heces IgM

o 4 5 7 9 10 11 12 13 14
Figura 14·2. Marcadores
clínicos y de laboratorio
t Semanas
Ingestión del virus
en la hepatitis A

La letalidad de la hepatitis A en la población sana es baja
(0 ,015% al 0,3%), pero se eleva notablemente en individuos de
más de 49 años. La falla hepática fulminante, que es una com-
plicación infrecuente, debe reconocerse precozmente, pues su
derivación a centros de alta complejidad es esencial para el
pronóstico. Los indicadores de gravedad en el curso de una
hepatitis son vómitos persistentes, alteraciones del sueño o
de conciencia, manifestaciones hemorragíparas, disminución
brusca del tamaño hepático, prolongación del tiempo de pro-
trombina y reducción súbita del nivel de transaminasas .
No existe tratamiento antiviral específico. El monitoreo
habitual incluye mediciones de bilirrubina, transaminasas y de
protrombina en sangre. El reposo y la dieta no influyen en el
curso de la enfermedad. Se recomienda evitar sustancias he-
patotóxicas como alcohol o medicamentos de metabolismo
hepático preferencial durante la infección . El trasplante hepá-
tico es una medida extrema y debe plantearse precozmente
frente a la hepatitis fulminante.
Prevención
El adecuado tratamiento de aguas servidas, así como la dis-
ponibilidad de agua potable y buena disposición de excretas
constituyen los ejes de la prevención. También son importan-
tes las medidas de higiene personal y evitar el consumo de
mariscos crudos. En la Figura 14-3 se observa que la inten-
sificación de las medidas sanitarias a propósito de una epi-
demia de cólera, disminuyó transitoriamente la incidencia de
hepatitis A en Chile.

120 Campaña cólera

100

"'
j!l
.§ 80
:.o
"'
..e::
o
o 60
o
o
;::;
....
o
o.. 40
~
u"'
20

Figura 14-3. Tasas de incidencia de hepatitis A en Chile: 1975-2006. Fuente: Ministerio de Sa lud, Ch ile.

151
 V IROLOGÍA ClÍNICA
A pesar de que estas medidas son un estándar en países
desarrollados, ha resultado casi imposible evitar la circulación ·
del HAV, persistiendo brotes importantes, por lo que algunos
países como Israel y los EE.UU. han incorporado la vacunación
universal en niños.
Existen dos vacunas inactivadas disponibles en el comer-
cio , que son seguras e inmunogénicas en formulaciones pa-
ra niños y adultos. Se recomiendan dos dosis separadas por
seis meses a partir del año de edad; puede usarse combinada
con hepatitis B para facilitar el cumplimiento de los programas.
También se recomienda en viajeros a zonas de alta endemici-
dad. Su uso sistemático en niños ha logrado reducciones de
hasta el 90% en la incidencia de enfermedad , lo que se explica
en parte por la protección indirecta obtenida en la población no
vacunada. En China desde 1990 se usa con éxito una vacun a
viva atenuada.
Otra medida de prevención efJcaz (85 %) es el uso de inmu-
noglobulina corriente, ya que contiene altos niveles de anti-
cuerpos anti-HAV. Puede usarse en profilaxis postexposición ,
aunque su efecto no dura más de tres meses. Si el tiempo
postexposición es menor de dos semanas, se puede admi -
nistrar inmunoglobulina corriente (0 ,02 mUkg , im) al lactante
menor de un año; si es mayor, debe vacunarse , pues la vacu-
na tiene una incubación más corta que la enfermedad natural
y alcanza a proteger. Si el tiempo de exposición es mayor de
dos semanas , cualquier profilaxis es inefectiva.
HEPATITIS B
Gabriela Muñoz
A pesar de que la hepatitis aguda se describe desde la an-
tigüedad, sólo a partir de la década del cuarenta, a raíz de
brotes epidémicos , se iniciaron los estudios para precisar el
carácter infeccioso de lo que se conocía hasta entonces como
"ictericia epidémica". Durante ese período se acuñó el término
hepatitis viral y se reconocieron dos formas de transmisión:
una fecal-oral o hepatitis infecciosa y una parenteral o he-
patitis sérica.
El virus hepatitis B (HBV) , responsable de la hepatitis séri -
ca, fue identificado recién en 1965 , por Blumberg. La primera
aproximacion a este agente fue posible gracias a estudios me-
diante reacciones de precipitación del polimorfismo de proteí-
nas en sueros de pacientes leucémicos .politransfundidos. La
aparición de una banda de precipitación al enfrentar el suero
de un paciente hemofílico con el de un aborigen australiano ,
dio la primera pista de la presencia de una proteína diferen-
te , que se denominó antígeno australiano. Los sueros que
reaccionaban con este antígeno contenían el anticuerpo co-
rrespondiente .
En 1970, Dane identificó mediante microscopia electrónica
unas partículas esféricas de 42 nm de diámetro con un ca-
re central, presentes en los sueros de pacientes con hepatitis
sérica. Esta estructura se denominó inicialmente partícula de
Dane, que corresponde al virión completo del HBV. Estos
sueros contenían diversas formaciones de menor tamaño , es-
féricas y tubulares, que corresponden a proteínas de la envol-
tura viral (antígeno de superficie del HBV, HBsAg) y que son
--·152
sintetizadas en exceso durante la replicación. A partir de estos
primeros hallazgos comenzaron los grandes avances en el co-
nocimiento de este virus. Estudios posteriores han permitido
conocer su estructura viral , su historia natural y su epidemio-
logía, gracias a lo cual se han desarrollado ensayos diagnósti-
cos , vacunas y tratamientos antivirales.
La infección por el HBV, a diferencia de otros virus hepatitis,
da origen a diversos antígenos y anticuerpos que constituyen
marcadores fácilmente detectables en el suero de los pacien-
tes infectados. La principal particularidad de ellos es su tem-
poralidad y relación con la evoluc¡jón del cuadro clínico .
Mediante estos marcadores virales o serológicos del HBV, es
posible distinguir entre un cuadro de hepatitis aguda, una in-
fección reciente en recuperación o una hepatitis crónica en sus
distintas fases. Así por ejemplo, la detección de un antígeno
específico permite evaluar indirectamente la replicación viral ; o
la presencia de una respuesta inmune específica determinará
si se trata de una persistencia viral o de inmunidad frente a fu-
turos contactos con el agente. Si bien la presencia de diferen-
tes antígenos y anticuerpos durante el curso de una infección
por HBV parece difícil de entender, se presentará una forma
sencilla de interpretarlos clínicamente y de aplicación práctica
a través de algoritmos.
PROPIEDADES
~las(ificación . El HBV se clasifica dentro de la familia Hepad-
naviridae, género Hepadnavirus (hepatotropic ONA virus); el
hombre es su único huésped natural. Es un virus hepatotropo,
pues su blanco principal es el hepatocito. La hepatitis viral en
animales como patos , marmotas y ardillas , producida por virus
animales de la misma familia, ha sido de utilidad para las inves-
tigaciones de laboratorio del HBV humano.
Estructura. El HBV es un virus ADN envuelto , de 42 a 4 7
nm de diámetro. La partícula viral tiene en su parte externa
una envoltura lipídica con proteínas sintetizadas por el virus ,
que constituyen los antígenos de superficie. Hacia el interior
se encuentra una nucleocápside icosaédrica que forma el core
viral: proteínas asociadas al genoma viral de ADN y una enzi-
ma ADN polimerasa. Los antígenos de superficie (S) son tres
proteínas altamente antigénicas , denominadas preS1 , preS2
y S. Esta última, que es la de menor tamaño y la más abun-
dante en la sangre de los pacientes infectados, corresponde
al antígeno de superficie del HBV (HBsAg) , una estructura
altamente conservada que constituye un determinante antigé-
nico "de grupo" denominado "a", que forma parte también de
los otros dos antígenos de superficie, preS1 y preS2 ; además,
tiene otros determinantes de "subtipos" de HBV (d, y, w, r) , de-
bido a lo cual se originan diversas combinaciones , presentes
en diferentes regiones del mundo (Figura 14-4).
El genoma del HBV es característico. Consiste en un ADN
circular laxo de doble cadena parcial , de alrededor de 3.200
pares de bases. Esta doble hebra es asimétrica en su longitud,
reconociéndose una hebra externa más larga y de polaridad
negativa (cadena L) y una hebra interna de polaridad positiva
más corta (cadena S +). En el extremo 5' de la cadena L se
encuentra la ADN polimerasa (Figura 14-5).
La doble cadena de ADN contiene al menos cuatro marcos
de lectura abierta parcialmente superpuestos , a partir de los

Proteína core:HBcAg r-----
_,------ Pre S-2: M
Figura 14-4. Estructura esquemática del virus hepatitis B.
cuales se inicia la transcripción para la síntesis de los compo-
nentes estructurales y no estructurales del virus: región preS-S ,
región pre-core y core (preC-C) , región poi y región X.
La región preS-S codifica para los tres antígenos proteicos
de superficie (antígenos pre-S1, pre-S2, HBsAg) y la síntesis
de cada uno de ellos depende del codón de inicio utilizado.
Cuando la transcripción se inicia a partir de la región pre-S1 ,
se origina la·proteína de envoltura de mayor tamaño (L =large) ,
que contiene las otras dos proteínas antigénicas derivadas de
pre-S2 y S, denominadas M (medium) y S (sma/n, respectiva-
mente. Si el inicio es a partir,de la región pre-S2 , contendrá los
antígenos pre-S2 y S; si es a partir de la región S, la envoltura
contendrá exclusivamente la proteína S. La proteína S es el
antígeno de superficie del HBV (HBsAg). Por lo tanto , en la
envoltura viral siempre estará presente el HBsAg , que es el
antígeno sintetizado en mayor proporción y el que se mide en
los ensayos comerciales para el tamizaje de HBV. El antígeno
pre-S1 se relaciona con la interacción virus-receptor durante la
etapa de adsorción.
C APÍTULO 14 - V IRUS HEPATITIS
S: HBsAg
Pre S-1
PreC
Figura 14-5. Esq uema simpl ifi cado de la org an ización genómica del virus hepatitis B.
La región preC-C se traduce finalmente en dos proteínas:
el antígeno soluble "e" (HBeAg) y el antígeno core (HBcAg),
que constituye la cápside viral. El HBeAg, que no forma parte
de la partícula viral , es liberado a la sangre durante el ciclo de
replicación, por lo que es un buen indicador de la magnitud
de la multiplicación viral. Su función aún no está clara; sin
embargo, se sabe que no es imprescindible para la replicación
viral y se ha relacionado con un rol de inmunosupresión du-
rante la infección. Cuando esta región preC-C se traduce en
forma completa, da origen a ambas proteínas , a diferencia de
cuando se inicia la traducción a partir de la región C, donde
se sintetiza sólo el HBcAg . Este aspecto es fundamental para
comprender la evolución de la hepatitis B desde una infecci ón
activa a inactiva.
La región poi codifica para una enzima con actividad ADN
pol imerasa ADN dependiente, de transcripción reversa y de
ARNsa H.
La región X da origen a las proteínas X, cuya función aún
se discute, pero se reconoce que son imprescindibles para la
153
 VI ROLOGÍA ClÍNICA
viabilidad viral. Además, se las ha asociado con una actividad
de transactivación de diversos promotores, incluyendo anca-
genes, y se han relacionado con la generación de carcinoma
hepático.
Variación genómica y resistencia del HBV. Si bien hasta
hace pocos años se consideraba al HBV un virus relativamen-
te estable, hoy se sabe que existen mutaciones en distintos
niveles del genoma viral. Entre ellas se distinguen las muta-
ciones naturales por presión inmunológica y las derivadas del
tratamiento antiviral. Dentro de las primeras, las más impor-
tantes son las ya mencionadas variaciones a nivel de la región
pre-core, que dan origen a las mutantes HBeAg negativo, y
las mutaciones a nivel de la región promotora del core, que
controla la transcripción del pre-core y ARNs pregenómicos,
dando origen a una síntesis disminuida de HBeAg.
En la última década se ha descrito una mutación única en la
región genómica S, ·que da origen a un cambio aminoacídico
en el determinante de grupo "a" del HBsAg. Estas mutantes
de HBV, que escapan al reconocimiento inmunológico, se han
detectado en niños vacunados contra HBV que tenían niveles
adecuados de anticuerpos protectores neutralizantes contra
este agente.
En la región poi también se detectan mutaciones. Una de
las más estudiadas es la que se produce en el motivo YMDD
del gen de la ADN polimerasa, lo que ocurre durante el tra-
tamiento con análogos de nucleósidos y se traduce en una
resistencia a la terapia antiviral.
Replicación. El ciclo de replicación del HBV es único, ya que
utiliza un ARN intermediario y una transcripción reversa. Co-
mienza con la unión del virus al hepatocito, pero se desconoce
aún su receptor celular. Ingresa por endocitosis y luego pierde
su envoltura, liberándose la nucleocápside en el citoplasma y
migrando hacia el núcleo celular. Allí, el ADN viral se transforma
en ADN circular cerrado por uniones covalentes (ADNccc), que
servirá de base para la transcripción de un ARN viral pregenó-
mico (ARNpg) y de los ARN mensajeros (ARNm). Este ADNccc
no se integra al ADN celular, pero es estable y tiene una vida
media larga. Por ello, se piensa que esta molécula explicaría
la persistencia viral, como también la reactivación del HBV en
pacientes inmunodeprimidos o que han terminado con éxito
su terapia antiviral.
Luego de la transcripción de los ARN, estos se desplazan
hasta el citoplasma, mientras que los ARNm sintetizan las dife-
rentes proteínas virales (envoltura, core, pre-core, polimerasa
y polipéptidos X). Con estas estructuras ya formadas, es po-
sible el ensamblaje de la nucleocápside, donde se va a incor-
porar en su interior un ARNpg o intermediario, además de la
polimerasa viral y una proteína iniciadora. Este ARNpg es la
base de la transcripción reversa y la única partícula de ARN
que se encapsida.
La transcripción reversa se realiza mediante la misma en-
zima polimerasa y consiste en la síntesis del ADN del HBV
a partir del ARNpg. Este ARNpg sintetiza la primera cadena
de ADN viral (L-), la que a su vez será el molde para formar
la cadena complementaria (S+) -incompleta y más corta-,
obteniéndose así un ADN bicatenario parcial. Una vez trans-
crito el ARNpg, es degradado por acción de la polimerasa a
través de su actividad ARNsa H. Gracias al descubrimiento de
- - - 154
la transcrip~ión reversa en el ciclo de replicación del HBV
ha sido posible usar antirretrovirales para el tratamiento de la
infección .
La nucleocápside ya formada, puede o volver a ingresar al
núcleo celular para generar nuevos ADNccc y mantener un pool
estable de HBV, o bien desplazarse hacia la membrana citoplas-
mática, donde adquiere las proteínas de envoltura y la partícula
viral completa es finalmente exportada del hepatocito.
La integración del ADN viral al genoma celular no es necesa-
ria para el ciclo replicativo del HBV. Sin embargo, se detecta fre-
cuentemente en los pacientes infectados crónicos y en aquellos
con hepatocarcinoma por HBV, produciéndose este evento en
forma aleatoria dentro del genoma celular (Figura 14-6).
PATOGENIA E INMUNIDAD
EL HBV infecta preferentemente a los hepatocitos -donde
llega vía sanguínea-, aunque se ha detectado ADN viral en
pequeñas cantidades en riñón, páncreas, bazo, células epite-
liales biliares, médula ósea y células mononucleares. La trans-
misión sexual se ve favorecida por microlesiones en el dador,
pero especialmente en el receptor, facilitando el paso del virus
a la sangre. La infección por el HBV puede generar una infec-
ción aguda autolimitada o un cuadro de infección persistente
crónica. Independientemente de la evolución clínica de esta
infec_9ión, el HBV no produce un daño directo en los hepatoci-
tos infectados, sino que la lesión estaría determinada por la
magnitud de la respuesta inmune del huésped frente a los
antígenos virales. Hay escasa correlación entre la gravedad
de la lesión y el nivel de replicación viral. Lo paradoja! es que
la infección crónica se debe a la falta de una respuesta inmune
adecuada, pero la respuesta inmune es a la vez responsable
de la patogenia de la infección crónica, a través de la acción de
LT citotóxicos sobre hepatocitos que muestran antígenos de la
nucelocápsula (HBcAg , HBeAg) en la membrana celular. Por
lo tanto, la respuesta inmune contra el HBV es la responsable
del daño, que no se evidencia en pacientes inmunodeprimidos
infectados con el HBV, que cursan con una alta carga viral pe-
ro un daño hepático leve (inmunotolerancia). A diferencia de
aquellos que resuelven la infección espontáneamente, los por-
tadores crónicos tendrían una aparente respuesta de células T
inadecuada en calidad y cantidad, cuya razón permanece aún
sin aclarar, pero es razonable pensar que pudiera estar deter-
minado en las etapas tempranas de la infección.
Durante la evolución de una infección aguda se crean diver-
sos anticuerpos contra los diferentes antígenos virales. Sin em-
bargo, sólo el anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) tiene una
acción neutralizante que permite eliminar el HBV, recuperarse
del cuadro agudo y que confiere la inmunidad frente a futuros
contactos con este virus.
Si bien la presencia de anti-HBs es un indicador de recupe-
ración de la infección, este anticuerpo jugaría un papel menor
en la evolución aguda o crónica de la infección. Se cree que
la respuesta inmune celular es la responsable final de la
eliminación o persistencia del 'Virus a través de una mayor o
menor respuesta de los linfocitos citotóxicos, respectivamente.
Es así como la resolución de una infección aguda está asocia-
da a una respuesta policlonal vigorosa de linfocitos T helper

endocitosis
ADNccc
transcripción
~------------~AAÁ
-------'AAÁ
----------'AAÁ
_NV\
Figura 14·6. Replicación
del virus hepatitis B.
(Th) y citotóxicos, a diferencia de lo que ocurre en aquellos
pacientes con infección crónica. Esto último explica la alta fre-
cuencia de infección crónica en los neonatos (90%).
Epidemiología
A nivel mundial , se estima que dos mil millones de personas
han sido infectadas por el HBV y que más de 360 millones pre-
sentan una infección crónica y están en riesgo de desarrollar
una enfermedad hepática grave, como cirrosis y hepatocarci-
noma (CHC). Alrededor de un tercio de los casos de cirrosis y
la mitad de los CHC en el mundo, son atribuibles a una infec-
ción crónica por HBV.
El CHC es el quinto cáncer más frecuente y la tercera causa
de mortalidad por cáncer en el mundo. Según estimaciones
de la Organización Mundial de la Salud, se producen 5 millo-
nes de casos de hepatitis aguda anualmente, lo que implica
que el 6% al 10% de ellos desarrollará un curso crónico si la
infección ocurre en la edad adulta, y el 90% si afecta al recién
nacido.
El HBV es un virus de distribución universal. Sin embargo,
la prevalencia de esta infección puede oscilar entre el O,1% y
el 20% en diferentes regiones del mundo. Este amplio rango
de prevalencia de HBV se relaciona directamente con la edad
de la primoinfección, que está inversamente relacionada con el
riesgo de evolución a la cronicidad.
Según datos de prevalencia de HBsAg en dadores de san-
gre de las distintas poblaciones estudiadas, se ha determinado
que hay regiones de endemia alta(~ 8%), intermedia (2% a <
8%) y baja(< 2%). Las áreas de mayor endemia se encuentran
CAPÍTULO 14 - V IRUS HEPATITIS
secreción
Citoplasma
proteínas envoltura
i síntesis
cadena S(+)
~ síntesis
l cadena S(+)
cadena L(-)
o transcripción
l reversa
]_----~~- Q
ARN pregenómico
ARNm encapsidación
en regiones del sudeste de Asia, África subsahariana, China e
islas del Pacífico. Dentro de las zonas de endemia intermedia
se describen algunos países del sudeste de Europa, cuenca
del Mediterráneo, Oriente medio y parte de Sudamérica. Chile
presenta una endemia baja (0,3%), al igual que algunos países
de Europa occidental, Australia, Canadá, los EE.UU . y Nueva
Zelanda (Figura 14-7).
Las personas con infección crónica por el HBV man-
tienen la cadena de transmisión de este virus . Por lo tanto ,
a mayor endemicidad en una región , mayor será el riesgo de
infección de una persona a lo largo de su vida, que puede
llegar hasta el 70%.
La fuente de transmisión fundamental es la sangre contami-
nada, lo que en la práctica se traduce en que todas aquellas
personas con HBsAg positivo son una fuente de contagio po-
tencial . El virus puede detectarse en otros fluidos corporales,
tales como las secreciones vaginales, el semen y la leche ma-
terna principalmente, y en menor grado en el sudor, lágrimas,
orina y saliva. Por lo tanto, cualquier fluido corporal contamina-
do con sangre, puede ser una potencial fuente de transmisión ,
especialmente cuando la carga viral es alta.
Las vías de transmisión son básicamente la sexual , verti -
cal/ perinatal y parenteral, y la frecuencia de cada una de ellas
depende de la endemicidad de cada región. La principal vía
de transmisión -responsable del 75 % de los infectados en
el mundo- en los países con alta endemia es la infección
transplacentaria (transmisión vertical) y/o perinatal desde
una mujer embarazada hacia el recién nacido. Esta infección
se produce en el 90% de los casos cuando la madre tiene una
155
 V IROLOGÍA CLÍNICA
• Alta
•
D Baja
Figura 14-7. Prevale ncia de marcadores deportación de vi rus hepatitis B (HBsAg) en el mu ndo.
alta replicación viral, evidenciada por la positividad en sangre
del HBeAg; por el contrario, el contagio baja al 32% cuando
la madre es HBeAg negativo. La transmisión al recién nacido
puede ocurrir durante el embarazo (transplacentaria), en el par-
to o después del nacimiento, aunque estas dos últimas opcio-
nes son las más frecuentes. No existen evidencias de que una
cesárea disminuya la transmisión materno-fetal, como tampo-
co está indicada la suspensión de la lactancia materna. Esto
último principalmente por la alta efectividad de la inmunización
activa y pasiva indicada en el neonato hijo de una madre HBV
positivo. En regiones de endemia intermedia la transmisión es
principalmente horizontal, donde las vías principales son la
percutánea y sexual, y la edad más frecuente de infección es
la primera infancia. En zonas de baja endemia la vía sexual y
percutánea son las más frecuentes, afectando principalmente
a los adultos. La vía sexual y el abuso de drogas intravenosas
son las formas de contagio más comunes en los países desa-
rrollados.
La transmisión nosocomial de HBV es la infección más fre-
cuente en el contexto de los virus de transmisión parenteral en
personal de la salud . La probabilidad de infectarse por HBV por
exposición accidental con una fuente positiva es del 30%, a di-
ferencia de lo que ocurre con los virus hepatitis e y VIH , donde
las cifras son del3% y el 0,3%, respectivamente.
La transfusión de sangre, principal fuente de infección an-
taño, ha dejado de ser un riesgo desde la introducción del ta-
mizaje para HBsAg en los bancos de sangre. De igual modo,
el uso de hemoderivados y productos sanguíneos comerciales
cuenta hoy con estrictas medidas de control e inactivación de
potenciales-agentes de transmisión parenteral.
La transmisión de HBV también puede ocurrir debido a un
estrecho y permanente contacto personal con personas infec-
tadas (transmisión intrafamiliar). Los familiares de un sujeto por-
tador crónico de HBV tienen un riesgo de infección cinco a ocho
--·156
Fuente: CDC EE.UU., 2005.
veces mayor que la población general. Si bien se desconoce el
mecanismo exacto de esta transmisión, se piensa que sería me-
diante la exposición inaparente con sangre o fluidos corporales
a través del uso común de tijeras, navajas, cepillos de diente o
por abrasiones, lesiones de piel, mucosas, etcétera.
AsPECTos cLíNicos
Infección aguda
La primoinfección por HBV puede dar como resultado una in-
fección asintomática, subclínica, aguda autolimitada, hepatitis
fulminante o hepatitis crónica, pudiendo llevar esta última a ci-
rrosis y cáncer hepatocelular.
El período de incubación de esta infección es largo, con
un promedio de noventa días (rango entre 60 y 150 días). La
probabilidad de desarrollar síntomas de hepatitis por infección
primaria depende de la edad. Más del 90% de las infecciones
en recién nacidos es asintomática, mientras que la proporción
de casos sintomáticos en menores de cinco años y adolescen-
tes va del 5% al15% , y en adultos del 30% al 50%.
Los síntomas y signos de hepatitis aguda son inicialmen-
te inespecíficos e incluyen fatiga, anorexia, náuseas, vómitos,
dolor abdominal , mialgias, cefalea y rara vez fiebre, de corta
duración. Entre los cuatro y seis días aparece ictericia, que es
precedida en uno a dos días por coluria. Los pacientes pueden
además presentar acolia y hepatoesplenomegalia. Una gran
variedad de otras causas no infecciosas -drogas, anestési-
cos , sustancias tóxicas, radiación, fenómenos de autoinmu-
nidad , parásitos y bacterias-, además de otros virus, como
los virus de hepatitis A, e, D, E, pueden producir el mismo
cuadro clínico, por lo que es fundamental realizar un diagnósti-
co diferencial a través de una anamnesis exhaustiva buscando
la ingesta de medicamentos, drogas, alcohol , antecedentes
familiares , hábitos sexuales, contactos recientes, viajes a zo-

nas endémicas, tatuajes, piercing, transfusiones, etc. Todo ello
orienta el diagnóstico clínico diferencial y la sospecha de hepa-
titis viral y/o la participación del HBV como agente causal.
Los exámenes bioquímicos de laboratorio muestran una
elevación de las transaminasas séricas, en que es característi-
co de una hepatitis viral el predominio de la transaminasa pirú -
vica (SGPT) sobre la oxaloacética (SGOT). La magnitud de esta
elevación es variable (3 a 150 veces el valor normal) y no se co-
rrelaciona necesariamente con la gravedad de la enfermedad.
La bilirrubinemia es de predominio directo, no superando los
10-15 mg/dL. Cifras mayores, junto con un gran compromiso
del estado general, hacen sospechar una evolución grave.
El examen específico que confirma una infección por HBV
es la detección del HBsAg en la sangre, ql.je circula en gran-
des cantidades y aparece precozmente en los pacientes infec-
tados. La presencia conjunta de este antígeno y del anticuerpo
anti -HBc de tipo lgM, generalmente apoyan el diagnóstico de
infección aguda por HBV. Además, es posible detectar otros
marcadores serológicos de infección con HBV, los que se ana-
lizarán más adelante. La mayoría de los sujetos adultos sanos
se recupera espontáneamente de la infección (95%), así como
el 50% de los niños de entre uno y cinco años y el 1O% de los
que se infectan en el período perinatal (Figura 14-8).
Infección crónica
Cuando se detecta un HBsAg positivo por más de seis me-
ses, se trata de una infección crónica por HBV. En esos casos,
los marcadores serológicos y moleculares ayudan a determinar
la evolución y el pronóstico del cuadro infeccioso.
La probabilidad de evolucionar a cronicidad es inversa-
mente proporcional a la edad de la primoinfección, pero es la
respuesta inmune celular deficiente la que explica esta persis-
tencia. La infección crónica por HBV da origen a una hepatitis
crónica, que puede ser asintomática durante décadas y ser
diagnosticada sólo por una reactivación (fiare) .que asemeja
una hepatitis aguda, o bien por la detección de cirrosis y/ o he-
Título
~-x,
1 1/ \
/ 1/
1 11
HBeAg 1 11
1 11
1 11
1 11
1 11
1 q
1 11
1 1/'
o 4 8 12
Figura 14·8. Marcadores de hepatitis
aguda por virus hepatitis B.
CAPÍTULO 14 - VIRUS HEPATITIS
patocarcinoma. Una hepatitis crónica por HBV puede derivar
en un daño leve, moderado o severo del hígado. La incidencia
anual de cirrosis en los pacientes con hepatitis crónica varía
entre el 2% y el 10%, y la incidencia anual de carcinoma hepá-
tico en estos pacientes con cirrosis es del 2% al 8% .
Durante el curso de una infección crónica se reconocen tres
fases consecutivas: de inmunotolerancia, de inmunoactividad
o de eliminación, y de portador inactivo. Generalmente los pa-
cientes pasan de una fase a la siguiente, pero en algunos casos
se retorna desde la fase inactiva a la de inmunoactividad, en lo
que se conoce como reactivación. La fase de inmunotole-
rancia se caracteriza por una mínima o nula evidencia de activi-
dad inflamatoria a nivel hepático (enzimas hepáticas normales o
levemente alteradas), pero con una alta replicación viral (HBeAg
positivo y/o alta carga viral). Esta primera etapa habitualmente
es corta y puede pasar clínicamente indavertida, a excepción
de los pacientes con respuesta inmune deficiente. En la ma-
yoría de los niños infectados perinatalmente y los sujetos in-
munodeprimidos esta fase puede durar décadas, período en
el cual se evidencia una mínima progresión de la enfermedad
hepática.
La mayoría de los niños y adultos progresa a la siguiente fa-
se, de inmunoactividad, donde se genera una fuerte respuesta
inmune con evidencias de inflamación hepática y elevación de
enzimas transaminasas en la sangre.
Tanto en la fase de inmunotolerancia como en la de inmu-
noactividad existe una replicación viral activa, por lo que se
detecta el HBeAg. La mayoría de los pacientes evoluciona, en
un período variable, a la fase de inactividad, evidenciada por
la seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Esta fase se carac-
teriza por bajos niveles de ADN viral por una menor replicación
(carga viral baja) y por una reducción de la inflamación hepática
con normalización del perfil hepático (Figura 14-9).
Si bien se ha definido claramente el espectro y evolución de
una infección crónica por HBV, existen diferentes modalidades
de presentación de esta infección, como es el caso de la hepa-
// _____________________ _ Anti-HBc total
\ Anti-HBc IgM
\
\
\
\
\
\
\
16 20 24 28 32 36 52 lOO
Semanas postexposición
157
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Aguda (< 6 meses) Crónica (años)

HBsAg
Título /-
1 Anti-HBc total
1 /-----------------------------------------------
/ 11
/ 1 . . . . -....._
1 ji/ \
1
1 ~
1/
1 ~
1 1¡ Anti-HBclgM
1 1¡
1 11
1
1 !t
'l
1 11
1 11
o 4 años
Figura 14-9. Representación de
la evolución de una infección Semanas postexposición
persistente por virus hepatitis B. J
titis crónica HBeAg negativa, cuya característica clínica principal primariamente hepatotropos, porque el órgano blanco princi-
es la ausencia de HBeAg debido a mutaciones en la región pre- pal o exclusivo es el hígado: virus hepatitis A, B, C, O, E.
core del ADN viral, que se traduce en un bloqueo de la sínte-
Por ello, frente a un cuadro de hepatitis aguda o crónica,
sis de este antígeno, por lo que en esos casos se presenta un
lo primero que se debe investigar, por su frecuencia, es la
patrón de alta replicación viral en ausencia de este marcador, lo
participación de virus y particularmente el HBV. Para ello se
que genera un espectro clínico variable con una mayor asocia-
cuenta con exámenes de laboratorio específicos, conocidos
ción con daño hepático severo.
como marcadores serológicos o virales de hepatitis, que
permiten realizar un diagnóstico diferencial a través del estu-
Coinfección y manifestaciones extrahepáticas dio en el laboratorio de antígenos y/o anticuerpos para cada
La magnitud de las manifestaciones extrahepáticas, que se uno de los agentes. Estos marcadores son de utilidad no sólo
producen por la presencia de complejos inmunes circulantes, para identificar el agente causal, sino también para conocer
varía según la infección por HBV. Dentro de ellas destacan la la etapa de infección y evaluar el pronóstico de la infección.
poliarteritis nodosa, glomerulopatías, púrpura, acrodermatitis En los últimos años, gracias a los avances tecnológicos, se
papular, artritis y polimialgias, neuropatía periférica y síndrome dispone también de nuevas herramientas en el diagnóstico de
de Guillain-Barré. Muchas veces estas manifestaciones son el las hepatitis, incorporándose técnicas de biología molecular
primer signo de una infección por HBV, por lo que deben tener- como la reacción de polimerasa en cadena (PCR) para la de-
se siempre presentes en la aproximación diagnóstica de una tección y cuantificación de ácidos nucleicos y la tipificación de
infección por este virus. genotipos virales.

Dados los mecanismos de transmisión del HBV, no es in-
frecuente que haya coinfecciones con otros agentes de trans-
misión sexual o parenteral, como el virus de inmunodeficiencia
humana y el virus de hepatitis C. Cualquiera de ellas puede
alterar la historia natural de una infección por HBV, por lo que
requieren esquemas de tratamiento diferentes y adaptados a
cada caso en particular.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El diagnóstico clínico diferencial es el primer paso en el estudio
de una hepatitis debido a 1~ variedad de agentes causales y a
la similitud del cuadro clínico. Los agentes etiológicos funda-
mentales son los agentes virales, y dentro de ellos los que son
A continuación se presentan las características fundamen-
tales de los marcadores de HBV, que aclararán su significado y
su adecuado uso e interpretación diagnóstica.
Antígenos
El HBsAg aparece precozmente circulando en la sangre y se
detecta fácilmente en el período de estado de la infección agu-
da. Aparece alrededor de dos a ocho semanas luego de la
infección y es detectable por un período variable de 1 ,5 a 4
meses. La presencia de HBsAg por más de seis meses deter-
mina la condición de portador crónico de HBV.
El HBcAg se encuentra en las células infectadas y no circula
en la sangre, por lo que no se detecta de rutina. El HBeAg
aparece precozmente en la etapa prodrómica de la infec-

--·158

ción y permanece en el suero por un corto período. Su positi-
vidad se relaciona con una replicación viral activa (carga viral
alta), infectividad alta y una mayor tasa de transmisión verti-
cal. Su presencia por más de veinte semanas postinfección
es un índice de mal pronóstico y de mayor probabilidad de
portación crónica. Este marcador puede desaparecer y apa-
recer durante el curso de una hepatitis crónica (seroconver-
sión y reactivación , respectivamente) . Ambos antígenos son
fácilmente detectables en una muestra de·sangre con técnicas
inmunoenzimáticas (ELISA).
Anticuerpos
Los diferentes tipos de anticuerpos van apareciendo en el cur-
so de la infección por HBVy junto al estudio de los antígenos,
permiten evaluar la etapa de la infección y su pronóstico. El
estudio de los anticuerpos se realiza en sangre por técnicas
ELISA, en que los anticuerpos anti-core son los primeros en
aparecer, en el período de estado, y son de tipo lgG e lgM.
Los primeros perduran por años y los de tipo lgM permanecen
detectables hasta alrededor de doce semanas postinfección,
pudiendo en algunos casos detectarse hasta 36 semanas.
Estos últimos permiten diferenciar un cuadro agudo de una
hepatitis crónica activa. Cuando se encuentra en conjunto con
el HBsAg, la detección de lgM anti-core (anti HBc lgM) es
indicador de una infección aguda por HBV. El anti HBc lgG no
se mide directamente en el laboratorio, sino que se usan téc-
nicas que miden su presencia por determinación de anti HBc
total. En el cuadro agudo de esta infección existe un período,
durante la convalecencia, en el cual ya ha desaparecido el
HBsAg y el único marcador detectable es el anti HBc lgM . El
resto de los marcadores ya ha desaparecido y aún no se de-
tecta el anticuerpo contra el HBsAg, por lo tanto, la presencia
exclusiva del anti HBc lgM es un indicador de infección
reciente por HBV. Esta fase se conoce como período de
ventana (Figura 14-1 0).
El anti HBe--t.Qtal permanece detectable de por vida tanto
en pacientes que se r-ecuperan de una infección como aquellos
( Período ventana )
Infección
aguda o crónica
Alta replicación
Inmunodepresión
Falso positivo
Figura 14-10. Algoritmo de marcadores virales y evolución de la infección por virus hepatitis B.
C APÍTULO 14 - V iRUS HEPATITIS
con cronicidad. Por ello, este marcador es de utilidad para el
estudio epidemiológico de poblaciones, para conocer cuántas
personas se han infectado alguna vez con el HBV.
El anti HBe aparece durante la evolución del cuadro clínico,
habitualmente alrededor de las veinte semanas. Su presencia
se correlaciona con la negativización del HBeAg y disminución
o cese de la replicación viral activa. Este cambio desde un pa-
trón HBeAg + 1 anti HBe- a un estado de HBeAg- 1 anti HBe
+,se conoce como seroconversión del HBV.
El último anticuerpo en aparecer es el anti HBsAg, alrede-
dor de los seis meses luego de la infección y un par de meses
después de la desaparición del HBsAg. Su presencia en la san-
gre es un indicador de resolución de la infección e inmunidad.
Este marcador no se encuentra en los portadores crónicos de
HBV (Figura 14-8) .
ADN cualitativo y cuantitativo
Otro marcador de ayuda para el estudio de los pacientes infec-
tados con HBV es la detección de ADN cualitativo, que está
presente precozmente en el comienzo de la infección y es el
indicador más sensible de replicación viral activa. Su presencia
en suero por tiempo prolongado en una infección aguda es
un factor de mal pronóstico y de mayor tendencia a la cronici-
dad. Por el contrario, en un cuadro clínico agudo reciente, la
ausencia de ADN indica la resolución de la infección , pues se
negativiza mucho antes que el HBsAg. Esto es posible porque
la eliminación del HBsAg demora varias semanas en hacerse
indetectable en la sangre debido a la gran cantidad de antíge-
no circulante. Igualmente, el ADN de HBV puede encontrarse
positivo en ausencia de HBeAg, lo que no es extraño, pues el
primero mide la presencia de partículas virales y el segundo
una alta replicación.
El ADN cualitativo se puede detectar por hibridación o por
PCR, pero este último es el método actualmente más sen-
sible. Clínicamente, es útil para la detección precoz de una
primoinfección , para la evaluación pronóstica de un paciente
( Infección crónica)
Infección crónica
159
 V IROLOGÍA CLÍNICA

con hepatitis aguda (a mayor tiempo de persistencia, mayor
probabilidad de portación crónica) y para evaluar la respues-
ta a la terapia antiviral (negativización del ADN) en los pacien-
tes sometidos a tratamiento. Su mayor indicación está dada
en los casos de dudas diagnósticas, cuando en los patrones
serológicos aparecen discordancias atribuibles a la técnica o
a la situaciones clínicas especiales, que son comunes en los
pacientes hemodializados (falsos positivos para antígenos y/ o
falsos negativos para anticuerpos) e inmunos.uprimidos (falsos
negativos para anticuerpos).
La descripción de ADN viral positivo en la sangre y/ o en los
hepatocitos de pacientes que se han recuperado de la infec-
ción (ADN oculto) permite plantear que la infección por HBV
sería persistente en muchos casos y que no existiría una inmu-
nidad definitiva contra este agente.
La cuantificación de ADN del HBV (carga viral) es útil para el
control y seguimiento de los pacientes sometidos a tratamien-
to antiviral y para evaluar indirectamente la progresión del daño
hepático, ya que una carga viral sostenidamente elevada va
generando un daño hepático progresivo. Una disminución sig-
nificativa de los niveles de ADN viral al comparar muestras se-
riadas en el tiempo, refleja una disminución de la replicación .
Debido a que la cuantificación se basa en métodos de am-
plificación exponencial, la mayoría de las veces las variaciones
significativas de la replicación viral (aumento o disminución) de-
ben evaluarse en base a cambios mayores o iguales a 1 log1 O
y no en base a números absolutos. Por ejemplo , se puede
encontrar que una carga basal de 1.000.000 de copias/ADN
(1 x 106) ha disminuido a 350.000 copias/ADN (3,5 x 105) en un
control postratamiento, en lo que aparenta ser una respuesta
exitosa; sin embargo, si se considera ellog1 O de cada resulta-
do, sólo hay una diferencia de 0,46 entre ellos, lo que no refleja
una caída significativa (6 log1 O versus 5,54 log1 0).
Probablemente, en un futuro cercano el diagnóstico mo-
lecular a nivel del tejido hepático pudiera constituirse en una
herramienta para el estudio de los pacientes crónicos. La in-
vestigación de las formas replicativas del HBV en el tejido he-
pático, en particular el ADN circular covalentemente cerrado
(ADNccc), podría transformarse en una indicación para la eva-
luación de la eficacia de un tratamiento antiviral y la respuesta
sostenida. Los datos preliminares disponibles indican que el
estudio de los niveles de ADNccc intrahepático en pacientes
en terapia antiviral podría ser un mejor indicador de respuesta
sostenida que la medición de los niveles séricos de ADN y que
aquellos pacientes con menores niveles de este marcador tie-
nen mayor probabilidad de seroconversión.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
La prevención de la infección por HBV se basa en interferir
las vías de transmisión del virus . Afortunadamente, la trans-
fusión - que es un mecanismo de transmisión clásico- es-
tá controlada por el tamizaje que se hace en los bancos de
sangre. La eficacia de la educación es variable en disminuir
la transmisión sexual (pareja única, uso de condón y otras) y
parenteral en los drogadictos intravenosos. Las principales
herramientas con que se cuenta actualmente son el trata-
miento antiviral y la vacuna , pero a pesar de ellas aún se está
lejos de resolver el problema de salud pública que implica
esta infección .
Tabla 14-3. Definición de formas evolutivas de la infección por virus
hepatitis B mediante uso de marcadores
Diagnóstico Marcadores

El seguimiento de los pacientes infectados debe realizarse Infección ag uda HBsAg positivo
pre, intra y postratamiento, para lo cual debe mantenerse el Ant i-core lgM positivo
método inicialmente utilizado. Infección reciente con HBsAg negativo
Un resultado negativo de cuantificación debe confirmarse resolución Anti-core lgM positivo
con un examen cualitativo de ADN si la técnica de cuantifica- Infección crón ica HBsAg positivo más de 6 meses
ción utilizada tiene una menor sensibilidad que un ADN cuali- Anti-core lgM negativo
tativo. Anti-core total positivo
ADN cualitativo positivo
En las Figuras 14-8 a 14-1 O y en las Tablas 14-3 y 14-4
se observan las curvas serológicas y el uso e interpretación Infección crónica activa HBsAg positivo más de 6 meses
diagnóstica de los marcadores descritos. Como se observa, la Anti-core lg M negativo/positivo
correcta interpretación clínica considera los antecedentes del HBeAg positivo/a nti HBe negativo
paciente y la combinación de estos marcadores dependiendo Ca rga vira l ; : : 100.000 copias ADN/m l
de la información que se quiera obtener en cada caso en par- Infección crónica inactiva HBsAg positivo más de 6 meses
ticular (Tablas 14-3 y 14-4). Anti-core lgM negativo
HBeAg negativo/a nti HBe positivo
Genotipificación y ADN intrahepático Carga viral :o; 100.000 copias ADN/ml

Si bien a la fecha existen múltiples estudios en relación al papel Inm un idad natural Anti HBs positivo
de los genotipos en la progresión del daño hepático, la res- Anti-core tota l positivo
puesta al tratamiento antiviral y las tasas de seroconversión, se
Inm unidad post vacuna Anti HBs positivo
requieren más amplios estudios para definir la utilidad clínica Anti-core total negativo
de este examen y su uso en forma rutinaria en la evaluación
de los pacientes infectados con HBV. El genotipo F es el más ADN oculto Anti HBs positivo
prevalente en Chile y el análisis filogenético de este genotipo Anti-core total positivo
HBsAg negativo
mostró en todas ellas un subtipo F1 clase 1b.

- - · 160

Tabla 14-4. Patrones serológicos comu nes de la infecc1ón por HBV
ADN HBsAg AntiHBs AntiHBclgM
+ + + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ Inmune por vacuna
La hepatitis B es una de las principales causas de enfer-
medad hepática en el mundo, por sus consecuencias a largo
plazo de cirrosis y carcinoma hepático. La introducción de la
vacuna ha disminuido sustancialmente la incidencia de hepa-
titis aguda en los países donde se ha incorporado. Desafortu-
nadamente, las regiones con mayores endemias son las que
cuentan con menos recursos para su implementación, por lo
que esta disminución no se refleja a nivel mundial.
El alto costo de los antivirales disponibles reduce su uso en
la población afectada.
Tratamiento antiviral
El objetivo principal del tratamiento antiviral es la disminución
(supresión) de la replicación viral, debido a que una replica-
ción viral sostenida aumenta el riesgo de progresión del daño
hepático a cirrosis y carcinoma hepático. Si bien la erradica-
ción del HBV es la meta ideal, los tratamientos disponibles a
la fecha sólo logran este resultado en un pequeño número de
pacientes.
En la actualidad se cuenta con una variedad de alternativas
de tratamiento aprobadas, que van desde el uso de interfe-
rón hasta los análogos de nucleósidos (AN). A pesar de ello,
aún existe controversia acerca de qué pacientes se benefician
con estos tratamientos, cuál es la duración de las terapias y
qué parámetros sirven para evaluar la respuesta. De acuerdo
al consenso de 2008, la terapia antiviral se indica en casos
de cirrosis descompensada (sólo AN¡, cirrosis en riesgo
de complicaciones y los pacientes que recibirán terapia
inmunosupresora por el riesgo de exacerbación de la he-
patitis. En segundo término, son también susceptibles de tra-
tamiento los pacientes con infección crónica con alta carga
viral, signos de inflamación y progresión del daño histoló-
gico, que corresponde habitualmente a los casos con HBeAg
positivo. El tratamiento dura entre 16 a 48 semanas para la
terapia con interferón y aún se discute para los análogos de
nucleósidos. Sin embargo, en estos últimos se ha establecido
como mínimo un período de seis meses luego de la serocon-
versión.
La respuesta se evalúa mediante parámetros bioquímicos,
clínico&, histológicos y virológicos. Sin embargo , el objetivo
virológico principal a lograr es la seroconversión, puesto que
refleja en la mayoría de los casos una disminución de la re-
plicación viral. Idealmente, el estudio virológico debe acom-
pañarse de la cuantificación viral comparando una muestra
C APÍTULO 14 - VIRUS HEPATITIS
Anti HBc total HBeAg AntiHBe Conclusión hepatitis
+ Aguda
+ En período ventana
+1- Recuperación
+ + Crónica activa
+ + Crónica inactiva
basal antes del tratamiento con muestras seriadas .durante y
después del mismo, buscando una caída significativa de la
carga viral.
Las tasas de respuesta dependen de la terapia y su dura-
ción (16% al 60%). El principal problema de las terapias con
análogos nucleosídicos es que si bien las más prolongadas
pueden aumentar las tasas de respuesta, con frecuencia se
produce una resistencia por la emergencia de mutaciones.
Por ejemplo, el uso de lamivudina da origen a una resisten-
cia antiviral en el 14% y el 67% de los pacientes tratados por
un año y por cinco años, respectivamente. La recomendación
es un monitoreo estrecho con carga viral para la detección pre-
coz de un aumento de esta, la cual reflejaría una resistencia
virológica.
La monoterapia secuencial no se recomienda dada la ge-
neración de cepas multirresistentes por una presión selectiva.
Las terapias combinadas, en revisión en la actualidad, serían
una estrategia efectiva para disminuir las mutaciones asocia-
das a las drogas y para controlarlas una vez producidas.
Prevención
Si bien a través de los años se han aplicado diversas medidas
efectivas de prevención - tamizaje en donantes de sangre, in-
activación de productos derivados de sangre, implementación
de medidas de control de infecciones y el uso de inmunoglo-
bulina -, ninguna de ellas ha generado un impacto tan impor-
tante en salud pública como la inmunización activa. La vacuna
contra el HBV es la medida de prevención más efectiva contra
este agente, generando una disminución significativa en la in-
cidencia de hepatitis B a partir de su disponibilidad comercial
en 1980.
El objetivo principal de la vacunación es la prevención de
la infección crónica y sus consecuencias a largo plazo . La
estrategia de vacunación aplicada en el mundo puede ser una
vacunación universal o una inmunización en grupos de ries-
go. La primera de ellas corresponde a la recomendación de la
OMS, dirigida especialmente a aquellas zonas de alta y media-
na endemia, cuyo objetivo final a largo plazo es la erradicación
de esta infección. La vacunación restringida a los grupos de
mayor riesgo ha mostrado ser limitada en su impacto en la
salud pública, principalmente por la baja autopercepción de
riesgo de los individuos. Los grupos de riesgo en quienes se
recomienda la vacunación se indican en la Tabla 14-5.
161
 VIROLOGÍA CLÍN ICA
Al año 2004, más de 150 países habían incorporado la va-
cunación universal en sus políticas de salud.
Las vacunas en uso en la actualidad son producidas por
ingeniería genética a partir de ADN recombinante producido
en levaduras, que permiten la síntesis de grandes cantidades
de HBsAg. La vacuna es altamente inmunogénica, segura y
efectiva (protección del95% al99%), dando como resultado el
desarrollo de altas concentraciones de anti .HBs en el 90% al
100% de los sujetos sanos. Se considera como nivel protector
una concentración en la sangre sobre 1O mUI/mL. Si bien es
recomendable realizar una medición cuantitativa de anti HBs
post vacunación, dada su alta inmunogenicidad , sólo se justifi-
caría en aquellos individuos que presentan mayor probabilidad
de ser "no respondedores" a la vacuna, así como en aquellas
personas que se encuentren repetidamente expuestas al ries-
go de contagio (Tabla 14-6).
La duración de la inmunidad luego del esquema completo
es prolongada en el tiempo y protege en forma indefinida a
aquellos sujetos que obtienen títulos protectores de anti HB-
sAg . Esto se debe a la memoria inmunológica, que persiste
a pesar de una disminución progresiva en el tiempo de la
concentración de anti HBs. Por eso, en la mayoría de los
casos es innecesaria una dosis de refuerzo. Sin embargo,
algunos recomiendan mantener niveles de títulos protecto-
res, especialmente en los que tienen un riesgo de exposición
permanente.
Chile es un país de baja endemia, con cifras de prevalencia
< 0,5% en la población general y una tasa de hepatitis aguda
por HBV de 1,4 x 100.000 habitantes. El riesgo de infectarse
por este virus durante la vida es bajo(< 20%) y se concentra
principalmente en adultos con uno o más factores de riesgo.
Tabla 14-5. Grupos de riesgo de hepatitis B para fines de vacunación
Personal de sa lud
Pacientes en hemodiá lisis
Homosexua les o bisexuales activos
Heterosexuales activos con parejas múltiples
Pacientes con enfermedad de transmisión sexua l
Drogad ictos intravenosos
Usuarios de concentrados de factor VIII o IX
Contactos familiares o sexua les de portadores crónicos de hepatitis B
Turistas "sexua les" a zonas endémicas para HBV
Pacientes VIH positivos
Recién nacidos de madres con HBV
Pacientes con enfermedad hepática crónica no HBV
Tabla 14-6. Factores asoc1ados a no respondedores
Sexo mascul ino
Tabaqu ismo
Obesidad
Edad > 30 años
lnmunosupresión
Enfermedad hepática crónica
Alcoholismo
Insuficiencia renal crónica
--·162
Hasta hace unos años atrás, las medidas adoptadas en Chile
estaban dirigidas principalmente a algunos grupos de riesgo ,
como el personal de salud . A partir de 2006, se incorporó la
vacuna contra el HBV en el Programa Ampliado de Inmuniza-
ciones, que incluye tres dosis a los dos, cuatro y seis meses
de vida.
HEPATITIS C
Marcelo López
Alejandro Soza
El virus de la hepatitis C (HCV) es el principal responsable a
nivel mundial de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.
Pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae , la
cual además incluye los flavivirus clásicos (dengue y fiebre
amarilla), pestivirus (Ej.: virus de la diarrea viral bovina) y los
virus GB (A y C) .
PROPIEDADES
El virus hepatitis C, de 50 nm de diámetro, tiene una nucleo-
cápside icosaédrica que contiene el genoma de una hebra de
ARN de polaridad positiva (9,6 kb). La nucleocápside está en
estrecha interacción con la envoltura, que tiene dos glicopro-
teínas (E1 y E2).
Replicación . El primer paso en el ciclo replicativo es la unión
de HCV a receptores de la superficie celular a través de inte-
racciones específicas entre las glicoproteínas ligando del virus
y los receptores celulares. El principal blanco de infección del
HCV son los hepatocitos, aunque también es capaz de infectar
otros tipos de células, como linfocitos B y células dendríticas.
Hasta ahora se han identificado varios receptores que facilitan
el contacto dél virus con las células blanco, entre ellos la pro-
teína CD81 y el receptor celular de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL-R). Los viriones unidos a los receptores ingre-
san a la célula en una vesícula endocítica dependiente de una
proteína denominada "clatrina". El ciclo replicativo de HCV
ocurre en el citoplasma y el ARN viral actúa directamente
como mensajero.
La traducción del ARN viral es mediada por secuencias
nucleotídicas presentes en el extremo 5', denominadas sitio
interno de entrada a ribosomas (IRES). El ARN viral está com-
puesto por un marco de lectura abierto (ORF) flanqueado en
sus extremos 5' y 3' por regiones no codificantes (NCR) alta-
mente estructuradas. El 5' NCR contiene un IRES que dirige
la traducción cap , independiente del ARN viral. EIIRES es una
estructura de ARN que recluta la maquinaria celular de inicia-
ción de la síntesis de proteínas, de manera independiente a
los extremos 5' y 3' del ARNm . La traducción del ORF del
genoma de HCV resulta en la producción de una poliproteína
de aproximadamente 3.000 aminoácidos, la cual es procesada
por proteasas celulares y virales para generar, en el siguiente
orden, las proteínas estructurales e (core), dos glicoproteínas
de la envoltura (E1 y E2), p7 y además las proteínas no es-
tructurales (NS) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Las
proteínas estructurales y el polipéptido p7 son procesadas por
peptidasas del retícuiE) endoplasmático. Las proteínas C, E1
 C APÍTULO 14 - VI RUS HEPATITIS

y E2 son los principales componentes de la partícula viral. debido a que la ARN polimerasa ARN dependiente (NS5B)
El core forma la nucleocápside; E1 y E2 son glicoproteínas de no posee actividad correctora 3'-5' exonucleasa. Esta mezcla
la envoltura viral y forman un complejo no covalente. Las pro- representa una ventaja adaptativa para el virus, ya que la pre-
teínas NS se procesan por dos proteasas virales , la proteasa sencia simultánea de múltiples genomas, con una alta tasa de
NS2-3 y NS3-4A. El NS5B es la ARN polimerasa dependiente generación de nuevas variantes, permite una rápida selección
de ARN, la cual cataliza la replicación del ARN genómico. En de el o los mutantes en respuesta a cambios en el ambiente
este proceso se sintetiza la hebra negativa complementaria uti- replicativo . La región más heterogénea de todo el genoma de
lizando el genoma como templado y a continuación se sintetiza HCV es un dominio de 27 aminoácidos localizado en la glico-
el ARN genómico de polaridad positiva. · proteína E2 , llamada región hipervariable 1. Esta región está
involucrada en la unión del virus con algunos receptores, por
Poco se conoce acerca del empaquetamiento del genoma,
lo que las mutaciones son potencialmente importantes para la
del ensamblaje del virión y de la liberación de las partículas vi-
persistencia del virus, pues afectarían el tropismo celular y la
rales, debido a que sólo recientemente se han IÓgrado producir
capacidad del virus de evadir al sistema inmune. La variabilidad
partículas de HCV en cultivo en forma eficiente. Se presume
en cuasi-especies también tiene implicancias terapéuticas, ya
que los viriones yeman desde el retículo endoplásmico o desde
que la generación y selección de variantes resistentes puede
compartimentos derivados de este y luego son liberados de la
permitir al virus escapar al control de las drogas antivirales.
célula a través de la vía secretora.
La infección por el HCV frecuentemente es crónica, y pro-
Variabilidad genética. Se han establecido variantes a nivel
bablemente la naturaleza de las cuasi-especies desempeñe un
de tipo, subtipo y cuasi-especies. Basándose en esta diversi-
papel fundamental en la persistencia viral. En este sentido, la
dad , el HCV se clasifica en seis genotipos mayores (clades del
respuesta inmune celular es más importante que la humoral,
1 al 6) y dentro de cada uno de estos en más de setenta sub-
pero la actividad de linfocitos T ayudadores y citotóxicos es
tipos, denominados 1a, 1b, 2a, 2b, etcétera. La distribución
insuficiente para eliminar la infección o prevenir reinfecciones .
de los genotipos se presenta en forma diferencial dependien-
do de la región geográfica. No se ha demostrado una relación
directa entre el genotipo y el curso clínico de la infección; sin
EPIDEMIOLOGÍA
embargo, los pacientes con genotipos 2 y 3 tienen una mejor
respuesta al tratamiento antiviral que los enfermos infectados Se estima que existen 170 millones de personas infectadas
con el genotipo 1 . por el HCV, y que aproximadamente 3 a 4 millones de perso-
nas lo contraen cada .año. Si bien la incidencia ha disminuido
Como en muchos virus ARN, existe un alto grado de he-
durante la década de los noventa gracias a los programas de
terogeneidad genética circulando in vivo como una mezcla
detección del virus en los bancos de sangre, se estima que la
heterogénea de variantes virales diferentes pero relacionadas ,
acumulación de casos susceptibles continuará en aumento en
conocidas como "cuasi-especies". La diversidad de secuen-
los próximos diez a veinte años (Figura 14-11 ).
cias es generada continuamente durante la replicación viral

Prevalencia de la infección
• > 10%
1!!!!1 2,5%-10%
o 1%-2,5%

Fuente: OMS, 2008.

Figura 14-11. Prevalencia de infección por virus hepatitis C medida por anticuerpos. Se estima que el 75% de ellos puede llegar a tener i ~f5'cción crónica.

163
 V IROLOGÍA CLÍNICA
El virus se transmite por vía parenteral, principalmente por
transfusión de productos sanguíneos y el uso compartido de
agujas para la inyección de drogas "recreativas". En algunas
regiones, como Latinoamérica, la práctica habitual en el pa-
sado de administrar medicamentos mediante inyecciones
intramusculares con material no desechable fue una vía de
transmisión de la infección por el HCV. El virus se transmite
en forma excepcional a través de la vía sexual y sólo al 5% de
los hijos nacidos de madres infectadas. Eri Latinoamérica el
genotipo predominante es el 1 .
Otros grupos de riesgo lo constituyen los usuarios de he-
modiálisis crónica, los receptores de trasplantes sólidos y el
personal de salud (Figura 14-12).
ASPECTOS CLfNICOS
La infección se manifiesta con síntomas de hepatitis aguda en
aproximadamente el 25% de los casos, con un período de in-
cubación de seis a siete semanas. Los síntomas de la hepatitis
aguda son inespecíficos y aparece ictericia sólo en el 20% al
30% de los individuos.
La mayor parte de las personas que se infecta con HCV
no monta una respuesta inmune efectiva capaz de erradicar
la infección, lo que define la hepatitis crónica. En esta etapa
la enfermedad se caracteriza por producir inflamación hepá-
tica asintomática en la mayoría de los pacientes; la duración
de este período silencioso es variable, pudiendo persistir entre
quince y treinta años . La inflamación crónica del hígado puede
conducir a fibrosis hepática y finalmente a una cirrosis, con
las consecuencias clínicas propias de esta condición : hemo-
rragia por várices esofágicas , encefalopatía hepática, ascitis ,
necesidad de trasplante ·hepático y muerte por insuficiencia
hepática, entre otras. Otra complicación de la cirrosis hepáti-
ca en pacientes con hepatitis C crónica es el carcinoma he-
patocelular. Independientemente de estas manifestaciones,
los pacientes infectados por el HCV pueden desarrollar otras
complicaciones extrahepáticas, como crioglobulinemia, porfi-
ria cutánea tarda, glomerulonefritis y linfoma en una proporción
menor de los casos.
Diagnóstico. La infección por HCV debé sospecharse en
cualquier paciente con factores de riesgo para la infección, en
personas con elevación de aminotransferasas y en pacientes
Desconocida
Otros (hemodiálisis, perinatales,
personal de salud) 5%
Transfusión (antes del
tamizaje en bancos) 10%
SexuallS% .
Figura 14·12. Fuente de infección por virus hepatitis C.
,____ _ 164
con hepatocarcinoma. El diagnóstico se hace mediante deter-
minación de anticuerpos (lgG) contra el virus (ELISA) y se con-
firma con la detección del ARN viral en plasma por reacción de
polimerasa en cadena (RT-PCR). La presencia de anticuerpos
lgG contra HCV es índice de infección y no es signo de inmuni-
dad. Cuando se confirma la infección , usualmente se cuantifica
la carga viral y se determina el genotipo viral.
Tratamiento. Actualmente se basa en el uso de interferón
combinado con ribavirina por entre seis y doce meses. El in-
terferón es una citoquina con efectos antivirales directos que
activa el sistema inmunológico. La ribavirina, un análogo de
nucleósido, tiene un mecanismo de acción pobremente com -
prendido . La efectividad de esta terapia es limitada, con una
tasa de respuesta virológica sostenida en la actualidad del
orden del 60%, y depende del genotipo viral, de los cuales
el genotipo 1 es el de más difícil tratamiento. Desafortunada-
mente, los efectos adversos de esta terapia -anemia hemolí-
tica, neutropenia y depresión, entre otros- son considerables.
Además , es difícilmente tolerada en algunas circunstancias clí-
nicas, como cirrosis hepática descompensada o postrasplante
hepático. En los pacientes con insuficiencia hepática, el tras-
plante hepático es una opción.
Debido a las limitaciones de la terapia actual , se cuenta con
una nueva generación de antivirales contra HCV, dirigidos con-
tra diversos blancos virales , de los cuales los inhibidores de
proteasa (NS3/ 4A) y de polimerasa (NS5B) están en fases más
?Vanzadas de desarrollo.
Prevención . El desarrollo de vacunas se ha limitado debido
a que existen seis genotipos y a las dificultades para propagar
el virus en cultivo celular.
La detección del virus en donantes de sangre, de órganos
sólidos y de precursores de células hematopoyéticas, junto a
la permanente práctica de las medidas de seguridad por parte
del personal de salud que toma contacto con los pacientes
infectados y sus fluidos , representan hoy la mejor forma de
prevenir la infección. Especial atención merecen los grupos de
riesgo, que son semejantes a los de hepatitis B, pero en distin-
ta proporción. Tiene mayor riesgo de contagio los drogadictos
intravenosos y los que se hacen tatuajes u otras prácticas que
implican pinchazos. La transmisión sexual y congénita son me-
nos frecuentes.
10% Drogas
inyectables 60%
Fuente: CDC. EE.UU., 2001

HEPATITIS G
En 1967 se detectó un nuevo virus en sangre de un cirujano
con hepatitis, que se denominó GB por las iniciales del enfer-
mo. Posteriormente se han caracterizado otros dos virus de
transmisión parenteral, filogenéticamente relacionados al HCV,
asignados a la familia Flavívírídae . Se denominaron GBV-A,
GBV-B y GBV-C y al último se le asignó el nombre de virus he-
patitis G. (HGV). Se puede detectar por RT-PCR en sangre de
enfermos. Su distribución es universal y estudios serológicos
han determinado prevalencias en dadores de sangre del 1% al
1O% en distintas· regiones del mundo. El HGV se transmite a
través de la sangre y su importancia clínica es discutible
-no está claro que produzca hepatitis-.. por lo que no se
recomienda su detección rutinaria.
HEPATITIS D
Luis Fidel Avendaño
El virus hepatitis O o "virus delta" se descubrió en 1977 en per-
sonas con exacerbaciones de hepatitis crónicas por HBV. Es
un virus defectivo o incompleto, pues para replicarse requiere
de una infección simultánea por virus hepatitis B. Su interés
clínico y epidemiológico reside en que puede producir infeccio-
nes agudas y persistentes, y ser causa de hepatitis fulminante
en regiones con prevalencia de HBV. ·
PROPIEDADES
Estructura. Es un virus icosaédrico envuelto de 40 nm de diá-
metro. Tiene un genoma de ARN de hebra simple y polaridad
negativa, de 1,7 kb, que por ser circular -característica única
entre los virus animales- se asemeja a virus de plantas (viroi-
des) . El ARN está cubierto por el antígeno delta (HDAg) que
conforma la cápsula y que se presenta en dos formas : una
pequeña (24 Kda) , que predomina, y una grande (27 Kda). Su
cubierta está formada por lípidos y las tres formas de proteínas
de superficie del virus hepatitis B (HBsAg) : S; M y Len propor-
ción de 95:5 :1, respectivamente.
Replicación . La proteína HBsAg es fundamental para la ad-
sorción al hepatocito y para el inicio de la replicación . Luego
de la entrada a la célula -a diferencia de la mayoría de los virus
ARN, que codifican una ARN polimerasa ARN dependiente-
el genoma se transcribe en el núcleo por una ARN polimerasa 11
celular, originando una hebra circular positiva llamada ribozima,
la cual corta su propio ARN circular para producir un ARNm
para el antígeno delta pequeño; otra enzima celular (adenosina
desaminasa) actúa sobre el ARN para originar el antígeno delta
grande. La producción de este antígeno limita la replicación del
virus , pero favorece la incorporación del HBsAg a la partícula
viral. Así, la replicación del genoma requiere de la transcripción
continua del genoma y sus transcritos por un mecanismo que
aún permanece oscuro.
. El ensamblaje del genoma con el antígeno delta y el HBsAg
ocurre en el citoplasma y los virus maduros son secretados
fuera de la célula. El virus se replica sólo en el hepatocito, pro-
C APÍTULO 14 - V iRUS HEPATITIS
duciendo una lesión directa; además, estimula una respuesta
inmune humoral en base a lgM e lgG, pero no se sabe con
certeza el papel que juega la inmunidad celular.
Se han descrito tres genotipos de HDV, de diferente dis-
tribución geográfica: en los EE.UU. y Europa predomina el
genotipo 1, mientras que los genotipos 2 y 3 lo hacen en La-
tinoamérica.
EPIDEMIOLOGÍA
El hombre es el único reservorio y pueden infectarse experimen-
talmente chimpancés y marmotas. El virus puede contagiarse
simultáneamente con el HBV (coinfección) o comprometer a
una persona ya infectada con HBV (sobreinfección) que está
desarrollando una infección aguda, una portación asintomática
o una enfermedad crónica. Se transmite por las mismas vías
que el HBV, especialmente por transfusiones y hemoderiva-
dos, constituyendo los drogadictos intravenosos el grupo de
mayor riesgo , con prevalencias del20% al 90%; las vías sexual
y perinatal son menos eficientes.
Se estima que en el mundo hay alrededor de 15 millones de
personas infectadas con el virus delta, que afecta aproximada-
mente al 5% de los portadores de HBV. El virus es endémico
en el sur de Italia, donde fue descubierto, en la cuenca ama-
zónica en Latinoamérica, en África y en Oriente medio. Produ-
ce brotes epidémicos en drogadictos en América del Norte y
Europa occidental.
CUADRO CLÍNICO
La incubación dura entre tres y siete semanas. Los signos y
síntomas corresponden a los de cualquier hepatitis. La evo-
lución de la infección concomitante por HBV puede no alte-
rarse, empeorar con aumento de las exacerbaciones y más
raramente derivar en una hepatitis fulminante. Los individuos
con infección aguda por HDV generalmente mejoran en dos
a tres semanas y los niveles de las enzimas hepáticas se nor-
malizan al cabo de cuatro meses. Alrededor del 10% de las
personas ·infectadas desarrolla una infección persistente, con
marcadores de HDV positivos por más de seis meses, inclu-
yendo hepatitis crónica. Al parecer, la coinfección primaria es
más benigna que la sobreinfección, y se estima que podría ser
responsable del 50% de las hepatitis fulminantes.
El diagnóstico etiológico se basa en la detección de anti-
cuerpos , antígenos o ARN. Mediante ELISA o radioinmunoen-
sayo se puede revelar la presencia de anticuerpos lgM e lgG
contra·el antígeno delta. También se puede detectar HDAg en
sangrE? durante la fase aguda de la enfermedad .,EI genoma se
estudia a través de RT-PCR.
El tratamiento es sintomático y el etiológico depende de la
terapia indicada para el HBV, con resultados parciales y sin
erradicación del virus.
PREVENCIÓN
Las medidas corresponden a las descritas para prevención de
hepatitis B, con especial énfasis en el grupo de drogadictos
intravenosos. La vacuna contra hepatitis B también es efectiva
para su prevención .
165
 VIROLOGÍA CLÍNICA
HEPATITIS E
Marcela Potin
La hepatitis E fue reconocida como una enfermedad en 1980
por brotes de hepatitis en India que afectaron a más de 30.000
personas. Mediante microscopia electrónica y análisis de ban-
cos de secuencias nucleotídicas, se descubrió un virus distinto
a los descritos, que se llamó virus hepatitis E (HEV). Se transmi-
te por vía entérica y tiene similitudes clínicas y epidemiológicas
con el virus de hepatitis A, pero se distingue porque aumenta la
posibilidad de enfermedad grave en la embarazada.
PROPIEDADES
El HEV fue inicialmente clasificado en la familia Caliciviridae
por su similitud morfológica con el virus Norwalk; sin embargo,
por sus diferencias genómicas se ha incluido recientemente en
la familia Hepeviridae. Es un virus icosaédrico desnudo de 30-
34 nm, con genoma de una hebra de ARN, de polaridad posi-
tiva de 7.200 b. Posee tres marcos de lectura abierta, entre los
cortos segmentos no codificantes de los extremos, y una cola
de poli A en el extremo 3'. El ORF 1 codifica para proteínas
no estructurales (ARN polimerasa, proteasa, helicasa y metil
transferasa) , el ORF 2 contiene información para proteínas es-
tructurales de cápsula y para epítopes que inducen anticuer-
pos neutralizantes, y el ORF 3 codifica para una fosfoproteína
de función no definida.
El genoma del virus hepatitis E es relativamente estable y per-
mite agruparlos en cuatro genotipos, que varían de una región
geográfica a otra. El genotipo 111 se ha identificado en animales
de granja, lo que apoya la idea de la transmisión entre especies.
A pesar de esta diversidad genotípica, sólo existe un serotipo,
lo que facilita el desarrollo de vacunas. La falta de un sistema
celular para cultivar el virus dificulta el estudio de su biología.
EPIDEMIOLOGÍA
Se trasmite en forma eficiente por vía entérica a través de aguas
o alimentos contaminados, en especial después de períodos de
lluvia intensa o de inundaciones. Se han documentado brotes
por ingesta de mariscos crudos o insuficientemente cocidos.
También se transmite de persona a persona, aunque con menor
facilidad que el virus de la hepatitis A, probablemente porque su
concentración en las heces es más baja. La frecuencia de ca-
sos secundarios intradomiciliarios para hepatitis E es del O,7% al
2,2%, mientras que para hepatitis A alcanza del 50% al75%.
El virus es detectable en las heces una semana antes y has-
ta dos semanas después del inicio de los síntomas. Es una in-
fección endémica en países con pobres condiciones sanitarias.
Los brotes son frecuentes en regiones de Asia central , Medio
Oriente, África y el norte de México; sin embargo, los estudios
de seroprevalencia confirman que su distribución es universal y
se ha demostrado circulación en Europa y los EE.UU .
Se han identificado anticuerpos para HEV en varios anima-
les, como el cerdo y el ganado bovino, y hay evidencias de
transmisión zoonótica esporádica. El virus hepatitis E de cerdo
podría atravesar la barrera de especie; incluso se ha descrito
reactividad cruzada entre anticuerpos humanos y de cerdo.
---16
CUADRO CLÍNICO
En ciertas regiones del mundo la infección por HEV constitu-
ye la primera causa de hepatitis transmitida por vía entérica.
El período de incubación va de tres a ocho semanas, con un
promedio de cuarenta días. Los censos serológicos en zonas
de presentación endémica muestran que la infección ocurre
desde los primeros años de vida y que la expresiÓn clínica se
relaciona con la edad. Los niños tienen infecciones asintomá-
ticas o subclínicas y presentan manifestaciones en el 0,5% al
1O%; en cambio, en adultos la infección es sintomática en el
3% al30% de los casos.
La presentación clínica es semejante a la de la hepatitis A
y puede incluir anorexia, dolor abdominal , náuseas, vómitos,
hepatomegalia, fiebre e ictericia. La infección por HEV es au-
tolimitada y no conduce a la cronicidad ; sin embargo, la en-
fermedad tiende a ser más grave que la causada por HAV y la
letalidad es del 0,5% al4%. En mujeres embarazadas, duran-
te los brotes se ha descrito una letalidad de hasta el 20% por
falla hepática fulminante.
El diagnóstico debe plantearse frente a brotes relacionados
con fuentes de agua en países en vías de desarrollo o en viaje-
ros que retornan de estas zonas, en los que la lgM anti HAV es
negativa. La disponibilidad de pruebas comerciales para la de-
tección de lgM anti HEV, que permite hacer el diagnóstico es-
pecífico, es limitada. La lgM persiste detectable por al menos
tres meses. La aparición de lgG es más tardía y se mantiene
alta por varios años. El diagnóstico también se puede confir-
mar por RT- PCR en deposiciones o sangre y por microscopia
electrónica en las heces de individuos infectados.
La terapia es sintomática, pues no existe tratamiento anti-
viral específico.
PREVENCIÓN
La adecuada disposición de aguas servidas y la disponibilidad
de agua potable son los ejes de prevención. Debe evitarse el
consumo de mariscos crudos u otros alimentos potencialmente
contaminados. El virus se destruye por la cloración del agua y
por la desinfección con antisépticos yodados. No se dispone
de inmunoglobulinas específicas y no está recomendado el uso
de inmunoglobulina corriente. Se encuentra en desarrollo clínico
avanzado una vacuna recombinante que expresa proteínas de
cápsula en células de un vector (báculo virus). Otras vacunas de
subunidades y de ADN están en etapa inicial de investigación.
OTROS VIRUS CAUSANTES DE
HEPATITIS
Marcela Potin
Además de los virus hepatotropos A, B, C, D, E y G descritos,
otros virus pueden producir compromiso hepático como par-
te de una infección diseminada, que puede manifestarse des-
de una elevación de aminotransferasas hasta una hepatitis
clínica o una falla hepática fulminante (FHF) . En ocasiones el
factor coadyuva~te en la génesis de la hepatitis es la inmuno-

depresión del hospedero. Entre estos agentes se encuentra
la familia de los herpes virus (virus de Epstein-Barr, herpes
simplex, herpes humano 6, varicela zóster), parvovirus 819 ,
virus dengue, fiebre amarilla y adenovirus .
HEPATITIS POR VIRUS HERPES SIMPLEX
(HSV)
Pueden ser causadas por HSV tipo 1 o 2. Se presenta en ge-
neral en inrrlUnosuprimidos trasplantados o en embarazadas,
pero hasta en el 24% de los casos publicados ocurre en indi-
viduos sin factores de riesgo aparente. Se manifiesta por fiebre
alta en el 90% de los casos asociada a signos de falla hepática
como encefalopatía, coagulopatía y falla renal , con una alta
letalidad. Las lesiones cutáneas sólo se observan en el 40% al
50% de los casos (mucocutáneas o diseminadas).
El diagnóstico, que con frecuencia es tardío , se realiza por
demostración del virus en tejido hepático. Ante la sospecha
clínica es esencial hacer una biopsia hepática para estudio
molecular por PCR, inmunohistoquímica o hibridización in si-
tu. El uso de aciclovir por vía intravenosa en forma precoz
mejora notablemente el pronóstico, por lo que se recomienda
su uso empírico ante falla hepática fulminante de causa no
precisada.
HEPATITIS POR VIRUS EPSTEIN-BARR
El virus de Epstein-Barr (EBV) infecta al 90% de la población
mundial, la mayoría de las veces en forma asintomática. Su
manifestación clásica es el síndrome mononucleósico, durante
el cual es común la elevación de aminotransferasas ; entre el
10% y el 30% de los adultos presentan hepatitis clínica. En
general su curso es benigno y autolimitado. También se ha do-
cumentado la presentación como hepatitis colestásica o como
desencadenante de una hepatitis autoinmune.
C APÍTULO 14 - V IRUS HEPATITI S
El compromiso hepático grave es raro y se observa en indi-
viduos severamente inmunosuprimidos con infección por VIH,
trasplantes o en síndromes linfoproliferativos ligados al cromo-
soma X (síndrome de Duncan), con altísima letalidad. Frente a
una hepatitis fulminante sin etiología clara, debe investigarse
este agente por detección de lgM anti cápside viral del EBV
e intentar su detección por técnicas moleculares en linfocitos
que infiltran el hígado, ya que el virus no se ha identificado en
los hepatocitos.
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
La hepatitis es una manifestación común en el síndrome mo-
nonucleósico por CMV en sujetos inmunocompetentes, con un
curso benigno y autolimitado. En inmunosuprimidos receptores
de trasplantes, el compromiso hepático se puede presentar de
tres formas: hepatitis leve como parte del síndrome viral agu-
do, hepatitis en el contexto de una enfermedad diseminada o
hepatitis en un trasplante hepático. La infección congénita por
CMV en niños puede producir hepatitis asociada a compromi-
so de sistema nervioso, anemia hemolítica y trombocitopenia.
El diagnóstico requiere de la visualización de células citome-
gálicas típicas en biopsia hepática, pues la detección del virus
en leucocitos o tejidos es frecuente en inmunosuprimidos y es
muchas veces asintomática.
PARVOVIRUS 819
La infección por este agente es común y la mayoría de las
veces asintomática. Produce eritema infeccioso en el niño,
hidrops fetal en el embarazo y aplasia de medula ósea en
inmunosuprimidos. Asimismo , se ha confirmado como cau-
sa de hepatitis fulminante en niños , por lo que debe consi-
derarse su posibilidad en niños cuando no hay una causa
precisada.
167
VIROLOGÍA ClÍNICA

HECHOS DESTACADOS

Hepatitis A
• El virus hepatitis A es un enterovirus -virus ARN (+)desnudo, resistente al medio ambiente- que
se transmite por mecanismo fecal-oral, en ciclos cortos y/o largos según la endemicidad de cada
región geográfica.
• La hepatitis A es la más frecuente de las hepatitis. Produce infecciones subclínicas y sintomáti-
cas y evoluciona en forma aguda, habitualmente con mejoría total. No hay estados de portación
o cronicidad.
• El diagnostico etiológico se confirma con una prueba de ELISA para lgM anti virus hepatitis A.
• A las medidas de prevención de educación y saneamiento ambiental (agua potable y alcantarilla-
do), se ha agregado una vacuna por virus inactivado, muy efectiva, disponible en forma comercial.
Su precio relativamente alto limita por hoy su aplicación universal.

Hepatitis B
• La infección por HBV es una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. A pesar
de los avances en el conocimiento del HBV y de la disponibilidad de terapias antivirales y una vacu-
na efectiva, sigue siendo un problema de salud pública en el mundo. Esto se debe principalmente a
que muchas de las regiones de alta endemia corresponden a países en desarrollo que no cuentan
con medios económicos ni políticas sanitarias contra este virus. Alrededor del 60% de la población
mundial vive actualmente en áreas de alta endemicidad.
• La estructura viral compleja y el mecanismo de replicación del HBV a través de una transcripción
reversa intermediaria hacen de este un modelo de agente único. La mayoría de las infecciones por
HBV son asintomáticas, generando una infección crónica en porcentaje variable (± 1O%) e inversa-
mente relacionado con la edad de la primoinfección .
• Durante la infección por HBV aparecen diversos marcadores serológicos que permiten diferenciar
entre infección aguda y crónica, además de evaluar el curso de la infección a través de la replica-
ción viral y/o la respuesta a la terapia antiviral.
• Existen variadas alternativas de tratamiento de la infección crónica, principalmente mediante inter-
ferón y análogos de nucleósidos. Sin embargo, el tratamiento prolongado es complejo y puede ge-
nerar cepas resistentes .
• La vacuna contra el HBV, que es segura, efectiva y altamente inmunogénica, está en el programa
habitual de inmunizaciones de más de cien países en el mundo.

Hepatitis C
• El virus hepatitis C es el principal responsable a nivel mundial de cirrosis hepática y carcinoma he-
patocelular. El 80% de las primoinfecciones deriva en infecciones persistentes; la respuesta inmu-
ne es ineficiente en eliminar el virus, posiblemente por la constante variación genética viral.
• El HCV, un virus ARN icosaédrico envuelto de polaridad positiva, experimenta constantes variacio-
nes originando cuasi-especies. Se han establecido seis genotipos, que se relacionan con la distri-
bución geográfica y con la respuesta al tratamiento.
• El diagnóstico confirmatorio de laboratorio se hace por detección de anticuerpos (ELISA) y por RT-
PCR, que puede usarse en forma cuantitativa.
• El principal mecanismo de transmisión es el contacto con sangre de un sujeto infectado a través
de agujas o dispositivos contaminados. Las vías sexual y congénita son menos significativas.
• Entre los grupos de riesgo se mencionan los pacientes sometidos a hemodiálisis, usuarios de dro-
. gas intravenosas, personal de salud y pacientes infectados por VI H.

168
 C APÍTULO 14 - V IRUS HEPATITIS

• La eficacia de la terapia antiviral, basada en interferón y ribavirina, no supera el 50% y varía según
el genotipo infectante.
• No existe vacuna para la hepatitis C. La prevención se centra en individuos con factores de riesgo ,
en el tamizaje de las transfusiones y productos sanguíneos y en la adherencia estricta a las precau-
ciones estándar en el personal de salud.
• Se ha descrito otro flavivirus (HGV), cuya patogenicidad en humanos es discutible.

Hepatitis D
• El HDV es un modelo único en virus animales -ARN de simple hebra positiva circular- y es defec-
tivo , pues requiere una infección simultánea por HBV para replicarse.
• Se transmite por las mismas vías que el HBV y tiene alta prevalencia en drogadictos intravenosos.
• El diagnóstico se hace mediante la detección de anticuerpos lgM e lgG contra HDAg.
• La vacuna contra HBV protege de la infección por virus delta.

169

Infecciones virales en piel y mucosas
Luis Fidel Avendaño
--~-~-~~_con~g~<?._~<?._ ___________________.___________________________________ 2I_~
Varicela zóster
---·--------------- ···------------------------------------------···-"-----·--····-···---------------·-·····-------------------------------------- ----------
..
umerosos agentes virales pueden afectar la piel y mu-
N cosas, especialmente durante la infancia. Se considera
que la piel y las mucosas son los órganos blanco principa-
les de la infección viral, por lo que a la rubéola, sarampión ,
varicela, viruela, papiloma, etc., se les ha denominado virus
dermatotropos. Pero el órgano blanco habitualmente no es
el que resulta más lesionado durante la infección -como en
sarampión, viruela, rubéola congénita y otros-, sino que la
gravedad está determinada por el compromiso de otros sis-
temas, tales como el respiratorio, nervioso, cardiovascular u
otros. La infección por estos virus puede producir manifes-
taciones cutáneas generalizadas o localizadas, o afectar las
mucosas, como el virus herpes simplex y el virus papiloma.
Como se describió en el Capítulo 4: Patogenia viral, la in-
fección por un agente no siempre induce una sola enfermedad,
como con la viruela. Frecuentemente los virus producen mani-
festaciones en varios sistemas, como ocurre con el sarampión,
enterovirus y otros. Por otro lado, muchos virus producen un
mismo síndrome, como el exantema maculoso por rubéola,
parvovirus o enterovirus. Una buena proporción de estas in-
fecciones es asintomática, por lo que se vuelven fuentes de
contagio que pasan desapercibidas.
El espectro de virus que afecta a la piel y las mucosas es
amplio, y comprende muchas familias de virus ARN y ADN,
desnudos y envueltos, por lo que son diversos tanto en sus ca-
racterísticas estructurales y patogénicas, como en las clínicas
y epidemiológicas de los cuadros que producen.
Algunos -virus pueden penetrar directamente por la piel y
producir infecciones localizadas (herpes simplex, virus papilo-
ma, molusco contagioso, etc.), mientras otros lo hacen por vía
respiratoria (sarampión, rubéola, varicela y muchos otros) o por
vía digestiva (enterovirus).
- - · 170
CAPÍTULO 15
Contenido
Viruela _______________________111
175
"
Sarame_i_~~--- --------------------------------------- 178
Rubéola 181
Parvovirus 819 184
Enterovirus y otros virus ______________________________187
Virus humano 188
191
. Las manifestaciones pueden observarse clínicamente co-
mo fenómenos de proliferación (pápulas, tumores verrugosos
o nódulos), de destrucción (vesículas, erosiones o úlceras) o
de inflamación tisular (exantemas o dermatitis), según la pato-
genia viral. Con fines didácticos se describirán las infecciones
virales de la piel según el tipo de lesión cutánea más significa-
tivo y su extensión.
Erupciones generalizadas
Máculo-eritematosas: sarampión, rubéola, exantema súbi-
to, eritema infeccioso, muchos enterovirus, EBV, etcétera.
Vesiculosas: la vesícula es el elemento definitorio pero no
único, como en varicela zóster, viruela, algunos enterovirus.
Hemorrágicas: viruela.
Erupciones localizadas
Vesiculosas: herpes simplex, herpes zóster, síndrome pie-
mano-boca.
Proliferativas: verrugas, condiloma, molusco contagioso.
Las "pestes" de la infancia -sarampión, rubéola, exantema
súbito, eritema infeccioso, varicela y viruela- son buenos ejem-
plos de enfermedades eruptivas generalizadas, por lo que se
tratarán en el presente capítulo. La forma de presentación a
veces es tan clásica que bastan los antecedentes clínicos y
epidemiológicos para hacer el diagnóstico. Por el contrario, los
enterovirus no se ciñen a descripciones regulares y se manifies-
tan de muchas formas (Tabla 15-1 ). También se hará referencia
a infecciones virales localizadas. Los virus que afectan a la piel
y el grupo de virus herpes se superponen temáticamente, por
lo que en el presente capítulo se considerarán principalmente
los aspectos clínicos de algunos de ellos, dejando los aspec-
tos virológicos para el Capítulo 17: Virus herpes.
 C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

Tabla 15-1. Diagnóstico clínico diferencial de erupciones máculo-eritematosas (exantemas) de la infancia

Virus Edad Fiebre Contactos Otros hechos

Sarampión De lactantes a escolares 4-5 días, alta y Debe haber un brote local, o Compromiso
según el país mantenida un viajero broncopulmonar importante
Rubéola Preescolares y escolares Baja, 1-2 días Brotes locales su aves Adenopatía retroa uricular,
cuello, ingles
Exantema súbito Lactante< 1 año Alta por 3 días y al bajar Sin antecedentes Sorprendente buen estado
(HHV-6 y 7) aparece el exa ntema general
Eritema infeccioso Preescolar, escolar Sin fiebre Contactos cercanos en Enfermedad de la cachetada;
(parvovirus B 19) co legio u hogar exa ntema reticular
Enterovirus: Coxsackie, De lactantes a escolares Baja o alta, pocos días Habitualmente no hay; puede No calza con las
ECHO y adu ltos haber contacto cerca no descripciones clásicas

VIRUELA
Elba Wu Wupat
La enfermedad endémica/epidémica causada por el virus vi-
ruela o variolae, fue la primera enfermedad viral en ser erradica-
da del mundo, después de más de 3.000 años de existencia,
gracias a la primera vacuna producida por el hombre. Su mor-
bilidad, con miles de casos anuales, y su letalidad fueron altas
hasta 1967, año en que la OMS inició un programa de vacuna-
ción para erradicarla. En octubre de 1977 se notificó el último
caso de viruela endémica en Merka, Somalía y en 1980 la OMS
declaró la viruela erradicada del mundo. El último caso de vi-
ruela en Chile (alastrim) fue en 1951 .
Después de su erradicación, la OMS ordenó la destrucción
de los stocks de virus salvajes en los laboratorios de todos los
países, exceptuando los EE.UU. y Rusia, en los laboratorios
del CDC y del Research lnstitute for Viral Replication , res-
pectivamente.
Desde su erradicación hace casi treinta años no ha habido
casos de viruela en el mundo, pero la pérdida de la inmuni-
dad por gran parte de las personas, especialmente las de los
EE.UU ., es una población altamente vulnerable a la infección .
Por eso, el virus viruela se ha convertido en uno de los pató-
genos fundamentales en la lista de las amenazas del biote-
rrorismo , por lo que se debe estar alerta ante la aparición de
casos sospechosos de viruela y disponer nuevamente de va-
cuna antivariólica para ser usada en programas de vacunación
preventiva y en contactos de enfermos.
La vacuna antivariólica -la primera en el mundo (Jenner,
1796) y la primera en dejar de ser fabricada (excepto por el
CDC)- es la primera vacuna que debió volver a fabricarse de-
bido a la amenaza del bioterrorismo.
Los virus del género Orthopoxvirus son los más grandes
que existen y tienen forma de ladrillo, de 200 a 250 nm por 250
a 320 nm. Su simetría es compleja y están constituidos por una
nucleocápsula en forma de badajo de campana que contiene
un ADN bicatenario. El genoma, de 186 kpb (variola) a 220 kpb
(vaccinia), codifica más de cien polipéptidos, entre ellas una
ARN-polimerasa-ADN-dependiente; la superficie es una red de
tú bulos a veces rodeado por una membrana (Figura 2-1 0).
El virión entra a la célula por endocitosis o por fusión y, a
diferencia de la mayoría de los virus ADN, los poxvirus repli-
can en el citoplasma. Las enzimas que trae el virus inician
allí la transcripción del ADN viral y la posterior traducción para
originar nuevas enzimas que inician la replicación del ADN , así
como de proteínas estructurales; el ensamblaje del virus ocurre
también en el citoplasma y después de adquirir la envoltura, la
progenie es liberada por yemación o por ruptura celular. En las
células infectadas se forman agrupaciones de virus, que con
las tinciones adecuadas se ven al microscopio de luz como
inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpúsculos de
Guarnieri o de Paschen) rodeadas de un halo claro no teñido.
Entre los antígenos del virus viruela destacan los antígenos
estructurales con un antígeno nucleoproteico interno, común
a toda la familia Poxviridae , antígenos superficiales (aglutinó-
genos y antígenos neutralizantes), y antígenos solubles (LS)
fijadores del complemento y hemaglutinantes (lipoproteínas).
PATOGENIA E INMUNIDAD
Sigue el mismo esquema de otras enfermedades eruptivas
virales (Figura 15-1). El hospedero responde con inmunidad
celular -importante en la recuperación de la enfermedad- e
inmunidad humoral en base a lgM, de corta duración, e lgG. La
inmunidad en base a lgG es de larga duración y previene futu-
ros ataques; las segundas infecciones de viruela fueron raras y
generalmente suaves.

PROPIEDADES En la viruela el virus llega a la piel y mucosas y produce pri-

El viruS' variolae pertenece a la familia Poxviridae , a la subfa-
milia Chordopoxviridae , del género Orthopoxvirus. A este gé-
nero pertenecen también el virus vacciniae y varios virus de
vertebrados (cowpox, monkeypox, mousepox o virus ectrome-
lia, entre otros).
mero una capilaritis con formación de una pápula eritematosa
por infiltración de células plasmáticas de la capa papilar del
corion; luego, el virus se multiplica en las células de las capas
medias del epitelio, que se hinchan , se vacuolizan y degeneran.
Por el edema intra e intercelular, donde las células epiteliales
han degenE?rado, se forman vesículas superficiales intraepi-

171
 VIROLOGÍA CLÍN ICA
dérmicas con persistencia de los tabiques intercelulares (ve-
sículas, con degeneración balonada multilocular). Las células
epiteliales infectadas por virus viruela contienen las inclusiones
características y las partículas virales pueden ser reconocidas
en el líquido vesicular. Estas vesículas, por los restos necró-
ticos y la llegada de polimorfonucleares, se transforman en
pseudo pústulas que por destrucción de la parte central se um-
bilican y posteriormente se secan y costrifiGan. En las formas
malignas hay variados grados de hemorragias en las lesiones.
Las costras, que caen en la fase de convalecencia, pueden
dejar cicatrices, ya que a veces la parte basal de las vesículas
compromete más allá del corion.
EPIDEMIOLOGÍA
El ser humano era el único hospedero natural y en quien se
daban casos clínicos, subclínicos e inaparentes que servían
de fuente de infección. Los períodos contagiantes eran el pre-
eruptivo, el eruptivo y el de convalecencia, de los cuales el más
contagiante era el paso del período preeruptivo al eruptivo. El
contagio era principalmente por secreciones respiratorias (goti-
tas aerolizadas), pero también por material de vesículas, pústu-
las y costras, ya sea por contacto directo o a través de fómites
u objetos como ropas.
Por contener virus, las costras podían permanecer infectan-
tes por largo tiempo, aun después de haber caído del cuerpo.
Los más contagiantes eran los niños no vacunados y los con
viruelas clásicas; los menos contagiantes eran los adultos, los
con formas menos agresivas de viruela y los vacunados. Los
contactos de viruela presentaban la enfermedad en el 3% si
eran vacunados y en el 40% si no lo estaban.
1./------------------;:~;~-~:-~~~~~~~-(;e-s;:~~:~~~~--~~~~*-;;-------------------
l Multiplicación en puerta de entrada y ganglios regionales
,...----------- - - - - - -
Otros órganos o sistemas
Piel y mucosas (exantema, enantema)
Figura 15-1. Patogenia de exa ntemas vira les.*
* Patogenia: esquema aplicable a sarampión, rubéola, exantema súbito, varicela y viruela.
** Puertas de entrada menos frecuentes: cutánea o mucosas (accidenta l o intenciona l), trasplacentaria.
- - · 172
CuADRO CLÍNICO
La viruela es una enfermedad exantemáttea aguda, altamente
contagiosa y grave. Hay dos formas de presentación clínica
habituales, según las variantes antigénicamente estables del
virus variola: la viruela mayor (variante virulenta) y la viruela
menor o alastrim (variante atenuada). Además , pueden obser-
varse tres formas infrecuentes de presentación clínica: viruela
hemorrágica o fulminante, que es una infección sobreaguda
y casi siempre fatal en tres a cuatro días antes de la aparición
de la erupción, con fiebre alta, gran postración , depresión de
la médula ósea y si se sobrevivía más de 48 horas, había equi-
mosis o hemorragias de varios orificios, shock, coma y muerte,
con lesiones cutáneas escasas; viruela maligna, con una fase
toxémica, que podía ser la habitual, pero la fase eruptiva era
de diez a quince días, con una erupción más extensa, y se-
vera, con gran compromiso cutáneo y de mucosas, fiebre de
mayor cuantía en la fase pseudopustulosa y con equimosis y
hemorragias de varios orificios; la letalidad variaba del 25% al
70% según el grado de confluencia de las lesiones, y viruela
plana, con lesiones cutáneas planas, suaves al tacto y que se
resolvían sin pasar a pseudopústulas, pero con una letalidad
del 75% al 95%.
Viruela mayor clásica. Tenía varios grados de severidad de-
pendiendo de la virulencia del agente y de la resistencia del
huésped , que podía ser modificada por inmunidad natural, ata-
ques previos de enfermedad o por vacunación previa. Siempre
·se distinguían los siguientes períodos.
Fase de incubación. Asintomática, de doce a catorce días
de duración (rango siete a diecisiete días).
Puede traspasar placenta
 C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

Fase prodrómica, toxémica o preeruptiva. Dura de dos
a cuatro días. Es de iniciación aguda con fiebre alta(> 39 °C) ,
síntomas gripales, cefalea, marcado malestar, postración , náu-
seas, vómitos, dolor intenso de espalda, dolores musculares y
articulares de extremidades, y dolor abdominal. A veces erup-
ción prodrómica eritematosa o petequial, especialmente en
axilas e ingles. Hemograma con leucopenia y linfocitosis.
Fase de estado, eruptiva o exantemática. Dura de diez
a más de catorce días. Caía la fiebre, el paciente se sentía
mejor, aparecía primero el enantema y luego el exantema. El
compromiso de mucosas, especialmente buco-nasofaríngeo y
menos frecuente de laringe, era en general con pocas lesiones
que llegaban sólo hasta la etapa vesicular. La erupción cutánea
aparecía en la cara, cuello, parte superior del pecho, brazos
y palmas de las manos, y se diseminaba a las extremidades
inferiores y superficie plantar de los pies y luego al resto del
cuerpo en plazos de 24 horas a varios días. La erupción era
más densa en las superficies expuestas y extensoras , es decir,
su distribución era centrífuga. Las lesiones pasaban por eta-
pas características, sucesivamente con máculas eritematosas,
pápulas, vesículas de contenido claro o perlado y pseudopús-
tulas de aspecto turbio. En cada área las lesiones estaban en
la misma etapa (monomorfismo lesiona!, local) . El paso de una
etapa a otra tomaba uno a dos días (maduración lenta). Otras
características de las lesiones se destacan en la Tabla 15-2.
Cuando se pasaba de la etapa vesicular a la pseudopustular,
en los días cinco a siete reaparecían la fiebre, que se prolon-
gaba hasta las primeras etapas de la curación , y los síntomas
constitucionales, que podían ser severos, incluso con delirio y
coma. En los días ocho y nueve las pústulas aumentaban algo
de tamaño , aumentaba la umbilicación, y donde había más
lesiones tendían a confluir. Las lesiones se secaban y costrifi-
caban entre los días diez y catorce del exantema. En el hemo-
grama había leucocitosis en base a polimorfonucleares.

Tabla 15-2. Princ1pales características de la viruela, la varicela y el monkeypox

Características Viruela Varicela Monkeypox

Etiología: virus Variolae Varicela zóster Monkeypox

Reservorio Hombre Hombre Mono

Entrada principal Respiratoria Respiratoria Cutá nea

Contagiosidad entre Muy alta Alta . Ineficiente

humanos
Cuadro clínico
Fiebre Alta, precede a erupción en 2 a 4 Ausente o leve, antes de erupción; En general alta, antes de aparición
días; inicio erupción: afebril; etapa inicio erupción: leve a moderada erupción y junto con ella
"pústulas": rea parición fi ebre

Síntomas En general ma rcados Ausentes, leves o moderados Leves a moderados

constitucionales
Otras Cu adro gripal Ma rcada adenopatía regiona l
manifestaciones

Erupción Generalizada Genera lizada Generalizad a o loca lizada

Aparición Primero en cara y extremidades Primero en tronco Prime ro en sitio de inocu lación

Madu ración lesión Lenta (± 1Odías) Rápida (36-48 h) Similar a viruela

Aspecto lesiones en Todas lesiones en una sola etapa Todas lesiones en distintas etapas Sim ilar a viruela
·una zona (monomorfismo) (pol imorfi smo)

Distribución lesiones Centrífuga, mayor en cara, brazos
y piern as, con compromiso de
palmas y plantas
Otras ca racterísticas Grandes (5- 1Omm), profundas,
multiloculares, pared gruesa, fi rmes
al tacto, con líq uido perlado/turbio,
forma redondeada, con aréola
circula r
Centrípeta, mayor en tronco, En cualq uier sitio
usua lmente sin compromiso de
pa lmas y plantas
Pequeñas (1-5 mm), superficiales, Simi la r a viruela
uniloculares, de pa red delgada,
blandas al tacto, con líquido claro,
forma irreg ular, con aréol a ova l

Vesículas/ Frecuente 1nfrecuente Puede ocurrir

pseudopú stu las
Confluencia/ Sí Sólo si sobreinfección/rasq uido Pueden quedar
umbilicación
Cicatrices
nfectividad costras
1 Costras permanecen infectantes Costras no infectantes ·7
L·

Letalidad Sobre el 1Oo/o Muy rara Menor del 1Oo/o

173
 VIROLOGÍA ClÍNICA
Fase de convalecencia. Duraba de tres a seis semanas.
Las costras caían a fines de la tercera o cuarta semana dejan-
do áreas deprimidas, levemente coloreadas o despigmentadas
(marcas de la viruela), volviendo lentamente la piel a su aspecto
normal.
La viruela mayor clásica tenía una letalidad promedio del
30% al35%, variando desde menos del10% al75% según el
grado de confluencia de las lesiones. En nueve de cada diez
casos la viruela era típica; pero, en otros (viruela benigna y vi-
ruela suave) podía confundirse con varicela. En la de tipo be-
nigno había escasa toxemia, con una erupción sin tendencias
a la hemorragia y una letalidad que variaba dependiendo de la
extensión y confluencia de la erupción entre el 2% y el 20%.
La viruela de tipo suave, que se veía en los vacunados, com-
prendía la viruela sin erupción, con sólo la fase toxémica y la
viruela modificada o varioloide, con un período prodrómico
similar o más suave que el de la viruela clásica, pero en que el
período eruptivo podía ser afebril, más corto, con pocas lesio-
nes (menos de cien) y más superficiales; es de buen pronóstico,
con una letalidad menor al 6%.
Viruela menor (alastrim). Era una forma suave de viruela,
clínicamente indistinguible de los casos benignos/suaves de
viruela mayor. Su período prodrómico era menos severo que el
de la viruela clásica y un período eruptivo más corto, con me-
nos lesiones y más superficiales, que generalmente no dejaban
marcas. Su letalidad era menor al1 %, excepto en raros casos
confluentes o hemorrágicos.
Complicaciones
La sobreinfección bacteriana de las lesiones cutáneas y mu-
cosas podía ser el foco inicial de otros cuadros más severos
locales o a distancia, de complicaciones respiratorias (laringitis,
bronquitis, neumonitis, bronconeumonía, etc.), oculares (con-
juntivitis, keratitis, panoftalmitis) que podían dejar una cicatriz
permanente y ceguera, encefalomielitis desmielinizantes, y en
mujeres embarazadas podía producir desde un aborto a un
recién nacido con la enfermedad.
DIAGNÓSTICO
Era epidemiológico (antecedente de contacto), clínico (fácil en
viruela clásica) y específico. El alastrim y las formas benignas/
suaves, se debían diferenciar especialmente de varicela y va-
ccinia generalizada. Recientemente se tuvo que diferenciar
de monkeypox (Tabla 15-2), que en 2003 caut;ó un brote en
los EE.UU. transmitido por mascotas exóticas y salvajes. En
monkeypox los pilares diagnósticos son similares a los de la vi-
ruela, pero ayudan en la parte específica la detección del ADN
por PCR y métodos inmunohistoquímicos.
El diagnóstico específico se podía hacer con microscopia
en muestras de líquido vesicular o raspados de la base de vesí-
culas, adecuadamente teñidas. Permitía un diagnóstico rápido
mediante la visualización a microscopia óptica de los corpús-
culos de Suarnieri y por microscopia electrónica de los viriones
(diferencia poxvirus de los virus herpes, pero no distingue el
tipo de poxvirus).
También era posible detectar antígenos del virus viruela en
material de lesiones. Varios métodos, como precipitación en gel,
- - - 174
fijación del complemento, inmunofluorescencia, y otros, permi-
tían detectar diferentes antígenos de los poxvirus.
Mediante aislamiento viral en muestras de lesiones, san-
gre y saliva los poxvirus se podían aislar en varios animales de
laboratorio, en una variedad de cultivos celulares y en mem-
branas corioalantoideas de huevos embrionados. Este último
permitía establecer si era viruela mayor o menor, puesto que
requerían de distintas temperaturas para crecer en ese medio
y permitía diferenciar vaccinia generalizada de viruela (por la
diferente forma de las pústulas). El aislamiento viral era el mé-
todo más seguro para hacer el diagnóstico, aunque era algo
más demoroso (tres a siete días). La identificación se hacía por
métodos serológicos.
Mediante la detección de anticuerpos se buscaba un alza
en muestras pareadas o título alto en una muestra. Se podían
usar varias pruebas, pero demoraban el diagnóstico. Los an-
ticuerpos que se medían con las técnicas de IHA y FC eran
detectables al final de la segunda semana de infección y los
neutralizantes más tardíos, pero persistentes por años.
PREVENCIÓN
Antes de la erradicación se aplicaba profilaxis preexposición
con la vacuna antivariólica (vaccinia) y para el control de brotes
se hacían campañas de vacunación. Se aislaba a los enfermos
y a los contactos de enfermos se les indicaban todas las medi-
. das preventivas posibles, tales como cuarentena, metisazona
como antiviral, vacuna e inmunoglobulina específica.
La vacuna vaccinia es una vacuna viva que produce una
lesión en el sitio de inoculación que sigue las mismas etapas
de la viruela clásica en los no inmunes y cumple sólo las pri-
meras etapas en los parcialmente inmunes. La vacuna original
era una cepa derivada de la viruela del vacuno, no altamente
atenuada, y que inducía una inmunidad no mayor a cinco años
(se revacunaba cada cinco a diez años). Se usó en el mundo
sólo hasta los años setenta y en los años ochenta se produjo
vacuna vaccinia sólo para el CDC de los EE.UU., pero con
cepas más atenuadas.
En la década de 2000, ante el peligro de bioterrorismo, es-
ta nueva vacuna se comenzó a producir a mayor escala. Sin
embargo, el uso preventivo de la nueva vacuna antivariólica,
aunque menos reactogénica que la original, se ha asociado a
algunos eventos adversos cardíacos (miocardio-pericarditis y
otros) menos graves que los producidos por la vacuna original
(encefalitis, vaccinia generalizada, eczema vaccinatum , vac-
cinia gangrenosa, autoinoculación y sobreinfecciones locales
y sistémicas).
Luego de la erradicación, y ante la posibilidad de bioterro-
rismo, la detección de un caso sospechoso de viruela se con-
sidera una emergencia pública, por lo que se debe notificar a
las autoridades de salud en forma inmediata, aislar al paciente
(aislamiento estricto hasta que no tenga costras, que deben
ser incineradas), confirmar el diagnóstico de viruela y tratarlo
(cidofovir), y aplicar a todos los contactos con una exposición
de riesgo medidas preventivas (cuarentena con observación
por el período máximo de incubación de la enfermedad y aisla-
miento ante el menor síntoma sospechoso de la enfermedad,
vacuna, lg-específica y cidofovir).
 C APÍTULO 15 - INFECCION ES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

MANEJO Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE
Debe hacerse en aislamiento estricto mientras el paciente ten-
ga costras. Una vez que se puede sacar del aislamiento se
debe hacer una desinfección terminal de la pieza. Los poxvirus
son altamente resistentes a los desinfectantes químicos y de
inactivación física usuales; el virus variola en estado seco (exu-
dados, tejidos, costras, etc.) puede permanecer viable, infec-
tivo, a temperatura ambiente o en almacenamiento en frío por
semanas y meses, incluso en condiciones difíciles. Son inacti-
vados por formaldehído, desinfectantes oxidantes, pH ácido,
calor> 60 oc (autoclaves), LUV y rayos gamma y otros. A dife-
rencia de los otros virus envueltos, son resistentes al éter.
El manejo y tratamiento del paciente consiste en medidas
generales de soporte, sintomáticas, higiénicas, etc. , hidrata-
ción y alimentación adecuada, y tratamiento antiviral con cido-
fovir, terapia no siempre exitosa.
MOLUSCO CONTAGIOSO
María José Martínez
El virus del molusco contagioso (VMC) está presente en todo el
mundo y es exclusivo del ser humano. Su importancia médica
se realza en los pacientes trasplantados y con SIDA.
PROPIEDADES
Aspectos clínicos. El período de incubación dura entre dos
y ocho semanas. La lesión es una pápula de 2 a 5 mm o un nó-
dulo de hasta 1 cm, color piel , con leve refringencia a la luz, que
en algunos casos muestra una umbilicación central y conteni-
do amarillento; generalmente se presentan en cara (párpados),
pliegues axilares, antecubitales, poplíteos e inguinales en los
niños y aparecen en grupos de cinco a veinte nódulos (Figura
15-2). Son indoloros y de duración autolimitada. Pueden per-
sistir por semanas o hasta dos años, aunque lo más frecuente
es que se resuelvan al cabo de unos meses, posiblemente por
efecto de la respuesta inmune celular. En el adulto se observan
en el pubis, genitales y en pacientes inmunodeprimidos pue-
den comprometer todo el cuerpo, especialmente la cara.
No existe tratamiento antiviral , aunque a veces se plantea
eliminarlas mediante el raspado, congelación o remoción qui-
rúrgica. Tampoco existe vacuna.
Diagnóstico de laboratorio. El VMC no crece en cultivos ce-
lulares ni en ningún modelo animal. Histológicamente se obser-
van las características inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas
en las células epiteliales (cuerpos de Molluscum). También
puede visualizarse mediante microscopia electrónica. Se iden-
tifica mediante PCR en tiempo real y mediante secuenciación
se pueden definir los tipos 1 y 2.
VARICELA ZÓSTER
María José Martínez

La fa.milia Poxviridae comprende los virus más grandes y com-

El varicela zóster es un virus ADN, envuelto, perteneciente a la
plejos de la naturaleza. Tienen un genoma ADN lineal de doble
familia Herpesviridae. Produce como infección primaria la vari-
hebra, pero realizan toda su replicación en el citoplasma.
cela o "peste cristal" y luego queda latente por tiempo variable
Dentro de la subfamilia Chordoposvirinae, de virus que infec-
en ganglios sensitivos del sistema nervioso. Ocasionalmente
tan vertebrados, existen ocho géneros. Los virus viruela y vac-
puede reactivarse y provocar herpes zóster.
cinia pertenecen al género Orthopoxvirus, el virus del molusco
contagioso al género Mol/uscipoxvirus y los virus Orf y de la es- En este capítulo se hará referencia a los aspectos clínicos
tomatitis papular bovina al género Parapoxvirus. Los virus pox de esta infección. Los aspectos virológicos pueden ser consul-
tienen forma de ladrillo de 250 x 200 nm, una membrana exter- tados en el Capítulo 17: Virus herpes.
na de túbulos, que en el caso de los parapoxvirus es espiral, y
en algunos casos envuelta por un manto. Su estructura interna
presenta un core y cuerpos laterales; el ADN contiene 188 a
200 kpb y terminales con secuencias repetidas e invertidas.

Epidemiología. En el mundo la infección es más frecuente

en niños, con una incidencia estimada del 2% al 8% , que se
contagian por contacto directo o a través de fómites (toallas,
juguetes, piscinas). Puede transmitirse rápidamente en niños
en jardines o escuelas. El tipo más común es el VMC-1 (75%
al 90%). En el adulto es principalmente una infección de trans-
misión sexual y en los pacientes VIH positivos alcanza hasta el
20% de incidencia.
Patogenia e inmunidad. El virus replica en células de la
epidermis, provocando una hipertrofia de cada célula y una
hiperplasia del tejido que origina la lesión papular o nodular
(perlas). La replicación viral en el citoplasma del queratinocito
se evidencia a la histopatología como una gran masa hialina
granular acidófila, que se denomina cuerpo del molusco y que
empuja el núcleo hacia la periferia. No se observa reacción in-
flamatoria periférica y las lesiones no desarrollan una respuesta
inmune protectora. Figura 15·2. Molusco contagioso en abdomen de un escolar.

175
 V IROLOGÍA ClÍNICA
VARICELA
Después de un período de incubación de 14 a 16 días (rango
1Oa 21 días), se da paso a un período prodrómico de alrededor
de dos días caracterizado por fiebre, malestar general, cefalea,
seguido por erupción vesicular que se inicia generalmente en la
cara y cuero cabelludo, extendiéndose en los días siguientes al
tronco y desde ahí a las extremidades, comprometiendo piel,
cuero cabelludo y mucosa bucofaríngea. ·Las nuevas lesio-
nes aparecen en brotes sucesivos, pero la distribución sigue
siendo de predominio central (centrípeto).
Las lesiones típicamente progresan desde máculas rosa-
das a pápulas, luego a vesículas de base eritematosa, pústu-
las y finalmente costras, que caen sin dejar huella. La vesícula
es superficial, de pared fina, alargada siguiendo las líneas de
los pliegues de la piel. Los brotes sucesivos ocurren durante
dos a cuatro días y cada lesión tarda cinco a seis días en
evolucionar, por lo que el período eruptivo se prolonga por
alrededor de diez días. Característicamente, las lesiones son
pruriginosas y se encuentran en distintas etapas de evolución.
A B
Figura 15-3. Varicela atípica en escolar de doce años, tratado previamente con cremas con corticoides por una enfermedad alérgica de la piel. A. Segundo
día de evolución natural. B. Al tercer día de tratamiento con aciclovir.
Tabla 15-3. Uso de antivira les en el trata miento de varicela y herpes zóster
Medicamento lnmunocompetente
Oral
Aciclovir Niños: 20 mg/kg 4 veces al día x 5 ds (máx. 3,2 g)
Aciclovir • Niños 2 12 años y adultos: 800 mg 5 veces al día
por 5-7 ds (máx. 4 g/día)
Va laciclovir Adultos: 1 g c/8 horas por 7 días
---176
La presencia de vesículas implica actividad de la infección ,
mientras que la aparición de costras indica evolución hacia
la mejoría.
CoMPLICACIONES
La presentación clínica suele ser más prolongada en términos
de fiebre y brotes vesiculares en los casos secundarios dentro
del hogar; en los niños mayores de doce años, adultos y en las
personas con compromiso de la inmunidad celular, tiende a ser
más grave. La fiebre alta persistente y la profusión de lesiones
en etapa de vesícula que no se costrifican deben hacer sospe-
char una evolución grave e investigar factores de riesgo (uso
de corticoides, enfermedades previas) (Figura 15-3).
La sobreinfección de las vesículas por Staphylococcus au-
reus y/o Streptococcus pyogenes es la complicación más
frecuente, pudiendo causar impétigo, celulitis, escarlatina o in-
fecciones invasoras (fasceítis necrotizante, síndrome de shock
tóxico estreptocócico) .
lnmunosuprimido
Intravenoso
Niños: 60 mg/kg/día o 1.500 mg/m2/ día,
fraccionado c/8 h por 7 a 1Odías
Niños 2 12 años y ad ultos 60 mg/kg/día,
fraccionado e/ 8 h por 7 días
Puede considerarse en sujetos con inmunosupres ión moderada
y bajo supervisión de la evolución:
1 g c/8 h por 5-7 ds

Otras posibles complicaciones son la neumonía bacteria-
na por los agentes clásicos y las derivadas de la propagación
de VZV al sistema nervioso central. Las más frecuentes son
la ataxia cerebelosa aguda (1 /4.000 casos) y la encefalitis
(1-2/ 1.000 casos), de las cuales la segunda es más grave, con
una letalidad del 5% al 20% (principalmente adultos) y secue-
las en el 15%. La neumonitis por VZV es una forma evolutiva
grave y potencialmente fatal , más frecuente en adultos (1 /400
casos) , inmunocomprometidos y embarazadas. Otras compli-
caciones menos frecuentes son vasculitis intracraneal , menin-
gitis , mielitis transversa y hepatitis.
El tratamiento de la varicela con aciclovir ha demostrado re-
ducir los síntomas, la duración del cuadro y la severidad de las
manifestaciones cutáneas y sistémicas. Es fundamental iniciarlo
dentro de las primeras 24 horas y como máximo luego de 72
horas. Su uso está indicado cuando los pacientes tienen algún
factor de riesgo de evolución moderada o grave. Entre los in-
munocompetentes se recomienda a los mayores de doce años,
a los pacientes con enfermedades mucocutáneas y pulmonares
crónicas, a los usuarios de corticoides crónicos o intermitentes,
a los que reciben salicilatos y a los casos secundarios de un
caso intrafamiliar. SÜ uso entre inmunosuprimidos por terapia
esteroidal o enfermedades malignas debe asegurarse por la ru-
ta intravenosa. Las dosis se resumen en la Tabla 15-3.
HERPES ZÓSTER
Del 70% al 80% de los casos se presenta con dolor y/o pares-
tesias en el dermatoma comprometido, que precede a la erup-
ción en ·aigunos días. Las sensaciones son variables -prurito,
ardor, dolor, parestesias, disestesias-, pueden ser constan-
tes o intermitentes y confundirse con otros cuadros clínicos.
Se presentan principalmente en el tórax y la cara, en la rama
oftálmica del V par. El 5% al 20% de los pacientes presen-
ta síntomas generales como cefalea, compromiso del estado
general y fiebre. En algunos casos se manifiesta una neuralgia
segmentaria aguda sin erupción cutánea, en lo que se conoce
como zoster sine herpete.
Las lesiones del herpes zóster son característicamente
unilaterales, no cruzan la línea media y se limitan al área de
piel inervada por sólo un ganglio sensitivo (un dermatoma) . En
muchos casos se encuentran adenopatías regionales . Aunque
A B
Figura 15-4. Herpes zóster. A. Adu lto mayor con herpes oftálmico. B. Herpes zóster costa l en tercer día de tratamiento con aciclovir.
C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
las lesiones individuales del herpes zóster y la varicela son in-
distinguibles, las primeras evolucionan más lentamente y con-
sisten en vesículas agrupadas sobre una base eritematosa, a
diferencia de la varicela, en que son más aisladas y distribuidas
al azar, reflejando la vía de infección neural en el herpes zóster
y virémica en la varicela.
La aparición de nuevas vesículas generalmente ocurre du-
rante los primeros tres a cuatro días, y si se prolonga por más
de una semana, debe hacer sospechar una inmunodeficiencia.
La reactivación del VZV en el ganglio sensitivo puede acompa-
ñarse de diseminación extraneural, pudiendo detectarse una
viremia durante los primeros días del herpes zóster. Esta vire-
mia desaparece rápidamente en los pacientes inmunocompe-
tentes; sin embargo, cuando existen inmunodeficiencias (Ej :.
inmunosenescencia), pueden desarrollarse vesículas en áreas
de la piel distales al dermatoma o la infección comprometer
órganos internos.
La aparición de vesículas en otras áreas, que se conoce
como diseminación cutánea, es un fenómeno que aumenta
con la edad ; sin embargo, el compromiso de órganos internos
es mucho más raro y grave.
La neuralgia postherpética es la complicación más fre-
cuente del herpes zóster. Una de las definiciones más acep-
tadas es la persistencia del dolor después de 120 días de
haberse resuelto el herpes zóster. Sus características clínicas
son variables entre los pacientes (quemante, punzante, persis-
tente, intermitente, etc.). La incidencia global es deiS% al15%,
en que la edad es el principal factor de riesgo, pues el 50%
de los casos corresponde a mayores de sesenta años. Otros
factores de riesgo son sexo femenino, antecedente de dolor
prodrómico, dolor intenso durante la fase de erupción y herpes
zóster intenso/diseminado. Es difícil de tratar, pero suele remitir
espontáneamente después de meses.
Otras complicaciones se pueden presentar por infección
bacteriana agregada, diseminación visceral, trastornos neuro-
lógicos u oculares. El herpes zóster oftálmico puede originar
ceguera al comprometer la córnea. El compromiso de la zona
media nasal debe alertar (signo de Hutchinson). El compromi-
so del Vil par craneal puede originar parálisis facial , que suele
acompañarse de lesiones en el conducto auditivo externo (sín-
drome de Ramsay-Hunt) (Figura 15-4).
177
 VIROLOGÍA ClÍNICA
En pacientes mayores de cincuenta años y en cuadros inten-
sos el herpes zóster debe tratarse con cinco dosis de 800 mg
de aciclovir al día, por 5-7 días. La respuesta es mejor si se usa
valaciclovir 1 g c/8 h por siete días o famciclovir 500 mg c/8 h
por siete días oral, además de analgésicos. Siempre se debe
tratar el herpes zóster oftálmico y ótico. En todo paciente inmu-
nocomprometido y en cuadros intensos, el tratamiento debe ser
con aciclovir intravenoso, 1O mg/kg c/8 h (Tabla 15-3 y 15-4).
INFECCIÓN EN PERSONAS
INMUNOCOMPROMETIDAS
La varicela en el niño o adulto inmunocomprometidos es una
importante causa de morbilidad y mortalidad. Estos pacien-
tes, especialmente los que padecen de leucemia, tienen lesio-
nes más numerosas con base hemorrágica y la curación de
ellas tarda casi tres veces más. El 30% al 50% de los casos
presenta complicaciones viscerales (pulmón, hígado, SNC, re-
tina) que pueden ser fatales. En los niños portadores de VIH
la complicación más común es la sobreinfección bacteriana
de la lesiones; cuando los recuentos de CD4 son muy bajos,
pueden presentar un síndrome de varicela crónica. La infec-
ción por VIH, las enfermedades malignas linfoproliferativas y
los tratamientos inmunosupresores aumentan la incidencia,
recurrencia y severidad del herpes zóster, siendo frecuentes
las complicaciones graves, la diseminación cutánea y las ma-
nifestaciones atípicas del herpes zóster.
INFECCIÓN EN LA EMBARAZADA Y RECIÉN
NACIDO
La infección por VZI/ en la embarazada es infrecuente debido a
que habitualmente las mujeres en edad fértil son seropositivas.
La varicela es más grave en este grupo especialmente cuando la
infección ocurre en el tercer trimestre, aumentando la mortalidad
por neumonía por VZI/ y la diseminación visceral.
La varicela en el recién nacido y en el lactante menor tam-
bién son infrecuentes debido al traspaso de anticuerpos ma-
ternos protectores. Sin embargo, la eficacia protectora de la
inmunidad pasiva no es absoluta y después de los dos meses
de edad el compromiso cutáneo es más extenso. Si la madre
presenta una varicela durante el embarazo, la transmisión del
virus al hijo y sus manifestaciones clínicas dependen de la edad
gestacional. Durante las primeras veinte semanas de embara-
zo el paso de la infección es infrecuente, pero tiene una letali-
dad del 30%. Si la varicela se manifiesta entre cinco días antes
y dos días después del parto, el paso de la infección es más
frecuente (24% a148%), con igualletalidad.
Tabla 15-4. Objetivos del tratam iento antiviral de la varicela y el herpes zóster
Varicela
Acelerar la mejoría de los síntomas sistémicos
Reducir la a·parición de nuevas lesiones
Acelera r la costrificación de las vesículas
Preve nir las complicaciones de encefalitis y neumonitis
Tratar las complicaciones virales
--·178
El riesgo de transmisión de herpes zóster al hijo durante el
embarazo es muy bajo. Los recién nacidos con varicela congé-
nita presentan una erupción a veces hemorrágica y duradera,
cicatrices en las extremidades o en dermatomas, hipoplasia
de extremidades inferiores, microcefalia y a nivel ocular, cata-
rata, corioretinitis y microoftalmia, que pueden causar cegue-
ra. Cuando la embarazada presenta varicela desde cuatro días
antes hasta dos días después del nacimiento, el recién nacido
no posee anticuerpos maternos protectores, por lo que puede
desarrollar una varicela neonatal severa, que se presenta cinco
a diez días después de nacido y que puede llevar a la muerte
al recién nacido por daño viral pulmonar y del sistema nervioso
central.
SARAMPIÓN
Enna Zunino
Es una enfermedad infecciosa aguda, eruptiva, producida por
el virus sarampión . Gracias a que el hombre es su único hos-
pedero y al desarrollo de una buena vacuna por virus atenua-
do, "la alfombrilla" está siendo controlada en muchas regiones
del mundo y podría ser erradicada.
El sarampión ha sido históricamente una de las enfermeda-
des comunes de la infancia, comprometiendo a más del 90%
de la población . Se describe desde la antigüedad en el grupo
ae enfermedades eruptivas. En 1954 Enders y Peebles con-
siguieron cultivar el virus silvestre en cultivo celular de riñón
humano. En 1963 se dispuso de una vacuna -utilizada inicial-
mente en los EE.UU.- que redujo drásticamente la morbilidad
y mortalidad por sarampión.
La vacuna se introdujo en Chile en 1964 en un plan piloto,
inicialmente con inmunización a los ocho meses, que en 1983
se retardó a los doce. En 1990 se comenzó a aplicar la vacuna
trivírica (sarampión, rubéola, parotiditis) a los doce meses, con
refuerzo a los seis años. Este esquema, que se ha reforzado,
ha permitido controlar la infección.
PROPIEDADES
El virus sarampión pertenece a la familia Paramyxoviridae, gé-
nero Morbillivirus. Es un virus de simetría helicoidal de 200 nm
de diámetro. El genoma lo constituye una hebra de ARN de
polaridad negativa, de 15.900 nucleótidos que contiene seis
genes que codifican ocho proteínas virales; tiene una ARN po-
limerasa unida a la ARN. La nucleocápside helicoidal está ro-
Herpes zóster
Acelerar la curación de las lesiones cutánea s
Acortar el tiempo de dolor neurálgico, agudo y crónico
Prevenir complicaciones

deada por una envoltura lipídica y tres proteínas de relevancia
en la patogenia, la proteína M, no glicosilada, la glicoproteína
(gp) HN, glicosilada, con actividad de hemaglutinina y neurami-
nidasa, que determina la unión del virus a receptores celulares,
y la gpF, que media la fusión de las células infectadas y con ello
la formación de sincicios característicos. La replicación ocurre
en el citoplasma y el ARN sintetizado se ensambla con las pro-
teínas de la nucleocápside; las nuevas partículas emergen por
yemación, momento en que integran las proteínas del manto.
Existe sólo un serotipo de virus sarampión. Estudios de
secuenciación han permitido definir lineajes (desde A a H) y
dentro de ellos una variedad de genotipos, especialmente en
relación al gen H. Sin embargo, no se ha logrado asociar al-
gún lineaje o genotipo a virulencia o a posibilidad de generar
encefalitis. La genotipificación ha servido para analizar brotes
epidémicos y determinar el origen autóctono o importado de
los mismos (Figura 15-5).
PATOGENIA E INMUNIDAD
El virus es altamente contagioso y se transmite vía aérea por
las secreciones respiratorias en suspensión. La mayor trans-
misión ocurre entre dos días antes y dos días después de la
aparición del exantema. El período de incubación es de diez a
once días, con rango de 8 a 14. El virus penetra por vía con-
juntiva! o epitelio respiratorio alto, se replica en el epitelio local
y produce una viremia primaria, con diseminación al sistema
reticuloendotelial, donde se multiplica con mayor intensidad.
Luego se produce una viremia secundaria, de mayor magni-
tud, que origina los síntomas del pródromo: conjuntivitis, tos
y manchas de Koplik; la aparición del exantema característico
demarca el inicio del período de estado. El período de invasión
o preeruptivo es de tres a cuatro días y el período eruptivo dura
cinco a siete días (Figura 15-6).
Durante el período de incubación se produce una depresión
de la respuesta de linfocitos B y T. El exantema no se produce
por acción lítica del virus, sino por reacción citotóxica de linfo-
citos T dirigida contra antígenos virales presentes en células de
la piel y por la inflamación secundaria a depósitos de complejos
antígeno/anticuerpo en el endotelio de los pequeños vasos de
piel afectada.
3' NSl-2 N p M SH
--••
Figura 15-5. Genoma de la famili a Paramyxoviridae, que incluye los sigu ientes géneros, de arriba a abajo: Neumovirus (VRS), Metapneumovirus (hMPV), Rubulavirus (paroti-
ditis), Paramixovirus (PIV 1 y 3) y Morbillivirus (sa rampión). Los virus repre sentativos de los géneros se indican entre paréntesis.
C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
El virus causa fusión celular, que conduce a la formación de
células gigantes. Como resultado, la infección se extiende de
célula a célula y escapa al control por anticuerpos. Se observan
inclusiones citoplasmáticas de partículas virales incompletas y
la infección conduce generalmente a la lisis celular, excepto
ocasional persistencia de la infección en células cerebrales. En
el pulmón pueden observarse cambios inflamatorios intersti-
ciales y peribronquiales.
La infección natural deja inmunidad de por vida y los anti-
cuerpos persisten por años. La inmunidad inducida por vacu-
nación es de larga duración y probablemente permanente en
la mayoría de los casos. Puede ocurrir reinfección, que se evi-
dencia por aumento de los títulos de anticuerpos (compatible
con respuesta secundaria a refuerzo). Durante la convalecen-
cia disminuye la respuesta inmune celular debido a la infección
viral de monocitos y linfocitos T y B, con predominio de res-
puesta tipo Th2, lo que puede explicar la depresión transitoria
post sarampión, anergia descrita clásicamente.
Existe una inmunidad pasiva por paso trasplacentario de an-
ticuerpos maternos, que protegen al lactante por cinco a doce
meses. Sin embargo, esta inmunidad puede interferir con la
respuesta a la vacunación con virus vivo atenuado, por lo que
se recomienda vacunar después de los doce meses de vida.
EPIDEMIOLOGÍA
El hombre es el único reservorio de virus del sarampión, que se
transmite por contacto directo, vía aérea y es uno de los agentes
infecciosos más transmisibles. El período de contagio se inicia
en el séptimo día de incubación y se extiende hasta cuatro días
después de la aparición del exantema. El 90% de los susceptibles
que tiene contacto con pacientes y/o sus secreciones desarrolla
una infección, que es casi siempre sintomática. El virus puede
permanecer infectivo por varias horas en el aire.
A partir de 1963 la aplicación de una vacuna de virus vivo ate-
nuado ha permitido controlar el sarampión, que prácticamente
se ha erradicado de países con alta cobertura de vacunación.
Sin embargo, una serie de factores ha dificultado el éxito de la
misma, tales como que debe alcanzarse una cobertura sobre el
85% de la población en riesgo, que hay interferencia de anticuer-
G F M2 L 5'
15,2kb
13,3 kb
15,2kb
15,5kb
15,9kb
179
ViROLOGÍA ClÍNICA

Incubación Pródromo Estado

Viremia 2"
Viremia 1" ···········-...

....................................

1 1 1

5 10 20

Figura 15-6. Patogenia del sarampión. El período clínico de incubación es de once días y es segu ido por el pródromo, que coi ncide con la virem ia secundaria; el período
de estado se inicia con la aparición del exantema, momento en que la contag iosidad iniciada al séptimo día baja bru scamente.

pos maternos con el prendimiento de la vacuna antes del año de
edad, que la vacuna debe mantenerse en una cadena de frío, y
que un bajo porcentaje de los vacunados no responde a la pri-
mera vacuna. Estas fallas en la vacunación se van acumulando
y forman "bolsones de susceptibles" en algunas zonas, en las
que pueden presentarse casos o brotes debido a la alta con-
tagiosidad del sarampión. En Chile, a pesar de la alta cobertura
de la vacuna, cada cierto número de años aparecían brotes por
acumulación de susceptibles, lo que obligó a hacer campañas
masivas, única forma de limitar la infección.
Además, siempre existe el riesgo de reintroducción del vi-
rus por casos provenientes de otras zonas o países. En Chi-
le han ocurrido brotes en 2003, importado de Japón, y otro
en febrero de 2009, originado por un escolar procedente de
Francia. Por tanto, mientras no se logre erradicar el saram-
pión, debe mantenerse la vigilancia y alerta de casos impor-
tados (Figura 15-7).
CuADRO cLiNICO
Se inicia con una fase de pródromo que dura tres a cuatro
días, caracterizado por fiebre alta, compromiso del estado ge-
neral, coriza, tos seca persistente, compromiso conjuntiva! y
fotofobia. Al final de esta fase puede aparecer el enantema pa-
tognomónica, las manchas de Koplik, que se observan como
pequeños puntos blancos en la mucosa opuesta a los segun-
dos molares inferiores, destacando contra el fondo congestivo
de la mucosa, que persisten por uno a tres días.

50.000 1964 600

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Li§ 1 N° de casos Tasas J

Fuente: Ministerio de Salud, Chile.

Figura 15·7. La vacunación anti sara mpión se inició en Chile en 1964 con buenos resultados. Sin emba rgo, la persi stencia de brotes periódicos a pesar de la buena
cobertura de la vacunación ruti nari a, obligó a rea lizar ca mpañas masivas (1992- 200 1), con lo que se log ró la erradicación.

180
 C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

El período eruptivo, de estado, comienza con una erupción eosinofilia y otras reacciones de hipersensibilidad. No se aísla
morbiliforme en la cara y cuello, que se generaliza en uno a dos el virus sarampión y la serología muestra un incremento brusco
días. La mucosa bucal se observa eritematosa y en ocasiones de anticuerpos en muestras pareadas de suero.
con punteado rojo en el paladar. Este período dura alrededor
de cinco días. Posteriormente, el exantema se atenúa y se
hace más parduzco hasta desaparecer, terminando con una DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
descamación fina o furfurácea. Junto con esto declina la fiebre Se basa en serología y detección del virus por aislamiento viral
y las manifestaciones generales. Suelen disminuir los mecanis- o PCR. La serología (ELISA) se puede usar para confirmar un
mos defensivos, con predisposición a infecciones bacterianas caso determinando lgM en muestra única o lgG en serología
secundarias. pareada. En epidemiología se suelen hacer censos serológicos
determinando lgG en sólo una muestra, para definir la suscep-
tibilidad/inmunidad de la población. El aislamiento viral se pue-
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL de realizar en muestras de aspirado nasofaríngeo, pero está
Antes de la vacunación masiva y sistemática, el cuadro clínico restringido sólo a laboratorios virológicos. El diagnóstico por
era tan típico, que bastaba con el diagnóstico clínico asociado PCR es más sensible y se está usando en laboratorios de refe-
a la presencia de contactos. El hemograma en general es de rencia en los programas de erradicación del sarampión.
orientación y puede mostrar leucopenia y linfocitosis relativa.
En Chile -en vías de erradicar el sarampión- el estudio
Actualmente, en que se tiene como meta la erradicación del
tiene más bien fines epidemiológicos y está destinado a con-
sarampión, se requiere que cada caso sospechoso sea confir-
firmar los casos definidos como sospechosos en la norma de
mado por laboratorio. Así, se ha confirmado que otros agentes
"vigilancia integrada de sarampión y rubéola".
pueden ocasionar cuadros febriles con exantemas eritemato-
sos y compromiso respiratorio semejantes al sarampión, tales
como rubéola, infecciones por enterovirus, parvovirus B 19,
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
herpes virus 6 (exantema súbito) y VI H.
No se dispone de tratamiento antiviral específico. En casos
Complicaciones no complicados se recomiendan medidas generales como
reposo , hidratación oral, ambiente protegido de luz y ruido ,
En general la evolución es más grave en desnutridos y en con-
antipiréticos y descongestionantes. La hospitalización se indi-
diciones de inmunodeficiencia. Además de las complicaciones
ca en complicaciones graves como neumonía o encefalitis. El
clásicas, se han detectado formas atípicas de presentación del
tratamiento antimicrobiano se indica en infección bacteriana
sarampión.
secundaria como neumonía, otitis o bronquitis purulenta.
Respiratorias: las complicaciones más severas son las
La prevención activa ha sido exitosa y está posibilitando la
neumonías, que pueden deberse al propio virus sarampión o a
erradicación de la enfermedad en el mundo. En Chile, el pro-
sobreinfección bacteriana (S. pneumoniae o S. aureus). Otras
grama ampliado de inmunizaciones incluye la vacuna antisa-
de menor gravedad son infecciones bacterianas respiratorias
rampión con virus vivo atenuado, asociado a vacunas rubéola
altas como otitis y sinusitis.
y virus parotideo, administrada a los doce meses, seguida de
Encefalitis: puede aparecer en la fase de convalecencia, un refuerzo en el primer año de educación básica (seis años).
con nueva alza febril y cefalea, convulsiones y compromiso de
La inmunización pasiva en base a inmunoglobulina corrien-
conciencia. La frecuencia del compromiso encefálico eviden-
te puede emplearse en situaciones calificadas para reducir el
ciado por alteraciones al EEG es cercana al 50%, pero en sólo
riesgo de enfermar si se utiliza en los dos a tres días siguientes
1-4 en 1.000 o 2.000 casos se manifiesta clínicamente. Aun-
al contacto, o para atenuar las manifestaciones si se adminis-
que se ha aislado el virus de tejido cerebral , se postula que el
tra a los cinco a seis días.
mecanismo patogénico predominante es inmunoalérgico, con
fenómeno de desmielinización . Raramente se desarrolla una
panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), enfermedad de-
generativa fatal del SNC asociada a persistencia del virus-y que
puede presentarse años después de la infección (Capítulo 16:
RUBÉOLA
Virus y sistema nervioso). Enna Zunino

Sarampión modificado: se puede observar en pacientes

Es una de las enfermedades eruptivas clásicas de la infancia.
con inmunidad parcial por anticuerpos adquiridos pasivamen-
Su mayor importancia en salud pública radica en que cuando
te, lo que puede ocurrir en niños menores de un año por paso
afecta a mujeres con embarazos de primer semestre aumenta
trasplacentario de anticuerpos maternos o por uso de inmuno-
el riesgo de abortos espontáneos, mortinatos y anomalías con-
globulinas. Se observa un período de incubación prolongado,
génitas (síndrome de rubéola congénita, SRC) .
con un cuadro clínico incompleto y un exantema más leve.
Sarampión atípico: se presenta en adolescentes y adultos
jóvenes inmunizados previamente con vacuna antisarampión ANTECEDENTES HISTÓRICOS
inactivada. Presentan lesiones maculopapulosas distales de
En Alemania se describió la rubéola a mediados del siglo XVIII co-
extremidades que se diseminan al tronco y que pueden evo-
mo una infección diferente del sarampión y otros exantemas, y
lucionar a lesiones vesiculosas o petequiales, asociándose a
se le denominó sarampión alemán. En 1941, el oftalmólogo Nor-

181
 VIROLOGÍA CLÍNICA

man Gregg observó la relación entre la rubéola y las cataratas,
que forma parte del síndrome de rubéola congénita. En 1962 se
logró propagar el virus en sistemas de cultivo celular (Parkman y
cols.; Weller Neva), lo que permitió avanzar en su estudio. Una
epidemia de rubéola en los EE.UU. en 1964-65 propició los es-
tudios sobre patogenia y epidemiología de la infección congé-
nita por rubéola. En 1966 se obtuvo una cepa atenuada, y tres
años después en los EE.UU. se comenzó a aplicar la vacuna
con las cepas HPV77 .DE5 y Cendehill. En 1971-72 se licenció
la vacuna RA27 /3, que reemplazó a las anteriores.
Chile es un buen ejemplo de intento de erradicación de la
rubéola posnatal y congénita, en donde la vacunación progra-
mática al año de edad con vacuna trivírica (sarampión, paroti-
ditis y rubéola) se inició en marzo de 1990. Luego de un franco
descenso de la incidencia de rubéola, se produjo un brote en
1997-98 que afectó a adolescentes y adultos jóvenes (70% en-
tre 1oy 29 años). Por eso, en 1999 se implementó una campa-
ña de vacunación dirigida a mujeres entre 1O y 29 años con el
objetivo de evitar el SRC, alcanzando una cobertura del 99%,
con lo que se controló el brote. Las tasas de incidencia bajaron
de 31 x 100.000 habitantes en 1998, a 8 x 100.000 en 2003.
En 2005 se realizó una campaña de refuerzo en niños de
uno a cuatro años (cobertura del 93%) para cubrir a los no va-
cunados por cualquier razón. En abril de 2007 se detectó otro
brote que afectó en el 96% a hombres, identificándose como
causal al genotipo 28, que había circulado en Brasil y Europa.
Por esta razón, se realizó una campaña de vacunación a varo-
nes de 19 a 29 años (Figuras 15-8 y 15-9).
PROPIEDADES
El virus rubéola pertenece a la familia Togarividae, al género
Rubivirus. Es el único exponente de este género y no presenta
reacción serológica cruzada con otros virus de la familia. Existe
sólo un serotipo de virus rubéola; como en sarampión, se pue-
den determinar genotipos para diferenciar cepas autóctonas
de importadas.
Es un virus esférico de 60 nm cuyo ARN genómico -una
hebra de polaridad positiva- se encuentra en el interior de una
nucleolcápside icosaédrica, de 30 nm, a su vez rodeada por
una envoltura lipoproteica con espículas. Posee tres polipépti-
dos estructurales: las glicoproteínas E1, E2 y la proteína de la
cápside C. Además, posee proteínas no estructurales que par-
ticipan en la replicación y trascripción. La hemoaglutina y los
antígenos fijadores de complemento se componen de propor-
ciones variables y mezclas de E1 , E2 y C. El virus se replica en
el citoplasma y emerge por yemación de la membrana celular,
llevando consigo lípidos celulares y proteínas virales
PATOGENIA E INMUNIDAD
Es un virus moderadamente contagioso que se adquiere por
inhalación de gotitas de secreciones respiratorias. El período
de contagiosidad es de diez días previos a quince días poste-
riores al exantema. La incubación es en promedio de dieciocho
días, con un rango de entre 12 y 23 días.
El virus se multiplica en el epitelio del tracto respiratorio, que
constituye la puerta de entrada, y en los nódulos linfáticos lo-
cales, pasando luego a la sangre. La viremia permite la llegada
del virus a la piel, al aparato respiratorio, al sistema nervioso y
a otros órganos. La infección en los primeros meses de em-
barazo conlleva un alto riesgo de paso del virus a través de la
placenta durante la viremia, con potencial daño al embrión.
La infección natural induce una inmunidad permanente,
mientras que la vacuna sólo protege por años. A los pocos
días del exantema aparece una respuesta humoral de lgM y
poco después de lgG . La lgM alcanza su máximo a los diez
días y persiste por semanas o meses, mientras que la lgG se
mantiene por años. Se han detectado anticuerpos luego de ca-
torce años de la vacuna. La respuesta inmune celular también

140-

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Figura 15-S.Impacto de la vacunación en la incidencia de rubéola. Chile, 1980-1 998.

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60
50
40
Se inicia vacunación
30
20 1
10
1990 1991 1992 1993 1994
Figura 15-9.1ncidencia de rubéola desde el inicio de la vacunación. Destaca el efecto de una ca mpa ña masiva de vacunación en 1998. Chile, 1990-2003.
es detectable por años. En casos aislados se ha demostrado
reinfección tanto después de la infección natural como de la
vacuna, que generalmente es subclínica y excepcionalmente
se acompaña de viremia.
EPIDEMIOLOGÍA
El único reservorio del virus es el hombre. La transmisión ocu-
rre por vía respiratoria, por exposición a secreciones respirato-
rias de personas con infección clínica o subclínica. Los niños
con rubéola congénita pueden eliminar grandes cantidades de
virus por meses. El virus vacuna no es transmisible.
En la mayoría de los países la rubéola se presenta con al-
ternancia de períodos de endemicidad con brotes epidémicos;
en climas templados la rubéola se observa en primavera tardía.
La seroprevalencia de anticuerpos varía según los países y en
condiciones naturales generalmente del 80% al 90% de las
mujeres en edad fértil ya ha tenido la infección, dependiendo
de los programas de vacunación aplicados.
La vaconación programática ha sido exitosa en disminuir la
prevalencia de rubéola posnatal y congénita.
En Chile se registraron dos grandes brotes en 1983 y 1988,
con 12.000 y 16.000 casos, respectivamente. La introducción
de la vacuna programática en 1990 redujo su incidencia, es-
pecialmente en menores de diez años. En 1997 se observó un
aumento de casos predominantemente entre los 1Oy 29 años,
lo que motivó una campaña de vacunación dirigida a mujeres
de esas edades, proyectada a obtener impacto en el síndrome
de rubéola congénita. En julio de 2003 se inició en Chile la vigi-
lancia integrada de sarampión-rubéola, de notificación obliga-
toria, universal y diaria; la vigilancia con metas es indispensable
en la erradicación de la rubéola congénita.
AsPECTos CLíNicos
A diferencia del sarampión, las manifestaciones clínicas pue-
den ser inaparentes, subclínicas o clínicas. La rubéola pre-
C APÍTULO 15 - IN FECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
1 C•mp.W. "'""'dón mujene< de JO '29 <ri\oo
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
senta un período preeruptivo corto , de 12 a 24 horas, con
fiebre leve o moderada, discreto malestar general, coriza es-
casa y leve inyección conjuntiva!. En la fase eruptiva se ob-
serva un exantema maculopapuloso rosado, discreto, poco
confluente, que se inicia en la cara y se generaliza en plazo
de horas al tronco y extremidades. Dura de dos a tres días y
se acompaña de adenopatías , especialmente retroauricula-
res y cervicales laterales y esplenomegalia. La mucosa oral
puede tener aspecto normal o presentar pequeñas lesiones
eritematosas.
La evolución por lo general es benigna, con mejoría en po-
cos días. El problema de la rubéola reside en que si afecta a
una embarazada de primer trimestre¡ puede producir, en el 70%
al 80% de los casos, infección fetal, con muerte intrauterina o
manifestarse con signos del síndrome de rubéola congénita
(SRC): malformaciones cardíacas (persistencia de conducto
arterioso, defectos del tabique interauricular o interventricular),
microcefalia, sordera, cataratas, retraso mental y otros signos
de infección congénita. El riesgo se reduce al 10% en la se-
mana 16 y desde la semana 20 es muy raro que se produzcan
malformaciones (Capítulo 22: Virus y embarazo).
Ocasionalmente, la rubéola posnatal se complica con en-
cefalitis postinfecciosa o poliartritis, más frecuente en manos
y muñecas, principalmente en adultos, especialmente en mu-
jeres pospuberales. El compromiso articular tiene en general
una evolución rápida, pero se puede prolongar por meses (Fi-
gura 15-1 0).
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
En algúnas circunstancias es importante confirmar el diagnós-
tico de rubéola, pues los elementos clínicos y epidemiológicos
no son suficientes ni patognomónicas. Los exámenes viroló-
gicos deben ser considerados en caso de requerirse conocer
el estae:lo inmune de una mujer en edad fértil, de estudio de
infección durante el embarazo, de estudio en niños con posible
rubéola congénita, y para realizar una vigilancia integrada de
sarampión-rubéola frente a casos sospechosos.
183
 V IROLOGÍA ClÍNICA
Contagiosidad
7 14 21
Figura 15·10. Rubéola posnatal: hechos destacados de su curso evolutivo. La ba rra vertical representa la presencia de exantema.
La definición de caso sospechoso de rubéola en epidemio-
logía es exantema mácula-eritematoso de inicio agudo, de uno
a tres días de duración; con o sin fiebre y uno o más de los
siguientes síntomas y signos: artralgias o artritis, adenopatía
retroauricular, occipital y/o cervical posterior, y conjuntivitis.
El estudio se hace por serología (ELISA o inhibición de la
hemaglutinación) determinando lgG e lgM en muestras únicas
o pareadas según las circunstancias. La detección de lgM o de
seroconversión por lgG implica infección reciente. El aislamien-
to viral es difícil y está restringido a laboratorios virológicos.
La rubéola no tiene un tratamiento específico. El manejo se
basa en el aislamiento respiratorio, el reposo y el tratamiento
sintomático.
PREVENCIÓN
La prevención se basa en la inmunización activa con vacuna
viva atenuada (cepa RA27 /3), incluida en la vacuna trívirica sa-
rampión-rubéola-parotiditis , que en Chile se aplica desde 1990
como parte del Programa Ampliado de Inmunizaciones en dos
dosis, a los doce meses y a los seis años de edad .
Se acepta que la inmunidad que confiere este esquema de
vacunación, aunque no tan sólida como la adquirida por infec-
ción natural , es suficientemente duradera como para proteger
a la embarazada. Constituyen contraindicaciones de la vacuna
la ocurrencia de un cuadro febril , la inmunodeficiencia y el em-
barazo de primer trimestre. Sin embargo, no se ha demostra-
do daño fetal en embarazadas vacunadas inadvertidamente en
este período del embarazo durante las campañas masivas.
Se han documentado casos de reinfección tanto después
de la infección natural como de la vacunación . En ellos, el ries-
go de infección para el feto es bajo o nulo y no se produce la
viremia característica de la primoinfección .
..___ _ 184
IgG ~~~~~~~---~.
.........
28 35 42 dias
PARVOVIRUS 819
Katia Abarca
En Londres, en 1975 lvonne Cossart lo observó y describió
por primera vez en una muestra de sangre de un donante sano
que era parte de un estudio de hepatitis 8; su denominación
819 deriva de la ubicación del suero en la placa del estudio. En
1981 se le asoció por primera vez a una enfermedad, la crisis
aplástica en niños con anemia de células falciformes . La prue-
ba de que este virus era el causante de la quinta enfermedad o
eritema infeccioso, enfermedad conocida por décadas y sos-
pechada como de etiología viral ocurrió más tarde, en 1984,
durante un brote en Londres. Se ha ampliado el conocimiento
del espectro de manifestaciones asociadas a la infección, así
como de su epidemiología y de las técnicas diagnósticas.
PROPIEDADES
El parvovirus 819 pertenece a la familia Parvoviridae, género
Eyithrovirus , designado así por su capacidad de propagarse en
células precursoras de eritrocitos. La subfamilia Parvovirinae
tiene tres géneros: Parvovirus, que infecta animales mamíferos
(caninos, felinos , porcinos, roedores) y aves, Dependovirus ,
llamados así porque necesitan de un virus ayudador, general-
mente adenovirus u herpesvirus, y Erythrovirus, cuyo único
representante es el 819.
Es un virus icosaédrico desnudo pequeño (del latín parvum:
pequeño), cuya cápside mide 25 nm de diámetro. Tiene unge-
noma de una sola hebra de ADN de polaridad positiva en unos
virus y negativa en otros; el genoma tiene 5.600 nucleótidos y
ambos extremos terminan en secuencias palindrómicas que for-
man una horquilla, lugar donde inician la replicación de la he-
bra complementaria, característica única entre los virus ADN.
El genoma codifica para nueve proteínas virales, incluyendo

dos proteínas estructurales de la cápside (VP1 y VP2) y una
fosfoproteína no estructural (NS: 78 Kda) que participa en la re-
plicación viral. La cápside viral está compuesta por sesenta cap-
sómeros constituidos en el95% por VP2 y el5% por VP1. Estas
proteínas se pliegan en sí mismas y algunas porciones forman
asas (/oops) en la superficie viral , que constituyen los determi-
nantes antigénicos reconocidos por el sistema inmune. Hay sólo
un serotipo y tres genotipos, de los cual~s el 1 es el prevalente.
El virus penetra por endocitosis y el genoma migra al nú-
cleo, donde a partir de la hebra única de ADN se constituyen
formas intermedias de doble hebra; esta copia sirve de matriz
para la transcripción y luego de traducción a proteínas virales
en el citoplasma. Asimismo, sirve de templado para la síntesis
de las nuevas hebras de ADN de la progenie. El virus replica en
células mediante rápida división , a las que la fase de síntesis
les sirve de ayuda (ADN polimerasas celulares). La membrana
nuclear y celular degeneran y los virus salen debido a la lisis
celular (Tabla 15-5).
Los parvovirus caninos y felinos no afectan a humanos y
pueden prevenirse con vacunas. Entre los dependovirus, los
virus adenoasociados (VAA) suelen infectar al ser humano y
dependen del virus asociado para replicarse; no provocan en-
fermedad ni alteran la del virus ayudante.
PATOGENIA E INMUNIDAD
Una vez que el virus ingresa al organismo, busca su célula ·
blanco, que es el eritroblasto. Su tropismo es mediado por un
receptor glicolipídico denominado globósido, o antígeno del
grupo sanguíneo del fenotipo P. Las personas que carecen de
este receptor son resistentes a la infección. La proteína viral
no estructural es la responsable de la citotoxicidad contra el
eritroblasto, lo que disminuye la cantidad de ellos en la médu-
la ósea de los individuos infectados por parvovirus 819. Esta
reducción no es clínicamente aparente en el individuo normal ,
pero sí en personas con condiciones que requieran un mayor
recambio de eritrocitos.
La principal respuesta inmune del huésped es de tipo hu-
moral mediante producción de anticuerpos, principalmente de
aquellos dirigidos a la proteína VP1 de la cápside, lo que se
correlaciona con la desaparición del virus de la sangre. Los
anticuerpos lgG confieren inmunidad a largo plazo. Se estima
que el depósito de complejos inmunes es el responsable de
algunas expresiones clínicas de la enfermedad, como el exan-
tema y las manifestaciones articulares.
EPIDEMIOLOGÍA
La infección es de distribución universal y el contagio ocurre
principalmente en la infancia. La tasa de transmisión en los
Tabla 15-5. Características biológicas de los parvovirus
Son lbs virus más pequeños entre los virus ADN
Son virus icosaédricos desnudos, res istentes al med io ambiente
Su genoma es de una hebra, de sentido(+) o(-), con una horquil la en cada extremo que actúan como partidores en la re plicación
Pa ra su replicación requ ieren célu las en división (B 19) o un virus ayudador (dependovirus)
CAPÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
contactos domiciliarios es alta y algo menor en centros de
cuidado y colegios. Hacia la adolescencia, casi la mitad de la
población ha sido infectada y cerca del 90% lo ha sido en la
ancianidad. En climas templados se presenta con mayor fre-
cuencia a fines del invierno y a principios de la primavera, con
pequeños brotes cada cinco años.
El virus se transmite por la vía aérea y vía transplacentaria
al feto. Se ha descrito transmisión a través de concentrados
de productos sanguíneos. La mayor contagiosidad ocurre an-
tes de la aparición de los síntomas. El período de incubación
usualmente dura entre cuatro y catorce días, pero puede pro-
longarse hasta veintiún días.
AsPECTos cLíNicos
La mayoría de las infecciones es asintomática. Las manifestacio-
nes clínicas varían según el huésped afectado y conforman las
enfermedades que se mencionan a continuación (Figura 15-11).
Eritema infeccioso, quinta enfermedad o megaloeritema.
Es la presentación más común y ocurre principalmente en ni-
ños en edad escolar o preescolar. Se caracteriza por un pró-
dromo de síntomas respiratorios y febrículas inespecíficos y
un período de estado con un característico eritema de mejillas
("enfermedad de la cachetada"). En los siguientes cuatro días
aparece un exantema maculopapular en el tronco y las extremi-
dades de apariencia de reticulado y con bordes en "encaje". El
exantema puede persistir por dos a tres semanas, lapso en el
cual desaparece, pero puede reaparecer ante estímulos como
calor, sol, ejercicio, emociones, duchas, etc. El exantema es
mucho menos característico en adultos. Se han descrito casos
aislados de compromiso meníngeo, encefálico y hepático.
Artropatía. En adultos y en especial en las mujeres, predo-
minan los síntomas articulares, como la artralgia y/o artritis. El
compromiso, que es bilateral y simétrico, afecta frecuentemen-
te las manos. La artralgia puede persistir por varias semanas o
meses, pudiendo confundirse con enfermedades reumatológi-
cas, pero a diferencia de estas, no produce destrucción articu-
lar. Algunos reportes sugieren que la infección por parvovirus
819 podría gatillar o exacerbar patologías reumatológicas co-
mo artritis reumatoidea, lupus eritematoso, fibromialgia, etc.;
sin embargo, esto aún no ha sido aclarado.
Crisis aplástica. En pacientes que requieren continuamente
eritrocitos -como anemia de células falciformes , esferocitosis
hereditaria y otras- , la detención de la fabricación de las célu-
las rojas generada por el virus produce o exacerba la anemia,
que con frecuencia llega a ser severa. La recuperación ocurre
gracias a que los anticuerpos libran al huésped de la infec-
ción viral. Durante la crisis aplástica, la médula ósea no posee
eritroblastos, pero sí pronormoblastos gigantes, considerados
patognomónicas de la infección.
185
V IROLOGÍA CLÍNICA
Multiplicación local
Niños: exantema
Figura 15-11 . Patogenia de la infección Adultos: artralgia
por parvovirus B19.
Otras alteraciones hematológicas asociadas ocasionalmen-
te a la infección por parvovirus 819 son trombocitopenia, neu-
tropenia, pancitopenia y síndrome hemofagocítico.
Infección fetal. La infección por parvovirus en el primer tri-
mestre del embarazo . puede producir aborto o hidrops fetal
como resultado de una anemia severa con insuficiencia cardía-
ca secundaria. Es la primera causa de hidrops fetal no inmu-
nológico. Aproximadamente la mitad de las mujeres en edad
fértil son susceptibles a la infección por parvovirus 819. Se es-
tima que el 30% de las infectadas transmite la infección al feto,
con el 5% al 9% de riesgo de muerte fetal. El virus no parece
ser teratogénico , y se ha reportado buena evolución de fetos
anémicos tratados con transfusiones intrauterinas.
Anemia crónica. En pacientes inmunodeficientes, ya sea
por causa congénita o adquirida (SIDA, quimioterapia, pos-
trasplante de órganos sólidos o precursores hematopoyéticos,
etc.), la infección persiste por la falta de producción de anti-
cuerpos neutralizantes, que genera una anemia crónica. Estos
pacientes no presentan la enfermedad exantemática clásica,
ya que no poseen los complejos inmunes responsables de las
manifestaciones cutáneas .
Otras manifestaciones. Existen reportes de casos de aso-
ciación de la infección por parvovirus 819 con compromiso de
otros órganos o sistemas , muchos de ellos apoyados por la
detección de ADN viral en muestras clínicas ; sin embargo, no
hay evidencia concluyente respecto del papel de este virus en
esos cuadros. Se ha descrito compromiso meníngeo, hepati-
tis, falla hepática fulminante , miocarditis, vasculitis, enferme-
dad de Kawasaki , púrpura de Schonlein Henoch, síndrome de
fatiga crónica, glomerulonefritis, etcétera.
El síndrome guante-calcetín se atribuye a parvovirus 819;
característicamente, los pacientes presentan un exantema
a veces p"urpúrico asociado a edema, eritema, prurito y pa-
restesias en la región distal de las extremidades superiores e
inferiores. Especial mención merecen los exantemas rubeoli-
formes y síndromes febriles agudos, que son negativos para
otras causas.
Ingreso de B19
al tracto respiratorio alto
Multiplicación en médula ósea
(eritroblastos)
En normal: leve baja
de hemoglobina
Feto En anemia crónica:
crisis aplástica
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El cultivo viral es complejo por lo que usualmente el diagnósti-
co se confirma mediante estudio serológico. La detección de
lgM e lgG está disponible en muchos laboratorios por diferen-
. tes técnicas como ELISA, radioinmunoanálisis o inmunofluo-
rescencia. Los anticuerpos lgM generalmente están presentes
al momento de aparición de los síntomas de eritema infeccioso
y persisten por unos tres meses.
En infecciones persistentes se requiere de técnicas que de-
muestren la presencia del ADN viral (hibridización de ADN o
amplificación por PCR), ya que en estos casos hay una falla
en la producción de anticuerpos. En la infección fetal se puede
utilizar PCR de líquido amniótico o tejidos placentarios, e lgM
de cordón . La madre mostrará seroconversión si se dispone
de muestras de primer y tercer trimestre; la lgM materna suele
ser negativa al momento del hidrops. El test de avidez de lgG
materna es útil, pues permite diferenciar lgG recientes (baja
avidez) de antiguos (alta avidez).
CoNTROL
No existe una terapia específica para la infección. Se reco-
mienda aislamiento respiratorio en pacientes hospitalizados,
antiinflamatorios en artropatías, reducción de inmunosupresión
o terapia antirretroviral en infecciones crónicas, y transfusiones
intrauterinas en el feto anémico. En infecciones persistentes
pueden usarse concentrados de inmunoglobulinas (400 mg/
kg día por 5-1O días).
Dada la alta tasa de infecciones asintomáticas y la transmi-
sión en el período preeruptivo, la prevención del contacto es
impracticable. Por esta razón, la habitual inasistencia al jardín
infantil o escuela de un niño con eritema infeccioso carece de
fundamento epidemiológico.
Las vacunas de antígenos de cápside son inmunogénicas y
seguras , pero su desarrollo en fases clínicas no ha progresado
mayormente.

ENTEROVIRUS Y OTROS VIRUS
María José Martínez
Los enterovirus corresponden al género Enteroviridae, uno de
los seis géneros que conforman la familia Picornaviridae . Son
virus icosaédricos desnudos, de 20 a 30 nm de diámetro, re-
sistentes a condiciones ambientales. El 9enoma es una hebra
de ARN de polaridad positiva, de 7.500 nucleótidos; la repli -
cación transcurre en el citoplasma y se liberan por lisis celu-
lar. Se descubrieron después de los virus poliomielitis y fueron
denominados de acuerdo a cómo crecían en laboratorio o a
la enfermedad que producían . Así, además de los virus polio-
mielitis, que tienen cierta afinidad por el sistema nervioso, un
grupo que crece en ratones recién nacidos les provoca paráli-
sis flácida o espástica (Coxsackie A y B, respectivamente) ; otro
grupo de virus al principio no se asociaba a enfermedad y eran
hallazgos de estudios en deposiciones humanas, por lo que se
les denominó ECHO (enteric cytopathogenic human orphan).
Posteriormente se designaron por número: enterovirus 68 al
72, reconociéndose al72 como el virus hepatitis A, al que se le
asignó un género propio, el Hepatovirus .
Se diseminan por vía fecal, pero muchos lo hacen por vía
aérea la primera semana de la infección, pues se multiplican
en la mucosa faríngea. La mayoría de las veces originan infec-
ciones subclínicas, pero pueden asociarse a enfermedades de
diversos sistemas: diarreas, erupciones cutáneas, miocarditis,
infecciones respiratorias, meningoencefalitis y síndromes febri-
les puros, entre otros.
Si bien los enterovirus crecen en cultivo celular, el diagnós-
tico es complejo y rara vez se realiza. Actualmente se diag-
nostican enterovirus en casos especiales mediante RT-PCR;
sin embargo , la tipificación se hace por neutralización , técnica
restringida a algunos laboratorios virológicos.
Debido a que puede afectar varios sistemas, en este libro
se mencionarán los enterovirus en varios capítulos . Por ahora
se hará referencia a la patología relativa a la piel y las muco-
sas , donde los dos cuadros clínicos más característicos son
originados principalmente por los virus Coxsackie A (síndrome
mano-pie-boca; MPB) y la herpangina.
El síndrome mano-pie-boca afecta generalmente a prees-
colares. Tiene un período de incubación de tres a seis días, en
los cuales se presenta fiebre baja, moderado malestar gene-
ral, dolor abdominal o síntomas respiratorios. Doce a 24 horas
después, aparecen lesiones en el paladar duro, la lengua y la
mucosa bucal, que comienzan como máculas que rápidamen-
te progresan a vesículas que se ulceran , sensibles, de color gris
amarillento y con un halo eritematoso. Las vesículas cutáneas
aparecen concomitantemente u horas después, principalmen-
te en manos y pies; la piel gruesa de los pies impide que se
formen vesículas y en su lugar aparecen manchas eritemato-
sas. A veces se observan vesículas perianales y en los glúteos.
El cuadro se resuelve espontáneamente en cinco a diez días.
Habitualmente no se solicita diagnóstico virológico .
La tierpangina afecta generalmente a niños de uno a siete
años. El mecanismo de contagio es igual y comienza en forma
brusca con fiebre , odinofagia, disfagia y malestar general. En
el paladar posterior, la úvula y las tonsilas aparecen pequeñas
vesículas grisáceas rodeadas de halo eritematoso, de 1 a 4
CAPÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
mm, que se ulceran rápidamente. Los síntomas sistémicos se
resuelven en tres a cinco días y las úlceras se epitelizan en una
semana. El diagnóstico generalmente es clínico; en caso de re-
querir un diagnóstico de laboratorio, se puede realizar RT-PCR
de muestras tomadas de las lesiones de mucosa. Luego de la
infección, los enterovirus se pueden detectar en el nasofarinx
por dos semanas y en las deposiciones durante semanas o
meses. No existe \ratamiento antiviral.
Virus hepatitis B
El síndrome de Gianotti-Crosti, también denominado acm-
dermatitis papular de la infancia, es un exantema asociado
principalmente a la infección por virus hepatitis B (HBV), pero
también a infecciones por virus hepatitis A, EBV, CMV, Coxsac-
kie A 16 y otros.
Este síndrome se caracteriza por la aparición de un erite-
ma maculopapular de 3 a 5 mm de diámetro, de distribución
simétrica en la cara, glúteos y extremidades , en asociación
con una hepatitis anictérica y linfadenopatía generalizada.
Dura entre quince y veinticinco días. Se piensa que las ma-
nifestaciones cutáneas están mediadas por la formación de
inmunocomplejos.
Virus linfotrópico humano de células T
La infección perinatal con el virus linfotrópico humano de cé-
lulas T {HTLV-1 ), de la familia Retroviridae, se ha asociado a
dermatitis infectiva, entidad caracterizada por la aparición sú-
bita de un eczema exudativo severo en niños de dos a tres
años, sin antecedentes de eczema del lactante. Este eczema
costroso compromete el cuero cabelludo, los márgenes de los
párpados , la piel perinasal , las áreas retroauriculares , las axilas
y la ingle. Generalmente se acompaña de un rash papular fino
de tórax y dorso y de rinitis crónica. Se asocia a brotes recu-
rrentes de infección con S. aureus saprophyticum o Strepto-
coccus betahemolítico, para los cuales se requiere de terapia
antibiótica permanente.
Se postula que la dermatitis infectiva es un síndrome de
inmunodeficiencia asociado a HTLV-1 como resultado de la
infección precoz, generalmente por transmisión madre-hijo a
través de la lactancia. La reacción inflamatoria en la piel está
mediada por la activa producción de citoquinas proinflamato-
rias como IL 1, IL6 y TNF-alfa, debido a la proteína viral Tax.
Algunos niños con dermatitis infectiva presentan en la ado-
lescencia leucemia de células T del adulto {ATL). En áreas
endémicas se describe una prevalencia del 1% en niños me-
nores de diez años. El diagnóstico se puede realizar mediante
detección de anticuerpos específicos (ELISA) y confirmación
por Western Blot, PCR en sangre y piel. No tiene tratamiento
antiviral específico.
Virus Epstein-Barr
Este virus es el causante de la leucoplaquia oral velluda, pa-
tología observada en el inmunocomprometido, en la cual se
presenta una placa hiperqueratótica proliferativa del epitelio es-
camoso de la lengua. Es la única patología que se observa en
las células más superficiales de la mucosa, producto del estado
lítico de este virus. No está claro si la inmunosupresión del pa-
ciente es la condición que permite que estas células se infecten
187
VIROLOGÍA ClÍNICA

o que se expresen los genes líticos de un virus que ya estaba
latente en ellas. El tratamiento con aciclovir elimina la lesión , pe-
ro generalmente reaparece al suspender el tratamiento. No está
claro si ello corresponde a reactivación o a reinfección.
se les clasifica en riesgo alto, probable alto y bajo. En los ge-
notipos denominados de alto riesgo, la transformación on-
cogénica se asocia principalmente a la capacidad de E6 y E7
de inhibir dos importantes reguladores del crecimiento celular,
p53 y RB , respectivamente .

VIRUS PAPILOMA HUMANO EPIDEMIOLOGÍA

María José Martínez Es una infección ampliamente distribuida en el mundo, que se
presenta clínicamente desde la edad escolar. El 1O% de los
El virus papiloma humano (HPV) tiene tropismo por los epitelios escolares y el 50% de los adultos en los EE.UU. ha tenido ve-
pluriestratificados y capacidad de persistir en las células basa- rrugas alguna vez en su vida. En la mucosa genital constituye
les infectadas. Algunos genotipos integran su genoma al ADN la principal infección de transmisión sexual a nivel mundial. Su
nuclear del hospedero, alterando el ciclo celular y originando
asociación con cáncer cervicouterino -el segundo cáncer en
neoplasia. Los HPV se subdividen de acuerdo al orden en que
frecuencia en la mujer- ha realzado su importancia desde que
fueron identificados , existiendo actualmente alrededor de cien
la infección por virus papiloma humano parece ser el principal
genotipos humanos, los cuales se agrupan según produzcan
factor etiológico de este cáncer.
infecciones en piel , en mucosas o estén asociados a la epider-
modisplasia verruciforme.
PATOGENIA Y RESPUESTA INMUNE
PROPIEDADES La infección se adquiere por transmisión directa a través de
traumas cutáneos menores, por contacto sexual , durante el
Las familias Papillomaviridae y Polyomaviridae tienen ac-
parto o por fómites húmedos. Se ha encontrado virus en instru-
tualmente un género cada una: papilomavirus y poliomavirus.
mental médico y ropa interior de pacientes , como también en
Las letras "oma" del nombre recuerdan la asociación de estos
el humo y vapor emitido en los tratamientos con láser y elec-
virus con tumores . Los virus papiloma humano pertenecen a
trocoagulador. El período de incubación es prolongado y va de
la familia Papillomaviridae. Actualmente se les subclasifica en
,pocas semanas hasta más de un año , con un promedio de tres
géneros, en que el alfa (HPV relacionados a infecciones en mu-
meses. La transmisión vertical se plantea en menores de dos
cosas) es el más estudiado.
años sin evidencias de abuso sexual. La evolución de la infec-
Miden sólo 55 nm , son icosaédricos y sin manto, y poseen ción es variada, y puede ser asintomática, manifestarse como
un genoma de ADN circular de doble hebra lineal de 8 kpb . verruga, como lesiones recurrentes, lesiones invasivas y cáncer.
Codifica nueve genes que se clasifican en siete regiones tem- Las verrugas cutáneas son comunes en niños mayores de cin-
pranas (E1 a E7), dos regiones tardías (L 1 y L2) y una re- co años , adolescentes y adultos . Una persona infectada puede
gión control (LCR). Los genes tempranos se relacionan con persistir con la infección asintomática durante toda la vida.
proteínas encargadas de la regulación , replicación y transcrip-
ción del ADN viral. Los productos de los genes de E6 y E7, que
codifican una proteína de 160 aminoácidos y un polipéptido de
100 aa, respectivamente, son esenciales para el proceso de in-
ducción , inmortalización y transformación celular. Las regiones
tardías codifican las proteínas estructurales. Los genes E1, E2 ,
L 1 y L2 son particularmente bien conservados entre todos los
miembros de la familia (Figura 15-12).

En las capas basal y parabasal del epitelio sólo se identifica

el ADN viral episomal o integrado de manera persistente en el
núcleo (cincuenta a cien copias por célula), mientras que en las
primeras células del estrato espinoso se transcriben y traducen
El
los genes E1 , E2 , E4 y E5. En las capas medias de este estrato
se replica el ADN viral y cerca del estrato granuloso se expresan
L1 y L2, para formar finalmente el virión en la superficie del epite-
lio. De esta manera, la replicación viral acompaña las etapas
de diferenciación de las células epiteliales (Figura 15-13).
Se han detectado virus papiloma o sus antígenos en una
gran variedad de mamíferos, e incluso en aves . La serología

-
basada en la asignación de serotipos no es de utilidad, por
lo que los· papilomavirus se clasifican según la homología de
sus ADN , considerados como de genotipo distinto si muestran
ES
menos del 50% de homología con respecto a otro virus. En
Figura 15-12. Genoma de papilomavirus tipo 16 y proteínas que codifica L 1-2 =
general, los genotipos de HPV comparten menos del 90% de proteínas de la cápside, E1-2-4-5 = proteínas pa ra replicación del ADN, E6-7 =
homología genética de L1 y según su asociación a neoplasias proteínas oncogénicas, y LCR =región larga de control.

188
 CAPÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

Estratos del epitelio Etapas de replicación

de 1a piel de papilomavirus

Salida o
Córneo liberación viral

Granuloso
Ensamblaje de virus

Espinoso Replicación del

genoma

Infección viral
Figura 15-13. La replicación de papilomaviru s depende Germinativo y ADN integrado
del grado de diferenciación de las células del epitelio en o basal o episomal
la piel o mucosas.

El virus papiloma puede evadir la respuesta inmune porque
no hay una fase virémica durante su replicación, porque las cé-
lulas del estrato espinoso expresan niveles bajos de antígenos
virales y porque el virus persiste en forma latente en células
basales. En pacientes con inmunodepresión celular la preva-
lencia es más alta porque en general esta es la responsable
de controlar la infecciones virales. Cuando el sistema inmune
es competente, la mayoría de las infecciones desaparece en
cuatro a veinte meses. Las lesiones pueden aumentar en ta-
maño y número en los inmunocomprometidos, embarazadas o
portadores de epidermodisplasia verruciforme (EV) y son más
refractarias al tratamiento.
La infección por HPV puede ser asintomática o presentarse
como verruga, la forma clínica más común. Existen cinco for-
mas clínicas principales de verrugas causadas por virus papi-
loma: verruga vulgar, verruga filiforme, verruga plantar, verruga
plana y verruga genital o condiloma acuminado. Además, este
virus produce papilomas laríngeos y se asocia a patologías co-
mo la epidermodisplasia verruciforme, la papulosis bowenoide,
el tumor de Buschke-Lowenstein y la hiperplasia epitelial focal
o enfermedad de Heck (Tabla 15-6).
Las verrugas vulgares son pápulas sólidas escamosas,
proyecciones callosas o de aspecto verrugoso, que frecuen-
temente se ven en dedos y manos, pero que pueden estar
en cualquier zona del cuerpo, incluso en la mucosa, sin reac-
ción inflamatoria alrededor de la lesión. Pueden ser solitarias
o mú ltiples y varían de pocos milímetros a más de 1 cm. Ge-
neralmente son originadas por HP'J tipos 2 y 4. Las verrugas
filiformes son una variante de la verruga común que tiene un
tallo blando y múltiples proyecciones desde la superficie, o
con aspecto de cuerno cutáneo. Frecuentemente aparecen
en párpados, nariz y labios. Las verrugas planas son pápulas
levemente solevantadas, suaves y de color piel, comunes en
la cara, brazos y rodillas, generalmente originadas por HPV 3,

Tabla 15-6. Tipos de lesiones asociadas a infección por papilomavirus humano en el inmunocompetente

Tipo de lesión Genotipos de HPV más frecuentes Genotipos de HPV de menor frecuencia

PIEL
Verruga vulgar, palmar o plantar 1, 2,4 26, 27,29
Verrugas planas 3,10 28
Epidermodisplasia verruciforme 3,5,8 9, 12,14
MUCOSAS
Verruga genital o condiloma acuminado 6,11 40, 42, 44, 54, 61
Papi lomatosis respiratoria a repetición 6,11
Papulosos bowenoide 6,11
Tumor de Buschke-Lowenstein 6,11
Neoplasias intraepitelia les y carcinomas 16 18,31,33,35,39, 45,51-59
Enfermedad de Heck 13,32

189
 VIROLOGÍA CLÍNICA
1O, 28 y 41 . Las verrugas plantares (Figura 15-14) se pre-
sentan frecuentemente en las zonas de apoyo y pueden ser
dolorosas, tienen ápices invertidos presionados internamen-
te al caminar. Pueden ser planas o ligeramente solevantadas
y están cubiertas de piel gruesa hiperqueratótica que al ser
removida revela uno o varios puntos negros característicos,
que representan capilares trombosados; generalmente son
originadas por HPV 1 . Las verrugas genitales son tumores
exofíticos o vegetaciones rosadas o color piel, únicas o múlti-
ples. Pueden ubicarse en cualquier sitio de los genitales, pero
generalmente se observan en áreas húmedas de los labios
mayores o menores, clítoris, glande, prepucio, meato uretral
y región perianal.
La epidermodisplasia verruciforme es una genodermatosis
autosómica recesiva infrecuente que generalmente se inicia
en la infancia y que se caracteriza por lesiones diseminadas
planas tipo verrugas y máculas rojizas, hiperpigmentadas o
hipopigmentadas, también descritas como lesiones tipo pi-
tiriasis versicolor. Frecuentemente ocurre una degeneración
maligna de las lesiones hacia carcinoma in situ, con progre-
sión a carcinoma de células escamosas en la tercera década
de la vida. La infección por HPV 13 y 32 en mucosa oral
y nasal origina la hiperplasia epitelial focal o enfermedad de
Figura 15-14. Verrugas plantares en un adulto.
---190
Heck, que es infrecuente y se presenta con nódulos múltiples
en la mucosa oral. A nivel de mucosa oral , nasal y conjuntiva!
también se pueden originar verrugas por HPV 2 y los genoti -
pos denominados mucosos, principalmente HPV 6 y 11 . Los
papilomas laríngeos pueden presentarse en niños cuyas
madres están infectadas con HPV y que nacen por parto va-
ginal o incluso por cesárea, lo que sugiere una transmisión in
utero. Los HPV 11 originan cuadros de mayor compromiso y
riesgo de obstrucción.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El diagnóstico de lesiones patológicas es fundamentalmente
clínico e histopatológico. Los programas de detección precoz
del cáncer de cuello uterino mediante la prueba de Papanico-
lau (Pap) en la década de los cincuenta redujeron significativa-
mente la mortalidad por esta causa, por efecto del diagnóstico
precoz y del tratamiento de las lesiones precancerosas. Sin
embargo , ahora que existe una clara asociación etiológica de
ciertos virus papiloma con cáncer, se puede avanzar en un
manejo más racional de esta patología.
Es posible identificar HPV y genotipificarlo mediante en-
sayos de captura híbrida o PCR . La PCR puede identificar
secuencias consenso de la familia viral con posterior genotipifi-
cación mediante hibridación , secuenciación , ensayos de arre-
glos genómicos o bien , puede ser tipo específica. En general,
.una PCR en secuencias consenso , seguida de una hibridación
reversa, es una metodología sensible y entrega la más amplia
información para diferentes muestras clínicas, incluso con múl-
tiples infecciones, tanto en mucosa como en piel. Para este vi -
rus no existe un método de propagación en cultivos celulares .
La serología sólo se utiliza en proyectos de investigación . En
tejidos también resulta útil la utilización de ensayos de inmuni-
histoquímica.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las verrugas es clínico. El manejo de las
lesiones depende de la extensión del cuadro, del tiempo de
evolución, de la forma clínica, del estado inmunológico y de
la preferencia del paciente y/ o de su familia. La mayoría de los
tratamientos se dirige a destruir las lesiones visibles o a induci r
citotoxicidad contra las lesiones infectadas, pues ello posible-
mente disminuye la infectividad viral , pero no hay certeza de
su erradicación.
Casi todos los tratamientos tienen mejores resultados que el
placebo: el 27 % de las verrugas se elimina en quince semanas;
sin embargo, esta resolución es más difícil en adultos, en lesio-
nes de larga evolución y en pacientes inmunodeprimidos. Los
objetivos del tratamiento son remover la verruga sin recurren -
cia, evitar cicatrices e inducir inmunidad a largo plazo. Aunque
ningún tratamiento tiene una alta tasa de curación (60%-70%
en tres meses), los pacientes jóvenes tienen mejor pronóstico.
El cidofovir, análogo de nucléosido, ha mostrado cierta acti-
vidad contra este virus, pero su uso es aún limitado; en tumores
asociados a HPV o papilomatosis laríngeas severas ha demos-
trado ser eficaz como tratamiento local, en forma de inyeccio-
nes intralesionales y en crema o gel formulado al1 % o al3%.

PREVENCIÓN
El preservativo no es un método completamente efectivo contra
la infección por HPV, pues deja descubiertas partes suscepti-
bles de estar infectadas. Actualmente existe aprobación en al-
gunos países para el uso una vacuna tetravalente recombinante
(Gardasil ® de Merck), que contiene subunidades proteicas de
L1 no infectantes similares a partículas virales de los genotipos
6, 11, 16 y 18, y vacuna bivalente recombinante (Cevarix® de
Glaxo SmithKiine), que contiene subunidades proteicas de L1
no infectantes similares a partículas virales de los genotipos 16
y 18 con el propósito de prevenir el riesgo de infección de ge-
notipos de alto riesgo y el posterior cáncer cervicouterino. Está
indicada para mujeres antes del inicio de la vida sexual.
VIRUS HERPES HUMANOS
María José Martínez
Los virus herpes simplex se clasifican en tipos 1 y 2. El tipo 1
afecta preferentemente la piel y la mucosa oral, mientras que el
tipo 2 se limita más a las regiones genitales. Por eso, en este
capítulo se hará referencia al herpes simple 1, pues el tipo 2 se
analiza en el Capítulo 24: Infecciones virales de transmisión
sexual.
El virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1 ), que está ampliamen- .
te distribuido en el mundo, causa una variedad de cuadros
clínicos. Infecta la boca, los ojos y la piel de la cara, aunque
también puede dar manifestaciones genitales. La infección
ocurre generalmente antes de los cinco años por contacto
directo con lesiones o con secreciones de individuos con le-
siones herpéticas visibles o de excretores asintomáticos. En la
mayoría de los casos no se manifiesta enfermedad (infección
asintomática) y en una menor proporción se presenta como
una gingivoestomatitis o una queratoconjuntivitis herpética. El
período de incubación varía de dos a veinte días.
La gingivoestomatitis es un cuadro febril con odinofagia y
vesículas dolorosas en labios, encías, mucosa oral, la porción
Figura 15-15. Herpes oral de recidiva en escolar con
neumonía por S. pneumoniae.
CAPITULO 15 - 1NFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS
anterior de la lengua y el paladar duro. En niños pequeños se
ve rechazo a la alimentación e irritabilidad. La lesión elemental
de esta infección es la vesícula de 1 a 2 mm, originada por la li-
sis celular del estrato espinoso del epitelio. La mucosa se rom-
pe rápidamente y se observan erosiones o úlceras pequeñas
que convergen, con un halo eritematoso y una seudomem-
brana amarillo grisácea ampliamente distribuida en el paladar
blando y duro, la lengua, encías, labios y mucosa oral. La dise-
minación local puede causar una faringitis o faringoamigdalitis
herpética. Los niños pueden autoinocularse la infección hacia
los ojos, párpados, nariz, etc. Este cuadro dura entre dos y
tres semanas, en las cuales generalmente se encuentra virus
replicando por las primeras dos semanas y posteriormente
permanece el tejido erosionado hasta su epitelización. Pueden
presentarse adenopatías cervicales o submentonianas. Luego
de la infección inicial en el epitelio, los virus permanecen laten-
tes en neuronas ganglionares.
Frente a ciertos estímulos como LUV, estrés, trauma local,
fiebre, infecciones bacterianas, etc., el HSV-1 se puede reac-
tivar. La forma más frecuente de recurrencia herpética a nivel
oral es el herpes labial (Figura 15-15). Frecuentemente se pre-
senta dolor, ardor u hormigueo en la zona de recurrencia en las
horas previas a la aparición de lesiones vesiculares agrupadas
sobre una base eritematosa, generalmente en el borde del ber-
mellón del labio, donde se concentran las fibras amielínicas
tipo C. Se resuelven en cinco a siete días.
A nivel ocular, las blefaritis herpéticas frecuentemente se
acompañan de conjuntivitis y/o queratitis, por lo que en estos
casos los pacientes siempre deben ser evaluados por un of-
talmólogo. La queratoconjuntivitis herpética puede ser re-
cidivante y es una causa importante de ceguera que requiere
tratamiento quirúrgico (Figura 15-1 6) .
El panadizo herpético se debe sospechar en niños con le-
siones vesiculares periungueales dolorosas en forma recurren-
te. El eczema herpético o erupción variceliforme de Kaposi
es un desorden cutáneo debido a una infección herpética en la
piel afectada por otra patología dermatológica de base, como
dermatitis atópica, quemaduras, etc. La erupción comienza
como grupos de vesículas sobre piel alterada, que rápidamen -
191
 V IROLOGÍA ClÍNICA
te se diseminan y que pueden volverse hemorrágicas, costrifi-
cadas o evolucionar a la ulceración, necrosis o sobreinfección
bacteriana. Dura entre siete a diez días, pero puede prolongar-
se hasta por seis semanas. Se debe sospechar el cuadro en
eczemas con aspecto de sobreinfección que no responden a
antibióticos.
La infección por HSV es la principal causa infecciosa del
eritema multiforme o polimorfo menor (EM) y también pue-
de precipitar un síndrome de Steven-Johnson. El EM gene-
ralmente se presenta dos a siete días (hasta tres semanas)
después de iniciado el cuadro herpético y tiende a repetirse
con las recurrencias. En estas lesiones no se encuentra el virus
completo , sino fragmentos de ADN, principalmente el gen de
la polimerasa, por lo que se plantea que la expresión de es-
te como proteína parti~ipa directamente en el desarrollo de la
--·192
Figura 15·16. Queratoconjuntivitis herpética.
enfermedad . Las partículas de HSV presentes en infecciones
clínicas o subclínicas de mucosas, precedentes a la aparición
de EM , serían fagocitadas por macrófagos que fragmentarían
y procesarían el virus, para presentar sus antígenos a los linfo-
citos T, que se convertirían en células T de memoria para HSV.
Posteriormente, los fragmentos de ADN viral serían transpor-
tados por vía sanguínea (células CD34+) a la piel y expresados
ahí como antígenos, siendo reconocidos por los linfocitos T
.activados, resultando en una respuesta inflamatoria específica
que se expresa clínicamente como EM .
El tratamiento específico de la infección por herpes simplex
es con aciclovir o sus derivados, el que mejora rápidamente
las molestias pero no erradica el virus de su sitio de latencia.
Las dosis recomendadas se especifican en el Capítulo 11 : An-
tivirales.
 C APÍTULO 15 - INFECCIONES VIRALES EN PIEL Y MUCOSAS

HECHOS DESTACADOS

Viruela
• La viruela es una enfermedad contagiosa por vía aérea, generalmente sintomática, con 30% de
mortalidad, cuyo único reservorio es el ser humano.
• La produce un virus ADN de estructura compleja (familia Poxvírídae) visible a microscopia óptica,
cuya replicación ocurre en el citoplasma de la célula.
• Es la única enfermedad viral erradicada en el mundo, gracias a una vacuna jenneriana viva atenua-
da, que no cumpliría con los requisitos actuales para su aprobación y comercialización.
• Es un arma potencial de bioterrorismo contra la cual hay vacuna y antivirales efectivos.

Molusco contagioso
• Es de distribución mundial, especialmente prevalente en niños y habitualmente autolimitada a unos
pocos meses.
• Es de mayor prevalencia y contagiosidad en individuos inmunocomprometidos.
• No hay vacuna ni tratamiento viral específico.

Varicela
• Es una enfermedad eruptiva frecuente en la infancia producida por el virus varicela zóster 0JZV), de
evolución habitualmente benigna. Puede ser más grave en escolares sobre doce años, adultos e
inmunocomprometidos.
• El herpes zóster es la reactivación del virus que permanece latente en ganglios nerviosos sensiti-
vos y compromete la piel inervada por las ramas correspondientes. Produce lesiones en la piel se-
mejantes a la varicela y además una neuritis que puede prolongarse por semanas y meses.
• Para la infección por VZV existe tratamiento antiviral con aciclovir y fármacos derivados, cuya do-
sis depende de la edad y condiciones del afectado. En general se recomienda tratamiento oral en
infecciones no complicadas e intravenoso en pacientes inmunosuprimidos.
• La prevención es efectiva con una vacuna por virus vivo, recomendada a partir del año de edad.

Sarampión
• Es un virus ARN de una hebra de polaridad negativa, con manto; por neutralización hay un solo se-
rotipo y el hombre es el único reservorio.
• Es una infección viral aguda de evolución predominantemente clínica, caracterizada por fiebre, sig-
nos respiratorios, exantema y enantema (Koplik); su gravedad reside en la posibilidad de compli-
carse en neumonía y encefalitis .
• El diagnóstico es eminentemente clínico, pero en países con buen control epidemiológico debe
confirmarse con laboratorio virológico (serología, RT-PCR) . •
• Existe una vacuna a virus atenuado de buena calidad , cuya aplicación ha permitido controlar el sa-
rampión en muchos países y podría lograr su erradicación .

Rubéola
• La rubéola posnatal es una enfermedad exantemática benigna de la infancia. El peligro reside en
que puede contagiar a una embarazada y producir daño en el feto , constituyendo el síndrome de
rubéola congénita.
• El diagnóstico es clínico y epidemiológico, pero ante la sospecha de contacto con una embaraza-
da deben hacerse exámenes serológicos para analizar la situación tanto en el niño como en la em-
barazada.

193
 VIROLOGIA ClÍNICA

• La vacuna por virus atenuado está incluida en los programas rutinarios de inmunizaciones junto a
las vacunas antisarampión y antiparotiditis. Se recomienda una dosis al año de vida y un refuerzo
al entrar al colegio

Parvovirus 819
• Es un virus icosaédrico desnudo muy pequeño, cuya peculiaridad es tener un genoma de una he-
bra(+) o(-) de ADN por virión.
• La mayoría de las infecciones es asintomática. Puede produce un amplio espectro de manifesta-
ciones clínicas dependiendo del huésped afectado: eritema infeccioso en niños normales; atropatía
en adultos, principalmente mujeres; crisis de anemia aplástica en personas con hemoglobinopa-
tías; infecciones persistentes con anemia crónica en inmunodeficientes; hidrops fetal o aborto en
embarazadas.
• El diagnóstico se confirma por detección de anticuerpos séricos lgM e lgG y/o de ADN viral por
PCR.
• No existe terapia antiviral específica, pero hay algunas medidas terapéuticas de ayuda en las dis-
tintas presentaciones.

Papiloma virus
• Son virus icosaédricos desnudos con un genoma de ADN circular de doble hebra que tienen tro-
pismo por las células basales de epitelios pluriestratificados de la piel y mucosas. Producen infec-
ciones persistentes cuya replicación depende de la multiplicación y diferenciación de las células del
epitelio.
• Producen verrugas en la piel y mucosas, generalment~ benignas, pero las lesiones pueden llegar a
ser malignas, especialmente en el tracto genital y en inmunocomprometidos.
• Constituyen la principal causa mundial de enfermedad de transmisión sexual.
• Existen vacunas comercialmente disponibles para los genotipos de papilomavirus de mayor riesgo
de producir cáncer cervicouterino (16,18) y los más prevalentes en lesiones de mucosa (6, 11 ). Su
alto precio es una de las limitantes para su uso masivo.

---194

Vii-us y sistema nervioso
Antonio Banfi
Luis Fidel Avendaño
Contenido
~ enin g.iti s viral .
~!l~~faliti s (~SV y ~~ter~iru sl._ __. ·-
Infecciones lentas del SNC
Poliomielitis
Priones
~--··---~---------·-- --------------- ·----------- --------------- ------ -- -----------------------------------
Parotiditis
i bien las infecciones virales del sistema nervioso no son
S frecuentes, su relevancia estriba en su gravedad , en las
potenciales secuelas y en la letalidad asociada. En efecto, las
infecciones agudas del sistema nervioso central (SNC)
constituyen una emergencia, porque su rápido diagnóstico y
manejo son decisivos en el pronóstico; además, actualmente
se cuenta con medios diagnósticos y terapéuticos para mu-
chas de ellas, cuyo mejor ejemplo es el tratamiento de la en-
cefalitis herpética con aciclovir. En las infecciones agudas del
sistema nervioso, especialmente la meningitis y encefalitis, los
virus son agentes de reconocida prevalencia; sin embargo el
espectro de etiologías virales es amplio y una gran proporción
de ellos permanece sin identificación.
En este capítulo se presentan dos buenos ejemplos de in-
tervenciones exitosas en salud pública que han incidido en el
control de las infecciones del sistema nervioso central. Ambas
se basaron en programas de vacunación universal que han
disminuido la prevalencia de las infecciones por virus poliomie-
litis y parotiditis. En estas circunstancias, la simple aparición
de dos casos de parálisis flácida en la vigilancia epidemioló-
gica puede constituir una emergencia sanitaria que requiere
una rápida reacción tanto de la autoridad de salud. como de
los centros de investigación virológica. Este capítulo también
incluye algunas patologías crónicas asociadas a demencias,
especialmente interesantes porque representan modelos de
patogenia de curso fatal , algunas de las cuales son producidas
por agentes no convencionales (priones).
Debido a la diversidad de agentes etiológicos, de modelos
de patogenia (infecciones agudas y persistentes), de mecanis-
mos de daño, de síndromes clínicos y de estrategias de con-
trol, la sistematización de la información suele ser compleja. En
este capítulo se hará una descripción general de los agentes
virales que tienen tropismo por el sistema nervioso central y
periférico, su patogenia y posteriormente las entidades clínicas
más relevantes. Muchos aspectos específicos de cada virus se
CAPÍTULO 16
198
199
199
200
201
205
------------------------------------------------------------------
209
tratan en los capítulos respectivos. En secciones especiales de
este capítulo se hará referencia al virus parotiditis y a la proble-
mática que representan los priones.
VIRUS CON NEUROTROPISMO
Prácticamente todas las familias de virus ADN y ARN humanos
tienen miembros con tropismo por el tejido nervioso que son
capaces de infectar los sistemas nerviosos central y periférico.
Entre los virus que destacan por su propiedad neuroinvasora
se deben mencionar los virus de la rabia, muchos arbovirus,
virus parotiditis, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus
herpes simplex 1 y 2, virus varicela zóster y virus de la cario-
meningitis linfocitaria. Entre·los virus con alta neurovirulencia el
grupo principal lo constituyen los enterovirus, actualmente cla-
sificados de acuerdo a propiedades moleculares y biológicas en
enterovirus humano A (virus Coxsackie A2-8, 1O, 12, 14, 16 y
enterovirus ~ 1 ), enterovirus humano B (Coxsackie A9 , Coxsac-
kie B 1-6, enterovirus 69, enterovirus 73), enterovirus humano C
(virus Coxsackie A 1, 11 , 13, 15, 17-22, 24) y enterovirus huma-
no D (enterovirus 68 y 70). Otros agentes que pueden afectar
al sistema nervioso son el virus de Epstein-Barr, el herpesvirus
6, el virus sarampión, el virus rubéola, los adenovirus, los virus
polio 1, 2 y 3, y otros enterovirus como parechovirus humano
(anteriormente virus ECHO 22-23) (Tabla 16-1 ).
PATOGENIA E INMUNIDAD
Los patógenos que afectan al sistema nervioso lo hacen a tra-
vés de varias vías y mecanismos de contagio. Muchos virus
penetran por vía oral (Ej.: enterovirus), se adhieren a las mu-
cosas, penetran y luego se replican en los ganglios regionales ;
otros penetran a través de la piel (virus transmitidos por artró-
podos), donde se replican localmente y en el tejido linfático
regional. Como consecuencia de ello se produce una viremia
primaria, de baja monta, que distribuye a los virus a diferentes
195
VIROLOGÍA ClÍNICA

Tabla 16-1. Algunas características de wus que afectan el sistema nervioso

Virus Síndrome clínico Acido nucleico Tamaño(nm) Nucleocápside y manto

Coriomening itis linfocitaria Encefalitis, meningitis ARN, hebra única, circu lar 11 0-130 Helicoidal, con ma nto

Picornavirus (enterovirus, Encefa litis, mening itis, ARN, hebra única, lineal 20-30 lcosaéd rica, desnudo
poliovirus, parechovirus) poliomielitis

Herpes simple, CMV, Encefa litis, mening itis, ADN, doble hebra, linea l 150 lcosaédrica, con manto
Epstein-Barr, varicela zóster neu ritis periférica

VIH Meningitis, demencia ARN, hebra única, linea l 80-1 00 lcosaéd rica, con manto

Rabia Encefaliti s ARN, doble hebra, linea l 180 X 75 Helicoidal, con manto

Parotiditis Encefalitis, meni ngitis ARN, hebra ún ica, linea l 150-300 Helicoidal, con manto

tejidos extraneurales , donde se replican hasta alcanzar altas
concentraciones. Así, se origina una viremia secundaria que
determina síntomas inespecíficos como fiebre , compromiso
del estado general y cefalea. Esta segunda viremia permite a
los virus atravesar la barrera hematoencefálica e infectar
neuronas y otras células del sistema nervioso central (SNC)
(Figura 16-1 ).
El mecanismo preciso de penetración viral al sistema ner-
vioso no se ha dilucidado completamente, pero puede com-
prender cuatro formas generales: la vía hematógena, por
replicación en el endotelio o por paso directo a través de las
barreras endoteliales por linfocitos o macrófagos infectados por
virus ; el transporte axonal retrógrado directo desde la periferia
al SNC, tal como ocurre con los virus rabia, herpes simplex y
varicela zóster y posiblemente con polio; por contigüidad con
una infección, y por traumatismo o acción iatrogénica (punción
lumbar, trasplante) .
El daño celular en el sistema nervioso puede ocurrir por al
menos cinco mecanismos: mediante infección y destrucción
directa de neuronas por efecto de la replicación viral ; por
daño celular o desmielinización provocados por la respuesta
inmune específica al virus mediada por células y anticuerpos
neutralizantes y/ o producción de citoquinas inflamatorias, es-
pecialmente en vasos sanguíneos o tejido neuronal ; esta res-
puesta inflamatoria se manifiesta por infiltración perivascular de
linfocitos y por microglia, que corresponden a los macrófagos
del sistema nervioso; por degeneración y muerte celular me-
diada por apoptosis ; por degeneración espongiforme, ca-
racterística de los priones , y por presión mecánica a través
de edema celular, aumento de la presión intracraneana y alte-
. ración del flujo sanguíneo cerebral (Figura 16-2).
El daño celular por acción lítica indirecta del virus debido
a la respuesta inmune innata y adaptativa del individuo suele
tener una latencia de alrededor de dos semanas. En las ence-
falopatías postinfecciosas, generalmente desmielinizantes, la
replicación viral en las neuronas pone en circulación antígenos
propios del sistema nervioso insertos en el manto de los virus.
Como el sistema nervioso está inmunológicamente oculto , los

Enterovirus (silvestre) Virus polio atenuado

vía fecal-oral
Mosquitos ) (vacuna polio 1, 2, 3)

Mucosa bucofaríngea

Mucosa intestinal Piel, mucosas

_ _)
Excreción prolongada
i
Intestino
Otros: corazón,
ap. respiratorio, etc.
(varias semanas)

Figura 16·1. Patogenia de la infección por enterovirus. El virus entra al aparato digestivo alto, se multiplica en la mucosa bucofaríngea y en el intestino y se elimina
por las deposiciones. Puede alcanzar órganos imnunocompetentes, replicarse y originar una viremia que permita al vi rus alcanzar otros órganos y tej idos blanco. En este
modelo de infección se desarrolla una inmunidad prolongada, también posible de lograr con una vacunación apropiada. Se ha agregado la patogenia de arbovirus que
afectan al sistema nervioso(¿?: vía posible).

196

Sinapsis
Figura 16-2. Representación de una neurona pa ra mostrar los puntos que pueden ser dañados directa o indi recta mente por la infecci ón viral.
órganos inmunocompetentes no lo reconocen como propio y
montan una respuesta inmune tanto contra los antígenos de
superficie del virus como de algunos componentes del sistema
nervioso, especialmente la mielina. Esto explica la latencia de
estas manifestaciones.
De acuerdo al Capítulo 4: Patogenia viral, pueden obser-
varse varios "modelos" de infecciones virales del sistema ner-
vioso: agudos, persistentes latentes, persistentes crónicos y
lentos. En la Tabla 16-2 se muestra esta clasificación aplicada
a las infecciones del sistema nervioso.
EPIDEMIOLOGÍA
Algunas infecciones virales del sistema nervioso presentan
patrones estacionales claros. Por ejemplo, las infecciones por
enterovirus tienden a ocurrir en verano, como ocurría con las
epidemias de poliomielitis antes de la vacuna. La encefalitis
por herpes simplex se presenta en cualquier época del año,
mientras que las infecciones por arbovirus dependen de con-
diciones ambientales que favorecen la presencia de vectores
(Capítulo 19: Virus trasmitidos por artrópodos). Los factores
de riesgo son las edades extremas y los individuos inmuno-
com prometidos.
DIAGNÓSTICO
Son clave la historia clínica completa y el examen del líquido
cefalorraquídeo (LCR). Con fines clínicos y terapéuticos se prio-
riza la detección de agente; la serología puede ser de utilidad
Tabla 16-2. Modelos patogénicos de las infecciones virales y ejemplos de agentes
Modelo de Infección
Infecciones agudas
1nfecciones persistentes latentes (rea ctivaciones)
.
Infecciones persistentes crónicas
Infecciones lenta s
• Virus convencionales
• Priones
C APÍTULO 16 - V IRUS Y SISTEMA NERVIOSO
Terminaciones del axón
Cuerpo de la neurona
(soma) Sinapsis
en los estudios epidemiológicos de incidencia y prevalencia.
El cultivo viral no es de rutina, porque está restringido a pocos
laboratorios y su sensibilidad es baja (3% al 40%). Actualmen-
te las técnicas de diagnóstico molecular (PCR) son las más
sensibles y específicas, los resultados se obtienen en pocas
horas, ofrecen el diagnóstico de los principales virus que afec-
tan el sistema nervioso y a veces permiten el seguimiento de
la evolución. Además, permiten suspender los antimicrobianos
instaurados ante la sospecha inicial de meningitis bacteriana,
disminuir los días de hospitalización y el consiguiente costo de
atención .
AsPECTos cLíNicos
Los virus que afectan el SNC y el sistema nervioso periférico
son capaces de producir diferentes síndromes clínicos, de los
cuales la meningitis y la encefalitis son los cuadros agudos em-
blemáticos. Pero el compromiso del sistema nervioso suele ser
difuso, por lo. que debe considerarse de "predominio" menín-
geo o encefálico, habiendo virus que producen habitualmente
meningoencefalitis. En efecto, en estas infecciones agudas hay
signos de infección gen~ral asociados a compromiso menín-
geo y/o encefálico, aunque frecuentemente la sintomatología
es mixta (Tabla 16-3).
Otras expresiones clínicas se describen según los territorios
comprometidos. Se habla, por ejemplo, de mielitis transversa,
de encefalomielitis, de cerebelitis y de parálisis flácida porque
se expresan por el compromiso medular, encefalomedular, ce-
rebeloso y neuronal periférico, respectivamente (Tabla 16-4).
Síndrome o ejemplos de virus
Men in giti s, encefalitis, pa rálisis; neu ritis periféricas; cuadros postinfecciosos
Diferentes síndromes produ cidos por herpesvirus: HSV, VZV, EBV, HHV6, CMV
Demencia y neuropatías por VIH, rubéola congénita
Sa rampión, HTLVl
Kuru, Creutzfeldt-Jacob (CJD), nueva CJD; scra pie
197
 VIROLOGÍA ClÍNICA

Tabla 16-3. Síntomas y signos clínicos de men1ngitis y encefalitis ,

Generales
Síndrome febri l (> 38 oc)
Compromiso estado general
Rechazo alimentario, irritabilidad en lactantes, hipertensión endocraneana: cefalea, náuseas, vóm itos

De encefalitis
Compromiso del encéfalo
Compromiso de conciencia en un sentido, o alternancia de depresión o excitación
Depresión: desde somnolencia hasta coma
Excitación: desde excitación hasta convu lsión

De meningitis
Signos meníngeos
Rigidez de nuca y columna
Koernig, Brudsinski

Tabla 16-4. Patogenia de infecciones virales: síndromes y agentes responsables

Síndrome clínico Virus

Meningitis Enterovirus, herpes simplex 2, parotiditis

Encefalitis Enterovirus, herpes simplex 1 y 2, va ricela zóster, parotiditis, rabia, arbovirus

Parálisis Poliovirus, otros

Demencia VIH

Cuadros postinfecciosos
Encefalomielitis VZV, sarampión, rubéola, parotiditis, vaccinia, vacuna antirrábica
• Polirradiculoneuritis (Guillain-Barré) Vacuna influenza, enterovirus, CMV, EBV, otros

Parálisis periférica única Herpes simplex, VZV

MENINGITIS VIRAL clínico etiológico son la concomitancia con infecciones genita-

La meningitis viral es la inflamación meníngea ocasionada por
una infección viral del espacio subaracnoideo. Desde una
perspectiva clínica, corresponde al síndrome de meningitis
aséptica, el que tiene a su vez múltiples etiologías, infecciosas
y no infecciosas.
En regiones con amplia cobertura de vacuna contra la pa-
rotiditis, los enterovirus son responsables de la mayoría de los
episodios de meningitis viral en niños. Otros enterovirus, como
parechovirus, cobran impoFt:ancia, al igual que los virus herpes
simplex 2 y VIH en adultos. El virus de la coriomeningitis linfo-
citaria, un arenavirus, debe considerarse en algunas regiones
rurales o urbanas donde se haya identificado el roedor reser-
vorio del virus.
Las infecciones meníngeas son más frecuentes en verano
y otoño en las regiones templadas y durante todo el año en
zonas tropicales. La incidencia de la enfermedad es mayor
en niños y jóvenes; no se observan diferencias en cuanto a
género. -
El espectro clínico puede ser amplio. Sin embargo, el cua-
dro clínico clásico se inicia generalmente en forma brusca con
fiebre, cefalea, náuseas y vómitos, además de fotofobia y sig-
nos meníngeos. Otros elementos orientadores del diagnóstico
les asociadas (virus herpes simplex 2), con exantema mobilifor-
me (enterovirus e infección primaria VIH) y con frote pericárdico
(virus Coxsackie). El cuadro es autolimitado y generalmente se
resuelve en cinco a siete días.
El diagnóstico constituye un desafío, pues diferenciar entre
una causa viral o bacteriana en etapa inicial puede ser difícil,
considerando además que en el adulto se agregan otras etio-
logías no infecciosas. En el examen del líquido cefalorraquídeo
(LCR), que es crucial , se observa aumento de la presión de
salida y aspecto claro u opalescente por pleocitosis moderada
(inferior a 1.000 células por mm 3). Inicialmente hay predominio
de polimorfonucleares (40% al 60%) y posteriormente de linfo-
citos; la proteinorraquia es inferior a 100 mg/dL y la glucorra-
quia habitualmente es normal, sobre 40 mg/dL. El diagnóstico
diferencial se plantea con otras causas de meningitis a líquido
claro, como TBC y leptospirosis. El diagnóstico etiológico se
establece con PCR en LCR.
La vacunación contra el virus parotiditis ha disminuido la
prevalencia de la meningitis a líquido claro. El control epide-
miológico es complejo, pues los agentes que actualmente son
diagnosticados con mayor frecuencia, los enterovirus, son es-
tables en el medio ambiente y no hay vacuna disponible. El
tratamiento es habitualmente de soporte general, pero algu-
nos antivirales como aciclovir, ganciclovir y derivados deben
ser considerados en etiologías por algunos herpesvirus. Los

---198

programas regulares de inmunización -que incluyen vacunas
contra poliomielitis, parotiditis y también H. influenzae B-
han representado una gran contribución al control de las me-
ningitis, pero se necesita avanzar en el desarrollo de nuevas
vacunas.
ENCEFALITIS VIRAL
Es una enfermedad neurológica ocasionada por la infección vi-
ral del encéfalo que determina un proceso inflamatorio con evi-
dencias clínicas de disfunción neurológica; frecuentemente se
acompaña de algún grado de compromiso de las meninges.
La etiología es semejante a la de la meningitis viral, pero
cobran relevancia los virus herpes simplex 1 y 2 tanto en
niños como en adultos. La única encefalitis pura es la por virus
de la rabia (Capítulo 20: Zoonosis). Los arbovirus son causa
importante de meningoencefalitis, cuya frecuencia y gravedad
dependen de la etiología específica (Capítulo 19: Virus trans-
mitidos por artrópodos (arbovirus)) (Tabla 16-5).
La estación del año, la ubicación geográfica, la prevalencia
de la enfermedad en la comunidad, la historia de viajes, activi-
dades recreacionales, exposición ocupacional, el contacto con
insectos y animales, la historia de vacunación y el estado inmu-
nitario del paciente, en fin, la epidemiología de la encefalitis, es
relevante en la orientación diagnóstica etiológica.
La encefalitis viral es menos frecuente que la meningitis viral
y los casos se presentan en forma esporádica. Puede ocu-
rrir en cualquier edad; debido a su inmadurez inmunológica,
el recién nacido es especialmente susceptible. La encefalitis
por arbovirus se limita a zonas geográficas donde existen los
vectores biológicos; el virus de la rabia tiene marcadas varia-
ciones regionales y a partir de animales salvajes se transmite
ocasionalmente a los animales domésticos y al hombre.
El cuadro clínico de la encefalitis incluye fiebre, signos de
focalización neurológica y compromiso de conciencia, mani-
festado por cambios de conducta o del estado de alerta; en
la mayoría de los casos, especialmente en adultos, se apre-
cia inflamación meníngea concomitante, en lo que constituye
Tabla 16-5. Etiología viral de meningitis y encefalitis aguda
Familia Virus representativos
Picornaviridae Enterovirus (ECHO, Coxsackie, polio, enterovirus, parechovirus)
Togaviridae Rubéola, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental
Flaviviridae Encefalitis de St. Louis, virus West Ni le, encefalitis japonesa, encefalitis Murray Val ley
Rhabdoviridae Rabia
Paramyxoviridae Parotiditis, sarampión
Arenaviridae Coriomeningitis linfocitaria
Retroviridae Virus inmunodeficiencia humana 1 y 2
Adenoviridae Adenovirus humano
Herpesviridae Herpes simplex 1 y 2, varicela zóster, Epstein-Barr,.CMV, herpes humano 6
CAPÍTULO 16 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
una meningoencefalitis. Se debe distinguir entre encefalitis
infecciosa, encefalitis postinfecciosa y encefalomielitis, pues
estos dos últimos cuadros son provocados por una respuesta
inmune a un estímulo antigénico precedente, ya sea al pro-
pio microorganismo infectante, al virus vacuna o bien a otros
componentes antigénicos asociados a la infección inicial o la
vacunación; además, el tratamiento y el pronóstico son dis-
tintos.
La meningoencefalitis por herpes simplex 1 y 2, como es
el caso de los recién nacidos, son las más graves y requieren
un tratamiento rápido porque la administración precoz de aci-
clovir disminuye radicalmente la letalidad y las secuelas. Se
presenta clínicamente con compromiso unilateral de lóbulos
temporales, preferentemente manifestado por convulsiones
focales que se demuestran precozmente por imágenes de
destrucción parenquimatosa (TAC, resonancia magnética). El
diagnóstico etiológico viral no debe retrasar el inicio del tra-
tamiento intravenoso con aciclovir. La muestra de LCR per-
mite hacer diagnóstico etiológico específico mediante PCR,
como también monitorear la evolución de la infección. En la
actualidad la biopsia cerebral con fines diagnósticos se usa
excepcionalmente y está restringida a escasos centros hospi-
talarios. El aislamiento viral en cultivo tiene menos sensibilidad
que la PCR y demora al menos 48 horas en dar resultados.
En herpes simplex y enterovirus, los excelentes resultados de
la PCR hacen prácticamente descartar el cultivo por su baja
sensibilidad.
No existe vacuna contra virus herpes simplex 1 y 2. Las in-
fecciones herpéticas, casi todas asintomáticas en la mujer em-
barazada, complejizan la prevención de la encefalitis del recién
nacido; el control del embarazo y el diagnóstico precoz ante la
sospecha clínica son elementos clave en la prevención.
INFECCIONES LENTAS DEL SNC
El modelo de infección lenta se caracteriza por un período de
incubación largo, de años, al cabo del cual aparecen signos
de compromiso del SNC que en meses termina con la vida del
enfermo. Son enfermedades poco frecuentes y su importancia
Tipo ácido nuc/eico
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ARN
ADN
ADN
199
 VIROLOGÍA CLÍNICA
reside en su pronóstico fatal y en que representan un modelo
de patogenia cuyos mecanismos no han sido aclarados. En
efecto , pueden ser producidas por dos tipos de agentes: in-
fecciones por virus convencionales que actúan en condiciones
especiales y por agentes no convencionales, o priones.
Las infecciones lentas del SNC de etiología viral son las que
se mencionan a continuación (Tabla 16-6).
Panencefalitis esderosante subaguda (SSPP)
Aproximadamente siete a diez años después de haber tenido
sarampión, aparecen signos de compromiso neurológico tales
como alteraciones de la marcha y de la conducta, que en plazo
de semanas o meses avanzan hacia déficit intelectual, convul-
siones, parálisis y ceguera. La muerte sobreviene antes de dos
años de iniciados los síntomas. Su frecuencia se estima en
1 por millón de casos de sarampión , especialmente si ocurre
antes de los dos años, siendo más frecuente en hombres.
En anatomía patológica se encuentran signos de encefalitis
con aumento de linfocitos perivasculares, proliferación glial y
neuronas con cuerpos de inclusión que corresponden a nu-
cleocápsulas de virus sarampión incapaces de generar virus
completos, a no ser que se haga cultivo simultáneo de la biop-
sia con cultivos de células permisivas. Hay un defecto en la
producción de la proteína M del virus, que sería responsable
del problema. El alto título de lgM antisarampión en el suero y
en el LCR confirman la etiología.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Algunos enfermos portadores de enfermedades linfoproliferati-
vas y síndromes de inmunodeficiencia súbitamente desarrollan
deterioro intelectual y parálisis . Se asocia a infección por un
virus de la familia Papovaviridae, género Poliomavirus, deno-
minado virus JC. Es un virus icosaédrico desnudo, de 45 nm
de tamaño, con un genoma de ADN circular de doble hebra.
Fue descubierto en 1958 en pacientes con de alteraciones de
la visión y el habla, demencia y curso fatal en plazo de meses.
Es una enfermedad rara observada en ancianos portadores
de enfermedades del sistema reticuloendotelial, corno leuce-
mialinfoproliferativa crónica y Hodgkin. La anatomía patológica
muestra zonas de desmielinización, oligodendrocitos anorma-
les con inclusiones basófilas y astrocitosis. En 1971 se aisló el
virus JC de polimorfonucleares y entonces se descubrió que
estaba extensamente distribuido en seres humanos, produ-
ciendo una infección persistente en el sistema urinario; la in-
Tabla 16-6. Infecciones lentas por virus y priones
Síndrome Virus o prión
Panencefalitis subesclerosante Sarampión
subaguda (SSPE)
Panencefalitis progresiva Rubéola congénita
Leucoencefalopatía multifocal Papovavirus: JC
progresiva
Encefalopatías espongiformes Creutzsfeldt Jacob (CJD), nueva CJD, kuru
--·20
fección es asintomática y sólo en pacientes inmunosuprimidos
puede producir problemas.
Encefalitis subaguda espongiforme
Es una enfermedad rara, progresiva y uniformemente fatal,
producida por agentes no convencionales -priones- que se
describen en capítulo aparte.
INFECCIONES DEL SISTEMA
NERVIOSO PERIFÉRICO
Se les denomina mono o polineuritis según afecte a un nervio
periférico o a varias raíces nerviosas. Las neuritis de un nervio
son producidas generalmente por herpesvirus.
Mononeuritis
Los virus herpes -especialmente herpes simplex y varicela
zóster- pueden haber quedado latentes en ganglios sensiti-
vos de los pares craneales, como el ganglio de Gasser del tri-
gémino y de la médula, reactivarse y viajando hacia la periferia
producir síntomas neurológicos y cutáneos.
La neuritis más frecuente es la que acompaña al herpes zós-
ter (Capítulo 15: Infecciones virales en piel y mucosas, Capí-
tulo 17: Virus herpes). Otra neuritis relativamente común es la
que compromete al VIl par craneano, el facial, cuya etiología se
atribuye al virus herpes simplex . La parálisis facial periférica
idiopática o primaria -denominada también parálisis de Bell
o parálisis a frigore-, que se debe a inflamación del nervio en
su trayecto a través del conducto óseo de Falopio, afecta sus
funciones relacionadas con la musculatura de la cara (párpa-
dos, mejillas y músculo del estribo) y de las glándulas lacrima-
les y salivales; también se afectan sensaciones gestatorias que
transmite el nervio. Generalmente es unilateral , más frecuente
a izquierda. La sintomatología puede ir desde una paresia tran-
sitoria hasta una parálisis permanente, con las consiguientes
consecuencias en la cara: asimetría de boca y de la expresión
facial, caída de párpados con oclusión incompleta, lagrimeo,
etc. Esta enfermedad se ha asociado también a influenza, res-
fríos, infecciones áticas y otras no infecciosas como hiperten-
sión, tumores, etc. El pronóstico es generalmente bueno y a
las dos semanas del inicio de los síntomas empieza a mejorar
el cuadro, que desaparece en tres a seis meses; dependiendo
Tipo de lesión
Degeneración neuronal
Desmielinización
Proliferación de microglia
Desmielinización
Proliferación de microglia
Desmielinización en cerebro
Hiperplasia de oligodendroglia y astrocitos
Atrofia cerebral y células del cuerno anterior; astrocitosis

del daño neural inicial, pueden quedar secuelas principalmente
motoras. El tratamiento incluye fisioterapia y antiinflamatorios;
se ha planteado el uso de corticoides y de aciclovir, pero no
hay consenso.
Otra patología observable en la cara es el síndrome de
Ramsay-Hunt, que consiste parálisis facial y herpes zóster
por compromiso del conducto auditivo externo y/o de la mem-
brana timpánica. Se puede acompañar de sordera, acúfenos y
vértigos. La causa es la reactivación de la infección por el virus
varicela zóster 0fVZ) de los nervios facial y auditivo .
Polineuritis
La polineuritis más representativa es la del síndrome de Gui-
llain-Barré. Se trata de una polirradiculoneuritis porque se
comprometen las raíces sensitivas de los nervios espinales
más que la médula, produciendo un cuadro de compromi-
so motor simétrico de las extremidades (paresias y parálisis) ,
con alteración de la sensibilidad. El LCR muestra células nor-
males, pero hay alza de la albúmina (disociación albúmina
citológ ica). Las parálisis suelen comprometer las extremida-
des, pero pueden ascender y comprometer la respiración,
requiriendo ventilación asistida. Estas características clínicas
obligan a hacer diagnóstico diferencial con la parálisis por
virus poliomielitis .
Este síndrome se manifiesta después de una infección viral
o una vacunación, lo que junto a la lesión de desmielinización
de las vainas de los nervios periféricos orienta hacia una etio-
logía de tipo autoinmune. Se han encontrado niveles séricos
elevados de IL-6, IL-2, TNF-alfa y anticuerpos antigangliósi-
dos (GMI ). Lo más notable ha sido su aparición después de
campañas de vacunación contra influenza, como ocurrió en
los EE.UU. en 1976 con la vacunación contra la emergente
influenza porcina Hl NI, en que ocurrió en 1 por 100.000 va-
cunados , frecuencia cuatro a ocho veces mayor que en la po-
blación no vacunada.
Se ha asociado a infecciones por muchos otros virus, aunque
en baja frecuencia, como EBV, VZV, CMV, virus del Nilo (WNV) ; a
Campylobacter jejuni y a vacuna antirrábica, así como a enfer-
medades no infecciosas (lupus eritematoso, Hodgkin).
POLIOMIELITIS
Antonio Banfi
Es una enfermedad infectocontagiosa de gravedad variable
que puede afectar al sistema nervioso central (SNC) y oca-
sionalmente determinar parálisis flácida. Se le ha denominado
además parálisis infantil o enfermedad de Heine-Medin .
HISTORIA
Polior11ielitis es una palabra combinada de origen griego: polio
(noA.íó~) . que significa gris, y myelon (l.mEA. ó~). que significa mé-
dula espinal. La poliomielitis fue recDnocida en egipcios 3. 700
años a.C. y es clásica la imagen de una figura egipcia del año
1300 a.C. que muestra una extremidad atrofiada, lo que sugiere
que la poliomielitis ha sido endémica por miles de años.
CAPÍTULO 16 - ViRUS y SISTEMA NERVIOSO
La primera descripción clínica de la enfermedad se atribu-
ye a Michael Underwood, un médico británico que en 1789
la denominó debilidad de las extremidades inferiores. En
1840, Jacob von Heine, ortopedista alemán , reconoció la po-
liomielitis como una entidad clínica, la diferenció de otras for-
mas de parálisis flácida y la designó parálisis espinal infantil.
Posteriormente, el médico sueco Karl Oskar Medin describió el
carácter epidémico de la enfermedad y desde entonces se le
conoció como la enfermedad de Heine-Medin , antes de ser
definitivamente designada como poliomielitis.
En 1894 se reconoció el primer brote epidémico de la enfer-
medad en los EE.UU. En 1907, otro médico sueco , lvar Wic-
kman, no sólo categorizó las formas clínicas de poliomielitis a
partir de un notable estudio descriptivo de una epidemia re-
ciente ocurrida en Suecia con más de mil personas afectadas ,
sino que fue el primero en señalar que el modo de transmisión
de la poliomielitis era persona a persona. Poco después, en
1908, los médicos austríacos Karl Landsteiner (descubridor
de los grupos sanguíneos) y Edwin Popper plantearon que la
enfermedad podría deberse a un virus, pues luego de inocu-
lar monos, estos desarrollaron una parálisis flácida y lesiones
patológicas semejantes a las de la poliomielitis humana. Una
segunda y devastadora epidemia en los EE.UU. en 1916 in-
tensificó la investigación hasta que en 1931 , Frank Macfarlane
Burnet y Dame Jean Mac Namara identificaron los tres tipos de
virus polio: 1, 2 y 3.
En 1948, John Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins ,
tres investigadores de la historia de la virología, lograron ha-
cer crecer los virus polio en cultivos celulares, en el que fue
un paso decisivo para el desarrollo de las vacunas que cam-
biaron la historia de la enfermedad, debido a lo cual en 1954
recibieron el Premio Nobel. En 1955, Jonas Salk desarrolló la
primera vacuna para la poliomielitis, una vacuna inactivada e
inyectable, mientras que en 1961, Albert Sabin obtuvo una va-
cuna oral con virus atenuado que se introdujo rápidamente en
los programas nacionales de inmunización de diversos países.
Comenzó así el control de la enfermedad y el camino hacia la
erradicación .
En Chile, en el Instituto Bacteriológ,ico de Chile (hoy Insti -
tuto de Salud Pública) se realizaron numerosos aislamientos
de virus polio a partir de 1953. Se observaron los tres tipos
antigénicos de virus, con predominio del tipo 1; las encues-
tas serológicas demostraron que una alta proporción de los
individuos poseía anticuerpos neutralizantes, inmunidad que
aumentaba en relación directa con la edad. Los estudios in-
dicaron que la infección se producía precozmente y así a los
diez años de edad el 90% de la población tenía anticuerpos
contra los tres tipos de virus . La evolución epidemiológica de
la poliomielitis en Chile transitó desde casos esporádicos en
los primeros treinta años del siglo XX , a una endemia a partir de
1935 y a partir de 1945, a brotes epidémicos regulares en las
principales ciudades del país .
La incidencia de la enfermedad fue de alrededor de
10/ 100.000 habitantes entre los años cincuenta y sesenta. A
fines de 1961 se inició la vacunación masiva con vacuna oral
y con la colaboración del propio Albert Sabin. Gracias a este
programa se vacunó a más de 1.300.000 niños entre los tres
meses y los siete años de edad. Se obtuvo una disminución
importante de los casos y el último brote de la enfermedad se
201
 VIROLOGÍA CLÍNICA

desarrolló entre 1969 y 1970 a causa del virus polio 1. A partir
de ese momento se estudió la respuesta del recién nacido (RN)
a la vacunación con virus polio 1 y en atención al buen grado
de inmunidad obtenido en la investigación, se introdujo la va-
cunación programática del RN con virus polio 1 en la materni-
dad, gracias a lo cual se dio un paso decisivo en el control de
la enfermedad, pues a partir de 1975 se logró erradicar. Chile
fue el tercer país del mundo que logró este importante objetivo
(Figura 16-3).
Entre 1970 y 1980 la poliomielitis era endémica en muchos
países en vías de desarrollo. En 1988, la Asamblea General
de las Naciones Unidas estableció el año 2000 como el plazo
final para la erradicación de la enfermedad . En 1990, la ini-
ciativa de inmunización global alcanzó el 80% de cobertura y
en 1991 , el niño de tres años Luis Fermín Tenorio, presentó
en Junín, en el norte de Perú, el último caso de poliomieli-
tis en las Américas. En 1993 se estableció una red global
de laboratorios de poliomielitis con el propósito de garanti-
zar un sistema de vigilancia de alta calidad técnica. En las
Américas , en 1994, seis años antes de la fecha propuesta
para la erradicación global de la poliomielitis, se logró que la
Comisión Internacional de Certificación de Erradicación de la
Poliomielitis declarara al continente libre de la enfermedad.
Posteriormente, en diferentes continentes se lograron avan-
ces significativos gracias a un aumento sustancial de la co-
bertura de la vacunación. En 2000 se observaron 719 casos
de poliomielitis en el mundo, lo que constituyó el 99% de
reducción desde que se lanzó la campaña en 1988. Desde
entonces el camino ha sido difícil y aún no se logra la erradi-
cación; en 2008 se registraron 1.606 casos globalmer;Jte, de
los cuales 130 se notificaron en países no endémicos. Entre
los principales países que no han logrado interrumpir la trans-
misión endémica de virus polio están Nigeria, India, Paquistán
y Afganistán (Figura 16-4).

Vacunas
120 -'
t
100...:
"'
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so . .:
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~ 20 ~

Figura 16-3. Tasas de incidencia

de poliomielitis. Chile, 1941 a
Años
1975. En 1962 se inició la vacuna- Fuente: Ministerio de Salud, Chile.
ción con vacuna Sabin.

D Países endémicos
D Países que ya estaban libres de polio
- Importaciones desde Nigeria
- Importaciones desde la India

Fuente: OMS.
Figura 16-4.1mportaciones de viru s polio 2003-2007. )

--·202

PROPIEDADES
Son virus ARN de la familia Pícornavírídae, miembros del gé-
nero Enterovírídae, que se diseminan por vía fecal-oral y com-
parten características fisicoquímicas con los otros enterovirus.
Miden 20 a 30 nm de diámetro, tienen simetría icosaédrica
y carecen de envoltura, lo que los hace resistentes al éter, el
cloroformo y el alcohol; pueden permanecer viables en agua
de alcantarillado por varias semanas. Se inactivan rápidamente
por radiación ionizante, formol y fenol. El genoma es ARN de
una hebra, con alrededor de 7.500 nucleótidos y tiene sólo un
marco de lectura abierto que codifica una gran poliproteína. El
extremo 5' tiene una proteína unida covalentemente (VPg) y el
3' posee una cola de poli A; puede actuar directamente como
ARN mensajero. Los virus polio se replican en el citoplasma de
células e infectan sólo a primates. Por neutralización se reco-
nocen tres serotipos de virus de polio: 1, 2 y 3.
Replicación . Los virus polio se unen a su receptor (Pvr/
CDI55), que es una glicoproteína con tres dominios extrace-
lulares tipo inmunoglobulina que está envuelta por actina; esta
glicoproteína es codificada por un gen del cromosoma 19 y se
expresa en las células intestinales y en las neuronas. Una vez
unido el virus al receptor, se libera VP4 de la partícula viral y el
ARN genómico es inyectado en el citoplasma de la célula. Este
ARN es inmediatamente reconocido por los ribosomas celu-
lares debido a la presencia de una secuencia del extremo 5'
conocida como IRES, que constituye una vía alternativa al uso
del Cap propio de los ARNm de eucariontes.
En los primeros minutos el ARNm es traducido en una gran
poliproteína (PI-P2-P3) que es procesada por proteasas vira-
les y celulares generando proteínas estructurales (VPI, VP2,
VP3, VP4) y alrededor de veinte no estructurales. Una de las
proteínas no estructurales es la ARN polimerasa, que trans-
cribe el ARN genómico produciendo una copia negativa del
genoma, la que sirve de templado para sintetizar la copias de
los ARN(+) que constituyen el genoma de la progenie viral. En
este caso, el inicio del la síntesis del genoma requiere de una
glicoproteína (VPg), proteína que sirve de partidor de la síntesis
5' Región estructural
@-----1L.li_ v_P_2 ...J....___
VP_3____¡__
VP_l _____J._2_A___._I_2B___._I_2C-----'-1_3A...J....I.J....I_3C_....1,...__ _
VPg VP4
Poliproteína 247 kDa
¡ ¡
Pl
····¡ ·················
VPO
! VP3
VPl
2A
VP4
- VP2
Figura 16-5. Esquema del genoma del poliovirus. Se representa el genoma con las regiones que codifica para genes estructura les y no estructurales. El genoma actúa
como ARNm y se traduce en una gran poli proteína, que es cortada en tres proteínas (Pl, P2, P3), las que son nueva mente seccionadas por proteasas para generar las
proteínas de la cápsula (VPl, VP2, VP 3 y VP4), VPg y muchas proteínas no estructurales.
C APÍTULO 16 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
permaneciendo unida al nuevo ARN; esto explica por qué el
genoma viral tiene un proteína unida al extremo 5'.
Una vez replicado el genoma, se puede iniciar otra vuelta
de síntesis de proteínas usando el nuevo ARN como templado
para acumular la cantidad de proteínas estructurales suficiente
para comenzar a ensamblar las cápsulas de los nuevos virio-
nes. Durante este proceso el genoma se introduce en la partí-
cula, la que después de procesarse completamente se libera
por lisis celular en forma de virión infectivo. Se estima que al
cabo de 4 horas salen de la célula lisada alrededor de un millón
de virus (Figura 16-5).
PATOGENIA E INMUNIDAD
El hombre es el único huésped natural de los virus polio,
que puede transmitirse vía respiratoria, pero la vía de contagio
habitual es la fecal-oral, con marcado tropismo por las células
intestinales. Su ciclo natural es habitualmente asintomáti-
co y corresponde a la multiplicación en el intestino y posterior
excreción por las deposiciones por dos a tres semanas. Sólo
entre el5% y el S% del virus pasa a la sangre y puede alcanzar
el sistema nervioso.
La infección de las neuronas motoras es la causa directa de
la parálisis flácida. Los virus polio interrumpen la transcripción
en las células afectadas; las proteínas virales no estructurales
28, 2BC y 3A interfieren con las vías de apoptosis causando
depleción de TNF-a e impidiendo necrosis por TNF-a; además
interrumpen la secreción de citoquinas antivirales. En esta cir-
cunstancia, la mitocondria celular se altera mediante una pro-
teína proapoptótica (proteína Bax) que se activaría luego de la
infección por virus polio, lo que ocurriría tempranamente en la
infección y antecede los fenómenos apoptóticos. En resumen,
esta sucesión de hechos demostrada en monos indica un ba-
lance entre fenómenos proapoptóticos y antiapoptóticos.
Patológicamente, los virus polio afectan principalmente las
segundas neuronas motoras y autonómicas. La necrosis neu-
ronal se acompaña de un infiltrado inflamatorio de polimorfo-
Región no estructural 3'
3D_ ____.~ A-A-(A)n- OH
VPg VPg
P3
P2
2BC -A
3AB
A
3CD
2B
2C 3C
3A 3D
- 3B
VPg
203
 VIROLOGÍA CLÍNICA
nucleares, linfocitos y macrófagos. El hecho histopatológico
característico de la poliomielitis es el compromiso de la sus-
tancia gris de las astas anteriores de la médula espinal y
de los núcleos motores de la protuberancia y médula. Un
compromiso menos intenso se observa en otros territorios del
SNC. Las lesiones inflamatorias pueden persistir por meses.
Los antígenos de histocompatibilidad HLA-3 y HLA-7 estarían
asociados a un alto riesgo de parálisis.
Los virus polio se replican inicialmente en la faringe y en el
intestino, y desde allí se propaga al tejido linfático (placas de
Peyer, amígdalas, ganglios cervicales y mesentéricos), donde
se replica abundantemente. Luego ocurre una fase virémica
y en la minoría de las infecciones el virus alcanza el sistema
nervioso, especialmente a nivel medular o del tronco cerebral
o ambos (Figura 16-1 ). Las áreas de compromiso muestran
necrosis neuronal, cuya extensión determina las manifesta-
ciones clínicas. El compromiso muscular alcanza su máximo
luego de algunos días de parálisis y permanece durante el
resto de la vida.
La infección por virus polio determina inmunidad humoral
tipo lgG e inmunidad celular intestinal (tipo lgA); la inmunidad
protege frente a la enfermedad , pero puede haber replicación
viral intestinal y eventual excreción en deposiciones. No existe
inmunidad cruzada entre los virus polio, ni natural ni por va-
cuna. La inmunidad por infección natural es duradera y hay
transmisión de inmunidad pasiva madre-hijo.
EPIDEMIOLOGÍA
El hombre es el único reservorio de poliovirus. La vacunación
cambiado notablemente la epidemiología de la enfermedad en
los últimos cincuenta años . Sin embargo, aún es un problema
de salud pública global, pues algunos países no han podido
controlar la enfermedad.
El período de incubación es generalmente de siete a diez
días, con un rango entre 4 y 35 días. El contagio viral es vía
aérea inmediatamente antes de la manifestación de la enfer-
medad y vía fecal particularmente durante los primeros quince
días, pero la excreción viral puede persistir hasta dos meses.
La mayoría de los casos ocurre antes de los cinco años de
edad, durante las estaciones cálidas y húmedas, y son sub-
clínicos. La relación asintomáticos versus sintomáticos es de
200:1 . De acuerdo a cada virus, la relación casos asintomáti-
cos versus asintomáticos es polio 1 = 100:1 ; polio 2: 200:1 y
polio 3: 1.000:1. El virus polio 2 no circula desde 1999.
CLÍNICA
La mayoría de las infecciones por virus polio son asintomáticas
(95%), pero cuando tiene expresión clínica (5%) se pueden di-
ferenciar varios cuadros.
Poliomielitis menor. Enfermedad leve caracterizada por
fiebre , cefalea, anorexia, compromiso moderado del estado
general y dolor abdominal o diarrea leve.
Poliomielitis mayor. Esta forma puede seguir inmediata-
mente a la forma menor, o presentarse luego de aparente re-
cuperación ; se observan síntomas de compromiso meníngeo
--·204
y fiebre . En ocasiones, los pacientes manifiestan dolor agudo
y espasmos en las extremidades. El líquido cefalorraquídeo
(LCR) muestra una pleocitosis moderada, con leve aumento
de las proteínas.
Poliomielitis no paralítica. La mayoría de los casos se re-
cupera en siete a diez días.
Poliomielitis paralítica. La minoría de los casos desarro-
lla parálisis (0,5% al 1%), que se expresa en diversas formas
clínicas:
• Poliomielitis espinal: consecutiva a compromiso parcelar
de los segmentos cervical y lumbar de la médula espinal ,
con parálisis asimétrica de las extremidades.
• Poliomielitis de forma respiratoria: se observa parálisis
muscular respiratoria. El compromiso puede ser ascenden-
te o descendente. Algunos signos frecuentes son taquipnea,
taquicardia, cianosis y compromiso de conciencia. En formas
graves hay insuficiencia respiratoria extrema.
Poliomielitis bulbar: ocurría con mayor frecuencia en los
períodos epidémicos. Determina la mayor letalidad por com-
promiso de los centros respiratorio y cardíaco.
Parálisis respiratoria bulboespinal combinada: forma
grave con síntomas combinados.
Polioencefalitis: casos excepcionales con clínica de ence-
~alitis viral y alta letalidad .
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la poliomielitis se puede establecer en térmi-
nos clínicos en los períodos epidémicos y confirmar mediante
el aislamiento del virus polio . Los virus polio se detectan por
los efectos citopáticos en cultivos celulares y por la posterior
identificación por neutralización con antisuero específico. Se
ha desarrollado una reacción de polimerasa en cadena con
trascripción reversa (RT-PCR) para diferenciar poliovirus de los
otros enterovirus. Se pueden aislar de secreción faríngea (en
los primeros días de la enfermedad) , de deposiciones (varias
semanas después del inicio de la enfermedad) y de orina. Las
deposiciones tienen el mejor rendimiento en los primeros
catorce días de enfermedad . El LCR no tiene un gran rendi-
miento en el aislamiento de virus polio; sin embargo, el estudio
de lgM específica en LCR es sensible y específico.
El estudio serológico revela una elevación importante del
título de anticuerpos durante la enfermedad (fijación de com-
plemento, neutralización). Los virus vacuna son termolábiles
con respecto a los virus salvajes, y se pueden distinguir de
los salvajes por mapeo de oligonucleótidos del ARN . El virus
polio de la vacuna tiene una similitud del99,5% respecto de su
cepa de origen, mientras que los virus polio salvajes tienen una
similitud genética con el virus vacuna inferior al 82%.
Diagnóstico diferencial. La poliomielitis no paralítica es
indistinguible de otros cuadros que determinan meningitis
aséptica. La poliomielitis paralítica puede ser confundida con
polineuritis aguda, especialmente el síndrome de Guillain-Ba-
rré, con otras formas de parálisis provocadas por enterovirus,
especialmente las monoparesias, con miastenia gravis, y con
otras formas de parálisis flácida.

El síndrome post -polio (atrofia muscular progresiva post-
polio, AMPP) es una debilidad muscular progresiva que se ma-
nifiesta de quince a cuarenta años después de la enfermedad
aguda, con pérdida gradual de la capacidad funcional, aumen-
to de la parálisis fláccida y atrofia muscular.
CONTROL Y TRATAMIENTO
La vacuna polio oral es inmunogénica, pero tiene respuestas
diferentes según el grado de desarrollo de los países. Luego de
tres dosis, tiene una seroconversión del 97 % para virus polio
1 y del 100% para los virus polio 2 y 3 en los países desarro-
llados. Por su parte, en los países en desarrollo los niveles son
del 70% para virus polio 1 y 3, y del 90% para virus polio 2, por
lo que es necesario emplear múltiples dosis para alcanzar por-
centajes superiores al 90%. Las razones de esta menor inmu-
nogenicidad radican en la incidencia de diarrea, la presencia
de otros virus entéricos, la desnutrición y los anticuerpos ma-
ternos. Además, tienen una baja tasa de cobertura de vacuna-
ción . La vacuna oral es menos eficaz en países tropicales por
fallas en la cadena de frío y por el fenómeno de interferencia
intestinal por otros enterovirus circulantes en el ambiente. En
esos países, la poliomielitis sigue siendo primordialmente una
enfermedad de los lactantes y niños pequeños.
La vacuna polio oral es segura, pero han ocurrido casos de
parálisis flácida por virus derivados de vacuna; las diferencias
biológicas de los virus derivados de virus vacuna con las cepas .
originales de las vacunas son menores al 15%, mientras que
los virus salvajes tienen diferencias superiores al 15%. La po-
liomielitis asociada a la vacunación es infrecuente (1 caso por
1.000.000 de dosis administradas); es mayor el riesgo para la
primera dosis de vacuna, el cual se extiende a los contactos
con una incidencia menor. El problema conceptual es que una
vez erradicada la poliomielitis, los únicos casos de la enferme-
dad serán causados por virus derivados de la vacuna y por
tanto, la vacuna inyectable debiera reemplazar a la oral.
La estrategia de control y erradicación está basada en
identificar las zonas críticas aislando virus polio salvaje de los
casos de parálisis flácida aguda; mantener una alta cobertura
de vacunación programática; implementar campañas de vacu-
nación masiva; programar campañas de vacunación de casa
en casa en, zonas de alto riesgo; mejorar la vigilancia epide-
miológica con definición precisa de los casos sospechosos;
potenciar el diagnóstico de laboratorio de casos de parálisis
flácida aguda y el apoyo de los médicos generales y especia-
listas en el diagnóstico y seguimiento de los casos sujetos a la
vigilancia. La meta después de la erradicación del virus polio es
la contención, identificando los laboratorios colaboradores de
la red de OPS y OMS que podrían disponer del virus para ser
retirado y almacenado.
La estrategia actual comprende la vigilancia de las parálisis
flácidas , la utilización de vacuna monovalente contra tipo 1 y
3 en los países con poliomielitis y la vacunación con vacuna
inyectable en los países libres de poliomielitis. Se mantiene el
uso de vacuna oral en brotes.
La OMS establece que las regiones mundiales pueden ser
declaradas libres de polio después de al menos tres años de
ausencia de circulación de virus polio salvaje, en presencia de
C APÍTU LO 16 - VI RUS Y SISTEMA NERVIOSO
un excelente sistema de vigilancia. Aunque con la estrategia
global se han evitado más de 5.000.000 de discapacidades, la
tarea de la erradicación aún persiste.
No existe tratamiento antiviral específico para los virus polio.
El tratamiento fisiátrico es fundamental para aminorar los efec-
tos de la parálisis.
PRIONES
Juan Arbiza
En los libros antiguos de virología era común encontrar al final
del capítulo de taxonomía viral un grupo de enfermedades del
sistema neNioso de humanos y otros animales que se produ-
cían por "virus no convencionales" o "lentos". Hoy se sabe que
muchas de esas enfermedades no son producidas por agen-
tes virales tradicionales. Se ha confirmado que su etiología
se debe a modificaciones de una proteína celular normal
denominada prión (PrPc) cuando se convierte a su forma
patológica, llamada Prpsc. Probablemente por la asociación
etiológica de estas enfermedades con los virus y porque mu-
cha de la metodología que condujo al descubrimiento de los
mismos es la que se utiliza rutinariamente en laboratorios de
virología, estos agentes son incluidos en textos de virología.
CLASIFICACIÓN
Las enfermedades producidas por priones son llamadas ha-
bitualmente encefalopatías espongiformes transmisibles,
cuya sigla en inglés es TSEs (Transmíssíble Spongíform
Encephalopathíes). El nombre reúne las tres características
principales de estas enfermedades: la capacidad de producir
enfermedades neurodegenerativas; que los tejidos afectados
presentan una gran vacuolización , lo que determina un aspecto
esponjoso del mismo, y que son transmisibles (Figura 16-6).
Son enfermedades que afectan tanto al hombre como a
otros animales, hasta el momento sólo mamíferos. Las enfer-
medades priónicas son de baja incidencia, pero tienen una
evolución rápida y siempre son fatales; también se caracte-
rizan por su prolongado período de incubación.
Una característica peculiar de estas enfermedades es que
pueden ser esporádicas, hereditarias o adquiridas, de las
cuales esta última es la forma infecciosa. La modificación de
la proteína priónica (PrP) como el agente causal ha sido con-
firmada en las tres formas de presentación, determinando un
modelo único de enfermedad, ya que en algunos casos puede
ser transmisible y hereditaria a la vez, porque las formas here-
ditarias son también infecciosas.
La base de la clasificación de estas enfermedades original-
mente fue la combinación de evaluaciones clínicas de síntomas
de pacientes y su historia familiar. Mucho se ha avanzado en la
caracterización de este agente. Como se obseNa en la Tabla
16-7, la principal variable para la clasificación es si se producen
en humanos u otros animales. A pesar de que este es un texto
de virología humana, se incluyeron las enfermedades priónicas
conocidas de los animales, ya que en algunos casos existe una
205
 V IROLOGÍA CLÍNICA

A B

Figura 16·6. A. Vacuolasen el citoplasma de un tejido de cerebro con degeneración espongiforme. B. Placas amiloideas en tejido nervioso, sin signos inflamatorios.

fuerte asociación entre algunas de ellas, en lo que se denomina ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT·JAKOB:

"salto de barrera entre especies". Otra forma de clasificación
comúnmente utilizada en el caso de las enfermedades prióni-
cas en humanos considera la forma de presentación, es decir,
si es esporádica, hereditaria o adquirida (o infecciosa). Entre las
formas adquiridas o infecciosas se encuentran la enfermedad
de kuru y la enfermedad de Creutzfeldt -Jakob en sus formas ia-
trogénicas y variante. En la forma esporádica se incluye la enfer-
medad de Creutzfeldt-Jakob que se da bajo esta presentación,
y en la forma hereditaria la variante familiar de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussier-
Scheinker y el insomio familiar fatal (Tablas 16-8 y 16-9).
CARACTER(STICAS Y MANIFESTACIONES
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) fue la primera de
las demencias fatales descritas por Creutzfeldt y Jacob en la
década del veinte. Es de distribución mundial cuyo período de
incubación dura varios años, por lo que ocurre comúnmente
en personas de edad avanzada. Se sabía que esta enferme-
dad podía presentarse bajo tres formas , esporádica, heredita-
ria y adquirida en forma iatrogénica; sin embargo, una cuarta
forma de presentación de forma adquirida, denominada "va-
riante" , ha sido incluida.

Tabla 16-7. Encefalopatías espongiformes transmisibles

Animales Scrapie (ovinos)

Encefalopatía espongiforme bovina (vaca loca)
Encefalopatía transmisible del visón
Encefalopatía espongiforme felina
Encefalopatía de ungulados exóticos
Humanos Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Enfermedad de kuru
Síndrome de Gerstmann-Straussier-Schein ker
lnsomio familiar fatal

Tabla 16-8. Formas de presentación de las enfermedades humanas por priones '

Adquiridas Enfermedad de kuru

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (iatrogénica)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (variante)
Esporádicas Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (esporádica)
Hereditarias Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (familiar)
Síndrome de Gerstmann-Straussier-Scheinker
Insomnio familiar fatal

Tabla 16-9. Formas de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD)

latrogénica . Ocurre por la contaminación de materiales infectados. Ej.: trasplantes de córneas, implante de electrodos
Esporádica De causa desconocida y aparece de forma espontánea
Fami liar Forma hereditaria en que se conocen las mutaciones que la causan
Variante Se cree que se transmite de forma infecciosa, vía digestiva

~== 206

La forma esporádica, que es la más común, corresponde
aproximadamente al 85% de los casos y aparece típicamen-
te alrededor de los sesenta años. Tiene una incidencia de un
caso por millón de habitantes por año, con distribución en to-
do el mundo. Existen a su vez dos formas de CJD esporádi-
ca -atípica y típica- y en esta última se asocia un patrón
electroencefalográfico característico. En la forma esporádica
probablemente ocurre una modificación postraduccional de
la proteína priónica celular normal PrPc a su forma patológica
PrPsc.
Alrededor del 10% all5% de los casos de CJD es de causa
hereditaria, y a pesar de que las características clínicas son
similares a las de la forma esporádica, suele manifestarse en
edades más tempranas. Según lo observado en Chile, Eslova-
quia e Israel, estaría asociada a una mutación genética en el
codón 200.
De las dos formas de presentación adquiridas de CJD, la
iatrogénica, que ocurre en un porcentaje menor, es adquirida
principalmente por manipulaciones en trasplantes de córnea de
donantes infectados, por inoculación de hormonas de crecimien-
to, por procedimientos que requieren de electrodos y por otros
usos de material quirúrgico que pudiera estar contaminado.
La segunda forma adquirida de CJD, denominada variante,
se describe desde 1996. Su cuadro clínico es nuevo, ya que
afecta a personas más jóvenes (entre 19 y 41 años, con una
media de 29 años) que las otras formas de CJD; sus placas
amiloides son más típicas que las encontradas en kuru y otras
CJD, y no muestra patrones característicos en los electroen-
cefalogramas.
Es posible que esta enfermedad haya existido desde hace
mucho tiempo y que gracias a los adelantos en la investiga-
ción se logró identificar. Otra hipótesis es que esta enferme-
dad sea el resultado del "salto de barrera entre especies" y
que se originó por consumo de carne infectada con encefa-
lopatía espongiforme bovina (BSE) (mal de las vacas locas).
Esto despertó la alerta de posible transmisión al hombre a
partir de productos animales, teniendo en cuenta que existe
un antecedente de este tipo de transmisión entre otros anima-
les. Así, está bien demostrado en la actualidad que el brote de
encefalopatía espongiforme bovina (BSE) que emergió en los
años 1985-86 en Inglaterra, que afectó al menos a 170.000
bovinos, fue el resultado de la incorporación de suplemen-
tos en la dieta de las vacas de raciones hechas con carnes y
huesos de origen ovino infectados con scrapie (encefalopatía
espongiforme en ovinos y cabras) (Tabla 16-7), dado que los
métodos utilizados en la preparación de estas raciones no in-
activaban a los priones.
Tabla 16-10. Definición de caso de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en Chile (Decreto Supremo 147, 2005)
Caso confirmado Diagnóstico confirmado por anatomía patológica, por examen post mórtem de tejido cerebral o inmunohistoquímica
Caso ~ospechoso Historia de demencia rápidamente progresiva, de menos de dos años, y al menos dos de los siguientes hechos clínicos
• Mioclonías
• Alteraciones visuales o cerebelosas
• Disfunción piramidal o extrapiramidal
• Mutismo akinético
• Electroencefalograma típico
C APÍTULO 16 - V IRUS Y SISTEMA NERVIOSO
La evidencia de la forma de adquisición del prión en el caso
de la BSE a partir de scrapie, refuerza la hipótesis de que la
CJD-variante se originó por consumo de carne bovina infecta-
da como resultado también del salto de barrera entre especies.
Esta hipótesis se está validando cada vez más debido a los re-
sultados obtenidos a partir de la caracterización de los agentes
presentes en las BSE y CJD-variante, que muestran una alta
similitud a nivel molecular entre ambos agentes priónicos y que
la tipificación de los priones en experimentos con ratones indica
que ambos tienen el mismo tiempo de incubación, así como el
tipo y distribución de las lesiones.
En Chile, la mortalidad por CJD se ha mantenido estable
en los últimos veinte años, con 17 (1991) y 54 (2004) muertes
anuales principalmente en mayores de sesenta años. La enfer-
medad es actualmente "de declaración obligatoria" (2005). No
se han registrado casos de variante de CJD (Tabla 16-1 0).
ENFERMEDAD DE KURU
Esta enfermedad ha estado restringida a una tribu de Papua
Nueva Guinea durante décadas, aunque actualmente está vir-
tualmente extinta. Se diseminó entre los habitantes de la tribu
a través de ritos caníbales en los cuales comían los cerebros
de los muertos; curiosamente, entre las mujeres y los niños
se encontraba la mayor incidencia de la enfermedad. Posible-
mente la infección se adquiría por el contacto con los tejidos a
través de cortes que se hacían las mujeres al prepararlos o por
ingestión de los mismos.
A partir de la década del cincuenta, cuando los ritos de ca-
nibalismo fueron suspendidos, la enfermedad comenzó a des-
aparecer. Es característico de esa sociedad encontrar niños
huérfanos de madre y es inusual ver mujeres de edad avan-
zada.
Los pacientes que han desarrollado la enfermedad más re-
cientemente seguramente estuvieron expuestos al agente del
kuru varias décadas antes, lo que demuestra el prolongado
tiempo de incubación de esta enfermedad. Está comprobado
que esta afección puede tener un período de latencia de por
lo menos dos décadas, luego del cual aparecen manifesta-
ciones fatales de trastornos neurológicos. Sin embargo, en
niños enfermos de kuru los tiempos de incubación y desenla-
ce fatal son más cortos. Los nacidos en la tribu después de
suspendidas las prácticas de canibalismo no desarrollaron la
enfermedad.
Una de las hipótesis sobre el origen del kuru considera que
algún caso de Creutzfeldt -Jakob puede haberse introducido
en la población y diseminado a través de las prácticas caní-
bales.
207
 VIROLOGÍA CLÍNICA
SíNDROME DE GERSTMANN-STRAUSSIER-
SCHEINKER E INSOMIO FAMILIAR FATAL
El síndrome de Gerstmann-Straussier-Scheinker (GSS) se ma-
nifiesta como una ataxia y otros signos de daño en el cerebelo,
con demencia progresiva. Es una enfermedad familiar que se
hereda de forma monogénica autosómica dominante. Aparece
en la mitad de la vida aproximadamente y se ~socia al depósito
de placas amiloides.
El insomnio familiar fatal es una enfermedad que tiene mu-
chos signos clínicos similares al síndrome GSS, pero a la de-
mencia se añade el insomnio progresivo. También se hereda
de forma monogénica autosómica dominante.
EsTRUCTURA DEL PRIÓN
En primera instancia, la etiología de las enfermedades espon-
giformes transmisibles fue relacionada con los virus . Sin em-
bargo, el estudio del agente causal de estas enfermedades ha
cambiado inesperadamente de dirección. Cuando se pensaba
en un virus, se utilizó la metodología propia de la virología y
se consideró la participación de algún grupo de virus no con-
vencionales o lentos. Sin embargo, se fueron conociendo una
serie de características que evidenciaron la posibilidad de que
un virus no fuera el agente etiológico, sino un agente "no con-
vencionai":
• Nunca se ha encontrado un ácido nucleico responsable de
la infectividad
• Alta resistencia a radiaciones , ácidos y bases fuertes, nu-
cleasas y proteasas
• Ausencia de respuesta inmune en individuos enfermos
Una de las características evidentes desde el comienzo de
las investigaciones fue que el agente causal de estas enfer-
medades tenía al menos proteínas. Este concepto se impuso
posteriormente y en 1982 Stanley Prusiner propuso denomi-
narlo prión, definido como partículas infecciosas pequeñas,
proteináceas, resistentes a los procesos que inactivan áci-
dos nucleicos, donde el modelo excluye la presencia de ácido
nucleico. La abreviación de prión es PrP lprotease resistant
protein) .
Flgura16·7. Representación de cambio de isoformas de
proteínas Prpc a PrPsc.
--·208
Una de las primeras proteínas priónicas estudiadas fue la
responsable del scrapie, que se evidenció en el microscopio
electrónico como fibrillas asociadas a esta enfermedad y que
sirven como diagnóstico. Las secuenciación de estas fibrillas
permitió identificar que la secuencia que codifica para la pro-
teína PrP (33-35 kDa) se encuentra presente tanto en anima-
les enfermos como sanos. Se pudo concluir entonces que se
trataba de dos isoformas de la proteína PrP, para lo cual se
la denominó PrPc (e de celular normal) normal y la isoforma
PrPsc (Se de scrapie) , especie en que se descubrió esta forma
asociada a la enfermedad. Las células expresan normalmente
la forma celular de la proteína prión (PrPc), la cual está anclada
a la membrana plasmática y está glicosilada. El prión (PrPsc)
induce un cambio conformacional de la proteína nativa PrPc, y
así se genera una reacción en cadena que produce la neuro-
degeneración (Figura 16-7).
Por tratarse de una isoforma, la composición de aminoá-
cidos es la misma en ambas proteínas, en que la principal
diferencia son las características obtenidas en procesos pos-
traduccionales como el plegamiento de las mismas, con au-
mento de cadenas beta en la anómala. Esta es la base de la
hipótesis del prión elaborada por Prusiner -que le hizo me-
recedor del Premio Nobel en 1997-, que considera que la
isoforma PrPc , es decir, la proteína codificada por la célula nor-
mal en forma espontánea (como podría ocurrir en las formas
esporádicas o hereditarias), o bien por contacto con una molé-
cula de la isoforma patológica PrPsc (en las formas adquiridas
o infecciosas), sufre cambios conformacionales que le otorgan
resistencia a los procesos de degradación de las células, y por
tanto tiende a acumularse.
Las proteínas PRP8 c se polimerizan y cristalizan, causan-
do daño cerebral por destrucción de las células adyacentes
a la formación del cristal de proteína. En humanos, la proteína
PrPSc se asocia a una mutación puntual en el gene de la PrP,
localizado en el cromosoma 20.
Una de las principales evidencias que refuerzan la etiología
del prión en las enfermedades espongiformes transmisibles se
obtuvo en experimentos con ratones que no tenían gene para
la proteína PrP, pues fueron resistentes a desarrollar la enfer-
medad.

PATOGENIA Y RESPUESTA INMUNE
La mayoría de los conocimientos sobre la patogénesis de es-
tas enfermedades se basan en los estudios sobre el modelo de
scrapie y podrían extrapolarse a estas enfermedades en huma-
nos. Se ha observado que a partir de la presencia en la sangre,
el agente puede encontrarse en órganos del sistema reticulo-
endotelial , desde donde puede ascender vía nervios periféricos
a la médula y al sistema nervioso central , en que el cerebelo
es uno de los órganos más afectados. Las características prin-
cipales de la infección por estos agentes es la presencia de
lesiones espongiformes (Figura 16-6), astrocitosis sin reacción
inflamatoria y de placas amiloides en el tejido nervioso, que
contienen PrPsc. A pesar de que se han obtenido anticuerpos
monoclonales y policlonales contra la proteína priónica a nivel
experimental en el laboratorio , no se ha detectado respuesta
inmune en la infección natural.
DIAGNÓSTICO
Hasta el momento no existe un método rápido y directo de
detección de la proteína priónica PrPsc, y sólo se pueden con-
firmar los casos por estudios histopatológicos post mórtem.
En general los ensayos consideran características relaciona-
das con el agente, tales como marcadores de elementos en
sangre, pero que no son específicos .
PAROTIDITIS
Pamela Barraza
Es una enfermedad infectocontagiosa viral, aguda, sistémica,
que se caracteriza por aumento de volumen de las glándulas
salivales , principalmente las parótidas. La enfermedad , conoci -
da desde la antigüedad , fue descrita por Hipócrates en el siglo
Virus parotiditis (silvestre)
Vía aérea
Mucosa nasofaríngea
!
---------¿~~~~-:~:~-~:~~~:~~-~-------------1
(50%clínico)
\ _____ _____________________________________;
Meninges
Testículos
Ovarios
Páncreas
Flgura16·8. Patogenia de la parotiditis. La vi re mia expl ica el compromiso de otros órganos blanco y el establecim iento de una inmunidad prolongada.
C APÍTU LO 16 - VIRUS Y SISTEMA NERVIOSO
v a.C . Esta afección , frecuente en la infancia, es producida por
el virus parotiditis en regiones donde la vacunación antiparoti-
ditis no se usa en forma sistemática.
PROPIEDADES
El virus de la parotiditis pertenece a la familia de los Para-
mixoviridae , subfamilia Paramyxovirinae , género Rubulavi-
rus. Es un virus ARN de 150-200 nm de diámetro, de simetría
helicoidal con manto. Su genoma es una hebra de polaridad
negativa, y conforma una nucleocápsula con otras proteínas,
incluyendo una ARN polimerasa; del manto lipídico emergen
las glicoproteínas virales hemaglutinina (HA) , neuroaminidasa
(N) y de fusión (F).
El virus ingresa fusionando su envoltura lipídica con la mem-
brana celular y la replicación ocurre en el citoplasma. El ARN
genómico es liberado en el citoplasma, donde la ARN polime-
rasa que porta el virus sintetiza en primer lugar moléculas de
ARN de polaridad positiva (ARN+), que actuarán de mensa-
jeros y de molde para sintetizar los ARN (-) genómicos; luego
se forman las proteínas estructurales de la nucleocápsula y
de la envoltura. Estas últimas son glicosiladas y trasladadas a
la membrana celular, donde se produce el ensamblaje de las
partículas virales , que forman la nucleocápsula; luego el virus
adquiere su manto por yemación desde la membrana celular al
momento de la liberación viral desde la célula.
PATOGENIA E INMUNIDAD
La infección se trasmite a través de secreciones respiratorias
o de la saliva. La puerta de entrada del virus es la mucosa
respiratoria, donde se produce la primera replicación ; la pro-
genie viral pasa a la sangre produciendo una viremia, desde
donde el virus puede alcanzar distintos órganos y sistemas
(Figura 16-8).
----------------------------------------------------------
'\
Virus vivo atenuado (vacuna
trivírica)
¿sordera?
esterilidad (1%)
diabetes ¿%?
209
 V IROLOGÍA ClÍNICA

La infección natural produce respuesta inmune humoral
y celular, que confiere protección durante toda la vida. Los
nuevos contactos con el virus generalmente son asintomáticos
y aumentan los anticuerpos séricos. Los anticuerpos cruzan la
placenta, por lo que lactantes pequeños están protegidos de
la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
El hombre es el único reservorio del virus. Antes de la era de la
vacuna la parotiditis era una enfermedad endémica con brotes
epidémicos cada dos a cinco años. En Chile, donde es una
enfermedad de notificación obligatoria, su frecuencia ha dismi-
nuido enormemente desde la incorporación de la vacuna al ca-
lendario habitual de vacunas en 1990. La tasa de incidencia en
Chile era de 198 casos x 100.000 habitantes antes de 1990, y
aunque en 2007 disminuyó a 9 casos x 100.000 habitantes, la
parotiditis no se ha erradicado (Figura 16-9).
La enfermedad se presenta en poblaciones susceptibles,
entre los cinco y nueve años, aunque también puede trasladar-
se a edades mayores. En nuestro medio, el 84% de los casos
es en menor de quince años, sin diferencias de sexo (Figura 16-
10). En el último tiempo se han presentado brotes epidémicos
importantes en Europa, los EE.UU., Canadá y Venezuela.
El virus se trasmite a través de la saliva o secreciones
respiratorias, por lo que el contacto puede ser directo entre
personas o indirecto a través de las manos u objetos contami-
nados. El período de contagio contempla desde dos días antes
del comienzo del cuadro clínico hasta cinco días después. El
período de incubación es de dos a cuatro semanas (promedio
16-18 días). La enfermedad es más prevalente a fines del in-
vierno y en primavera. Son frecuentes los casos asintomáticos,
que constituyen una fuente importante de infección.
CUADRO CLÍNICO
Luego de un período prodrómico de uno a dos días con ma-
lestar general, cefalea y febrículas, aparece el aumento de
volumen de las parótidas, que puede ser bilateral o menos fre-
cuentemente unilateral. Característicamente, la tumefacción se
observa en la rama ascendente del maxilar inferior, levantando
el lóbulo de la oreja. El límite es impreciso y es discretamente
dolorosa a la palpación y también al hablar o comer; puede
haber trismo. La piel no tiene signos inflamatorios como ca-
lor local o eritema. Además del compromiso de las parótidas,
pueden comprometerse las glándulas submaxilares o sublin-
guales. En la mucosa bucal se puede observar edema y erite-
ma en el conducto de Stenon . Generalmente la enfermedad se
presenta con inapetencia, dolor abdominal y fiebre moderada.
En casos no complicados la sintomatología dura una semana.
El diagnóstico de laboratorio se puede realizar por aislamien-
to viral en células de riñón de mono, a partir de muestras de
saliva, orina o LCR. Sin embargo, actualmente estas muestras
se estudian con RT-PCR, que es más sensible. Se puede hacer
serología por ELISA para detectar infección aguda (lgM) o es-
tado de susceptibilidad/inmunidad (lgG) . En países con buena
cobertura de vacuna antiparotiditis también debe investigarse
enterovirus, virus parainfluenza y Epstein-Barr como posibles
agentes etiológicos.
El tratamiento es sintomático . Se recomienda aislamiento
de contagio respiratorio hasta nueve días de iniciado el cuadro
clínico.
Complicaciones
Si bien la infección es generalmente benigna y autolimitada, el
compromiso de otros órganos blanco, especialmente el sis-
tema nervioso y los testículos, se consideran complicaciones
debido a las cuales se han desarrollado y aplicado vacunas
contra el virus parotiditis.
Meningitis y meningoencefalitis. El virus parotiditis es el
principal causante de meningitis infantil en regiones donde
no se vacuna sistemáticamente. Puede presentarse como un
cuadro leve o con intensa cefalea, vómitos, fiebre y rigidez de
nuca, que aparece en forma simultánea o posterior al com-
promiso de glándulas salivales. Puede ser la única manifesta-
ción de la infección, pues durante las epidemias de paperas
también hay aumento concomitante de casos de meningitis
asépticas; en efecto, si a los enfermos de parotiditis se estudia

250
U)

.~ 200
{l
..S:::
o 150
o
o
e::)
o
,.....
.....
100
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P-.
U)
o:l
U) 50
~
o
. 1970 1972 1974 1976 1978

Años

Fuente: El Vigía 2007; 24:42-7

Flgura 16·9.Tasas de incidencia de parotiditis. Chile, 1970-2006.

- - 210
 C APÍTULO 16 - V IRUS Y SISTEMA NERVIOSO

el LCR , en el 35 % se lo encontrará levemente alterado, sin lasuria sólo por la inflamación de las parótidas. Debe medirse
sintomatología neurológica. En el LCR hay pleocitosis mode- la lipasemia, que tiende a subir en la pancreatitis. En general la
rada con predominio de linfocitos y la glucorraquia es normal. evolución es benigna.
Ocasionalmente hay inestabilidad de la marcha y temblor en
Sordera. Es poco frecuente y se presenta una semana des-
movimientos voluntarios , signos de cerebelitis. El compromiso
pués del aumento de volumen parotideo; en general se recu-
neurológico es de buen pronóstico y mejora espontáneamente
pera después de dos o tres semanas.
en pocos días, sin dejar secuelas.
Orquitis. Se presenta principalmente·en la edad pospuber-
tad (25% al 40% de los infectados), y es excepcional en niños PREVENCIÓN
menores. Se produce una inflamación dolorosa de uno o am-
Existe una vacuna por virus vivo atenuado que se usa en con-
bos testículos , acompañada de fiebre y cefalea. Los síntomas
junto con la vacuna contra sarampión y rubéola (MMR). En
duran entre tres y seis días. En el 30% hay algún grado de
Chile se usa desde 1990 como vacuna trivírica en una dosis al
atrofia testicular, pero la esterilidad es de menos del 1%. Se
año de edad y un refuerzo en el primer año escolar básico. Es
ha reportado el compromiso de ovarios, pero parece ser poco
una buena vacuna, que confiere 95% de protección por vein-
frecuente y sin secuelas a largo plazo.
ticinco años. Se producen escasas reacciones adversas. Está
Pancreatitis. Es poco frecuente y se presenta con dolor ab- contraindicada en inmunodeprimidos y embarazadas. No ha
dominal intenso. Puede haber aumento de amilasemia y ami- demostrado utilidad en prevención postexposición.

100,0

80,0

60,0
• 40 y más
35-39
40;0 • 30-34
25-29

• 20-24
20,0
• 15-19

• 10-14

o • 5-9

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 • 0-4

Figura 16·10. i'ncidencia de casos de parotiditis luego de la vacunación. Distri bución por edad. Chile, 1996-2006.

HECHOS DESTACADOS

Meningitis viral, encefalitis, infecciones lentas por virus e infecciones de nervios

periféricos
• Prácticamente todas las familias de virus ADN y ARN humanos tienen miembros con tropismo por
el tejido nervioso.
• Las infecciones virales del sistema nervioso son poco frecuentes, pero pueden ser graves. Las va-
cunaciones contra poliomielitis y parotiditis han disminuido la prevalencia de infecciones virales del
SNC.
• El diagnóstico molecular rápido y la imagenología del SNC son un aporte valioso para el manejo de
las infecciones virales del SNC.

21 1
V IROLOGÍA CLÍNICA

• Se dispone de aciclovir para tratamiento de encefalitis por virus herpes simplex, que debe instau-
rarse ante la sospecha clínica fundada, aun sin disponer de un resultado del examen diagnóstico
(PCR) .
• Hay infecciones lentas del SNC -período de incubación de años y desde que aparecen los sínto-
mas sólo en pocos meses llevan a la muerte- producidas por virus convencionales (sarampión, JC)
y no convencionales (priones). ·
• Puede haber neuritis de un nervio periférico, generalmente asociadas a herpesvirus (parálisis facial,
herpes zóster). También pueden ocurrir polineuritis, como el síndrome de Guillain-Barré, de posible
etiología autoinmune, asociados a algunas infecciones virales o vacunaciones (antiinfluenza).

Poliomelitis
• El virus polio tiene como único reservorio al ser humano; hay tres serotipos, sin inmunidad cruzada.
• La poliomielitis ha sido una causa importante de discapacidad a través de los siglos y a partir del
desarrollo de dos vacunas efectivas se ha controlado en gran parte del mundo y está en vías de
erradicación.
• En las Américas , gracias a la introducción acertada de programas de vacunación, se erradicó en
1991. Sin embargo, suelen observarse casos esporádicos y brotes localizados por variantes de va-
cuna viva atenuada.
• En 1988 la OMS inició el plan de la erradicación global de la poliomielitis, que enfrenta los proble-
mas propios del subdesarrollo de algunos países. La colaboración internacional, junto a la investi-
gación epidemiológica y clínica, hacen factible lograr tal objetivo.

Priones
• Existen encefalopatías espongiformes transmisibles que corresponden a infecciones lentas del
SNC caracterizadas por un período de incubación de años, que al manifestarse llevan a la muerte
en meses.
• La causante es una glicoproteína celular normal denominada prión (PrPc), que puede sufrir modifi-
caciones y convertirse en una forma patológica, llamada PrPSc, fenómeno acumulativo y transmisi-
ble que causa encefalopatías degenerativas lentas fatales. Esta proteína es resistente a proteinasas
y no es inmunogénica.
• La confirmación etiológica se hace con los hallazgos histológicos post mórtem.
• La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJ) fue la primera de las encefalopatías espongiformes fata-
les descritas y existen formas esporádicas, familiares y iatrogénicas. Se ha comunicado un forma
variante (vCJD) asociada a una epizootia de encefalitis espongiforme bovina (BSE) en Inglaterra
en 1985.

Parotiditis
• Es una enfermedad propia de la infancia producida por el virus parotiditis, un virus ARN(-) helicoi-
dal con manto. Su prevalencia ha disminuido enormemente gracias a una vacuna por virus vivo
atenuado.
• Afecta principalmente a escolares y se caracteriza por tumefacción dolorosa de las glándulas pa-
rótidas. Se pueden comprometer además el SNC, testículos u otros órganos.
• La enfermedad es de buen pronóstico y el diagnóstico se confirma por PCR, pudiéndose usar ELI-
SA para determinar lgM e lgG .

212
 CAPÍTULO 17

Virus herpes
Luis Fidel Avendaño

Contenido

___ttE:!r.Rª§ __$_lr.DQ)E:!_~ __1y__g__(tt$YJ__ ---- ------·· ------·- --------------------------------------- --·--·-······--------- ___gJ_º

Varicela zóster 220

---º~!~-~-~~~ovirus -~~'1-----------------------------------------------------~~~
Viru~ Epst~~- Ba!!__(~!?.Y)_______________________________________ -~~~
7 235
237

término herpes, que proviene del griego herpeton (reptil), tica fundamental: la capacidad de permanecer latentes en el
E 1

en cierta forma representa una forma del virus de propa-

garse, por contigüidad de célula a célula. Los herpesvirus infec-
hospedero por largo tiempo, generalmente de por vida.

tan a animales de sangre caliente y fría. En el hombre producen

una gran variedad de patologías, que van desde infecciones ESTRUCTURA
subclínicas, las más frecuentes, hasta enfermedades fatales
El genoma de los virus herpes es linear y su tamaño varía entre
del sistema nervioso. Los herpesvirus, de 120 a 200 nm, es-
125 y 229 kpb; el porte y la orientación de los genes son dis-
tán conformados por cuatro elementos: un genoma de ADN de
. tintos en cada subfamilia. Los de HSV-1 y -2 se asemejan entre
doble hebra que forma el núcleo central en forma de toroide,
ellos más que con los miembros de otras subfamilias. El geno-
una cápsula icosaédrica, formada por 162 capsómeros tubula-
ma del HSV-1, que se ha secuenciado, tiene ochenta genes,
res que rodean al genoma, una capa proteica amorfa o "tegu-
cada uno con su propio promotor, habiendo superposiciones
mento" situada alrededor de la nucleocápsula, que contiene al
de marcos de lecturas abiertos. Alrededor del 50% de los ge-
menos veinte proteínas diferentes, y un manto lipoproteico, del
nes es conservado entre las subfamilias, pero dentro de ellas
cual emergen 600 a 750 glicoproteínas, de diverso tamaño y
hay variaciones en las proteínas de superficie. Los genomas
función (Figura 17-1 ).
de los herpesvirus presentan secuencias únicas y secuencias
La familia Herpesvírídae tiene varios miembros que afectan repetitivas en los extremos. Las únicas varían en longitud y co-
al ser humano, que se clasifican en alfa, beta y gama herpes- difican más de cincuenta proteínas distintas, mientras que las
virus (Tabla 17-1 ). Los herpesvirus comparten una caracterís- repetitivas de los extremos (también hay repetitivas internas)

Figura 17-1 . Esquema de un herpesvirus y microfotografía electrónica. Destaca el manto con distintas glicoproteínas, así como el tegumento, que también muestra
una variedad de proteínas. Al centro hay una cápsula icosaédrica que contiene el genoma de ADN en forma de toroide.

213
V IROLOGÍA ClÍNICA

Tabla 17-1. Virus de la familia Herpesviridae que infectan al hombre

Subfamifia Nombre del virus Abreviación internacional

Alfaherpesvirinae Herpes simplex tipo 1 (H SV-1) HHV-1

Herpes simplex tipo 2 (HSV-2) HHV-2
Varicela zóster (VZV) HHV-3
Herpes B o herpes simiae virus

Betaherpesvirinae Citomegalovi ru s (CMV) HHV-5

Herpesvirus humano 6 (HHV-6) HHV-6
Herpesvirus humano 7 (HHV-7) HHV-7

Gamaherpesvirinae Virus Epstein-Barr (VEB) HHV-4

Virus herpes asociado al sa rcoma de Kaposi (KAHV) HHV-8

cumplen funciones en la circularización y el empaquetamiento
del ADN. Algunos herpesvirus tienen estas secuencias repetiti-
vas en sentidos directo o invertido, posibilitando la recombina-
ción intragenómica (Figura 17 -2).
Los herpesvirus codifican entre ochenta y cien polipéptidos,
muchos de los cuales son no estructurales. Codifican una ADN
polimerasa y otras enzimas para hacer más eficiente la repli-
cación. Los HSV y VZV codifican una timidina kinasa, enzima
esencial para la fosforilación de nucleósidos durante la replica-
ción , que es la base de la selectividad de algunos antivirales.
Las glicoproteínas B, H, L y M están presentes en todos los
herpesvirus.
REPLICACIÓN
Los herpesvirus penetran por una lesión de la piel o por
las mucosas en un proceso que consta de dos fases donde
participan receptores celulares en la adsorción y correcepto-
res en la penetración. El virus se adsorbe a los receptores
mediante las glicoproteínas ligando del manto B, C, O, H y L.
Los virus herpes simplex se adsorben por unión de sus gp By
C a los receptores proteoglicanos de la superficie celular, don-
de el receptor que contiene heparán sulfato es el más común.
En seguida ocurre una segunda unión, de la gpD u otra glico-
proteína viral a un correceptor de entrada, que puede ser el
mediador de entrada de los herpesvirus (HVEM) o las nectinas
1 o 2; mediante ambas uniones se fusionan las membranas
viral y celular. La nectina 1 se encuentra en la mayor parte de
las células, incluso en las neuronas. Las gp B, H y L son con -
servadas dentro de los distintos herpesvirus.
El virus se denuda y libera su nucleocápsula en el citoplas-
ma, posibilitando que algunas proteínas del tegumento em-
piecen a ejercer funciones reguladoras tanto en el citoplasma
como en el núcleo. La nucleocápsula se adosa a un poro de la
membrana nuclear y libera el ADN hacia el interior del núcleo,
donde se transcribe y replica. Luego de la entrada del virus
pueden iniciarse dos procesos: uno lítico con producción viral
o una infección latente.
En el ciclo lítico el ADN se circulariza y es transcrito por la
ARN polimerasa 11 celular ADN dependiente, en un proceso regu-
lado por proteínas codificadas por la célula y por el virus. El ADN
se replica mediante un mecanismo de círculo rotatorio donde el
proceso parte con la unión de una proteína viral (UL9) a uno de
tres posibles puntos de origen del ADN circularizado que avanza
en ambos sentidos,· con lo que se van produciendo copias linea-
les (concatémeros) de ADN que posteriormente son cortados.

HSV-1
•
UL
1
Us
.
.
UL l Us. .
vzv

• . . •
UL Us
CMV U¡
.. u~ u2 u3 u4 lU
5
..
EBV

HHV-6
• .
UL

HHV-8
• •
o 50 100 150
• 200
pares de bases

Figura 17-2. Organización genómica de algunos herpesvirus. Los genomas tienen secciones de secuencias repetidas (flechas) que limitan secciones de secuencias
únicas largas (UL) y cortas (Us). Se representan las secuencias repetidas di rectas (flechas hacia derecha) o invertidas (flechas hacia izquierda) de ADN . La presencia de estas
últimas en HSV, VZV y CMV permite recombinaciones que da n origen a 4, 2 y 4 isómeros, respectivamente.

Los virus de la familia Herpesviridae representan una forma
particular de regulación de la expresión génica. Existen tres
pulsos de transcripción que promueven la síntesis secuencial
de mensajeros, clasificados en alfa, beta y gama. Los genes
alfa (a) son "inmediatos tempranos" y conducen a la síntesis de
proteínas involucradas en la regulación de la expresión génica
(transactivadores) tanto del virus como de la célula. Los genes
beta (~) "tempranos" contribuyen a la producción de las proteí-
nas principalmente involucradas en la replicación del genoma
viral. Finalmente, los genes gama (y) "tardíos", que representan
aproximadamente el 50% ·del genoma, codifican proteínas es-
tructurales de la cápsula y glicoproteínas de envoltura (Figura
17 -3), lo que permite el paso a la etapa de ensamblaje, que
transcurre en el núcleo, y mediante la cual las proteínas de la
cápsula se empaquetan alrededor del ADN y se le agregan
proteínas del tegumento.
Las glicoproteínas virales presentes en la membrana nuclear
estimulan la yemación viral a través de la membrana nuclear. Al
parecer, habría un doble proceso de envoltura, pues la nucleo-
cápsula con manto sale del núcleo y se trasloca al citoplasma.
Allí se libera de su ·cubierta, se rodea de más proteínas del te-
gumento y adquiere su membrana definitiva a partir del aparato
de Golgi, lugar donde ya se han insertado más glicoproteínas
de superficie. Completada su maduración, la salida desde la
célula ocurre por exocitosis (yemación retrógrada) luego de la
fusión de la membrana de la vesícula del Golgi con la citoplas-
mática, o bien, por lisis por la muerte celular (Figura 17 -4).
En el ciclo de latencia el virus persiste en el núcleo co-
mo un episoma (no integrado) en el núcleo de la célula; los
episomas son ADN circulares que se replican independiente-
mente del ciclo replicativo celular. En esta fase de latencia se
expresan sólo algunos genes, llamados transcritos asociados
a latencia (LAT), cuya función podría ser prevenir la expresión
de otros genes virales que promuevan apoptosis; no hay repli-
cación viral.
Las subfamilias de herpesvirus tienen distintos sitios de la-
tencia. Los virus Alfaherpesvirinae (HSV-1 y -2, VZV) lo hacen
en las neuronas de ganglios sensitivos, mientras que los Beta-
herpesvirinae (CMV, HHV-6 y -7) en células linfoides, riñones,
glándulas salivares y endotelio vascular, y los virus Gama-
herpesvirinae (EBV, HHV-8) establecen latencia en linfocitos
To B.
r-·-----------------------------
[ _ _ _ _c_ e_n_es_a_ _ _ ~)• • i
/ '
Figura 17-3. Ciclo rep licativo del CMV: expresión de genes y sus fu nciones en la infección productiva.
C APÍTULO 1 7 - VI RUS HERPES
PATOGENIA
La patología que producen en el ser humano corresponde al
modelo de infección persistente latente. La mayoría se presen-
ta como infecciones subclínicas que se adquieren en la niñez o
juventud; sin embargo, como los virus quedan latentes en dis-
tintos sitios, pueden reactivarse en forma sintomática o sub-
clínica, constituyendo una constante fuente de contagio. Las
manifestaciones de enfermedad dependen fundamentalmente
del herpesvirus involucrado y del individuo, pero en algunos
casos el factor ambiente también juega un rol trascendente.
El creciente número de individuos inmunocomprometidos
(trasplantados, personas con cáncer sometidas a quimiotera-
pia, portadores de VIH/SIDA, etc.) representa una población
en riesgo de reinfección o que los virus latentes se reactiven
y se produzcan enfermedades graves tales como encefalitis,
neumonitis intersticial, rechazo de órganos trasplantados, et-
cétera.
La variedad de síndromes asociados a herpesvirus es am-
plia, por lo que en el presente libro se han presentado en varios
capítulos. Así, el virus herpes simplex 1 puede producir lesio-
nes mucocutáneas de curso benigno, pero también encefalitis
y sepsis neonatal, que implican alta letalidad. Por su parte, una
simple varicela puede complicarse en ·individuos con alteración
del sistema inmune. El EBV, que habitualmente causa la mo-
nonucleosis infecciosa, puede asociarse a tumores malignos.
El CMV pasa habitualmente desapercibido en la infancia, pero
puede provocar cuadros febriles prolongados y diversa pato-
logía en inmunocomprometidos; además, es la principal causa
de infección intrauterina y perinatal.
DIAGNÓSTICO VIRAL
Los alfaherpesvirus crecen rápido en cultivos celulares, su ciclo
de replicación es corto y son líticos en fibroblastos y células
epiteliales. En cambio, la infección de los betaherpesvirus es
más lenta y el ciclo replicativo más largo. Por su parte, los
gamaherpesvirus crecen sólo en células linfoblastoides. En
consecuencia, el diagnóstico de virus herpes simplex es sen-
cillo y rápido en cultivo celular, lo que no ocurre con los otros
herpesvirus. Algunas técnicas de inmunodiagnóstico permiten
identificar antígenos específicos de cada herpesvirus, lo que
facilita la determinación de inmunoglobulinas, permitiendo tan-
Prote::p::atas .,___ _.,...(, - - : - -G-en: ¡ - - - ]
/
F----...._: Morfogénesis y maduración viral
Proteínas tardías
en el núcleo
215
 V IROLOGÍA CLÍNICA
Figura 17-4. Esquema del ciclo replicativo de los herpesvirus. l . Adsorción y fusión de membranas 2. Penetración y traslado de la cápsula hasta contactar con el núcleo.
3. Ing reso del ADN viral al núcleo. 4. Transcripción del ADN a ARNm, que sa len al citoplasma y se trad ucen en los ribosomas. 5. Transcripción a nuevo ADN. 6. Traslado de
proteínas estructurales y no estructurales al núcleo y a membranas nuclear y de vesículas citoplasmáticas. 7. Ensamblaje y formación de nucleocápsula. 8. Adquis ición de
ma nto en la membrana nuclear. 9. Sa lida al citoplasma perd iendo el primer ma nto. 10. Ingreso a vesícu las del Golgi, donde adqu iere nuevo manto. Fusión de vesícula con
membrana cel ular. 11. Exocitosis de nuevos viriones.
to detectar los virus como estudiar la respuesta inmune (lgM
e lgG). Sin embargo, el diagnóstico molecular en base a PCR
convencional o en tiempo real es el de mayor sensibilidad y tie-
ne gran utilidad en el manejo de patologías graves (SCN) tanto
en el individuo normal como en el inmunocomprometido.
CONTROL DE LA INFECCIÓN
Para el tratamiento de algunas infecciones sintomáticas se
cuenta con antivirales de buena actividad para manejar el
episodio agudo, tales como aciclovir, ganciclovir y sus deriva-
dos, que han representado un gran avance terapéutico. Sin
embargo, los antivirales no erradican el virus latente.
Respecto de la prevención, la ubicuidad de la mayoría de
los herpesvirus y su capacidad de permanecer latentes difi-
cultan las posibilidades de control de su circulación. Sólo se
cuenta con vacunas contra virus varicela zóster. La alta pro-
porción de infecciones subclínicas y la capacidad de algunos
herpesvirus de establecer tempranamente infecciones latentes
son obstáculos que el desarrollo de las vacunas contra herpes-
virus debe sortear.
HERPES SIMPLEX
María José Martínez
Los virus herpes simplex (HSV) fueron los primeros virus herpes
humanos en ser descubiertos, pero tuvieron que pasar más de
cuarenta años para que se demostrara que en realidad consti-
tuían dos serotipos diferentes: herpes simplex 1 y 2.
--·216
VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO 1 (HSV-1)
Propiedades
El HSV-1 tiene un centro o core que contiene una cápsula
icosaédrica de 162 capsómeros hecha de a lo menos seis
proteínas, en cuyo interior se encuentra el ADN genómico;
ambos conforman la nucleocápsula, que está rodeada por
el tegumento, compuesto de aproximadamente 22 proteínas
virales, algunas de las cuales interfieren con funciones celula-
res (ribonucleasas), dirigen el ingreso y egreso del virus hacia
y desde el núcleo celular, adquieren la envoltura e inician la
transcripción de genes virales. En su envoltura o manto se
han identificado dieciséis proteínas, de las cuales hasta ahora
doce son glicoproteínas (gp).
El genoma es una doble hebra lineal de ADN de 152 kpb
que está empaquetado en forma de toroide; se compone de dos
secuencias conservadas, covalentemente unidas, en cuyos ex-
tremos se encuentran secuencias repetidas e invertidas. Al inver-
tirse las secuencias entre sí, se generan cuatro isómeros lineares.
Existe polimorfismo intratípico derivado de sustitución de bases y
de la variabilidad en el número de secuencias repetidas presen-
tes en el genoma (Figuras 17-1 y 17 -2).
El virus entra a la célula por fusión de su envoltura con la
membrana plasmática celular, en una secuencia de interac-
ciones que involucran las glicoproteínas ligando virales C, D y
H/ L, con una serie de receptores celulares. Entre estos últimos
se ha identificado un tipo de heparán sulfato de la superficie
celular (3-0S-HS), las nectinas 1 (una molécula de adhesión
intercelular encontrada en las uniones adherentes de células
epiteliales y sinapsis neuronales) y el receptor de entrada para
HSV (HVEM), miembro de la familia de receptores TNF-alfa,
que se encuentra principalmente en linfocitos.

La cápsula sin manto es transportada al núcleo celular,
en donde se llevan a cabo la transcripción, la replicación del
ADN viral y el ensamblaje de las nuevas nucleocápsulas. Los
viriones son liberados por lisis celular. El proceso completo in
vítro en células completamente permisivas demora 18 a 20
h. En neuronas, el HSV-1 establece latencia, por lo que su
ADN persiste sólo de manera episomal en el núcleo celular. De
esta manera, no se traducen proteínas virales y sólo se han
evidenciado pequeños fragmentos de ARN viral asociados a
latencia, denominados LAT. No se conocen a cabalidad los
procesos que conlleva el estado latente ni de reactivación de
la replicación.
Patogenia e inmunidad
El contagio del HSV-1 generalmente es por contacto estrecho,
ya que se adquiere por un mecanismo directo. El HSV-1 se
contagia desde un individuo con lesiones en la piel o mucosas,
o bien que lo excreta asintomáticamente por la saliva. Si entra
en contacto con las células de la piel alterada en su continui-
dad o mucosa oral u ocular, inicia su replicación.
El virus replica en el estrato espinoso de la epidermis pro-
vocando lisis, abalonamiento y fusión celular, por lo que puede
diseminarse directamente de célula a célula. Allisar la capa ba-
sal, el virus puede contactarse con el endotelio vascular y con
los terminales nerviosos de las neuronas sensitivas de los gan-
glios de la raíz dorsal, que se encuentran en la dermis. El virus
ingresa por los axones y viaja por flujo axonal retrógrado hasta
el núcleo neuronal, en donde permanece latente de por vida.
En todo este proceso, el virus tarda sólo 8 horas en modelos
animales, lo que sumado a la extensión de los axones, hace
suponer un transporte activo por parte de la célula, mediado
por moléculas de dineina y quinesina. La cantidad de virus que
permanece latente depende de la magnitud de la replicación
en la piel o mucosa. Sin embargo, en modelos animales se
ha observado una activa replicación viral en las neuronas al
segundo día de infección, como también el paso del virus entre
neuronas del ganglio sensitivo.
El HSV-1 puede reactivarse periódicamente y viajar por el
axón hasta el sitio inicial de la infección o cerca de este, donde
se replica nuevamente en los queratinocitos epidérmicos. Este
episodio de reactivación viral puede resultar en una recurrencia
clínica con lesiones manifiestas, o en una excreción asinto-
mática del virus por las secreciones (Figura 17 -5).
Varios mediadores de la respuesta inmune participan en el
control de la replicación de HSV-1. Inicialmente, los HSV-1 es-
Infección productiva
Figura 17-5. Establecimiento y reactivación de la laten-
cia de virus herpes simplex en una neurona sensitiva.
CAPÍTULO 1 7 - VIRUS HERPES
timulan la respuesta de linfocitos innatos, células NK y células
yé3T en el sitio de la infección y pueden lisar células infectadas.
Mediante receptores tipo to/1 9 el ADN viral gatilla la producción
de interferón a por las células dendríticas plasmocitoides, el
cual tiene un potente efecto contra HSV. El interferón y liberado
por células T específicas activa factores de transcripción que
impiden la síntesis de proteínas virales.
En la respuesta específica contra HSV-1 participan LTCD4+,
LTCD8+ y anticuerpos. Los LTCD4+ han demostrado jugar un
papel en la activación de la respuesta citotóxica y de los an-
ticuerpos. Durante una primoinfección cutánea se requiere de
aproximadamente cinco días para la llegada al sitio de repli-
cación de LTCD8+ específicos activados, lo que permite una
amplia propagación viral a otras células. En cambio, LTCD8+
efectores ya activados logran infiltrar la piel 15 horas .después
de ser reestimulados por el virus. Por lo tanto, los LTCD8 es-
pecíficos protegen de la enfermedad, pero no impiden que
se establezca latencia en neuronas sensitivas. Tanto los LTh
CD4+ como los LTc CD8+ efectores limitan la severidad de la
infección, pero no se conoce completamente dónde o cuándo
participa cada uno. Además, el sistema inmune podría estar
regulando la reactivación viral y/o limitando el transporte viral
desde las neuronas del ganglio sensitivo.
En modelo animal se observa la permanencia de LTCD8+
específicos infiltrando ganglios de la raíz dorsal hasta por ocho
semanas; sin embargo, no se produce destrucción neuronal.
El HSV-1 se vale de diversas es~rategias para evadir el siste-
ma inmune del hospedero, dirigidas tanto a la respuesta innata
como a la específica, incluyendo proteínas del complemento,
células NK, moléculas MHC clase 1 y 11 y anticuerpos. Así, la
gpC de la envoltura viral une la fracción C3b del complemento;
las gpE y gp 1 se unen como un receptor de alta afinidad a
la fracción Fe de las inmunoglobulinas tipo G y las proteínas
inmediatamente tempranas participan en la resistencia a los
interferones y disminuyen el inhibidor de proteasa secretado
por leucocitos en las mucosas.
Epidemiología
La infección por HSV-1 , que generalmente se adquiere a tem-
prana edad, es de distribución mundial. Sin embargo, existen
diferencias geográficas entre países de una región y etarias al
interior de un país. Las mayores prevalencias se observan en
África central, con el 97%, en Medio Oriente, con el 75%, y en
Europa del Este con el 60% de seropositividad antes de los
diez años. Las menores prevalencias se observan en UK (27%),
Genoma viral
en estado latente (episomal)
Infección
por transporte retrógrado
Reactivación
por transporte antirretrógrado
Células del epitelio
Ganglio sensorial
 V IROLOGÍA CLÍNICA
España (46%) y Alemania, con el49% en menores de dieciocho
años. En Chile, un estudio realizado en población infantil hos-
pitalizada menor de doce años demostró el 37% de seropositi-
vad. En áreas de baja seroprevalencia se observa un aumento
de infecciones en adolescentes y adultos jóvenes, presumible-
mente por contacto sexual. Asimismo, en poblaciones jóvenes
de alto riesgo sexual, la prevalencia supera el 97%.
Aspectos clínicos
Aunque la mayoría de las veces la infección primaria por HSV-1
es asintomática (70% al 90%), su principal manifestación clíni-
ca es la gingivoestomatitis herpética, que se presenta en niños
entre seis meses y cinco años de edad; luego se observa un
alza en los jóvenes de veinte años.
Una vez que el virus toma contacto con la mucosa oral , co-
mienza su replicación en la epidermis, provocando lisis del es-
trato espinoso y en ocasiones de la basal. En la dermis infecta
axones y puede ingresar a vasos sanguíneos. El período de
incubación varía de dos a veinte días. Luego de la primoinfec-
ción herpética, se pueden presentar cuadros de reactivación
viral con o sin manifestación clínica, gatillados por una serie
de factores como la luz ultravioleta, estados febriles, estrés,
embarazo, etc. Al reactivar el HSV-1 desde el ganglio trigémino
hacia la boca, se puede originar una excreción viral asintomá-
tica por la saliva o manifestarse clínicamente como un herpes
labial , que aparece en el 20% al40% de los seropositivos y se
resuelve completamente en cinco a diez días, dependiendo de
la magnitud de la destrucción tisular. El virus se replica durante
las primeras 48 a 72 horas.
En inmunocomprometidos, las manifestaciones clínicas
pueden ser atípicas, con una mayor extensión y agresividad.
Estos pacientes pueden presentar glositis, esofagitis, grandes
ulceraciones orales, etcétera.
La infección inicial ocular y las reactivaciones virales en
neuronas de la rama oftálmica del V par causan queratitis,
queratoconjuntivitis y/o blesfaritis herpética. Las replicaciones
reiteradas en el tejido corneal originan inflamación y opacidad
permanente que causa ceguera.
En jóvenes y en países orientales, el HSV-1 es un agen-
te del herpes genital que puede ocasionar herpes neonatal,
mientras que en Chile es el H ~V-2 el principal causante de esta
patología.
Este virus es el agente causal de la encefalitis esporádica
fatal, que se presenta principalmente en las reactivaciones o
en reinfecciones por HSV-1 , dado su neurotropismo (Capítulo
15: Infecciones virales en piel y mucosas).
Diagnóstico de laboratorio
Si bien la PCR en tiempo real ha demostrado ser un método
diagnóstico cuatro veces mejor que el aislamiento viral en culti-
vos celulares, este último continúa siendo el patrón de referen-
cia para muestras tomadas de lesiones mucocutáneas agudas
o de secreciones, con el 85% de sensibilidad.
En las primoinfecciones herpéticas la muestra para aisla-
miento viral se puede tomar durante las primeras dos semanas
del cuadro clínico, pero en las reactivaciones se debe recolec-
tar durante las primeras 48 horas. Es indispensable que el pa-
ciente no haya sido tratado con antisépticos ni cremas de uso
·--218
tópico. Generalmente se observa ECP en los cultivos a las 24
horas de inoculados. La confirmación de este examen median-
te anticuerpos monoclonales permite tipificar el virus herpes
simple. La PCR en tiempo real , que también puede realizarse
a partir de muestras mucocutáneas, es especialmente útil en
estudios de sangre y LCR. La detección directa de antígenos
virales mediante anticuerpos monoclonales en frotís de secre-
ciones o raspados de lesiones agudas tiene menor sensibilidad
que las dos técnicas antes mencionadas.
Control
La infección latente y las infecciones asintomáticas frecuentes
dificultan la prevención de esta infección a temprana edad . De
todas formas, es útil evitar el contacto con mucosa y saliva,
al igual que un buen lavado de manos. No existe una vacuna
licenciada para la infección por HSV-1 . El aciclovir, el valaciclo-
vir, el famciclovir y el penciclovir son útiles en el tratamiento de
las infecciones por HSV-1 . En casos de resistencia se puede
utilizar foscarnet o cidofovir. El aciclovir se utiliza en adultos
200 mg cinco veces al día por 5 a 7 días en casos de primoin-
fección y recurrencias. El famciclovir se administra en dosis de
250 mg c/8 h por 5 días; el valaciclovir está licenciado para el
herpes labial en dosis de 2 g c/ 12 h por un día. El penciclovir
crema es el único tratamiento tópico efectivo en piel y muco-
sas. En inmunocomprometidos y casos severos se debe utili-
zar aciclovir intravenoso. Todo cuadro con compromiso ocular
debe ser evaluado y tratado por un oftalmólogo. Las recomen-
daciones y dosis de tratamiento se incluyen en los Capítulos
11: Antívírales y 15: Virus y piel.
HERPES SIMPLEX TIPO 2 (HSV-2)
Las lesiones originadas por este virus no sólo son dolorosas
y tienen una connotación social apreciable, sino que también
pueden ser devastadoras para el recién nacido y el inmune-
comprometido. Especial interés ha adquirido la infección geni-
tal por HSV-2 a la luz de las evidencias que lo relacionan con
la transmisión de VIH.
Propiedades
Su estructura es similar al HSV-1 , salvo diferencias en algu-
nas glicoproteínas de envoltura y en su composición de G+C,
que es del 69%, que permite diferenciarlos en los procesos de
diagnóstico de laboratorio. En el ingreso de este virus a las cé-
lulas no habría una interacción de la gpC con heparán sulfato.
Patogenia e inmunidad
La infección por HSV-2 generalmente se transmite por contac-
to sexual y al neonato al momento del parto. El virus puede es-
tar presente en lesiones de la piel o mucosas de los genitales,
o bien puede ser excretado en forma asintomática en el semen
y la secreción vaginal.
Mediante contacto directo la mayoría de las personas se
infecta de manera asintomática. Se ha establecido que el95%
de los infectados a nivel anogenital excretan el virus. La fre-
cuencia y duración de la excreción es variable, pero en pro-
medio corresponde al 25% de los días del año, con un rango
entre el2% y el75% .

La alta frecuencia de reactivación es la principal fuente de
transmisión. El HSV-1 también puede causar infección genital,
pero la frecuencia de la reactivación es muy inferior. Al igual
que en la infección por HSV-1, el HSV-2 permanece latente en
las neuronas de los ganglios sensitivos sacros, desde donde
tiene la capacidad de reactivar y originar lesiones en la piel
o mucosas, o bien se excreta de manera asintomática. Los
viriones viajan por los axones hasta las neuronas ganglionares
(plexo sacro), donde permanecen en estado de latencia y se
reactivan frente a ciertos estímulos tales como•la menstrua-
ción, trauma local, fiebre, infecciones, estrés, etcétera.
Los HSV-2 vuelven vía axonal anterógrada al sitio inicial de
infección genital, pero también pueden dirigirse hacia zonas
cercanas como glúteos y área perianal. Además, se ha encon-
trado que las reactivaciones cutáneas del área glútea en muje-
res pueden acompañarse en el21% de excreción asintomática
por secreción vaginal.
Especial interés tiene la respuesta inmune antiviral en la in-
fección por HSV-2 debido a los esfuerzos por conseguir una va-
cuna. Los modelos en los cuales se ha estudiado esta infección
a nivel genital muestran que los LTCD4+ y eiiFN-y son efectores
importantes de la respuesta inmune en mucosa. En pacientes
VIH-1 + sin tratamiento, la disminución de LTCD4+ se correla-
ciona con una mayor excreción de HSV-2 y de los LTCD8+ es-
pecíficos, con una mayor severidad clínica de las lesiones.
En lesiones mucosas por HSV-2 se localizan LTCD4+ es-
pecíficos que pueden interactuar con los queratinocitos in-
fectados activados por INF-y, por lo que parecen ser parte
importante de la resolución de las lesiones. Los LTCD8+ espe-
cíficos también se agrupan en los sitios de infección y juegan
un papel en la replicación y excreción a nivel ganglionar. Pue-
den infiltrar la dermis y la epidermis durante la infección activa
y permanecer cerca de los terminales nerviosos sensitivos por
ocho semanas, lo que demuestra su importancia para la vigi-
lancia inmunológica y la supresión.
Los anticuerpos son relevantes para la protección contra la
transmisión de infección de la madre al feto. Sin embargo, la
deficiencia aislada de estos rara vez se correlaciona con pri-
moinfecciones o reactivaciones severas y el alza de anticuer-
pos que se puede demostrar como respuesta a vacunas no ha
sido necesariamente protectora.
Epidemiología
A nivel mundial se estima una prevalencia del 16% de la po-
blación de entre 15 y 49 años, con más mujeres infectadas
y un incremento con la edad. La incidencia anual se estima
en el O, 7% de la población, con mayor proporción en mujeres
jóvenes. En población VIH+ la P!:_E?_'!?Iencia aumenta. En publi-
caciones latinoamericanas se muestran prevalencias del 77%
en Chile, del80% en Perú y del 52% en Río de Janeiro.
El herpes neonatal se presenta en cifras que van de 1/2.500
hasta 1/15.000 partos en los EE.UU. y Europa. En el 85% de
los casos, se adquiere en el momento del parto a través del
contacto con el virus presente en las lesiones o secreciones
genitales maternas. El rit?sgo de transmisión es mayor en la
primoinfección (30%) que en una recurrencia genital materna
(3%). Con menor frecuencia se contagian en el período pos-
natal (1 0%), por lesiones cutáneas maternas o del personal de
CAPÍTULO 17 - VIRUS HERPES
salud (generalmente por HSV-1 ). En el 5% de los casos el hijo
se infecta en el útero.
Aspectos clínicos
El HSV-2 es una de las principales causas de úlcera genital
en todo el mundo.
La manifestación clínica de la primoinfección y de la recu-
rrencia de la infección por HSV-2 es el herpes genital. Lama-
yoría de las primoinfecciones y de las recurrencias genitales
son asintomáticas, lo que explica el alto número de contagios
anuales y el riesgo de infección neonatal.
La lesión elemental es similar al HSV-1 , pero en la mucosa
genital generalmente se observan erosiones o úlceras peque-
ñas que confluyen, con un halo eritematoso de base, Las le-
siones son dolorosas y su duración depende de si se trata de
primoinfección o recurrencia.
La infección se transmite por el contacto directo con lesio-
nes o con secreciones infectadas, generalmente en pacientes
con vida sexual activa. Tiene un período de incubación de dos
a veinte días. La primoinfección se presenta como una vul-
vovaginitis o balanitis, con múltiples lesiones que se pueden
acompañar de compromiso del estado general, fiebre, ade-
nopatías inguinales y cefalea. Las manifestaciones clínicas y
la excreción viral duran dos a tres semanas, pero en las recu-
rrencias hay menos lesiones, son más localizadas y curan en
siete a diez días, mientras que el virus no se excreta por más
de cinco días.
El herpes genital puede presentar complicaciones tales co-
mo meningitis, hepatitis e incontinencia urinaria. La infección
neonatal se presenta en el 45% de los casos con lesiones en
la piel, boca y ojos; el 35% presenta compromiso del sistema
nervioso central y el 20% un herpes diseminado. Todos los
niños que se infectan in utero presentan lesiones en la piel al
momento de nacer, mientras que la mayor parte de los infec-
tados al momento del parto desarrollan lesiones dentro de la
primera o segunda semana de vida. Las lesiones en la piel son
vesiculosas o ampollares, pero inicialmente pueden presentar-
se sólo úlceras orales o corneales.
Diagnóstico de laboratorio
En infecciones de la mucosa genital y en lesiones en el recién
nacido es fundamental obtener resultados rápidos para definir
una terapéutica apropiada, por lo que la utilización de la PCR
en tiempo real es de gran utilidad tanto en muestras de fluidos
como de tejidos. La serología en base a lgG e lgM es útil para
estudios de seroprevalencia y para identificar a individuos sus-
ceptibles, pero en las reactivaciones también se puede elevar la
lgM. La mayoría de los ensayos comerciales presenta una alta
reactividad cruzada entre HSV-1 y HSV-2, por lo que se deben
utilizar técnicas que identifiquen lgG anti gp G del HSV-2.
Control
Es una infección adquirida principalmente por transmisión
sexual y vertical. En individuos que inician vida sexual activa se
recomienda el uso de preservativos para evitar el contagio por
excreción asintomática y abstenerse de relaciones sexuales en
caso de lesiones mucocutáneas activas.
219
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
La droga de elección para el tratamiento es el aciclovir,
pero también se utilizan derivados, como valaciclovir y famci-
clovir, que poseen ventajas en cuanto a su biodisponibilidad
oral y su dosificación. Sólo el penciclovir en crema es útil en
lesiones cutáneas . El aciclovir se utiliza 200 mg 5 veces al
día por 5 o 7 días; el valaciclovir se dosifica en 500 mg c/12
h por 3 o 5 días y el famciclovir en 250 mg c/8 h por 5 días.
Las terapias supresivas con valaciclovir 500 mg al día por
seis a doce meses se indican en pacientes con un alto nú-
mero de reactivaciones al año. En pacientes embarazadas
el tratamiento preventivo reduce los episodios clínicos y la
excreción asintomática, pero no se ha establecido que reduz-
ca el herpes neonatal. Existen aislados de cepas resistentes
al aciclovir en inmunocomprometidos, en quienes se puede
utilizar foscarnet o cidofovir.
Se estudian diferentes vacunas anti HSV-2 para el control
del herpes genital y la prevención del herpes neonatal. El co-
nocimiento incompleto actual de la respuesta inmune innata y
específica en su interacción con la latencia viral , ha llevado a
replantearse las estrategias de inmunización .
VARICELA ZÓSTER
María José Martínez
El virus varicela zóster 0/ZV) es exclusivo del hombre y alta-
mente neurotrópico. Origina principalmente dos enfermeda-
des clínicas distintas. La varicela es la infección primaria, de
distribución universal y extremadamente contagiosa, pero por
lo general es una enfermedad eruptiva benigna de la infancia.
La reactivación de la infección latente produce un cuadro más
localizado, el herpes zóster.
Es el único herpesvirus contra el cual existe vacuna.
PROPIEDADES
El VZV es un alphaherpesvirus cuya morfología es indistinguible
del HSV-1, con genoma ADN, nucleocápside icosaédrica, te-
gumento amorfo y manto externo. El genoma de VZV es doble
hebra lineal y posee aproximadamente 125 kpb en una dispo-
sición de secuencias GQnseNadas denominadas larga y corta,
flanqueadas por secuencias invertidas y repetidas. El análisis
genómico ha mostrado setenta posibles genes codificados ,
cuya transcripción está organizada en genes inmediatamente
tempranos, tempranos y tardíos.
Los genes tempranos, que se transcriben en ausencia de
síntesis proteica de novo , regulan la transcripción de los genes
sucesivos. Los genes tempranos están relacionados con la re-
plicación del ADN viral y los tardíos con proteínas estructura-
les. En su manto la gpE actúa como ligando frente al receptor
celular, que es una enzima que degrada la insulina (lOE). Su
replicación se lleva a cabo en el núcleo de la célula susceptible,
de donde sale una nucleocápsula que adquiere una envoltura
temporal en la membrana nuclear y que luego es transportada
por el retículo endoplásmico hacia una cisterna; ahí se agregan
las glicoproteínas de envoltura, las proteínas del tegumento y
la nucleocápsula.
---220
El VZV establece latencia y se reactiva, manteniendo su ge-
noma circular en número de dos a nueve copias en el 1% al
7% de las neuronas de un individuo. Durante el estado latente
se detecta la transcripción del gen ORF63 en forma temprana
y abundante, además de los genes 4, 21, 29, 62 y 66. En el
humano se ha demostrado latencia principalmente en neu-
ronas sensitivas de los ganglios dorsales y de los nervios
craneales. La reactivación , que es más frecuente en la tercera
edad y en inmunocomprometidos, refleja una deficiencia in-
mune específica para VZV. En la reactivación y ciclos líticos se
identifica transcripción del gen ORF 61.
PATOGENIA E INMUNIDAD
El principal mecanismo de contagio del VZV es la inhalación
de partículas virales aerosolizadas que ingresan por la vía
aérea, aunque también se puede adquirir por contacto directo
con lesiones activas desde un individuo que está cursando una
varicela (20% potencia infectante) o un herpes zóster (0, 1%
potencia infectante) . La varicela representa el primer contac-
to del individuo susceptible con el virus. El VZV entra por vía
conjuntiva\ u orofaríngea, se multiplica en el epitelio respiratorio
y las amígdalas y en seguida alcanza los ganglios linfáticos
regionales , infectando LTCD4+. Luego de su paso a la sangre,
continúa su replicación en polimorfonucleares periféricos (cé-
'iulas de memoria que expresan antígeno cutáneo de homing y
CCR4), los que contribuirán a su diseminación hematógena y
llegada a los principales órganos blanco: piel, mucosas yapa-
rato respiratorio (Figura 17 -6).
Se detecta en la sangre cuatro a seis días luego de la infec-
ción y en una segunda viremia a los once a trece días, e incluso
se ha documentado su hallazgo hasta una semana después
de que el paciente se ha recuperado. El virus se excreta desde
la mucosa faríngea uno a dos días antes de la aparición del
exantema hasta cinco días después.
El exantema se debe a la replicación del virus en la epider-
mis, donde se forman vesículas con gran cantidad de partículas
virales , sobre todo en las células de la piel, que están en la base
de la lesión. Esto se favorece por la disminución de interferón
alfa y las moléculas de adhesión en las células de la piel. Las
cápsulas de estas partículas virales ingresan a las terminaciones
neNiosas de la dermis y desde ahí migran en sentido proximal
por los axones sensitivos hasta los núcleos de las neuronas de
neNios craneales y dorsales, especialmente a nivel torácico y
de neNios autonómicos, para quedar ahí en etapa de latencia.
El virus también puede diseminarse célula a célula a través
de la fusión de su envoltura -que tiene gp H, L, By E- con
las membranas celulares . La respuesta inmune (celular y hu.-
moral) limita la infección. Los anticuerpos lgG, lgM e lgA contra
VZV son detectables dos a cinco días después del inicio del
cuadro clínico, alcanzando títulos máximos a la segunda a ter-
cera semana. La lgG anti VZV persiste en niveles bajos toda
la vida, contribuyendo a impedir las reinfecciones. Gran parte
de la respuesta inmune de linfocitos T está montada contra gp
E, H, Be 1, como también a activadores transcripcionales ORF
4, 1O, 62 y 63. En estudios con vacunas se demostró una fuer-
te reacción de la respuesta inmune celular frente a este virus.
El herpes zóster es la expresión clínica de la reactivación del
VZV. Es posible que el virus se reactive con frecuencia en el
 C APÍTULO 17 - VI RUS HERPES

Multiplicación viral en la
puerta de entrada

/~,- ------- ~-----------------------------------------

Infección de LTCD4+
en linfonodos

Circulación sanguínea
en polimorfonucleares

Infección viral de la piel r - - - - -..... l Infección vía neural de células nerviosas

regionales

Vire mia
Latencia viral

Figura 17·6. Mecan ismo de patogen ia de la va ricela.

ganglio, pero a diferencia del HSV, no se conocen los factores
gatillantes específicos de la reactivación. Sí se sabe que la res-
puesta inmune, principalmente celular, es capaz de contener
su replicación. Por lo tanto , una disminución de esta inmuni-
dad favorece la consiguiente replicación del virus, resultando
en una ganglionitis con necrosis neuronal e inflamación , y co-
mo consecuencia de ambos procesos, en neuralgia.
El virus viaja en sentido distal por el nervio sensitivo cau-
sando neuritis, y es liberado alrededor de las terminaciones
nerviosas de la piel, formando vesículas agrupadas en racimo ,
características del herpes zóster. El virus se puede detectar en
sangre, pero no en una etapa trascendental de la reactivación
(Figura 17 -7).
En pacientes con neuralgia posherpética se ha identificado
ADN viral persistentemente en polimorfonucleares periféricos
hasta por ocho años , a diferencia de adultos sanos y pacien-
tes recuperados de herpes zóster. Estas células indican gan-
glios con infección persistente activa (ganglionitis crónica), lo
cual se asocia a daño y dolor mantenido. En los cuadros de
vasculopatía por VZV se demostró una replicación viral activa
en arterias cerebrales. Al momento de la reactivación viral y el
diagnóstico de herpes zóster hay también excreción a nivel
respiratorio, y si bien la cantidad de virus es inferior a la cuan-
tificada durante el cuadro agudo de varicela, puede ser una
fuente de contagio dentro de un ambiente donde haya otros
pacientes susceptibles a la infección .

11

= Primoinfección
II Reactivación
III = Latencia

Flgura17•7. Esquema del mecan ismo de patogen ia del herpes zóster.

221
 V iROLOGÍA ClÍNICA
EPIDEMIOLOGÍA
El hombre es el único reservorio.
La varicela es una enfermedad propia de la infancia, que
generalmente se presenta en niños de uno a nueve años, aun-
que puede afectar a individuos susceptibles a cualquier edad .
Se presenta en forma endémica con brotes anuales, espe-
cialmente a fines de invierno y principios de primavera, con
una incidencia de i 3 a i 6 casos por i 00.000 habitantes. Se
estima que alrededor del 90% de los susceptibles expuestos
a un caso índice en el hogar contrae la enfermedad y aproxi-
madamente el 25% al 33% lo hace en instituciones cerradas
(colegios, guarderías).
La letalidad por varicela en los niños inmunocompetentes es
menor a 2/i 00.000 casos, riesgo que aumenta quince veces
en los adultos. El herpes zóster es esporádico durante todo el
año independientemente de la prevalencia de varicela; afecta
a alrededor del 20% de la población que ha tenido la infección
y su incidencia aumenta en ancianos y en inmunosuprimidos.
Tiene una incidencia de 5 a 6,5 casos por i 00.000 habitantes
en mayores de sesenta años y se eleva a 8 a i i casos sobre
los setenta años. La probabilidad de sufrir un segundo episo-
dio, que es menor al 5%, ocurre especialmente en este último
grupo. La frecuencia de herpes zóster en niños es cinco a diez
veces menor que en los adultos y la presentación clínica en
ellos es menos severa.
Los factores de riesgo conocidos de herpes zóster en la
infancia son el antecedente de varicela materna durante el em-
barazo y de varicela durante el primer año de vida.
ASPECTOS CL(NICOS
La varicela o "peste cristal" es una enfermedad generalizada,
altamente contagiosa, de curso benigno en la infancia. Desde
que el virus ingresa por la mucosa tiene un período de incuba-
ción de catorce días (rango i O a 21 días). Origina síntomas ge-
nerales como fiebre, compromiso del estado general, síntomas
respiratorios, lesiones vesiculares en mucosas y piel , y puede
ser causa de alteraciones en el SNC, tales como cerebelitis y
otras. El paciente es contagioso desde dos días antes hasta
cinco días después de iniciada la erupción, o hasta que todas
las lesiones formen costray .
Algunas de las complicaciones pueden ser sobreinfección
de las lesiones cutáneas con estreptococo B hemolítico grupo
A (impétigo costroso, fasceítis necrotizante), infección viral del
sistema nervioso central y neumonitis varicelatosa.
La varicela puede ser más grave en niños mayores y espe-
cialmente en inmunocomprometidos, como leucémicos y ca-
sos con inmunodeficiencia severa. El VZV que se transmite vía
transplacentaria al feto origina una varicela congénita en el i%
al 2% de las infecciones maternas. El riesgo es mayor durante
el primer y segundo trimestre del embarazo.
El herpes zóster se inicia con parestesia, prurito o dolor en
un dermatoma, uno a tres días antes de que se manifiesten
las lesiones vesiculosas, que evolucionan a costra en dos a
tres semanas. Con frecuencia se observa compromiso del tri-
gémino en su rama oftálmica, o de los segmentos torácicos
a la altura de T3 o lumbares en L4. El número de niños con
J- - - - - 222
herpes zóster es cada vez mayor y en ellos se sugiere estudiar
posibles cuadros de inmunosupresión. En pacientes adultos la
mayor complicación es la neuralgia posherpética.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El diagnóstico de varicela y herpes zóster generalmente es clí-
nico. El estudio de laboratorio se realiza para confirmar los ca-
sos de presentación atípica o severa. La PCR en tiempo real es
la técnica de elección para identificar infección por este virus
en cualquier muestra clínica. El VZV no replica fácilmente en
cultivos de laboratorio y muestra efecto citopático en tres días.
La serología permite identificar los casos susceptibles median-
te determinación de lgG.
CONTROL
El tratamiento con aciclovir dentro de las 24 horas de presen-
tarse la varicela ha demostrado reducir los síntomas, la dura-
ción del cuadro en un día y la severidad de las manifestaciones
cutáneas y sistémicas. En grupos de riesgo se recomiendan
800 mg 5 veces al día por 7 días en adultos y 20 mg/kg/dosis
cada 6 h (máx. 3,2 g) en niños, vía oral y dentro de las primeras
72 hora9.
La eficacia de la terapia antiviral sistémica en herpes zóster
ha sido demostrada en múltiples ensayos clínicos. Los antivi-
rales disminuyen la duración de la excreción viral , la formación
de nuevas lesiones, la severidad y duración del dolor agudo y
la incidencia y duración del dolor prolongado (NPH). La terapia
tópica no es eficaz y no está recomendada.
El herpes zóster debe ser tratado con valaciclovir i g c/8 h
por 7 días o famciclovir 500 mg c/8 h por 7 días oral y analgesia
en pacientes mayores de cincuenta años y cuadros severos;
también pueden tratarse con aciclovir, aunque su respuesta es
menos efectiva (Tabla i 5-4). Siempre se debe tratar el herpes
zóster oftálmico y ático. En pacientes VIH+ el tratamiento se
prolonga hasta que todas las lesiones estén resueltas. En todo
paciente inmunocomprometido y cuadros severos, el trata-
miento debe ser con aciclovir intravenoso i O mg/kg c/8 h.
Existe una vacuna atenuada para prevenir la varicela mo-
derada a grave. La indicación es una dosis en niños mayo-
res de doce meses, con un refuerzo entre tres meses y tres a
cuatro años después; en adolescentes de trece años o más y
adultos sin inmunidad contra VZV se recomiendan dos dosis.
La vacuna para prevenir el herpes zóster en mayores de se-
senta años es a virus vivo atenuado y sólo se diferencia de la
vacuna antivaricela en su mayor concentración de partícu[as
virales, dada la menor capacidad de respuesta inmune de los
pacientes añosos. Fue aprobada el 2006 por la FDA para la
prevención de herpes zóster en ese grupo. Ambas han demos-
trado ser seguras y eficaces. La inmunoglobulina hiperinmune
antivaricela (IGVZ) está indicada en individuos con alto riesgo
de desarrollar varicela grave que hayan tenido una exposición
significativa con una persona que está cursando una varicela o
está en período preeruptivo (tres días previos). Se debe admi-
nistrar dentro de las primeras 96 horas después del contacto.
La protección dura tres semanas.

CITOMEGALOVIRUS
Vivian Luchsinger
El citomegalovirus (CMV) está ampliamente distribuido entre
los mamíferos, existiendo evidencias de infección en todas las
edades y localizaciones geográficas de la población humana.
Constituye un problema de salud pública por ser el principal
agente de infección congénita y causa frecuente de enferme-
dad y muerte en inmunocomprometidos.
Su existencia fue notificada por primera vez en 1881 por
Ribbert en células de riñón y de la parótida de un recién naci-
do. Su denominación, en referencia al característico aumento
de tamaño que determina en la célula infectada, comenzó a
utilizarse en 1921 (Goodpasture y Talbot). En 1925, Von Glahn
y Pappenheimer describieron el primer caso en adultos y con-
cluyeron que las inclusiones intracelulares eran causadas por
un herpesvirus, cuya primera visualización con microscopia
electrónica fue publicada en 1953 en células citomegálicas
pancreáticas de un niño y los primeros aislamientos virales se
realizaron entre 1956 y 1957.
PROPIEDADES
Estructura. El CMV pertenece al género Cytomegalovirus de
la subfamilia Betaherpesvirinae, de la familia Herpesviridae.
Se denomina virus herpes humano 5, y como todos los miem-
bros de esta familia, su genoma de ADN está protegido por
una cápsula proteica rodeada por una capa de proteínas lla-
mada tegumento y, más externamente, por un manto (Figura
17 -8). Este vi rión mide 150 - 200 nm. El ADN viral es una do-
ble hebra lineal no fragmentada de 230-240 kpb que contiene
dos regiones únicas -corta (Us) y larga (UL)- rodeadas por
secuencias repetidas. Como estas zonas pueden estar inverti-
das, coexisten cuatro isómeros (Figura 17 -9) que se producen
en cantidades similares en un cultivo celular, fenómeno cuyas
consecuencias se desconocen. Se ha determinado toda la se-
cuencia nucleotídica de la cepa de referencia más estudiada,
AD169, estableciéndose que este genoma codifica para cerca
de doscientas proteínas, incluyendo 65 glicoproteínas, tales
como gL y gM.
La cápsula viral, de 100 nm de diámetro, es de simetría
icosaédrica, conformada por 162 capsómeros hexagonales y
por las proteínas principal (MCP o pUL86) y menor (mCP) de
Figura 17·8. Efecto citopático característico de la infección por CMV en fibro-
blastos de pulmón fetal humano in vitro: foco de células fusiformes de mayor
tamaño.
CAPÍTULO 17 - VIRUS HERPES
la cápsula y la fosfoproteína pULSO, llamada también proteína
de ensamblaje, que participa en la maduración de la cápsula
(Figura 17-1 ). La matriz o tegumento que rodea a la nucleo-
cápsula es una capa de quince a veinte fosfoproteínas, en el
caso de CMV, principalmente de proteína pp65, además de
la proteína de la maduración del core del virión pp150 y del
transactivador pp71. El manto está constituido por una bicapa
de lípidos en la cual se insertan doce glicoproteínas (espículas)
que cumplen importantes funciones en la replicación viral y en
la respuesta del sistema inmune del huésped infectado. Entre
ellas se incluyen gB (la más abundante), gH, gL (gpUL 115),
que participaría en el transporte intracelular, y gM (gpUL 100),
proteína de membrana insoluble y con múltiples dominios que
cruzan este componente. Como todo virus envuelto, es inacti-
vado por el calor, los solventes orgánicos y el pH bajo.
El CMV es especie específico, con un genotipo y múltiples
cepas virales que comparten el 95% de homología del ADN. La
variabilidad es diferente entre los genes virales, pero es mayor
en gN (glicoproteína del manto), en el cual se han identificado
siete variantes. Si bien estas diferencias son insuficientes pa-
ra establecer genotipos, pueden determinar cambios en los
epitopos de algunas proteínas, de tal forma que la respuesta
inmune del hospedero no impide la infección con otra cepa
viral (ausencia de inmunidad cruzada).
Replicación . En el hospedero, el CMV es capaz de infectar
leucocitos polimorfonucleares, linfocitos B y T, células endo-
teliales y epiteliales de glándulas y mucosas del riñón, hígado,
glándulas salivales, del estómago, pulmón y páncreas. Este
amplio rango de células susceptibles indica que los receptores
involucrados están ampliamente diseminados. Sin embargo, el
virus replica sólo en las células que permiten la expresión de
los genes virales (células permisivas), fenómeno que se relacio-
na con la diferenciación celular.
A diferencia de los otros herpesvirus, el ciclo de replicación
del CMV es lento y sólo después de 48 a 72 horas es posible
detectar progenie viral, aunque es posible que in vivo sea más
rápida. Comienza con la adsorción del virus a los receptores
celulares, que varían según la célula a infectar y que no están
completamente identificados. Como receptores se han pro-
puesto el heparán sulfato, integrinas y los receptores del factor
de crecimiento epidermal (EGRF).
El virus puede entrar por dos mecanismos, según la célula
infectada y el pH: en fibroblastos se fusiona el manto viral con
Inclusión intranuclear
Flgura17·t . Células con efecto citopático característico de la infección Jl.Gr CMV:
inclusiones intranucleares rodeadas por un halo y citomegalia. Gentileza de V.
Luchsinger.
V IROLOGÍA CLÍN ICA
la membrana celular a pH neutro y en las células epiteliales/
endoteliales el virus ingresa por endocitosis seguido por fusión
dependiente de la disminución del pH (Figura 17-1 0). En esta
fusión virus-célula participa un complejo de proteínas virales
que incluye gB (gpUL55), gH (gpUL75), gO, gL y varias pro-
teínas de la membrana celular. Tras la fusión , la nucleocápsula
ingresa al citoplasma, viaja al núcleo, donde penetra el genoma
viral y algunas fosfoproteínas del tegumento.
La replicación de CMV sigue el modelo de círculo rodante
característico de los herpesvirus , con expresión de genes en
forma secuencial , coordinada y regulada, requiriendo factores
virales y celulares, como la ARN polimerasa 11 y activadores de
la transcripción (Figura 17 -4). En las dos primeras horas post-
infección, se transcriben y traducen los genes a o inmediatos
tempranos (lE), que son transactivadores de la expresión de
genes celulares y virales, con lo que se activa la expresión de
los genes ~ o tempranos (E) y disminuye la de los genes a. En
general, los productos ~ son glicoproteínas no estructurales
que participan en la replicación del ADN viral, en la evasión de
la respuesta inmune y en la activación de la expresión de los
genes y o tardíos (L). A partir de estos se sintetizan las proteí-
nas estructurales tras 24 horas de infección.
La síntesis del genoma de CMV requiere la participación de
al menos once proteínas virales , incluyendo la ADN polimerasa
viral. Se inicia en la región UL, donde se encuentra el promotor
MIE (majar ímmedíate early) , que controla la expresión de los
genes lE. La secuencia y función de este promotor son conser-
vados y su activación es esencial para iniciar el ciclo replicativo
viral y para la reactivación del virus desde la latencia, por lo
que es determinante en la permisividad celular. Este promotor
es activado por la fosfoproteína de la matriz viral pp71, la que
al migrar al núcleo suprime el mecanismo de defensa antiviral
intrínseco ejercido por proteínas celulares (Daxx y ATRX). La
proteína 71 de CMV se une a Daxx y neutraliza su represión
sobre la expresión de genes lE, acción que ejerce localizando
factores inhibitorios asociados a la cromatina -como las his-
tonas deacetilasas- en regiones promotoras.
Luego de la síntesis del genoma y de las proteínas virales,
en el mismo núcleo se realiza el empaquetamiento mediante el
ingreso del ADN a la cápsula viral, situación que desencadena
Flgura17·10. Detección de antígenos de CMV mediante inmunoA uorescencia
indi recta en nbroblastos de pulmón feta l hu mano infectados in vitro. Genti leza
de V. Luchsinger.
224
el procesamiento de los capsómeros cuando alcanza su tope.
La partícula viral se mueve hacia el citoplasma a través de las
membranas nucleares mediante envolvimiento y desenvolvi-
miento, fusionándose finalmente con la membrana nuclear ex-
terna o, dada su proximidad, la del retículo endoplásmico. En el
citoplasma, la partícula viral madura adquiriendo el tegumento
y forma su manto definitivo yemando de las vesículas del com-
plejo de Golgi. Estos eventos son dirigidos por interacciones
específicas entre proteínas. El transporte hacia la membrana
citoplasmática es a través de la red de Golgi. Tras la acumu-
lación de partículas virales , los viriones son liberados al medio
extracelular.
PATOGENIA
Se trasmite mediante el contacto con algún fluido corporal que
contiene partículas virales. El ser humano es la única fuente
de contagio posible, puesto que se trata de un virus especie
específico. El CMV se puede excretar en todas las secreciones
corporales (orofaríngea, vaginal, semen, orina, leche materna,
lágrimas, heces, sangre) porque es una infección sistémica,
y el virus se multiplica prácticamente en todos los órganos .
De esta forma , el CMV puede ingresar al hospedero por la vía
sexual, parente ~al , respiratoria, digestiva e, incluso, a través de
órganos trasplantados (riñón).
Tras la replicación en las células de la puerta de entrada,
el virus se disemina en el individuo, probablemente por vía
hematógena, a través de células endoteliales vasculares y he-
matopoyéticas (linfocitos, macrófagos) que lo llevarían desde
la circulación sanguínea a los órganos. Estas células endo-
teliales que se desprenden de la pared del vaso al torrente
sanguíneo se denominan células infectadas citomegálicas
circulantes (CCIC). También contribuyen a la diseminación el
traspaso del virus entre células y la fusión de éstas cuando
están infectadas, procesos en los cuales se requiere de las
proteínas virales gB y gH.
El daño celular es por acción directa de la replicación vi -
ral y de la respuesta inmune, que determina, aunque no en
forma inmediata, la destrucción celular. Las células infectadas
por CMV aumentan de tamaño, se redondean y presentan in-
Flgura17·11. Antigenemia: detección de pp65 de CMV en neutrón los de sa ngre
periférica media nte inmunoAuorescencia indirecta. Gentileza de V. Luchsi nger.

clusiones citoplasmáticas -arriñonadas y por acumulación de
partículas virales- e intranucleares, que le dan el aspecto ca-
racterístico de ojo de búho o de buey (Figura "17 -9) por acopio
de nucleocápsulas.
A diferencia de lo que ocurre con otros herpesvirus, el CMV
estimula la síntesis de proteínas y ARN celular al inicio de la
infección porque requiere de la síntesis de precursores para la
replicación del genoma viral. Al mismo tiempo, evita la compe-
tencia por estos componentes bloqueando la división de la cé-
lula y, por ende, la replicación del ADN celular. Esta modulación
de las funciones celulares es ejercida por diversos productos
virales, lo que entre otras consecuencias incluye la inhibición
de la inducción de apoptosis y la alteración de la expresión
de genes celulares, que puede estar aumentada, como en el
caso de p53 y de NF-k- beta, debido a la transactivación por
el producto del gen viral MIE (IE2 p86) y por proteínas lE, res-
pectivamente, o disminuida, como en el caso de las ciclinas
(según la fase de replicación celular en que CMV la infecte) a
consecuencia de la transducción de señales desencadenada
por el contacto entre los receptores y las glicoproteínas virales,
especialmente gB.
Al igual que los otros miembros de la familia Herpesviridae, el
CMV persiste durante toda la vida del individuo. Tras adquirir el
virus en la infección primaria, el ADN viral permanece en ciertas
células, en las cuales generalmente se circulariza y se integra al
genoma celular (episoma), pero no hay producción de proteínas
ni partículas virales, estado que se denomina latencia.
No están definidos totalmente el mecanismo ni los sitios en
que ocurre este fenómeno, aunque se ha detectado ADN viral
(secuencias lE) en ausencia de antígenos en muchos órganos
(hígado, riñón, bazo, páncreas, músculo liso) de sujetos sanos.
Clásicamente se considera que el CMV establece latencia en
las células epiteliales de las glándulas salivales y riñones y en
las células endoteliales; se ha demostrado, además, que hay
latencia viral en los progenitores de la serie granulocito-ma-
crófago en la médula ósea, en monocitos de sangre periférica
y en progenitoras de las células dendríticas (CD) de la línea
mieloide. Se han identificado transcritos asociados a latencia
(LAT), aunque sólo el marco de lectura abierta (ORF) UL "138 es
requerido para este proceso. Se han descrito otras dos clases
de transcritos -sense y antisense CLT- que se originan de
la región del majar immediate-early (MIE) del genoma viral y
aunque se han detectado anticuerpos anti marcos de lectura
abierto codificados por estos transcritos en el suero de da-
dores de sangre sanos, su función es desconocida y no son
esenciales para la latencia.
Otros transcritos detectados corresponden a la región
UL "111.5A y US28, que actúan como homólogo funcional de la
interleuquina- "1 O (cmvllc- "1 O) y como receptor de quimioquina,
activador de la fosfolipasa C, o factor proapoptótico, respec-
tivamente. Estos transcritos se detectan en la infección pro-
ductiva y en la latencia en células permisivas. Publicaciones
recientes han descrito nuevas proteínas de latencia, como la
proteína antisense UL8"1-82, expresada en donantes seropo-
sitivos sanos y ausente en seronegativos. La identificación de
los genes virales que se expresan durante la latencia permite
detectar a las células infectadas incluso en esta fase.
El número de células que en forma natural portan el geno-
ma viral es pequeño, y se estima en una de "1 04 a 105 células
C APÍTULO 17 - VIRUS HERPES
mononucleares de sangre periférica (PMBC) o de la médula
ósea, cifra que aumenta con la proliferación de las células he-
matopoyéticas de la línea mieloide que portan al CMV latente.
En cada célula infectada se detectan dos a trece copias del
genoma viral.
A partir del genoma viral latente y en situaciones de su-
presión inmunológica, inflamación, infección y estrés, el virus
puede volver a replicar y producir nuevas partículas virales, en
el proceso denominado reactivación. Se desconocen los fac-
tores virales y de la célula que regulan el paso entre infección
lítica y latente, aunque de acuerdo a lo observado en la con-
versión de las células hematopoyéticas de la línea mieloide a
macrófagos y en la maduración de las células dendríticas (CD)
progenitoras de esta línea, la diferenciación celular y en parti-
cular el remodelamiento de la cromatina, serían cruciales. Las
células precursoras actúan como reservorio del CMV y trans-
miten el genoma viral a los monocitos de sangre periférica y en
ellos permanece latente sin expresión de genes líticos hasta
que abandonan la circulación y se diferencian a macrófagos de
acuerdo al tejido.
Como la reactivación de CMV requiere de la activación del
promotor viral MI E, y este es regulado positivamente por pros-
taglandinas (mediante la vía del AMP cíclico), TNF- a, IL- "1 ~.
IL-6 e IL- "1 O producidos por macrófagos activados, la infla-
mación sería un factor desencadenante de la reactivación de
este virus. En este proceso, TNF-a sería un mediador clave,
pues se une al receptor celular específico de las células con
infección latente y activa la proteína quinasa e y NF- K~ y la
transcripción de los genes lE de CMV, desencadenando la re-
plicación viral y creando una retroalimentación positiva porque,
a su vez, la expresión del gen lE induce la liberación de TNF-a.
Esto explica la correlación entre los niveles plasmáticos de esta
citoquina y la detección de antígenos virales en trasplantes de
órganos sólidos y enfermedades autoinmunes y el riesgo de
enfermedad y muerte por este virus. Además, el propio CMV
participa en la inflamación aumentando la síntesis de IL-6 me-
diante los productos génicos IEM.
Otro factor de riesgo para la reactivación de este virus es la
disminución de los linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos, co-
mo se demuestra en la alta incidencia de reactivación temprana
de CMV en pacientes tratados con anticuerpos antilinfocitarios
y en la recurrencia viral en quienes no generan esta respuesta
celular frente al virus. Los LCT CDS vigilan constantemente la
reactivación viral mediante el reconocimiento del péptido IEI,
cuya presencia indica que el gen MIE se está expresando, lo
que les permite controlar precozmente la replicación viral. Por
eso, la monitorización de estos linfocitos específicos anti-CMV
podría ser una herramienta útil en la vigilancia del riesgo de
infección o enfermedad recurrente.
CMVy cáncer
Se plantea que el CMV participa en el cáncer por evidencias
seroepidemiológicas y experimentales como la detención por
proteínas virales del ciclo y la replicación del ADN celular en
células permisivas normales, por la capacidad in vitro de trans-
formar células, por la detección de ADN viral, ARN mensajero
y/o antígenos en tejidos tumorales, y por la identificación en
su genoma de regiones que podrían corresponder a protoon-
cogenes, denominadas transformadoras morfológicamente
225
VIROLOGÍA ClÍNICA
(mtr), necesarias para mantener el estado de transformación
y capaces de unirse a las proteínas p53 y Rb. Sin embargo,
en humanos las células normales infectadas por CMV no se
transforman y generalmente mueren, por lo que más que on-
cogénico, este virus sería un oncomodulador que favorece la
progresión de los tumores y aumenta la malignidad de las cé-
lulas tumorales infectadas mediante la alteración de las señales
intracelulares, de los factores de transcripción y de proteínas
supresoras de tumores. Además, contribuiría a la evasión de la
respuesta inmune de las células cancerosas a través de dife-
rentes mecanismos, entre ellos la disminución de la expresión
del CMH producida por diversas proteínas virales.
INMUNIDAD
Los distintos componentes de la respuesta inmune (RI) innata
y adquirida participan en el control de la replicación del CMV y,
si bien no eliminan al virus del hospedero, limitan el daño de la
infección y la enfermedad. Este agente ha desarrollado nume-
rosas estrategias para evadir esta respuesta, permitiendo su
persistencia en el individuo.
Respuesta inmune innata
Los mecanismos inespecíficos de inmunidad operan contra
CMV al igual que frente a cualquier agente infeccioso. Entre los
aspectos particulares de este virus, el complejo gB/gH interac-
túa con el receptor de tipo to/1 (TLR) 2 activando la transducción
de señales y estimulando la secreción de citoquinas inflamato-
rias, que reclutarán células inmunes innatas y aumentarán las
moléculas co-estimulatorias, como CD80 y CD86, que parti-
cipan en la activación de la inmunidad adaptativa. Las células
NK también contribuyen a la recuperación de la infección por
este virus mediante la acción de las perforinas y granzimas y al
control de la reactivación viral .
Respuesta inmune humoral
Los anticuerpos limitan la diseminación viral y la gravedad de
la enfermedad. Durante la infección primaria, muchas proteínas
del CMV estimulan la síntesis de inmunoglobulinas antivirales,
especialmente las glicoproteínas del manto. Las proteínas
gB y gH inducen la producción de anticuerpos neutralizantes,
predominando los anti gB, que posee dos sitios antigénicos
dominantes, Ad-1 y AD- 2, altamente conseNados entre las
cepas virales. Los anticuerpos anti gH evitan la diseminación
intercelular del virus, están en menor cantidad y son menos
activos y eficaces dada la heterogeneidad de la proteína, todo
lo cual propicia las sobreinfecciones con cepas virales.
Las proteínas del tegumento (pp65, pp28, entre otras) tam-
bién inducen una intensa y prolongada respuesta humoral que,
en forma indirecta, indican replicación viral y se correlacionan
con la evolución clínica, aunque como no reaccionan con la
superficie del virus ni de la célula infectada no protegen de la
infección . EllgM se detecta pocas semanas después de la in-
fección y persiste por tres a cuatro meses; algo más tarde se
detecta lgG, que perdura toda la vida. La mayor gravedad de la
infección por CMV en trasplantados seronegativos y en infec-
ciones congénitas adquiridas desde una primoinfección mater-
na evidencian los beneficios de la respuesta humoral.
Respuesta inmune celular
Los linfocitos TCD8 y TCD4 son fundamentales en el control
de la replicación viral y de la enfermedad, de tal forma que
quienes tienen alterada esta respuesta celular (trasplantados
de médula ósea), desarrollan cuadros clínicos más graves.
Los LTCD8 citotóxicos son esenciales para recuperarse de la
enfermedad y limitar la reactivación y la diseminación viral, a
través de su acción citolítica mediada por perforinas y gran-
zimas y en la que no participa el sistema Fas. Estos linfocitos
responden contra muchas proteínas virales de diversas funcio-
nes (estructurales, reguladoras) producidas en cualquier etapa
de la replicación de CMV (fase inmediata temprana, temprana
y tardía), siendo la principal pp65.
La deficiencia de LTCD4 se relaciona con la prolongada
excreción viral en la orina y saliva de niños sanos infectados,
además de la susceptibilidad de los inmunocomprometidos a
desarrollar una enfermedad por este agente. Esta respuesta
CD4 está dirigida principalmente contra la proteína del man-
to gB e incluye diversos efectos mediados por la liberación
de citoquinas, como la colaboración en la activación de los
CD8. Clásicamente se ha considerado que los CD4 controlan
el CMV por un efecto indirecto a través de la activación de los
LTCD8 y de los anticuerpos, pero en el último tiempo se han
detectado LTCD4 anti gB con actividad citotóxica directa so-
bre células infectada~ por CMV.
El CMV es tan inmunogénico que la proporción de LTCD8
y CD4 específicos para este virus en un portador sano es alta
(1 0% al 40% de los linfocitos periféricos es CD8 y el 9% de los
linfocitos de memoria es CD4), aunque se desconoce el im-
pacto de esta situación. Por otro lado, las células T de memo-
ria específica varían constantemente en cantidad y capacidad
funcional, pese a que la población total de LT no cambia y que
no se detectan partículas virales. Igualmente, los niveles de
estos linfocitos aumentan con la edad, por lo que se ha plan-
teado la participación de este virus en la inmunosenescencia,
caracterizada por la reducción de células vírgenes, la acumu-
lación de LT de memoria y la disminución de su capacidad
de respuesta. El aumento de los LTCD8 causado por el CMV
invierte la relación LT CD4/CD8, uno de los parámetros que ca-
racteriza al "fenotipo de riesgo inmune" descrito en mayores de
ochenta años asociado a mayor mortalidad y a CMV. A causa
de su inmunodominancia, este virus también podría dificultar
la respuesta a otros patógenos, como se ha obseNado en la
respuesta a la vacunación anti virus influenza.
No se conoce una respuesta de LTc específica para la la-
tencia.
Evasión viral de la Rl
El CMV debe evadir la respuesta inmune antiviral del hospede-
ro para establecer una infección persistente. Este fenómeno
es tan importante para el virus que, como un experto, se vale
de numerosos mecanismos. Entre ellos se incluye la dificultad
del sistema inmune de reconocer la infección porque el virus
es capaz de replicar en ciertos tejidos, como el epitelio de las
glándulas salivales, cuya expresión de CMH-1 es insuficiente
para activar al LTCD8, y porque disminuye la expresión de los
antígenos virales alterando la expresión del CMH celular y/o
la producción de las proteínas. Esta disminución alcanza su
 CAPÍTULO 17 - VIRUS HERPES

Tabla 17-2. Modulación de la respuesta inmune innata por CMV humano ·

Proteína Gen Función

IE1-p72 IE1 Inhibe ISGF3

IE86 IE2 ! expresión de IFN
pp65 UL83 ! ISGs
TRS f/IRS1 TRS1/IRS1 ! actividad de PKR
gpUL 18 UL18 Homólogo a CMH 1; altera función de NK
gpUL142 UL142 Homólogo a CMH 1; ! función de NK
pp65 UL83 ! función de NK
gpUL141 UL141 ! expresión de CD155
gpUL 16 UL16 ! función de NK
miR-UL 112 UL112 ! ligando MICB de NK
UL40 péptido UL40 ! función de NK
cmvll-10 UL111 Induce respuesta antiinflamatoria
vCXCL-1 UL146 Activa neutrófilos
pUL128-131 UL128-131 Mediador de tropismo celular/entrada viral

pUS28 US28 Señales constitutivas; une quimioquina

pUL33 UL33 Señales constitutivas

pUL21.5 UL21.5 Une CCLS

vi CA UL36 Inhibe apoptosis extrínseca

vMIA UL37x1 UL37x1

máximo en la supresión total de la síntesis de proteínas durante
latencia del virus (Tabla 17 -2).
El CMH es esencial para el reconocimiento antigénico, pero
su presencia es alterada por proteínas virales capaces de dis-
minuir la síntesis y/o aumentar la degradación del complejo.
Los productos virales de los genes US (región US2 a USII)
interfieren con la presentación de los complejos péptidos-CMH
en la superficie de células infectadas, habiéndose observado
que mutantes sin esta región estimulan una mayor respuesta
de LT (Tabla 17 -3).
Otra consecuencia de la ausencia del CMH-1en la célula es
la pérdida de la señal inhibitoria de la activación de la célula NK;
sin embargo, el CMV mantiene esta señal produciendo homó-
logos de este complejo (glicoproteína UL 18) que se asocian a la
~2-microglobulina y se unen a los receptores inhibitorios espe-
cíficos de la NK. Muchos otros productos virales son análogos
a proteínas humanas, como la cadena y del receptor del linfo-
cito T humano (TCR y), lo que inhibe la activación de los LTCDS
específicos, citoquinas, receptores Fe de anticuerpos de tipo
lgG y receptores de quimioquinas, secuestrando e impidiendo
la acción de estas moléculas. Así, la unión del producto del gen
UL 16 a ligandos de NKG2D disminuye la susceptibilidad a la
citotoxicidad mediada por las NK; la semejanza a quimioquinas
a CXC de los productos de los genes UL146 y UL147 altera la
respuesta inmune innata, y la unión del homólogo viral único de
IL-1O (cmviL -1 O) al receptor correspondiente inhibe la activa-
ción del linfocito T inducido por monocito/macrófago.
La importancia de cmviL-1 O radica en las múltiples accio-
nes ejercidas por la IL-1 O natural, un potente inmunomodu-
lador que ayuda a mantener el estado indiferenciado de los
monocitos portadores del virus latente para permanecer res-
guardados del sistema inmune. También es responsable de la
disminución de la expresión de CMH de clase 1, de la función
de los transportadores asociados al procesamiento antigénico
(TAP-1 y 2), que transportan a través de la membrana del re-
tículo endoplásmico, y de la sensibilidad a la lisis mediada por
linfocitos T citotóxicos específicos. Por el contrario, aumenta la
sensibilidad a la lisis por las células NK.

Tabla 17-3. Modulación de la respuesta inmune adaptativa celular por CMV humano ,

Proteína Gen Función

gpUS3 US3 Inhibición de la expresión del CMH 1 y 11

gpUS2 US2 Degradación de CMH 1 y 11
gpUS11 US11 Degradación del CMH 1

gpUS6 US6 Inhibición del transporte del péptido TAP*

gpUSS uss Une moléculas CMH 1

gpUS10 US10 Une moléculas CMH

pp65 UL83 Inhibe expresión del CMH 11

227
 V IROLOGÍA CLÍNICA
Aparte de la supresión de la síntesis de proteínas virales, los
mecanismos de evasión inmune durante la latencia no están
claramente definidos. Es posible que la célula portadora del
virus latente no presente las señales co-estimulatorias requeri-
das por los LTc, o que produzca una señal inhibitoria para las
células del sistema inmune como los LTc (B7-H1) y LB, o que
moléculas virales bloqueen el reconocimiento por el receptor
del LT (TCR).
Las estrategias de evasión de la respuesta inmune del CMV
facilitan su replicación, pero también contribuyen a la inmu-
nosupresión del hospedero, predisponiendo a la infección por
otros agentes como bacterias y parásitos. En el último tiempo
ha surgido una interesante propuesta respecto de la contri-
bución de la evasión de la respuesta inmune por CMV en la
calibración de la respuesta inmune del hospedero.
EPIDEMIOLOGÍA
La infección por CMV está ampliamente distribuida en el mun-
do y en la población general, aunque la seroprevalencia varía
según el desarrollo del país y el nivel socioeconómico, al-
canzando las menores cifras (40%-60%) en los estratos so-
cioeconómicos altos de países desarrollados y las mayores
(90%-1 00%) en los de menores ingresos de países en desa-
rrollo. En Chile, el 60% de los adultos de mayor ingreso econó-
mico y del 90% al 100% de los de menor nivel socioeconómico
posee anticuerpos anti-CMV.
Las altas tasas de infección se explican por los múltiples
mecanismos que utiliza el CMV para transmitirse, de los
cuales la vía vertical (transplacentaria, intraparto o lactancia
natural) es uno de los más frecuentes. De esta forma, el vi-
rus generalmente se adquiere a temprana edad y a los seis
meses de vida ya el 1O% de los niños está infectado. Con
posterioridad, la probabilidad de infectarse aumenta en forma
significativa al ingresar a una sala cuna o jardín infantil, pues la
transmisión se facilita por el contacto cercano entre los niños,
por el hacinamiento y las inapropiadas condiciones de higie-
ne, de forma tal que al inicio de la pubertad la mayoría de los
niños de niveles socioeconómicos bajos ya está infectado, a
diferencia de menos del 40% de los adolescentes de países
desarrollados.
La incidencia de la infección se mantiene cerca del1% anual,
con casos nuevos durante todo el año, destacando otra alza
durante la juventud al iniciarse la actividad sexual. El CMV se
ha detectado en secreciones genitales del35% de las embara-
zadas, quienes excretan con mayor frecuencia el virus, y en la
secreción cervical del 9% de la población femenina normal. La
excreción masculina está menos definida, aunque sería menor
que en las mujeres y mayor en hombres que tienen sexo con
hombres. La seropositividad se correlaciona positivamente con
el número de parejas sexuales, con la menor edad de inicio de
la actividad sexual y con la presencia de otras enfermedades
de transmisión sexual.
La excreción viral asintomática es frecuente entre los
infectados, lo que también contribuye a la elevada seropreva-
lencia del CMV. La prolongada excreción viral de los lactantes,
especialmente en la saliva, aumenta en veinte veces el riesgo
de infección de quienes los cuidan. Esta excreción va disminu-
--·228
yendo con la edad , a diferencia de la viruria que se detecta en
todas las edades, producto de la replicación viral en el tracto
genitourinario.
Si bien la adquisición del CMV por transfusiones no es fre-
cuente (riesgo del2,4% por unidad de sangre transfundida), es
una de las principales infecciones adquiridas por esta vía. Esto
es especialmente importante en trasplantados de médula ósea
(BMT) por el gran volumen de sangre que reciben. El riesgo de
infección disminuye casi en su totalidad con la depleción de
leucocitos sanguíneos, por lo que estas células serían las por-
tadoras del virus latente, principalmente los monocitos.
Los órganos trasplantados también pueden ser fuente de
CMV, de tal forma que un receptor seronegativo puede infec-
tarse por medio del trasplante que proviene de un dador sera-
positivo, y el60% alBO% de ellos desarrollará una enfermedad
más grave que si ambos son seropositivo.
Aunque es una infección frecuente, las mayores tasas
de morbilidad y mortalidad por CMV se concentran en dos
grupos poblacionales: los recién nacidos y los inmunocom-
prometidos. A nivel mundial , el CMV es la principal causa de
infección congénita, afectando en promedio al 1% de los re-
cién nacidos vivos; en Chile se detecta en el 1, 7% de ellos.
La mayoría de los pacientes con compromiso de la respuesta
inmune -trasplantados, oncológicos e infectados con el virus
de la inmunodeficiencia humana (HIV)- excreta CMV y aun-
que la replicación viral puede ser asintomática, con frecuencia
es causa de morbimortalidad. En trasplantados es el principal
agente de infección , observándose cada vez con mayor fre-
cuencia debido al incremento progresivo del número de tras-
plantes, al aumento de los trasplantes de órganos sólidos,
como el de hígado y riñón, y al uso de terapias inmunosupre-
soras agresivas para la profilaxis del rechazo, aumentando el
deterioro inmune.
A nivel mundial, el 40% al 85% de los pacientes trasplanta-
dos está infectado por CMV; en Chile, se detectan anticuerpos
séricos específicos en el 89% de los trasplantados renales. En
ellos las reactivaciones del virus son frecuentes (52%-1 00%).
Entre los seronegativos, la incidencia de infección primaria por
este agente varía entre el 34% y el92%, de acuerdo al tipo de
trasplante, la terapia inmunosupresora y el estado inmune del
receptor y del dador. Entre los trasplantados de médula ósea,
la incidencia de infección por CMV varía entre el32% y el70% ,
en promedio 50%, independiente del estado serológico previo
del donante y del receptor.
El CMV es el principal agente de complicación infecciosa en
pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Antes de la implementación de la terapia antirretroviral
(HAART), el 90% de estos pacientes tenía una infección activa
y el 40% desarrollaba una enfermedad por CMV, cifra que dis-
minuyó al 8% gracias á l tratamiento.
AsPECTos cLíNicos
La enfermedad por CMV puede ser consecuencia de una in-
fección primaria, una reactivación o una reinfección viral. Si
bien en inmunocompetentes la primoinfección y la reactiva-
ción generalmente son asintomáticas, la infección primaria,
especialmente en jóvenes, puede ser responsable del 8% de .

los casos de mononucleosis infecciosa. El cuadro clínico es
similar al producido por el virus Epstein-Barr y se caracteriza
por fiebre persistente, mialgia, cefalea, linfadenopatías cervi-
cales y esplenomegalia. También es causa frecuente de he-
patitis subclínica debido a la replicación viral y a la respuesta
inflamatoria antiviral, detectándose alterados los niveles de
enzimas hepáticas.
Como la respuesta inmune (RI) controla la replicación de
CMV, limitando el daño y la enfermedad viral , la morbilidad por
este virus es frecuente, incluso grave y mortal, en quienes tie-
nen comprometida esta respuesta, en especial el componente
celular. El espectro de enfermedad es amplio debido al gran
rango de células que pueden ser infectadas por este virus, por
lo que cualquier sistema corporal puede ser afectado, aunque
es más frecuente el compromiso del tracto respiratorio (neu-
monía) , digestivo (esofagitis, gastritis, enterocolitis, hepatitis,
pancreatitis) y del sistema nervioso central (SNC) (retinitis, en-
cefalopatía y polirradiculopatía).
La incidencia y el tipo de enfermedad dependen del estado
de la infección (primoinfección o reactivación viral), del origen y
grado de inmunosupresión , del tipo de trasplante y de la admi -
nistración de profilaxis antiviral . Es así como el 60% al 80% de
quienes adquieren la infección luego del trasplante desarrolla
una enfermedad grave y un porcentaje menor de quienes eran
seropositivos previamente.
La administración de anticuerpos antilinfocitarios se aso-
cia a enfermedades de mayor gravedad porque estimula la
liberación de citoquinas proinflamatorias que participan en la
reactivación del virus latente, que se detecta en el 60% de
estos pacientes y sólo en el 20% de los trasplantados que
recibe ciclosporina, la cual inhibe eficazmente la función inmu-
ne y estimula la replicación viral ya activada. Por el contrario,
la azatioprina desencadena una menor reactivación viral y los
esteroides tienen un mínimo efecto sobre ella.
Las enfermedades más graves ocurren en trasplantados
de médula ósea (TMO) por neumonía y en pacientes con SI-
DA con bajo recuento de LTCD4, por retinitis. En trasplante de
órganos sólidos es el agente infeccioso de mayor relevancia,
cuya incidencia y gravedad dependen del estado serológico
del receptor y del donante, siendo mayor cuando un serone-
gativo recibe un órgano que proviene de un seropositivo. El
8% al 30% de los trasplantados renales , el 34% al 60% de los
hepáticos y el 10% al 15% de los recipientes de médula ósea
se enferma por CMV. La enfermedad generalmente se mani-
fiesta entre los días 30 a 100 después del trasplante, como un
síndrome febril prolongado con leucopenia y compromiso del
estado general del paciente, o como afección de un órgano
específico , siendo habitualmente el órgano trasplantado el pri-
mero en manifestar la alteración, disminuyendo su sobrevida.
A diferencia de los otros trasplantes, en médula ósea general-
mente es la reactivación de CMV -y no la primoinfección- la
causa de la neumonía de difícil tratamiento y alta mortalidad
(90%) d~bido a la replicación viral y a la destrucción inmunoló-
gica pulmonar desencadenada por el virus.
Los efectos indirectos de la infección por CMV contribuyen
a la morbilidad de los pacientes, predisponiéndolos a infec-
ciones bacterianas o micóticas al aumentar la inmunosupre-
sión del trasplantado; determinando falla renal , neutropenia u
otras alteraciones como efecto tóxico de las drogas antivirales
C APÍTULO 1 7 - VI RUS HERPES
(foscarnet y ganciclovir), o favoreciendo el rechazo y/ o la dis-
función del órgano trasplantado al originar una glomerulopatía
en el riñón, la esclerosis de duetos biliares en el hígado, y el
desarrollo de placas ateroescleróticas en vasos sanguíneos del
corazón trasplantado.
El CMV acelera la progresión a SIDA en personas in-
fectadas con el VI H, en especial en pacientes con recuentos
de LTCD4 menores a 50-1 OO/ mm 3 , comprometiendo princi-
palmente el SNC , el tracto gastrointestinal y el pulmonar. La
retinitis es la infección neurológica más frecuente , en la cual
el virus se ha detectado en todas las capas de la retina; la
producción viral puede originar ceguera. En el sistema gas-
trointestinal , el colon es el sitio más común de replicación de
CMV, causando desde úlceras superficiales hasta la perfora-
ción del tracto .
Las alteraciones hematológicas por CMV son frecuentes
incluso en pacientes con baja carga viral sistémica. El virus
puede infectar células de origen hematopoyético y afectar la
hematopoyesis mediante una mielosupresión por la disminu-
ción de factores estimuladores de colonia y del factor de célu-
las madre (SCF).
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Se dispone de diversas técnicas para detectar el virus o la res-
puesta inmune específica del hospedero y cualquiera de ellas
puede ser suficiente para establecer que un individuo está in-
fectado , pero no para ratificar la enfermedad por CMV, para lo
cual generalmente se requiere de la confirmación de replica-
ción viral (infección activa) en el órgano afectado y la interpre-
tación conjunta del tipo de muestra, del método utilizado y del
cuadro clínico.
En la mononucleosis infecciosa no es posible diferenciar
clínicamente el agente causante, por lo que tras descartar al
EBV debe investigarse una infección por CMV. La primoinfec-
ción se demuestra mediante la seroconversión del paciente,
esto es , detectando anticuerpos anti-CMV en una muestra de
suero posterior a una negativa o estableciendo el aumento de
al menos cuatro veces el título de lgG sérica en dos muestras
consecutivas . La detección de lgM específica en este cuadro
clínico sugiere una infección primaria por CMV, lo que no es
posible con la sola detección del virus.
Para el diagnóstico de infección congénita es suficiente de-
tectar el virus antes de las tres semanas de vida por cualquier
método; en cambio , para confirmar una enfermedad citome-
gálica en otro tipo de paciente se debe verificar la replicación
viral mediante el aislamiento del virus, la antigenemia y la reac-
ción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa.
El aislamiento viral (AV) se realiza desde cualquier tipo de
muestra, aunque la sangre no es de elección por la menor sen-
sibilidad. La muestra se inocula en un cultivo de fibroblastos
de pulmón o de piel humanos, únicas células permisivas para
el virus in vitro. El efecto citopático producto de la replicación
viral se puede observar después de dos semanas de incuba-
ción de los cultivos a 37 oc y se caracteriza por el aumento de
tamaño (citomegalia) y la forma fusiforme de las células (Figura
17 -8) y la presencia de inclusiones intranucleares rodeadas por
229
VI ROLOG ÍA CLÍNICA
un halo y cromatina marginada dando el aspecto característico
de ojo de búho o de buey (Figura 17 -9), por la acumulación de
nucleocápsulas en el núcleo. Aunque estas alteraciones celu-
lares son características, se requiere la confirmación mediante
la detección de antígenos virales por inmunofluorescencia indi-
recta (IFI) (Figura 17-1 0).
En el aislamiento viral clásico se detecta virus infectivo bus-
cando aparición de efecto citopático hasta por seis semanas
de incubación, por lo que no tiene aplicación clínica. Con el
fin de obtener un resultado rápido, se facilita el ingreso de los
virus a las células centrifugando el cultivo celular con la mues-
tra inoculada en un tubo plástico (vial) que contiene las células
sembradas en un cubreobjeto. Tras 24 horas de incubación
a 37 °C , sin esperar la presencia de efecto citopático, se fijan
las células y se usa una mezcla de anticuerpos monoclonales
contra antígenos producidos precozmente en el ciclo replica-
tivo viral para detectar antígenos virales utilizando IFI (Figura
17-1 0). Esta técnica, que se denomina aislamiento viral rápi-
do (shel/ vial), permite detectar el virus infectante en un corto
tiempo en cualquier tipo de muestra. Como el AV requiere de
partículas virales infecciosas en cantidad suficiente, es esencial
que la muestra sea trasladada rápidamente y en frío al labora-
torio, pues la vida media del CMV a 37 oc es de 60 minutos, es
sensible a los anticoagulantes y relativamente inestable a -20
°C. Por eso, en caso de que no sea posible el procesamiento
inmediato de la muestra, se recomienda mantenerla a tempe-
raturas iguales o menores a -70 °C.
En la antigenemia se detecta la proteína pp65 del tegu-
mento viral en neutrófilos de sangre periférica mediante IFI con
anticuerpos monoclonales específicos (Figura 17-11 ). Como
es un antígeno estructural, su presencia indica replicación y,
por ende, infección activa por CMV en el paciente y, en forma
indirecta, diseminación de esta. La cuantificación de núcleos
fluorescentes en relación al número de neutrófilos observa-
dos permite relacionar al virus como causa de la enferme-
dad cuando el recuento supera un valor umbral, que debe
ser establecido localmente para las distintas poblaciones de
pacientes.
En general, en el TMO se requiere un menor número de
células positivas que en trasplantados de órganos sólidos o
pacientes VIH para asociar CMV a una enfermedad. Por su
propiedad cuantitativa, este método es de gran utilidad para
el seguimiento de estos pacientes y para la evaluación de la
respuesta al tratamiento antiviral. Sus limitaciones son el me-
nor rendimiento en pacientes neutropénicos y en muestras de
sangre procesadas después de 5 horas de obtenidas.
El genoma viral mediante PCR, que se puede detectar en
cualquier tipo de muestra, tiene alta sensibilidad y especifici-
dad y el resultado está disponible en pocas horas. Como es
tan sensible y no requiere virus infectivo, puede prescindirse
del traslado rápido y en frío de la muestra, por lo que consti-
tuye el método de elección para el estudio de pacientes que
se encue~tran alejados del laboratorio. Según la metodología
aplicada puede ser convencional o en tiempo real, cualitativa
o cuantitativa. La cualitativa no permite distinguir entre ADN
viral de la latencia y del virus que está replicando , excepto en
muestras que no portan virus latente, como el líquido cefalo-
rraquídeo . Con la PCR cuantitativa es posible estimar la carga
viral, que aumenta durante la replicación viral, aunque los valo-
res umbrales no están claramente definidos.
Los anticuerpos séricos anti-CMV generalmente se buscan
mediante un ensayo inmunoenzimático. Como el CMV persis-
te, la detección de lgG indica que está infectado y la de lgM, a
diferencia de las infecciones agudas, no siempre corresponde
a una infección reciente porque también es posible detectarla
durante las reactivaciones virales. Además, en inmunocom-
prometidos esta inmunoglobulina podría estar ausente en la
primoinfección y, por el contrario, presente en títulos elevados
por largos períodos. Una desventaja adicional de la detección
de lgM son los resultados falsos positivos por la reactividad
cruzada con antígenos celulares. Con el fin de diferenciar una
infección reciente de una antigua por un virus persistente, se
han desarrollado ensayos de avidez de anticuerpos basados
en la selección natural en el tiempo de los de alta avidez, que
se están aplicando en algunos laboratorios.
Debido a que el CMV puede desarrollar resistencia antiviral ,
se han implementado técnicas para detectarla. Se sospecha
cuando persiste la carga viral -determinada por el recuento
de núcleos positivos en la antigenemia o de copias de ADN
en la PCR cuantitativa- después de tres a cuatro días del
inicio de la terapia anti-CMV. La resistencia se detecta por en-
sayos fenotípicos y genotípicos. Los primeros son engorrosos
y lentos porque requieren cultivos celulares para detectar la
concentración del fármaco que inhibe la producción viral en el
50% . En los estudios genéticos se detectan mutaciones aso-
ciadas a resistencia, habitualmente en el gen de fosfotransfe-
rasa o de la ADN polimerasa, amplificando el genoma viral por
PCR y analizando la secuencia nucleotídica.
ESTRATEGIAS DE CONTROL
Tratamiento
Entre las escasas opciones para tratar las enfermedades por
CMV se incluyen los análogos de nucleósidos ganciclovir
(GCV) y cidofovir (CDV) y el análogo del pirofosfato foscarnet
(PFA) (Figura 11-2). Todos inhiben la síntesis de ADN viral. Su
demostrada eficacia en algunos pacientes contrarresta la alta
toxicidad , la baja biodisponibilidad oral y el desarrollo de re-
sistencia antiviral que los caracteriza. Como en toda infección
persistente latente, el antiviral actúa sólo sobre el virus que
está replicando, por lo que no elimina la infección.
El ganciclovir (Cytovene, Cymevene®) es la prime,ra alter-
nativa por su eficacia, que varía según el cuadro clínico entre
el 80% en la retinitis y compromiso gastrointestinal y el 38%
al 78% en la neumonía. Este análogo de la guanosina inhibe
en forma competitiva a la ADN polimerasa viral y enlentece la
síntesis de la cadena de ADN al ser incorporado en ella. La pri-
mera de la triple fosforilación que requiere para ser activado es
realizada por la enzima viral fosfotransferasa -codificada por
el gen UL97-, por lo que la concentración de la droga activa
es cien veces mayor en células infectadas; las siguientes las
realizan quinasas celulares. Se administra por vía intravenosa
u oral. También existe como implante intraocular (Vitrasert®),
que libera lentamente la droga en el humor vítreo de pacientes
con retinitis.

Entre sus características farmacológicas se incluye una bio-
disponibilidad del 5% tras la administración oral, que aumenta
al 60% en el caso del valganciclovir (ganciclovir unido a un és-
ter de valina); la capacidad de cruzar la barrera hematoencefá-
li~a; una baja unión a proteínas plasmáticas (1 %-2%); una vida
media de 3,5 ± 0,9 horas si se administra por vía intravenosa
(iv) y de 4,8 ± 0,9 horas si es oral; prácticamente ausencia de
metabolización y excreción urinaria. En pacientes con insufi-
ciencia renal se deben reajustar las dosis. Está contraindica-
do en embarazadas y en pacientes con recuentos bajos de
neutrófilos (< 500 células/¡JL) o de plaquetas (25.000/IJL) por
sus principales efectos adversos - neutropenia, trombocito-
penia y anemia-, que demoran alrededor de una semana en
recuperarse después de suspendido el medicamento. El uso
prolongado favorece la resistencia viral por mutaciones en los
genes UL97 y UL54 (ADN polimerasa), estimándose en una
tasa de emergencia del25% al33% después de nueve meses
de administración.
El ganciclovir se utiliza en el tratamiento de enfermedades
por CMV en inmunocomprometidos, especialmente en retini-
tis de pacientes VIH, y en niños con enfermedad citomegálica
congénita con compromiso del SNC y/o neumonía. La terapia
requiere de un período de inducción, administrando 5 mg/kg
de peso por vía iv en una hora cada 12 horas por 14- 21 días,
y uno de mantención, en la misma dosis aplicada una vez al día
los siete días de la semana o 6 mg/kg una vez al día por cinco
días de la semana, por un tiempo variable según el cuadro
clínico y la tolerancia al fármaco.
Debido a la gran toxicidad, en especial a nivel renal, granu-
locitopenia y alteraciones electrolíticas, el foscarnet (Fosca-
vir®) se utiliza cuando no puede administrarse GCV, como en
situaciones de resistencia viral. Esto porque su mecanismo de
acción es diferente, e inhibe no competitivamente al sitio de
unión del pirofosfato de la ADN polimerasa viral, sin requerir
fosforilación previa. Se administra por vía iv y, en retinitis, se
recomienda 60 mg/kg/8 horas o 90 mg/kg/12 horas por 2-3
semanas de inducción y 90 o 120 mg/kg/día durante el tiempo
de mantención. También pueden surgir cepas resistentes por
mutaciones en el gen UL54 con el uso prolongado.
El cidofovir (Vistide®) compite por la ADN polimerasa viral.
Es de segunda elección por ser altamente nefrotóxico y neu-
tropénico. Se utiliza en pacientes VIH positivos con retinitis y
función renal normal. Se administra por vía iv y su larga vida
media permite dosificarlo una vez a la semana por dos se-
manas durante la inducción (5 mg/kg) y cada dos semanas
durante la terapia de mantención. Está contraindicado en el
embarazo y la lactancia. Aunque hasta hoy es efectivo contra
la mayoría de las cepas resistentes a GCV o PFA, la tasa de
resistencia es similar a la de estas dos drogas.
El diagnóstico precoz de la enfermedad y la identificación
de IÓs pacientes con mayor riesgo de enfermarse optimizan la
terapia anti-CMV, de alto costo y toxicidad, disminuye el núme-
ro de sujetos tratados y maximiza el beneficio del tratamiento.
Con este fin se puede monitorizar en forma constante al pa-
ciente mediante la antigenemia y la PCR cuantitativa en sangre,
cuyos resultados positivos preceden a la sintornatología desde
varios días a semanas. Esto permite realizar la terapia anticipa-
da (pre-emptive) en trasplantados BTM, renales y hepáticos,
CAPÍTULO 17 - VIRUS HERPES
suministrando el antiviral cuando algún método de laboratorio
demuestra viremia, aun en ausencia de síntomas.
En la profilaxis el antiviral se administra para evitar la infec-
ción activa controlando la replicación viral. Aunque ha sido útil
en algunos casos, los dispares resultados en los estudios clí-
nicos, sumado a los efectos indeseados como toxicidad de la
droga, selección de cepas resistentes y el riesgo de retardar la
infección o la enfermedad por CMV, ha limitado su aplicación.
En trasplantados y pacientes con SIDA se ha utilizado GCV por
vía oral en dosis de 1.000 mg tres veces al día. También se ha
aplicado aciclovir como profilaxis en pacientes trasplantados,
aunque con baja eficacia. Se desconocen las enzimas de CMV
involucradas en la fosforilación requerida para la activación de
este antiviral.
Entre las opciones en experimentación, se han probado con
éxito varias estrategias de inmunoterapia con células T en un
pequeño número de sujetos, aunque aún es necesario resolver
dificultades en su producción, como la necesidad de estimula-
ción y expansión por tiempo prolongado.
Prevención
La eficacia de las medidas de prevención de la infección por
CMV es limitada debido a los múltiples mecanismos de trans-
misión de este virus. En una población de alta seroprevalen-
cia como la chilena, la estrategia de trasplantar órganos o
transfundir sangre de seronegativos es impracticable, pues
ello agravaría aún más la actual escasez de dadores. Por
eso, en niños prematuros o inmunocomprometidos serone-
gativos, para disminuir las infecciones por transfusiones se
recomienda administrar sangre con depleción de leucocitos
mediante filtros, procedimiento que aumenta el costo, pe-
ro reduce prácticamente en su totalidad la transmisión viral.
Respecto a la vía sexual, y al igual que para otras enfermeda-
des de transmisión sexual, para prevenir se debe utilizar con-
dón. Entre las medidas higiénicas, el lavado de manos está
especialmente recomendado entre quienes cuidan a niños
pequeños por su frecuente, prolongada y elevada excreción
viral en orina y saliva.
Aún no se dispone de una vacuna para CMV, la que podría
contribuir a prevenir infecciones primarias en embarazadas e
inmunocomprometidos seronegativos. La vacuna con la ce-
pa de referencia Towne atenuada demostró inmunogenicidad,
estimulando una respuesta inmune humoral y celular antivi-
ral en niños, trasplantados y mujeres seronegativas, aunque
su eficacia es menor que la inducida por la infección silves-
tre y conlleva el riesgo de administrar virus infectivo en inmu-
nocomprometidos. Como las vacunas deben contener gB y
pp65 para inducir una buena respuesta de anticuerpos neu-
tralizantés y de linfocitos T citotóxicos, se han producido virus
canarypox recombinante que expresan estos antígenos, va-
cunas de subunidades de proteínas recombinantes y vectores
virales. 1,\lgunas de ellas se encuentran en estudio clínico en
human'os tras haber demostrado inmunogenicidad y eficacia
protectora en animales.
La administración intravenosa de inmunoglobulinas con al-
tos títulos de anticuerpos específicos anti-CMV ha reducido la
enferm6dad en recién nacidos infectados por transfusión san-
guínea y en trasplantados, en quienes además ha disminuido
el rechazo del trasplante.
231
VIROLOG ÍA CLÍNICA

VIRUS EPSTEIN-BARR por los interferones y la apoptosis. Las LPM son proteínas que
cumplen funciones parecidas a las de los oncogenes, estimu-
María José Martínez
lan el crecimiento e inmortalizan a los LB. Se han descrito dis-
Luis Fidel Avendaño
tintos repertorios de expresión de estos genes tanto in vivo
como in vitro, el principal denominado latencia 111. El EBV esta-
En 1964 el doctor Anthony Epstein y su alumna Yvonne Barr blece latencia en LB de memoria, en los que sólo se expresan
descubrieron un nuevo virus herpes humano al analizar célu- EBNA-1 y LPM-2.
las de linfoma de Burkitt. Cuatro años más tarde se confirmó
como el agente etiológico de la mononucleosis infecciosa. Ac-
tualmente se le asocia a más de una docena de enfermedades EPIDEMIOLOGÍA
de origen linfoide y a tumores sólidos tanto en individuos nor-
El EBV está ampliamente distribuido en el mundo, e infecta a
males como en inmunocomprometidos.
cerca del 95% de la población en las primeras décadas de la
vida. En países de nivel socioeconómico alto, la infección es
más tardía. Afecta frecuentemente a estudiantes secundarios y
PROPIEDADES
universitarios. Suele llamársele la "enfermedad del beso", por-
El virus de Epstein-Barr (EBV) es miembro de la subfamilia Ga- que a esa edad se transmite por contacto intenso entre con-
mmaherpesvirinae virus, prototipo del género Linfocriptovi- tagiante y susceptible. El período de incubación es de cuatro
rus, con capacidad de persistencia latente en linfocitos B y T y a seis semanas.
de reactivación. Posee un genoma ADN de doble hebra lineal
En África se encuentran por igual EBV-1 y 2, mientras que
de 184 kpb con secuencias internas y terminales repetidas en
en América y Europa el EBV-1 es diez veces más frecuente.
tándem e invertidas. El rango de hospedero se restringe a los
linfocitos B, que son también su sitio de latencia. Ingresa a
ellos por la interacción del ligando gp 350/220 de la envoltura PATOGENIA E INMUNIDAD
viral con la molécula de superficie del LB CD21, que es recep-
El virus se transmite vía oral por contacto estrecho mediante
tor del componente C3d del complemento. Este virus también
el cual las partículas virales presentes en la saliva del infectado
puede infectar células epiteliales, mesenquimáticas y LT utili-
ingresan a la mucosa oral del susceptible. Existe controversia
zando receptores adicionales posiblemente de la familia de las
respecto de si el virus realiza ciclos replicativos en el epitelio
integrinas. Se han descrito dos serotipos, EBV-1 y EBV-2, los
de la mucosa oral o sólo la atraviesa. Luego, el virus ingresa
cuales se han identificado en casi todas las poblaciones. La
al tejido linfoide subyacente, que es rico en LB. Contacta los
mayor diferencia entre estos dos virus se encuentra en los ge-
receptores CD21 e ingresa, iniciando la expresión de genes de
nes del antígeno nuclear del ciclo de infección latente, EBNA.
latencia.
El EBV puede establecer dos tipos de ciclos replicativos, lítico
y de latencia. Los eventos que se producen hasta la presentación clínica
de la mononucleosis no se conocen totalmente. Al momento
En el ciclo lítico, que origina partículas virales infectivas
de presentarse el cuadro clínico agudo existe una alta repli-
en linfocitos By células permisivas, se expresan alrededor de
cación viral, con gran excreción de virus libre por la saliva.
ochenta proteínas virales, entre las que se incluyen activadores
Entre el O, 1% al 1% de los LB sanguíneos está infectado,
de la transcripción , traducción de factores de replicación del
en un ciclo de latencia, lo que sugiere que la proliferación
ADN y proteínas estructurales. Las proteínas ZEBRA, BZLF1
celular inducida por el virus contribuye al aumento de células
Y BRLF1 son clave en el cambio de ciclo latente a lítico, por lo
infectadas. Estos LB activados y proliferantes infiltran tejidos
que son los primeros indicadores de ciclo lítico. El virus sinte-
linfoides, como se observa en linfonodos y amígdalas. La in-
tiza su material genético, lo ensambla en nucleocápsulas y lo
vasión del EBV al sistema inmune provoca una respuesta de
envuelve con la membrana del retículo endoplásmico celular.
LTCD8+ cuyo principal blanco son las proteínas de latencia
Las proteínas virales producidas durante el ciclo productivo
codificadas por EBNA3A, 3B, 3C y la proteína lítica BZLF1 .
que interesan desde el punto de vista serológico son el antíge-
Estos linfocitos T activados se observan característicamen-
no temprano (EA), el antígeno de la cápside (VCA), las glicopro-
te como linfocitos atípicos, grandes, hiperbasófilos (células
teínas de membrana (MA) y el antígeno nuclear (EBNA).
de Downey) en los frotis sanguíneos de los pacient,es y son
Durante la fase latente del EBV no se producen partículas los que dan cuenta de linfocitosis periférica, esplenomegalia
virales, el ADN se mantiene episomal y se expresa un número y linfoadenopatía.
restringido de genes. La intervención del virus en el ciclo de
En pacientes con disminución de los LT citotóxicos espe-
esta célula da como resultado su inmortalización y el estable-
cíficos se podrían manifestar otras enfermedades asociadas a
cimiento de líneas celulares linfoblastoides. La ADN polimerasa
la infección por EBV, tales como desórdenes linfoproliferativos
celular duplica el genoma viral ·y se distribuye en las células
postrasplante, leucoplaquia velluda oral o linfoma de Burkitt.
hijas, con lo que la infección perdura. Los genes virales que se
Otros cánceres no están relacionados con la disminución de
expresa~ durante el ciclo latente son seis antígenos nucleares:
esta vigilancia inmunológica y más bien se presentan en el
EBNA 1, EBNA 2, EBNA 3A, EBNA 3B, EBNA 3C y LP (proteí-
contexto de cofactores.
na líder de EBNA); tres proteínas de membrana: LMP1, LMP2A
Y LMP2B; dos pequeños ARN codificados por el virus: EBER1 En pacientes en los cuales se origina una infección de los
y EBER2 que no se traducen a proteínas; y transcritos de la LTCD4+ y NK, se observa una infección crónica activa. La res-
zona BamHI: BARTs. Los EBER inhiben los efectos mediados puesta inmune humoral que se monta contra los antígenos de
la cápside viral y posteriormente contra los antígenos nuclea-

res virales, son útiles para el diagnóstico de esta patología, pe-
ro no está claro en qué medida contribuyen al control general
de la infección.
Para evadir la respuesta inmune, el EBV se vale de una serie
de moléculas que concertadamente previenen la detección de
antígenos tanto en su ciclo lítico como latente, al interferir con
la presentación de antígenos vía MHC 1y MHC 11. Finalmente,
la infección no es totalmente eliminada y persisten LB circulan-
les con genoma viral latente y excreción de partículas virales
infectivas (desde epitelio oral o desde LB subyacentes) por la
saliva de manera recurrente para toda la vida. Sin embargo, la
mononucleosis infecciosa deja inmunidad de por vida y no se
repite como tal (Tabla 17 -4).
ASPECTOS CLÍNICOS
La infección a temprana edad no manifiesta síntomas y sig-
nos que la diferencien de otros síndromes virales y con gran
frecuencia es asintomática. En el adolescente y adulto, la pri-
moinfección se manifiesta como una enfermedad linfoprolifera-
tiva y autolimitada, denominada mononucleosis infecciosa. El
paciente suele presentar la tríada característica de fiebre alta
prolongada, faringoamigdalitis con o sin exudado y adenopa-
tías, especialmente submaxilares y en el cuello; además puede
haber esplenomegalia y hepatomegalia. Cuando ha recibido
amoxicilina suele aparecer un eritema macular tenue en el tron-
co y la base de las extremidades .
El diagnóstico clínico se basa en el cuadro clínico descrito,
en que el hemograma muestra linfocitosis con linfocitos atípi-
cos (linfocitos T), hiperbasófilos sobre el 10% y la prueba de
anticuerpos heterófilos -reflejo de la estimulación policlonal de
linfocitos B- resulta positiva (monotest o Paul Bunnell). Hay
un aumento moderado de las aminotransferasas, mostrando
cierto compromiso de hígado. La fiebre puede durar diez a
quince días; la faringitis disminuye en la segunda semana y las
adenopatías van regresando lentamente, de modo que en la
tercera semana se plantea reiniciar progresivamente las acti-
vidades normales. A veces la convalecencia se prolonga con
decaimiento y lasitud.
Como complicaciones se observa síndrome de Guillain-Ba-
rré y algún compromiso del sistema nervioso. La mononucleo-
sis infecciosa deja inmunidad de por vida, lo que se refleja en
la presencia de lgG anti-VCA de EBV.
En pacientes sin un estado aparente de inmunodeficiencia
puede haber infección crónica activa por EBV, en la cual el
paciente tiene síntomas tipo mononucleosis junto a una persis-
tente intección viral. El cuadro clínico se produce en respuesta
a una creciente respuesta inflamatoria debido a la hipersecre-
ción de citoquinas proinflamatorias (INF-y, IN F-a, IL6, IL 10) .
rEn inmunocomprometidos el EBV puede originar desórde-
nes linfoproliferativos postrasplante (PTLD), que comprenden
variadas alteraciones de la proliferación de los LB que han sido
clasificadas en cuatro grupos y que pueden ir desde cuadros
leves tipo inflamatorios hasta proliferaciones clonales letales.
Se originan a partir de los LB infectados del donante y pue-
den presentarse en trasplantados de médula ósea o de órgano
sólido como tumores multifocales extranodales . En pacientes
con SIDA se le asocia a ciertos linfomas del SNC.
C APÍTULO 17 - VI RUS HERPES
Tabla 17-4. Hechos patogénicos relevantes en la infección por EBV
Se tran smite por la saliva; el virus atraviesa la mucosa oral y llega a los
ga nglios, donde se replica en los linfocitos B
En los LB se produ ce una infección lítica productiva y también una
latente; esta última estimula el crecimiento de LB y los inmortaliza
Los linfocitosT eliminan y controlan el crecimiento de los LB y son
responsa bles de la leucocitosis observada en la mononucleosis; en
el hemograma se observan como linfocitos grandes hiperbasófil os
(Downey)
El EBV establ ece latencia en los LB de memoria
Los marcadores que permiten diagnosticar y seguir la evolución de la
infección por EBV son diversos
El diagnóstico de infección reciente se hace determinando lg M anti
VCA. La presencia de lgG anti VCA indica infección pasada
En niños con SIDA o trasplantados se pueden presentar
leiomiosarcomas en el tubo gástrico o el aparato respiratorio,
asociado a la infección por EBV. En inmunodeficientes se pue-
de presentar leucoplasia oral velluda. En inmunocompetentes
se han observado otras enfermedades malignas, de las cuales
las más importantes son el linfoma de Hodgkin, el linfoma de
Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo. Típicamente se presentan
muchos años después de la primoinfección, por lo que la in-
fección por este virus es sólo una de las condiciones necesa-
rias para originar el cáncer.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
La serología confirma el estado de infección reciente o remota
mediante test de ELISA o inmunofluorescencia. La lgM e lgG
anti-VCA se elevan en la primoinfección y en una infección pa-
sada se detectan anticuerpos anti-EBNA e lgG anti-VCA. La
lgM y los anticuerpos anti-EA pueden reaparecer en las reacti-
vaciones virales, con o sin síntomas, y en las neoplasias (Figura
17-12).
La serología no es confiable en los estados de disfunción
del sistema inmune. Dado que cualquier tejido puede conte-
ner LB, es importante diagnosticar la infección por este virus
con técnicas cuantitativas más que cualitativas, como el PCR
en tiempo real cuantitativa. Esta técnica es la principal tec-
nología empleada en mediciones de carga viral én suero o
plasma.
En un paciente recuperado de mononucleosis deben per-
sistir aproximadamente una a cincuenta copias de ADN EBV
por millón de células blancas y ser indetectable en suero o
plasma. En pacientes trasplantados se pueden monitorizar
prospectivamente las cargas virales como marcador de PTLD.
En tejidos de biopsias, la hibridación in situ para detectar el
ARN EBER sigue siendo la técnica de referencia que identifica
el virus en estado latente, ya que se produce en un alto número
de copias. Su sensibilidad es mayor en la inmunohistoquímica.
Mediante Southern Blot del fragmento terminal repetido en
tándem viral se pueden identificar diferentes clones celulares
en una neoplasia (Tablas 17-5 y 17 -6).
233 - - - -
ViROLOGÍA CLÍNICA

100

512

75

~
¡:::::
.S:l 128
~
o.. 50
Q)
"O
cf2.
32

25 (a) Leucopenia
(b) Hiperbilirrubinemia
8 (e) Leucocitosis - Linfocitosis
(d) Pruebas hepáticas alteradas
o
o 2 3 4 2 4 2
semanas meses años

Figura 17-12. Evolución de diferentes marcadores clín icos e inmunológicos de laboratorio en la infección por EBV.

Tabla 17-5. Marcadores de infección por virus Epstein-Barr

Marcador Sigla Significado biológico Significado clínico

Antígeno de la cápside VCA Aparece en ciclo lítico activo lgM precoz

lgG permanente

Antígeno nuclear EBNA En células infectadas y tra nsformadas Anticuerpos tardíos; ciclo productivo y no productivo

Antígeno temprano EAR Ma rcador de ciclo lítico, en primoinfección Primoinfección y reactivación

Citoplasmático EAD y en reactivación Anti EAR altos en Burkitt
Núcleo y citoplasma Anti EAD altos en cáncer nasofaríngeo

Antígenos de membrana MA Aparece en ciclo lítico lgM precoz

lgG permanente

Antígeno de membrana LYDMA Aparece en células in vitro y en células no No se detecta por anticuerpos
prod uctoras

Anticuerpos heterófi los Monotest, Actividad policlona l de LB Monon ucleosis: 50%-80% positivos
R. Bunnell

Tabla 17-6. Resultados en la respuesta serológica a infecciones por EBV en diferentes situaciones clínicas

Anticuerpos
Condición clínica EBNA igG EAD/gG EAR/gG VCAlgM VCA/gG
heterófilos

Persona susceptible (- ) (- ) (- ) (- ) (- ) (- )

1nfección pasada + (- ) (-) (-) ++ (-)

Primoinfección sin síntomas bajo 2 años (-) (- ) + ++ +++ (- )

Mononucleosis (- ) ++ (- ) ++ +++ +++

Linfoma Burkitt + (- ) ++ (-) +++ (- )

Cáncer nasofaríngeo ++ ++ (- ) (- ) +++ (-)

Títulos aproximados: += 1/ 1Oa 1/40; ++ = 1/80 a 1/ 160; +++ = sobre 1/320

234

CONTROL
El tratamiento es sintomático y en casos clínicos severos se trata
con aciclovir; en el último tiempo se han realizado estudios con
valaciclovir. No existe una vacuna para la infección por EBV.
VIRUS HERPES HUMANO 6 Y 7
María José Martínez
La subfamilia Betaherpesvirinae , que comprende citomegalo-
virus (CMV o HHV-5), virus herpes humano 6 (HHV-6) y virus
herpes humano 7 (HHV-7), se caracteriza por tener un tropis-
mo celular y un espectro clínico más amplio y un papel cada
vez más relevante en pacientes inmunodeprimidos. El HHV-6
fue aislado por primera vez en 1986 y cuatro años más tarde
se identificó un nuevo virus linfotrópico, el HHV-7.
PROPIEDADES
El HHV-6 tiene dos variantes A y B estrechamente relaciona-
das, aunque el HHV-6 A no se ha relacionado aún con ninguna
enfermedad. El genoma viral de 160 a 162 kpb se caracteriza
por ser una molécula de ADN lineal doble hebra, compuesta
por una región única (U) , flanqueada por terminales repetidos
directos e interrumpida por repeticiones intermedias. Estas rei-
teraciones tendrían un papel en la replicación del ADN y en
la mantención de la latencia viral en las células infectadas, ya
que contienen secuencias características de los telómeros de
cromosomas vertebrados.
Este virus ingresa a las células mediante la interacción con
el receptor CD46, presente en todas las membranas de células
nucleadas, y actúa en la regulación del complemento. En este
proceso están involucradas las gp H, L y O como un complejo
ligando, el cual también media la fusión de la envoltura viral a
la membrana celular. La nucleocápsula es transportada a tra-
vés del citoplasma hasta los complejos de poros nucleares, en
donde se libera el ADN al núcleo.
En la replicación viral se producen sucesivamente tres cla-
ses de proteínas virales, las cuales son requisitos para las si-
guientes: las inmediatamente tempranas , las tempranas y las
tardías. Las tempranas, que están involucradas en el metabo-
lismo y replicación del ADN, codifican para una ADN polime-
rasa viral. El genoma progenie se va uniendo como una larga
hebra concatenada mientras la replicación se realiza median-
te círculo rotatorio , para luego ser empaquetado en las cáp-
sulas proteicas virales. Estas yeman de la envoltura nuclear,
adquiriendo una envoltura viral temporal y el tegumento en el
citoplasma celular. La envoltura viral finalmente se adquiere en
el c0mplejo de Golgi, donde se acumulan las gp virales . La
partícula viral es finalmente liberada de la célula mediante. exo-
citosis. En este proceso, que demora 72 horas, a diferencia de
otros virus herpes humanos, nunca se detectan gp virales en
las membranas citoplasmáticas.
Al igual que otros virus herpes, el HHV-6 persiste de manera
latente en el individuo infectado. Sin embargo, se identifican ·
sitios de real latencia y otros de baja replicación crónica. Las
células en las cuales se mantendría latentes son los monocitos
C APÍTULO 17 - VIRUS HERPES
y células progenitoras de la médula ósea, mientras que persis-
tiría infectando glándulas salivales y el cerebro.
Hay evidencia de integración del genoma viral en secuen-
cias teloméricás de los cromosomas 1, 17 y 22. Se le ha en-
contrado en un alto número de copias en células de sangre
periférica y en células de folículos pilosos . La evidencia inicial
apunta a la transmisión de la infección de madre a hijo por in-
tegración en células germinales. Por otra parte, diferentes pro-
teínas virales son transactivadoras de otros genes, como se ha
evidenciado con HIV-1 y EBV, y potencial acción oncogénica al
unirse e inhibir a p53.
Este virus es especie específico, por lo que no hay un mo-
delo de infección en roedor. El genoma del HHV-7 es de 140 a
160 kpb , con fragmentos que exhiben una homología del 50%
al 60% con secuencias del HHV-6, lo que da como resultado
la hibridación cruzada con algunas sondas de HHV-6. Posee
secuencias tipo telómero , pero son más heterogéneas y no
existen evidencias de integración. No hay certeza respecto
de si existen variantes dentro del tipo 7, como las hay con
el HHV-6, pero sí se han encontrado variaciones genéticas
entre los distintos aislados. Este virus no se ha estudiado al
igual que otros virus herpes humanos, por lo que la informa-
ción sobre sus proteínas es limitada. El receptor celular para
HHV-7 sería la molécula CD4, pero poco se sabe sobre su
ciclo replicativo.
PATOGENIA E INMUNIDAD
El HHV-6 infecta principalmente LTCD4. In vitro se puede cul-
tivar también en fibroblastos, células NK, hepatocitos, células
epiteliales, endoteliales, astrocitos fetales, oligodendrocitos y
microglía. In vivo se le ha aislado de tejido cerebral, hepáti-
co, tonsilar, glándulas salivales y endotelio. Se ha encontrado
en células progenitoras de la médula ósea, por lo que puede
transmitirse a diferentes líneas celulares y también por transfu-
sión sanguínea o trasplante de órganos.
La evidencia señala que la saliva es el medio de transmisión
de esta infección, de madre a hijo y entre niños. Todos los
HHV-6 aislados en saliva son variante B. También se plantea
la transmisión vertical, ya que se ha detectado ADN viral en el
tejido sanguíneo de recién nacidos sanos seronegativos.
Se debe considerar la posibilidad de heredar la infección in-
tegrada en los cromosomas, que se ha estimado en el 0,2% en
la población japonesa. En esta situación se pueden encontrar
ambas variantes.
Se ha demostrado que tanto en niños como en adultos
pueden ocurrir reinfecciones con distintas cepas y variantes .
En el inmunocomprometido la mayoría de las infecciones por
HHV-66 es producto de reactivaciones. En los trasplantados
se observa un alza a las dos a cuatro semanas posteriores. La
incidencia varía entre el 48% (28% al 75%) en trasplantados
de médula ósea y el 32% (0% al 82%) en trasplantados de
órganos sólidos.
Su genoma codifica quimioquinas y receptores de qui-
mioquinas. De esta manera puede atraer células tales como
monocitos y macrófagos, en los cuales puede replicar o esta-
blecer latencia, facilitando la diseminación viral.
 VIROLOG ÍA CLÍNI CA
La infección de células mononucleares incrementa el IFN-a,
el cual a su vez suprime la replicación del HHV-6 y en PMN
aumenta el TNF-a y la IL-1 ~· Una serie de ensayos in vitro ha
demostrado diferentes formas de modulación de la expresión
de factores inmunes del hospedero, lo cual incide en la evasión
de la respuesta inmune. En la respuesta inmune específica se
observa que la activación del LT a través de la IL-2 es requisito
para la replicación viral en esa célula. Sin embargo, estos LT no
responden frente a la presentación antigénica, quedando en un
estado de inmunosupresión debido a la infección por HHV-6.
Con la evidencia actual se sabe que el HHV-7 persiste en LT, y
aunque el modo de transmisión no se conoce por completo, se
ha encontrado frecuentemente en la saliva de adultos sanos, por
lo que se supone un mecanismo similar al del HHV-6. Sin em-
bargo, no sabe por qué las edades de contagio son diferentes.
No se tiene evidencia que lo relacione a transmisión vertical.
EPIDEMIOLOG(A
La seroprevalencia, que es alta desde temprana edad, alcanza
sobre el 95% (70% al 100%) en la población adulta a nivel
mundial, lo que se refleja en la alta seroprevalencia de los re-
cién nacidos, quienes pierden los anticuerpos maternos a los
seis meses. La infección aguda por HHV-6 generalmente se
adquiere entre los seis y quince meses de edad. La incidencia
de la transmisión vertical de HHV-6 es cercana al 1% o 2% de
los recién nacidos y no se asocia a CMV. En tracto genital se
le ha encontrado en el 20% de las embarazadas, aunque la
transmisión perinatal parece poco posible. La primoinfección
por HHV-7 ocurriría también durante la infancia, pero después
de la del HHV-6. Estudios en niños de entre dos y tres años
muestran seroprevalencias que alcanzan el65% al 75%. No se
ha descrito transmisión vertical.
ASPECTOS CL(NICOS
La primoinfección por este virus origina exantema súbito, que
se caracteriza por fiebre alta cercana a los 40 oc durante tres
a siete días, paradojalmente con buen estado general, leuco-
penia y posteriormente un exantema tenue en el tronco, cuello
y la cara, que aparece cuando baja la fiebre y dura uno a tres
días. El período de incubación es de una a dos semanas.
Estudios recientes demuestran que tanto la primoinfección
como la reactivación pueden ser asintomáticas. La primoinfec-
ción por este virus da cuenta del 20% de todos los cuadros fe-
briles entre los seis y doce meses de edad y es prácticamente
sólo causada por la variante B. Este cuadro puede complicar-
se con compromiso del estado general, otitis media, sínto-
mas respiratorios y gastrointestinales. También puede originar
convulsiones febriles en el 10% al 20% de los casos en niños
menores a dos años. Casos severos de meningoencefalitis o
encefalitis son raros. La mayoría de los cuadros infecciosos
por HHV-6 tiene un curso benigno y autoresolutivo.
Dada su alta seroprevalencia, es infrecuente la primoinfec-
ción en adultos. En inmunosuprimidos la consecuencia podría
ser fatal. Se ha descrito infección en trasplantados a través del
órgano donado.
En el sistema nervioso central se ha comprobado una gran
neuroinvasividad viral, ya que se le encuentra en distintas áreas
cerebrales. En algunos casos causa enfermedad desmielini-
--·236
zante multifocal fulminante, por lo que se le ha propuesto co-
mo un cofactor etiológico en la leucoencefalopatía multifocal
progresiva, junto al poliomavirus JC. De igual manera, se le
asocia con esclerosis múltiple, la enfermedad desmielinizante
más común en el humano, ya que se le ha identificado en los
oligodendrocitos de las placas de esclerosis múltiple y no en
tejido cerebral sano.
El HHV-7 también es asintomático en general, pero se ha
aislado de pacientes con exantema súbito y se ha reportado
como agente causal de convulsiones febriles en lactantes,
encefalitis aguda y parálisis flácida en adultos inmunocompe-
tentes; sólo se le ha asociado a patología del SNC en inmuno-
comprometidos. Existe controversia sobre su papel en otras
patologías, como la pitiriasis rosada de Gibert.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Existen métodos serológicos, de aislamiento viral, de detec-
ción de antígenos y de su genoma. Sin embargo, las técnicas
que permiten identificar una infección activa no están estanda-
rizadas. El aislamiento viral es altamente indicador de infección
activa, pero es poco sensible, con diferencias entre ambas va-
riantes según el cultivo celular utilizado; además es difícil de
realizar, por lo que se restringe a laboratorios de referencia o
de investigación. Los ensayos serológicos muestran una ele-
vación de la lgM y de lgG a la semana. Sin embargo, no existe
un ensayo serológico que diferencie entre ambas variantes, la
mayoría de ellos presenta reacción cruzada antigénica entre
HHV-6 y HHV-7, y se observan alzas serológicas con otras
infecciones, como CMV y EBV.
Recientemente se ha estandarizado una inmunofluorescencia
indirecta -considerada patrón de referencia- que diferencia en-
tre ambos virus y que al ser utilizada como ensayo de avidez de
los anticuerpos distingue una infección aguda de una pasada.
Se ha detectado alza en lgG anti-herpes 6 preexistente en
primoinfecciones por CMV y EBV, debidas posiblemente a esti-
mulación policlonal, reacción antigénica cruzada o reactivación .
La PCR es la técnica más sensible para la detección del
genoma viral, si bien la naturaleza ubicua de este virus y su ca-
pacidad de persistir latente y de integrar su genoma en el ADN
celular, complican la interpretación de este examen, especial-
mente en patología del SNC. Por eso hoy se promueve la PCR
cuantitativa como método de diagnóstico. Está en estudio la
antigenemia para HHV-6. Para detectar HHV-7 la técnica de
elección es la PCR.
CONTROL
No se cuenta con una vacuna efectiva y tampoco se ha apro-
bado formalmente un compuesto antiviral para tratar esta
infección. Por lo tanto, en la práctica clínica se utilizan los mis-
mos antivirales que para la profilaxis o terapia de CMV, ya que
codifican una fosfotransferasa capaz de convertir los análogos
de nucleósidos a monofosfatos.
La actividad in vitro frente al HHV-6 es mayor con ganciclo-
vir que con aciclovir o penciclovir para ambas variantes virales,
si bien la actividad de su enzima es diez veces menor que la
de CMV. In vivo no siempre se obtiene una respuesta clínica
en los casos severos, por lo que también se ha utilizado fos-

carnet. El cidofovir es de segunda línea dado el alto riesgo de
nefrotoxicidad. A la fecha no se han documentado casos de
resistencia a antivirales.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Celeste L. Pérez
El sarcoma de Kaposi (SK) fue descrito en 1872 por el derma-
tólogo húngaro Moritz Kaposi, quien presentó varios casos de
un sarcoma multifocal pigmentado en los miembros inferiores
de ancianos. Los pacientes descritos por Kaposi tuvieron un
curso clínico agresivo y algunos con desenlace fatal; probable-
mente otra enfermedad concomitante pudo haber contribuido
a profundizar un estado de inmunosupresión.
En 1981, los casos de SK informados en Nueva York y Ca-
lifornia precedieron a la pandemia del síndrome de inmuno-
deficiencia adquirida (SIDA). En esa época casi la mitad de la
población homosexual masculina con SIDA presentaba SK o lo
desarrollaba en algún momento de su enfermedad.
La singular distribución en la piel del SK asociado a SIDA,
la elevada tasa de compromiso de mucosas, ganglios linfá-
ticos y vísceras, dio lugar a varias hipótesis respecto de la
patogénesis de la enfermedad. Si bien se propusieron agentes
infecciosos como candidatos, ninguno mostraba evidencia
convincente de estar asociado al SK, hasta que en 1994, la
Dra. Yuang Chang y sus colaboradores encontraron secuen-
cias "tipo" herpesvirus en lesiones de pacientes VIH positivo
con SK. Este virus fue denominado herpesvirus asociado a
sarcoma de Kaposi (KSHV).
PROPIEDADES
Estudios posteriores permitieron clasificar al KSHV en la fa-
milia Herpesvírídae, subfamilia Gammaherpesvírínae, género
Thadínovírus, y pasó a denominarse herpesvirus humano 8
(HHV-8), siendo el único de este género que infecta al hombre.
La arquitectura del virión, como otros herpesvirus, consta de
una envoltura externa lipídica donde se insertan glicoproteínas,
seguida hacia adentro por una zona amorfa proteica denomi-
nada tegumento, que rodea a la cápsula icosaédrica, dentro
de la cual se encuentra el núcleo compuesto por proteínas y
ADN. El genoma viral es linear y de doble cadena; contiene una
región única de165 kpb con al menos 87 genes flanqueados
por dos terminales repetitivos . Posee varias secuencias que
parecen captadas del genoma de la célula hospedera; a estos
genes se los conoce como "genes pirateados".
El HHV-8 es el herpesvirus que más ha almacenado este
tipo de genes, cuya función es codificar proteínas involucradas
en el control del crecimiento, de la diferenciación celular y de la
inhibición de la apoptosis, por lo que no es sorprendente que
se asocie a enfermedades neoplásicas.
La expresión génica tiene lugar bajo dos formas principales:
la latencia y el crecimiento lítico. En la primera puede ocurrir la
replicación del ADN circular episomal, expresándose un número
reducido de genes. Los genomas latentes pueden convertirse
en líticos luego de una estimulación adecuada y se transcriben
los genes necesarios para producir viriones infectivos.
C APÍTULO 17 - VI RUS HERPES
PATOGENIA
El reservorio natural del virus son los linfocitos 8 CD19+, aun-
que también se ha reportado infección en otros tipos celulares,
como endotelio, monocitos, epitelio glandular prostático, célu-
las ganglionares dorsales y células fusiformes perivasculares.
La infección primaria puede abarcar un amplio espectro de sín-
tomas clínicos como fiebre, fatiga, diarrea, artralgia, citopenia,
linfadenopatías, esplenomegalia, aplasia medular, síndrome
hemofagocítico y SK.
El genoma de HHV-8 se ha encontrado en todas las lesio-
nes (placa, mácula, pápula, nódulo) y en todas las formas clí-
nicas del SK: clásico en adultos de edad avanzada, endémico
en África subsahariana, iatrogénico o postrasplante, y epi-
démico o asociado al SIDA.
Desde el punto de vista histopatológico es una neoplasia
vascular que afecta a la piel y tejidos blandos en que se iden-
tifican varios tipos celulares: células endoteliales, fusiformes
(de origen endotelial), linfocitos, monocitos y gran cantidad de
glóbulos rojos extravasados. El virus se encuentra en forma
latente en la mayoría de las células fusiformes que expresan
un repertorio mínimo de proteínas virales, mientras que una
pequeña cantidad de estas células produce antígenos líticos,
que son los responsables de estimular la multiplicación de las
células latentemente infectadas.
Si bien la clínica de esta enfermedad es más parecida a un
cáncer que a un proceso infeccioso, la mantención y progre-
sión del tumor es responsabilidad de unas pocas células lítica-
mente infectadas con HHV-8, por lo que el SK es un ejemplo
de oncogénesis paracrina.
El virus también se asocia a otras neoplasias, como la enfer-
medad multicéntrica de Castleman (EMC) y el linfoma primario
de efusiones (PEL). En la primera, la asociación del virus es del
100% si el paciente es VIH positivo y del 50% si el paciente es
inmunocompetente. La patogénesis de la EMC se vincula a
una sobreproducción de interleuquina 6 (IL-6) celular. El HHV8
produce en su ciclo lítico una IL-6 viral similar a la humana, res-
ponsable de la patogenia de la EMC, a través de una expan-
sión clonal de linfocitos B de la zona del manto de los ganglios
linfáticos. Para la variante asociada al HHV-8, la enfermedad es
el resultado de la activación del ciclo lítico.
El linfoma primario de efusiones (PEL) es un tipo raro de
linfoma no Hodgkin, caracterizado por la proliferación clonal de
células B, descrito inicialmente como linfoma de cavidades de
células B (BCBL). La presentación clínica es súbita, con gran-
des efusiones en las cavidades corporales (pericárdica, pleural
y peritoneal), generalmente sin infiltrado en órganos sólidos.
El pronóstico es malo, con una sobrevida media menor a seis
meses. La mayoría de las veces se observa en el curso de una
coinfección con VIH.
Las células del PEL se encuentran infectadas con el HHV-8
latente, expresando antígenos de latencia como el LANA Gene-
ralmente este linfoma se halla coinfectado con el virus Epstein-
Barr. Las células del PELen general expresan CD45 y Sindecam
1 (CD138), una molécula de adhesión de células pre-B y plas-
máticas. Es notable la ausencia de marcadores de activación
-CD23, CD25, CD38- o de antígenos asociados (CD1 9 y
CD20) a células B, aunque se han comunicado PEL CD20+.
237 ...___ __
 V IROLOGÍA CLÍNICA

Los genomas de HHV-8 se encuentran en forma episomal
sin integrarse al ADN celular; sin embargo, se replican conjun-
tamente con el ciclo de la célula hospedera manteniendo siem -
pre el número de copias episomales y sólo unas pocas células
expresan los genes característicos de la fase lítica. Estas célu-
las pueden crecer e inmortalizarse in vitro. Las líneas celulares
provenientes de PEL permitieron establecer un sistema in vitro
en el que se observa la replicación del HHV-8, además de con-
tar con una inagotable fuente de antígeno viral.
EPIDEMIOLOGÍA
A diferencia de los otros herpesvirus, no es ubicuo. La prevalen-
cia de la infección varía de acuerdo a una combinación de fac-
tores geográficos y factores de riesgo del hospedero, como
ser portador de VIH, conductas de riesgo como la adicción a
drogas intravenosas, el uso de amilnitrato y la homosexualidad.
Los estudios seroepidemiológicos permitieron correlacionar
la distribución de anticuerpos de HHV-8 en grupos de riesgo
para la infección con HIV, población en la que se había notado
una propensión a desarrollar SK.
Los anticuerpos que se producen durante la infección viral
están dirigidos contra antígenos latentes, como el antígeno nu-
clear LANA y contra antígenos líticos como las proteínas de la
cápsula y las glicoproteínas de la envoltura. Se han desarrolla-
do ensayos serológicos para detectar anticuerpos anti HHV-8,
como inmunofluorescencia indirecta, inmunoperoxidasa, ELI-
SA y Western Blot (Figura 17 -13). Los resultados arrojados
por estos ensayos son discordantes dependiendo de cada
protocolo y del tipo de anticuerpo investigado. En general los
anticuerpos líticos son más frecuentes que los de latencia. Los
estudios realizados comparando dichos tests no han demos-
trado que alguno sea completamente satisfactorio.

La tasa de infección es mayor en África(¿ 50%), intermedia

en Europa del este y zona del Mediterráneo (5%-20%) y poco
común en el norte de Europa, Asia, los EE.UU. y Sudamérica
(2%-5%). Sin embargo, aun en las regiones de baja prevalen-
cia, se reportaron bolsones de endemicidad con diferencias
en las tasas mayores al 50%. En zonas de baja prevalencia
la transmisión por vía sexual es la más probable. En cambio ,
en áreas endémicas predominan las rutas no sexuales, como
la saliva. También hay evidencia de transmisión por órganos
trasplantados y por el uso de drogas inyectables.
DIAGNÓSTICO
La mayoría de los métodos de detección de ADN viral se ba-
san en la reacción en cadena de la polimerasa. Esta amplifi-
cación realizada sobre ADN extraído de muestras de lesiones
permitió asociar al HHV-8 con el SK, PEL y EMC. La detección
de células infectadas por inmunohistoquímica o hibridación in
situ permite realizar un diagnóstico certero.
Los linfocitos son una excelente muestra para detectar el
virus en personas sin enfermedades asociadas, dado que
constituyen su reservorio natural. Sin embargo, los métodos
moleculares demostraron ser menos sensibles que la detec-
ción de anticuerpos, incluso en pacientes cuyas lesiones de
SK contenían ADN viral, porque la viremia es intermitente. Por
este motivo, el estudio de la infección por HHV-8 en la pobla-
ción se aborda con métodos serológicos.
CoNTROL
La mejor terapia, aunque indirecta, para prevenir y para tratar
el SK asociado a SIDA es el tratamiento antirretroviral , por-
que mejora el sistema inmune del paciente.
Las lesiones pueden tratarse con cirugía (escisión , electro-
desecación o crioterapia) o con radiación , destinada a frenar
el crecimiento de células tumorales (rayos X, terapia fotónica,
baño de electrones). También se pueden aplicar tratamientos
sistémicos con quimioterápicos, tales como doxorrubicina,
doxorrubicina liposomal y paclitaxel , o con inmunomodula-
dores como el interferón alfa. Además , existen terapias locali -
zadas como vinblastina intralesional o la aplicación tópica de
alitretinoin .
En pacientes trasplantados con SK la conducta terapéutica
es reducir la dosis o rotar los inmunosupresores, debido a que
la mayoría de los casos es posterior al tratamiento con ciclos-
porina; una alternativa es usar rapamicina. Si bien el foscarnet ,
ganciclovir y cidofovir poseen actividad anti-HHV-8 in vitro, su
uso no es efectivo en pacientes con SK activo.
El PEL se trata como un linfoma no Hodgkin , con una com-
binación de ciclofosfamida, vincristina, antraciclina, citostáti-
cos y corticosteroides administrados en forma cíclica. Debido
a que la EMC se asocia al ciclo lítico viral, la tendencia en los
ensayos clínicos es combinar antiherpéticos con quimioterápi-
cos, pero los resultados han sido controvertidos.

A B

Figura 17·13. lnmunofluorescencia indirecta. Sustrato: células BCBL-1 inducidas a producir la progenie lítica de HHV-8 con ésteres de forbol
(TPA). A. Suero reactivo 200 x. B. Fl suero no reactivo 200 x.

---238
 C APITULO 17 - ViR US HERPES

HECHOS DESTACADOS

Introducción
• Los herpesvirus son virus ADN icosaédricos envueltos, con capacidad de establecer infecciones
latentes.
• Producen infecciones subclínicas y sintomáticas que afectan a varios sistemas, resaltando el ries-
go que representan las infecciones por herpesvirus en los inmunocomprometidos.
• El aciclovir y sus derivados han mejorado notablemente el manejo de muchas infecciones por her-
pesvirus, pero no erradican la infección latente.
• Sólo hay vacuna para el virus varicela zóster.

Herpes simplex tipo 1

• Los virus herpes tienen un genoma de ADN bicatenario en el interior de una cápsula icosaédrica
cubierta por un tegumento formado por diferentes proteínas y más superficialmente por un manto
lipoproteico de donde emergen varias glicoproteínas.
• Producen dos tipos de infecciones, una lítica, que genera una progenie viral en plazo de horas, y
una latente, en que el genoma se inserta en el núcleo de neuronas sensitivas ganglionares en for-
ma de un plasmidio extracromosómico.
• Producen patología en la piel y mucosas oral, ocular (queratoconjuntivitis) y ocasionalmente geni-
tal; pueden producir infecciones graves del sistema nervioso central (encefalitis).
• Se diagnostican mediante aislamiento en cultivo celular y técnicas de inmunodiagnóstico para tipifi-
car los virus y serología. Además, se dispone de PCR convencional y en tiempo real , técnicas rápi-
das de alta sensibilidad, para el manejo de infecciones graves del sistema nervioso y de pacientes
inmunocomprometidos.
• La terapia con aciclovir y derivados ha tenido éxito en el tratamiento de episodios agudos, pero no
erradica los virus latentes.

Herpes simplex tipo 2

• Produce patología en la piel y mucosa genital; puede producir infecciones sistémicas graves en el
recién nacido. Es un agente relevante de transmisión sexual y perinatal.
• El HSV-2 tiene especial importancia médica y social por su transmisión sexual y perinatal asinto-
mática.
• El diagnóstico se puede hacer por aislamiento en cultivo celular e inmunodiagnóstico. Sin embar-
go, las técnicas moleculares (PCR convencional y en tiempo real) son las de mayor sensibilidad y
se recomiendan en casos graves.
• El tratamiento con aciclovir y drogas derivadas es eficiente para tratar el episodio agudo, pero no
erradica la latencia.

Varicela zóster (VZV)

• El virus varicela zóster es exclusivo del hombre y es altamente neurotrópico.
• Origina dos enfermedades clínicas: la varicela, infección primaria que por lo general es una enfer-
medad eruptiva benigna de la infancia y el herpes zóster, la reactivación de la infección latente, que
produce un cuadro más localizado en la piel, pero tiene un componente de neuritis.
• El VZV es un patógeno relevante en pacientes con inmunosupresión celular y en mayores de se-
senta años.
• El tratamiento con antivirales de estas patologías mejora los episodios agudos, pero no erradica la
latencia.
• Hay vacunas por virus vivos disponibles comercialmente que se usan rutinariamente en muchos
países.

239
 V IROLOGÍA CLÍNICA

Citomegalovirus
• La infección por citomegalovirus (CMV) está ampliamente distribuida en el mundo y es frecuente en
la población general debido a sus múltiples vías de transmisión.
• En el hospedero es capaz de infectar numerosos tipos celulares y, como todo herpesvirus, estable-
ce una infección persistente en la cual el genoma viral permanece latente en el núcleo de algunas
células (latencia) , a partir del cual puede volver a replicarse (reactivación).
• Pese a estimular una respuesta inmune innata y adaptativa, persiste porque utiliza variados meca-
nismos de evasión.
• En inmunocompetentes, la primoinfección y la reactivación generalmente son asintomáticas, aun-
que pueden ser causa de mononucleosis infecciosa.
• El CMV es la primera causa de infección congénita.
• En inmunocomprometidos, en especial si la respuesta inmune celular está alterada, es agente ha-
bitual de morbilidad y mortalidad, pudiendo comprometer múltiples sistemas como el SNC, diges-
tivo y respiratorio .
• Como efectos indirectos, el CMV contribuye a la inmunosupresión y al rechazo y/o deterioro del ór-
gano trasplantado.
• Se dispone de antivirales específicos (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) que inhiben la replicación vi-
ral, pero que no erradican la infección latente.
• Por la alta toxicidad y costo de los antivirales, es necesario el diagnóstico específico de laboratorio
mediante técnicas que detecten el agente o la respuesta inmune del hospedero.
• La definición de enfermedad por CMV requiere de la interpretación conjunta entre el tipo de mues-
tra, la técnica utilizada y el cuadro clínico del paciente.
• No se dispone de vacuna y las estrategias generales de prevención son poco eficaces.

Virus Epstein-Barr
• El EBV es de distribución universal y su blanco son los linfocitos 8; los LT reaccionan ante la infec-
ción y se observan en el hemograma como células de Downey.
• Puede replicarse en dos formas : ciclos lítico y latente. Los mecanismos moleculares subyacentes
involucrados son poco conocidos y alguna relación tienen con su capacidad oncogénica (linfoma
de Burkitt y cáncer nasofaríngeo). El EBV queda latente de por vida en LB de memoria.
• El EBV estimula la proliferación de linfocitos 8 y inmortaliza su replicación in vivo e in vitro.
• El diagnóstico clínico se sospecha por la tríada de fiebre, faringoamigdalitis y adenopatías; se con-
firma inespecíficamente mediante examen de anticuerpos heterófilos. La confirmación virológica se
hace determinando anticuerpos lgM e lgG contra el antígeno de la cápside (VCAg) .
• El tratamiento es sintomático y no existe vacuna.

Virus herpes humano 6 y 7

• HHV-6 hasta ahora es el único virus herpes humano que se puede encontrar integrado al cromoso-
ma celular.
• La infección aguda por HHV-6 generalmente se adquiere entre los 6 y 15 meses de edad. La se-
roprevalencia es alta desde temprana edad, alcanzando sobre el 95% en población adulta a nivel
mundial.
• La primoinfección por este virus generalmente origina exantema súbito, cuadro benigno y autolimi-
tado caracterizado por fiebre alta por tres días y eritema macular al descender la fiebre.
• Su participación en patologías del SNC y en inmunocomprometidos está en continuo estudio y su
persistencia e integración plantean el desafío de su diagnóstico, especialmente en inmunocompro-
metidos, para el cual se requiere de un mayor desarrollo científico y tecnológico.

--·240

Retrovirus
Luis Fidel Avendaño
Contenido
_ _8_º-t_r_Q_I!l!J:J~------------------------------------------------------------------------------------211
Virus de la inmunodeficiencia humana
os retrovirus son un ejemplo de la relevancia de los virus
L en medicina, porque junto con representar un problema
prioritario de salud, son un modelo biológico particular, que ha
modificado dogmas de la biología celular.
La característica eje de los miembros de la familia Retro-
viridae es que son virus ARN que portan como parte de su
estructura una transcriptasa reversa, enzima que permite
transcribir el genoma de ARN hacia ADN. Este descubrimiento
representó un desafío para el dogma de que la información ge-
nética seguía el sentido ADN ~ ARN ~ proteína. En biología
molecular, la transcriptasa reversa ha sido una herramienta de
gran impacto debido a que propició la producción de proteínas
recombinantes como fármacos para el tratamiento de diversas
patologías, el desarrollo de la técnica de PCR en virus ARN
(RT-PCR), que posibilitó la detección y la medición cuantitativa
de los mismos, la comprensión de la naturaleza de los onco-
genes y su proyección en la patogenia del cáncer, y el uso de
refmvirus como vectores en terapia génica.
Muchos retrovirus de animales producen diversas patolo-
gías, principalmente neoplásicas y de alteración de la inmuni-
dad, que han servido de modelo para muchas enfermedades
en seres humanos. Gran parte de las infecciones por retrovirus
se consideran zoonosis.
HISTORIA
El primer retrovirus descubierto fue el virus del sarcoma aviario
(Peylon Rous, 191 0). En 1930 se detectó otro retrovirus en
animales, responsable de tumores en roedores y más tarde,
el virus de la leucemia felina en gatos domésticos. El descu-
brimiento de la transcriptasa inversa (D. Baltimore y H. Temin,
1970), enzima capaz de hacer una copia de ADN a partir de
una molécula de ARN, permitió entender el fenómeno de inser-
ción de secuencias génicas virales en genomas celulares. El
HTLV--1 fue el primer retrovirus en ser caracterizado, en 1980,
CAPÍTULO 18
242
243
y tres años más tarde se comunicó la existencia del VIH-1; su
asociación con el síndrome de inmunodeficiencia humana con-
solidó la trasce(ldencia de los retrovirus en patología humana.
PROPIEDADES DE LOS RETROVIRUS
Los retrovirus se caracterizan por tener un genoma de doble
hebra de ARN de polaridad positiva y por portar en su estn.)c-
tura una transcriptasa reversa que sintetiza una doble hebra
de ADN a partir de una de ARN; esta doble hebra se puede
insertar en el cromosoma celular del hospedero constituyendo
un "provirus", a partir del cual la maquinaria metabólica celular
puede sintetizar ARN virales que cumplirán funciones de ARN
mensajeros y de genomas para nuevas partículas virales.
Es destacable la ocurrencia de recombinaciones entre ge-
nes virales y celulares, con resultado potencial de alteraciones
del ciclo celular que pueden causar transformación celular (on-
cogenes). Incluso hay estudios de secuenciación--de genomas
que demuestran muchas secuencias endógenas de provirus en
vertebrados, que representarían infecciones antiguas (fósiles)
transmitidas por generaciones siguiendo las leyes mendelianas.
Los retrovirus tienen en su genoma por lo menos tres genes
característicos en el siguiente orden: 5' - gag- poi- env- 3'.
El gen gag codifica proteínas que conforman la cápsula, la nu-
cleocápsula y la matriz; poi tiene la información para las enzi-
mas transcriptasa reversa, integrasa y proteasas; env genera el
precursor para la proteína de envoltura que posteriormente ori-
ginará sendas proteínas de transmembrana (TM) y de superficie
(SU). En general, los retrovirus se agrupan según si tienen unge-
noma simple formado esencialmente por estos tres genes (alfa,
beta, gama y épsilon retrovirus) o tienen un genoma complejo
(deltaretrovirus, lentivirus y spumavirus) que contiene, además
de los tres descritos, genes accesorios para proteínas regula-
doras (tat, rev, nef, vif para VIH y tax para HTLV). El provirus de
ADN posee secuencias repetidas (LTR) en sus extremos, que
241 _ _ __
ViROLOGÍA ClÍNICA
corresponden a zonas de integración al ADN celular -etapa
indispensable en la replicación de los retrovirus-, y promotoras
y enhencers que facilitan la función de proteínas reguladoras
virales y celulares. El ARN que deriva del provirus tiene una cola
de poli A en el extremo 3', al igual que los ARNm.
Clasificación
La familia Retroviridae se clasifica en tres subfamilias: Onco-
virinae, que incluye virus con potencial oncogénico; Lentiviri-
nae, que comprende al VI H y HTLV, y Spumavirinae, virus cuya
asociación a enfermedades no ha sido aún establecida. Una
nueva clasificación ha establecido siete géneros en la familia
Retroviridae, en cinco de los cuales hay relación con detección
en humanos. En ellos destacan los lentivirus VIH-1 y VIH-2 y los
virus linfotrópicos HTLV 1 y 2 (deltaretrovirus) como asociados
a enfermedades en humanos. Los spumavirus de simios se han
detectado en individuos con contacto frecuente con monos en
India; no se transmiten entre humanos y no hay una enfermedad
asociada a ellos. Se han descrito retrovirus endógenos huma-
nos (HERV) que corresponden a "fósiles" en los cromosomas
humanos de infecciones ancestrales por retrovirus. Aproxima-
damente el 8% de las secuencias del ADN humano deriva de
inserciones de HERV y corresponde mayoritariamente a inser-
ciones de beta y gammaretrovirus (Tabla 18-1 ).
Retrovirus como vectores.
El XMRV es un gammaretrovirus relacionado con la leucemia
en ratas que fue identificado por primera vez en humanos en
2007 por Robert Silverman, del departamento de Biología de
Cáncer de la Clínica Cleveland, EE.UU., trabajando en tejidos
de cáncer de próstata.
Los científicos del Whittemore Peterson lnstitute (WPI) en
Reno, Nevada, la Clínica de Cleveland y el Instituto Nacional del
Cáncer de los EE.UU., detectaron el ADN del retrovirus XMRV
en células sanguíneas de 68 de 101 pacientes (67%) de sín-
drome de fatiga crónica (SFC), en comparación con 8 de los
218 controles sanos (3, 7%). En este primer estudio buscaron el
ADN sólo en el núcleo de la célula, pero en pruebas posteriores,
buscando también en el plasma, el porcentaje subió al98% en
las personas con síndrome de fatiga crónica, sin que hubiera
modific~ción en los controles sanos. De esta forma, comproba-
ron que el XMRV está prácticamente en todos los SFC.
Tabla 18-1. Géneros de la familia Retroviridae que afectan a vertebrados
Género Especie de retrovirus
Alfaretrovirus Sarcoma de Rous
Leucemia aviar
Betaretrovirus Retrovirus simio tipo 1
Tumor mamario del ratón
Gammaretrovirus Leucemia murina
Virus de leucemia felina
Oeltaretrovirus Leucemia humana (HTLV)
Epsilonretrovirus Sarcomas de piel de peces
Lentivirus VIH-1, VIH-2, SIV
Spumavirus Foamy virus del chimpancé
242
VIRUS LINFOTRÓPICOS DE
CÉLULAS T HUMANAS (HTLV 1Y 11)
Eugenio Ramírez
En 1977 se describió por primera vez la leucemia de células Ten
el adulto (ATL) en Japón. En 1980 se informó la asociación entre
la infección con retrovirus y cáncer humano en un paciente con
linfoma cutáneo de células T. Luego, en 1981 se aisló en Japón
el ATLV (virus linfotrópico de células T asociado al ATL), a partir
de células de un paciente con ATL, posteriormente denominado
virus linfotrópico de las células T humanas tipo 1(HTLV-1).
En 1978 se determinó la presencia de un retrovirus a par-
tir de cultivos de linfocitos T de un paciente con leucemia de
células peludas. Luego, en 1982 este virus fue denominado
HTLV-2. Desde entonces el HTLV-11 ha sido pesquisado en
múltiples poblaciones. Aunque se ha detectado en pacientes
con neuropatías, no se dispone de evidencias que permitan
asociarlo con alguna patología específica.
La infección con HTLV-1 causa la leucemia de células T del
adulto (ATL) y la paraparesia espástica tropical o mielopatía
asociada al HTLV-1 (TSP/HAM). También se ha asociado con
síndrome de Sjógren, polimiositis, broncoalveolitis, tiroiditis, po-
liartritis y uveítis. La infección con HTLV-1 se transmite vía sexual,
transfusional, transplacentaria o por el amamantamiento.
PROPIEDADES
El HTLV-1 es un retrovirus humano perteneciente al género de
los Oeltaretrovirus, es decir, a virus complejos con una mor-
fología tipo C. Su genoma está compuesto por un dímero de
hebras simples lineales de ARN positivo de aproximadamente
1Okb, que codifica las proteínas estructurales y enzimáticas de
los genes poi, gag, env y las proteínas regulatorias tax y rex. Las
dos regiones terminales largas repetidas (LTR) localizadas en los
extremos 5'y 3' del provirus contienen el promotor viral y otros
elementos regulatorios. El HTLV-1 tiene una complejidad mayor
debido al procesamiento alternativo de los ARNm en la región
pX, que contiene al menos cuatro marcos de lectura abiertos, y
posiblemente por la acción de un promotor interno.
Las proteínas regulatorias tax (transactivador viral _de la ex-
presión) y rex (regulador postranscripcional de la expresión vi-
Estructura viral
Núcleo central esférico: tipo e
Núcleo centra l perifériCCD: tipo B
Núcleo tipo e
Núcleo tipo e
Núcleo tipo e
Núcleo coniforme
Núcleo tipo e

ral) son codificadas por un mismo ARNm policistrónico que es
procesado en dos sitios distintos. El equilibrio de los respecti-
vos efectos positivos y negativos de tax y rex sobre otros pro-
ductos virales y las proteínas celulares determina la velocidad
de la replicación viral.
El HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ mediante la interacción
de la glicoproteína gp46 de la envoltura viral con el receptor ce-
lular, identificado como el transportador de glucosa. Durante el
ciclo infectivo, la nucleocápsula viral es incorporada al citoplas-
ma del linfocito y las hebras del ARN genómico son transcritas
a hebras dobles de ADN mediante la transcriptasa reversa vi-
ral. Luego, el ADN viral se integra a la cromatina celular como
provirus. Normalmente el provirus es transcrito parcialmente,
y en ciertos estadios de la enfermedad hay una transcripción
completa que origina nuevas partículas virales.
PATOGENIA E INMUNIDAD
El TSP/HAM es una axonopatía central originada por la altera-
ción del transporte axoplásmico. El daño en el sistema nervioso
central está asociado a la presencia del virus HTLV-1 en linfoci-
tos T infectados. La subpoblación de linfocitos T CD4+CD25+
o T reguladores (Tregs) es el principal reservorio del HTLV-1. La
proteína tax cumple una función fundamental en el trastorno
funcional de éstas células: inhibe la actividad supresora de los
linfocitos Tregs, lo que activa los linfocitos T efectores y los
procesos inflamatorios en los pacientes enfermos.
Aún se desconocen los mecanismos de alteración del trans-
porte axonal en los pacientes con TSP/HAM, pero se detecta
una gran respuesta inmune, tanto humoral como celular, con-
tra las proteínas estructurales y tax. Tax es el antígeno viral más
importante reconocido por los linfocitos T CD8+ citotóxicos. La
frecuencia total de las células T CD4+ específicas para HTLV-1
es mayor en los pacientes que en los portadores sanos, esta
respuesta inmune está predominantemente dirigida contra las
proteínas env, gag y poi. Se ha sugerido que la infección pre-
ferencial de los linfocitos CD4+ y la subsecuente destrucción
de estos por los linfocitos citotóxicos CD8+ podría dañar la
eficiencia de la respuesta inmune contra el HTLV-1.
_/
EPIDEMIOLOGiA
El HTLV-1 infecta entre 15 a 20 millones de personas en todo
el mundo. Es endémico en varias regiones, particularmente
en países de Asia, África, el Caribe, Sudamérica y en algunas
áreas de los EE.UU. En Sudamérica entre el 1% y el 3% de la
población está infectada. En Chile la infección tiene una sera-
prevalencia del 0,73% en donantes de sangre y del!% a 6,5%
en población aborigen.
AsPECTos CLfN1cos
El TSP/HAM es una enfermedad neurológica definida por una
paraparesia espástica progresiva, lenta y sin remisión, cuya
característica principal es la desmielinización y la pérdida axo-
nal del haz corticoespinal a nivel dorsolumbar. Esta patología
generalmente comienza en la quinta década de vida y predo-
mina en mujeres; debuta con disestesias y parestesias de las
extremidades inferiores, lumbago y tirantez o rigidez de las
C APÍTULO 18 - RETROVIRUS
piernas. Los principales compromisos neurológicos son debili-
dad y espasticidad de las extremidades, hiperreflexia, signo de
Babinski, incontinencia urinaria y fecal, y leve pérdida sensorial
periférica. También se detecta con frecuencia un compromiso
de las glándulas salivales y alteraciones hematológicas.
La leucemia de células T se desarrolla en adultos luego
de veinte a treinta años de adquirir la infección. La enferme-
dad cursa desde una etapa asintomática a una poco agresiva
(smoldering ATL), con compromiso de la piel y médula. Luego
sigue una etapa de ATL crónica caracterizada por un núme-
ro elevado de leucocitos circulantes o células ATL. El progre-
so a una fase más agresiva (ATL aguda), que tarda algunos
meses, se caracteriza por la presencia elevada de linfocitos T
anormales o malignos, eosinofilia, neutrofilia, linfoadenopatía,
hepatoesplenomegalia y lesiones en la piel. El tiempo de vida
promedio de un paciente con ATL aguda es de seis meses.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El diagnóstico de laboratorio de la infección con HTLV-1 se de-
termina mediante la pesquisa en plasma o suero de los anti-
cuerpos específicos, mediante ELISA, inmunofluorescencia o
Westem blot. También puede realizarse la detección del ADN
proviral mediante PCR en células sanguíneas mononucleares
periféricas.
CONTROL: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
No existe ningún tratamiento específico aprobado para la infec-
ción con HTLV-1. Las medidas de prevención son similares a las
implementadas para la transmisión del VIH, es decir, precaucio-
nes sexuales y tamizaje de la unidades sanguíneas en bancos
de sangre. La transmisión de la ·infección materna a los niños
es difícil de controlar. En recién nacidos en los cuales no existe
infección transplacentaria, se recomienda interrumpir la lactan-
cia para evitar la infección a través del amamantamiento.
VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Marcelo López
PROPIEDADES
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agente etiológi-
co del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), perte-
nece al género Lentivirus, familia Retroviridae. Cuando no es
controlada con drogas antivirales, la infección por VIH destruye
el sistema inmunitario en forma gradual, por lo cual para el
individuo es más difícil combatir las infecciones, haciéndose
susceptible a diversos microorganismos oportunistas.
Se han identificado dos virus capaces de producir SIDA,
genétfba y antigénicamente diferentes: VIH-1 y VIH -2. Los ge-
nomas del VIH -1 y VIH-2 tienen una similitud de sólo 40% a
50%, aunque ambos ocasionan una enfermedad clínicamente
indistinguible. La distribución geográfica de ambos virus tam-
bién difiere, ya que el VIH-1 es el tipo más común y de distri-
243 t - - - -
 V IROLOGÍA CLÍNICA
bución global, mientras que el VIH-2 está limitado a los países
del África central.
El VIH puede infectar en forma productiva y persistente sólo
al hombre y al chimpancé, y replica únicamente en cultivos de
células humanas o de chimpancé. Sin embargo, se estima que
el VIH-1 sólo produce SIDA en humanos.
Los viriones del VIH-1 son partículas esféri~as de 80 a 11 O
nm de diámetro en las que se distinguen tres capas concéntri-
cas: (i) una envoltura lipoproteína derivada de la membrana ce-
lular hospedera que contiene las glicoproteínas virales (gp120
y gp41 ), (ii) una matriz proteica icosaédrica (p17), y (iii) en el
interior una cápsula densa (p24) que contiene el material gené-
tico asociado a proteínas p6 y p7 (nucleocápsula) y a enzimas
necesarias para completar su ciclo replicativo: transcriptasa
inversa (TR) , integrasa (IN) y proteasa (Pr) (Figura 18-1 ).
El genoma de VIH-1 es un ácido ribonucleico (ARN) de ca-
dena única, de polaridad positiva, donde cada virión tiene dos
hebras idénticas asociadas por uniones no covalentes . El ge-
noma viral contiene la información que codifica para las proteí-
nas estructurales (gag, poi y env), y las proteínas accesorias/
regulatorias (tat, rev, vif, vpr, Vpu y nefj.
REPLICACIÓN
Adsorción y penetración
Las glicoproteínas de la envoltura viral (env) median el recono-
cimiento, fusión y entrada de VIH a las células susceptibles.
Env es un trímero de heterodímeros de dos proteínas gp120/
gp41. La proteína gp120 corresponde a la proteína de super-
ficie (SU) responsable del reconocimiento del receptor celular.
El principal receptor celular utilizado por VIH es la molécula
CD4, que se encuentra principalmente en los linfocitos T CD4+
y también en la línea de monocitos y macrófagos. La proteína
Genoma
Inte grasa
Cápsula (p24)
Figura 18·1. Esquema de la estructura
del VIH. Fuente: Pa blo Ramdoh r.
--·24
gp41 corresponde a una unidad de transmembrana (TM) que
media la fusión entre la membrana viral y celular, proceso que
requiere de la presencia de correceptores para el virus .
A nivel celular, la infección comienza cuando las glicopro-
teínas virales gp120 se contactan con el receptor CD4 celular;
luego, con la participación de gp41 y un correceptor, las mem-
branas celular y viral se fusionan , permitiendo la entrada de la
cápsula viral al interior de la célula. Los correceptores utilizados
por VIH-1 pueden ser el receptor de ~-quimioquina CCR5,
que determina el tropismo viral por macrófagos o el receptor-4
de quimioquinas del tipo CXC, CXCR4 (también llamada fu-
sina), que determina el tropismo de VIH-1 por células T. La
sola presencia de las moléculas CD4 y CXCR4 o CCR5 en la
superficie de una célula no determina la susceptibilidad de ésta
a una infección por VI H.
Las moléculas CD4 deben encontrarse en la proximidad del
correceptor para la entrada del virus. En las células suscepti-
bles, el receptor y correceptor de VIH se localizan sobre mi-
crodominios de membrana caracterizados por contener altas
concentraciones de colesterol y de esfingolípidos, conocidos
como balsas de lípidos (lipid rafts).
La mayoría de las infecciones primarias por VIH-1 , incluyendo
las principales cepas transmitidas por vía sexual, utilizan CCR5;
esta infección generalmente· no destruye las células, de modo
que constituye una especie de reservorio celular. Posteriormen-
te, los virus alteran su tropismo hacia la identificación de corre-
ceptores del tipo CXCR4 infectando líneas de linfocitos T. Esta
segunda etapa de la infección por VIH es mucho más agresiva
y se asocia a la destrucción de los linfocitos infectados. Una vez
que el VIH ha ingresado y se encuentra en el citoplasma celular,
el ARN genómico viral (ARNg) es transcrito en forma inversa - a
través de una hebra intermedia de ADN - a una molécula lineal
de ADN de doble cadena por acción de la enzima viral TR (trans-
criptasa reversa) utilizando como partidor un ARNt (tARN 1Y5).
gp120
gp41
Envoltura lipídica
Vpr
Transcriptasa inversa
Nucleocápsula (p6, p7)

El nuevo ADN de doble hebra viral, junto con proteínas virales
y celulares, forma el denominado complejo de preintegración
(CPI) en el citoplasma celular, que migra hacia la membrana
nuclear utilizando la red de microtúbulos celulares. El CPI es
translocado al núcleo en un proceso que requiere de energía,
donde es luego integrado en el ADN celular, proceso mediado
por la enzima viral integrasa. El sitio de integración del ADN viral
al cromosoma del hospedero es aleatorio; sin embargo, el pro-
ceso se favorece en sitios de la cromatina que presentan una
alta tasa de trascripción (genes activos) (Figura 18-2).
Transcripción
El ADN viral, ahora integrado al genoma humano, se denomina
provirus, en el cual la región codificante del virus es flanqueada
por secuencias repetidas denominadas repeticiones termina-
les largas (LTR, long terminal repeats) . Los LTR contienen los
elementos reguladores del inicio y término de la transcripción
viral , incluyendo el promotor viral en el extremo 5' del provirus.
El proceso de transcripción utiliza la ARN polimerasa 11 celular
(ARN poi 11) y es regulado por proteínas, factores transcripcio-
nales y celulares . El transcrito viral contiene diversos sitios para
su procesamiento (splícíng alternativo) y puede ser procesado
de varias maneras, generando más de treinta ARNm .
Los ARNm virales pueden agruparse en tres poblaciones:
ARNm no procesado (9 kb), ARNm parcialmente procesados
(4 kb) y mARNm procesados (2 kb). Al igual que los ARNm
genoma ~-;---e=======~¡~~~IJ• • •- - : - AAAAAAAAAAAn
p rovirus
Splicing
completo o------__________ --.. . . . . . __ . . . . . . . . . . . ---· - --- -~ , , ,'-~ AAAAA"
~ -----
......................... ""
Splic!ng
parc1al
o-----_________ -_-.. . . . . . . . . __ . . . . . . . . . . . . . -~f-------- AAAAA"
o-----__________----.. -.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ·-----i.____en_v~""'~ AAAAA"
Sin splicing
Figura 18-2. Esq uema del genoma
del VI H y los productos de su transcripción.
C APÍTULO 18 - R ETROVIRUS
celulares, todos los ARNm virales poseen estructura Cap
(m 7GpppG) en su extremo 5' y una cola poli(A) en su extremo
3'. Los transcritos completamente procesados son exporta-
dos al citoplasma utilizando la maquinaria de exporte celular,
donde son traducidos en las proteínas tat , nef y rev. Los trans-
critos parcialmente procesados y no procesados son exporta-
dos desde el núcleo con la asistencia de la proteína viral rev,
que interactúa con un elemento estructural presente en el ARN
viral, denominado elemento de respuesta a rev, RRE (rev-res-
ponsíve element). Los transcritos parcialmente procesados
dan origen a las proteínas env, vpu , vif, y vpr. El transcrito no
procesado o completo codifica para las poliproteínas virales
gag y gag-poi (Figura 18-3).
Productos proteicos tempranos
Las proteínas tat, nef y rev son productos tempranos de la
infección viral. Tat (trans-actívator of transcríptíon) es un re-
gulador positivo que incrementa la síntesis de los ARNm vira-
les. Su función es dependiente de una secuencia específica
de reconocimiento , TAR (Tat-responsíve element) , localizada
en la región 5' de los ARNm virales (nucleótidos 1-57). De los
componentes celulares, tat utiliza un complejo proteína kinasa
celular llamado TAK (Tat-assocíated kínase), que es capaz de
fosforilar el extremo COOH-terminal (CTD) de la ARN poli l. Esta
fosforilación estimula el procesamiento de la enzima y permite
la síntesis del ARNm viral. Tat también participa de forma activa
en el reclutamiento de las enzimas Mce1 (mammalían mRNA
- - -- - - AAAAA"
mRNA -> proteínas (tat, rev, neO
,-,- ~f------------ AAAAA"
mRNA ->proteínas (vif, vpr, vpu, env) _l
mRNA ->proteínas (gag, gag-pol)
RNA genómico Fuente: Pablo Ramdohr.
245 .. ____ 1
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
capping enzyme) y Hcm1 (cap methyltransferase) , que par-
ticipan el proceso de encapuchamiento o capping del ARNm
viral. En el citoplasma celular, tat participa en la traducción de
los ARNm virales procesados, favoreciendo el reclutamiento
del complejo de iniciación de la traducción a la estructura cap
presente en el extremo 5 'del ARNm viral.
Nef (negative factor) disminuye la expresión del receptor
viral CD4 y de otras proteínas asociadas a la respuesta inmuni-
taria, como CD 28 , y del complejo mayor de histocompatibilidad
tipo 1 (MHC-1) en la superficie de las células infectadas. Nef
también activa las quinasas celulares, interfiriendo de esta ma-
nera con los procesos celulares de señalización. Nef participa
en la mantención de altos títulos virales y en la progresión de la
enfermedad , siendo por tanto un factor positivo para la progre-
sión del virus. Por ello , los individuos infectados con VIH que
presentan un nef defectuoso desarrollan SIDA en forma más
lenta que aquellos infectados con un virus con una proteína nef
funcional. Esta última función de nef se asocia parcialmente a
su capacidad de incrementar la infectividad de las partículas
virales de manera CD4 independiente.
Rev (regulator of viral expression) participa en el proceso
de maduración de los ARNm virales y es responsable de la
exportación hacia el citoplasma de los ARNm virales no proce-
sados y parcialmente procesados. Una propiedad fundamental
de Rev es que exhibe tanto una señal de localización nuclear
(NLS) como una señal de exportación nuclear (NES) , lo que
permite que la proteína se trasloque desde el núcleo hacia el
citoplasma y viceversa. Para comprender la relevancia de la
función de rev se debe recordar que la mayoría de los ARNm
••-
~ AAAAA,
¡- traducción
.........¡
provirus no integrado
! transcripción
reversa
ARN genómico
Figura 18·3. Esquema de replicación del VIH. Fuente: Pablo Ramdoh r.
--·246
celulares sin procesar son retenidos en el núcleo. Una falla en
la maduración o una eliminación parcial de los intrones conlle-
va una retención de los transcritos en el núcleo, donde final-
mente se degradan.
Por no sufrir procesamiento o bien un procesamiento par-
cial , los transcritos virales que codifican para las proteínas gag ,
gag-poi , env, vpu , vif y vpr quedan recluidos en el núcleo. La
exportación nuclear de estos ARNm virales es posible gracias
a una acción combinada de rev y una estructura de ARN loca-
lizada en el intrón env, denominada RRE; por lo tanto , sólo está
presente en los transcritos virales parcialmente procesados y
sin procesar. Rev interactúa con el RRE formando el complejo
de exportación nuclear junto a proteínas celulares, como por
ejemplo con exportina 1, antes denominada CRM1 (chromo-
some regían maintenance gene 1) y con el factor de trans-
porte nuclear Ran-GTP. Rev también participa en la regulación
traduccional de los mensajeros que poseen secuencia RRE, ya
que en ausencia de rev los ARNm virales que poseen RRE son
pobremente traducidos.
Productos proteicos tardíos
Las proteínas accesorias vpu , vif, vpx (sólo en VIH-2) y vpr,
así como las proteínas estructurales gag , gag-poi y env, son
productos tardíos de la infección viral. Vpu (viral protein, unk-
nown) aumenta la eficiencia del ensamblaje y la liberación de
las partículas virales de la membrana plasmática. Además ,
participa en la degradación del receptor CD4 en el retículo en-
doplasmático (ER). Uno de los problemas que enfrenta el virus
al momento de replicar es la asociación de la proteína env y
1 § §
1 1
§ ~ --
1 1 11 -l l w ARNgenómioo
A AA AA.
~
AAAAA,
~
~ AAAAA,

CD4 en el retículo endoplásmico. Este fenómeno reduce la ex-
presión de ambas proteínas en la membrana plasmática, pues
el complejo env-CD4 es retenido en el ER. CD4 es degradado
en presencia de vpu, evitando así la formación de los com-
plejos env-CD4. Adicionalmente, la proteína vpu disminuye la
expresión de MHC-1 en la superficie celular.
La proteína viral vif (virion infectivity factor) facilita el desen-
samble y otros eventos tempranos de· la infección. Además
contrarresta el efecto antiviral de la proteína celular APOBE-
C3G (apolipoprotein BmRNA-editing catalytic polypeptide),
una deaminasa que puede ser incorporada en el virión durante
la producción viral, y que deamina deoxicitidinas en la cadena
negativa del ADNc de VIH a deoxiuridinas, alterando así la in-
formación génica inicialmente contenida en el ARN viral.
Las hipermutaciones, cambios de G a A, generadas por la
deaminasa hacen que el ADN de doble hebra generado sea
inviable. La proteína vif interactúa con APOBEC inhibiendo su
actividad enzimática y evitando su encapsidación en las partí-
culas virales de novo sintetizadas. Vif también induce la degra-
dación de APOBEC a nivel celular.
La proteína Vpx, (proteína viral X), sólo presente en los
VIH-2, permite la infección de los macrófagos y la diseminación
viral. Algunos estudios sugieren que vpx confiere la habilidad a
VIH-2 de infectar células que no se dividen.
Vpr (viral protein regulatory) es una proteína viral que se
incorpora en la partícula viral y participa en múltiples etapas
del ciclo replicativo. Se ha descrito que vpr incrementa la fide-
lidad del proceso de transcripción inversa, que participa en la
traslocación citoplasma-núcleo del complejo de preintegración
durante las etapas tempranas de la infección , que modifica la
progresión del ciclo celular de las células infectadas, que re-
gula el proceso de apoptosis celular, y que actúa como un
transactivador del promotor viral y de algunos promotores ce-
lulares. Vpr se encuentra en el virión, en las células infectadas
y en suero y fluido cerebroespinal.
Proteína viral env
El producto del ARNm env es una glicoproteína precursora,
gpl60, la cual es procesada por enzimas celulares en el apa-
rato de Golgi para obtener dos subunidades : SU/gpl20 y TM/
gp41. Estas glicoproteínas participan en la unión a los recep-
tores celulares y en la penetración del virus a la célula blanco.
SU/gp120 es una proteína altamente glicosilada que se loca-
liza en la superficie externa del virión. No presenta segmento
de transmembrana e interactúa de modo no covalente con la
glicoproteína TM/gp41 .
En general, las secuencias codificadas por la SU/ gp120
varían en las distintas cepas de VIH-1, lo que determina los
distintos serotipos virales. Estas variaciones de las secuencias
pueden ser atribuidas a cinco regiones de alta variabilidad . La
subunidad SU/ gp120 se une con una afinidad alta a la pro-
teína celular CD4. Después de esta unión , el gp120 interactúa
con los correceptores de la superficie celular. La proteína TM/
gp41 contiene residuos hidrofóbicos en un segmento corto
de su parte N-terminal (es el dominio de fusión). Esta región
de fusión es importante porque permite que la membrana del
virión se funda con la membrana celular y el virus entre en la
célula.
C APÍTULO 18 - RETROVIRUS
Proteínas virales gag y gag-poi
El producto proteico del ARNm completo de VIH son las poli-
proteínas gag y gag-poi. La poliproteína gag (antígeno grupo-
específico) se acumula en la membrana plasmática. Durante el
proceso de maduración viral, gag es procesada por la protea-
sa viral, originando los componentes estructurales del virus: la
proteína de la matriz (MA/pl7), la proteína de la cápsula (CA/
p24), la proteína de la nucleocápsula (NCp7) y la proteína p6.
La proteína MA se asocia a la membrana viral interior dando
forma a la cubierta conocida como matriz viral; NC recubre el
genoma viral formando la nucleocápsula viral; la proteína CA
forma una cápsula cónica alrededor de la nucleocáside vi ral y
de las enzimas transcriptasa reversa e integrasa incluidas en la
partícula viral. La proteína p6 ayuda a que vpr sea incorporada
en la partícula viral.
La poliproteína gag-poi se genera a partir de un evento de
desplazamiento del marco de lectura abierto en un nucleótido
(frameshift (-1 )), que ocurre en aproximadamente una de cada
veinte proteínas gag sintetizadas.
Además de MA, CA, NC y p6, el procesamiento de la poli-
proteína gag-poi origina las enzimas virales proteasa (PR), ADN
polimerasa ARN dependiente (TR), que presenta además una
actividad endonucleasa de tipo ribonucleasa H, y la integrasa
(IN). La proteasa es una enzima dimérica que proteoliza a la
poli proteína gag y gag-poi. La definición de su estructura cris-
talina y de su especificidad por el lugar de corte, ha permitido
diseñar una variedad de inhibidores enzimáticos que podrían
interferir en su unión al substrato, en la dimerización de la enzi -
ma o en la actividad enzimática.
La transcriptasa reversa (TR) es una ADN polimerasa de-
pendiente de ARN que sintetiza ADN a partir de un molde .de
ARN. La actividad ARNsa H de la TR permite degradar el ARN
de los híbridos ARN :ADN que se generan durante el proceso
de transcripción reversa. Conocer la estructura cristalina de la
TR ha permitido generar inhibidores específicos de esta en-
zima. Una de las características fundamentales de la TR es
que no tiene actividad de corrección de lectura. Debido a ello,
la secuencia del genoma viral se vuelve inestable, lo que se
refleja en la presencia de múltiples aislados virales diferentes
(cuasiespecies virales) en un paciente infectado con VIH, los
cuales pueden variar en diferentes períodos . Desde el punto de
vista terapéutico, esta variabilidad permite al virus escapar a
la respuesta inmune y generar cepas resistentes a los antivira-
les. La integrasa cataliza la inserción de la doble cadena linear
del ADN del VIH en los cromosomas celulares.
Elementos cis·reguladores de la replicación viral
en la región 5'UTR del ARNm
El genoma de VIH posee una serie de elementos reguladores
del ciclo replicativo viral que ejercen su función en cis, es decir,
que actúan sobre el mismo genoma que los codifica. La región
5'UTR o región líder del ARNm de VIH-1, se caracteriza por
presentar estructuras secundarias de ARN que participan en
los proc~sos de transcripción (TAR, y loop poli(A)), de proce-
samientó del mARN (SD, región dadora de splicing), de tra-
ducción '(sitio interno de entrada a ribosomas y loop AUG), de
dimerizáción del ARN genómico viral (DIS, sitio de iniciación
del dímero), de encapsidación (\ji, señal de encapsidación) , y
247
 VIROLOGÍA CLÍNICA
de transcripción inversa (PBS, sitio de unión al partidor). La
regulación de cada una de estas funciones se asocia a las di-
ferentes estructuras que puede adoptar la región.
Ensamblaje de VIH-1
Las partículas virales se ensamblan principalmente en la mem-
brana plasmática celular (Figura 18-3). El extremo N-terminal
de la proteína viral gag interactúa con la sección de la mem-
brana plasmática, que luego será la capa interna de la mem-
brana viral . Gag oligomeriza en la membrana plasmática en los
microdominios de membrana denominados balsas de lípidos;
a su vez, la proteína viral gag interactúa con el ARN viral , que
será el genoma de las nuevas partículas virales.
El ARN genómico (ARNg) es reconocido de manera especí-
fica, ya que posee la señal de encapsidación ('!f), que corres-
ponde a una estructura definida del ARN que está presente
sólo en el ARNm completo. El segmento de ARN que contiene
los principales determinantes de la señal '11 se ubica en la re-
gión 5'UTR del ARNm viral y se remueve durante el proceso de
maduración de los ARN virales (splicing). La señal '11 permite
así identificar al ARNg entre la gran población de ARNm virales
y celulares presentes en el citoplasma de una célula infectada.
A través de su dominio NC, gag es capaz de interactuar con
el ARNm completo viral induciendo un cambio de conforma-
ción en la estructura de ARN que permite la interacción entre
dos copias de ARN idénticas, en el proceso conocido como
dimerización . Una vez dimérico, el ARN , que ya no puede ser
utilizado como ARNm en el proceso de síntesis de proteína,
es encapsulado en la partícula viral naciente como ARNg. La
información molecular necesaria para ensamblar las partículas
virales está contenida en la proteína viral gag , que es capaz de
formar partículas similares a las virales (virus -/ike particles o
VLP) en ausencia de cualquier otro componente viral. In vitro y
eri presencia de ARN (no viral) , las moléculas de gag espontá-
neamente se ensamblan para formar VLP. Por tanto, el ensam-
blaje de la proteína gag para formar VLP sólo requiere de ARN
y no de otras proteínas estructurales y enzimas del virus.
Liberación
Las partículas virales de novo sintetizadas son liberadas por
yemación a través de la membrana plasmática, proceso en el
cual el virus obtiene su envoltura (Figura 18-3). El proceso de
yemación de VIH requiere de la participación de la maquinaria
ESCRT (endosomal sorting complex required tor transport)
celular. Las partículas virales se liberan en un estado inmaduro
y no son infecciosas. La partícula inmadura se caracteriza por
poseer una estructura circular formada por proteínas gag no
procesadas rodeadas por una bicapa lipídica que contiene las
glicoproteínas virales SU/gpl20 y TM/gp41.
Después del proceso de yemación, la proteína viral PR se
autoprocesa y continúa con el procesamiento de las polipro-
teínas' gag y gag-poi, en lo que se denomina maduración. La
maduración conlleva un cambio en el fenotipo de la partícula
viral, claramente distinguible por microscopia electrónica, con-
virtiéndose en partículas esféricas de 80 a 11 O nm de diámetro
en las que se identifican tres capas concéntricas: una envoltura
de lipoproteína derivada de la membrana celular que contiene
las glicoproteínas virales, una nucleocápsula cónica central y
--·248
en el interior un núcleo denso que corresponde al material ge-
nético asociado a la proteína de la nucleocápsula y a las enzi-
mas necesarias para completar su ciclo replicativo. Al cabo del
proceso de maduración la partícula viral es infecciosa y puede
iniciar un nuevo ciclo.
VIH: ASPECTOS CLÍNICOS Y
EPIDEMIOLÓGICOS
Marcelo Wolff
EPIDEMIOLOGÍA
La infección por VIH es una pandemia generalizada que abarca
a todos los países, por lo que toda la población mundial está
en riesgo. Si bien se describió clínicamente a principios de la
década del ochenta en Occidente, se considera que apareció
en África varias décadas antes, y que su fuente fueron retrovirus
similares que infectaban simios y mutaron a cepas infectantes y
patogénicas para el ser humano y transmisibles entre ellos.
Se estima que a fines de 2007 había 33 millones de infecta-
dos y que más del 90% de ellos, que vive en países de recur-
sos medios o bajos, no ha sido diagnosticado ni sabe de su
condición (Tabla 18-2).
La infección se transmite por diversas vías, de las cuales la
sexual es la más frecuente y trascendente; otras correspon-
den a transmisión vertical y transmisión sanguínea. Esta últi-
ma puede corresponder a transfusión de sangre y derivados
sanguíneos contaminados, problema prácticamente resuelto,
excepto en países de muy bajo desarrollo, o al uso de drogas
intravenosas, puesto que se comparten las agujas. Un cuarto
mecanismo, relevante en la atención de salud, es el riesgo la-
boral luego de accidentes cortopunzantes con material conta-
minado proveniente de pacientes infectados.
En la transmisión sexual, la mayor eficiencia está en el acto
sexual genitoanal, que ocurre fundamental pero no exclusiva-
mente, en varones homosexuales, riesgo < 3% por cada expo-
sición receptiva. La relación heterosexual es de mayor riesgo
para la mujer no infectada (< O, 15%) que para su contraparte
masculina; la circuncisión otorga importante protección en el
último caso. El sexo oral parece ser de riesgo imperceptible en
ausencia de lesiones orales. Infecciones recientes o avanzadas
y úlceras genitales son factores que incrementan el riesgo.
En el mundo, la mayoría de las infecciones se produce entre
parejas heterosexuales. De hecho, hay tanto o más mujeres
que hombres infectados en África y Asia, donde reside la in-
mensa mayoría de los infectados. La población homosexual
masculina y la drogadicta intravenosa ha sido sobrevalorada
en la epidemia del mundo occidental, pero desde el comienzo
de la segunda década de la epidemia, se asiste a un marcado
crecimiento de la población heterosexual, con el consiguiente
aumento de mujeres infectadas y por ende, de los niños.
La transmisión vertical ocurre fundamentalmente durante el
parto, momento en que se infecta en promedio el 25% de los
recién nacidos de madre infectadas (una minoría puede infec-
tarse durante el embarazo); la lactancia materna representa un
riesgo adicional de transmisión posparto de hasta el15%.

Tabla 18-2. Situación de la epidemia de SIDA en el mundo, 2008
Estimados
Total infectad os vivos
Mujeres
Menores de 15 años
Nuevas infecciones 2008
Menores de 15 años
Infecciones diarias
En menores de 15
Muertes totales 2008
En menores 15 años
Muertes tota les du rante epidem ia
Infectados vivos en Latinoa méri ca y Caribe
EE.U U. y Canadá
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
La infección por VIH se puede diagnosticar mediante varios
métodos. Básicamente, se pueden detectar anticuerpos anti-
VIH o el virus en sangre o en otros fluidos biológicos por am-
pliación génica cualitativa (PCR) o cuantitativa (carga viral).
Otra forma menos común de pesquisar el virus en sangre
es detectar al antígeno p24 del VIH , pero es menos sensible.
Los anticuerpos se detectan por método ELISA, prueba de alta
sensibilidad y especificidad que, sin embargo, requiere confirma-
ción con métodos más precisos para descartar los raros casos
de falsos positivos o para establecer si hay o no infección en ca-
so de que la técnica ELISA muestre un resultado indeterminado.
La confirmación se puede hacer por diversos métodos, en que
los más usados son el Western blot y la inmunofluorescencia.
Dado el nulo efecto protector de la inmunidad humoral , la
presencia de anticuerpos implica infección activa, excepto en
el recién nacido , en quien pueden ser de origen materno y no
haber infección. Un resultado negativo (no reactivo) o indeter-
minado puede corresponder a infección precoz, dentro del pe-
ríodo de ventana. En efecto, hay un período de ventana entre
la infección y la aparición de anticuerpos detectables, que es
de alrededor de un mes con las técnicas actuales.
La técnica de PCR es compleja y se emplea para estudiar la
presencia de infección en recién nacidos, en casos indetermi-
nados por técnica de ELISA o para confirmación y diagnóstico
de infección reciente, antes de la aparición de anticuerpos. La
ampliación génica cuantitativa de ADN o ARN viral (carga viral)
mide la cantidad de virus en sangre (copias por mL) y sirve
para establecer riesgo de progresión o transmisibilidad -a
mayor carga viral, mayor riesgo de ambas- y para monitorear
la efectividad del tratamiento antirretroviral , cuya meta es lograr
la mínima replicación viral posible (carga viral indetectable en
sangre) en forma segura y sostenida en el tiempo.
En el manejo de la infección por VIH se emplean otro tipo de
exámenes. La determinación de linfocitos CD4 es un marca-
dor indirecto del estado inmune. Normalmente, el recuento es
de 700 a 1 .1 00 células por mL; se considera que la inmunode-
presión empieza con recuentos bajo 500 y se hace crítica bajo
200. En efecto, en ese nivel aparece la mayoría de las infec-
CAPÍTULO 18 - R ETROVIRUS
en millones (rango)
33,4 (3 1,1-35,8)
15,7 (4,2-17,2)
2,1 (1,2-2,9)
2,7 (2,4-3,0)
0,43 (0,24-0,6 1)
7,4 (m iles)
1 (mil)
2 (1,7-2,4)
0,28 (O, 15-0,41 )
27
2,24 (2 ,02 - 2,46)
1,4 (1,2-1,6)
ciones oportunistas, aunque infecciones más virulentas suelen
aparecer antes. El recuento se emplea para definir la etapa de
la enfermedad , para determinar la necesidad de tratamiento y
para evaluar la respuesta inmunológica del paciente.
La genotipificación es una técnica de biología molecular
que permite pesquisar una serie de mutaciones predefinidas
en la población viral infectante; las mutaciones se correlacio-
nan con resistencia a drogas antirretrovirales y se podría de-
cir que corresponde a un "antivirograma". Se puede emplear
previo al inicio de la terapia -para no usar drogas antirretro-
vi rales para las que pudiera haber resistencia primaria-, pero
más frecuentemente se usa luego del fracaso de una terapia
antiviral para seleccionar esquemas con el mayor número .de
drogas activas, sin resistencia cruzada, con las que fracasaron
previamente.
Una técnica más compleja y cara, la fenotipificación , pue-
de determinar no ya una correlación entre mutación y resisten-
cia, sino el efecto directo sobre la replicación viral directa en
presencia de un determinado antirretroviral.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN
Está dada por la secuencia de eventos que llevan a una disrup-
ción de la inmunidad , especialmente celular, representada por
la destrucción de los linfocitos T de ayuda (CD4). No hay un
mecanismo único de destrucción , pero parece primar la apop-
tosis celular más que la destrucción directa por acción viral ,
ya que sólo una minoría de estos linfocitos está activamente
infectada aun en fase avanzada; una vez depletadas las reser-
vas tímicas, la producción de CD4 disminuye drásticamente.
Clínicamente, las secuencias de estados corresponden a las
fases de primoinfección, de latencia clínica y de manifestacio-
nes clínicas posteriores.
Primoinfección
La mayoría de las veces la primoinfección es subclínica, pe-
ro hasta en el 30% de los casos puede haber sintomatolo-
gía variable, pero relativamente característica, denominada
síndrome de primoinfección, que se caracteriza por fiebre
acompañada de un síndrome mononucleósico, o meningitis de
249
 VIROLOG[A ClÍNICA
tipo viral, o exantemas varios o úlceras orales. El cuadro apa-
rece dos a seis semanas después del momento la infección,
es autolimitado y da curso al período siguiente; En esta fase la
serología puede ser negativa o indeterminada, pero la carga vi-
ral es alta y puede haber depleción temporal de linfocitos CD4,
incluso asociado a infecciones oportunistas.
Período de latencia clínica
Esta fase se presenta desde un comienzo, en aquellos casos
sin la fase de primoinfección sintomática o cuando ha termi-
nado, y se caracteriza por la ausencia de manifestaciones
clínicas. Este estado asintomático se explica porque se ha
recuperado el nivel de inmunidad celular. La duración de este
período es variable y no están totalmente definidos los facto-
res que intervienen en ella. En general dura entre cinco y ocho
años, pero hay una minoría de rápido deterioro inmunológico
(-5%), denominada progresares rápidos y otra minoría similar
en que luego de más de diez años de infección no experimen-
tan deterioro inmunológico significativo y se mantienen asinto-
máticos, los progresares lentos. Un subgrupo de estos, que
se mantiene espontáneamente con cargas virales indetectables
por largos períodos, se denomina "elite".
La fase de portación asintomática ha generado confusión ,
pues muchos consideran erróneamente que es diferente al
concepto de SIDA y que no progresa o no es de riesgo para
terceros, cuando en realidad las distintas fases son un continuo
del mismo proceso. Uno de los hitos en la comprensión de la
patogenia de la infección fue el descubrimiento de que en esta
fase "latente" había una replicación viral permanente y masiva,
con la consiguiente destrucción de los linfocitos CD4. Sin em-
bargo, la capacidad de reemplazo de estas células esenciales
para mantener el equilibrio inmunológico también es enorme
inicialmente, del orden de 109 células CD4 diarias, lo que expli-
ca la ausencia de complicaciones infecciosas durante todo el
período. Sin embargo, en algún momento esta reserva empie-
za a agotarse y el reemplazo es menor a la destrucción, con lo
que se deteriora cuantitativa y cualitativamente la inmunidad,
dando paso a la etapa siguiente.
La serología, que es positiva, se confirma sin problemas. La
carga viral es variable y en general estable, pero va lentamente
en ascenso. El nivel de CD4 es variable, habitualmente bajo
pero no marcadamente. La ausencia de síntomas no es sinó-
nimo de preservación inmunológica.
Período de manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la infección por VIH se deben
mayoritariamente a las consecuencias de la inmunodepresión
celular inducida por la acción destructiva del VIH sobre los
linfocitos T de ayuda (T CD4). Esta inmunodepresión de-
termina riesgo aumentado a otras infecciones. Por tanto,
las manifestaciones de esta etapa tendrán que ver con el tipo
de infecciones que aparezcan. El riesgo no es homogéneo y
depende de la epidemiología local o regional en que está
inmerso e! afectado. Si hay una endemia alta de infecciones
virulentas en el ambiente, se producirán complicaciones infec-
ciosas más precozmente, ya que bastará un moderado nivel
de inmunodepresión, o incluso ninguno, para que ocurran. Es
el caso de la epidemia en África, donde la enfermedad se ma-
--·250
nifiesta precozmente con patologías como tuberculosis, infec-
ciones bacterianas comunes intestinales o respiratorias.
En otros ambientes, de mejor saneamiento ambiental, pa-
sará más tiempo y se alcanzará mayor inmunodepresión antes
de que aparezcan las infecciones. En esos casos muchas de
las infecciones son por agentes poco virulentos (oportunistas),
capaces de causar enfermedad sólo cuando el estado inmuni-
tario está severamente comprometido y no afectan a la pobla-
ción general normal inmunocompetente.
Las infecciones frecuentes en esta pandemia pueden ser
exógenas, habitualmente virulentas, o reactivaciones de infec-
ciones persistentes asintomáticas (latentes) adquiridas pre-
cozmente en la vida -Pneumocystis jirovecii, Toxop/asma
gondii, citomegalovirus, virus herpes simplex y zóster, entre
otras- que en su mayoría corresponden a agentes oportunis-
tas o a adquisición de rol patógeno de microorganismos ha-
bitualmente no patogénicos (Gandida spp). Ocasionalmente,
agentes oportunistas pueden ser adquiridos de fuente exóge-
na una vez infectados por VIH (Mycobacterium no tuberculoso
y Cryptococo neoformans , entre otros). Mycobacterium tu-
berculosis es un caso especial , ya que es un agente de viru-
lencia intermedia y puede causar enfermedad por reactivación
de infección asintomática antigua o por primoinfección progre-
siva. Esta comorbilidad es fundamental, pues existe un efecto
potenciador sobre ambas enfermedades. Su frecuencia está
relacionada con la tasa de la enfermedad en la clase o región
afectada, por lo que es mucho más frecuente en los países
no desarrollados, como también en drogadictos, por la condi -
ción de abandono social y hacinamiento en que viven (tasas de
hasta el 50% en África, y del5% al8% en Chile).
Una infección asintomática tuberculosa conlleva un riesgo
de progreso a enfermedad activa del 10% en la vida de un
inmunocompetente, pero del 10% anual en la vida de un infec-
tado por VI H no tratado.
La aparición de ciertas neoplasias es el segundo tipo de
manifestaciones clínicas de la infección por VIH y se explica
por la pérdida de la capacidad de vigilancia antitumoral a con-
secuencia de la inmunodeficiencia celular secundaria. Los tu-
mores más clásicamente asociados a infección por VIH son
cánceres causados por virus oncogénicos. Tres virus de ocu-
rrencia habitual tienen la capacidad de inducir cánceres en pa-
cientes infectados por VIH : virus de Epstein-Barr, inductor de
linfoma no Hodgkin; papilomavirus, inductor de cáncer cervical
y anal en varones homosexuales; y virus herpes-8, inductor
de sarcoma de Kaposi , prácticamente exclusivo de hombres
homosexuales infectados.
Algunas complicaciones infecciosas no oportunistas fre-
cuentes comparten el mecanismo de infección del VIH ; se trata
de otras infecciones de transmisión sexual, tales como sífilis y
hepatitis B, o hepatitis By C en casos de drogadicción intrave-
nosa compartida. Estas enfermedades se pueden manifestar
en cualquier fase de la infección por VIH, y en general son más
graves mientras mayor sea la inmunodepresión subyacente.
En Chile, las manifestaciones más frecuentes son candidiasis
orofaríngea o esofágica, neumonía por P. jirovecii (PCP), dia-
rrea crónica, tuberculosis, emaciación y sarcoma de Kaposi.
Últimamente han aumentado los casos de linfomas, incluso
como primer evento definitorio de SIDA.
 C APÍTULO 18 - R ETROVIRUS

En la fase sintomática de la infección la serología es po-
sitiva, mientras que la carga viral y CD4 son variables, pero
habitualmente la primera es alta(> 100.000 copias por mL) y el
segundo bajo(< 200 células por mL).
Las manifestaciones clínicas de la primoinfección parecen
deberse a la acción del VIH, aunque también puede haber
manifestaciones adicionales secundarias a la inmunodepre-
sión temporal de esa fase. En la fase posterior de inmuno-
depresión, mayor y progresiva, las manifestaciones se deben
principalmente a las infecciones o tumores. Estas complicacio-
nes pueden ocurrir sucesiva o simultáneamente y es habitual
la coexistencia de patologías. Las infecciones pueden ser
moderadas o graves (o mayores); todos los tumores son con-
siderados graves. La ocurrencia de una manifestación mayor
clasifica la enfermedad en categoría de SIDA (síndrome de in-
munodeficiencia adquirida), que fue el nombre utilizado para
englobar las diversas patologías, primariamente oportunistas,
que permitían diagnosticar la enfermedad cuando no había
métodos diagnósticos de la infección por VIH .
minan eventos definitorios de SIDA y corresponden a un con-
junto de enfermedades, primariamente oportunistas, raras en
inmunocompetentes (excepto tuberculosis) o síntomas cons-
titucionales severos. Los más frecuentes son neumonía por
Pneumocystís (PCP) y candidiasis esofágica, pero también se
incluye toxoplasmosis, criptococosis meníngea, infección di-
seminada por CMV, tuberculosis, sarcoma de Kaposi y linfoma
no Hodgkin. La clasificación sintomática se complementa con
una caracterización inmunológica (Tabla 18-3).
INFECCIÓN POR VIH EN NIÑOS
Uno de los aspectos más dramáticos de la epidemia de VIH
es la infección en niños. Se infectan alrededor de 1 .000 al día,
la mayoría de los casos por transmisión vertical. La terapia
antirretroviral durante el embarazo, parto y posparto (en el re-
cién nacido) puede disminuir el riesgo de transmisión en más
del80%.

La Figura 18-4 muestra un esquema de la historia natural de

la infección en relación a la carga viral, el estado inmune y las Tabla 18-3. Clasificación en etapas de la infección por
VIH en adultos
complicaciones en el tiempo.

Situación inmunológica Clasificación clínica

Clasificación de la enfermedad CD4xmm 3 A 8 e
De las diversas clasificaciones, la más usada en el mundo oc-
> 500 A1 B1 (1
cidental es la del Center tor Dísease Control and Preven-
tíon (CDC) de los EE.UU., que clasifica la enfermedad según 200-500 A2 B2 (2
la presencia de síntomas en estado asintomático, primoinfec-
< 200 A3 B3 (3
ción o linfadenopatía generalizada (A) , síntomas menores (B)
o síntomas mayores (C). Las patologías del grupo C se deno- Fuente CDC (EE.UU.), 1993.

Infección

t
Latencia clínica

-
CD4

-
cv
2 4 6 8
semanas
10 12 2 3 4
años
S 6 7 8-10

CD4 = linfocitos CD4+ CV = carga viral t =muerte

Figura 18-4. Historia natural de la infección por VIH.

251
 VIROLOGÍA CLÍNICA
La patogenia es la misma que en adultos, aunque las
manifestaciones clínicas tienen algunas diferencias dadas
por que en niños no sólo falla la inmunidad celular, como en
adultos, sino que no alcanza a desarrollarse la inmunidad
humoral. Puede manifestarse precozmente posparto en los
raros casos de infección intrauterina precoz. La mayoría de
los infectados en el parto tienen complicaciones meses más
tarde.
Las manifestaciones más frecuentes son PCP, neumonía in-
tersticial linfocítica, infecciones bacterianas recurrentes, ema-
ciación y retardo en el desarrollo, candidiasis y encefalopatía.
No se usa la clasificación de adultos.
El manejo tiene principios similares a los de los adultos, pero
con particularidades, como la terapia medicamentosa crónica,
en que varía la dosis a largo plazo según el peso y la toxicidad.
En países con pesquisa de infección materna en embarazadas
y terapia antirretroviral garantizada para prevenir la transmisión
vertical y mediante el reemplazo seguro de la lactancia mater-
na, se ha observado una disminución en la tasa de infección en
niños (Capítulo 22: Virus y embarazo).
TRATAMIENTO
Manejo de la infección por VIH
En el paciente asintomático el manejo de la infección por VIH
implica una evaluación del estado general y del funcionamien -
to de los principales sistemas, la pesquisa de comorbilidades
infecciosas que pudieran reactivarse (tuberculosis, hepatitis 8
y C, sífilis y toxoplasmosis), la determinación del estado in-
mune y la cuantificación de la carga viral . Si el paciente está
sintomático, debe procederse adicionalmente al diagnóstico y
tratamiento de la condición responsable de estos síntomas. Se
puede evitar la reactivación de ciertas infecciones con quimio-
profilaxis (tuberculosis con isoniacida, PCP y toxoplasmosis
con cotrimoxazol).
Terapia antirretroviral
Es el principal avance terapéutico logrado en la última década.
Inmediatamente después de identificado el agente causal, se
contó con una droga de acción antirretroviral, la zidovudina,
pero los resultados fueron pobres y transitorios debido al rápi-
do desarrollo de resistencia por parte del virus.
En 1995, gracias al desarrollo de varias familias de antirre-
trovirales, se entró a la era de la terapia antirretroviral de alta
eficacia (HAART), que redujo drásticamente la morbimortalidad
de la infección y que ha permitido colocarla en la categoría
de enfermedad crónica grave, controlable, aunque no curable
hasta este momento.
Los principios básicos de la terapia antirretroviral son: el tra-
tamiento combinado con varias drogas (usualmente tres); el
tratamiento permanente, y la necesidad de un alto grado de
adherencia o cumplimiento (> 95%) tanto en las dosis como en
los horarios y la continuidad (sin interrupciones). Ha habido un
progresivo desarrollo de medicamentos antirretrovirales, tanto
en número como en mecanismos y sitios de acción. Actual-
mente hay seis familias de antirretrovirales aprobados y con
uso clínico:
--·252
• lnhibidores de fusión a la membrana celular (enfuvirtide)
• lnhibidores de los correceptores (maraviroc y vicriviroc)
• lnhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósi-
dos y nucleótidos (INTR) (zidovudina, lamivudina, tenofovir)
• lnhibidores de transcriptasa reversa no análogos de nucleó-
sidos (INNTR) (efavirenz y nevirapina)
• lnhibidores de la integrasa (raltegravir)
• lnhibidores de proteasa (IP) (ritonavir, lopinavir y atazanavir)
Todos interfieren diversos procesos del ciclo de replicación
viral y no en las células hospederas. Una excepción es la in-
hibición del correceptor, que actúa a nivel de la célula CD4. El
tratamiento estándar implica el uso de medicamentos de al
menos dos familias de antirretrovirales. Actualmente es habi-
tual es que se usen dos INTR más un INNTR o un inhibidor de
proteasa. La mayoría de los inhibidores de proteasas actuales
se usa asociada a dosis bajas de ritonavir (otro IP), no con el
objeto de sinergia farmacodinámica, sino como refuerzo far-
macocinético, ya que aumenta significativamente los niveles
deiiP en uso y asegura niveles terapéuticos.
Una de las áreas más dinámicas y cambiantes es el mo-
mento de inicio de terapia. No hay controversia en que debe
iniciarse en todo paciente sintomático, ya sea con síntomas B
o C, independiente del estado inmune. La diferencia de opinio-
nes tiene que ver con el paciente asintomático . La recomen ~
9ación más consensuada es que debe iniciarse justo antes
de que empiecen las principales complicaciones oportunistas
(CD4 alrededor de 200 cél por mL) para evitar exponer a los
pacientes a efectos adversos de los antirretrovirales anticipa-
damente, y evitar terapias con poca potencia que pudieran
fracasar y seleccionar cepas virales resistentes a los antirretro-
virales , escasos en número en un comienzo. Sin embargo, se
ha establecido en la mayoría de los estudios que un retardo
en el inicio se asocia a mayores complicaciones, ya sea
por progresión de la enfermedad dada fundamentalmente por
una lenta recuperación inmune, a veces incompleta, al par-
tir con mayor inmunodepresión basal, o por complicaciones
principalmente metabólicas y cardiovasculares, que se creen
asociadas a un estado de activación inflamatoria persistente
inducida por la replicación viral constante, no contrarrestada
con medicamentos.
Adicionalmente, los antirretrovirales han aumentado enor-
memente en número y en perfil de seguridad, con lo que no
disminuyen las alternativas frente a un fracaso virológico o a
efectos adversos graves. Gracias a ello, la tendencia es iniciar
la terapia antirretroviral cada vez más precozmente; el umbral
mínimo más aceptado actualmente es apenas bajen los linfoci-
tos CD4 del nivel de 350 células por mL.
La terapia antirretroviral no es inocua, y las complicacio-
nes son frecuentes. En la experiencia de la Cohorte Chilena de
SIDA, con seguimiento medio de 3,5 años de más de 5.000
pacientes que recibe terapia gratuita en el sistema público de
salud, el 41% cambia su terapia, casi la mitad debido a su
toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son hemato-
lógicos (anemia), alergia, toxicidad neurológica central y perifé-
rica, dislipidemia, y disposición adiposa anormal en el cuerpo
(lipodistrofia). Cada antirretroviral y cada combinación tienen
un perfil de efectos adversos ya definido.

Muchos de los antirretrovirales interactúan adversamente
entre ellos y con otros medicamentos, lo que requiere un jui-
cioso análisis de la medicación de cada paciente. Tampoco es
uniformemente efectiva, ya que aun con los mejores esquemas
terapéuticos no se sobrepasa el 90% de indetectabilidad viral
en plasma o un grado de recuperación inmune sostenido. Un
requisito esencial para esta supresión de la replicación viral es
el más completo cumplimiento posible de la indicación medica-
mentosa, más que para casi cualquier otra enfermedad. Basta
una mínima disminución de la adherencia para perder una ade-
cuada supresión viral. La terapia evalúa periódicamente median-
te determinación de la carga viral y del nivel de linfocitos CD4, de
manera de determinar el resultado del tratamiento sobre la base
de una respuesta clínica, virológica e inmunológica.
El requisito esencial para el éxito terapéutico es la supre-
sión de la replicación viral a niveles de indetectabilidad de
acuerdo a las técnicas de monitoreo actuales, pues de ello de-
pende la recuperación inmune, que si bien ocurre en la mayoría
a niveles protectores, puede ser insuficiente o pobre por tiem-
pos prolongados, especialmente si se parte de niveles bajos.
Sin embargo, estudios recientes demuestran que aunque la
recuperación inmune parezca numéricamente adecuada (CD4) ,
puede persistir una menor capacidad inmunológica general. Si
bien las terapias antirretrovirales han ido progresando en poten-
cia y seguridad, una proporción significativa fracasa, ya sea en
forma primaria (nunca se alcanza la indetectabilidad del virus) o
secundaria (reaparece la replicación viral detectable), por lo que
los tratamientos deben ajustarse a esquemas de segunda línea
o, luego del fracaso de esta, de tercera línea. En este caso, no
b~sta con administrar medicamentos que no han sido usados
previamente, ya que con frecuencia la resistencia inducida para
las drogas que han fracasado se traspasa a otros medicamen-
tos de la misma familia, aunque nunca hayan sido usados.
La mayoría de las veces en que una terapia fracasa se debe
a que se ha desarrollado resistencia a los medicamentos en
uso, aunque en menor grado con los inhibidores de protea-
sas; sin embargo, un fracaso virológico no necesariamente es
sinónimo de resistencia. Dado que esta depende de la presión
antimicrobiana sobre el VIH, si la adherencia ha sido pobre,
puede ocurrir que no se haya desarrollado resistencia, pues la
presión antimicrobiana fue insuficiente.
Elegir un nuevo esquema antirretroviral sobre la base del uso
previo de medicamentos, como se hace en muchos lugares,
conlleva el riesgo cierto de terapia insuficiente, pues uno o más
de los medicamentos elegidos puede ya no ser activo. La me-
jor solución actual es la detección de mutaciones asociadas
a resistencia a través del examen de genotipificación, que
permite seleccionar medicamentos con mayor posibilidad de
actividad antirretroviral. Hasta el momento, la resistencia prima-
ria -resistencia a antirretrovirales previo al inicio de una terapia
antirretroviral- es poco frecuente, pero puede llegar a un nivel
tal que sea imprescindible determinar el perfil de mutaciones de
resistencia antes de empezar un tratamiento, en vez de hacerla
después de un fracaso, como se hace mayoritariamente ahora.
Resultados de la terapia
La terapia antirretroviral ha tenido un profundo impacto en la
historia natural de la enfermedad. La mortalidad se ha reducido
en más del 80% y en porcentaje similar las distintas patolo-
C APÍTULO 18 - R ETROVIRUS
gías infecciosas, especialmente las oportunistas. En la Cohorte
Chilena de SIDA se ha observado un sobrevida a seis años de
cerca del 90% de los pacientes que iniciaron su primera terapia
sin experiencia terapéutica previa y una sobrevida libre de SIDA
en igual período del 80% , es decir, con buen estado de salud.
Los niveles de indetectabilidad en la población activa alcanza-
ban el 84% al final de ese período, con la consiguiente menor
infectividad de esta población infectada en tratamiento.
Se estima que una persona con terapia exitosa y recupera-
ción inmune tiene, al menos a mediano plazo, la misma expec-
tativa de vida que un inmunocompetente de igual sexo y edad.
Se han podido suspender las quimioprofilaxis primarias y las
terapias de mantención de muchas infecciones oportunistas
que antes requerían esta medicación de por vida. Desgracia-
damente, aún muchos pacientes ingresan a control y trata-
miento con enfermedad avanzada e inmunodeprimidos, por lo
que experimentan mortalidad iniciaJv complicaciones mientras
se mantiene este estado. )
El acceso expandido a terapia, que implica la garantía legal
de acceso a tratamiento a todos los que lo necesiten , inde-
pendiente de su sistema de salud, con o sin pago compartido
-como se ve en países industrializados y cada vez más en los
de recursos medios- ha determinado cambios en las compli-
caciones asociadas a la infección por VI H. Habiendo superado
la inmunodepresión, los pacientes están presentando otras
complicaciones , entre las que destacan la patología cardiovas-
cular ateroesclerótica, cánceres no asociados a inmunodepre-
sión y alteraciones metabólicas.
Por ser esta una terapia de por vida, al menos con las dro-
gas actuales, aún no se ha establecido la toxicidad a más largo
plazo. La terapia antirretroviral es un campo enormemente di-
námico, por lo que sin duda surgirán prontamente nuevas dro-
gas de mayor potencia y seguridad que podrán incluso cambiar
los paradigmas terapéuticos actuales. El principal desafío, en
ausencia de una vacuna eficaz -que no se avizora disponible a
corto plazo- , es promover la prevención, el diagnóstico precoz
y la ampliación del acceso a terapia a nivel mundial.
PREVENCIÓN
Parece simple prevenir la infección por VIH si se evitan las rela-
ciones sexuales con personas infectadas, la drogadicción intra-
venosa compartida, la recepción de órganos y hemoderivados
de personas infectadas, el embarazo y lactancia en una mujer
infectada, y para la minoría de la población que atiende enfer-
mos, evitar accidentes laborales de riesgo. El problema es que
estas actividades son de diaria ocurrencia para la población y
que el componente sexual o de uso de drogas forma parte de
los aspectos más íntimos de las personas, por lo que son di-
fíciles de intervenir o modificar mediante iniciativa individual o
campañas masivas. La prevención ideal sería la inmunización.
Las estrategias de prevención tienen un componente téc-
nico y otro político conceptual, debido a lo cual el éxito de
los programas aplicados ha sido variable, pero modesto en
general. Las medidas de prevención de infección por VIH, ta-
les como intervenir quimioprofilácticamente con antirretrovira-
les luego de la exposición sexual o de accidente laboral en la
atención médica fundamentalmente, deben aplicarse lo antes
253
 VIROLOG ÍA ClÍNICA

posible, pocas horas después de la exposición, pues ello pue-
de tener una eficacia de hasta el 80%. Últimamente se han
desarrollado virucidas de acción local que podrían disminuir
el riesgo de infección por vía sexual, fundamentalmente en
mujeres. Las acciones que se pueden implementar desde un
punto de vista técnico y los niveles en que se puede actuar se
presentan en la Tabla 18-4.
Vacuna
Una de las áreas de mayor frustración científica ha sido el de-
sarrollo de vacunas para la infección por VIH o para la atenua-
ción de la enfermedad una vez producida la infección, pues se
ha debido comenzar desde cero en varias oportunidades a lo
largo de los años por inefectividad de las vacunas probadas.
Recientes estudios en fase 111 basados en el uso de glico-
proteínas de superficie para estimular la producción de anti-
cuerpos neutralizantes no han tenido éxito. La primera vacuna
con algún grado de efectividad que mostró recientemente una
eficacia del 30%, que es insuficiente, ha abierto las expectati-
vas hacia una eventual mejoría de resultados con la metodo-
logía usada.
El desarrollo de una vacuna contra el VIH debe sortear obs-
táculos inherentes a la relación virus/hospedero que se esta-
blece en esta infección. Idealmente, la vacuna debe estimular
la respuesta inmune celular y humoral, local y sistémica.
El primer gran obstáculo es la variabilidad del VIH, debido
a la cual los antígenos de superficie cambian continuamente,
lo que permite que se generen cuasi -especies de VIH en un
mismo individuo en sólo meses. Se supone que un paciente
asintomático posee millones de variantes genéticamente dife-
rentes, y uno sintomático cien veces más. Luego, la capacidad
del VIH de transmitirse de célula a célula sin pasar al com-
partimento extracelular, de formar sincicios, de permanecer
oculto en sitios no accesibles al sistema inmune (SNC) y de
establecerse como provirus en el genoma celular, son factores
que disminuyen la efectividad de los anticuerpos neutralizantes
inducidos tanto por una vacuna como por la infección natural.
El compromiso específico del sistema inmune por el virus
(LTCD4 y macrófagos) impide una respuesta defensiva apro-
piada y mantenida. Además, el carácter de persistente de la
infección por VIH , que suele dar manifestaciones luego de va-
rios años, representa una dificultad para establecer sistemas
de seguimiento por largo plazo de cohortes vacunadas y con -
troles para demostrar la eficacia de las vacunas.
No obstante las dificultades descritas, la vacunación sigue
siendo la herramienta potencialmente más efectiva para el
control del VIH/SIDA y la investigación está explorando múl-
tiples estrategias. Se han diseñado y ensayado muchos can-
didatos a vacuna contra VIH. Se han preparado "vacunas de
subunidades" con gp 120 o su precursor gp 160 purificados
directamente o a través de expresión del gen env en diferen-
tes vectores (levaduras, baculovirus y otros); el gen gag se ha
incorporado a sistemas de expresión (canary pox virus, vacci-
nia) para preparar vacunas híbridas. Así, la estimulación suce-
siva de los genes gag y env podría potenciar las respuestas de
LT y LB, respectivamente. Otra estrategia de "vacunas ADN"
incorpora genes de gp 160 y otros a vectores de expresión en
células eucarióticas, intentando obtener una inmunidad celular
y humoral. La preparación de "vacunas vivas atenuadas" - co-
mo la obtención de cepas mediante deleción o mutación del
gen nef, que se relaciona con la capacidad infectiva- conlleva
el riesgo de reversión de la virulencia propio de las vacunas
infectivas.

Tabla 18-4. Estrategias de prevención en VIH /SIDA

Prevención de exposición al VIH

Sexual Fomentar relaciones sexuales seguras, es decir, entre parejas estables exclusivas, seronegativas
Fomentar la restricción del número de parejas sexuales
Fomentar el uso adecuado del preservativo cuando no haya seguridad en la seronegatividad de los involucrados en la
relación sexual (previene además otras enfermedades de transmisión sexual y el embarazo)
Circuncisión: podría tener un efecto preventivo en la tran smisión del VIH

Conductual Evitar la drogadicción intravenosa compartida y/o asegurar suministro de jeringas estériles de uso único

BiosegLJridad Asegurar material estéril y desechable para los procedimientos invasivos

Evaluar órganos, sangre y hemoderivados para evitar productos provenientes de infectados
Prácticas de control de infecciones en la atención de salud abierta y cerrada
Evitar accidentes laborales en atención de salud
Terapia antirretroviral efectiva en la población ya infectada

Prevención de que la exposición progrese a infección

Prevención de transmisión vertical: detección universal de infección porVIH en embarazo y terapia antirretroviral de embarazadas
infectadas y quimioprofilaxis en recién nacido
Evitar lactancia de puérperas infectadas (asegurando disponibilidad de leche artificial)
Barreras mecánicas: condón masculino y femen ino
Uso de espermicidas locales vaginales (aún sin desarrollar producto óptimo)
CJ rcunci sión masculina: disminuye el riesgo de infección en hombres heterosexuales
Quimioprofilaxis postexposición sexual de riesgo en no infectados
Quimioprofilaxis postexposición laboral en personal de salud y otros oficios de riesgo

Prevención de que la infección progrese a enfermedad

Terapia antirretroviral precoz

---254
 C APÍTU LO 18 - RETROVIRUS

HECHOS DESTACADOS

Virus linfotrópicos de células T humanas

• El genoma del retrovirus HTLV-1 está compuesto por dos hebras lineales de ARN positivo de aproxi-
madamente 1O kb que codifica los genes poi, gag y env; de los cuales se originan las proteínas vi-
rales estructurales, enzimáticas y regulatorias (tax y rex).
• El HTLV-1 causa la leucemia de las células T en el adulto (ATL) y la neuropatía denominada para-
paresia espástica tropical o mielopatía asociada al HTLV-1 (TSP/ HAM). El HTLV-11 causa una rara
leucemia de células peludas. Las vías de transmisión de la infección con HTLV-1 son sexual, trans-
fusional, transplacentaria o amamantamiento.
• El HTLV-1 infecta principalmente los linfocitos T CD4+CD25+ o reguladores (Tregs). La expresión
de tax inhibe la actividad supresora de los linfocitos Tregs, generando la activación de linfocitos T
efectores y los procesos inflamatorios.
• La infección con HTLV-1 tiene una seroprevalencia cercana al O,73% en donantes de sangre en
Chile.
• El TSP/HAM es una enfermedad neurológica definida por una paraparesia espástica progresiva,
lenta y sin remisión , que comienza entre los cuarenta y cincuenta años de edad , cuya caracterís-
tica principal es la desmielinización y la pérdida axonal del haz corticoespinal a nivel dorsolumbar.
El ATL se desarrolla en adultos y se caracteriza por la presencia elevada de linfocitos T anormales,
eosinofilia, neutrofilia, linfoadenopatía, hepatoesplenomegalia y lesiones en la piel. Aún no existe
ningún tratamiento específico aprobado para la infección con HTLV-1.

VIH: aspectos clínicos y epidemiológicos

• La pandemia de SIDA se detectó por primera vez en los EE.UU. a principios de la década de los
ochenta. En 1983 se logró aislar el virus .
• Se supone que el SIDA se inició en África a partir de un retrovirus de simio y que los primeros ca-
sos humanos se produjeron décadas antes de su reconocimiento en los EE.UU.
• Se estima que en el mundo hay más de 33 millones de infectados, con cerca de 2, 7 millones de
casos nuevos y 2 millones de muertos al año.
• El VIH pertenece a la famil ia Retroviridae, género Lentivirus. El genoma posee dos copias de ARN
de polaridad positiva situados dentro de una cápsula cónica (P24); además, la nucleocápsula con-
tiene las enzimas proteasa, integrasa y transcriptasa inversa. Externamente tiene una matriz (PI7)
rodeada por un manto lipoproteico, desde donde protruye la gp41 -120.
• Gracias a la transcripasa inversa, el VIH transcribe su genoma a una doble hebra de ADN y como
tal puede integrarse al cromosoma celular (provirus) o hacer un ciclo replicativo , con gran produc-
ción de virus que conlleva una alta tasa de mutación.
• El VIH tiene tropismo por el receptor CD4, usando además los correceptores CCR5 en macrófa-
gos y CXCR4 en linfocitos T para la penetración.
• El VIH está presente en sangre, semen, secreciones vaginales y en leche materna, fluidos que pue-
den transmitir la infección . Se encuentra en bajas concentraciones en saliva y lágrimas, sinjugar un
papel en la infectividad.
• La transmisión del VIH es vía sexual, con mayor eficiencia de*transmisión por coito anal que vagi-
nal; vía parenteral, por pinchazo con agujas contaminadas (accidental , drogadicción, tatuajes), por
transfusión de sangre o productos derivados; vía vertical , habitualmente perinatal por el parto o la
lactancia materna.
• Clínicamente hay tres fases: primoinfección con o sin síntomas; fase crónica asintomática de du-
ración variable; y etapa SIDA, en la que se manifiestan otras infecciones y cánceres, inducidos por
la inmunodepresión resultante.
• El diagnóstico se hace por detección de anticuerpos por ELISA y la positividad se confirma con

255
 V IROLOG ÍA CLÍNICA

técnicas más sensibles (Western blot, inmunofluorescencia). La PCR y RT-PCR son más sensibles
y pueden ser cualitativas y cuantitativas, cumpliendo un importante papel en el monitoreo de la te-
rapia.
• La terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART) ha disminuido la mortalidad y morbilidad, con
grandes posibilidades de resinserción social y laboral. Debe ser combinada, de máxima adheren-
cia, ininterrumpida y permanente. La fórmula actual más utilizada es la combinación de dos anti-
virales análogos de nucleósidos y un análogo no nucleósido o un inhibidor de proteasa. No está
exenta de toxicidad aguda y crónica.
• Aún no existe vacuna. El control actual se basa fundamentalmente en disminuir el número de pa-
rejas sexuales, el "sexo seguro" (uso correcto de condón) , evitar la drogadicción intravenosa com-
partida, asegurar suministro de hemoderivados no contaminados, quimioprofilaxis postexposición
y las medidas medicamentosas y conductuales tendientes a prevenir la transmisión vertical (detec-
ción de embarazadas infectadas, terapia antirretroviral a madre y RN , y evitar lactancia materna).

--·256

Virus transmitidos por artrópodos (arbovirus)
Cecilia Perret
Contenido
Arboyj rus
Fiebre amarilla
Virus West Nile
L os virus transmitidos por artrópodos, también denomina-
dos arbovirus (arthropod-borne viruses), representan un
grupo de virus ARN pertenecientes a distintas familias , que
tienen en común 81 hecho epidemiológico de requerir de un ·
vector para su complejo ciclo de transmisión.
Los reservorios naturales de estos virus son mamíferos,
aves , reptiles silvestres, y algunos animales domésticos, como
equinos ; entre ellos los virus se transmiten por vía indirecta por
picaduras de insectos hematófagos (vectores). La excep-
ción la constituye el virus dengue, cuyo reservorio principal es
el hombre.
El virus habitualmente se mantiene en un hospedero verte-
brado, que con frecuencia tiene viremia persistente, de modo
que puede actuar como un reservorio a largo plazo. En muchos
casos el hospedero reservorio tiene una infección inaparente.
Si el reservorio vertebrado es migratorio, influirá en la duración
de las infecciones de una localidad particular. En ocasiones ,
si el virus es transmitido de un animal a otro diferente a su
hospedero normal , la viremia es lenta o transitoria y hay pocas
probabilidades de que el animal infectado transmita suficiente
virus a un artrópodo flebótomo para establecer una infección
y se considera que el animal es el huésped último (o huésped
incidental final). El humano es un huésped incidental final en
muchas enfermedades por arbovirus; las excepciones incluyen
la fiebre amarilla y la fiebre del dengue.
Los artrópodos más importantes son insectos he~atófagos
tales como mosquitos, zancudos y garrapatas. En el artrópo-
do, el virus se multiplica y llega a sus glándulas salivales para
ser inoculado nuevamente al picar a otro hospedero suscepti-
ble. La infestación del insecto es generalmente de por vida, e
incluso puede persistir en diferentes generaciones por transmi-
sión transovárica.
Los arbovirus son de distribución mundial, con mayor pre-
valencia en zonas tropicales y subtropicales. La incidencia de
CAP ÍTU LO 19
-------------------·--..- __ ..___..________ , ____________..__ ... _ ......2.9.Z
259
262
267
las enfermedades que producen depende de las condiciones
climáticas. Provocan endemias en las zonas selváticas de lluvia
tropical y epidemias en zonas templadas después de las llu-
vias, dependiendo especialmente del aumento de la población
de mosquitos.
Existen cientos de arbovirus, pero sólo unos pocos se
asocian a enfermedad en los humanos, donde la infección es
habitualmente inaparente o se manifiesta por un cuadro ines-
pecífico tipo gripe suave; sin embargo, algunos virus pueden
producir enfermedades graves.
Por lo general los arbovirus son zoonóticos, por su reser-
vorio en vertebrados , de los cuales los humanos son hospede-
ros terminales accidentales dentro de su ciclo de transmisión.
El hombre se inserta en el ciclo natural hospedero-insecto al
entrar en zonas de prevalencia del virus y ser picado por un
insecto infectado; el hombre no juega un papel importante en
la mantención ni transmisión del virus, con excepción de los
virus dengue y fiebre amarilla en los ciclos urbanos, donde el
artrópodo se infecta al succionar sangre de un humano en eta-
pa virémica.
Luego de la entrada del virus por la picada del insecto, se
replica en células endoteliales y macrófagos/ monocitos. Esto
provoca síntomas inespecíficos propios de un cuadro gripal ,
tal vez debido a que estos virus ARN son buenos inductores
de interferón . Habitualmente la infección se detiene, pero pue-
de originarse una viremia secundaria de mayor magnitud que
cause localizaciones en órganos o tejidos blanco tales como
cerebro, células endoteliales o hígado. El órgano afectado de-
pende del tropismo del arbovirus. El acceso al cerebro tiende a
ser a través de la infección de células endoteliales en los vasos
sanguíneos que irrigan el cerebro.
Los arbovirus ·que infectan al hombre pertenecen a cua-
tro familias virales: Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae y
Reoviridae. Los flavivirus son los de mayor importancia clínica,
257
VIROLOGÍA CLÍNICA

especialmente el virus dengue. Los principales virus pertene-
cientes a estas familias y sus características virológicas se re-
sumen en la Tabla 19-1 .
Los arbovirus causan una variedad de cuadros clínicos,
además de infecciones subclínicas, que se resumen en tres
grupos de síndromes: síndrome febril, asociado o no a exan-
tema y compromiso articular, infecciones del sistema nervioso
central (SNC) y fiebres hemorrágicas.
Algunos virus, como el dengue y la fiebre amarilla, pueden
producir manifestaciones clínicas en más de una categoría.
Las manifestaciones clínicas están determinadas por la locali-
zación y grado de multiplicación del virus en los distintos teji-
dos. Los agentes causales de los distintos síndromes clínicos y
su distribución geográfica se muestran en la Tabla 19-2.
El síndrome febril, asociado o no a exantema y compromi-
so articular suele ser una enfermedad de curso benigno, aun-

Tabla 19-1. Principales arbovirus patógenos para el hombre

Familia Género Principales virus Características virológicas

Togaviridae Alphavirus Bosque Semliki, Chikungunya, encefalitis equina Virus RNA, hebra única, polaridad positiva, 11-12
venezolana, encefalitis equina del este, encefalitis equina kb, esférico. 70 nm de diámetro. Con envoltura.
del oeste, Maya ro, O'Nyong-nyong, Río Ross, Sindbis Alrededor de 30 especies

Flaviviridae Flavivirus Dengue, encefalitis japonesa, encefalitis transmitida por Virus RNA hebra única, polaridad positiva,
garrapatas, encefalitis del valle Murray, encefalitis de San 11 kb, esférico. 40-60 nm. Con envoltura.
Luis, fiebre amarilla, fiebre hemorrágica de Omsk, fiebre Aproximadamente 70 especies
del bosque Kyasanur, Rocío, West Nile

Bunyaviridae Orthobunyavirus Encefalitis California, La Cross, Oropuche, Virus RNA, hebra única con polaridad negativa o
bipolar, 11-19 kb, esférico. 80-120 nm de diámetro.
Nairovirus Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo
Con envoltura.
Phlebovirus Fiebre del valle Rift, fiebre Sandfly Más de 250 especies

Reoviridae Coltivirus Fiebre por garrapatas de Colorado RNA doble hebra, 16-27 kb, esférico. 60-80 nm de
diámetro. Sin envoltura. Alrededor de 15 especies

Tabla 19-2. Síndromes clínicos producidos por los principales arbovirus, vectores y zonas geográficas afectadas
Síndrome clínico Virus Distribución geográfica Vector

Síndrome febril, exantema, artritis O'Nyong-nyong África Mosquito

Chikungunya África este, India, SEA Mosquito
Río Ross Sudente asiático (SEA), Australia, Mosquito
Oceanía
Dengue Trópicos Mosquito
Sandfly fever Sur Italia Mosca de la arena
Orbiviruses EE.UU. noroeste Garrapatas
Colorado tick fever Europa del este Garrapatas
Kemerovo Europa del este Garrapatas~

Compromiso SNC Encefalitis equina venezolana, encefalitis EE.UU., Latinoamérica Mosquito

equina del este y encefalitis equina del oeste
Encefalitis japonesa SEA, India Mosquito
Encefalitis St. Louis América Mosquito
Encefalitis valle Murray Australia Mosquito
California y La Cross EE.UU. Mosquito
Fiebre por garrapatas de Colorado EE.UU. Garrapatas
Fiebre por garrapatas de Colorado Europa del este Garrapatas
Kemerovo Europa del este Garrapatas

Fiebres hemorrágicas Fiebre amarilla África y Sudamérica tropical Mosquito

Dengue Trópicos Mosquito
Chikungunya India, SEA Mosquito
Crimea-congo Crimea, África, Pakistán, lraq Garrapatas
Val le Rift Mosquito

258

que muy sintomática. El compromiso articular puede ir desde
dolor articular hasta manifestaciones graves como artritis y
miositis, pudiendo ser invalidante para el paciente.
La infección del sistema nervioso central, por el contrario,
produce con alta frecuencia compromiso grave, con secuelas
neurológicas y muerte en algunos casos. El compromiso del
SNC puede circunscribirse sólo a las meninges produciendo
meningitis, o afectar el parénquima cerebral constituyendo una
encefalitis. El compromiso del SNC suele estar precedido por
un cuadro febril inespecífico en que las manifestaciones neuro-
lógicas aparecen en un lapso de días.
La fiebre hemorrágica producida por los arbovirus son
cuadros graves, donde las hemorragias son precedidas por
fiebre. Tienen alta mortalidad , de alrededor del 20% al 50%.
La hemorragia, que puede ocurrir en cualquier lugar, es más
frecuentemente del tracto gastrointestinal. Se acompaña de
trombocitopenia y de coagulación intravascular diseminada.
El diagnóstico se confirma con pruebas de ELISA o PCR en
laboratorios que según los casos -pues a veces representan
enfermedades emergentes- pueden requerir nivel de biose-
guridad IV.
En este capítulo se describen las infecciones por arbovirus
que causan más impacto en salud pública: la fiebre amarilla, el
dengue y el West Nile.
FIEBRE AMARILLA
Rosa María del Ángel
El virus de la fiebre amarilla, aislado en 1927, fue el primero
de los virus humanos descubiertos. Durante los siglos xv111, x1x
y hasta principios del siglo xx, las epidemias de fiebre amarilla
azotaron frecuentemente Norteamérica y el Caribe.
~ 1
- Virus transmitidos
50 60
Porcentaje de aminoácidos (proteína E)
Figura 19· 1. Relación filogenética entre distintos miembros del género Flavivirus basada en la secuencia de aminoácidos de la proteína E. DEN, virus dengue;
SLE, virus de la encefalitis de Sa n Luis; WNV, vi ru s del West Nile; JEV, virus de la encefatitis japonesa; YFV, vi rus de la fi ebre amarilla; TBE, virus de la encefal itis transmitida por
garrapatas.
C APÍTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)
El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia Flavivi-
ridae (del latín tlavus, amarillo). Muchos de los miembros de
esta familia son transmitidos por vectores artrópodos, es decir,
que se conocen con el término genérico de arbovirus.
PROPIEDADES
El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia Flaviviridae,
la cual incluye tres géneros: los Pestivirus, entre los que se
encuentran virus de importancia en la ganadería, como el virus
de la diarrea bovina; los Hepacivirus, cuyo único miembro es
el virus de la hepatitis C, y los Flavivirus, que consta de más
de ochenta miembros. Muchos de los flavivirus son patógenos
para el hombre, como el virus de la fiebre amarilla, el virus del
dengue, el virus del West Nile, el virus de la encefalitis japo-
nesa y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. La
mayoría de ellos causa enfermedades severas con patologías
complejas (Figura 19-1 ).
El virión de la fiebre amarilla es esférico, pequeño, con un
diámetro de aproximadamente 50 nm y está constituido de
180 copias de la proteína de la envoltura, de la proteína E y
de la proteína de la membrana M. La envoltura viral cubre a la
nucleocápsula icosaédrica, que está formada por la proteína
de la cápsula C asociada con el ARN genómico viral.
El material genético del virus de la fiebre amarilla es una
molécula de ARN de 10.862 nucleótidos, de cadena sencilla y
polaridad positiva, es decir, que tiene la misma secuencia que
el ARN mensajero (ARNm). En su extremo 5' contiene una es-
tructura "cap" tipo 1 (m 7GpppAmpN 2), lo que le permite tradu-
cirse de manera similar a como lo hacen los ARNm celulares,
Juan E. Ludert
Jorge Reyes pero carece de la secuencia de poli (A) en el extremo 3', carac-
terística de los ARNm celulares. El ARN viral tiene un solo co-
dón de inicio y uno de terminación de la traducción , por tanto
codifica para una poliproteína (3.411 aa), que se procesa co-y
postraduccionalmente por proteasas virales y celulares en tres
proteínas estructurales (C, el precursor de la proteína~. prM y
DEN2
1
DENl
DEN3
DEN4
SLE por mosquitos
y WNV
JEV
YFV
TBE J Virus transmitido
por garrapatas
70 80 90 100
259
VIROLOGÍA CLÍNICA
E) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B y NS5). Las proteínas no estructurales son res-
ponsables de varias actividades enzimáticas necesarias para la
replicación de virus, incluyendo la actividad de ARN polimerasa
dependiente de ARN (NS5), la actividad de helicasa y de pro-
teasa (NS3), que juntas forman la replicasa viral (Figura 19-1 ).
El virus de la fiebre amarilla se une, a través de la proteína
E, a la superficie de la célula huésped usando receptores has-
ta ahora no definidos. La unión del virión al receptor inicia la
entrada viral, la cual ocurre a través de endocitosis mediada
por receptores, en donde el bajo pH presente en las vesículas
endocíticas induce la fusión entre la membrana viral y la en-
dosomal, liberando al ARN viral al citoplasma celular. El ARN
es traducido en ribosomas unidos al retículo endoplásmico.
Una vez que se han sintetizado suficientes proteínas virales,
se inicia la replicación, durante la cual el ARN de polaridad
positiva se copia a ARN de polaridad negativa, que a su vez
se usan como moldes para sintetizar nuevas cadenas de po-
laridad positiva. El ARN de polaridad positiva se ensambla con
las proteínas estructurales para la formación de nuevos virus,
los cuales viajan al aparato de Golgi, en donde las proteínas
de la envoltura se glicosilan. Una vez glicosilados, los virus son
liberados al exterior en vesículas a través de la vía exocítica.
Durante este proceso, la furina procesa la proteína prM en M,
induciendo la maduración del virión.
PATOGENIA E INMUNIDAD
Aunque la fisiopatogenia de la fiebre amarilla comparte carac-
terísticas con otras infecciones virales hemorrágicas o que cur-
san con hepatitis, la lesión hepática y los daños concurrentes
en el riñón son patológicamente distintos. El riñón , hígado y
miocardio se dañan directamente por la replicación viral; ade-
más , las lesiones hemorrágicas en otros órganos completan
el cuadro que explica la fisiopatogenia de una infección que
causa falla multiorgánica. La mayor parte de las lesiones ce-
lulares ocurre durante el período de intoxicación, cuando la
viremia está ausente y aún están generándose los anticuerpos
específicos.
A diferencia de la hepatitis viral, la lesión hepática en la fie-
bre amarilla se debe a apoptosis y no está asociada a una
respuesta inflamatoria importante. Existen cuatro caracterís-
ticas histopatológicas centrales: degeneración eosinófila de
hepatocitos y células de Kupffer, principalmente en la región
mesozonal; ausencia de inflamación; depósitos grasos micro-
vesiculares y retención de una estructura reticular con el retor-
no a la histología normal en sobrevivientes. Aunque hasta el
80% de los hepatocitos puede ser destruido, el hígado de los
sobrevivientes cura sin fibrosis posnecrótica.
La fisiopatología de la lesión renal no está clara. Inicialmen-
te, hay isquemia renal probablemente causada por la liberación
local de TNF-a, además de otras citoquinas proinflamatorias.
Al progresar la lesión, la replicación viral causa una glomerulo-
nefritis que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con
una oliguria desproporcionada en relación a la hipovolemia. La
insuficieñcia hepática puede complicar la evolución con un sín-
drome hepatorrenal. Antes de morir el paciente, la oliguria se
acompaña de proteinuria, retención importante de azoados,
acidosis metabólica, acidosis tubular renal, hiperpotasemia y
necrosis tubular.
La coagulopatía es el resultado de una síntesis disminuida
de factores de coagulación por la lesión hepática y de la coagu-
lación vascular diseminada (CVD), que consiste en un consumo
acelerado de factores de coagulación y plaquetas. La base de
la CVD es una generación excesiva y no regulada de trombina
que resulta en el consumo de factores como fibrinógeno y fac-
tor VIII. Además, la trombina induce activación plaquetaria con
agregación al endotelio, iniciando coagulación y fibrinólisis. Por
consiguiente, la causa de la hemorragia en la infección es la
disminución de factores de coagulación y plaquetopenia.
No se sabe mucho de la respuesta inmune contra el virus
de la fiebre amarilla durante la infección natural. La infección
genera la producción de anticuerpos y de células citotóxicas
específicas. La participación de los linfocitos T citotóxicos
(CD8+) es necesaria para la destrucción de las células infec-
tadas y para la resolución de la infección. Se han identificado
varios epítopes para linfocitos CD8+ en la proteína no estruc-
tural NS3 . Por otra parte, en ratones se ha observado que la
resistencia a la infección por el virus depende de la presencia
de linfocitos T cooperadores (CD4+).
La respuesta inmune de tipo humoral es necesaria para la
protección contra reinfecciones . La proteína E juega un papel
determinante en la inducción de la respuesta inmune de tipo
humoral y los anticuerpos dirigidos contra la proteína E son
neutralizantes y protectores. Los anticuerpos anti-NS1 tam-
bién muestran actividad protectora contra la enfermedad.
Un aspecto intrigante de la patogénesis de la fiebre amarilla
es que no se sabe hasta qué punto la respuesta inmune de
tipo celular contribuye al daño tisular que se observa durante
la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
El rango geográfico del virus de la fiebre amarilla son las regio-
nes tropicales y subtropicales de América del Sur y de África.
Estudios de epidemiología molecular sugieren que el virus fue
introducido en las Américas desde África durante el comercio
de esclavos.
En la actualidad el virus existe en la naturaleza principal-
mente en su ciclo selvático, que incluye como huéspedes ver-
tebrados primates no humanos y como vectores e~pecies de
mosquitos selváticos. Sin embargo, siguen existiendo brotes
urbanos de fiebre amarilla principalmente en África, y se siguen
registrando casos esporádicos en las Américas.
El virus de la fiebre amarilla es una zoonosis y la infección
esporádica de humanos ocurre tangencialmente cuando es-
tos se exponen a vectores selváticos infectados. En su ciclo
urbano, el vector del virus de la fiebre amarilla es el mosquito
Aedes aegypti. En los mosquitos ocurre transmisión vertical
del virus, por lo cual se considera posible la permanencia del
virus en la naturaleza en ausencia de huéspedes vertebrados
(Figura 19 ~ 2).
AsPECTos cLíNicos
La infección por el virus de la fiebre amarilla a menudo cursa de
manera asintomática o abortiva con un síndrome tipo resfriado.
Después de un período de incubación de tres a seis días, entre
el 20% y el 50% de los infectados desarrolla síntomas. El inicio

Mosquito
Mamífero
1.
• •
Mosquito
Ciclo selvático
Figura 19-2. Ciclos de transmisión del virus de la fiebre amarilla. Los mamíferos involucrados en el ciclo selvático son principa lmente primates no humanos y como
vectores se han señalado varias especies de mosq uitos selváticos. El ciclo urba no del virus de la fi ebre amari lla es ig ual que el ciclo del virus dengue. La línea punteada
indica transmi sión ve rti ca l.
es abrupto, con fiebre, escalofríos y cefalea. Afortunadamente,
el 75% de las infecciones es autolimitada (abortiva); sin em-
bargo, el 25% restante evoluciona a un síndrome potencial-
mente fatal. Tal variabilidad en la respuesta se ha atribuido a
diferencias en la patogenicidad de las cepas virales y a factores
relacionados con la respuesta inmune del hospedero. Clínica-
mente se han descrito tres etapas: infección, remisión y etapa
de intoxicación.
El primer período clínico dura de tres a seis días y se carac-
teriza por viremia con altos títulos virales. La respuesta fisiopa-
tológica es fiebre de 39 oc o más, malestar, cefalea, mialgia,
artralgia, lumbalgia, náusea, vómito y dolor abdominal. A la
exploración física, el paciente se encuentra congestivo y con
disociación entre la frecuencia cardíaca y la fiebre (signo de Fa-
get). Los exámenes de laboratorio muestran leucopenia (1 ,5-
2,5 x 103/mL) con neutropenia relativa y proteinuria.
Sigue a esta fase un período de remisión , en donde el
cuadro clínico mejora y la viremia disminuye; sin embargo, la vi-
gilancia es fundamental, porque la progresión al siguiente esta-
dio clínico puede darse en 48 horas. Aproximadamente una de
cada siete personas infectadas llega a la fase de intoxicación
con fiebre hemorrágica de moderada a severa, y disfunción
de múltiples órganos, en especial hígado, riñón y corazón. La
mortalidad de esta etapa es de hasta el70%. Comúnmente, la
fiebre regresa con bradicardia relativa, dolor abdominal epigás-
trico, vómito, ictericia, hemorragia digestiva ("vómito negro" y
melena), epistaxis, metrorragia y de los sitios de punción.
Los niveles de transaminasas hepáticas (AST y ALT de
hasta 2.700 y 600 U/dL), así como de bilirrubina (entre 5-10
mg/dL) , son pronósticos. Las manifestaciones hemorrágicas
pueden evolucionar a coagulopatía por consumo (coagulación
vascular diseminada).
E;n etapas posteriores de la infección es común la miocar-
ditis y las alteraciones neurológicas. Finalmente, el estado de
choque irreversible causa la muerte del paciente.
Las personas que se recobran de la fiebre amarilla quedan
sin secuelas y adquieren inmunidad de por vida contra este
agente.
C APÍTULO 19 - VI RUS TRANSMITI DOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)
A. aegypti
Mamífero Humano Humano
A. aegypti
Ciclo urbano
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la fiebre amarilla en situaciones de no epide-
mia se hace por la combinación del estudio clínico , síntomas,
análisis de laboratorio y la historia del paciente de vivir o haber
visitado zonas de riesgo. Sin embargo, durante la fase tem-
prana, la fiebre amarilla es clínicamente difícil de distinguir de
otras enfermedades virales, bacterianas o parasitarias como el
dengue, la leptospirosis o la malaria.
El diagnóstico confirmatorio de laboratorio se hace por de-
tección de lgM específica en suero. En autopsias se emplean
técnicas moleculares o inmunológicas para la detección del
genoma viral o antígenos virales en muestras de hígado.
PREVENCIÓN
La vacuna contra la fiebre amarilla consiste en una cepa ate-
nuada del virus y es una de las medidas más eficaces para el
control de brotes epidémicos. Actualmente, la cepa 17D es la
única que se usa para vacunación. De ella existen dos sub-
clases , la 17D-204 y la 17DD, que difieren en el número de
pases y su calidad. Ambas son producidas en huevos embrio-
nados (contraindicadas en alérgicos al huevo) y cumplen con
los estándares de calidad de la OMS en cuanto a seguridad y
potencia.
La vacuna 17D es una mezcla heterogénea de subpoblacio-
nes virales, por tanto, el lote de la vacuna puede relacionarse a
efectos adversos o disminución en la eficiencia. Actualmente,
la capacidad de producción mundial es de 55 millones de do-
sis, que no es suficiente en casos de necesidad de vacunación
masiva.
La dosis vacunal contiene 105 PFU en 0,5 mL y se adminis-
tra en una sola dosis de manera subcutánea. Debido a que la
vacuna no contiene conservadores y a la pérdida de potencia
una vez reconstituida, se desecha después de 4 horas. Está
contraindicado vacunar a menores de un año de edad.
Luego de la administración sigue una viremia transitoria de
poca intensidad (1 02 PFU/mL) que no es suficiente para infectar
261
 V iROLOGÍA CLÍNICA

mosquitos vectores. Más del95% de los vacunados desarrolla PROPIEDADES

anticuerpos neutralizantes entre diez y catorce días postinmu-
nización. Dichos anticuerpos correlacionan con inmunidad y
es probable que dure de por vida; sin embargo, la validez del
certificado para viajes internacionales sólo dura diez años.
Las reacciones adversas a la vacuna son leves y compren-
den principalmente cefalea, mialgia y fiebre de bajo grado.
Existen reportes de enfermedad viscerotrópica asociada a la
vacuna, un síndrome de falla orgánica múltiple potencialmente
fatal que patológica y clínicamente asemeja a la fiebre amari-
lla clásica. Se ha reportado internacionalmente un total de 29
casos. El único factor de riesgo para la toma de decisión es la
edad mayor a sesenta años. El hecho de que la fiebre amarilla
pueda ser letal, hace de la vacunación una opción válida.
DENGUE
Rosa María del Ángel
Juan E. Ludert
Jorge Reyes
La primera epidemia reportada de dengue ocurrió en 1779-
1780 en Asia, África y América del Norte. La aparición simultá-
nea en los tres continentes indica que los virus y su mosquito
vector tienen una distribución tropical y subtropical. El lento
movimiento del virus y del vector hizo que se presentaran bro-
tes esporádicos de la enfermedad y sólo en su forma benig -
na, que es la fiebre por dengue. Sin embargo, después de la
segunda guerra mundial, el virus se diseminó, y comenzó a
presentarse más de un serotipo del virus en una misma pobla-
ción, lo que aumentó el número de casos de dengue clásico y
produjo formas más severas de la enfermedad, como el den-
gue hemorrágico y el síndrome de choque, los cuales pueden
llevar al paciente a la muerte.
El virus del dengue es miembro de la familia Flavívírídae y del
género Flavívírus. Se reconocen cuatro serotipos del virus
dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4) y dentro de cada
serotipo varios genotipos.
Morfológicamente, el virus del dengue es una partícula es-
férica, de aproximadamente 50 nm de diámetro, que contiene
una nucleocápsula de 30 nm constituida por el genoma viral de
ARN y una cápsula icosaédrica formada por la proteína básica
C. La nucleocápsula está rodeada por una envoltura lipídica
que contiene dos proteínas, la proteína E (de la envoltura) y la
proteína M (de membrana). La glicoproteína E contiene lama-
yoría de los determinantes antigénicos del virus y es indispen-
sable en la entrada viral, pues es la proteína de unión del virus
a la célula. La proteína M es producida por el procesamiento
proteo lítico de su precursora, la proteína prM, durante la ma-
duración de la partícula viral.
El genoma de dengue es un ARN de cadena sencilla, de
aproximadamente 11 kb, de polaridad positiva. En su extremo
5' tiene una estructura cap tipo 1 (m 7GpppAmpN 2 ,), que le per-
mite traducirse como lo hacen los ARNm celulares; sin embar-
go, en su extremo 3' carece de la cola de poli (A), característica
de los ARNm eucariotas. En lugar de poli (A), el dengue tiene
una estructura de tallo y burbuja estable y conservada entre
los distintos miembros de los flavivirus. En el extremo 5' del
genoma viral la región no traducida (RNT) está constituida por
aproximadamente cien bases, mientras que en el extremo 3' la
RNT comprende aproximadamente cuatrocientos nucleótidos.
Como todos los virus de cadena positiva, el ARN genómico de
dengue es infeccioso, esto es, la transfección del ARN permite
la producción de virus (Figura 19-3).
Dado que el genoma viral tiene un sólo sitio de inicio y uno
de terminación de la traducción, da origen a una poliproteína

CAP Estructurales

LumenRE

(f\.111!" NS4B

~l íl íl íi'R' i' 1f*r(iñ¡~~~li'R''i''R'íi'R''i'W

.ll,~..._ J .li,JJ.ll,~ ~.ll,tM.ll,4o/!l.li,JJ.li,Jl.li,II,JJ.ll, -

Citopla~ NH,' NS2A . ~..._ ~COOH·

Figura 19-3. Genoma y estructura del virus dengue A y B. A. El genoma del virus dengue, formado por ARN de cadena sencilla y polaridad positiva, contiene en el
extremo S' una cap tipo 1 y una región no traducida (RNT) de~ 100 bases y en el extremo 3'una RNT de~ 350 bases. B. El genoma viral codifica hacia el extremo S' para las
tres proteínas estructurales C, prM y E, y hacia el extremo 3' para las siete proteínas no estructurales NS 1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NSS. Las proteínas son sintetizadas
como una poli proteína asociada al retículo endoplasmático rugoso que luego es procesada por proteasas vira les y celulares (flechas) para generar las proteínas maduras,
algunas de las cua les (M, E, NS2A, NS2B, NS4A, NS4B) poseen dominios que las mantienen asociadas a membranas.

---262

que es procesada co-y postraduccionalmente, para dar origen
a diez proteínas virales maduras. Hacia el extremo amino se
encuentran codificadas las proteínas estructurales C, prM y E,
seguidas por las proteínas no estructurales NS1, NS2A, NS2B,
NS3, NS4A, NS4B y NS5. La enzima proteolítica peptidasa
-señal proveniente de la célula huésped- es responsable
del corte entre C y prM, entre prM y E, entre E y NS1 y cerca
del extremo carboxilo de NS4A, mientras.que la serin-proteasa
viral es responsable del corte entre NS2A y NS2B, NS2B y
NS3, NS3 y NS4A, NS4A y NS4B, y NS4B y NS5. La enzima
responsable del corte entre NS1 y NS2A no se conoce.
El primer paso en la infección por dengue es la unión del vi-
rión a su receptor presente en la superficie de la célula blanco.
Se han descrito diversas moléculas en la superficie de macró-
fagos, células dendríticas y líneas celulares de hepatocitos que
al parecer funcionan como receptores y correceptores para la
entrada viral. Entre ellas se señalan a la lectina DC-SIGN , al
heparán sulfato y a las proteínas de estrés Grp 78, Hsp 70 y
Hsp90, entre otras. Esta interacción favorece la entrada del
virión por endocitosis mediada por receptores. El pH bajo de
las vesículas endocíticas induce la fusión de la membrana vi-
ral con la membrana endosomal, liberando el genoma viral al
citoplasma celular.
El ARN viral se traduce en los ribosomas adosados al retícu-
lo endoplásmico rugoso. La traducción del genoma viral per-
mite la síntesis, entre otras, de las proteínas no estructurales
NS1, NS3, NS4B y NS5, las cuales pasan a formar parte del
complejo de replicación viral.
La replicación viral ocurre en dos pasos. Primero, el ARN de
polaridad positiva es copiado a un ARN de polaridad negativa,
el cual a su vez sirve de molde para la síntesis de múltiples
cadenas de ARN de polaridad positiva, las cuales podrán ser
usadas para nuevas rondas de traducción , para ser molde de
síntesis de ARN de polaridad negativa, o para asociarse con
las proteínas estructurales C, E y M y formar la progenie viral.
Durante la infección por dengue existe una gran proliferación
de membranas internas provenientes del retículo endoplásmi-
co, en las cuales se traduce, replica y se ensambla el virus.
Una vez formadas las partículas virales, viajan al aparato de
Golgi, en donde se glicosilan para finalmente viajar en vesículas
de secreción al exterior de la célula. Durante este último pro-
ceso, la furina, presente en las vesículas de secreción , lleva a
cabo el último paso en la morfogénesis viral, que consiste en
procesar a prM en M.
PATOGENIA E INMUNIDAD
La patogénesis del dengue hemorrágico y del síndrome de
choque por dengue son controvertidas. Dos teorías , no ex-
cluyentes, explican los cambios patogénicos del dengue he-
morrágico y del síndrome de ·choque. La más comúnmente
aceptada se conoce como hipótesis de la infección secun-
daria o de la entrada incrementada (ADE). Esta teoría pro-
pone que el paciente que sufre de una infección secundaria
con cm serotipo heterólogo posee un riesgo aumentado de de-
sarrollar dengue hemorrágico en relación a aquellas personas
que sufren una primera infección.
Los anticuerpos heterólogos formados durante una infec-
ción previa y en concentraciones que no neutralizan al virus
C APÍTULO 19 - VI RUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)
responsable de la infección, son responsables de una entrada
incrementada en células que presentan el receptor de inmu-
noglobulinas Fe en la superficie. La infección de estas células
desencadena la liberación aberrante de citoquinas ("tormenta
de citoquinas") y de factores vasoactivos, que en caso de no
tomarse las medidas correctivas, incrementan la permeabili-
dad vascular en la microvasculatura, la fuga plasmática, la hi-
povolemia, el estado de choque y producen la muerte.
La otra hipótesis asume que el virus dengue, como todos
los virus que infectan células animales, varía y muta genéti-
camente cuando se mueve entre hospederos -el mosquito
vector y el humano- y que durante estos pasajes el virus ad-
quiere un potencial patogénico mayor. Aunque estas mutacio-
nes son aleatorias, otorgan una ventaja evolutiva al promover
una selección natural de virus con alta capacidad replicativa y
en consecuencia, una mayor viremia, patogenicidad, transmi-
sibilidad y potencial epidémico.
Existe evidencia epidemiológica y de laboratorio que apoya
ambas hipótesis, pero estas no son excluyentes. Mientras el
fenómeno de entrada incrementada puede explicar los cam-
bios fisiopatológicos que ocurren en dengue hemorrágico y el
síndrome de choque, sólo ciertas cepas virales pueden tomar
ventaja de este fenómeno dentro de un brote epidémico.
EPIDEMIOLOGÍA
Hoy se considera al dengue como la enfermedad transmitida
por artrópodos de mayor impacto en salud pública. El virus
dengue .se transmite de manera endémica en más de cien
países en el mundo, ubicados en las regiones subtropicales
y tropicales de todo el planeta, y se estima que más de 2.500
millones de personas viven en áreas de riesgo (Figura 19-4). El
dengue afecta alrededor de 100 millones de personas y causa
cerca de medio millón de casos de dengue hemorrágico cada
año. Las formas severas de la enfermedad se asocian a tasas
de mortalidad de hasta el 5%, especialmente en niños.-
El dengue es transmitido por las hembras de varias es-
pecies de mosquitos del género Aedes . El ciclo urbano del
dengue se mantiene gracias a su principal vector, el mosquito
Aedes aegypti (también conocido como Stegomyia aegyptt),
que posee hábitos domésticos y peridomésticos y es de acti-
vidad principalmente diurna.
A diferencia de lo que ocurre con la fiebre amarilla, poco
se conoce del ciclo selvático del dengue. Existen reportes de
infección con dengue en murciélagos, marsupiales y roedores,
pero se ignora si estas especies selváticas son reservorios del
virus. Sin embargo, los mosquitos hembra infectados son
capaces de transmitir el virus de manera vertical a sus hue-
vos, por lo cual se presume que no es necesaria la presencia
de huéspedes vertebrados para el mantenimiento del virus en la
naturaleza. Además, los huevos infectados permiten la sobrevi-
vencia del virus durante períodos prolongados de sequía.
La incidencia del dengue ha aumentado de manera abrupta
a partir de la década de los cincuenta, en parte debido a la
expansión del área geográfica de sus vectores. Por ejemplo,
la rein~e~ción del continente americano con A. aegypti a fina-
les de la década de los ochenta, trajo como consecuencia un
aumento en el número de casos registrados en el continente
263
 V iROLOGÍA CLÍN ICA

• Países/ áreas con

riesgo de transmisión

Fi~ura 19-4. Países endém icos o con actividad epidémica para dengue. Las zonas afectadas por dengue se ampliaron a fines de los años setenta debido a la expansión del
hab1tat del pnnc1pal vector para el wus dengue, el mosquito Aedes aegypti.

y la cocirculación de varios serotipos. De hecho, en muchos ASPECTOS CLÍNICOS

países actualmente cocirculan de manera endémica los cuatro
serotipos de dengue. La densidad de vectores por vivienda se
considera una variable de riesgo para adquirir la enfermedad .
Análisis filogenéticos basados en secuencias del gen de la
proteína E del virus o de secuencias de genomas completos
han establecido la existencia de genotipos dentro de cada uno
de los cuatro serotipos de dengue. Estos genotipos guardan
relación con el origen geográfico de las cepas. Los estudios de
epidemiología molecular han rastreado el origen y la dispersión
de las cepas causantes de epidemias. La importancia clínica
de las variantes genéticas del virus dengue es objeto de con-
troversia, pero existe evidencia epidemiológica y experimental
que indica que los genotipos pueden variar en virulencia y en
su potencial para causar las formas más severas de la enfer-
medad.
La mayor parte de las infecciones causadas por el virus den-
gue, a juzgar por la seropositividad de una población, es asin -
tomática. Existen dos formas clínicas para el dengue, la fiebre
clásica por dengue y la fiebre hemorrágica por dengue/síndro-
me de choque por dengue.
La fiebre clásica por dengue se caracteriza por su inicio sú-
bito, cefalea de predominio frontal, el típico dolor retrorbitario,
náuseas y vómito. La mialgia y artralgia pueden ser intensas y
más pronunciadas en la espalda, lo que suele hacer familiar la
denominación) "fiebre quebrantahuesos". Frecuentemente, ha-
cia la resolución de la enfermedad aparece una erupción exan-
temática, maculopapular (Figura 19-5). Independientemente
de lo incapacitante de los síntomas, el dengue clásico es una
enfermedad autolimitada con recuperación ad integrum.

Dengue clásico Fiebre hemorrágica / Síndrome de choque

--j Choque 1
! ---- - - -

Trombocitopenia
L __ _ _ _ _ : __ __
>
,-------------------------~
L_--~~---
Petequis/ equimosis >
Erupción

Fiebre

< Cefalea 1mialgia

< Viremi a

o 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (días)

Figura 19-5. Síntomas clínicos y hallazgos de laboratorio durante la infección por el virus dengue y sus posibles comp licaciones, fiebre hemorrágica y sín drome de choque
po r dengu~ .

--·264
 CAPÍTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)

Las complicaciones de la infección por dengue -fiebre he-
morrágica y su complicación , el choque por dengue- se in-
fluencian por dos factores, infecciones secundarias y la edad.
Así, estas complicaciones se presentan en aproximadamente el
O,17% y el 0,007%, respectivamente, en infecciones primarias,
y en el 2% y el 1 ,1% cuando el paciente posee una infección
por un serotipo diferente del presente (infección secundaria).
Dichas complicaciones son raras en pacientes menores de
quince años de edad.
La presentación clínica es bifásica y en la primera fase recuer-
da a la fiebre clásica por dengue. Cuando el paciente comienza
a mejorar y la fiebre a ceder, sobreviene un deterioro súbito
manifestado por postración , hipotensión , colapso circulatorio y
manifestaciones hemorrágicas, inicialmente petequiales y pos-
teriormente francamente hemorrágicas, epistaxis , equimosis,
metrorragia, sangrado de tubo digestivo y neumonía hemorrá-
gica. Las complicaciones hemorrágicas pueden derivar en coa-
gulopatías por consumo de factores de coagulación (CID).
La clasificación clínica de la OMS es una referencia impor-
tante (Tabla 19-3) que puede adaptarse a las condiciones par-
ticulares del brote epidémico.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de ambas formas de infección por den-
gue debe guiarse por un grado de sospecha acorde a la en-
demicidad de la región o a las condiciones del brote. El dolor
muscular y la cefalea con dolor retroorbital sugieren la fiebre
clásica, y en el caso del síndrome hemorrágico, la trombocito-
penia, hemoconcentración y los signos moderados de una
coagulopatía por consumo sugieren el diagnóstico. De cual -
quier manera, el diagnóstico clínico es cuando más, fuerte-
mente presuntivo.
el paciente se encuentra en una región endémica de infección
por otros flavivirus (virus de la fiebre amarrilla, el virus West Ni le,
la encefalopatía por garrapatas, etc.), se complica la especifici-
dad de la serología por la alta reactividad cruzada del suero. A
menudo , ensayos tipo ELISA de captura específicos para lgM
son de utilidad por la rapidez de los resultados. Como los ni-
veles de lgM se mantienen por hasta tres meses , son también
de utilidad retrospectiva.
En las zonas de alta endemicidad también complejiza el
diagnóstico. El estándar de oro de los ensayos serológicos
es la neutralización por reducción de placas . Este ensayo es
específico y altamente sensible, pero sólo se realiza en labo-
ratorios especializados y su lectura toma entre cuatro y siete
días. El aislamiento viral, ya sea en cultivo de líneas celula-
res de mosquito (C6/ 36, AP-61 o TRA-248) o directamente
por inoculación intratorácica de mosquitos vectores, es una
alternativa únicamente disponible en laboratorios altamente
especializados y comúnmente se realiza sólo en estudios epi-
demiológicos o de investigación. Una alternativa valiosa, por
tanto, es la amplificación de ciertas regiones del genoma vi-
ral por RT-PCR usando como muestra leucocitos de sangre
periférica de pacientes infectados. Dicho ensayo detecta virus
circulante (viremia) e identifica el serotipo infectante, pero es
necesaria la recolección de sangre durante los primeros cinco
o seis días del período febril.
En la actualidad existen en el mercado dos ensayos de diag-
nóstico molecular comercial para dengue basados en la detec-
ción en suero de la forma soluble de proteína viral no estructural
NS 1 . Esta prueba es altamente específica para dengue y permite
el diagnóstico durante los primeros seis días después del inicio
de la fiebre. No obstante, después del sexto día, los niveles de
NS1 soluble en suero se reducen y es mejor emplear pruebas
serológicas como detección de lgM o lgG (Figura 19-6) .

El laboratorio clínico inmunológico a menudo aporta resul-

tados más certeros. La prueba serológica de inhibición de la
hemaglutinación detecta anticuerpos desde los cuatro días del
inicio de la sintomatología.
El diagnóstico de la infección primaria es elemental , pero
cuando se consideran las infecciones secundarias o cuando
CONTROL: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Patología y patogénesis. Contrariamente a los criterios popu-
lares, la mortalidad derivada de las infecciones febriles hemo-
rrágicas virales no está en relación directa con hemorragias
copiosas, sino con un proceso patológico similar al choque

Tabla 19-3. Tratamiento y clasificación de la fiebre por dengue y la fiebre hemorrágica por dengue (FHD)

Grado Síntomas Signos clínicos Tratamiento

Fiebre por Cefalea, dolor retroorbital, Fiebre (39-40 oc), exantema eritematoso que Sintomático, evitar Al NE. Monitoreo clínico y de
dengue mia lgia palidece a la digitopresión hematocrito y recuento plaq uetario

FHD grado 1 Igual a anterior Hemoconce ntración (> 20o/o del hematocrito Rehidratación oral. Monitoreo estricto de signos
normal). Trombocitopenia (< 1OO,OOO/mm 3), vitales, hematocrito y plaq uetas
prueba del torniquete positiva

FHD grado 11 Igual a anterior Hemoconce ntración y trombocitope nia, Igual a anterior, además de pruebas de tipo y cruce
sa ngrado espontá neo sa nguíneos. Determin ar tiempo de protrombina (TP)
y tiempo parcial de t romboplastina (TPTa)
FHD gr.ado 111 Ag itación, confusió n, Mayor hemoconcentración y trom bocitopenia, Igual a anterior, además solución isotónica (bo lo
letargia pul so rápido y débi l, presión de pul so 20 ml/ kg). Vigilar gasto urinari o (0,5-1 mUkg/h)
dism inuida(< 20 mmHg), hipotensión

FH D grado IV Sensorio deprimido, Franco estado de choq ue Cuidados intensivos

estupor, coma

265
 VIROLOGÍA CLÍNICA
Temperatura
Viremia
NSl S
Antidengue IgM e IgG
TNF-a e INF-y
Figura 19-6. Curso evolutivo de la infección por el virus dengue y de la fiebre hemorrágica por dengue (FHD}. CL: células de Langerhans. NS 1 s: proteína NS 1 soluble.
TNF: factor de necrosis tumoral. INF: interferón.
séptico , en donde un volumen intravascular insuficiente deriva-
do de una vasodilatación generalizada lleva a disfunción intra-
celular y falla orgánica múltiple.
Después de la inoculación por el mosquito vector, el virus
replica en tejidos circundantes y ganglios linfáticos regionales
para después diseminarse sistémicamente a un número mayor
de tejidos y órganos a través de los vasos linfáticos y los mo-
nocitos de sangre periférica, incluyendo hígado, bazo, ganglios
linfáticos, pulmones y endotelio.
La interacción del virus con células del sistema inmune,
especialmente macrófagos y células endoteliales, ya sea de
manera directa o por mediadores como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a), interferón gama (IFN-y) u otras interleuqui-
nas, activa un proceso vasoactivo consistente con el síndrome
de respuesta inflamatorio sistémico. A menudo las alteraciones
en la hemostasia se deben a un incremento en la permeabili-
dad capilar y diátesis hemorrágica; la disfunción plaquetaria y
el consumo en los factores de coagulación también pueden
jugar un papel importante, especialmente en los estadios ter-
. minales del síndrome de choque por dengue.
Manejo de líquidos intravenosos. El manejo correcto de
fluidos es un reto. La inestabilidad vascular del paciente dicta
un manejo agresivo con líquidos intravenosos, lo cual puede
prevenir la coagulación intravascular diseminada (CID). Sin em-
bargo, la infusión irrestricta y sin monitoreo puede conducir a
edema agudo pulmonar y a la formación de un tercer espacio.
266
A
B
1 ~.
e
1/ . ~
D
E
c .... 1 ¡
Una opción adecuada en razón de la patogenia es el uso de
cristaloides como la solución salina fisiológica (0,9% NaCI) o
de Ringer lactato (solución de Hartmann) y de vasopresores.
La meta es una presión venosa central de entre 8 y 12 mmHg
o una presión arterial media de 65 mmHg. Aunque controver-
sia!, la dopamina y la norepinefrina son los vasopresores de
preferencia.
Productos sanguíneos. Aun en ausencia de sangrado
externo evidente, puede haber sangrado interno, especial-
mente del tubo digestivo alto. Sin embargo, la transfusión
de productos sanguíneos nunca debe ser empírica, sino
que debe ceñirse a criterios clínicos y de laboratorio estric-
tamente definidos. Deben transfundirse glóbulos rojos para
mantener el hematocrito en valores mayores al 30%, pero
con precaución con la sobrecarga vascular. Cuando la evo-
lución del estado hemorrágico es prolongada, la transfusión
de concentrados plaquetarios (1-2 unidades/ 1O kg) se indica
cuando los niveles de plaquetas se encuentran por debajo
de 50 .000/ mL en ausencia de sangrado activo o por deba-
jo de 10.000 mL cuando hay hemorragia. Asimismo , debe
transfundirse plasma fresco congelado cuando en presencia
de hemorragia los niveles de fibrinógeno se encuentren por
debajo de 100 mg/dL
La prevención y el control de la infección por el virus del
dengue actualmente depende del control del mosquito vector,
Aedes aegypti, dentro y alrededor de la casa, que es donde
ocurre la transmisión. Dado que el insecticida es usualmente

de poco valor, a menos que se rocíe dentro del domicilio, el
control larvario es una medida mucho más efectiva. La tarea
principal es eliminar, limpiar o tratar químicamente cualquier
contenedor de agua que pueda albergar el desarrollo larvario
en el ambiente doméstico o peridoméstico.
No existe ningún método efectivo para evitar la infección en
viajeros a zonas endémicas. Es de utilidad recordar la conduc-
ta básica y el hábitat del vector y rociar los interiores con insec-
ticida, usar un repelente que contenga dietiltoluamida (DEET)
en la piel expuesta y ropa protectora o mosquiteros impregna-
dos con este repelente.
En la actualidad no existe una vacuna contra el dengue,
pues su desarrollo se ha visto dificultado porque debe ser te-
travalente, es decir, proteger contra los cuatro serotipos; ser
efectiva en la población de nueve a doce meses de edad; cre-
cer en cultivos celulares a grandes títulos para ser económica
y conferir inmunidad de larga duración. Existen por lo menos
seis candidatos a vacunas tetravalentes que se encuentran
en la actualidad en ensayos clínicos en humanos. Todos ellos
consisten en virus atenuados con resultados prometedores en
primates no-humanos. Las estrategias empleadas para la ate-
nuación de las cepas han sido el pase sucesivo de virus pa-
togénicos en células ajenas al hospedero (Ej .: células de riñón
de perro) , o bien la deleción de treinta nucleótidos en la región
no traducida 3' del genoma viral. También se han generado
cepas usando virus recombinantes, en donde los genes de
las proteínas E del virus dengue se insertan en una plataforma
_ proveniente de un virus atenuado relacionado (como el virus de
la vacuna contra la fiebre amarilla 170), en sustitución del gen
de la proteína E de este último. El virus quimérico resultante
también es atenuado.
VIRUS WEST NILE
Silvana Levis
El virus West Ni le (WN) tiene una amplia distribución en Europa,
así como en las Américas , en donde emergió recientemente.
La infección por virus WN está asociada a encefalitis én huma-
nos y equinos, y a elevada mortalidad en aves.
El virus WN fue aislado por primera vez en 1937 en Uganda.
En 1957 se identificó en un brote ocurrido en Israel como el
agente etiológico de casos humanos de encefalitis y meningi-
tis, como también de casos equinos de encefalitis en Egipto y
Francia en la década de los sesenta.
. El genotipo de virus WN identificado en Nueva York en 1999
PROPIEDADES
El virus WN es pertenece a la familia Flaviviridae y, al igual que
otros miembros del género Flavivirus, es un virus envuelto, con
un genoma de ARN de cadena simple y polaridad positiva, de
-11 kb. El genoma es transcrito como una poliproteína simple
que es procesada por proteasas en tres proteínas estructura-
les -proteína de la cápside (C) , de premembrana (prM) y una
proteína E- y siete proteínas no estructurales. Al igual que
otros flavivirus, posee una reactividad antigénica cruzada con
otros miembros del mismo género.
C APÍTULO 19 - V IRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)
Los flavivirus se clasifican en complejos en base a reaccio-
nes de neutralización de sus virus. El virus WN integra el sera-
complejo del virus de la encefalitis japonesa, que incluye otros
virus también asociados a encefalitis en humanos, entre los
que destaca el virus de la encefalitis de San Luis. La estrecha
relación antigénica de los virus del complejo de la encefalitis
japonesa exige pruebas especializadas (Ej .: test de neutraliza-
ción) para diferenciar el flavivirus infectante.
EPIDEMIOLOGÍA
El virus WN tiene una amplia distribución . Las aves domésti-
cas y silvestres son los principales reservorios naturales del
virus WN, y los mosquitos ornitofílicos de la especie Culex
sus principales vectores. El hombre y los equinos constituyen
hospederos terminales.
Desde el aislamiento original del virus WN se han reportado
brotes epidémicos esporádicos en diferentes países, destacán-
dose los de Israel (1951-1954 y 1957), Francia (1962-1964) y
Sudáfrica (197 4). Sin embargo , a partir de mediados de 1990
se observó un cambio epidemiológico en las infecciones por
virus WN que incluyen un aumento en la frecuencia de los bro-
tes en humanos y equinos (Rumania, 1996; Italia, 1998; Israel
y los EE.UU. , 1999), y un aparente aumento en la gravedad de
la enfermedad en humanos.
En 1999 se reportó en Nueva York el primer brote de ence-
falitis por virus WN en el hemisferio occidental. Rápidamente,
se diseminó a través de los EE.UU. , Canadá, México y gran
parte de América Central y la cuencá del Caribe, según lo
evidenciaron estudios serológicos realizados en humanos,
equinos y aves residentes. En América del Sur solamente se
han reportado evidencias serológicas de virus en equinos en
Colombia y Venezuela, mientras que en Argentina el virus WN
fue aislado de equinos naturalmente infectados, se confirma-
ron serológicamente diez casos humanos de encefalitis por
virus WN y se detectaron anticuerpos para el virus WN en
aves.
Las cepas de virus WN se pueden dividir filogenéticamente·
en linaje 1 y linaje 2. Se han aislado virus del linaje 1 en Áfri-
ca, India, Europa, Medio Oriente y en Australia. Los virus WN
del linaje 1 se asocian a encefalitis y una mayor virulencia en
humanos y equinos. Sin embargo, la importancia de factores
específicos del virus en la patogenia no es clara. Todas las
cepas de virus WN aisladas en el continente americano -de
humanos, equinos y aves en los EE.UU., de equinos en México
y Argentina, y de aves en Puerto Rico- pertenecen al linaje l.
presentaba una elevada homología (99,8%) con el virus circu-
lante en Israel durante las epidemias de 1997 a 2000, lo que
sugiere que fue introducido en Norte América desde el Medio
Oriente.
En 2005 se reportaron mutaciones del genotipo NY99 en
aislamientos virales obtenidos a partir de 2003 en Norte Amé-
rica, que resultan en el establecimiento de un nuevo genotipo
dominante en los EE.UU . La secuenciación del genoma com-
pleto de dos cepas aisladas en Argentina mostró que carecen
de dichas mutaciones, lo que es señal de una introducción
simultánea o diferente a la de los EE.UU.
267
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
AsPECTos cLíNicos
El 80% de las infecciones por virus WN es asintomática, mien-
tras que el 20% restante se presenta como una enfermedad fe-
bril caracterizada por un inicio de síntomas brusco, con fiebre,
de cinco a seis días de duración. Los síntomas más frecuentes
son malestar general, dolor de cabeza, dolor retroorbital y mial-
gias. Puede haber alteración gastrointestinal, dolor y conges-
tión de garganta. El compromiso del sistema· nervioso central
(SNC) en la infección por virus WN es poco frecuente(< 1%), y
se presenta como encefalitis o meningitis, con diferente grado
de severidad, que varía de formas clínicas leves hasta formas
severas; la parálisis fláccida es una manifestación clínica de la
infección grave por el virus WN.
La tasa de letalidad en la enfermedad neruroinvasiva es de
aproximadamente el1 0%. El daño neuronal es más prevalente
en las neuronas de las astas anteriores de la médula espinal ,
aunque la infección en individuos inmunosuprimidos puede
diseminarse a través del SNC . La mayor incidencia de la en-
fermedad meningoencefalítica severa se registra en pacientes
adultos mayores de sesenta años.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Existen cuatro criterios de confirmación de laboratorio de la in-
fección por virus WN : (1) la detección del virus WN en mues-
tras clínicas o de campo se realiza principalmente mediante
aislamiento viral, por demostración de antígeno viral mediante
inmunohistoquímica, o por detección de secuencias genómi-
cas de virus WN en muestras de sangre, tejidos, LCR u otros
fluidos corporales.
--·268
Los ratones albinos lactantes de 24 a 72 horas de edad
son susceptibles a la infección con virus WN, como también
una gran variedad de líneas celulares de mamíferos (Ej.: VE-
RO , BHK-21) y de mosquitos (Aedes aegypti, A. albopic-
tus- C6/36-) en las que produce un efecto citopático. La
identificación viral específica del aislamiento viral se realiza me-
diante inmunofluorescencia indirecta con el uso de anticuerpos
monoclonales , o mediante RT-PCR.
En humanos, el virus se ha aislado de muestras de autop-
sia, principalmente de cerebro, y de sangre de pacientes vi-
rémicos. El uso de RT-PCR anidada aumenta la sensibilidad
de la detección de genoma viral en muestras de sangre de
pacientes virémicos.
Otros métodos diagnósticos son la (2) detección de an-
ticuerpos lgM para virus WN en LCR mediante técnica de
ELISA de captura, (3) la seroconversión (incremento 2 4 ve-
ces en el título) de anticuerpos neutralizantes para el virus WN
en muestras pareadas de suero o LCR correspondientes al
período agudo y la convalecencia de la enfermedad , y (4) la
detección de lgG por ELISA y confirmación por NT en una
única muestra de suero.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
No existe vacuna o tratamiento específico para la infección por
v_irus WN en humanos. El manejo del paciente es principalmen-
te de soporte. La principal medida de control para interrumpir
la transmisión de virus WN es la reduccióF1 de la densidad de
mosquitos mediante la eliminación o alteración de los criade-
ros de larvas.
 C APÍTULO 19 - V iRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODOS (ARBOVIRUS)

HECHOS DESTACADOS

Fiebre amarilla
• El virus de la fiebre amarilla existe en la naturaleza fundamentalmente confinado a su ciclo selváti-
co; los ciclos urbanos han sido interrumpidos mediante campañas de vacunación.
• La fiebre amarilla es una zoonosis. En su ciclo urbano, el vector del virus es el mosquito Aedes ae-
gypti, en el cual existe transmisión vertical del virus, sin necesidad de pasar por un vertebrado.
• El 20% al 50% de las infecciones son sintomáticas y el 25% de ellas puede desarrollar un cuadro
potencialmente fatal .
• Son fundamentales las medidas de vigilancia y de control para este agente. La invasión de hábitats
por parte de la población humana, así como el efecto del calentamiento global sobre las poblacio-
nes de vectores, son factores de riesgo para la emergencia y reemergencia de los arbovirus.
• Se dispone de una vacuna por virus atenuado que otorga inmunidad por al menos diez años.

Dengue
• El dengue es la enfermedad transmitida por artrópodos de mayor impacto en salud pública mundial.
• El dengue es transmitido de manera endémica en más de cien países de las regiones subtropica-
les y tropicales del planeta.
• Existen dos formas clínicas: fiebre clásica por dengue y fiebre hemorrágica/síndrome de choque
por dengue. La fiebre clásica es autolimitada con recuperación ad integrum, mientras que el den-
gue hemorrágico puede ser mortal.
• El diagnóstico clínico se confirma por serología (lgM) o detección del genoma viral por RT-PCR.
• En la actualidad no existe vacuna contra el dengue, pero sí varios candidatos en desarrollo. La pre-
vención y el control actual de la infección por el virus depende del control del mosquito vector, Ae-
des aegypti, dentro y alrededor de la casa, que es donde ocurre la transmisión.

269

Zoonosis
Luis Fidel Avendaño
Contenido
Rabia
Hantavirus
Arenavirus
Filovirus
L as zoonosis son infecciones transmisibles naturales de los
animales que pueden transmitirse a los seres humanos.
Ocurren en forma esporádica en el hombre, porque es sólo un
hospedero accidental, aunque puede transformarse en perma-
nente, como ocurre con la influenza A.
Las zoonosis virales se contagian al hombre en forma di-
recta por contacto con el animal reservorio (Ej. : mordedura de
un perro con rabia) o con sus fómites (deposiciones, orinas,
secreciones respiratorias, consumo de sus carnes o vísceras),
o en forma indirecta a través de un vector que adquiere el virus
del hospedero reservorio y lo transmite al hombre (Ej.: mosqui-
tos, zancudos y garrapatas).
Algunas zoonosis se conocen desde hace mucho tiempo
-desde antes que la rabia empezara a ser controlada con una
vacuna por Pasteur en 1884-, pero la mayoría se ha ido reco-
nociendo a medida que emergen enfermedades infecciosas
aparentemente nuevas, en las últimas cuatro décadas.
La capacidad de investigación actual ha permitido hacer
diagnósticos específicos y definir los animales reservorios,
las formas de contagio, la patogenia, etc. Así, muchas zoo-
nosis se catalogan como "infecciones emergentes" o "enfer-
medades exóticas graves". El mecanismo de transmisión ha
permitido definir el grupo de "arbovirus", que comprende las
infecciones transmitidas por artrópodos. De todas formas, el
.diagnóstico e investigación de muchas zoonosis se restringe a
unos pocos laboratorios, pues se requiere de una tecnología
(inmunodiagnóstico, PCR) y una infraestructura (laboratorio de
nivel de bioseguridad 111-IV) poco asequibles.
Es difícil describir el capítulo de zoonosis como un todo,
pues hay ·una gran variedad de virus, pertenecientes a dife-
rentes familias y géneros, que producen distintas patologías
porque afectan diversos sistemas del ser humano. Por esta ra-
zón, muchas de las zoonosis se tratan en secciones especiales
---270
(rabia, fiebre amarilla, dengue, arenavirus, etc.).
CA PÍTU LO 20
270
274
279
282
En la transmisión de las zoonosis al hombre han influido
factores derivados de la vida moderna, tales como la intromi-
sión del hombre en territorios silvestres (trabajo, explotación
de recursos, turismo, etc.) y la ampliación de las ciudades, que
invade los espacios naturales de vida de los animales (Capítulo
23: Virus emergentes y reemergentes).
En el presente capítulo se incluyen sólo los virus de mayor
importancia que se transmiten directamente del hospedero
reservorio al hombre: rabia, hantavirus, arenavirus y filovirus.
Otras zoonosis, como priones (Kreutzfeld-Jakob) y coronavi rus
(SARS), se analizan en otros capítulos.
RABIA
Aleida Nina
La rabia es una enfermedad infecciosa aguda del sistema ner-
vioso central (SNC) producida por el virus de la rabia. Su nom-
bre proviene del sánscrito Rabhas, que significa agredir. Es
una enfermedad antigua, citada en el año 2300 a.C. en el CóDI-
Go DE EsHNUNNA. Demócrito reconoce la enfermedad en perros,
en otros animales domésticos y en seres humanos 500 años
a.C. Desde esa época se utilizaron diversos métodos terapéu-
ticos para combatir la enfermedad, hasta que Louis Pasteur en
1884 desarrolló la vacuna contra la rabia, iniciándose con ello
la era del tratamiento antirrábico mediante vacunación.
PROPIEDADES DEL VIRUS
Estructura. El virus de la rabia pertenece a la familia Rhab-
dovírídae (del griego, rhabdos =vara) y al género Lyssavírus
(del griego Lyssa = locura). Este género comprende siete ge-
notipos, donde el virus de la rabia clásica o "virus calle" y las
 C APíTULO 20 - Z ooNOSIS

cepas fijas de las vacunas pertenecen al genotipo 1; los otros la glicoproteína G. El virus sale por yemación y la célula no
genotipos corresponden a virus similares al virus de la rabia muere, permitiendo la salida de más virus.
(Tabla 20-1 ). El virus tiene una estructura en forma de bala;
Como la polimerasa viral L comete errores frecuentemente y
mide 75 nm de diámetro y 100 a 300 nm de longitud. Su ge-
no tiene un sistema de corrección de errores, pueden generarse
noma de ARN de hebra no segmentada de polaridad negativa,
variaciones en la secuencia del gen de la glicoproteína G que
de aproximadamente 12.000 nucleótidos, está asociado a una
alteren las propiedades patogénicas, antigénicas o inmunoló-
cápsula de simetría helicoidal, la que a su vez está cubierta por
gicas del virus. La proteína N tiene un papel importante en el
una envoltura viral con espículas. El virión posee cinco proteí-
diagnóstico e identificación de las variantes antigénicas virales
nas estructurales: nucleoproteína N, fosfoproteína P, proteína
utilizando paneles de anticuerpos monoclonales anti-nucleo-
de matriz M, glicoproteína G y una proteína L, una ARN polime-
cápsula (Mab-N) que permiten conocer el reservorio del virus.
rasa ARN dependiente. La nucleocápsula está conformada por
Debido a que el gen-N está altamente conservado, su análisis
el ARN asociado a tres proteínas: N, P y L (Figura 20-1 ).
molecular permite detectar variantes genómicas del virus.
Replicación . El virus se adsorbe por la unión de la glicopro-
El virus de la rabia es sensible a solventes de lípidos (solu-
teína G a receptores celulares, como el receptor nicotínico de
ción de jabón, éter, cloroformo y acetona), etanol del 45% al
acetilcolina presentes en la unión neuromuscular, las moléculas
70%, preparaciones yodadas y compuestos de amonio cua-
de adhesión celular neuronales (CD56) y el receptor de neu-
ternario.
rotrofinas p75 (NTRp 75), los cuales facilitan la endocitosis por
viropexia. Luego del denudamiento de la hebra simple de ARN
en el citoplasma, la polimerasa L y la proteína P presentes en el
PATOGENIA E INMUNIDAD
virión transcriben el genoma desde el extremo 3' (secuencial-
mente N, P, M, G y L) generando los respectivos ARNm, que La rabia puede ser transmitida por mordedura, lamedura, ras-
son traducidos en los ribosomas, y nuevas hebras negativas guño, inhalación de aerosoles (cavernas con murciélagos),
de ARN. Estas últimas se asocian a la proteína M y se dirigen a trasplante de órganos (Ej.: córnea), inoculación a través de
los sitios de la membrana plasmática donde ya se ha insertado mucosas intactas y tracto digestivo.

Tabla 20-1 . Familia Rhabdoviridae

Género Miembros

Lyssavirus Genotipo 1 Virus de la rabia clásica "virus calle" (cepa silvestre)

Cepas de virus fijo vacuna les
Genotipo 2 Virus de murciélago de Lagos (Lagos bat)
Genotipo 3 Virus Mogola
Genotipo 4 Virus Duvenhage
Genotipo 5 Lyssavir~s de murciélago europeo 1, EBL 1 (European Bat Lyssavirus)
/
Genotipo 6 Lyssavirus de murciélago europeo 2, EBL2 (European Bat Lyssavirus)
Genotipo 7 Lyssavirus de murciélago australiano, ABL CAustralian Bat Lyssavirus)

Vesiculovirus Virus de la estomatitis vesicular. Otros virus que infectan vertebrados e invertebrados

Envoltura

e=>
4
Proteína M
Fosfoproteína P
~ Glicoproteína G

Figura 20-1 . Esquema de la estructura del virus de la rabia.

Q Nucleoproteína N A PtoteínaL

271
 VIROLOG ÍA ClÍNICA
El período de incubación en humanos es variable, desde
menos de diez días hasta más de seis años, con un promedio
de uno a tres meses; durante esta etapa el virus es indetecta-
ble y se replica localmente en el sitio de inoculación (músculo
estriado), exponiéndose temporalmente al sistema inmune.
Dado su neurotropismo, el virus ingresa a las terminaciones
nerviosas motoras y sensoriales del sistema nervioso periféri-
co por la adsorción de la glicoproteína G a receptores nicotí-
nicos de acetilcolina de las placas neuromusculares. El virus
avanza vía centrípeta hasta los ganglios de las raíces dorsales
mediante transporte axoplásmico retrógado; una vez que al-
canza la médula espinal, se produce con rapidez el ascenso
por las neuronas motoras hasta el cerebro, generando una en-
cefalitis. Posteriormente, se disemina vía nerviosa en dirección
centrífuga hacia órganos ricos en inervación como folículos
pilosos de piel cabelluda, córnea, glándulas salivales, pán-
creas, corazón, riñón, etc. Casi sin excepciones, una vez
que aparecen las manifestaciones clínicas la rabia tiene
una evolución fatal. Los anticuerpos neutralizantes induci-
dos por la glicoproteína G aparecen cuando la enfermE2Qad
clínica está bien establecida.
EPIDEMIOLOG(A
La rabia es una enfermedad prevenible mediante vacunación;
sin embargo, continúa siendo un problema de salud pública a
nivel mundial. No existe en algunas islas como Japón, Nueva
Zelanda, Inglaterra y en otros territorios como Grecia, Portugal,
Suecia y Noruega. En Latinoamérica, sólo Uruguay y Chile es-
tán libres de rabia humana transmitida por perros.
Anualmente se comunican más de 55.000 muertes por esta
enfermedad, la mayoría de ias víctimas son niños, y de estos el
30% al 50% corresponden a menores de quince años. Gene-
ralmente , las muertes se deben a que no fueron tratados o no
recibieron un adecuado tratamiento postexposición (TPE).
El virus de la rabia infecta a animales de sangre caliente, y
se mantiene y disemina en la naturaleza a través de diversos
reservorios. La rabia puede presentarse en dos formas: rabia
urbana y rabia selvática. En la rabia urbana, principalmente
en países en desarrollo, los animales domésticos como el pe-
rro y el gato son las principales fuentes para la transmisión al
hombre. En .la rabia silvestre, murciélagos (hematófagos y no
hematófagos), zorros, zorrinos, lobos , mapaches, mofetas y
coyotes son los principales reservorios y en algunos países del
Caribe, las mangostas.
La rabia paralítica bovina, transmitida por vampiros, sola-
mente se presenta en América, generando grandes pérdidas
económicas y la transmisión al hombre se ha incrementado
como resultado de asentamientos humanos en áreas que
constituyen el hábitat natural del vampiro.
ASPECTOS CLfNICOS
En humanos. La duración del período de incubación depende
de la cantidad de virus depositado y de la distancia entre el
sitio de inoculación y el cerebro. La fase prodrómica es de uno
a diez días e incluye fiebre moderada, malestar, anorexia, dolor
de cabeza y náuseas. Dolor, hormigueo y pequeños movimien-
--·272
tos involuntarios alrededor del sitio de la exposición son suges-
tivos de rabia incipiente. A partir de esta fase la enfermedad
puede presentarse como rabia furiosa o paralítica. La rabia
furiosa se caracteriza por signos neurológicos agudos, inclu-
yendo insomnio intermitente, ansiedad, parestesia, excitación,
agitación, alucinaciones , corea, disfagia, hipersalivación, pi-
loerección , priapismo y parálisis; a veces hay comportamiento
maníaco y síntomas clásicos de hidrofobia o aerofobia que se
manifiestan como espasmos faríngeos fóbicos que siguen a
estímulos provocativos. Períodos de lucidez se alternan con
pérdida de la conciencia. El curso clínico es agudo con pará-
lisis generalizada, coma y muerte, que sucede dentro de días.
La rabia "muda" o paralítica es menos dramática y se carac-
teriza por parálisis ascendente, donde la hidrofobia no es una
característica predominante. En estos casos la médula espinal
está más afectada que el cerebro. Al igual que en la rabia furio-
sa, la muerte es inevitable.
Existen cinco casos bien documentados de supervivencia a
rabia clínica, todos con historia de vacunación antirrábica y un
sólo caso excepcional con inducción de coma, terapia intensi-
va y sin inmunoprofilaxis antirrábica.
En animales. Se puede presentar tanto la rabia furiosa co-
mo la paralítica o muda. Los cambios tempranos en la con-
ducta del animal, la parálisis motora ascendente, con debilidad
e incoordinación de los miembros posteriores y acentuación
de la disfunción locomotora son síntomas característicos. El
d.esarrollo de paraplejía sin historia de lesión traumática es muy
sospechosa de rabia.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El antecedente de exposición a un animal sospechoso y los
síntomas neurológicos permiten el diagnóstico clínico de la
rabia, siendo esencial la confirmación de laboratorio debido
a que muchas otras encefalitis pueden ser confundidas con
rabia. En la Tabla 20-2 se describen las pruebas de laboratorio
utilizadas actualmente.
En animales. El diagnóstico en animales no se realiza en el
animal vivo. El animal sospechoso mordedor debe ser obser-
vado por diez días debido a que el virus se encuentra en la sa-
liva entre tres y siete días antes de la aparición de los síntomas
de rabia. Si durante esos diez días el animal está sano, puede
descartarse la rabia. Por lo tanto, es muy importante ubicar y
observar al animal en este período y no sacrificarlo .
La histopatología, antes comúnmente empleada, aún es uti-
lizada en algunas partes del mundo y se basa en la tinción del
tejido nervioso para detección de inclusiones intracitoplasmáti-
cas llamadas "corpúsculos de Negri". El método de elección
para el diagnóstico de laboratorio es la detección de antí-
geno rábico (proteína N y glicoproteína G) mediante inmu-
nofluorescencia directa (IFD) en tejido nervioso, debido a su alto
grado de sensibilidad y especificidad. El aislamiento viral a par-
tir de tejido cerebral, saliva, LCR u orina -en cultivos celulares
y por inoculación intracerebral en ratones lactantes o ratones
recién destetados (prueba biológica)- debe ser confirmado
por IFD; sin embargo, raramente se usa con fines diagnósticos
y requiere de laboratorios especializados. Asimismo, se puede
detectar el ácido nucleico viral mediante la reacción de la poli -
merasa en cadena (PCR) convencional o en tiempo real .

Tabla 20-2. Diagnóstico de laboratorio
Pruebas de laboratorio
IFD*
Aislamiento viral (en animales o cultivos celulares)
Detección del genoma viral (PCR)
Detección de anticuerpos antirrábicos (RFFIT**, ELISA, IFI***)
* lnmunofluorescencia directa.
** Rapid Fluorescent Focus lnhibition Test (prueba rápida de inhibición de focos fluorescentes).
*** lnmunofluorescencia indirecta.
En humanos. El diagnóstico ante mórtem en humanos
requiere de muestras repetidas tomadas en diferentes mo-
mentos de la evolución; los resultados negativos en muestras
tempranas no descartan rabia, debiéndose muchas veces
confirmar el diagnóstico de laboratorio post mórtem en tejido
cerebral. Se recomienda la detección de antígenos por inmu-
nofluorescencia en células de córnea o piel velluda (biopsia de
piel de la nuca); según las posibilidades, puede hacerse detec-
ción del ARN en saliva, lágrimas o LCR por PCR.
El diagnóstico post mórtem puede hacerse con varias de
las técnicas mencionadas en muestras del tronco encefálico
y cerebelo.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
La prevención de la rabia humana tiene como base el control
eficaz de la enfermedad en los animales domésticos y salvajes.
En los animales domésticos (perros y gatos) se requiere de va-
cunación antirrábica, control de población canina (planificación
de la gestación y esterilización de hembras), saneamiento de
perros y gatos (captura) y control de foco cuando hay confir-
mación por laboratorio de uno o más casos de rabia. En huma-
nos, la prevención está basada en la promoción y educación
sanitaria a la población y en la aplicación de medidas para la
tenencia responsable de mascotas.
La exposición humana al virus de la rabia es una emergen-
cia y no debe retardarse o diferirse. La primera medida pro-
tectora es el tratamiento local de la herida mediante el lavado
inmediato con agua y jabón, desinfectado con etanol 70% o
povidona yodada, seguida de la atención sanitaria para trata-
miento postexposición (TPE).
La rabia es una de las pocas enfermedades en que la
vacuna es efectiva cuando es administrada durante el
período de incubación. La primera vacunación humana an-
tirrábica fue realizada por Pasteur en 1884, quien obtuvo la
cepa "Pasteur" a partir de pasajes sucesivos en cerebros de
conejos de un virus rábico calle; además, se sometió a se-
cado al aire y a temperatura ambiente, para disminuir rápida-
mente la virulencia por desecación progresiva, lo que produjo
un acortamiento y fijación del período de incubación en seis a
siete días, denominándose a esta cepa "virus fijo". Desde los
tiempos de Pasteur numerosas vacunas derivadas de tejido
nervioso infectados han sido desarrolladas. La más empleada
fue la vacuna Fuenzalida-Palacios desarrollada en Chile en
C APíTuLo 20 - Z ooNOSIS
Humanos Animales
Antemórtem Postmórtem Postmórtem
Frotis de córnea
Biopsia de cuero ca belludo
Saliva
Tejido cerebral Tejido cerebral
LCR
Saliva
LCR
LCR
la década de 1950 a partir de cerebro de ratón lactante (CRL),
perfeccionada posteriormente y que aún es usada en varios
países. El principal problema asociado a la vacuna tipo CRL
son las reacciones neurológicas ocasionadas en 1 de cada
1.000 vacunados , por reacción autoinmune desencadenada
por la mielina del cerebro de ratón presente en la vacuna.
Otras vacunas desarrolladas en embriones de pato también
han sido utilizadas, pero por su poca efectividad su uso se ha
discontinuado. Actualmente, la OPS/ OMS recomienda el uso
de vacunas producidas en cultivos celulares , debido a su alta
potencia y a sus menores reacciones adversas. La incidencia
de reacciones neurológicas asociadas a estas vacunas es ba-
ja, 1 por cada 500.000 pacientes tratados.
Todas las vacunas antes mencionadas son a "virus muerto
inactivado" y pueden ser aplicadas vía intramuscular (en adul-
tos en el área deltoidea del brazo y en niños en el área anterola-
teral del muslo) o intradérmica y en esquemas recomendados
por cada fabricante. Para la inmunización de animales silves-
tres (zorros) se utilizan vacunas de uso oral a "virus vivo ate-
nuado". La aplicación de vacunas antirrábicas recombinantes
está en etapa de estudio.
La inmunización pasiva se emplea asociada a la vacuna,
usándose suero antirrábico (SAR) heterólogo e inmunoglobu-
lina humana antirrábica (IGHAR). El SAR es preparado a partir
de suero de animales (equinos y otros rumiantes) hiperinmuni-
zados y la IGHAR es producida a partir de plasma de dadores
previamente inmunizados. También se ha reportado el uso ex-
perimental de anticuerpos monoclonales.
La aplicación del TPE depende del análisis de varios fac-
tores relacionados con el animal agresor, el área geográfica
y la naturaleza de la exposición al virus rábico (Tabla 20-3). El
esquema de administración de vacunas preparadas en cultivo
celular consiste en inyecciones im en los días O, 3, 7, 14 y 28.
En algunos países aún se utiliza para el TPE la vacuna tipo
CRL y consiste en la administración im en esquema clásico:
días 1, 2, 3, 4 ...... 14 seguida de dos refuerzos a los diez y
veinte días y en esquema reducido en días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y
tres refuerzos en días 1O, 20, 60.
Se aconseja la vacunación preexposición en personas de
alto riesgo (tres dosis a los O, 7 y 21 a 28 días: personal de
laboratorios, veterinarios, vacunadores, oficiales de fauna sil-
vestre, exploradores y viajeros a zonas con rabia endémica).
Debe realizarse la cuantificación de anticuerpos neutralizantes
semestral o anualmente (títulos ¿ de 0,5 Ul/ mL).
273
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 20-3. Tratamiento postexposición (TPE) de rabia humana

Animales domésticos (perros y gatos)

Naturaleza del contacto Condición del animal Tratamiento postexposición

Contacto indirecto Aparentemente sano o con signos No hacer tratamiento.

Contacto con lesión leve
Contacto con lesión grave por
mordedura o lesión en cara o
lesiones múltiples
Animales silvestres excepto
murciélagos
Murciélagos (especie de alto
riesgo)
sugestivos de rabia
Aparentemente sano o con signos
su-gestivos de rabia:
a) Observación por 1Odías
b) Animal no ubicable
e) Animal muerto
Aparentemente sano o con signos
sugestivos de rabia:
a) Observación por 1Odías
b) Animal no ubicable
e) Animal muerto
Animales silvestres
Con posibilidad de diagnóstico de
laboratorio
Sin posibilidad de diagnóstico de
laboratorio
El descarte de rabia en estos animales
sólo puede ser realizado por prueba
biológica, que demora hasta 4S días
Iniciar vacunación hasta el día so y no continuar sólo si el animal está
clínicamente sano.
Iniciar inmediatamente vacunación.
Iniciar inmediatamente vacunación y discontinuar sólo si el resultado del
laboratorio es negativo (IFD).
lniciarTPE con suero y vacuna hasta el so día y no continuar el esquema
sólo si el animal está clínicamente sano.
Iniciar inmediatamente TPE con suero y vacunación a esquema completo.
Iniciar inmediatamente TPE con suero y vacunación a esquema completo
y discontinuar sólo si el resultado del laboratorio es negativo (IFD).
Inicio inmediato de TPE con suero y vacunación a esquema completo y
discontinuar sólo si el resultado del laboratorio es negativo (JFD).
Inicio inmediato de TPE con suero y vacunación a esquema completo.
Inicio inmediato de TPE con suero y vacunación a esquema completo.

HANTAVIRUS tente y asintomática. La infección puede trasmitirse a humanos

Marcela Ferrés
Pablo A Vial
La infección por hantavirus fue descrita inicialmente en Asia a
principios del siglo xx. En 1976, Lee y cols., en Corea, aisla-
ron por primera vez el virus del roedor Apodemus agrarius y
lo denominaron virus Hantaan. El síndrome clínico asociado a
este virus y otros presentes en Asia y Europa del Este (Seoul,
Puumala, Dobrava) es la fiebre hemorrágica con síndrome re-
nal. En 1993 se identificó un nuevo virus del mismo género
Hantavirus, el virus Sin Nombre (VSN), en los EE.UU., que se
asoció a insuficiencia respiratoria aguda y shock, denominado
síndrome cardiopulmonar. En los años siguientes se descri-
bieron otros virus asociados a este síndrome en América del
Sur: Andes (ANDV), Oran, Laguna Negra, Juquitiba y Panamá
(Choclo).
La aparición de hantavirus en el continente americano ha
representado un desafío multidisciplinario que ha motivado es-
tudios en las áreas de epidemiología, ecología, virología clínica,
biología molecular, cuidados intensivos del paciente crítico e in-
tervenciones terapéuticas y de control de la infección. Al mismo
tiempo, ha estimulado el estudio de zoonosis, la vigilancia de
infecciones emergentes y el monitoreo de infecciones virales.
Los hantavirus son virus RNA con envoltura pertenecientes
a la familia Bunyaviridae. Su reservorio natural son roedores
de la familia Muridae, en los que produce una infección persis-
por inhalación de secreciones (excretas, orina, saliva) de roe-
dores infectados. Se han reconocido dos formas clínicas de
la enfermedad: fiebre hemorrágica con compromiso renal
(FHSR) (Europa y Asia) y síndrome cardiopulmonar (SCPH)
(América). Ambas entidades clínicas se diferencian por los ór-
ganos blanco predominantemente afectados, por la distribu-
ción geográfica de los casos, por las especies de roedores
que constituyen el reservorio viral, y por la morbilidad-letalidad
asociada a la enfermedad en el hombre.
PROPIEDADES
Los hantavirus son virus esféricos con manto que miden entre
90 a 11 O nm de diámetro. De su envoltura protruyen dos glico-
proteínas (G1 y G2); el genoma tiene tres segmentos de ARN
circulares de hebra simple de polaridad negativa. El segmento
L (grande) de 6530-6550 pb codifica la ARN polimerasa (fun-
ciona como transcriptasa y replicasa), el segmento M (media-
no) de 3613-3707 pb codifica la síntesis de las glicoproteínas
G1 y G2, y el segmento S (pequeño) de 1696-2083 pb codifica
la nucleoproteína o proteína N; además, se codifican dos pro-
teínas no estructurales. La proteína N es altamente conservada
entre los diferentes hantavirus. Las glicoproteínas tienen mayor
variabilidad y son especie específica. Los criterios para clasi-
ficar a los hantavirus se basan en las propiedades de neutra-
lización de anticuerpos y en las diferencias en las secuencias
genómicas del segmento M.

- - - 274

Dado que el virus tiene una envoltura lipídica, es inactivado
por la desecación, exposición a la luz solar y es sensible al
cloro, la mayoría de los desinfectantes, a los detergentes y a
los solventes de grasas.
El virus se replica principalmente en células endoteliales y
células hematológicas mononucleadas. La entrada a la cé-
lula se realiza por endocitosis mediada por la interacción de
la glicoproteína Gl con el receptor celular de la integrina ~3,
presente en células endoteliales, plaquetas y macrófagos. La
replicación transcurre exclusivamente en el citoplasma, como
es habitual en virus ARN; las glicoproteínas formadas se acu-
mulan en el Golgi, donde se juntan a las nucleocápsulas de los
tres fragmentos de ARN negativos. La envoltura la obtienen del
aparato de Golgi y las nuevas partículas son transportadas en
vesículas secretoras a la membrana plasmática, desde donde
salen por yemación (Figura 20-2).
PATOGENIA E INMUNIDAD
El virus ingresa por inhalación al tracto respiratorio , inicia su
replicación y durante el período de incubación produce una
viremia que culmina en un plazo de una a seis semanas con
la aparición de síntomas de espectro variable y una respuesta
inmune específica humoral y celular. Se ha documentado repli-
cación de hantavirus en células endoteliales de diversos tejidos,
cuyo principal efecto se traduce en un aumento de la per-
meabilidad vascular, hipotensión arterial y plaquetopenia.
En FHSR , el principal efecto se observa en los riñones , mientras -
que en SCPH el daño se focaliza en el pulmón y el corazón .
Las ~3 integrinas que el virus utiliza como receptor son
fundamentales para mantener las propiedades de barrera mi-
crovascular del endotelio y la agregación plaquetaria. Por esta
razón, la interacción entre hantavirus y ~3 integrina podría al-
terar la modulación de la permeabilidad de las células endote-
liales y aumentar la permeabilidad vascular. Este efecto podría
asociarse a la inducción de interleuquinas u otros mediadores
solubles de la respuesta inmune celular. Este último mecanismo
podría explicar, a través de la constitución genética individual y
la variabilidad de respuesta inmune que esta condiciona en el
huésped, las diferencias en la expresión clínica de la infección.
Los estudios inmunohistoquímicos realizados en tejidos de
autopsia han encontrado antígenos virales en células endotelia-
Secuencias terminales o
complementarias
Glicoproteína 2 (G2)
ARN polimerasa
dependiente de ARN
Figura 20-2. Esquema de la estructura del hantavirus. Cada uno de los tres segmentos circu lares tiene una ARN polimerasa ARN dependiente pa ra su transcripción y
replicación. La s glicoproteínas Gl y G2 protruye n a través de la envoltu ra lipídica.
C APÍTULO 20 - ZOONOSIS
les del pulmón, riñón , bazo, hígado, corazón, glándulas supra-
rrenales , salivales y el cerebro. Por otro lado , en estudios de la
historia natural de la enfermedad en individuos infectados con
el virus Andes se ha demostrado que el genoma del virus es
detectable en células mononucleares de la sangre desde quin-
ce días antes de la aparición de los primeros síntomas hasta
noventa días después. Durante la fase aguda de la enferme-
dad , el virus está presente en plasma, células mononucleares
de la sangre, en secreciones respiratorias y en orina.
La proteína N y las glicoproteínas Gl y G2 inducen una
respuesta inmune del huésped y en particular la formación de
anticuerpos neutralizantes. Una respuesta precoz y de altos
títulos de anticuerpos neutralizantes se asocia a un mejor pro-
nóstico de sobrevida para la infección por SNV y ANDV.
EPIDEMIOLOGÍA
El reservorio natural del virus son los roedores de la familia Mu-
rinae, y en América específicamente, la subfamilia Sigmodoti-
nae. Estos últimos son roedores silvestres y no se encuentran ,
sino excepcionalmente, en ambientes urbanos. Se han descri-
to sobre veinte sera/ genotipos de hantavirus en América, 50%
de los cuales se ha asociado a enfermedad en el hombre.
En general, cada hantavirus es específico a una especie
de roedor, y su filogenia se asemeja estrechamente a la filo-
genia del roedor reservorio. El reservorio del virus Andes es
el 0/igoryzomys longicaudatus o "ratón de cola larga" y el
del virus Sin Nombre el Peromyscous maniculatus o "ratón
venado". Ambos tienen un hábitat rural específicamente en
zonas arbustivas, boscosas y cerca de cursos de agua, entre
O y 1.500 m sobre el nivel del mar. La prevalencia de infección
en estos roedores, medida por la presencia de anticuerpos
lgG específicos contra el virus, varía según el área geográfica
y la temporada del año . Entre el 1% y el 10% de los roedores
son serológicamente positivos , predominantemente roedores
adultos y machos. La transmisión entre roedores es horizon-
tal, principalmente a través de inhalación de partículas virales
desde secreciones infectadas y de contacto directo en pe-
leas y otras conductas agresivas. La infección en roedores
es per?istente y el virus se excreta en fecas, orina y saliva por
períodos prolongados o de por vida. Sin embargo, el período
de mayor excreción de virus en secreciones es de tres a diez
semanas postinfección.
Proteína de la
nucelocápside (N)
SegmentoS }
.,__ _ _ Segmento M ARN
.,__ _ _ Segmento L
Glicoproteína 1 (Gl)
275
 VIROLOGÍA ClÍNICA
El hombre adquiere la infección principalmente a través de
la inhalación de secreciones aerosolizadas de roedores in-
fectados. Esta transmisión ocurre en ambientes rurales, en cir-
cunstancias laborales, domésticas o recreacionales tales como
trabajos forestales, actividades agrícolas, desmalezamiento, lim-
pieza de bodegas o casas con roedores silvestres. Además,se
ha documentado transmisión persona a persona del virus An-
des. Esta vía de transmisión explica la baja proporción de infec-
ciones en estas regiones y se asocia al contacto estrecho con
un individuo infectado durante la fase prodrómica.
La pareja sexual de un caso tiene un riesgo del 20% de ad-
quirir la infección comparada con el 1,7% de otros contactos.
La mortalidad asociada a SCPH, que varía según el virus y la
región, fluctúa entre el 10% (virus Choclo, Panamá) y el 40%
(VSN, EE.UU. y virus Andes, Argentina y Chile). El período de
incubación es en promedio de 18 días, con un rango fr entre 7
y 42 días (Tabla 20-4 y Figura 20-3).
CUADRO CLÍNICO
La fase prodrómica se asemeja a una influenza y se caracteriza
por fiebre, cefalea y mialgias; la mitad de los casos presenta
también náuseas, diarrea y vómitos, y con menor frecuencia
(15%-30% casos) artralgias, petequias, conjuntivitis y visión
borrosa. Esta fase dura tres a cuatro días (rango 1 a 12 días).
Tabla 20-4. Virus representantes del género Hantavirus en diversas localidades
Virus Reservorio
Hantaan Apodemus agrarius
Seoul Rattus norvegicus ("guarén")
Rattus rattus ("rata negra o de tejado")
Puumala Clethrionomys glareolus
Sin Nombre Peromyscus maniculatus ("ratón venado")
Andes 0/igoryzomys longicaudatus ("ratón colilarga")
Choclo 0/igoryzomys fulvescens ("rata arrocera")
Laguna Negra Calomys laucha ("laucha chica")
Juquitiba 0/igoryzomys nigripes -
Figura 20-3. 0/igoryzomys /ongicaudatus encontrado en zona
boscosa de la Región de Los Lagos. Su pelaje es café y su vientre
gris. Sus patas traseras están articuladas de tal forma que se moviliza
saltando. El tamaño promedio de un adulto es de 1Ocm y la cola de
13 cm. Es de hábito nocturno y se alimenta de hierbas y semillas. En
Chile, alrededor del 1% al 10% de los ratones analizados es serológi-
camente positivo. Foto: Mariana Acuña.
--·276
Luego se pasa a la fase cardiopulmonar, de instalación súbita
y precedida por disnea y tos, que en pocas horas progresa a
insuficiencia respiratoria con edema pulmonar; los pacientes
requieren de oxígeno suplementario "Y el 75% de ventilación
mecánica. El 50% de los casos en esta etapa desarrolla un
shock cardiogénico, que representa un factor de mal pronós-
tico. El aumento de la permeabilidad vascular que explica el
edema pulmonar es una alteración funcional transitoria que
dura 48 a 72 horas, luego de lo cual la función pulmonar se
recupera rápidamente. El shock cardiogénico es de difícil ma-
nejo y la principal causa de muerte. La letalidad del SCPH es
del 40% y el 95% de las muertes ocurre en las primeras 48
horas de evolución.
Los pacientes que sobreviven a esta fase inician la resolución
del cuadro con un importante aumento en la diuresis (fase diuré-
tica). En promedio la estadía en cuidados intensivos dura cinco
días y la hospitalización diez días (Tabla 20-5 y Figura 20-4).
Laboratorio
El hemograma se altera precozmente, en la fase prodrómica,
con disminución de las plaquetas, leucocitosis o leucopenia y
aparición de inmunoblastos, células linfoides inmaduras con
un núcleo prominente y citoplasma marginal intensamente ba-
sófilo (Figura 20-5). Al comienzo de la insuficiencia respiratoria
el hematocrito aumenta considerablemente como una expre-
Enfermedad Localización geográfica
Enfermedad hemorrágica con compromiso renal Asia y Europa
Enfermedad hemorrágica con compromiso renal Asia, Europa y América
Nefropatía epidémica Europa y Asia
Síndrome cardiopulmonar Norteamérica
Síndrome cardiopulmonar Sudamérica, Chile y
Argentina
Fiebre hemorrágica Centroamérica, Panamá
Síndrome cardiopulmonar
Síndrome cardiopulmonar, síndrome febril Paraguay
Síndrome cardiopulmonar Sudamérica, Brasil -
 CAPíTULo 20 - ZooNOSIS

sión del alza de permeabilidad vascular y de la hemoconcen-
tración. Es frecuente el incremento de las transaminasas, de la
deshidrogenasa láctica y la prolongación moderada del tiempo
parcial de tromboplastina. La radiografía de tórax puede cam-
biar en horas desde un patrón intersticial inespecífico a ede-
ma pulmonar difuso. En el examen de orina puede observarse
hematuria. El 50% de los pacientes presenta aumento de la
creatinina plasmática.
El diagnóstico específico se realiza con la serología específi-
ca de lgM/IgG para hantavirus (Andes o Sin Nombre) mediante
ELISA o strip blot. La detección de lgM es positiva al inicio del
SCPH. En etapas más precoces o como método alternativo,
puede utilizarse detección del virus por RT-PCR en células nu-
cleadas de la sangre.
En la Tabla 20-5 se resumen los elementos clínicos y de labo-
ratorio que ayudan al diagnóstico de infección por hantavirus.

Tabla 20-5. Elementos clínicos y de laboratorio que apoyan el diagnóstico de infección por hantavirus

Síntomas Fiebre, cefalea, mialgias, diarrea y/o vóm itos. Mareos, odinofagia, visió n borrosa. Dificultad respiratoria y tos,
que se presentan cuando se ha desencadenado el compromiso pulmonar

Signos Petequias, inyección conjuntiva!, taquipnea, estertores, hipotensión arterial, cianosis

Laboratorio general Precozmente el hemograma muestra caída de las plaquetas e inmunoblastos

En fase aguda concomitante con compromiso pulmonar se observa:
Alza de hematocrito, leucocitosis
Elevación de deshidrogenasa láctica
Elevación moderada de transaminasas
Elevación de creatinina plasmática

Laboratorio de virología confirma el Serología positiva lgM para virus Andes o SNV
diagnóstico Serología lgG puede ser indetectable en la fase sintomática precoz
PCR segmento S en células nucleadas sanguíneas

Figura 20-4. Evolución de poco más de 24 horas después de la primera consulta por fiebre y cefalea de un varón de trece años con SCPH grave. La primera placa
es normal. En la segunda, previa a conexión a ventilación mecánica, ambos campos pu lmonares están con edema difuso y se observa derrame pleural a la derecha. Dr.
Alejandro Donoso. Hospital Padre Hurtado.

Figura 20-5. Imagen de dos inmunoblastos en que se aprecia el núcleo intensamente basó-
filo y el citoplasma marginal rodeando al núcleo. En concomitancia a este hallazgo siem pre
hay disminución de la cantidad de plaquetas en el frotis.

277
 VI ROLOGÍA CLÍNICA

Medidas de bioseguridad en el paciente riesgo. Forma parte de un programa nacional de inmunizacio-

hospitalizado nes en Corea del Sur.

Se deben tomar precauciones estándares, idealmente internar
al paciente en una pieza individual y usar medidas de protec-
ción adicional (delantal , guantes , mascarilla No 95 con filtro de
alta eficiencia y antiparras), especialmente en procedimientos
como intubación, aspiración de secreciones y obtención de
muestras para exámenes de laboratorio. Las muestras de san-
gre y secreciones deben enviarse en tubos de plástico, en-
vueltas en papel absorbente y en un contenedor de plástico
señalando la presencia de fluidos contaminados.
Están en desarrollo nuevas vacunas ADN que han utiliza-
do plasmidios que contienen el segmento M del virus Hanta-
an y del virus Andes; sin embargo, los niveles de anticuerpos
neutralizantes posvacunación no han sido altos ni duraderos,
aunque la revacunación ha mostrado resultados alentadores.
En conclusión , no existe una vacuna efectiva para este virus y
las vacunas de ADN demorarán en estar disponibles para uso
en humanos.

PREVENCIÓN
Medidas generales
Si bien la transmisión es incidental y generalmente impredeci-
ble, debe evitarse todo contacto con roedores, sus nidos o sus
secreciones (especialmente excretas). Es indispensable educar
a las personas que viven en regiones en que han habido casos
de transmisión domiciliaria, peridomiciliaria o laboral. Deben
aplicarse estrictas medidas de control de roedores alrededor
de las casas y lugares aledaños: evitar acceso a comida o ba-
sura, usar trampas, favorecer depredadores naturales (gatos,
lechuzas) , mantener despejado los alrededores de la casa y la
leña separada del piso y lejos de la casa. No se deben tocar
los roedores muertos. Respecto de los riesgos recreacionales ,
se debe ventilar y desinfectar las casas o cabañas que hayan
estado en desuso, mantener la comida y basura en recipientes
cerrados, no desmalezar sitios de campamento y no dormir en
contacto con la tierra (Figura 20-6).
Vacunas
En la actualidad existe una vacuna licenciada para el uso en
humanos (Hantavax®) hecha por virus Hantaan inactivado con
formalina. Sus principales indicaciones son poblaciones de
TRATAMIENTO
Aún no existe un tratamiento específico para esta infección
en la fase de SCPH. Por lo tanto, el diagnóstico precoz y el
manejo de cuidado intensivo son la clave del tratamiento has-
ta superar el período crítico de edema pulmonar, insuficiencia
respiratoria y shock. Dado que el deterioro del paciente es muy
rápido y progresivo, se requiere una monitorización de su con-
dición minuto a minuto y establecer precozmente las medidas
de soporte correspondiente (ventilación mecánica, restricción
de líquidos, drogas vasoactivas).
El hantavirus es sensible a ribavirina, y en modelos animales
ha probado ser eficaz en prevenir el SCPH utilizado durante el
período de incubación. Sin embargo, un estudio en humanos
c.on hantavirus y SCPH no demostró eficacia.
La circulación extracorpórea (ECMO) sirve como terapia de
rescate en algunos casos de insuficiencia cardiopulmonar se-
vera que no han respondido a la terapia con ventilación con-
vencional y drogas vasoactivas.
La metilprednisolona en altas dosis ha sido utilizada em -
píricamente en algunos pacientes; estudios no controlados
sugieren .que su uso precoz durante el pródromo o inicio del
SCPH evita la progresión a shock. Se encuentran en ejecu -

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14

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Figura 20·6. Curva epidem iológ ica de infección por hantavi ru s. Chile, 1995-2007. Fuente: http://epi.minsa l.cl/.

--·278
 C APÍTULO 20 - ZOONOSIS

ción estudios controlados para obtener conclusiones más asiático. Existe también una forma leve de FHSR, conocida co-
universales. mo nefropatía epidémica, que es causada por el virus Puumala.
La administración de plasma inmune con altos niveles de
anticuerpos neutralizantes obtenido de pacientes que se re-
cuperaron de la infección es una alternativa de tratamiento ac- ARENAVIRUS
tualmente en evaluación.
Víctor Romanowski
Otro síndrome asociado con hantavirus es la fiebre hemo-
rrágica con síndrome renal, terminología de consenso sugerida
La familia Arenaviridae, cuyo prototipo es el virus de la cario-
por la OMS en 1982. Los virus Hantaan y Dobrava son respon-
meningitis linfocitaria (LCMV, Lymphocytic ChorioMeningitis
sables de miles de casos anuales de FHSR en Europa y Asia,
Virus), está constituida por 22 especies reconocidas por el
caracterizados por un pródromo similar a influenza, seguido de
Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV). Los are-
una fase de hipotensión y luego una fase oligúrica con insufi-
navirus que producen enfermedad solamente en el hombre se
ciencia renal y proteinuria, con una letalidad que puede llegar
presentan en la Tabla 20-6.
al 10%. Los reseNorios del virus Seoul, otro hantavirus, son el
Rattus norvegicus y el Rattus rattus, roedores de distribución El nombre de la familia deriva del aspecto granular o "areno-
mundial. Produce una forma moderada de FHSR con < 1% de so" del interior de las partículas virales obseNadas por micros-
letalidad. Estudios seroepidemiológicos en humanos y roedores copia electrónica de transmisión en cortes ultrafinos de tejidos
han permitido reconoer esta entidad en todos los continentes, infectados (Figura 20-7). Las partículas virales brotan de las
tanto en zonas urbanas como rurales; sin embargo, la mayoría células infectadas adquiriendo una envoltura derivada de la
de los casos se diagnostica en Japón, Corea, China y el sudeste membrana plasmática.

Tabla 20-6. Enfermedades causadas por arenavirus

Nomenclatura
Virus Enfermedad Vector o reservorio Distribución
según /CTV*

Coriomen ing itis LCMV Meningitis linfocítica aséptica Mus muscu/us Mundial
linfocítica
Lassa LASV Fiebre de Lassa (fiebre hemorrág ica) Rata (Mastomys natalensis) África occidental
Junín JUNV Fiebre hemorrágica argentina (FHA) Ratón maicero (Calomys musculinus) Argentina
Machupo MACV Fiebre hemorrágica boliviana (FHB) Calomys callosus Bolivia
Gua na rito GTOV Fiebre hemorrágica venezolana (FHV) Zygodontomys brevicauda Venezuela
Sabiá SABV Fiebre hemorrágica brasileña Desconocido Brasil
Whitewater Arroyo WWAV Fiebre hemorrágica viral Ratón del bosque Neotoma Sudoeste de EE.UU.
Chapare CHAV Fiebre hemorrágica viral Desconocido Bolivia
Flexa l FLXV Enfermedad similar a influenza Ratón del arroz (Oryzomys) Brasil

Taca ribe TCRV Enfermedad similar a influenza Murciélago (Artibeus) Trinidad

* ICTV: lnternational Committee for the Taxonomy ofViruses.

Espícula de
glicoproteínas

Figura 20-6. Diagrama de la estructura de un arenavirus. Izq.: diagrama de la estructura del virión. L, proteína L (ARN polimerasa); NC, nucleocápsula; R, ribosoma. Der.:
microscopia electrónica del LCMV. A, vi riones brotando de la superficie de una célula BHK-21 infectada; B-D, imágenes de criomicroscopia electrónica de viriones: las pun-
tas de flecha señalan las espículas de glicoproteínas compuestas por la proteína transmembrana G2 asociada con el péptido seña l esta ble SSP y la proteína globu lar G1 en
forma de trímeros. Las barras miden 100 nm. Fuente: adaptada de Sa lvato y cols., 2005.

279
 VIROLOGÍA CLÍNICA
Esencialmente, se trata de virus de roedores, que se cla-
sifican en dos grandes grupos. Los llamados arenavirus del
Viejo Mundo (Eurasia y África) están asociados con roedores
de la familia Muridae, mientras que los arenavirus del Nuevo
Mundo se encuentran asociados con la subfamilia de Sigmo-
dontinae de roedores americanos. Los diferentes arenavirus
infectan preferentemente una especie de roedor que cons-
tituye su huésped principal y son endémic.os en regiones
geográficas relativamente restringidas. En contraste, el LCMV
infecta al ratón común, Mus musculus, lo que probablemente
explique que sea el único arenavirus de distribución mundial.
Otra excepción es el virus Tacaribe, que fue aislado de un
murciélago.
PROPIEDADES
Estructura. Los viriones poseen una envoltura en la que se
observan proyecciones de estructuras triméricas constituidas
por los productos de procesamiento de la proteína GPC: G1,
G2 y SSP. El péptido señal SSP es esencial para el ensamblaje
de las espículas de glicoproteínas y la fusión de membranas.
La cara interna de la membrana está tapizada por la proteína
de matriz Z. En el interior de los viriones se observan nucleo-
cápsulas circulares y de simetría helicoidal que contienen el
genoma constituido por dos moléculas de ARN monocatenario
(L y S) asociadas con la proteína N, la más abundante de las
proteínas virales . También se encuentran varias copias de una
proteína de alto peso molecular (L) , que posee actividad ARN
polimerasa dependiente de ARN. Las dos moléculas de ARN,
denominadas L (long 7,5 kb) y S (short 3,5 kb), poseen dos
marcos de lectura abiertos cada una, no superpuestos y de
polaridad opuesta (positiva en el extremo 5' y negativa en el
3') que dieron origen a la denominación ambisense para dife-
renciar esta estrategia de las conocidas para otros genomas
de ARN de cadena simple (negative y positive sense) . Ade-
más, el apareamiento entre las secuencias complementarias
de sus extremos 5' y 3' da lugar a la conformación circular de
~ las nucleocápsulas. El ARN L contiene la información para las
proteínas Z y L, mientras que el ARN S codifica para el precur-
sor de las glicoproteínas (GPC) y la proteína mayoritaria de la
nucleocápsula N (Tabla 20-7).
Los viriones son pleomórficos (50-300 nm) e incluyen un
número variable de ribosomas en su interior que le otorgan un
aspecto granulado o "arenoso" en micrografías electrónicas.
Tabla 20-7. Proteínas virales
Proteína viral Función propuesta
L ARN polimerasa ARN depend iente
Z Proteína de matriz
N Nucleocápsula
GPC Precursor de las glicoproteínas de envoltura (SSP+G 1+G2)
Gl Interacción con receptor(es) celu lar(es)
G2 Fusión de membranas
SSP Péptido señal estable
--·280
Ciclo replicativo. La interacción virus-célula comienza con
el contacto de la proteína G 1 de las espículas virales con el
receptor celular a-distroglicano en el caso de algunos are-
navirus o el receptor de transferrina en otros . Esto provoca
la curvatura de la membrana celular para dar lugar a la en-
docitosis, seguida de la fusión entre las membranas del vi-
rus y de la vesícula endocítica. A continuación se liberan las
nucleocápsulas (ARN + proteína), que actúan como moldes
para la transcripción y replicación en el citosol. Solamente
las moléculas subgenómicas que contienen un solo marco
de lectura abierto funcionan como ARNm y son abordadas
por la maquinaria de traducción para sintetizar las proteínas
L, Z, N y GPC; esta es procesada en el sistema del retículo
endoplásmico-aparato de Golgi para producir G 1 + G2 + SSP,
que se ensamblan formando las espículas. La proteína Z juega
un papel en la regulación de la transcripción y es la proteína
de matriz que contribuye a la morfogénesis de las partículas
virales. Durante la yemación se incorporan proporciones no
equimolares de las nucleocápsulas L y S y cantidades varia-
bles de ribosomas .
Evolución, diversidad y virus emergentes. La correlación
entre la filogenia del roedor hospedero y los virus sugiere una
asociación prolongada en el tiempo y un proceso de coevolu-
ción. La diferenciación de las especies de arenavirus mediante
procesos de recombinación de ARN y adaptación coevolutiva
al huésped son las bases de la diversidad viral. Además , du-
rante la coinfección de un mismo huésped con dos arenavi -
rlis diferentes, la naturaleza segmentada del genoma (ARN L
y S) permite la generación de una progenie con viriones con
diferentes combinaciones de ARN L y S (reassortment) . En
este contexto, la diversidad de roedores-huéspedes y de las
especies de arenavirus ofrece la base para la emergencia de
nuevos virus y contribuye al riesgo de que aparezcan variantes
patógenas para el hombre.
EPIDEMIOLOGÍA
Los arenavirus suelen establecer una infección persistente
con poca o ninguna sintomatología en el roedor. Sin embargo ,
ocasionalmente se transmiten a los seres humanos por la in-
halación o el contacto con material contaminado con fómites
(saliva, orina, excretas) de los roedores infectados, pudiendo
provocar una fiebre hemorrágica (FH) severa. La mordedura no
es un mecanismo habitual de transmisión. Así, los arenavirus
se han convertido en causantes de enfermedades emergentes
Localización en la partícula viral
Interior del virión, asociada con las nucleocápsulas
Parte interna de la envoltura vira l
Nucleocápsula s
No forma parte de las partículas virales maduras; retículo endoplásmico
de las células infectadas
En voltura, cara externa (asociada con G2)
Envoltura, proteína transmembrana
Envoltura vira l, proteína transmembrana

como resultado de la expansión de la actividad agrícola del ser
humano, que favoreció su contacto con roedores silvestres en
nuevos ambientes ecológicos. Las estadísticas indican que el
número de casos de FH se correlaciona con la variación en la
densidad de población del roedor reservorio. Sin embargo, las
áreas endémicas de las diferentes fiebres hemorrágicas son
menos extensas que los territorios habitados por los roedores
que podrían ser infectados.
Aunque la vía de contagio más frecuente es por contacto
con roedores infectados, también se han documentado casos
de transmisión entre humanos, particularmente en situaciones
intrahospitalarias con insuficiente manejo de riesgo (Lassa,
Machupo).
En Latinoamérica se conocen las fiebres hemorrágicas cau-
sadas por los virus Junín (Argentina), Machupo (Bolivia), Gua-
narito (Venezuela) y Sabiá (Brasil), mientras que en África los
brotes se deben al virus Lassa. Estas infecciones pueden pro-
ducir hasta el 30% de mortalidad si no son tratadas a tiempo.
Recientemente se han identificado varios focos de infección
por arenavirus nuevos y por virus similares a otros previamente
descritos (discusiones aún no publicadas del Arenavirus Stu-
dy Group , ICTV, 2008). Por otra parte, el virus de la coriome-
ningitis linfocítica (LCMV) causa una meningitis aséptica con
una historia de baja mortalidad. Hace poco se documentó la
transmisión de LCMV en trasplantes de órganos . En pacientes
inmunosuprimidos estos virus pueden desarrollar una enfer-
medad fatal similar a la fiebre hemorrágica.
Debido a sus propiedades letales y a su infectividad, existe
el peligro de su uso como arma biológica. En este sentido , el
Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC,
Atlanta, EE.UU.) ha clasificado a algunos arenavirus dentro de
la categoría A, que incluye a aquellos agentes infecciosos que
poseen el mayor potencial para causar un gran impacto en
casos de atentados bioterroristas.
Cuadro clínico
Después de un período de incubación de una a dos sema-
nas , en las fiebres hemorrágicas causadas por arenavirus los
síntomas iniciales son inespecíficos e incluyen malestar gene-
ral , fiebre, mialgia y anorexia. Unos días después se agregan
manifestaciones clínicas como artralgia, jaqueca, bradicardia,
conjuntivitis, náusea, vómitos , diarrea, diversos desórdenes
hemorrágicos (petequias y hemorragias gingivales) y, con cier-
ta frecuencia, complicaciones neurológicas. Los casos más
graves no tratados desarrollan síntomas hemorrágicos y/ o
neurológicos más severos con equimosis difusa, hemorragias
de membranas y mucosas y/ o delirio, coma y convulsiones
(Peters, 2002).
Las causas de las alteraciones hematológicas aún no han
sido completamente esclarecidas, aunque se han descrito
desórdenes como trombocitopenias severas, una reducción
en la actividad del complemento, niveles persistentemente ba-
jos de factores de coagulación y componentes activados de la
fibrinólisis, como también un inhibidor plasmático de la agre-
gación plaquetaria. Recientemente, estudios in vitro sugieren
que la alteración de la función endotelial durante la infección
podría jugar un papel en la patogénesis de las FH inducidas
por arenavirus.
C APÍTU LO 20 - Z OONOSIS
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de las infecciones por arenavirus se basa en
datos clínicos y de laboratorio. En este contexto, parámetros
como el recuento plaquetario menor a 1OO.OOO/ mm 3 y gló-
bulos blancos por debajo de 2.500/ mm 3 son criterios para la
detección de enfermos de fiebre hemorrágica en áreas endé-
micas. El diagnóstico etiológico de las FH puede establecerse
mediante ELISA o por RT-PCR. La detección de antígeno vi -
ral es posible solamente en los casos de viremia alta (Lassa) ,
mientras que RT-PCR es el único método de diagnóstico de
laboratorio específico aplicable en etapas tempranas de las di-
ferentes fiebres hemorrágicas.
Es posible aislar virus a partir de muestras de secreciones
respiratorias, sangre y orina en casos agudos o de material
de autopsia (ganglios, médula ósea, hígado); sin embargo, el
aislamiento viral demanda tres semanas, por lo que no es de
ayuda para el diagnóstico clínico. El manejo de las muestras
requiere niveles de bioseguridad de laboratorio tipo 3 (CM LV) o
4 (Lassa y otros) , según el virus sospechado .
Los ensayos inmunológicos para la detección de anticuerpos
lgM e lgG confirman la etiología y son útiles para el seguimiento
de la evolución del paciente, la detección de infecciones previas
incorrectamente diagnosticadas y para programas de vigilancia
epidemiológica basados en la captura de roedores para la eva-
luación y el control de la zoonosis. Debido a su sencillez, alta
sensibilidad , objetividad y bajo costo, el ELISA es el sistema más
utilizado en la detección de anticuerpos en diagnóstico confirma-
torio (retrospectivo) y en estudios seroepidemiológicos. Reciente-
mente se han desarrollado inmunoensayos en base a antígenos
producidos mediante técnicas de ADN recombinante.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Hace pocos años se introdujo una vacuna a virus atenuado,
Candid #1 , que ha resultado efectiva para el control de la fiebre
hemorrágica argentina. Se ha comprobado que esta vacuna
brinda protección cruzada contra el virus Machupo. Sin em-
bargo, la FHA sigue siendo una enfermedad potencialmente
letal y, al igual que otras vacunas a virus vivos atenuadas , pre-
senta ciertas desventajas porque no puede administrarse en
individuos inmunocomprometidos, embarazadas , etc. En los
últimos años se han desarrollado varias vacunas experimenta-
les a virus vivos atenuados y recombinantes mediante técnicas
de ingeniería genética para el virus Lassa.
En relación al tratamiento, la ribavirina ha sido usada con
relativo éxito en pacientes con fiebre de Lassa, pero su efec-
tividad no ha sido comprobada en infecciones con arenavirus
del Nuevo Mundo. El uso de plasma inmune de pacientes con-
valecientes (anticuerpos neutralizantes) mejora notablemente
el estado clínico y ha logrado disminuir la tasa de mortalidad
desde el 30% a menos del 1%.
Por otra parte, en todas las FH se deben implementar me-
didas de mantenimiento de fluidos y balance electrolítico, re-
emplazo de proteínas, monitoreo y atención de complicaciones
cardíacas, y tratamiento de infecciones bacterianas agregadas.
En cualqu iera de las estrategias es crucial la instalación del
tratamiento específico en la etapa temprana de la infección pa-
ra disminuir radicalmente la mortalidad de los casos.
281
VIROLOGÍA CLÍNICA
Los estudios moleculares más recientes de las primeras
etapas de la infección han ayudado al desarrollo y estudio
masivo de múltiples compuestos químicos que interfieren en
la entrada del virus. Estas investigaciones permitieron identi-
ficar candidatos promisorios, con alta eficacia y especificidad
para el bloqueo de las infecciones con distintos arenavirus,
aunque no están disponibles aún para el tratamiento de pa-
cientes.
FILOVIRUS
José Cofré
En este capítulo se abordan dos géneros de la familia Fíloví-
rídae - Ebolavírus y Marburgvirus- procedentes de África
ecuatorial y responsables de fiebres hemorrágicas (FH) que
han sido reconocidas y descritas en los últimos cuarenta años
como causantes de brotes epidémicos de altísima letalidad.
Existen otras causas de fiebres hemorrágicas, como fiebre
amarilla, dengue, fiebre de Crimen-Congo, fiebre de Rift Valley,
fiebre de Lassa, que se desarrollan en otros capítulos.
La fiebre de Marburg fue descrita inicialmente en 1967 por
investigadores ingleses a raíz de una epidemia de enfermedad
fatal ocurrida entre trabajadores de laboratorios elaboradores
de vacuna antipoliomielitis en Behringwerke (Marburg), el Paul
Ehrilch lnstitute (Frankfurt), Alemania, y en el Instituto Torlak
(Belgrado-Serbia, ex Yugoeslavia) . Todos fueron infectados
primariamente o en forma secundaria, por la manipulación de
órganos de monos verdes africanos (Cercopíthecus aethíops)
procedentes de Uganda. La etiología de la fiebre de Ébola fue
reconocida a raíz de un brote de la enfermedad acaecida en la
cercanía del río Ébola, en la República Democrática del Congo
(ex Zaire) en 1976.
PROPIEDADES
La familia Fí/ovírídae incluye dos géneros: Ebolavírus y Mar-
burgvírus. El primero de ellos comprende cuatro especies:
Zaire ebolavirus (1976), Sudán ebolavirus (1979), Restan ebo-
lavirus (1990) y Costa de Marfil ebolavirus (1994), habiéndose
descrito variaciones genéticas menores en diversas cepas
aisladas. En el Marburgvírus (1967) se ha identificado sólo
una especie, Lago Victoria marburgvirus, pero las cepas de
esta única especie aisladas encierran diversidad antigénica y
fenotípica.
El nombre de la familia(= filiforme) grafica la forma delgada
y alargada del virión, 860 a 1 .200 nm de largo, cuya composi-
ción básica es ARN monocatenario no segmentado, con una
longitud aproximada de 19 kb. El ARN contiene siete genes de
alta estabilidad que codifican proteínas estructurales/funciona-
les: nucleoprot~ína mayor (NP), L (ARN polimerasa), ca-factor
de polimerasa (VP35) , proteína de replicación-transcripción
(VP30); glicoproteínas (GP); proteínas matriz VP 40 y VP 24; y
una envoltura externa lipídica que el virus adquiere de la mem-
brana citoplasmática de la célula hospedera. Su replicación se
efectúa en el citoplasma de la célula eucariota y se libera por
yemación (Figura 20-7).
282
PATOGENIA E INMUNIDAD
Se desconoce la naturaleza de los receptores celulares que
permiten la infección por filovirus. Se ha descrito que la inva-
sión celular por virus Ébola se inicia por interacciones entre la
proteína de envoltura viral y la membrana celular por la vía de
la 3-fosfoinositol quinasa, lo que induce la formación de una
vesícula endosómica que penetra al citoplasma celular (endo-
citosis) encerrando en su interior a los viriones; una vez en su
interior, el endosoma se abre permitiendo la continuación de la
replicación viral.
Las células blanco de esta infección son las células den-
dríticas de la piel y los macrófagos tisulares/migratorios. En
esta etapa, la inmunidad innata representada por el interferón
es inhibida por la VP35 , que frena su producción, a la vez
que la VP24 bloquea el efecto biológico del interferón. Una
vez que el virus ha penetrado al interior de las células blanco,
se replica y disemina a los ganglios regionales; luego, por vía
linfática accede a ganglios en toda la economía y finalmente
a otros órganos, en particular al hígado y la corteza supra-
rrenal.
La presencia del virus en macrófagos y células dendríticas
desencadena la liberación de citoquinas pro y antiinflamatorias ,
a la vez que provoca apoptosis de linfocitos NK y de aquellos
encargados de una segunda respuesta específica (LB y LT ci-
totóxicos), condicionando un estado de "permisividad" para la
replicación y circulación del virus en la economía.
Una viremia alta y una liberación tardía de citoquinas pro-
inflamatorias se correlacionan con un peor pronóstico de la
enfermedad. Por otro lado, se ha descrito una baja viremia y la
liberación precoz de citoquinas proinflamatorias en pacientes
que sobreviven a la infección. Probablemente, el tipo de res-
puesta inmune a los filovirus y la resolución de la enfermedad
están determinados genéticamente en cada hospedero.
La letalidad de la infección por filovirus alcanza glo-
balmente del 70% al 90% , pero se han documentado infec-
ciones asintomáticas (individuos seropositivos en los lugares
geográficos donde se ha descrito la enfermedad, sin el ante-
cedente de haberla padecido) .
La virulencia de diversas especies es variable, desconocién-
dose al momento actual dónde radica esta diferencia. -Así, Res-
ton ebolavirus y Costa de Marfil ebolavirus parecieran ser no
virulentos o de baja virulencia en humanos y monos, mientras
que la máxima capacidad de daño se describe en Zaire ebola-
virus, con un máximo efecto inmunosupresor y apoptosis linfa-
citaría sobre el hospedero. El virus Lago Victoria marburg tiene
una especial predilección por el sistema nervioso central (SNC).
EPIDEMIOLOGÍA
Las infecciones por virus Ébola (con la excepción de Restan
ebolavirus) y Marburg se originan en África ecuatorial y se pre-
sentan como brotes epidémicos de poca cuantía en localida-
des semirrurales. Desde sus descripciones iniciales -1967
para fiebre de Marburg y 1968 para fiebre de Ébola-, se hanJ
notificado hasta el año 2007 1.860 casos de Ébola y alrededor
de 500 casos de FH por virus Marburg , hasta el último brote
ocurrido en Angola durante 2005 .

VP VP GP / VP
NP 35 40 SGP 30
3'
l _____l____
¡ L __ _ _ _ _
1L _ _ l ____.["--------'1'-----"'1'------~1
o 5
Figura 20-7. Izq.: microfotografía electrónica de un filovirus. Der.: esquema de la estru ctura del vi ru s Marburg. Abajo: esq uema del genoma del virus Ébola (en negro los
segmentos intergénicos).
La letalidad, que oscila entre el 70% y el 90% , es más ele-
vada para la infección por Zaire ebolavirus (> 90%) que para
Sudán ebolavirus (-50%); en fiebre por virus Marburg la letali-
dad ha alcanzado el 90%.
Se describen, además, fuera de las fronteras africanas, ca-
sos de ambas enfermedades adquiridas por misioneros, traba-
jadores de la salud u otras actividades laborales y viajeros que
han permanecido en República Democrática del Congo, Su-
dán, Gabón y Costa de Marfil para fiebre de Ébola y en Uganda,
República Democrática del Congo, Angola, Kenia, Zimbabue
(ex Rodesia del Sur) para fiebre de Marburg. Este anteceden-
te debe ser considerado en la evaluación de pacientes febriles
que refieren viajes recientes a estas latitudes.
Según se desprende de descripciones de los brotes epi-
démicos, la infección se adquiere por contacto con animales
muertos, en particular gorilas y chimpancés, en quienes se han
obseNado epidemias con alta letalidad, aislándose filovirus de
sus tejidos, o por contacto directo con un caso índice humano,
constituyendo patologías de alta diseminación familiar o noso-
comial. Se entiende que los animales que han sido fuente de
infección representan hospederos circunstanciales de filovirus,
al igual que el ser humano, y no constituyen el verdadero reser-
vorio. Se ha buscado exhaustivamente el reseNorio natural en
CAPÍTULO 20 - ZOONOSIS
GP1,2
VP L
24
1
5'
10 15 19
KB
los sistemas ecológicos donde se han generado estos brotes
epidémicos o casos esporádicos (primates, otros mamíferos,
roedores, insectos, quirópteros, vegetales, etc.), pero no se ha
logrado definir fehacientemente. Ocasionalmente se ha aislado
filovirus de roedores -Muridae y Soricidae- y de murciéla-
gos de la fruta - Hypsignathus monstrosus, Epomops fran-
queti y Myonycteris torquita- , hallazgos poco convincentes
para considerarlos como reseNorio natural.
Durante 2008 se publicó el resultado de experimentos con
cultivos celulares de murciélagos que permiten aventurar que
la infección por filovirus permanece en estado subclínico en
estos animales y se activa frente a estímulos medioambientales
que conducen a la liberación de viriones maduros e infectan-
tes; esto explicaría la normal dificultad de rescatar filovirus de
murciélagos capturados en los nichos ecológicos apropiados
de las fiebres hemorrágicas.
El Reston ebolavirus fue descrito en 1990 como causante
de una epizootia en cerdos traídos de Filipinas, a Reston, Virgi-
nia, EE.UU., y luego ha sido detectado en animales en ese país
oriental. En 2009 se identificó al cerdo como fuente de infec-
ción silenciosa para humanos que viven en estrecho contacto
con esa especie animal en Filipinas (un individuo fue seroposi-
tivo) y en primates no humanos en el sudeste asiático.
283
 Vi ROLOGÍA ClÍNI CA
Los pacientes afectados por ebolavirus eliminan partícu-
las infectantes por el sudor, orina, deposiciones, vómitos , y
la tienen en su sangre; no se ha demostrado que se trans-
mita por la generación de aerosoles. La contagiosidad de la
infección es máxima en etapas terminales del cuadro clínico,
momento pródigo en vómitos , diarrea, shock y hemorragias .
No se ha documentado el contagio de infecciones por filovi-
rus durante la incubación de la enfermedad. Por el contrario,
modelos experimentales en monos infectados con Restan
ebolavirus comprobaron que los síntomas de fiebre y ma-
lestar general precedieron a la excreción viral por faringe,
fosas nasales y conjuntiva, en 2-4 , 5-1 O y 5-6 días, respec-
tivamente.
La reutilización de agujas, espéculos y otros dispositivos es
otro vehículo eficiente de infección entre pacientes internados.
En hospitales rurales de África ecuatorial, donde la infraestruc-
tura es deficiente y por la falta de recursos los materiales de
sutura e inyecciones se han reutilizado sin una esterilización
apropiada, han crecido los brotes epidémicos en los villorrios.
Tal es así, que el cierre de estos hospitales, exigido por la co-
munidad, se ha correlacionado estrechamente con el término
de los brotes. Otra fuente de infección ha sido la manipulación
de cadáveres antes de proceder a su entierro. Los filovirus no
son transmitidos por mosquitos.
El incremento significativo de viajeros con fines turísticos
al continente africano, específicamente a los lugares en que
se han descrito infecciones por filovirus, pone en alerta a
la comun idad médica de que casos esporádicos de estas
fiebres hemorrágicas se presenten en diversas latitudes del
orbe. En la última década ha surg ido el temor de que estos
virus sean empleados, dada su alta letalidad , como armas
biológicas.
AsPECTos cLíNicos
La incubación se estima en cuatro a diez días. Al comienzo,
las manifestaciones clínicas de las fiebres hemorrágicas por
filovirus son inespecíficas pero de instalación súbita: fiebre alta,
cefalea, malestar general y mialgias; luego de una semana apa-
recen síntomas gastrointestinales como náuseas, dolor abdo-
minal, vómitos o diarrea, odinofagia y tos irritativa. Se describe
un exantema maculopapular en el tronco en el 50% de los
pacientes, hemorragia conjuntiva! y de mucosas, petequias,
hemorragias en sitios de punción, deterioro de la función he-
pática, leucopenia y trombocitopenia. La fiebre desciende o
desaparece y pronto el paciente fallece habiendo presentado
hemorragias graves, shock y falla orgánica múltiple, en pro-
medio al noveno día (rango: días 7-16). La letalidad alcanza
del 70% al 90%. Quienes sobreviven pueden presentar tardía-
mente hepatitis, orquitis y uveítis, habiéndose demostrado que
en estos pacientes el virus persiste durante meses en dichos
parénquimas.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Las muestras se deben trasladar a los laboratorios de refe-
rencia en condiciones de refrigeración, recomendación difícil
de cumplir, lo que limita el rendimiento de las técnicas. La
manipulación de muestras potencialmente infectantes con fi-
--·284
lovirus debe efectuarse en laboratorios de bioseguridad nivel
4, sólo disponibles actualmente en países como los EE.UU.,
Canadá, Francia, Gran Bretaña, Alemania, Suecia, Sudáfrica
).
y Rusia.
Se han implementado técnicas de PCR en tiempo real para
detectar el ARN y detección de antígenos y anticuerpos por
ELISA de captura lgM e lgG, así como inmunohistoquímica en
tejidos de autopsias. La infección debe confirmarse por más
de un método, a fin de minimizar el riesgo de resultados falsos
positivos, dada la alarma que implica identificar un caso de FH
de tan alta letalidad. Epidemiológicamente es adecuado plan-
tear otras etiologías de FH tanto en nativos como en viajeros
procedentes de estas zonas geográficas, por lo que los labo-
ratorios especializados deben aplicar protocolos que incluyan
el estudio de múltiples otras causas de FH.
Aislamiento viral. El virus puede aislarse de la sangre o ma-
teriales de autopsia en cultivo de células Vero y Vero E6, donde
los filovirus crecen con facilidad, y confirmarse por microsco-
pia electrónica o inmunofluorescencia. La especie dentro de
la familia se identifiE_a con anticuerpos monoclonales dirigidos
contra la nucleoproteína.
Biología molecular. Existen técnicas de PCR en tiempo real
para cada especie, con buena sensibilidad (variable entre labo-
ratorios) y altísima especificidad, convirtiendo esta técnica en
un método regular en los laboratorios de referencia.
Detección de antígenos. Se usa ELISA de captura de an-
tígeno, que es útil para el diagnóstico precoz en sangre y teji-
dos, en particular para la confirmación de casos rápidamente
fatales (la mayoría), en los cuales la serología no alcanza a vi-
rar a la positividad. Utiliza anticuerpos monoclonales dirigidos
contra la nucleoproteína, glicoproteína y VP40.
Serología. Comúnmente se emplean técnicas de inmu-
nofluorescencia y ELISA para detectar lgM e lgG específicas.
Una limitante es disponer de antígenos para elaborar estas
pruebas por el riesgo biológico que impl ica. De allí que se
hayan preparado antígenos sintéticos recombinantes ba-
sados en la nucleoproteína y en la glicoproteína viral, que
permiten efectuar serología específica para las diferentes
especies de ebolavirus y el Lago Victoria marburgvirus con
distintos grados de validación clínica. Una utilidad adicional
de la serología ha sido el estudio de reservorios animales de
los filovirus, que han encontrado seropositividad en murcié-
lagos de la fruta.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Vacunas en desarrollo. Por la alta peligrosidad de manipular
este tipo de viriones, no se ha trabajado mayormente en vacu-
nas atenuadas ni inactivadas. Existen ensayos promisorios con
vacunas en primates no humanos, inoculados con antígenos
recombinantes contenidos en vectores biológicos (virus de es-
tomatitis vesicular, adenovirus, virus parainfluenza), vacunas de
ADN o subunidades antigénicas.
No se han desarrollado recursos terapéuticos útiles para el
control de la infección humana ya establecida, por lo que el
soporte de los pacientes afectados se limita al manejo sinto-
mático de la fiebre y malestar general, al aporte de líquidos en
 C APíTu Lo 20 - Z ooNOSIS

forma enérgica para combatir la hipovolemia, al reemplazo de Existen manuales de procedimientos para el manejo deta-
la sangre perdida y de factores de coagulación consumidos y llado de pacientes en quienes se sospecha enfermedad por
a la aplicación de precauciones de contacto para evitar la dise- filovirus ya ingresados a un hospital.
minación nosocomial de la enfermedad. La reciente caracteri-
La OMS y autoridades locales de salud en cada país reco-
zación de la estructura de VP35 (año 2009) abre la esperanza
miendan la notificación telefónica inmediata de la sospecha
de elaborar fármacos que se unan a ella obteniendo un efecto
de fiebre hemorrágica por filovirus a los equipos de epidemio-
antiviral específico. Otra línea de estudio es la aplicación de na-
logía.
nomedicina para bloquear la replicación del material genético
del virus infectante.

HECHOS DESTACADOS

Rabia
• La rabia es una enfermedad infecciosa mortal, que afecta a todos los animales de sangre calien -
te (reservorios) y puede transmitirse al hombre de forma accidental. Es producida por un virus con
forma de bala de la familia Rabdoviridae y género Lyssavirus. Su genoma es ARN de hebra sim-
ple asociado a una cápsula helicoidal y posee manto o envoltura viral con espículas; la glicoproteí-
na G es la responsable de la entrada a la célula y de la inducción de anticuerpos neutralizantes.
• Existen dos clases de rabia: la urbana, que se propaga en el 85% por perros o gatos, y la silves-
tre, transmitida por mapaches, murciélagos y otros animales.
• El hombre puede contraer la rabia corrientemente por mordedura, lamedura o rasguño producidos
por un animal enfermo.
• Después de la mordedura el virus replica en el músculo estriado, alcanza al sistema nervioso peri-
férico, luego la médula espinal y el SNC; se disemina en forma centrífuga a las glándulas salivales,
cuero cabelludo, córnea, riñones y otros órganos. El período de incubación en humanos varía des-
de < 1O días hasta > 6 años, con un promedio de 1 a 3 meses.
• En el hombre y animales puede presentarse rabia furiosa o rabia paralítica "muda". En ambas la
muerte es inevitable.
• La rabia puede ser prevenida mediante inmunización después de exposición con vacuna antirrábi-
ca; cuando la lesión es grave o producida por un animal silvestre se aplica además suero antirrá-
bico.
• La vacuna debe ser usada como prevención en personal de laboratorios, veterinarios y otros suje-
tos de riesgo, además de ciertos animales domésticos (perros y gatos).

Hantavirus
• Es el único Bunyaviridae que se transmite al hombre a través de roedores.
• Entre las infecciones virales emergentes, la por hantavirus destaca por su alta letalidad, que supe-
ra el30%.
• Existen dos formas clínicas de presentación: el síndrome cardiopulmonar (SCPH), descrito sólo en
el continente americano, y la fiebre hemorrágica con compromiso renal (FHSR), que se observa
, fundamentalmente en Asia y Europa.
• El reconocimiento precoz de los síntomas y signos de la enfermedad es fundamental para la mo-
nitorización activa del paciente, idealmente hospitalizado en una UCI.
• La sospecha clínica se confirma por estudio serológico (lgM e lgG).
• La prevención y el conocimiento de los factores de riesgo asociados a la adquisición del virus de-
be ser difundido constantemente en la población. No hay vacuna para el SCPH.

285
 VIROLOG ÍA ClÍNICA

Arenavirus
• Los arenavirus son virus de roedores que se clasifican en dos grandes grupos: los del Viejo Mun-
do (Eurasia y África) asociados a roedores de la familia Muridae, y los del Nuevo Mundo, asociados
con la subfamilia de Sigmodontinae de roedores americanos.
• Tienen un genoma fraccionado .de ARN ambisens , con hebra positiva hacia el extremo 5 y negati-
va hacia el 3'; el aspecto "arenoso" se debe a la presencia de ribosomas.
• La infección en humanos es generalmente inaparente, pero puede producir fiebre hemorrágica gra-
ve y compromiso multisistémico.
• El diagnóstico temprano es clave para evitar el desenlace fatal de casos severos. Se sospecha por
la clínica y la epidemiología regional. Se han desarrollado exámenes de RT-PCR para algunos are-
navirus. La confirmación retrospectiva se realiza por serología.
• El tratamiento es fundamentalmente de soporte: la ribavirina se usa en fiebre de Lassa y el plasma
inmune en pacientes con fiebre hemorrágica argentina. Se han desarrollado vacunas contra algu-
nos arenavirus.

Filovirus
• Son causa de una de las fiebres hemorrágicas más temidas, por su alta contagiosidad y letali-
dad.
• El reservorio del virus Ébola es aún desconocido; se cree que esta zoonosis se adquiere por con-
tacto del hombre con animales de la selva africana, especialmente los monos.
• Esta infección se puede transmitir entre humanos por contacto directo con sangre o fluidos de un
infectado, especialmente por contagio nosocomial. Los brotes son esporádicos y autolimitados,
con una mortalidad de entre el 70% y el 90%.
• Los síntomas están asociados a fenómenos hemorrágicos que llevan a la muerte del hospedero.
• El diagnóstico de laboratorio debe confirmar la sospecha; sin embargo, hay pocos laboratorios con
bioseguridad nivel 4 que estén capacitados para estudiar filovirus.
• No existe vacuna ni tratamiento específico de la enfermedad.

---286
 BIBLIOGRAFÍA

CAPÍTULO 12 Rinovirus
Arruda E, Pitkaranta A, Witek TJ Jr, Doyle CA, Hayden FG. Frequency and natural history of rhinovirus infections in adults during autumn.
J Clin Microbiol1997; 35:2864-68.
Gwaltney JM Jr. The common cold. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principies and practice of infectious diseases. 51h ed. New York,
Edinburgh, London, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; 651-56.
Gwaltney JM Jr, Hendley JO. Rhinovirus transmission: One if by air, two if by hand. Am J Epidemiol1987; 107:357-61.
Gwaltney JM Jr, Moskalsky PB, Hendley JO. Hand-to-hand transmission of rhinovirus colds. Ann lntern Med 1978; 88:463-67.

Coronavirus
Ksiakek TG, Erdman D, Goldsmith C, Zaki SR, Peret T, Emery S et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syn-
drome. N Engl J Med 2003; 348:1967-76.
Muller MP, McGeer ASevere acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus. Semin Respir Crit Care Med 2007; 28:201-12 .
Taqkashi E, Endo R, Ma X, lshiguro N, Kisuta H. Detection of human coronavirus NL63 in young children with bronquiolitis. J Med Virol
2005; 75:463-65.

Influenza
Advisory Committee on lmmunization Practices (ACIP). Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee
on lmmunization Practices (ACIP), 2008. MMWR 2008; 57(RR07): 1-60.
Avendaño LF. ¿Logrará la nueva cepa de influenza A H1 N1 sustituir a las cepas antiguas de influenza estacional? Rev Chil Salud Publ
2009; 13:42-50.
Baltimore RS, Jenson HB. New recommendation for influenza vaccination for children and pregnant women. Curr Opin Pediatr 2003;
15:74-76.
Belshe RB. The origin of pandemic influenza -lessons from the 1918 virus. N Engl J Med 2005; 353(21 ):2209-11.
Centers for Disease Control (CDC). Pandemic influenza. www.cdc.gov/flu/pandemic/es.
Hayden FG. Antiviral resistence in influenza viruses -implications for management and pandemic response. N Engl J Med 2006;
354(8): 785-88'
Laver WG, Bischofberger N, Webster RG. lnactivación de los virus de la gripe. Sci Am (edición española) 1999; 58-67.
Monto AS. The threat of an avian influenza pandemic. N Engl J Med 2005; 352(4):323-25.
Piedra PA, Yan L, Kotloff K, Zangwill K, Bernstein DI, King Jet al. Safety of the trivalent, cold-adapted influenza vaccine in preschool-aged
children. Pediatrics 2002; 11 0(4):662-72.
The Writing Comitte of the World Health Organization (WHO) Consultation on human influenza NH5. Avian influenza A (H5N1) infection in
humans. N Engl J Med 2005; 353:1374-85.
Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective -emergence of influenza A (H1 N1) viruses. N Engl J Med 2009; 361 :279-85.

Virus respiratorio sincicial

American Academy of Pediatrics, Committee on lnfectious Diseases, Committee on Fetus and Newborn . Prevention of respiratory syncytial
virus infections: lndications for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998; 102(5): 1211-16.
Avendaño LF, Palomino MA, Larrañaga C. Surveillance for respiratory syncytial virus in infants hospitalized for acute lower respiratory infec-
tion in Chile (1989 to 2000). J Clin Microbio! 2003; 41 :4879-82.
Dowell SF, Anderson LJ, Gary HE, Erdman DD, Plouffe JF, File TM Jr et al. Respiratory syncytial virus is an important cause of community-
acquired lower respiratory infection among hospitalized adults. J lnfect Dis 1996; 174:456-62.
Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in adults. Semin Respir Crit Care Med 2007; 28:171-81 .
Falsey AR, Walsh EE. RSV infection in adults. Clin Microbio! Rev 2000; 13:371.
Openshow P, Tregoning JS. lmmune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection. Clin Microbio! Rev
2005; 18:541-55.
Piedra PA Future directions in vaccine prevention of respiratory syncytial virus. Ped lnfect Dis J 2002; 21:482-87.
Yusuf S, Piedimonte G, Auais A, Demmler G, Krishnan S, Van Caeseele P et al. An analysis of the effects of meteorological conditions on
the epidemic activity of respiratory syncytial virus. Epidemiollnfect 2007; 135:1077-90.

Metapneumovirus
Deffrasnes C, Hamelin ME, Boivin G. Human metapneumovirus. Semin Respir Crit Care Med 2007; 28:213-21.
Luchsinger V, Escobar C, Avendaño LF. Detección de metapneumovirus humano en niños hospitalizados por infección respiratoria aguda
baja en Santiago, Chile. Rev Med Chil2005; 133(9):1059-64.
Van Den Hoogeb B, De Jong JC, Groen J, Kuiken T, De Groot R, Fouchier Retal. A newly discovered human pneumovirus isolated from
young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001; 7:719-24.

Para influenza
Hall CB. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. A review. N Engl J Med 2001; 344(25): 1917-28.
lagos R, Avendaño LF, Levine M. Vigilancia sistemática de virus influenza, respiratorio sincicial, parainfluenza y Cl_denovirus en niños ambu-
latorios con infecciones agudas respiratorias. Rev Med Chil1999; 127:1063-72.

287
 VIROLOGÍA CLÍNICA

Adenovirus
Kajon A, Mistchenko A, Videla C, Hortal M, Wadell G, Avendaño LF. Molecular epidemiology of adenovirus acute lower respiratory infections
of children in the South Cone of South America (1991-1994) . J Med Virol1996; 48:151-56.
Kajon A, Larrañaga C, Suárez M, Wadell G, Avendaño LF. Genome type analysis of Chilean adenovirus strains isolated in childrens hospital
between 1988-1990. J Med Virol1994; 42:16-21.
Larrañaga C, Martínez J, Peña A, Palomino MA, Carrión F, Avendaño LF. Molecular characterization of hospital-acquired adenovirus infantile
respiratory infection in Chile using species specific PCR assays. J Clin Viral 2007; 39:175-81.
Larrañaga C, Kajon A, Villagra E, Avendaño LF. Adenovirus surveillance on children hospitalized for acute lower respiratory infection in Chile
(1988-1996). J Med Viral 2000; 60:342-46.
Li QG, Henningsson A, Juta P, Elgh F, Wadell G. Use of restriction fragment analysis and sequencing of a serotype-specific region to type
adenovirus isolates. J Clin Microbio! 1999; 37(3):844-4 7.
Muñoz F, Piedra P, Demmler G. Disseminated adenovirus disease in immunocopromised and immunocompetent children . Clin lnfect Dis
1998; 27:1194-200.
Palomino MA, Larrañaga C, Avendaño LF. Hospital-acquired adenovirus 7h infantile respiratory infection in Chile. Ped lnfect Dis J 2000;
19:527-31 .
Simila S, Linna O, Lanning P, Heikkinen E, Ala-Houhala M. Chronic lung damage caused by adenovirus type 7: A ten year follow-up study.
Chest 1981; 80:127-31.
Wold WS , Horwitz MS. Adenoviruses. En: Fields BM, Knipe DM , Howley PM. Fields virology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2007; 2395-436.

Boca virus
Arnold JC, Singh KK, Spector SA, Sawyer MH. Human bocavirus: Prevalence and clinical spectrum ata Children's Hospital. Clin lnfect Dis
2006; 43:283.

CAPÍTULO 13 Centers for Disease Control and Prevention. Rotavirus surveillance -Worldwide, 2001-2008. MMWR 2008; 57:1255-57.
Dennehy PH , Nelson SM, Spangenberger S, Noel JS, Monroe SS, Glass Rl. A prospective case-control study of the role of astrovirus in
acute diarrhea among hospitalized young children. J lnfect Dis 2001; 184:10-15.
Gaggero A, O'Ryan M, Noel J, Glass Rl, Monroe SS, Mamani N et al. Prevalence of astrovirus infection among Chilean children with acute
gastroenteritis. J Clin Microbio! 1998; 36:3691-93.
Gaggero A, Avendaño L, Fernández J, Spencer E. Nosocomial transmission of rotavirus from patients admitted with diarrhea. J Clin
Microbio! 1992; 30:3294-97. ·
Jiang X, Graham DY, Wang K, Estes MK. Norwalk virus geno me cloning and characterization. Science 1990; 250:1580.
Matson DO, O'Ryan ML, Jiang X, Mitchell DK. Rotavirus, enteric adenoviruses, caliciviruses, astroviruses, and other viruses causing gas-
troenteritis. En: Spector S, Hodinka RL, Young SA. Clinical virology manual. 3rd ed. Washington OC: ASM Press, 2000; 270-94.
O'Ryan ML, Mamani N, Avendaño LF, Cohen J, Peña A, Villarroel Jet al. Tipos antigénicos de rotavirus circulantes en Santiago, Chile. Rev
Med Chil1995; 123:549-59.
O'Ryan ML, Mamani N, Vial P, Hoffens M, Glenz C, Estes M et al. Seroprevalencia y posibles factores de riesgo para virus Norwalk en
Santiago de Chile. Rev Chillnfect 1994; 11 :228-38.
Parashar UD. Systematic literature review of role of noroviruses in sporadic gastroenteritis. Emerg lnfect Dis 2008; 14:1224-31.
Parashar UD, Hummelman E, Bresee J. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg lnfect Dis 2003;
9(5):565-72 .
Pereira E, da Costa N, Fialho AM, de Assis RS, Almeida MM, Rocha Metal. Adenoviruses associated with acute gastroenteritis in hospi-
talized and community children up to 5 years old in Rio de Janeiro and Salvador, Brazil. J Med Microbio! 2007; 56:313-19.
Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael 1, Velázquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine
against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354:11-22.
Spencer E, Avendaño LF, Araya M. Characteristics and analysis of electropherotypes of human rotavirus isolated in Chile. J lnfect Dis 1983;
148:41-48.
Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine
(WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354:23-33.

CAPITULO 14 Introducción
Harrison TJ, Dusheicko GM, Zuczerman AJ. Hepatitis virus. En: Zuckerman AJ, Batnavala JE, Schoub BD, Griffiths PO, Mortimer P.
Principies &practice of clinical virology. 6th ed . Oxford: Wiley, Blackwell , 2009.
lbarra H. Cambios en la epidemiología de las hepatitis virales en Chile y consideraciones en estrategias de prevención. Rev Med Chil2007;
135:229-39.
Oubiña JR. Virus de hepatitis A, B, C, D, E. En: Carballal G, Oubiña JR. Virología médica. 3aed. Buenos Aires: Ateneo, 1998; 22.
Shors T. Virus: Estudio molecular con orientación clínica. Buenos Aires: Panamericana, 2009; 17.

Hepatitis A
Aguilera A, Romero S, Regueiro J. Epidemiología y manifestaciones clínicas de las hepatitis virales. Enferm lnfecc Microbio! Clin 2006;
24(4):264-76.
CDC. Hepatitis A vaccination coverage among children aged 24-35 months -United States, 2006 and 2007. MMWR 2009; 58(25):689-94.
Dagan R, Leventhal A, Anis E, Slater P, Ashur Y, Shouval D. lncidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers.
JAMA 2005; 294(2):202-1 O.
Keeffe EB. Acute hepatitis A and B in patients with chronic liver disease: Prevention through vaccination. Am J Med 2005;
118(1 OA):21 S-27S.

---28
 BIBLIOGRAFÍA

Keeffe EB, lwarson S, McMahon BJ, Lindsay KL, Koff RS, Manns Metal. Safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine in patients with
chronic liver disease. Hepatology 2003; 27(3):881-86.
Marin A, Lemon SM. Hepatitis A virus: From discovery to vaccines. Hepatology 2006; 43:S164-S72.
Ministerio de Salud. Boletín electrónico mensual de vigilancia epidemiológica. Santiago de Chile. http://epi.minsal.ci/epi/html/bolets/
evigia.htm.
Valenzuela MT, Jacobs J, Arteaga O, Navarrete MS, Meyerhoff AS, lnnis BL. Cost-effectiveness of universal childhood hepatitis A vaccina-
tion in Chile. Vaccine 2005; 23:4110-19.
Yao G. Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic. En: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H. Viral
hepatitis and liver disease. Baltimore: Williams &Wilkins, 1991 ; 14-20.

Hepatitis B
Brahm J, Muñoz G. Hepatitis viral. Santiago, Chile: Mediterráneo, 2008.
Díaz J, González C, Aguilera X. Situación hepatitis B. El Vigía 2007; 24:2-5.
Dienstag J. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008; 359(14):1486-500.
Moreno D, Alegre F, García-González N. Virología, epidemiología y mecanismos de transmisión del VHB. An Sist Sanit Navar 2004; 27:7-16.
Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR 2008;
57:RR-8.
Seeger Ch, Masan W. Hepatitis B virus biology. Microbio! Mol Biol Rev 2000; 64(1 ):51-68.
Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, lnadomi JM et al. Nacionallnstitutes of Health Consensus Development Conference
Statement: Management of hepatitis B. Ann lntern Med 2009; 150(2):1 05-1 O.
Valsamakis A. Molecular testing in the diagnosis and management of chronic hepatitis B. Clin Microbio! Rev 2007; 20:426-39.

Hepatitis C
Bartenschlager R, Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. J Gen Viral 2000; 81:1631-48.
Blackard JT, Kemmer N, Sherman KE. Extrahepatic replication of VHC: lnsights into clinical manifestations and biological consequences.
Hepatology 2006; 44:15-22.
CDC. Viral hepatitis. www.cdc.gov.
Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and
treatment of hepatitis C: An update. Hepatology 2009; 49:1335-7 4.
González R, Soza A, Hernández V, Pérez RM , Álvarez M, Morales A et al. lncidence and prevalence of hepatitis C virus infection in Chile.
Ann Hepatol2005; 4:127-30.
Hellen CU, Pestova TV. Translation of hepatitis C virus RNA J Viral Hepat 1999; 6:79-87.
Jou JH, Muir AJ. In the clinic. Hepatitis C. Ann lntern Med 2008; 148:1TC6-1-ITC6.
Komurian-Pradel F, Rajoharison A, Berland JL, Khouri V, Perret M, Van Roosmalen M et al. Antigenic relevance of F protein in chronic
hepatitis C virus infection. Hepatology 2004; 40:900-09.
Lauer G.M, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001 ; VOL 41-52.
Pawlotsky JM . Hepatitis C virus population dynamics during infection . Curr Top Microbiollmmunol2006; 299:261-84.
Report of a WHO consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. Global surveillance
and control of hepatitis C. J Viral Hepat 1999; 6:35-47.
Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36:S35-S46.
Seeff LB, Hoofnagle JH. Nationallnstitutes of Health Consensus Development Conference: Management of hepatitis C: 2002. Hepatology
2002; 36:S1-S2.
Soza A, López-Lastra M. Hepatitis C in Chile: Burden of the disease. Rev Med Chil 2006; 134:777-88.
Soza A, Arrese M, González R, Álvarez M, Pérez RM , Cortés P et al. Clinical and epidemiological features of 147 Chilean patients with
chronic hepatitis C. Ann Hepatol 2004; 3:146-51.
Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, Zhao Z et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned
viral genome. Nature Med 2005; 11:791-96.

Hepatitis D
Dienstag JL. Chronic viral hepatitis. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principies and practice of infectiot,Js diseases. 61h ed. Philadelphia:
Elsevier-Churchill Livingstone, 2005; 112.

Hepatitis E
Aguilera A, Romero S, Regueiro J. Epidemiología y manifestaciones clínicas de las hepatitis virales. Enferm lnfecc Microbio! Clin 2006;
24:264-276.
Fogeda M, de Ory F, Avellón A, Echevarría JM. Differential diagnosis of hepatitis E virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection in
patients with suspected hepatitis E. J Clin Viral 2009; 45:259-61 .
Goens SO, Perdue ML. Hepatitis E viruses in humans and animals. Animal Health Res Rev 2000; 5:145-56.
Khuroo M. Study of an epidemic of non A, non B hepatitis. Possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non
A, non B type. Am J Med 1980; 68:818-24.
Pérez-Gracia MT, Rodríguez-Iglesias M. Aspectos actuales del virus de la hepatitis E. Med Clin (Barc) 2003; 121 :787-92.
Previsani N, Lavanchy D. Hepatitis E WHO/CDS/CSR/EDC/2001.12. World Health Organization, Department of Communicable Disease
Surveillance and response. 2001 .
Wang L, Zhuang H. Hepatitis E: An overview and recent advances in vaccine research. World J Gastroenterol2004; 10:2157-62.

Otros virus
Abe K, Kiuchi T, Tanaka K, Edamoto Y, Aiba N, Sata T. Characterization of erythrovirus B19 genomes isolated in liver tissues from patients
with fulminant hepatitis and biliary atresia who underwent liver transplantation. lnt J Med Sci 2007; 4:105-09.
Cisneros-Herreros JM, Herrero-Romero M. Hepatitis por virus del grupo herpes. Enferm lnfec Microbio! Clin 2006; 24(6):392-98.

289
 VIROLOGÍA CLÍN ICA

De Souza LJ , Alves JG, Ribeiro RM , Gicovate Neto C, Bastos DA, Siqueira EW et al. Amino transferase changes and acute hepatitis in
patients with Dengue fever: Analysis of 1.585 cases. Braz J lnfect Dis 2004; 8(2):156-63.
Lawee D. Mild infectious mononucleosis presenting with transient mixed liver disease. Can Fam Physician 2007; 53:1314-16.
Negro F. The paradox of Epstein-Barr virus associated hepatitis. J Hepatol 2006; 44:839-41 .
Vento S, Guella L, Mirandola F, Cainelli F, Di Perri G, Solbiati M et al. Epstein-Barr virus as a trigger autoimmune hepatitis in susceptible
individuals. Lancet 1995; 346:608-09.

CAPITULO 15 Viruela
Acton JO, Lucera LS, Myrvik QN, Weiser RR. Propiedades de los virus que ocasionan lesiones cutáneas. En: Virología. lnteramericana,
1977; 157-60.
Acton JO, Lucera LS, Myrvik QN, Weiser RR. Enfermedades virales de la piel. En: Virología. lnteramericana, 1977; 191-202.
Bennenson AS. Smallpox. En: Top FH, Wehler PF. Communicable and infectious diseases. 7th ed. London: Mosby, 1972; 592-607.
Braude Al. Poxviruses. En: Braude Al, Davis CE, Fierer J. lnfectious diseases and medical microbiology. 2nd ed. WB Saunders, 1986; 477-81.
Cohen A. Poxviruses. General description. Poxvirus variolae -Smallpox. Poxvirus vacciniae. Vaccination against smallpox. En: Cohen A.
Textbook of medical virology. London: Blackwell, 1969; 269-96.
Cherry JO. Smallpox (variola virus). En: Feigin RO, Cherry JO. Texbook of pediatric infectious diseases. 4th ed. WB Saunders, 1998; 1778-81.
Denkking F. Smallpox. En: Debré R, Celers J. Clinical virology. Philadelphia, London, Toronto: WB Saunders, 1970; 416-36.
Downie AW. Poxvirus group. Smallpox virus. En: Horsfall FL, Tamm 1, Rivers TM. Viral and rickettsial infections of man. 4th ed. Philadelphia,
Toronto: JB Lippincott, 1965; 932-51 .
Katz SL, Gershion AA, Hotez PJ . Smallpox and vaccinia. En: Krugman's infectious diseases of children. 1Oth ed. St. Louis, USA: Mosby,
1998; 468-73.
Neff JM. Variola. (Smallpox) and monkeypox viruses. En: Mandell GL, Benett JE, Dolin R. Principies and practices of infectious diseases.
4th ed. Churchill Livingstone, 1995; 1328-29.
Ramachandra Rao A. Smallpox. En: Braude Al , Davis CE, Fierer J. lnfectious diseases and medical microbiology. 2nd ed. WB Saunders,
1986; 1418-25.

Molusco contagioso
Buller M, Palumbo G. Poxvirus pathogenesis. Microbio! Rev 1991; 55(1 ):80-122.
Hanson O, Diven DG. Molluscum contagiosum. Dermatol Online J 2003; 9(2):2.
Trama JP, Adelson ME, Mordechai E. ldentification and genotyping of molluscum contagiosum virus from genital swab samples by real-time
PCR and pyrosequencing. J Clin Virol2007; 40(4):325-29.
Tyring S. Molluscum contagiosum: The importance of early diagnosis and treatment. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:S12-S16.

Varicela
Abarca K. Varicela: Indicaciones actuales de tratamiento y prevención. Rev Chillnfect 2004; 21 (1 ):S20-S23.
Breuer J, Whitley R. Varicella zoster virus: Natural history and current therapies of varicella and herpes zoster. Herpes 2007; 14:25A-27A.
Dunkle LM, Arvin AM , Whitley RJ, Rotbart HA, Feder HM Jr, Feldman S et al. A controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children.
N Engl J Med 1991; 325:1539-44.
Gnann J. Current antiviral treatments for varicella. Herpes 2006; 13(1 ):13A-15A.
Gnann J. Current antiviral treatments for herpes zoster. Herpes 2006; 13 (1):16A-20A.
Mueller N, Donald G, Cohrs R, Mahalingam M, Nagel M. Varicella zoster virus infection: Clinical features, molecular pathogenesis of disease
and latency. Neurol Clin 2008; 26:675-97.
Ross AH. Modification of chickenpox in family contacts by administration of gamma globulin. N Engl J Med 1962; 267:369-76.

Sarampión
Gershon A. Measles virus. En: Mandell GL, Benett JE, Dolin R. Principies and practices of infectious diseases. 6th ed. Churchill Livingstone,
2005; 157:2031-38.
Jiménez J. Control del sarampión en Chile. Campaña Nacional de Inmunización 1992. Santiago, Chile: Dolmen, 1995.
Paramixovirus. En: Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiología médica. 58 ed. Madrid : Elsevier, 2007; 59:597-608.
Schneider-Schaulies S, ter Meulen V. Measles virus. En: Zuckerman AJ , Batnavala JE, Schoub BD, Griffiths PO, Mortimer P. Principies and
practice of clinical virology. 6th ed . Oxford : Wiley Blackwell, 2009; 22 .

Rubéola
Gallegos O, Olea A. Estrategias de eliminación de la rubéola en Chile. El Vigía 2007; 10(24):46-50.

Parvovirus
Abarca K, Cohen BJ, Vial PA. Seroprevalence of parvovirus 819 in urban Chilean children and young adults, 1990 and 1996. Epidemial
lnfect 2002; 128(1 ):59-62.
Brown EK. Human parvoviruses. En: Zuckerman AJ , Batnavala JE, Schoub BD, Griffiths PO, Mortimer P. Principies and practice of clinical
virology. 6th ed. Oxford : Wiley Blackwell, 2009; 35.
Eid AJ , Brown RA, Patel R, Razonable RR. Parvovirus 819 infection after transplantation: A review of 98 cases. Clin lnfect Dis 2006; 43:40-48.
Enders M, Schalasta G, Baisch C, Weidner A, Pukkila L, Kaikkonen Letal. Human parvovirus 819 infection during pregnancy. Value of
modern molecular and serological diagnostics. J Clin Viral 2006; 35:400-06.
Gaggero A, Rivera J, Calquín E, Larrañaga CE, León O, Díaz-P et al. Seroprevalencia de anticuerpos lgG contra parvovirus 819 en donan-
tes de sangre de hospitales en Santiago, Chile. Rev Med Chil 2007; 135:443-48.
Miller E, Fairley C, Cohen BJ, Seng C. lmmediate and long term outcome of human parvovirus 819 infection in pregnancy. Brit J Obstet
Gynaecol1998; 105:174-78.

--·290
 BIBLIOGRAFÍA

Nocton JJ, Miller LC, Tucker LB, Schaller JG. Human paNovirus B1 9-associated arthritis in children. J Pediatrics 1993; 122:186-90.
Young NS, Brown KE. PaNovirus B19. Mechanisms of disease. Review. N Engl J Med 2004; 350:586-97.

Enterovirus
Kutok JL, Wang F. Spectrum of Epstein-Barr virus-associated diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis 2006; 1:375-404.
La Grenade L, Manns A, Fletcher V, Derm O, Carberry C, Hanchard B et al. Clinical, pathologic and immunologic features of human
T-lymphotrophic virus type 1-associated infective dermatitis in children. Arch Dermatol1 998; 134:439-44.
Mendoza N, Diamantis M, Arora A, Bartlett B, Gewirtzman A, Tremaine A et al. Mucocutaneous manifestations of Epstein-Barr virus infec-
tion . Am J Clin Dermatol2008; 9(5):295-305.
Pérez L, Villarroel J, Reyes A, .Benavides A, Muñoz C. Eritrodermia exfoliativa y dermatitis infecciosa en un lactante infectado por el virus
linfotrópico humano-1 (HTLV-1). Rev Chillnfect 2007; 24(2):142-48.
Rotbart H, Hayden F. Picornavirus infections. Arch Fam Med 2000; 9:913-20.
Scott LA, Stone MS. Viral exanthems. Dermatol Online J 2003; 9(3):4.

Papiloma virus
Brin k A, Snijders P, Meijer C. HPV detection methods. Disease Markers 2007; 23:237-81 .
Cortés E, Leal C. Papiloma humano. Biología y patogénesis. Rev Facultad Salud Publ Nutr 2001 ; 2(2):1-8.
de Villiers E, Fauquet C, BrokerT, Bernard H, Hausen H. Classification of Papillomaviruses. Virology 2004; 324:17-27.
Fazel N, Wilczynski S, Lowe L, Su LO. Clinical, histopathologic and molecular aspects of cutaneous human papillomavirus infections.
Dermatol Clin 1999; 17(3):521-36.
Feltkamp M, de Koning M, Bavinck J, Schegget J. Betapapillomaviruses: lnnocents bystanders or causes of skin cancer. J Clin Virol2008;
43:353-60.
Ferreccio C, Prado R, Luzoro A, Ampuero S, Snijders P, Meijer CH et al. Population-based prevalence and age distribution of human pa-
pillomavirus among women in Santiago, Chile. Cancer Epidemial Biomarkers Prev 2004; 13:2271-76.
Silverberg N. Human papillomavirus infection in children. Curr Opin Pediatr 2004; 16:402-09.
Stanley M, Gissmann L, Nardelli-Haefliger D. lmmunobiology of human papillomavirus infections for second generation vaccines. Vaccine
2008; 265:K62-K67.
zur Haussen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers -a brief historical account. Virology 2009; 384:260-65.

Herpes simplex
Ono F, Sharma B, Smith C, Burnett J, Aurelian L. CD34+ cells in the peripheral blood transport herpes simplex virus DNA fragments to the
skin of patients with erythema multiforme (HAEM). J lnvest Dermatol 2005; 124:1215-24.

CAPITULO 16 Meningitis viral, encefalitis, infecciones lentas por virus e infecciones de nervios periféricos
Banfi A. Encefalitis: ¿Cuáles y cómo tratar? Rev Chillnfect 2003; 20(S1):28-33.
CDC. Seasonal flu and Guillain-Barré syndrome (GBS). www.cdc.gov.
Cinque P, Bossolasco S, Lundkvist A. Molecular analysis of cerebrospinal fluid in viral diseases of the central neNous system. J Clin Viral
2003; 26:1-28.
Griffin DE. Encephalitis, myelitis, and neuritis. En: Mandell GL, Douglas RG , Bennett JE. Mandell, Douglas, and Bennett's principies and
practice of infectious diseases. 5th ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchiii-Livingstone, 2000; 1009-16.
et
Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Corey L, Gruber WC al; National lnstitute of Allergy and lnfectious Diseases Collaborative
Antiviral Study Group. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus
infections. Pediatrics 2001 ; 108(2):230-38.
Leake JA, Albani S, Kao AS, Senac MO, Billman GF, Nespeca MP et al. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: Epidemiologic,
clinical , and laboratory features. Pediatr lnfect Dis J 2004; 23:756-65.
Redington JJ, Tyler KL. Viral infections of the neNous system, 2002: Update on diagnosis and treatment. Arch Neurol2002; 59:712-18.
Romero JR, Newland JG. Viral meningitis and encephalitis: Traditional and emerging viral agents. Semin Pediatr lnfect Dis 2003; 14:72-82.
Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, Roos KL et al. The management of encephalitis: Clinical practice guidelines by the
lnfectious Diseases Society of America. Clin lnfect Dis 2008; 47(3):303-27.
Whitley RJ, Kimberlin DW. Herpes simplex encephalitis in children and adolescents. Semin Pediatr lnfect Dis 2005; 16:17-23.
Whitley RJ , Gnann JW. Viral encephalitis: Familiar infections and emerging pathogens. Lancet 2002; 359:507-13.

Poliomelitis
American Academy of Pediatrics. Poliovirus infections. En: Pickering LK. 2003 Red Book: Report of the Committee on lnfectious Diseases.
27th ed. Elk Grave Village: American Academy of Pediatrics, 2006; 542-47.
Autret A, Martin-Latil S, Mousson L, Wirotius A, Petit F, Arnoult O et al. Poliovirus induces Bax-dependent cell death mediated by c-Jun
NH2-terminal kinase. J Virol 2007; 81 :7504-16.
Banfi A,Vergara MI , Avendaño O, Borgoña JM, Greiber Retal. Vacunación del recién nacido con vacuna antipoliomielítica oral Sabin Tipo
l. Estudio serológico. Rev Chil Pediat 1974; 45(6):491-93.
Bos TJ, Somers KD. USMLE road map: Microbiología y enfermedades infecciosas. McGraw-Hill, 2008; 120-21.
De Jesus NH. Epidemics to eradication: The modern history of poliomyelitis. Viral J 2007; 10(4):70.
Khan MM . Economics of polio vaccination in the post-eradication era: Should OPV-using countries adopt IPV? Vaccine 2008; 26:2034-40.
Laval E. Anotaciones para la historia de la poliomielitis en Chile. Rev Chillnfect 2007; 24(3):247-50.
Organización Panamericana de la Salud. Erradicación de la poliomielitis: Guía práctica. Washington, OC: OPS, 2005.
OPS. Brote de poliomielitis en República Dominicana y Haití. Bol Epidemial OPS 2000; 21 (4).
Paul Y. Role of genetic factors in polio eradication: New challenge for policy makers. Vaccine 2007; 25:8365-71.
Vergara MJ, Vicente M, Banfi A. Poliomielitis en Chile. Brote de polio. Agosto 1969-agosto 1970. Estudio de laboratorio. Rev Chil Pediat
1971; 92:239-43.

291
VI ROLOGÍA CLÍNICA

Wright PF, Kim-Farley RJ , de Quadros CA, Robertson SE, Scott RM , Ward NA et al. Strategies for the global eradication of poliomyelitis by
the year 2000. N Eng J Med 1991 ; 325:177 4-79.

Priones
Beisel CE, Morens DM. Variant Creutzfeldt-Jakob disease and the acquired and transmissible spongiform encephalopathies. Clin lnfect
Dis 2004; 38:697-704.
Cartier R, Fernández J, Ramírez E. Forma familiar de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: Marcadores genéticos en cuatro familias chile-
nas. Rev Med Chil2006; 134:1116-22.
Caughey B, Baron G, Chesebro G, Jeffrey M. Getting a grip from prions: Oligomers, amyloids and pathological membrane interactions.
Annu Rev Biochem 2009; 78:177-204.
Collinge J, Whitfield J, Beck J, Mead S, Thomas DJ, Alpers MP. Kuru in the 21 th century- an acquired human prion disease with very long
incubation periods. Lancet 2006; 367:2068-7 4.
Collinge J. Prion diseases of humans and animals: Their causes and molecular bases. Annu Rev Neurosci 2001 ; 24:519-50.
Harris DA, True HL. New insights into orion structure and toxicity. Minireview. Neuron 2006; 50:353-57.
National Creutzfeldt-Jakob disease surveillance diagnostic criteria, UK, 2007.
Tyler K. Creuzfeldt-Jakob disease. New Engl J Med 2003; 348:681-82.
Westergard L, Christensen HM, Harris DA. Review: The cellular prion protein (PrPc): lts physiological function and role in disease. Biochim
Biophysics Acta 2007; 1772:629-44.

Parotiditis
American Accademy of Pediatrics. Parotiditis. Report of the Committee of lnfections Diseases. 27aed . 2006.
Collier R, Oxford J. Childhood infections caused by paramyxoviruses. En: Human virology. 3rd ed. Oxford , 2006.
Dayan GH, Quinlisk P, Parker AA. Recent resurgence of mumps in the United States. New Eng J Med 2008; 358:1580-89.
Llorens-Terol J. Parotiditis infecciosa epidémica. En: Meneghello J, Fanta E, Paris E, Puga TF. Pediatría Meneghello. 5aed. Buenos Aires:
Panamericana, 1997; 994-99.
Ministerio de Salud. Boletín epidemiológico. Santiago, Chile: Minsal, 2008.

CAPÍTULO 17 Introducción
Flint JS, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM. Principies of virology. 2nd ed. Washington , DC: ASM Press, 2004.
Forsgreen M, Klapper PE. Herpes simplex virus type 1 and 2. En: Zuckerman AJ , Banatvala JE, Schoub BD, Griffiths PD, Mortimer P.
Principies & practices of clinical virology. 6thed. Oxford: Wiley Blackwell, 2009; cap. 6.
Internacional Herpes Management Forum. www.ihmf.com.
Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiología médica. 5taed. Madrid: Elsevier, 2006; cap. 54.
Shors T. Virus: Estudio molecular con orientación clínica. Buenos Aires: Panamericana, 2009; cap. 15.

Herpes simplex tipo 1

Arduino P, Porter S. Herpes simplex virus type 1 infection: Overview on relevant clinico-pathological features. Review. J Oral Pathol Med
2008; 37:107-21 . .
Bezold G, Lange M, Gethoffer K, Gall H, Peter RU . Detection of cutaneous herpes simplex virus infection by immunofluorescence vs. PCR.
J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17:430-33.
Diefenbach R, Miranda-Saksena M, Douglas M, Cunningham A. Transport and egress of herpes simplex virus in neurons. Rev Med Viral
2008; 18:35-51.
Heldwein E, Krummenacher C. Entry of herpesviruses in to mammalian cells. Review Cell Mol Lite Sci 65 2008; 1653-68.
Koelle D, Carey L. Herpes simplex: lnsights on pathogenesis and possible vaccines. Annu Rev Med 2008; 59:381-95.
Lee J, Vittone V, Diefenbach E, Cunninghamm E, Diefenbach R. ldentification of structural protein-protein interactions of herpes simplex
virus type 1.Virology 2008; 378:347-54.
Loret S, Guay G, Lippé R. Comprehensive characterization of extracellular herpes..simplex virus type 1 virions. J Virol2008; 82(17):8605-17.
Seal L, Toyama P, Fleet K, Lerud K, Heth S, Moorman A et al. Comparison of standard culture methods, a shell vial assay, anda DÑA probe
for the detection of herpes simplex virus. J Clin Microb1991 ; 29(3):650-52.
Wald A, Huang M, Carrell D, Selk S, Carey L. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosa! sur-
faces: Comparison with HSV lsolation in cell culture. J lnfect Dis 2003; 188:1345-51.

Herpes simplex tipo 2

Heldwein E, Krummenacher C. Entry of herpesviruses into mammalian cells. Review Cell Mol Lite Sci 2008; 65:1653-68.
Koelle D, Carey L. Recent progress in herpes simplex virus immunobiology and vaccine research. Clin Microb Rev 2003; 16(1 ):96-113.
Locker K, Garnett G, Schmid G. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection. Bulletin WHO
2008; 86:805-12.
Martínez MJ, Navarrete N, Santander E, Garmendia ML, Gubelin W. Seroprevalencia de la infección por virus herpes simplex tipo 2 en
pacientes atendidos en centros de referencia de Santiago. Rev Med Chil 2005; 133:302-06.
Sheffield J, Hill J, Hollier L, Laibl V, Scott R, Sánchez P et al. Valacyclovir profilaxis to prevent recurrent herpes at delivery. Obstet Ginecol
2006; 108(1):141-47.
Wald A, Huang M, Carrell D, Selk S, Carey L. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosa! sur-
faces: Comparison with HSV isolation in cell culture. J lnfec! Dis 2003; 188:1345-51.

Varicela zóster (VZV)

De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Vi rol 2004; 30(2): 115-33.
Dworkin R, Jonson R, Breuer J, Gnann J, Levin M, Backonja Metal. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin lnfect
Dis 2007; 44:S1-S26.
 BIBLIOGRAFÍA

Heldwein E, Krummenacher C. Entry of herpesviruses in to mammalian cells. Review. Cell Mol Life Sci 2008; 65:1653-68.
Kimberlin D, Whitley R. Varicella-zoster vaccine for the prevention of herpes zoster. N Engl J Med 2007; 356:1338-43.
Marín M, Guris D, Chaves SS, Schmid S, Seward JF; Advisory Committee on lmmunization Practices, Center for Disease Control and
Prevention (CDC). Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on lmmunization Practices (ACIP). MMWR
Recomm Rep 2007; 22:56(RR-4):1-40.
Mueller N, Donald G, Cohrs R, Mahalingam M, Nagel M. Varice/la zoster virus infection: Clinical features, molecular pathogenesis of disease
and latency. Neurol Clin 2008; 26:675-97.
White TM, Gilden OH. Varice/la virus-mononuclear cell interaction. Adv Virus Res 2003; 62:1 -17.

Citomegalovirus
CDC. Cytomegalovirus (CMV) and congenital CMV infection. www.cdc.gov.
Departamento de Salud de Nueva York. Citomegalovirus (CMV). www.health.state.ny.us.
Drew L. Laboratory diagnosis of cytomegalovirus infection and disease in immunocompromised patients. Curr Opin lnfect Dis 2007;
20:408-11.
Ho M. Cytomegalovirus and its diseases. Med Microbiollmmunol2008; 197:65-73.
Jarvis M, Nelson J. Human cytomegalovirus persistence and latency in endothelial cells and macrophages. Curr Opin Microbio! 2002;
5(4):403-07.
Landolfo S, Gariglio M, Gribaudo G, Lembo D. The human cytomegalovirus. Pharmacol Therap 2003; 98:269-97.
Michaelis M, Doerr H, Cinati J. The story of human cytomegalovirus and cancer: lncreasing evidence and open question. Neoplasia 2009;
11(1):1-9.
Miller-Kittrell M, Sparer TE. Feeling manipulated: Cytomegalovirus immune manipulation. Virol J 2009, 6:4.
Sinclair J, Sissons P. Latency and reactivation of human cytomegalovirus. J Gen Virol 2006; 87 :1763-79.
Steininger C, Puchhammer-Stockl E, Popow-Kraupp T. Cytomegalovirus disease in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART). ,
J Clin Virol2006; 37:1-9.
Suárez M, Briones H, Luchsinger V et al. Primoinfección por citomegalovirus en embarazadas de diferente condición socioeconómica.
Rev Med Chil 1995, 123:907-08.
Tuset M, López- Suñé E, Cervera C, Moreno A, Miró J. Características de los fármacos antivíricos frente a virus del grupo herpes actuali-
zación 2009. Enferm lnfecc Microbio/ Clin 201 O; 28(3):199.e1-199e33.
Vial P, Torres-Pereyra J, Stagno S et al. Serologic screening for cytomegalovirus, rubella virus and toxoplasma gondii in two urban popula-
tions of pregnant women in Chile. Bull Pan Am Health Organ 1986; 20(1):53-61.

Virus Epstein-Barr
Crowe S, Milis J. AIDS and other virus infections of the immunesystem. En: Parslow TG, Stites DP, Terr Al, lmboden JB. Medical immuno-
logy. 1Oth ed. New York: Lange, 2001 ; cap. 46.
Fica A. Síndrome de mononucleosis infecciosa en pacientes adolescentes y adultos. Rev Chillnfect 2003; 20(4):235-42 .
Gulley M, Tang W. Laboratoy assays for Epstein-Barr virus-related disease. J Mol Diagn 2008; 10:279-92.
Kutok JL, Wang F. Spectrum of Epstein-Barr virus-associated diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis 2006; 1:375-404.
Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiología médica. 51a ed. Madrid: Elsevier, 2006; cap 54.
Ressing M, Horst D, Griffin B, Tellam J, Zuo J, Khanna Jet al. Epstein-Barr virus evasion of CD8+ and CD4+ T cell immunity via concerted
actions of multiple gene products. Sem Cancer Biol 2008; 18:397-408.
Shors T. Virus: Estudio molecular con orientación clínica. Buenos Aires: Panamericana, 2009, cap. 15.
Yamashita N, Kimura H, Morishima T. Virological aspects of Epstein-Barr virus infections. Acta Med Okayama 2005; 59(6):239-46.

Virus herpes humano 6 y 7

De Bolle L, Naesens L, De Clerq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features and therapy. Clin Microbio! Rev 2005;
18(1 ):217 -45.
Flamand L, Gravel A, Boutolleau D, Álvarez-Lafuente R, Jacobson S, Malnati Metal. Multicenter comparison of PCR d~ction of human
herpesvirus 6 DNA in serum. J Clin Microb 2008; 46(8):2700-06.
Gewurz B, Marty F, Baden L, Katz J. Human herpesvirus 6 encephalitis. Curr lnfect Dis Rep 2008; 10:292-99.
Ward K, Leong H, Thiruchelvam A, Atkinson C, Clark D. Human herpesvirus 6 DNA levels in cerebrospinal fluid dueto primary infection
differ from those due to chromosomal viral integration and have implications for diagnosis of encephalitis. J Clin Microb 2007;
45(4): 1298-304.
Ward K. Human herpesviruses-6 and -7 infections. Curr Opin lnfect Dis 2005; 18:247-52.
Ward K. The natural history and laboratory diagnosis of human herpesviruses-6 and -7 infections in the inmunocompetent. J Clin Virol
2005; 32183-93.

Virus herpes humano 8

Cesarman E. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus--the high cost of viral survival. N Engl J Med 2003; 349:1107-09.
Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM et al. ldentification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-
associated Kaposi's sarcoma. Science 1994; 266:1865-69.
Ganem D. KSHV and the pathogenesis of Kaposi sarcoma: Listening to human biology and medicine. J Clin lnvest 201 O; 120:939-49.
Ganem D. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. En: Knipe DM, Howly PM. Fields virology. 51hed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2006; 2848-87.
Pérez C, Tous M, Benetucci J, Gómez J. Correlations between " synthetic peptide-based enzyme immunoassays and immunofluorescence
assay for detection of human herpesvirus 8 antibodies in different Argentine populations. J Med Vi rol 2006; 78:806-13.
Pérez C, Tous M, Gallego S, Zala N, Rabinovich O, Garbiero S et al. Seroprevalence of human herpesvirus-8 in blood donors from different
geographical regions of Argentina, Brazil, and Chile. J Med Virol 2004; 72:661-67.

293
 V IROLOG ÍA CLÍNICA

CAPITULO 18 1ntrod ucción

Weiss RA. Human retroviruses. En: Zuckerman AJ, Banatvala JE, Schoub BD, Griffiths PO, Mortimer P. Principies & practices of clinical
virology. 6thed. Oxford: Wiley Blackwell, 2009; cap. 36.

Virus linfotrópicos de células t humanas

Carneiro-Próietti AB, Catalan-Soares BC, Castro-Costa CM, Murphy EL, Sabino EC, Hisada M, Galvao-Castro B et al. HTLV in the Americas:
Challenges and perspectives. Rev Panam Salud Publ 2006; 19:44-53.
Cartier L, Ramírez E. Presence of HTLV-1 tax protein in cerebrospinal fluid from HAM!fSP patients. Arch Virol2005; 150:743-54.
Cartier L. Paraparesia espástica tropicai/Mielopatía asociada al HTLV-1. Aspectos clínicos y terapeúticos. En: Calderón E, Matutes E,
Soriano V. Retrovirus linfotropos humanos: Aspectos epidemiológicos y clínicos de las infecciones por HTLV-1/11. Madrid: ENE, 1998;
9:101 -12.
Castro-Costa M, Arauja A, Barreta M, Takayanagui O, Sohler M, Da Silva E et al. Proposal for diagnostic criteria of tropical spastic parapa-
resis HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM) AIDS. Res Hum Retroviruses 2006; 22:931-35.
Oh U, Jacobson S. Treatment of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: Toward rational targeted therapy. Neurol Clin
2008; 26:781-97.
Proietti FA, Carneiro-Proietti AB, Catalan-Soares BC, Murphy EL. Global epidemiology of HTLV-1 infection and associated diseases.
Oncogene 2005; 24:6058-68.
Ramírez E, Cartier L, Torres M, Barría M. Temporal dynamics of HTLV-1tax mARN and proviral ADN load in PBMC of human T-lymphotropic
virus type 1-associated myelopathy patients. J Med Virology 2007; 79:782-90.
Ramírez E, Cartier L, Flores R. In vitro cytoskeleton changes of mouse neurons induced by purified HTLV-1, and PBMC from HAM!fSP
patients and HTLV-1 carriers. Arch Vi rol 2004; 149:2307-17.
Toulza F, Heaps A, Tanaka Y, Taylor G, Bangham C. High frequency of CD4+FoxP3+ cells in HTLV-1 infection: lnverse correlation with HTLV-
1-specific CTL response. Blood 2008; 111:5047-53.
Verdonck K, González E, Van Dooren S, Vandamme AM, Vanham G, Gotuzzo E. Human T-lymphotropic virus 1:Rrecent knowledge about
an ancient infection. Lancet lnfect Dis 2007; 7:266-81.

VIH: Aspectos clínicos y epidemiológicos

Koff WC, Berkley SF. The renaissance in HIV vaccine development -future directions. N Engl J Med 201 O; 363:e7.
Mandell G, Bennett J, Dolin R. Mandell, Douglas and Bennetfs principies and practice of infectious diseases. 6lhed. Philadelphia: Elsevier,
Churchill and Livingstone, 2005; 113-26.
Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S. Vaccination with ·ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med
2009; 361 :2209-20.
Sande M, Eliopoulos G, Moellering R, Gilbert D. The Sanford guide to HIVIAIDS therapy 2008. 16th ed. Sperryville, USA: Antimicrobial
Therapy, 2008.
Wolff MJ, Beltrán CJ, Vásquez P, Ayala MX, Valenzuela M, Berríos G et al. The Chilean AIDS cohort: A model for evaluating the impact of an
expanded access program to antiretroviral therapy in a middle-income country-organization and preliminary results . J Acquir lmmune
Defic Syndr 2005; 40(5):551-57.
Zúñiga JM, Whiteside A, Ghaziani A, Bartlett JG. A decade of HAART: Historical perspectives and future directions. Oxford: Oxford University
Press, 2008; 3-6.
Wolff M. Country study case: Antiretroviral therapy in Chile: 1996 to 2006. London: Oxford University Press, 2008.
www.onusida.org . Página oficial del departamento de la OMS encargado del estudio y caracterización epidemiológica global de la pande-
miq. de SIDA, de implementar recomendaciones terapéuticas, y de ampliar el acceso a la prevención.

CAPITULO 19 Introducción
Brooks GF, Carroll KC, Butel JS, Morse SA. Arthropod-borne and rodent-borne viral diseases. En: Jawetz, Melnick &Adelberg's. Medical
microbiology. 24th ed. McGRaw-Hill, 2007.
Hunt M. Arbovirus. En: Microbiología e inmunología online.
Sang R, Onyango C, Gachoya J, Mabinda E, Konongoi S, Ofula V et al. Tickborne arbovirus surveillance in market livestock, Nairobi, Kenya.
Emerg lnfect Dis 2006; 12(7):1074-80.

Fiebre amarilla
Gould EA, Saloman T. Pathogenic flaviviruses. Lancet 2008; 371 :500-09.
Lindenbach BD, Thiel HJ, Rice C. Flaviviridae: The viruses and their replication. En: Knipe DM , Howley PM. Fields virology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 2008; 1101-52.
Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Research 2008; 78:116-24.
Peres LC, Saggioro FP, Dias LB Jr, Alves VA, Brasil RA, Luiz VE et al. lnfectious diseases in paediatric pathology: Experience from a deve-
loping country. Pathology 2008; 2:161-75.

Dengue
Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: The battlefield of dengue viruses. Fems lmmunol Med Microbio! 2008; 53:287-99.
Clyde K, Kyle J, Harris E. Recent advances in deciphering viral and host determinants of dengue virus replication and pathogenesis. J Viral
2006; 80:11418-31.
Gluber DJ, Kuno G, Markoff L. Flavivirus En: Knipe DM, Howley PM. Fields virology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven , 2008; 1153-
252.
Halstead SB. Dengue. Lancet 2007; 370:1644-52.
Leong AS, Wong KT, Leong TY, Tan PH, Wannakrairot P. The pathology of dengue hemorrhagic fever. Semin Diagn Pathol 2007; 4:227-36.

--·294
 BIBLIOGRAFÍA

Perera R, Kuhn RJ . Structural proteomics of dengue virus. Curr Opin Microbiol2008; 11:369-77.
Rico-Hesse R. Dengue virus evolution and virulence models. Clin lnfect Dis 2007; 44:1462-66.
Xia J. Cellular and molecular basis of antibody-dependent enhancement in human dengue pathogenesis. Future Virol2008; 3:343-61.

West Nile
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National West Nile surveillance system, 2000: Final plan, May 2000, Atlanta, GA.
Davis CT, Ebel GD, Lanciotti RS, Brault AC, Guzmán H, Siirin M et al. Phylogenetic analysis of North American West Nile virus isolates,
2001-2004: Evidence for the emergence of a dominant genotype. Virology 2005; 342:252-65.
Gubler DJ, Roehrig JT. Togaviridae and Flaviviridae. En: Collier L, Balows A, Sussman M. Tpley and Wilson's microbiology and microbial
infections. London: Arriold, 1999; 579-600.
Hayes CG. West Nile fever. En: Monath TP. The arbovirus: Epidemiology and ecology. Vol. V Boca Raton, Florida: CRC Press, 1989; 59-87.
Hindiyeh M, Shulman LM, Mendelson E, Weiss L, Grossman Z, Bin H. lsolation and characterization of West Nile virus from the blood of
viremic patients during the 2000 outbreak in Israel. Emerg lnfect Dis 2001; 7:748-50.
Hubálek Z, Halouzka J. West Nile fever-a reemerging mosquito-borne viral disease in Europe. Emerg lnfect Dis 1999; 5:643-50.
Komar N, Clark CG. West Nile virus activity in Latin America and the Caribbean. Pan Am J Public Health 2006; 19:112-17.
Lanciotti RS, Ebel GD, Deubel V, Kerst A, Murri S, Meyer Retal. Complete genome sequences and phylogenetic analysis of West Ni le virus
strains isolated from the Unated States, Europe and the Middle East. Virology 2002; 298:96-105.
Lanciotti RS, Roehrig JT, Deubel V, Smith J, Parker M, Steele K et al. Origin of the West Ni le Virus responsible for an out break of encephalitis
in the Northeastern United States. Science 1999; 286:2333-37.
Morales MA, Barrandeguy M, Fabbri C, García J, Visan A, Trono K et al. West Nile virus isolation from equines in Argentina, 2006. Emerg
lnfect Dis 2006; 12(1 0): 1559-61.

CAPITULO 20 RABIA

CDC- USA. http://www.cdc.gov/rabies/

Evans AS, Kaslow RA. Viral infections in humans. Epidemiology and control. 4th ed . New York and London: Plenum, 1997.
Jackson AC, Warrell MJ, Rupprecht ChE et al. Management of rabies in humans. Clin lnfect Dis 2003; 36:60-63.
Meslin, FX, Kaplan MM, Koprowsky H. Laboratory techniques in rabies. 4th ed. Geneva: World Health Organization, 1996.
Organización Panamericana de la Salud/ Organización Mundial de la Salud. Guía para el tratamiento de la rabia en el hombre. Publicación
técnica N° 2. 1994. http://www.who.int/rabies/human/diagnosis/en/.
Secretaria da Saúde. Sao Paulo (Estado). Instituto Pasteur: Profilaxia da Raiva Humana. Manual Técnico. 2a edi9ao. Sao Paulo, Secretaria
da Saúde, 2000.
Willoughby RE Jr, Tieves KS, Hoffman GM et al. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med 2005; 352:2508-14.
WHO recommended standards and strategies for surveillance, prevention and control of communicable Diseases.
World Health Organization. WHO Expert Committee on Rabies. 8th report. World Health Organ Tech Rep Ser 1992; 824:1-84 [PubMed] .

Hantavirus
Enria DA, Levis SC. Zoonosis virales emergentes: Las infecciones por hantavirus. Rev Sci Tech Off lnt Epiz 2004; 23(2):595-611.
Ferrés M, Vial P, Marco C, Yáñez L, Godoy P, Castillo C et al; Andes Virus Household Contacts Study Group. Prospective evaluation of
household contacts of persons with hantavirus cardiopulmonary syndrome in Chile. J lnfect Dis 2007; 195(11}:1563-71 .
Ferrés M, Vial P. Hantavirus infection in children. Curr Opin Pediatr 2004; 16(1):70-75.
Laboratorio de infectología y virología molecular. Hanta. Pontificia Universidad Católica de Chile. www.virus.med.puc.cl.
Mertz GJ, Hjelle B, Crowley M, lwamoto G, Tomicic V, Vial PA. Diagnosis and treatment of new world hantavirus infections. Curr Opin lnfect
Dis 2006; 19(5):437 -42 .
Ministerio de Salud. Boletín epidemiológico de hantavirus. Situación al 30 septiembre de 201 O. Santiago, Chile, 201 O.
Ministerio de Salud. El vigía. Boletín de vigilancia epidemiológica. Chile.
Richman DO, Whitley RJ, Hayden FG. Clinical virology. 2nd ed. Washington OC: ASM, 2002.
Schmaljohn C, Hjelle B. Hantaviruses: A global disease problem. Emerg lnfect Dis 1997; 3(2):95-1 04.

Arenavirus
Enria DA, Briggiler AM, Sánchez Z. Treatment of Argentine hemorrhagic fever. Antiviral Res 2008; 7:132-39.
Enria DA, Barrera JG. Junín virus vaccines. Curr Top Microbiollmmunol2002; 263:239-61.
Larson RA, Dai O, Hosack VT, Tan Y, Bolken TC, Hruby DE et al. ldentification of a broad-spectrum arenavirus entry lñhibitor. J Virol2008;
82:10768-75.
Lee AM, Rojek JM, Gundersen A, Stroher U, Juteau JM , Vaillant A et al. lnhibition of cellular entry of lymphocytic choriomeningitis virus by
amphipathic DNA polymers. Virology 2008; 372:107-17.
Lozano ME, Enria O, Maiztegui JI, Grau O, Romanowski V Rapid diagnosis of Argentine hemorrhagic fever by reverse transcriptase PCR-
based assay. J Clin Microbio! 1995; 33:1327-32.
Maiztegui JI, Fernández NJ, de Damilano AJ. Efficacy of immune plasma in treatment of Argentine haemorrhagic fever and association
between treatment anda late neurological syndrome. Lancet 1979; 2:1216-17.
Palacios G, Druce J, Du L, Tran T, Birch C, Briese T et al. A new arenavirus in a cluster of fatal transplant-associated diseases. N Engl J
Med 2008; 358:991-98.
Peters CJ. Human infection with arenaviruses in the Americas. En: Arenaviruses 1: The epidemiology, molecular and cell biology of arenavi-
ruses. Oldstone MB. Springer, 2002; 65-7 4.
Radoshitzky SR, Kuhn JH, Spiropoulou CF, Albariño CG, Nguyen DP, Salazar-Bravo Jet al. Receptor determinants of zoonotic transmission
of New World hemorrhagic fever arenaviruses. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:2664-69.
Reignier T, Oldenburg J, Noble B, Lamb E, Romanowski V, Buchmeier MJ et al. Receptor use by pathogenic arenaviruses. Virology 2006;
353:111-20.

295
 VIROLOG ÍA CLÍNICA

Rojek JM, Kunz S. Cell entry by human pathogenic arenaviruses. Cell Microbio! 2008; 10:828-35.
Rojek JM, Sánchez AB, Nguyen NT, de la Torre JC, Kunz S. Different mechanisms of cell entry by human-pathogenic Old World and New
World arenaviruses. J Virol 2008; 82:7677-87.
Rotz LD, Khan AS, Lillibridge SR, Ostroff SM, Hughes JM. Public health assessment of potential biological terrorism agents. Emerg lnfect
Dis 2002; 225-30.
Salvato MS, Clegg JC, Bowen MD, Buchmeier MJ, Charrel RN, González JP et al. Arenaviridae. En: Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J,
Desselberger U, Ball LA. Virus taxonomy. 81h report of the ICTV. London: Elsevier/Academic Press, London, 2005; 725-33.
Ure AE, Ghiringhelli PD, Possee RD, Morikawa S, Romanowski V. Argentine hemorrhagic fever diagnostic test based on recombinant Junín
virus N protein. J Med Virol 2008; 80:2127-33.

Filovirus
CDC. Notice to readers update: Management of patients with suspected viral hemorrhagic fever -- United States. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 1995; 44(25):475-79.
Dolnik O, Kolesnikova L, Becker S. Review. Filoviruses: lnteractions with the host cell. Cell Mol Life Sci 2008; 65:756-76.
Groseth A, Feldmann H, Strong JE. The ecology of Ebola virus. Trends Microbio! 2007; 15(9):408-16.
lsaacson M. Viral hemorrhagic fever hazards for travelers in Africa. Clin lnfect Dis 2001; 33:1707-12.
Lee B. Outbreak of Marburg hemorrhagic fever in Angola: A review of the history of the disease and its biological aspects. Semin Pediatr
lnfect Dis 2005; 16:219-24.
Mahanty S, Bray M. Pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers. Lancet lnfect Dis 2004; 4:487-98.
Mohamadzadeh M, Chen L, Schmaljohn AL. How Ebola and Marburg viruses battle the immune system. Nature Rev llmmunology 2007;
7:556-67.
Morris K. Newsdesk. First pig-to-human transmission of Ebola-Reston virus. Lancet lnfect Dis 2009; 9(3): 148.
Pourrut X, Kumulungui B, Wittmann T, Moussavou G, Délicat A, Yaba P et al. The natural history of Ebola virus in Africa. Microbes lnfect
2005; 7:1005-14.
Reed DS, Mohamadzadeh M. Status and challenges of filovirus vaccines. Vaccine 2007; 25:1923-34
Saijo M, Niikura M, lkegami T, Kurane 1, Kurata T, Morikawa S. Laboratory diagnostic systems for Ebola and Marburg hemorrhagic fevers
developed with recombinant proteins. Clin Vac lmmunol 2006; 13(4):444-51.
Slenczka W, Klenk DT. Forty years of Marburg virus. J lnfect Dis 2007; 196:S131-S35.
Strong JE, Wong G, Jones SE, Grolla A, Theriault S, Kobinger GP et al. Stimulation of Ebola virus production from persistent infection
through activation of the Ras/MAPK pathway. Proc Nat Acad Sci USA 2008; 105(46):17982-87.
Susan P, Fisher-Hoch SP. Lessons from nosocomial viral haemorrhagic fever outbreaks. Br Med Bull 2005; 73 and 74:123-37.

lllllllllllll 296
 , PARTE 111

VIRUS QUE REPRESENTAN PROBLEMAS

ESPECIALES

Virus en inmunocomprometidos
Marcela Ferrés
Ricardo Rabagliati
Contenido
Pacientes
Pacientes hematooncológicos
Pacientes con infección por VIH
Pacientes con inmunodeficiencias primarias
L as enfermedades infecciosas virales en los pacientes cuya
inmunidad celular, humoral o inespecífica adolece de defi-
ciencias congénitas o adquiridas, constituyen hoy prácticamen-
te una subespecialidad en la disciplina de las enfermedades
infecciosas. En efecto, esta población de inmunosuprimidos
ha ido aumentando, principalmente porque los avances en
medicina están permitiendo la sobrevida de muchos pacientes
con cáncer, por el progreso en los trasplantes y por la exten-
sión mundial de la infección por VIH/SIDA. Sin duda, el mejor
manejo y sobrevida de estos pacientes ha representado un
fenómeno catalizador para el rápido desarrollo, difusión y apli-
cación de la virología clínica y sus técnicas de diagnóstico en
beneficio de esta población.
En este capítulo se describen aquellas situaciones asocia-
das a inmunosupresión primaria y secundaria más comunes y
las enfermedades infecciosas virales de mayor frecuencia en
ellos.
PACIENTES RECEPTORES DE TRASPLANTE
Precursores hematopoyéticos (TPH)
Los pacientes receptores de TPH son particularmente sus-
ceptibles a infecciones virales. Entre las más frecuentes se
encuentran aquellas causadas por herpesvirus, como herpes
simplex (HSV), citomegalovirus (CMV) y varicela zóster (VZV);
y entre los virus respiratorios los adenovirus (ADV) , virus res-
piratorio sincicial (VRS) y parainfluenza 3. Sin embargo, otros
virus pueden producir infecciones severas de difícil diagnósti-
co y manejo, como las asociadas al virus Epstein-Barr (EBV),
herpes 6, poliomavirus y parvovirus 819, entre otros. La emer-
gencia de estos últimos virus ha sido fuertemente influida por
las prácticas actuales de trasplante y el uso de profilaxis, diag-
nóstico y manejo exitoso de las infecciones causadas por HSV,
CMVyVZV.
CAPÍTULO 21
302
303
303
La temporalidad con que se presentan las infecciones vi-
rales se comprende mejor conociendo el patrón cronológico
de las etapas descritas para este tipo de trasplantes (Figura
21-1 ).
Etapa l. Corresponde al primer mes desde el período de la
infusión de las células hematopoyéticas hasta el prendimiento
medular. En esta fase la neutropenia es la condición que co-
manda el riesgo de infecciones. Son infrecuentes las infeccio-
nes virales, aunque predominan las por bacterias y hongos.
Etapa 11. Comprende desde el pJendimiento del trasplan-
te hasta el día cien , aproximadamente, en que la respues-
ta inmune celular y humoral están alteradas. Coincide con el
período de enfermedad de injerto contra huésped aguda. En
esta etapa predominan las infecciones oportunistas; entre
los virus el más frecueñte es CMV, seguido de los virus respi-
ratorios y entéricos. Son menos comunes las infecciones por
virus Epstein-Barr y otros virus de la familia herpes.
Etapa 111. Es el período que sigue luego del día cien y se
puede extender hasta el día 365 o más. Existe alteración en
la inmunidad celular y humoral a pesar de la mejoría progre-
siva de la respuesta celular de los linfocitos B y T. Coincide
con la enfermedad injerto contra huésped crónica. Dentro de
las infecciones virales, el CMV continúa siendo un problema.
Se describe mayor frecuencia de infecciones por virus varicela
zóster y virus respiratorios.
Además de estas etapas, tres grupos de factores se asocian
a cualquier tipo de infección en estos pacientes. Los factores
pretrasplante corresponden al progreso de la enfermedad de
base, a la intensidad de la quimioterapia y a su repercusión en
la recuperación de la serie blanca y las infecciones pretrasplan-
te (Tabla 21-1).
Los factores del trasplante tienen que ver fundamental-
mente con el tipo de trasplante (alogénico : células provenien-
tes de un donante genéticamente similar, pero no idéntico o
299
 V IROLOG ÍA CLÍNICA

HSV

· f--------------- VRS

Parainfluenza
1- ----------
- Adenovirus
- -- - 1 -- - - - - - - - - - - - - -

Citomegalovirus

Virus de Epstein-Barr

vzv

o 30 60 90 120 150 180 365

Días postrasplante

Figura 21-1 . Asociación temporal de virus e infecciones postrasp lante de precursores hematopoyéticos.

Tabla 21-1 . Evaluación pretrasplante en receptores y donantes en transplantes de precursores hematopoyéticos (TPH) y de órganos sólidos (TOS)

Agente viral evaluado Examen a solicitar

Citomega lovirus lgG anti-CMV

Herpes si mplex lgG anti-H SV 1 y 2
Varicela zóster lgG anti-VZV
Epstein-Ba rr lgG anti-EBV
Hepatitis B HBsAg, anti-HBs, ant i-HBc
Hepatitis C lgG anti-HC
Virus de inmunodeficiencia humana lgG anti-VIH (ELI SA)

autólogo: células madre del propio trasplantado); con el tipo
de donante (mayor riesgo en los no relacionados o con menor
concordancia de HLA) , y con el tipo de injerto (sangre de cor-
dón, médula ósea o precursores hematopoyéticos). El riesgo
mayor en términos de infecciones es el injerto depletado de
células T. Finalmente, también depende de la intensidad del
condicionamiento con quimioterapia y radioterapia a que se
somete el paciente antes de recibir el trasplante.
A continuación se describen las infecciones virales más
comunes en receptores de precursores hematopoyéticos.
En este tipo de trasplante la condición de inmunidad pre-
via a una infección en el donante es más beneficiosa
que el trasplante con células hematopoyéticas sin ninguna
experiencia inmunológica previa. Ejemplo de esta última si-
tuación son los trasplantes de células de cordón umbilical
(Tabla 21-2).

Entre los factores postrasplante destaca el tiempo que
demora en funcionar el injerto (prendimiento), de manera que
es mayor el riesgo de infección mientras mayor es el tiempo
transcurrido desde el trasplante hasta la aparición de las nue-
vas líneas hematológicas. La enfermedad de injerto contra
huésped , es decir, aquella condición en que la nueva inmu-
nidad desconoce a su hospedero, y la inmunosupresión por
drogas postrasplante, son otros dos factores determinantes de
mayor riesgo en la adquisición de infecciones.
El CMV produce enfermedad particularmente en los pacien-
tes receptores "lgG CMV positivo" que reciben trasplante pro-
veniente de un donante "lgG CMV negativo". La reactivación
viral del receptor se observa con mayor frecuencia luego de la
reconstitución hematológica y en relación a enfermedad injer-
to contra huésped y sus terapias inmunosupresoras . El CMV
puede producir desde infección asintomática hasta cuadros
de fiebre y compromiso del estado general , neumonía, ente-
rocolitis y hepatitis. Antes del enfoque diagnóstico/terapéutico

--·30
 C APÍTULO 21 - VI RUS EN INMUNOCOMPROMETIDOS

Tabla 21-2. Discordancias serológicas que determinan riesgo de enfermedad en el receptor en trasplantes de precursores hematopoyéticos (TPH)
y de órganos sólidos (TOS)

TPH TOS

Alto riesgo Donante(-) Receptor(+) Donante(+) Receptor(- )

Moderado Donante(+) Receptor (-) Donante (-) Receptor (+)
Bajo ri esgo Donante(-) Receptor (-) Donante (-) Receptor (-)
Donante(-) ca rece de inmunidad al agente evaluado.
Donante(+) posee inmun idad al agente eval uado.
Receptor(-) quien recibe el trasplante no posee in mun idad al virus estud iado.
Receptor(+) qu ien recibe el trasplante ha sido infectado en el pasado por el virus estudiado y posee inmunidad.

actual , hasta el 15% de las muertes en TPH alogénico corres- Otro virus importante es el virus Epstein-Barr, cuyo mayor
pondía a neumonía por CMV. problema clínico es el síndrome linfoproliferativo postrasplante
(SLPT). Los antivirales no tienen ningún papel en terapia profi-
En vista del alto riesgo de los pacientes discordantes se-
láctica, ni en terapia precoz o adelantada; sin embargo, la vigi-
rológicamente (D-/R+), se recomienda administrar antivirales
lancia y detección precoz de viremia es de utilidad. Se deben
profilácticos como ganciclovir hasta el día cien postrasplante.
monitorizar especialmente los pacientes de mayor riesgo, es
En cambio, en pacientes de menor riesgo se recomienda mo-
decir, los que han recibido un trasplante con depleción de cé-
nitorización semanal buscando evidencias precoces de vire-
lulas T, los que usan anticuerpos antilinfocitos T, los trasplanta-
mia. A esta alternativa se le conoce con el nombre de terapia
dos con sangre de cordón y los trasplantados haploidénticos.
precoz o anticipada (preemptive), porque se interviene con el
En esos casos se debe evaluar periódicamente la carga viral
antiviral ante la pesquisa de una replicación viral inicial .
través de medición de ADN viral en sangre con PCR cuantita-
Los exámenes más usados en estos casos son la antigene- tivo. Generalmente la viremia se evidencia tres semanas antes
mia de CMV, que intenta cuantificar el número de células blan- del inicio de la enfermedad, lo que permite en primera instancia
cas infectadas a través del recuento de células nucleadas que reducir la inmunosupresión y si ello no fuera suficiente, se reco-
expresen la fosfoproteína viral "pp65" y el PCR cuantitativo en mienda el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal CD20).
sangre total o plasma. En general se considera que en pacien-
La frecuencia de las infecciones por virus respiratorios es
tes con antigenemias sobre 1 núcleo/200.000 células blancas
variable en pacientes trasplantados. La influenza A o B, para-
o 400 copias de ADN viral por mL de plasma o 1.000 copias
influenza, adenovirus, virus respiratorio sincicial, metapneumo-
por mL de sangre total , se debe iniciar tratamiento antiviral,
virus y otros virus emergentes deben buscarse activamente en
aunque se encuentren asintomáticos. En esos casos se reco-
pacientes receptores de TPH con fiebre, además de síntomas
mienda ganciclovir intravenoso y continuar el seguimiento de la
respiratorios durante todo el período de circulación de los virus
viremia en forma semanal. Respecto del uso de valganciclovir,
respiratorios.
aún no hay suficientes datos en TPH para sostener efectividad
equivalente con ganciclovir. Las infecciones por virus respiratorio sincicial (VRS) pue-
den generar cuadros graves con obstrucción bronquial severa
El virus herpes simplex se puede reactivar en pacientes
o neumonía grave. En ca~o de sospecha, los pacientes deben
receptores identificados como lgG+ para el VHS. La manifes-
estudiarse con innmunofluorescencia o PCR específica. El uso
tación más común son las ulceraciones de la mucosa oral,
de ribavirina aerosolizada o sistémica puede ser evaluado caso
aunque también puede haber infección diseminada acompa-
a caso, a fin de evitar que una infección respiratoria alta pro-
ñada o no de manifestación mucocutánea .. A fin de evitar esta
grese a neumonía. Sin embargo, falta evidencia suficiente para
complicación , se recomienda aciclovir vía oral desde el condi-
su recomendación habitual.
cionamiento hasta cumplir los primeros treinta días postras-
plante. En forma creciente se reconoce al adenovirus como cau-
sa de morbilidad y mortalidad en receptores de TPH , quienes
El virus varicela zóster (VZV) puede producir enfermedad
presentan desde una viremia asintomática hasta neumonía,
grave diseminada con compromiso visceral en pacientes con
hepatitis, cistitis hemorrágica y enfermedad diseminada severa
infección primaria. También es posible que esto ocurra cuando
y letal.
se reactiva el VZV del receptor si es que la médula del donante
es susceptible al virus (D-R+). En vista de su gravedad, los Algunos protocolos recomiendan el seguimiento semanal
pacientes trasplantados seropositivos para VZV deben recibir de viremia por adenovirus a través de PCR en sangre; si bien
aciclovir durante el primer año. Los pacientes seronegativos no existen puntos de corte definidos para determinar interven-
(D-R-) para virus varicela zóster deben recibir inmunoglobulina ciones, cada situación se evalúa en términos de usar un ani-
específica anti-VZV dentro de las 96 horas del contacto si tie- tiviral como cidofovir y de disminuir la inmunosupresión para
nen contacto con un individuo con varicela activa. Si no fuese controlar la infección por este virus.
posible administrar inmunoglobulina, la alternativa es aciclovir
Las infecciones por poliomavirus comprenden infecciones
o valaciclovir. Adicionalmente, a modo de prevenir la primera
producidas por virus JC y BK. El cuadro más frecuente es la
infección por VZV entre aquellos de su grupo familiar y evitar la
cistitis hemorrágica por virus BK, que puede afectar del 5%
exposición futura del trasplantado, se recomienda la vacuna-
al 15% de los receptores de transplante a las tres a seis se-
ción de los contactos susceptibles antes del trasplante.

301 - - - -
 V IROLOGÍA CLÍNICA
manas postransplante. También existen reportes de nefropatía
asociada a virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva
asociada a virus JC. No existen datos de profilaxis o terapia
precoz con cidofovir para este tipo de infecciones.
Trasplantes de órganos sólidos (TOS)
Los pacientes receptores de trasplante renal, hepático, cardía-
co, pulmonar, intestinal y páncreas son susceptibles a infeccio-
nes virales, siendo nuevamente las infecciones más frecuentes
las por CMV, HSV y por virus respiratorios. Otras infecciones
están siendo reconocidas en forma progresiva, en la medida
que se generalizan medidas profilácticas antivirus de la familia
herpes, tales como poliomavirus, ADV, VEB, hepatitis B o C,
entre otros.
En los pacientes receptores de TOS se describen tres perío-
dos postransplante con diferente riesgo de infección .
Etapa l. Corresponde al primer mes postrasplante. Son po-
co comunes las infecciones virales, con la excepción de reac-
tivaciones de virus herpes simplex, hoy infrecuentes gracias a
la profilaxis universal con aciclovir. En algunas situaciones, se
observa precozmente infección por CMV.
Etapa 11. Comprende el período entre el primer y tercer mes
postrasplante, en que predominan las infecciones oportunis-
tas, de las cuales el CMV es la infección viral más frecuente.
Etapa 111. Luego del tercer mes, la inmunosupresión se ha
disminuido en la mayoría de los casos, en que las infecciones
virales respiratorias o entéricas son las más frecuentes. Pue-
de haber infección por virus oportunistas en un subgrupo de
pacientes con rechazo, que requiere mayores dosis de inmu-
nosupresores.
La infección por CMV es la infección viral más común . En
ausencia de medidas preventivas, al menos el 30% de los
pacientes receptores de trasplante hepático, por ejemplo,
desarrolla una infección sintomática y una proporción mayor
infección asintomática. Uno de los factores de riesgo de in-
fección por CMV es la discordancia serológica. La situación
de mayor riesgo se produce cuando el receptor es lgG CMV
negativo con un donante lgG CMV positivo, lo que se traduce
en una infección de novo del receptor por exposición prima-
ria. Habitualmente la enfermedad por CMV se manifiesta como
síndrome febril entre la cuarta y octava semana postrasplante,
pero también se puede manifestar clínicamente como hepati-
tis, neumonía, enterocolitis, retinitis, encefalitis o enfermedad
diseminada.
El diagnóstico de infección requiere la demostración de re-
plicación viral, que se puede reconocer a través de la cuantifi-
cación de antigenemia pp65 CMV en sangre o con PCR CMV
cuantificado. En cambio, para el diagnóstico de enfermedad
se requiere de biopsia que demuestre la presencia de CMV en
el tejido.
En general, se recomienda profilaxis anti-CMV en aquellos
pacientes de mayor riesgo, D+ R-; el objetivo es evitar la in-
fección por CMV usando ganciclovir los primeros tres meses
postrasplante. Esta estrategia puede llevar a infección de ini-
cio tardío al suspender profilaxis, por lo que se recomienda
realizar seguimiento con antigenemias o PCR al suspender los
antivirales. En aquellos casos D+ o D- y R+, la tendencia es
·--302
demostrar precozmente la infección y evitar la enfermedad por
CMV.
La infección por CMV no sólo se relaciona con los efectos
citopáticos directos del virus, sino también con efectos indi-
rectos, como el daño del injerto, una mayor inmunosupresión
y secundariamente mayor frecuencia de infecciones oportunis-
tas, especialmente fúngicas, y un efecto oncogénico expresa-
do en el síndrome linfoproliferativo postrasplante.
El virus herpes simplex se puede reactivar en aproximada-
mente el 50% de los pacientes seropositivos para el virus. Las
manifestaciones más comunes son las ulceraciones de la mu-
cosa oral durante las tres primeras semanas postrasplante.
Las infecciones por virus Epstein-Barr son infrecuentes. Si
bien se han descrito como responsables de fiebre, neumonía
intersticial y hepatitis, su papel principal es un rol patogénico
en la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, que se ma-
nifiesta clínicamente por fiebre y proliferaciones monoclonales
de linfocitos B con extensa infiltración nodal o extranodal. Se
describe hasta en el 1O% de los adultos receptores de TOS.
El mayor riesgo lo constituye el receptor negativo de donan-
te seropositivo de VEB, en cuyo caso se recomienda vigilar
su aparición para reducir la inmunosupresión y eventualmente
usar rituximab como terapia.
Los virus respiratorios se presentan con frecuencia en pa-
cientes trasplantados de órganos sólidos y son de particular
.alto riesgo en los receptores de corazón pulmón.
En trasplante hepático la reactivación de virus hepatitis B
y C puede ser un problema serio en relación a la sobrevida
del injerto, aunque existen intervenciones para disminuir este
problema. En hepatitis B, el uso de antivirales pre y postras-
plante y uso de inmunoglobulina postrasplante logran disminuir
en forma significativa el riesgo de infección del injerto, y en
hepatitis e el uso de rivabirina e interferón pre y postrasplante
logran el clearence viral en la mitad de los pacientes con in-
fección recurrente.
PACIENTES HEMATOONCOLÓGICOS
En general, las infecciones virales representan un problema
poco frecuente en los pacientes hematooncológicos durante
la complicación de neutropenia febril . Los virus más comunes
en este grupo son los virus respiratorios, agentes de gastroen-
teritis viral, adenovirus y hepatitis B o C, y menos frecuente-
mente, CMV.
Para el diagnóstico de infecciones virales respiratorias se
prefieren los métodos moleculares, ya que tienen mayor sen-
sibilidad, lo que permite identificar adecuadamente a estos
pacientes para definir intervenciones terapéuticas e iniciar me-
didas de control de infecciones cuando se encuentren hospi-
talizados.
En pacientes hematooncológicos con infección por VRS el
pronóstico y la mortalidad de la enfermedad viral está relacio-
nado con la profundidad de la inmunosupresión, la edad, la
linfopenia y el compromiso respiratorio bajo.
Las infecciones por CMV en pacientes con neutropenia fe-
bril son infrecuentes. En caso de sospecha, para su diagnósti-

co se utilizan técnicas moleculares en vez de antigenemia, ya
que esta última requiere de más de 500 neutrófilos/mm 3 para
ser realizada.
PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH
En pacientes con infección por VIH , los virus respiratorios, los
herpesvirus y poliomavirus son los que generan más problemas
infecciosos. Como la respuesta celular T y los anticuerpos son
fundamentales para el control de la enfermedad, los pacientes
en etapa SIDA tienen mayor riesgo de desarrollar una infección
prolongada o de curso grave, aunque en la actualidad con una
terapia antirretroviral bien controlada la evolución es similar a la
de un huésped inmunocompetente.
Si bien el CMV puede dar cualquiera de las manifestaciones
por daño directo señalada en los otros grupos, en pacientes
con infección VIH avanzada con recuentos de linfocitos CD4
menores a 50 cel/mm 3 , la principal manifestación clínica como
complicación y secuela es la retinitis uni o bilateral con ce-
guera. Antes de la era de la terapia antirretroviral actual, hasta
el 30% de los pacientes desarrollaba retinitis. El diagnóstico
puede ser planteado por un oftalmólogo experto al visualizar
el fondo de ojo, con un valor predictivo positivo del 95%; en
caso de dudas se puede realizar PCR de CMV en humor vítreo .
Existe tratamiento local y sistémico con ganciclovir y eventual-
mente con valganciclovir.
La neumonía por CMV puede presentarse como agente
único o en coinfección con Pneumocystís jírovecí. El diag-
nóstico presuntivo es mediante identificación de CMV en el
lavado broncoalveolar (LBA), mientras que el definitivo requiere
de histopatología pulmonar. La enterocolitis, que puede verse
en el 5% de los pacientes con infección por CMV, clínicamen-
te es inespecífica, pero el intenso dolor orienta fuertemente a
la etiologí~; su evolución puede complicarse por perforación
intestinal. El diagnóstico se certifica con estudio histológico
que muestre cambios citopáticos en las células de la mucosa
intestinal.
No es infrecuente que en relación a herpes zóster se plantee
el diagnóstico de infección por VIH, dado que su reactivación
evidencia la inmunosupresión celular prod.ucida por el virus,
C APÍTULO 2 1 - VI RUS EN INMUNOCOMPROMETIDOS
que es quince veces más frecuente que en población no VIH.
Aunque algunos virus no producen enfermedad aguda, se
asocian a la etiopatogenia de neoplasias como virus herpes
8 con sarcoma de Kaposi , virus papiloma humano con cán-
cer de cuello uterino y de canal anal, virus Epstein-Barr con
linfoma no Hodgkin, en especial a nivel de sistema nervioso
central; su demostración sugiere que las lesiones cerebrales
observadas corresponden a linfoma.
El poliomavirus JC es responsable de la leucoencefalo-
patía multifocal progresiva, que en general se manifiesta con
recuentos CD4 bajos, pero también se ha descrito con CD4
mayores de 200 cel/mm 3 . Se manifiesta por déficit neurológi-
co focal , que en la resonancia nuclear magnética se observa
como áreas desmielinizantes. La prueba de PCR en líquido
cefalorraquídeo apoya el diagnóstico, pero en algunos casos
puede ser necesaria la biopsia cerebral. No hay alternativas
antivirales específicas, pero se pueden estabilizar las lesiones
de los pacientes hasta en el 50% de los casos bajo terapia
antirretroviral.
Los virus hepatitis By C son frecuentes en pacientes con in-
fección por VIH, ya que comparten mecanismos de adquisición
por vía parenteral. La frecuencia depende de la epidemiología
local . Así, en Chile datos de nuestro grupo muestran que la ca-
infección con hepatitis B, medida por antígeno de superficie, es
del 6,1% y que la coinfección con hepatitis Ces del3%.
PACIENTES CON INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS
Las inmunodeficiencias primarias, que son de baja ocurren-
cia, pueden afectar con mayor frecuencia la producción de
anticuerpos, seguidas por las inmunodeficiencias celulares, la
disfunción de los neutrófilos y los trastornos de la fagocitosis y
del complemento.
Su estudio puede estar motivado por infecciones a repe-
tición tales como HSV, CMV, EBV, VRS, adenovirus, varicela
grave e infecciones crónicas por enterovirus. Es probable que
el estudio revele una deficiencia asociada a las líneas de célu-
las T y B, principalmente.
303
 V iROLOG ÍA CLÍNICA

HECHOS DESTACADOS

• La población de pacientes inmunosuprimidos secundarios se ha incrementado con la epidemia del

SIDA, el desarrollo de la medicina de trasplante y el tratamiento del cáncer.
• La inmunidad celular está debilitada en estos pacientes, por lo que las enfermedades infecciosas
virales deben diagnosticarse y tratarse en forma oportuna y adecuada.
• En la evaluación del riesgo de infectar o enfermar de un paciente trasplantado a un virus en par-
ticular, el parámetro más utilizado es la identificación de la condición de inmunidad o susceptibili-
dad, del donante y el receptor, a través de la medición de lgG específica viral.
• En el paciente con trasplante de médula ósea la discordancia más riesgosa es la ausencia de ex-
periencia inmune en el donante y el antecedente de infección pasada en el receptor.
• A la inversa, en el trasplante de órganos sólidos, el mayor riesgo para el receptor es recibir un órga-
no de un sujeto que ha tenido una infección viral contra la que el receptor carece de inmunidad.
• El citomegalovirus es el agente viral más importante en infecciones virales en inmunosprimidos.
• EBV, ADV, parvovirus 819 y poliomavirus son agentes etiológicos de complicaciones en pacien-
tes trasplantados en quienes se ha manejado adecuadamente la terapia profiláctica o anticipada
para CMV.

---304
 CAPÍTULO 22

Virus y embarazo
Cecilia Perret

Contenido
Rubéola 306
----º~~_(?-~_~9_~_(?-~~~-~--(º~-Y)__________________________________________________________________________________________~º-~
··---~~~E~-~--~!022~~~--- ------·----··-· -· --·-------·----------·-·------·-----------·-------·- ------·---·-·--------- --------··-·---·-----------------------~-~ -~
B 312
Parvovirus 619 313
VIH 314
Varicela zóster 317

D urante el embarazo las infecciones virales son de extrema

importancia por su impacto tanto en la salud materna co-
mo del feto. En este último las consecuencias de la infección
dependen del momento de la gestación en que se produce,
de si la madre presenta una primoinfección o si se trata de una
reactivación, de la existencia de anticuerpos maternos , y del
tipo de virus.
Los virus que afectan al feto y recién nacido son muchos
y pertenecen a distintas familias (Tabla 22-1 ). La transmisión
puede ser intrauterina por vía tránsplacentaria (prenatal),
durante el parto (natal) y posnatal, incluida la transmisión a
través de la leche materna. Se consideran infecciones con-
génitas aquellas transmitidas vía transplacentaria. La trans-
misión en cada uno de estos momentos tiene consecuencias
diferentes. Por lo general los virus de transmisión intrauterina
tienen mayor impacto en el feto en términos de morbilidad y
mortalidad, especialmente durante el primer trimestre, mo-
mento de la organogénesis. El espectro de consecuencias de
la infección es amplio y va desde abortos, mortinatos, malfor-
maciones congénitas, secuelas en la función de los distintos
órganos, hasta infecciones asintomáticas del feto y recién
nacido.

Tabla 22-1. Virus de transmisión materno-fetal o al recién nacido

Transmisión vertical
Transmisión congénita Perinatal
Transplacentaria Parto Posparto
eMV eMV eMV*
VIH VIH VIH*
Rubéola Hepatitis By e HTLV 1*
Herpes simplex Herpes simplex West Ni le Virus
Varicela zóster Varicela zóster Hepatit is B
Parvovirus B19 Virus papiloma
Hepatitis B Enterovirus
Hepatitis e Virus coriomeningitis linfocitaria (eML)
Sarampión
Poliomielitis
eoxsackievirus
HTLV 1
Virus coriomeningitis linfocitaria (eML)
West Ni le Virus
Dengue
Ascendente
Herpes simplex
*Pueden transmitirse por lactancia matern a.

305
 V IROLOGÍA CLÍNICA
Teóricamente muchos agentes pueden producir problemas
en el binomio madre-hijo, pero hay atenuantes que explican
que ello sea menos frecuente de lo esperado (Figura 22-1 ).
La infección viral puede afectar a la madre embarazada
sin comprometer al feto. Sin embargo, por el sólo hecho de
afectar a una embarazada, la enfermedad puede ser más gra-
ve e indirectamente aquejar al feto. Afortunadamente, muchas
enfermedades exantemáticas catalogadas como "pestes" ya
se han adquirido durante la infancia en forma clínica o inapa-
rente, o se ha inducido inmunidad con vacunas específicas
(Ej .: sarampión, rubéola, parotiditis, poliomielitis, hepatitis B,
etcétera).
Clásicamente, el mayor riesgo de gravedad de la embaraza-
da lo representa una infección por influenza, que no atraviesa
la placenta, pero que en la embarazada puede evolucionar con
fiebre alta, neumonía e incluso provocar la muerte, como se
confirmó en la pandemia por el virus AH1 N1 2009. Algo similar
ocurre con la hepatitis E, en que se ha descrito una mayor
gravedad en embarazadas y una mortalidad asociada que al-
canza hasta el 10%. En general, el destino más habitual de la
infección es la normalidad, pero puede desencadenar parto
prematuro o más raramente aborto.
Si el virus tiene la capacidad de traspasar la placenta,
puede producir la muerte, malformación congénita, infección
connatal o normalidad en el feto. Las malformaciones y los
signos de infección pueden manifestarse al nacer o más tardía-
mente. Afortunadamente, muchos de estos virus están contro-
lados (poliomielitis, sarampión, rubéola, hepatitis B, etc.) y la
posibilidad de tener contacto con ellos es baja.
En estas condiciones, los virus potencialmente causantes
de infecciones congénitas y perinatales se ha reducido nota-
blemente y en la medida que la vacunación contra hepatitis
B se extienda a regiones como Asia y África, que la vacuna
contra varicela se incorpore a los programas habituales de va-
cunación y que los protocolos de quimioprofilaxis de la trans-
(----~------~]
Aborto ¡ Parto prematuro
~ ----
vía
transplacentaria
FETO
Malformación
Figura 22 ·1 . Esquema de la patogenia de la infección viral de la embarazada y el feto, y lista de los virus potencialmente más patógenos. Un virus puede deter-
mina r un aborto, pa rto prematuro o, más frecuentemente, una gestación normal. Si el virus compromete al feto, los pronósticos son muerte feta l, ma lformación, infección
congénita y normalidad.
---306
misión materno fetal del VIH se extiendan y perfeccionen , la
importancia de este capítulo estará basada fundamentalmente
en el impacto del CMV.
En general, el diagnóstico no es fácil y requiere de una alta
sospecha clínica, pues en la mayoría de los casos la infección
materna pasa inadvertida y no ayuda a la orientación etiológi-
ca. El enfoque diagnóstico debe considerar los distintos agen-
tes etiológicos por separado y la epidemiología local, porque
las manifestaciones clínicas suelen ser parecidas, pero los mé-
todos diagnósticos específicos son diferentes. En efecto, los
signos y síntomas tienden a ser de dos tipos -de malforma-
ción y de infección perinatal sistémica- y no son caracterís-
ticos de un virus específico; incluso, muchos cuadros pueden
ser causados por bacterias (T. pallidum) o parásitos (T. gondíí
o T. cruzt). Históricamente, esta variedad de posibles causas
dio origen a la sigla TORCH, para designar los más frecuen-
tes agentes asociados a infecciones perinatales (toxoplasma,
rubéola, CMV, herpes y "otros") (Tabla 22-2) .
Lamentablemente, a pesar de que el diagnóstico sea ade-
cuado, son pocos los agentes virales que cuentan con una
terapia apropiada que permita cambiar la evolución de la in-
fección y mejorar el pronóstico. Por eso se debe enfatizar en
las medidas preventivas . Se debe educar a la población , es-
pecialmente a las mujeres en edad fértil, sobre la forma de evi-
tar infecciones de transmisión sexual como VIH y virus herpes
simplex. Por otro lado, las vacunas para prevenir la infección
materna con virus rubéola, hepatitis B y varicela zóster deben
administrarse idealmente antes de iniciar la actividad sexual.
RuBÉOLA
El diagnóstico de rubéola congénita adquiere importancia en
1941 cuando Gregg, un oftalmólogo australiano, asoció la ad-
quisición de la rubéola por el feto durante el embarazo con el
desarrollo de cataratas y cardiopatías congénitas . En esa épo-
ca no se había aislado el virus, lo que se logró recién en 1962.
- - - -
t 1
Influenza
Sarampión
Parotiditis
Rubéola
Viruela-vaccinia
Poliomielitis
Coxsackie B
por
contigüidad Varicela
Hepatitis B
Parvovirus B19
Herpes simplex
CMV
\ ' - - -NorrnaJ
-_ ------ J
VIH
 C APÍTULO 22 - V IRUS y EMBARAZO

Tabla 22-2. Signos y síntomas de infección perinatal del recién nacido. Los agentes descritos en la primera la columna pueden presentar cualquiera
de los signos y síntomas presentados en las otras columnas, aunque hay cierta asociación entre causa y síndrome

Agente causal Signos y síntomas de infección Signos y síntomas de malformación

Herpes simplex Bajo peso al nacer Cardíacas: ductus

Cito mega loviru s Hepatomegalia Oculares: cataratas
Rubéola Esplenomegalia Auditivas
Otros virus Ictericia ó seas
Toxoplasma gondii Anemia SNC: micro/macrocefalia
Trypanosoma cruzi Púrpura Calcificaciones
Treponema pallidum Neumonitis Dentales

Desde entonces y gracias al desarrollo de nuevas técnicas de
diagnóstico se reconoció la magnitud y el impacto de la infec-
ción intrauterina por el virus rubéola.
Desde el uso universal de vacunación en los lactantes y es-
colares en las últimas décadas, la epidemiología de la rubéola
ha cambiado de modo tal que la circulación del virus silvestre
ha disminuido en forma significativa, especialmente en mujeres
en edad fértil menores de veinte años.
Patogenia
Si una mujer embarazada es infectada con el virus rubéola, ge-
neralmente la infección será asintomática. La transmisibilidad
al feto depende de la edad gestacional al momento de la
infección materna.
El riesgo de infección congénita dura todo el embarazo,
aunque el riesgo de anomalías congénitas después de las 16
semanas es bajo. En estudios de ' medición de riesgo de in-
fección fetal en hijos de madres con rubéola confirmada por
serologfa se estableció que en el primer trimestre es alto , del
81% (90% al67% antes de las once semanas y entre las once
y doce semanas de gestación, respectivamente), que disminu-
ye al 39% en el segundo trimestre (67% a las trece semanas
y del 25% a las 26 semanas). En el tercer trimestre el riesgo
se incrementa nuevamente al 53% (35%, 60% y 100% en los
últimos tres meses, respectivamente). Sin embargo, el riesgo
de defectos congénitos secundarios a la infección es práctica-
mente nulo después de las diecisiete semanas de gestación y
cercano al 90% en embarazos de menos de once semanas.
La gravedad de la infección fetal depende entonces de la edad
gestacional en que el feto es expuesto a la infección por el virus
rubéola y es mayor mientras más inicial es el embarazo.
Manifestaciones clínicas
El síndrome de rubéola congénita, descrito originalmente en
1941 , consiste en una constelación de defectos congénitos
como cardiopatía, alteraciones oculares y de la audición , con o
sin retardo mental y microcefalia. El virus de la rubéola puede
infectar todos los órganos del feto, por lo que las manifesta-
ciones clínicas pueden ir desde abortos o mortinatos, hasta
recién nacidos con distintas expresiones del compromiso de
los diversos parénquimas, incluyendo infección asintomática
aparente, que puede manifestarse más tardíamente por hi-
poacusia o sordera.
Las manifestaciones del recién nacido sintomático se clasi-
fican en transitorias y permanentes (Tabla 22-3).
Manifestaciones transitorias. Incluyen hepatomegalia, es-
plenomegalia, hepatitis aguda, ictericia, trombocitopenia con
petequias o púrpura, anemia hemolítica, exantema, adenopa-
tías, neumonía intersticial, miositis, miocarditis, diarrea, altera-
ciones óseas. Estas manifestaciones se asocian a retardo de
crecimiento intrauterino en el 50% de los casos. Son autolimi-
tadas y se resuelven en un período de días a semanas.

Tabla 22-3. Cuadro clínico de rubéola congénita según diferentes estudios

Signos y síntomas Rudolph (1965) Plotkin (1965) Hortsmann (1965)

Bajo peso al nacer 80% 57% 50%

Púrpura 80%,~
43% 50%
Trombocitopenia 80% 50%
Hepatomega 1ia 80% 33% 55%
Esplenomegalia 70%
Cardiopatía 70% 67% 86%
Defecto ocula r 45% 76% 66%

Alteración Rx huesos 60% 33%

307
ViROLOGÍA CLÍNICA
Manifestaciones permanentes. Corresponden a las car-
diopatías congénitas, cataratas y anormalidades del sistema
neNioso central. La cardiopatía congénita se presenta en más
del 50% de los fetos infectados durante el primer trimestre,
de las cuales las más frecuentes son ductus arterioso, este-
nosis de arteria pulmonar y estenosis de válvula pulmonar. El
compromiso ocular más común es la retinopatía en sal y pi-
mienta, seguido por cataratas y microftalmia. El compromiso
del SNC es variado y depende la magnitud del compromiso
meningoencefálico. La secuela más frecuente es la hipoacusia
y sordera, que pueden ocurrir hasta en el 80% de los niños
infectados, incluso hasta las veinte semanas de vida, dada la
vulnerabilidad del órgano de Corti. Menos frecuentes son el
retraso del desarrollo sicomotor, retardo mental, microcefalia y
trastornos de la conducta como autismo.
Algunas manifestaciones tardías de la rubéola congénita
son endocrinopatías como diabetes mellitus, tiroiditis y ence-
falitis esclerosante subaguda.
Diagnóstico
La sospecha de infección por el virus rubéola se basa en la pre-
sencia de algunas de las manifestaciones clínicas descritas en el
recién nacido, especialmente cuando existe el antecedente ma-
terno de infección por rubéola o contacto con casos de rubéola
durante el embarazo. Las manifestaciones clínicas no son espe-
cíficas de rubéola, por lo que siempre deben descartarse otros
microorganismos causantes de infecciones congénitas.
Diagnóstico en la madre. Se hace habitualmente por se-
rología determinando lgG e lgM (ELISA o IHA). El momento
de la toma de muestra y el número e inteNalo entre ellas es
fundamental para interpretar los resultados. Debe considerar el
período de incubación (1 0-21 días) y el momento de detección
de anticuerpos en la infección (5-1 O días desde que aparece
el exantema) y la fecha de posibles contactos (Figura 15-1 O).
Este último factor depende de la actividad de la embarazada,
pues como la rubéola frecuentemente es subclínica, la fecha y
la intensidad de los contactos pasan desapercibidos; en con-
secuencia, el riesgo es diferente, por ejemplo, para una dueña
de casa que para una profesora o una auxiliar de páNulos. Por
estas razones, las muestras se toman cada siete a catorce
días para confirmar la inmunidad previa de la embarazada o la
seroconversión indicadora de infección reciente.
Tabla 22-4. Interpretación de estudios serológicos mediante inhibición de la hemaglutinina (IHA) de embarazadas en contacto con rubéola, en
diversas situaciones
Muestras tomadas en día Xdel
Antecedentes clínicos contacto o desde síntomas
x=día
Contacto conocido
sin síntomas 24
Contacto conocido 2 < 1:8
sin síntomas 24
Contacto conocido tardíamente, 18
sin síntomas 28
Fiebre, exantema, 2 1:16
caso discutible 10
Fiebre exa ntema, o < 1:8
probable rubéola 10
308
El estudio debe ser acucioso, porque si bien el problema es
actualmente poco frecuente, la angustia de la pareja y la posi-
bilidad de recurrir al aborto exigen una respuesta rápida del la-
boratorio. En aquellos casos en que la determinación de la lgG
es positiva y la lgM negativa, pero existe una fuerte sospecha
de exposición a rubéola, la determinación de avidez de la lgG
es de utilidad para estimar el tiempo de producción de la lgG
(madurez de la lgG), dilucidando si se trata de una infección
reciente o antigua (Tabla 22-4).
Diagnóstico en el recién nacido. La presencia de lgM en
el recién nacido confirma el diagnóstico, pero su sensibilidad
es de alrededor del 50%. El seguimiento de los títulos en el
tiempo de la lgG confirma el diagnóstico porque los anticuer-
pos maternos deben desaparecer entre los tres a seis meses
de edad en la mayoría de los niños que no ha sido infectado.
Así, un ascenso mantenido apoya el diagnóstico de infección
congénita, aunque en forma tardía.
Tratamiento
No existe tratamiento específico. El recién nacido con sospe-
cha o confirmación de rubéola congénita debe ser sometido
a una serie de terapias destinadas al control de las manifesta-
ciones agudas y a un programa de manejo de tpdas las ma-
nifestaciones asociadas a secuelas. Se requiere por lo general
de un enfoque multidisciplinario y de un seguimiento a largo
plazo para detectar las manifestaciones más tardías, como la
hipoacusia y sordera.
Prevención
No existen terapias de buena eficacia para evitar la infección
congénita en una mujer embarazada que presenta rubéola.
Las acciones deben destinarse a disminuir la susceptibilidad a
la rubéola en mujeres en edad fértil , lo que se logra a través del
uso de la vacuna trivírica (sarampión, rubéola y parotiditis) que
reciben los niños al año de vida y luego alrededor de los seis a
ocho años de edad .
Una mujer en edad fértil seronegativa debe recibir vacuna
antirrubéola antes de embarazarse y vacunar en el puerperio
a toda madre que haya sido detectada como seronegativa
durante el embarazo. A pesar de que la vacuna antirrubéola
está contraindicada durante el embarazo, el posible efecto te-
Resultado test HA Interpretación
1:32 Inmune, sin riesgo
1:64 Alza no significativa
Sin anticuerpos= susceptible
< 1:8 No infectada
1:8 1a muestra tardía, seroconversión
1:64 Rubéola subclínica
Inmune por infección previa o por vacuna
1:16 Sin rubéola actual
Susceptible
1:128 Seroconversión confirma rubéola

ratogénico de la vacuna es tan remoto que en las campañas
de vacunación masiva se incluye a mujeres en edad fértil no
embarazadas, pero muchas veces se vacuna a mujeres que
no saben que están con un embarazo inicial, en las cuales no
se han comprobado problemas.
CtTOMEGALOVIRUS (CMV)
El CMV es la causa más frecuente de infección congénita en
todas partes del mundo, que representa entre el 0,5% al 1%
de ellas. Es un virus ubicuo y la infección en los humanos está
ampliamente difundida en la población general. El porcentaje
de mujeres en edad fértil que persiste susceptible a la infección
por CMV depende de la región geográfica y del nivel socioeco-
nómico (NSE). En Chile, el porcentaje de mujeres susceptibles
varía entre el 50% (NSE alto) y el5% (NSE bajo). Se estima que
el 3% al 5% de las mujeres susceptibles adquiere la infección
durante ·el embarazo.
Cuadro clínico
El CMV puede transmitirse vía trasplacentaria (CMV congénito)
y perinatal (parto o lactancia materna) ocasionando distintos
síndromes clínicos con diferentes pronósticos para el recién
nacido (RN).
Infección congénita del recién nacido
El riesgo de transmisión del CMV al feto, al igual que las con -
secuencias de la misma, es distinto si se trata de una primera
infección materna, en cuyo caso alcanza al 40% o si es una
reactivación, situación en que la transmisión disminuye a me-
nos del2%.
En la primoinfección materna por CMV el 1O% de los recién
nacidos infectados presenta síntomas al nacer y más del 90%
de ellos tendrá secuelas a largo plazo. De los asintomáticos ,
Embarazada seronegativa 5%-50%
,r-------------------------------
1 Primoinfección 1%-5%
/------------------------------------
Infección sintomática
10%-15%
.-···-J-··---.
_j
Secuela 90%
Figura 22-2. Historia natural de la infección congénita por CMV durante primoinfección o reactivación de infección materna.
C APÍTULO 22 - V iRUS y EMBARAZO
alrededor del15% también presentará secuelas tardías, de las
cuales la hipoacusia o sordera es la más frecuente.
La letalidad en este grupo alcanza del 10% al 20%. En el
caso de la reactivación del CMV durante el embarazo, los niños
se infectan en menos del 2% y la minoría nace sintomático; el
riesgo de infección grave existe y se ha descrito, pero es mu-
cho menos frecuente que en la primoinfección materna (Figura
22-2). Se piensa que algunos casos de infección grave en ma-
dres CMV seropositivas pueden tratarse de reinfecciones con
cepas de CMV diferentes.
La transmisión trasplacentaria puede ocurrir durante todo el
embarazo y las complicaciones y secuelas son mayores mien-
tras más precoz sea la infección en la gestación.
Las manifestaciones clínicas, que son variadas, pueden in-
cluir compromiso multisistémico, en lo que se cOnoce como
enfermedad citomegálica diseminada y en que se observa pre-
maturidad, retraso del crecimiento intrauterino, anemia, trom-
bocitopenia, hepatitis e ictericia. Este cuadro tiene alta letalidad
(1 0% al 20%). Algunas complicaciones indican mayor cronici-
dad de la infección, como retardo del crecimiento intrauterino
(RCIU), coriorretinitis, hepatomegalia, esplenomegalia, micro-
cefalia, calcificaciones periventriculares e hipoacusia.
Las secu(31as más frecuentes durante la infancia son retraso
del desarrollo sicomotor, retardo mental, defectos visuales, hi-
poacusia o sordera (Capítulo 17: Virus herpes).
En la evaluación del RN con sospecha de infección por CMV,
los principales predictores de mal pronóstico neurológico son
la microcefalia, coriorretinitis y otras alteraciones neurológicas.
Alteraciones en la tomografía cerebral durante el primer mes
de vida también son signos de mal pronóstico.
La hipoacusia, que puede aparecer tardíamente incluso
en niños sin evidencia clínica alguna de infección congéni-
ta por CMV, es la complicación a largo plazo más frecuente
/--------------
Embarazada seropositiva 50%-95%
-- ---------------------------~
,--·--------~-------'-·-------------,
Transmisión fetal < 2%
(-------------------------------'
Sintomático 0%-1%
1 Infección sintomática
! 85%-90%
Secuelas tardías 5%-10%
309
 VI ROLOGÍA CLÍNICA
de la infección congénita, pues del 10% al 15% de los niños
asintomáticos puede presentar esta complicación durante los
primeros dos años de vida e incluso en la etapa escolar. No se
han establecido los predictores en los niños asintomáticos, pe-
ro es posible que las cargas virales de CMV en sangre y orina
sean útiles en estas circunstancias.
Infección perinatal del recién nacido
La excreción viral por la leche materna en madres seropositi-
vas alcanza hasta el 40%. La transmisión al recién nacido por
esta vía es cercana al 60%. La infección durante el parto o por
la lactancia materna suele ser asintomática. En ocasiones se
puede manifestar por un cuadro febril inespecífico, neumonía
intersticial, hepatitis o alteraciones hematológicas como trom-
bocitopenia. No se han descrito secuelas en las infecciones
perinatales.
La infección que ocurre luego de transfusiones sanguíneas,
especialmente en prematuros, se asocia a mayor compromiso
respiratorio, hepatitis, anemia y linfocitosis. Las secuelas en
este grupo de niños, en ausencia o con bajos niveles de anti-
cuerpos maternos, no se han asociado a compromiso del SNC
ni daño auditivo, aunque un estudio observa algún deterioro de
la función muscular en estos niños.
Patogenia
La ausencia de suficientes estudios anatomopatológicos, así
como la carencia de un buen modelo animal, han dificultado
el estudio de la patogenia del compromiso del SNC por CMV.
En autopsias se ha demostrado un infiltrado inflamatorio en
el parénquima cerebral, lo que concuerda con el hallazgo de
aumento de proteínas y de celularidad en LCR de los recién
nacidos afectados por CMV.
Se estima que se produce una infección lítica de los pro-
genitores de las células neuronales de la sustancia gris pe-
riventricular, vasculitis y meningoencefalitis con liberación de
mediadores inflamatorios. No está claro si el SNC de los fetos
es más susceptible a la infección por CMV, comparado con el
de los adultos. Estudios experimentales sugieren que las cé-
lulas en desarrollo del SNC son particularmente susceptibles
al efecto lítico o apoptótico del CMV. Esto explicaría la varie-
dad de manifestaciones clínicas del daño del SNC y las graves
alteraciones que se observan, que incluyen trastornos en la
migración neuronal. La patogenia de la hipoacusia tampoco
está establecida, pudiendo ser tanto el resultado del efecto
citopático directo del virus en el epitelio sensorial y no senso-
rial, como de mediadores inflamatorios. Recientemente se han
descrito variedades genotípicas a nivel de gN que se asocian a
mayor severidad de las manifestaciones neurológicas.
Diagnóstico
La primoinfección materna se diagnostica mediante deter-
minación de anticuerpos anti-CMV del tipo lgM, cuya duración
cae abruptamente luego de dos a tres meses de la infección, o
por seroconversión de anticuerpos lgG. Frente a una determi-
nación de lgG, el estudio de avidez puede ayudar al diagnós-
tico. La avidez es baja cuando la infección es reciente, en los
últimos tres meses. El aislamiento viral de la orina no permite
diferenciar primoinfección de reactivación asintomática.
---310
El diagnóstico prenatal de infección fetal puede realizar-
se mediante lgM y PCR en líquido amniótico , y cultivo o antige-
nemia en sangre fetal, aunque la sensibilidad de estas pruebas
en sangre es baja. La sensibilidad del cultivo alcanza el 60%,
mientras que la de la PCR es del1 00%. La sensibilidad depen-
de de la edad gestacional al momento de la infección materna
y del diagnóstico. Mientras más corto sea el tiempo transcu-
rrido entre la infección materna y el estudio de infección fetal,
la sensibilidad de estas pruebas disminuye; lo mismo ocurre
si la edad gestacional es de menos de 21 semanas, donde la
sensibilidad en el líquido amniótico puede ser tan baja como
del30%.
El diagnóstico en el recién nacido se basa en el cultivo
de orina, saliva o secreciones nasofaríngeas antes de las tres
semanas de vida, momento en que es posible diferenciar cla-
ramente una infección congénita de una perinatal. El cultivo se
realiza mediante la técnica de cultivo acelerado (she/1 vía~ , que
permite obtener resultados en 24 horas con una sensibilidad y
especificidad cercana al 100%.
La antigenemia o PCR en sangre puede ser de utilidad, aun-
que su sensibilidad es menor porque no todos los niños con
infección congénita presentan viremia al momento del parto.
La determinación de lgM en el recién nacido es de alrededor
del 70% y puede ser de utilidad donde no se es posible rea-
lizar cultivo en orina. Sin embargo, dada la trascendencia del
diagnóstico, se debe procurar hacer llegar una muestra de
orina a un centro de referencia para confirmar o descartar el
diagnóstico.
Tratamiento
El recién nacido con infección congénita por CMV debe reci-
bir tratamiento con ganciclovir 6 mg/kg cada 12 h iv por seis
semanas. Hasta ahora, la única demostración de que este
tratamiento con ganciclovir previene el empeoramiento de la
audición a los seis meses y un año de seguimiento ha sido en
niños con compromiso del SNC. Por lo tanto, está indicado
en ese grupo y es altamente aconsejable en infecciones con
compromiso sistémico .
Los niños con alto riesgo de sufrir complicaciones auditi-
vas presentan compromiso del SNC, retardo del crecimiento
intrauterino, trombocitopenia y probablemente viremia al mo-
mento del parto. En estos casos está especialmente indicado
el tratamiento con ganciclovir. El beneficio de tratar casos con
compromiso aislado hepático, trombocitopenia o neumonía in-
tersticial por CMV no está establecido.
Los efectos adversos asociados a este antiviral son princi-
palmente la neutropenia moderada a grave, que se presenta
en alrededor del 50% al 60% de los casos. Se desconoce el
efecto de la terapia a largo plazo, especialmente en varones,
ya que en estudios en animales de experimentación se ha ob-
servado un compromiso gonadal.
Algunos estudios logran un buen control de la viremia uti-
lizando valganciclovir -precursor oral del ganciclovir y con
mucho mejor biodisponibilidad- en los recién nacidos, lo que
podría ser promisorio para el manejo ambulatorio de los niños.
El uso de inmunoglobulina hiperinmune con terapia no ha de-
mostrado utilidad.

Prevención
No existen vacunas para CMV que puedan ser utilizadas en
mujeres seronegativas. Se debe educar a las madres suscep-
tibles a la primoinfección sobre el buen lavado de manos. Las
mujeres en riesgo deben adoptar cuidadosas medidas de hi-
giene, en especial frente a un niño que conocidamente está
excretando CMV por sus secreciones y fluidos corporales.
El uso de inmunoglobulina hiperinmune en mujeres embara-
zadas con infección primaria por CMV demostró reducción de
la proporción de infección congénita, aunque se requieren es-
tudios controlados para evaluar la real eficacia de esta medida.
La infección por transfusiones de sangre en las embaraza-
das puede prevenirse con el uso de sangre seronegativa para
CMV y de filtros que prevengan el paso de células infectadas.
HERPES SIMPLEX
Entre el 0,5% y el 4% de las embarazadas presenta una in-
fección herpética en algún momento del embarazo, aunque
la mayoría de ellas es una recurrencia. La mayoría de estas
infecciones corresponde al virus herpes simplex (HSV) tipo 2
y rara vez a HSV-1 ; ellas son generalmente asintomáticas. La
primoinfección durante el embarazo es también subclínica en
dos tercios de los casos, por lo que la mayoría de los recién
nacidos con infección herpética no tiene antecedente materno
de infección. Afortunadamente, la incidencia de infección neo-
natal es baja, de alrededor de 1/1.000 a 3.000 RN vivos.
La infección neonatal se debe en el85% de los casos a una
exposición del HSV-2 durante el paso del niño por el canal del
parto y en menos del 5% ocurre por vía transplacentaria, en
cuyo caso las secuelas son frecuentes y de alta mortalidad. En
el 10% de los casos puede adquirirse después del parto.
El riesgo de infección depende del tipo de infección mater-
na, más frecuente en la primera infección, de la presencia de
anticuerpos maternos, de la duración de la rotura de membra-
nas y del tipo de parto. El riesgo de transmisión es alrededor
del 50% al 60% cuando la madre presenta una primoinfec-
ción al momento del parto y del 2% al 5% si se trata de una
infección recurrente. Los anticuerpos anti HSV-1 protegen y
disminuyen en algo el riesgo comparado ·con una madre sin
anticuerpos contra cualquier tipo de virus herpes simplex.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas dependen del momento de la ex-
posición.
Infección intrauterina. Los niños, que suelen ser sintomáti-
cos al momento del nacimiento, presentan la tríada clásica de
lesiones vesiculares cutáneas o cicatrices, compromiso ocular
grave con coriorretinitis y queratoconjuntivitis, y microcefalia
o hidranencefalia como secuela de una encefalitis herpética.
Otras manifestaciones sistémicas son ictericia, hepatoesple-
nomegalia y trastornos de la coagulación. El pronóstico es ha-
bitualmente fatal, aun con tratamiento con antivirales. En esta
situación la transmisión es transplacentaria.
Infección perinatal. Es secundaria a una infección adquiri-
da al momento del parto en que las manifestaciones clínicas
C APÍTULO 22 - ViRUS y EMBARAZO
aparecen entre los 7 y 21 días de vida. Una infección herpética
que se inicie más allá de las cinco semanas de vida no corres-
ponde a una de adquisición al momento del parto. Existen tres
formas clínicas de presentación cuyas manifestaciones clínicas
pueden sobreponerse: infección diseminada, compromiso del
sistema nervioso central e infección localizada de piel, ojo y
mucosa oral.
Infección diseminada. Corresponde al 30% de las infeccio-
nes perinatales y las manifestaciones clínicas aparecen durante
la primera semana de vida. Suele presentarse en niños cuyas
madres carecen de anticuerpos para cualquier tipo de herpes
simplex. Aunque puede presentarse en menos de 24 de horas
de vida, la mayoría de los recién nacidos se observan sanos al
nacimiento. En estos casos se produce una viremia con una
diseminación a múltiples sistemas, de los cuales los más fre-
cuentemente comprometidos son las glándulas adrenales, el
sistema nervioso central y el hígado, en algunos casos con
hepatitis fulminante; puede comprometerse cualquier órgano.
Los síntomas iniciales son irritabilidad, convulsiones, dificul-
tad respiratoria, ictericia, coagulopatía y shock. Las lesiones
cutáneas vesiculares, si bien son de extraordinaria ayuda en la
sustentación de la hipótesis diagnóstica, pueden estar ausen-
tes en más de un tercio de los casos. La infección por HSV-1
o HSV-2 son indistinguibles clínicamente. Sin tratamiento, la
mortalidad supera el 90% debido a la coagulopatía e insufi-
ciencia respiratoria por neumonitis.
Infección del SNC. Corresponde al 35% de las infecciones
herpéticas perinatales. Se presenta entre la segunda y tercera
semana de vida y se manifiesta por letargia, convulsiones, tem-
blor, irritabilidad y fontanela abombada. La mortalidad sin tera-
pia alcanza al 50%, con el1 00% de secuelas neurológicas. Se
presume que la patogenia es por transporte axonal retrógrado,
a diferencia de la diseminación hematógena que se observa en
la enfermedad diseminada.
Infección localizada. Suele comprometer piel, ojos y mu-
cosa oral. Corresponde al otro 45% de los casos y aparece
entre los siete a diez días de vida. Las lesiones cutáneas, que
están presentes en el 90% de los casos, consisten en vesícu-
las de 1 a 2 mm de diámetro sobre una base eritematosa, las
cuales tienden a confluir formando conglomerados más gran-
des e irregulares. El compromiso ocular se caracteriza por una
queratoconjuntivitis y en ocasiones puede ser el único órgano
comprometido por la infección viral; sin tratamiento puede pro-
gresar a coriorretinitis y catarata. Un porcentaje de estos niños
puede presentar seouelas neurológicas a largo plazo, que se
manifiestan luego de los seis meses de vida, lo que significa
que hubo un compromiso del SNC que pasó inadvertido.
Diagnóstico
En ausencia de lesiones cutáneas el diagnóstico de infección
herpética en el recién nacido suele ser difícil, pues se plantea
el diagnóstico diferencial con muchas otras etiologías. Se debe
intentar identificar el virus desde los sitios en donde se en-
cuentra replicando activamente, como la mucosa ocular, oral,
nasofaríngea o rectal.
El HSV puede pesquisarse a través de cultivo viral, inmu-
nofluorescencia directa o PCR . La elección de cualquiera de
ellos depende de las opciones disponibles en el centro hospi-
311 " - - - - -
 VIROLOGÍA ClÍNICA
talario, de la muestra a analizar y de los días de evolución de
la enfermedad. Si existen lesiones vesiculares, se debe usar
una técnica de inmunofluorescencia directa o PCR para virus
herpes simplex 1 y 2. La muestra debe ser tomada mediante
un frotis de la base de la lesión vesicular. Ambos exámenes,
IFD y PCR, en lesiones activas y de pocos días de evolución
tienen muy buena sensibilidad, por lo que pueden usarse indis-
tintamente, dependiendo de su disponibilidad y de la experien-
cia del laboratorio que los procese, especialmente en técnicas
moleculares.
La PCR, que es la que tiene mejor sensibilidad y especi-
ficidad, puede realizarse a partir de todas las muestras antes
mencionadas . Debe privilegiarse su indicación si las lesiones
se encuentran en estadios de úlcera o costra, momento en el
cual la presencia de células infectadas es menor y en que el
rendimiento de otros métodos rápidos es limitado. Sin embar-
go, su positividad en las primeras horas posparto puede repre-
sentar contaminación de la piel o mucosas del niño por fluidos
maternos y no necesariamente infección activa del RN.
La mayor utilidad de la PCR es en el diagnóstico del com-
promiso del SNC, pues los otros métodos tienen muy baja
sensibilidad. La sensibilidad varía entre el 75% y el1 00% , y su
especificidad entre el 71% y el 100% según distintos estudios.
La punción lumbar debe considerarse en todos los recién na-
cidos con sospecha de compromiso herpético neo natal, inde-
pendiente de su forma de presentación, para descartar HSV
en el LCR mediante PCR. La PCR en sangre está indicada es-
pecialmente para el diagnóstico de enfermedad diseminada.
El diagnóstico serológico no tiene ningún valor en el diag-
nóstico de la infección neonatal, incluso para el diagnóstico de
la condición de infección materna, ya que una infección recien -
te puede dar también resultados negativos en la madre.
Tratamiento
Los niños con sospecha o infección herpética confirmada de-
ben permanecer aislados durante todo el período de hospi-
talización. Todo recién nacido con sospecha de infección por
herpes simplex .debe recibir tratamiento con aciclovir intrave-
noso. La dosis recomendada es de 60 mg/ kg/día, fraccionado
cada 8 h, por 21 días en el caso de compromiso del SNC y
14 días en las infecciones localizadas fuera del SNC. Cuando
se ha documentado la infección del SNC, se debe realizar una
punción lumbar de control al término del tratamiento para cer-
tificar la ausencia de genoma viral. En casos de compromiso
ocular, además se debe tratar localmente con iododeoxiuridina
al1% o vidarabina al3% .
Prevención
El parto por cesárea es una forma de prevenir las infecciones
herpéticas en los recién nacidos. Está indicado en circunstan-
cias específicas, como en madres con excreción documenta-
da de virus herpes simplex al momento del parto , ya sea por
cultivos o por lesiones activas. La cesárea pierde valor preven-
tivo luego de 4 horas de rotura de membranas.
Al niño nacido por parto vaginal hijo de madre con excreción
de virus herpes documentada se le debe realizar cultivo viral de
mucosas a las 24 y 48 horas de vida y considerar profilaxis con
aciclovir. Esto está especialmente indicado en hijos de madres
- - - - - 312
con primoinfección herpética documentada, en RN prematuros
y en aquellos con lesiones de continuidad durante el parto.
HEPATITIS B
La infección vertical por el virus de hepatitis B puede ocurrir
por vía transplacentaria (5% al 15%) o más frecuentemente
durante el parto (90%). Se ha documentado virus de hepatitis
B en la leche materna, pero no se ha comprobado que esta vía
sea eficiente en la transmisión del virus al recién nacido.
En Chile, la prevalencia de la infección es baja, con cifras
de portación del antígeno de superficie (HBsAg) en donantes
a bancos de sangre del 0,3%. El riesgo de transmisión desde
una madre infectada a su hijo se relaciona con la presencia del
HBeAg en la madre, ya que esta condición representa una alta
carga viral en sangre y como consecuencia alta infectividad
al niño. De esta manera, se estima que el riesgo de que un
recién nacido adquiera la HB desde su madre es del 70% al
90% cuando la madre es HBeAg y HBsAg positiva, y del 5%
al 20% cuando es sólo HBsAg positiva. En la historia natural
de la infección se describe que en el seguimiento del lactante
expuesto al virus HB se detecta HBsAg en los primeros seis
meses de vida en el 80% de los niños infectados.
Cuadro clínico
Infección congénita con VHB. La transmisión transplacentaria
·es infrecuente en países europeos y americanos, pero es res-
ponsable de más del 40% de las infecciones verticales en Asia
y el sudeste asiático . No se ha asociado a teratogenicidad .
Cuando la hepatitis materna ocurre en el tercer trimestre
del embarazo o cerca del parto , la transmisión viral de madre .
a hijo es del 76%. Cuando ocurre durante el primer o segundo
trimestre, la tasa de transmisión decae al 10%. La mayoría de
los niños con infección congénita es asintomático al momento
del parto, mientras que sólo unos pocos presentan hepatitis
clínica al momento de nacer.
Infección perinatal. Es la vía más frecuente y ocurre durante
el trabajo de parto y el expulsivo. Los niños que se infectan por
esta vía suelen presentar la hepatitis entre 30 a 120 días pos-
parto , aunque la mayoría persiste asintomática po~ muchos
años.
Las complicaciones derivadas de la infección congénita o
perinatal con VHB son a largo plazo. El 90% de los niños per-
manece como portador crónico de HBsAg, del 25% al 30%
desarrolla cirrosis hepática a edades más tempranas y cáncer
hepatocelular dentro los primeros treinta años de vida.
Diagnóstico
La portación materna de HBsAg se diagnostica mediante la
técnica de ELISA. Los niños con infección congénita tienen
este antígeno positivo al momento de nacer, mientras que en
los que se infectan al momento del parto, el antígeno se hace
positivo luego de tres a seis meses del nacimiento.
La determinación de anticuerpos anti-hepatitis B (anti-HB-
cAg y anti-HBsAg) no es de utilidad para el diagnóstico en el
recién nacido, porque los anticuerpos lgG maternos traspasan
la barrera placentaria y el análisis en sangre del niño resulta

Tabla 22-5. Manejo de embarazada con antecedentes de infección o exposición a hepatitis B
Situación clínica
Sospecha de exposición o infección materna
Evaluación del RN
Medidas de prevención para todos los RN expuestos a HB
Seguimiento del niño
Lactancia materna
positivo por esta razón. Los anticuerpos del tipo lgM, que se
hacen positivos junto con el H8sAg, duran de tres a cuatro
meses.
Tratamiento
No está indicado el tratamiento de los niños con hepatitis agu-
da. En aquellos infectados crónicamente, la terapia depende
del grado de compromiso inflamatorio hepático, de la eleva-
ción de transaminasas o de alteraciones en la biopsia hepática,
en cuyo caso se recomienda el uso de interferón alfa asociado
a lamivudina. El agente terapéutico óptimo y la duración del
tratamiento no están todavía bien definidos en niños. El tra-
tamiento con lamivudina en la mujer embarazada en el último
mes del embarazo está indicado en mujeres con cargas vira-
les elevadas, en un intento de reducir el riesgo de transmisión
vertical.
Prevención
La prevención de la infección perinatal en el hijo de una madre
portadora de H8sAg consiste en una primera dosis de vacuna
anti-hepatitis 8 inmediatamente después del parto, idealmente
en las primeras 12 horas de vida, asociado a inmunoglobulina
hiperinmune de hepatitis 8 (0,5 mL im). Esta última debe ad-
ministrarse a más tardar dentro de los primeros siete días pos-
parto. Con esta estrategia se ha reducido el riesgo de infección
del recién nacido en 95%.
El recién nacido debe completar su esquema de vacunación
con las dosis sucesivas (2 o 3 dosis) según la edad gestacional
y el peso de nacimiento. En los niños nacidos de madres por-
tadoras debe estudiarse la presencia de H8sAg al parto, para
determinar si hubo infección congénita -en cuyo caso las me-
didas preventivas son menos beneficiosas- y de anticuerpos
anti-H8sAg y H8eAg. Estos últimos deben medirse luego de
completado el esquema de vacunación contra hepatitis 8 y no
antes de los nueve meses de edad, para evitar la detección de
anticuerpos aportados por la inmunoglobulina específica. La
determinación de lgM no es confiable.
Estas medidas han demostrado ser altamente efectivas pa-
ra la prevención de la infección por transmisión perinatal, pero
no por transmisión transplacentaria.
En Chile, la vacunación contra la hepatitis 8 fue incorporada
al calendario de vacunación de los niños en 2005, por lo que
el riesgo de transmisión vertical de VH8 estará presente por
varios años hasta tener a toda la cohorte de mujeres en edad
fértil vacunada (Tabla 22-5).
C APÍTULO 22 - VIRUS y EMBARAZO
Conducta médica
Solicitar HBsAg y HBeAg a la madre antes del parto
HBsAg: si es positivo hay infección congénita
lnmunoglobulina hiperinmune al nacer. Vacuna HB: l a dosis dentro de
las primeras 12 horas de vida
Completar esquema vacunación
HBsAg, anti-HBsAg, anti-HBeAg a los 9 y 18 meses
No se suspende
PARVOVIRUS 819
La infección por parvovirus 819 tiene consecuencias en el feto
cuando la madre se infecta durante el embarazo y el virus es
transmitido vía transplacentaria. El riesgo materno depende de
la seroprevalencia de la infección en la población de mujeres
en edad fértil. En Chile, la seropositividad en adultos alcanza el
50%. La infección en la mujer embarazada suele ser asintomá-
tica, alcanzando en algunos reportes hasta el 70%.
La sintomatología, que es inespecífica, se caracteriza por
malestar general, fiebre, síntomas respiratorios asociados a
artralgias o artritis de pequeñas articulaciones. El compromiso
articular se prolonga por dos a tres semanas y puede ser limi-
tante. La presencia de exantema es infrecuente y generalmen-
te inespecífica, por lo que el diagnóstico requiere de mucha
sospecha clínica.
La tasa de transmisión vertical de madre a hijo, que es del
25% al 50%, puede resultar en infección asintomática o en
complicaciones como hidrops fetal y muerte del feto. La mayo-
ría de los niños infectados congénitamente son asintomáticos
al momento del parto y sólo una pequeña proporción presenta
la grave complicación de hidrops fetal. Del1 0% al15% de los
casos de hidrops fetal no inmune son causados por parvovirus
819. El riesgo de muerte fetal es de entre el2% y el6% cuando
la infección ocurre durante el embarazo.
El riesgo de complicaciones se asocia principalmente con
infecciones maternas ocurridas durante el primer y segundo
trimestre, especialmente antes de las veinte sem_9-nas; sin em-
bargo, se han descrito casos de hidrops o muerte fetal en
fetos infectados durante el tercer trimestre, aunque infrecuen-
temente.
Aunque se considera que parvovirus 819 no es teratogé-
nico, hay evidencia circunstancial de que ocasionalmente pu-
diera ser responsable defectos congénitos. Existen algunos
reportes de fetos y recién nacidos con severas alteraciones
del desarrollo del SNC con infección materna confirmada de
parvovirus 819. Un estudio también mostró una alta frecuencia
de infección por parvovirus en niños nacidos con cardiopatías
congénitas y ninguno con infección en el grupo control.
Patogenia
El hidrops fetal es la complicación mejor caracterizada de la
infección"fetal por parvovirus 819. Las células más afectadas
por la infección viral son los progenitores de las células eritroi-
des, pues el virus tiene un especial tropismo por el antígeno P
313
 V IROLOGÍA CLÍNICA
de la superficie de estas células, observándose en ellas cuer-
pos de inclusiones nucleares como evidencia de la infección
viral.
La anemia grave producto de la hipoplasia de las células
eritroides genera una hipoxia tisular que conlleva un aumento
de la permeabilidad capilar. En forma concomitante aumen-
ta el gasto cardíaco, lo que genera una insuficiencia cardíaca
de alto flujo . Se produce congestión venosa y hepática y ge-
neralmente se asocia miocarditis, que agrava la insuficiencia
cardíaca inicial.
Las células miocárdicas fetales también contienen el antí-
geno P, lo que explica la frecuencia del compromiso de este
durante la infección. Debido a la anemia grave por frenación
de la serie roja medular, aumenta la eritropoyesis extramedular,
especialmente en el bazo y el hígado. Disminuye la síntesis
de proteínas y la producción de edema de los tejidos y de la
placenta.
La placenta contiene un receptor para el parvovirus 819 en
las vellosidades del trofoblasto, un glicoesfingolípido (globósi-
do). La concentración de este globósido disminuye a mayor
edad gestacional, alcanzando las más altas concentraciones
durante el primer trimestre. Esto podría explicar las diferencias
en las consecuencias para el feto de las infecciones maternas
a distinta edad gestacional.
Diagnóstico
La detección de lgM e lgG está disponible en muchos labo-
ratorios, por diferentes técnicas como ELISA, radioinmunoa-
nálisis o inmunofluorescencia. En la madre se puede observar
seroconversión en muestras de primer y tercer trimestre; la lgM
materna suele ser negativa al momento del hídrops. El test de
avidez de lgG materna permite diferenciar lgG recientes (baja
avidez) de antiguas (alta avidez).
Luego de sospechar y confirmar la infección materna, la
evolución de la infección fetal puede monitorizarse con ultraso-
nografía seriada para evaluar la presencia de complicaciones.
Algunos autores sugieren que este seguimiento debe durar al
menos catorce semanas.
La infección congénita se confirma con la medición de lgM
o determinación del ADN viral mediante PCR en sangre de cor-
dón o en líquido amniótico. La sensibilidad de ánticuerpos del
tipo lgM en el feto puede mejorarse si se acompaña de PCR
en sangre de cordón . Si la infección fetal ha ocurrido tempra-
namente durante el embarazo, la sensibilidad de la lgM es baja
e infrecuentemente positiva.
La adecuada respuesta inmune fetal parece ser un factor
determinante en la prevención del desarrollo de anemia aplási-
ca en el feto . Infecciones posteriores a las veinte semanas de
gestación presentan menos habitualmente anemia en conco-
mitancia a la presencia de lgM y anticuerpos neutralizantes en
sangre de cordón.
La medición de alfafetoproteína en suero materno ha de-
mostrado en algunos estudios buena correlación con mal pro-
nóstico fetal; ninguno de los niños con niveles bajo presentó
muerte fetal o complicaciones . Sin embargo, en otros ensayos
estos resultados no han sido reproducidos, por lo que la inter-
pretación debe ser cuidadosa.
_ _ _ _ 314
Tratamiento
Deben descartarse otras causas de hídrops fetal. Si a las 18
semanas el feto es aún viable, se puede realizar cordocentesis
para estimar el hematocrito del feto . Sobre las 18 semanas y
hasta las 32 semanas se pueden realizar transfusiones fetales
intrauterinas con glóbulos rojos. Si el feto es mayor a 32 se-
manas al momento del diagnóstico de anemia e hídrops , el
embarazo debe interrumpirse.
Prevención
Si la embarazada ha estado en contacto con una persona con
eritema infeccioso, se deben reforzar las medidas de higiene
y hacerle saber que el riesgo fetal de complicaciones es bajo.
La transmisión de parvovirus puede reducirse con las medidas
habituales de control de contagio respiratorio, como lavado de
las manos y uso de pañuelos desechables.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
(VIH)
La infección por el virus de VIH es pandémica y se estima que
hay 40 millones de personas infectadas en el mundo, de las
cuales 2,5 millones son niños menores de quince años. Cerca
del 95% de los niños con VIH ha sido infectado por transmisión
vertical , ya sea durante el embarazo, el parto o a través de la
lactancia materna.
Transmisión
La transmisión vertical ocurre en alrededor del 30% de los em-
barazos de madres infectadas, con variaciones del 16% en
países europeos y del 40% en países africanos.
El 70% de los niños se infecta durante el período perinatal y
sólo del 15% al 30% por transmisión intrauterina. La lactancia
materna es responsable dell 0% all5% de los casos de trans-
misión vertical. Un recién nacido es considerado como infec-
tado vía intrauterina cuando el genoma viral es detectado por
PCR en su sangre dentro de las 48 horas posparto e infectado
intraparto cuando habiendo tenido un PCR precoz negativo
tiene los posteriores positivos, entre los 7 y 90 días de vida. La
transmisión posparto (lactancia materna) se documen! a cuan-
do los métodos de diagnóstico como PCR se hacen positivos
luego de los tres meses de vida.
La presencia de virus en la leche materna varía con la edad
del niño. La prevalencia de partículas virales libres en la leche
es mayor en la leche madura (4 7%) que en el calostro (27%) y
la transmisión suele ser mayor en los primeros seis meses de
vida del lactante.
La probabilidad de transmisión vertical aumenta mientras
más avanzada está la enfermedad materna, lo que se asocia
con altas cargas virales y recuento de CD4 menor a 200 cel/
mm 3 . Sin embargo, no existe un valor de carga viral materna
que permita asegurar que no hay riesgo de transmisión al re-
cién nacido.
Los factores obstétricos que influyen en el riesgo de trans-
misión son la rotura de membranas de más de 4 horas de
duración, monitoreo fetal invasivo, parto vaginal, cesárea de
urgencia y corioamnionitis.

Manifestaciones clínicas
La mayoría de los recién nacidos hijos de madre VIH positivo
es asintomático al momento del parto. Niños infectados intrau-
terinamente en raras oportunidades presentan linfoadenopa-
tía, hepatomegalia, esplenomegalia, exantema maculopapular
y alteraciones hematológicas al momento del parto.
Los síntomas secundarios de infección por VIH pueden ser
de aparición precoz -en los primeros dos años de vida, gene-
ralmente en los primeros meses- o de aparición más tardía.
Estos patrones se correlacionan con el momento de la infec-
ción en el feto o recién nacido. Aquellos niños con síntomas
precoces suelen asociarse a infección intrauterina y por lo ge-
neral presentan una progresión rápida de la enfermedad, con
alta mortalidad . Por otro lado, los niños en que los síntomas
son más tardíos , se correlacionan con transmisión periparto
o posparto. En este caso, la progresión de la enfermedad es
más lenta y con una mortalidad más baja.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el retra-
so pondoestatural, infecciones bacterianas graves, linfoade-
nopatías, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, infecciones
respiratorias , otitis media aguda y sinusitis recurrentes e in-
fecciones sintomáticas por CMV. Las infecciones por agentes
oportunistas son menos frecuentes que en los adultos infec-
tados con VI H.
Diagnóstico
El diagnóstico de infección congénita o perinatal con VIH se
basa en la identificación de genoma viral en sangre del niño
mediante PCR específica. El examen se practica en tres opor-
tunidades: en las primeras 48 h, al mes y a los tres meses
de edad. Se considera negativo un hijo de madre VIH positiva
cuando las tres muestras de PCR han resultado negativas. La
infección se confirma con al menos dos muestras positivas por
PCR. El uso de la técnica de ELISA y su posterior confirmación
para la determinación de anticuerpos anti VIH -técnica útil
para el diagnóstico en los niños mayores de 18 meses y adul-
tos- no tiene valor para el diagnóstico de infección vertical .
Esto se debe a que los anticuerpos maternos persisten en la
Tabla 22-6. Diagnóstico de infección porVIH
Estudio inmunológ ico Subpoblación de linfocitos
Cuantificación de inmunoglobulinas
Estudio virológico Anticuerpos: ELI SA y test de confirmación
Antígeno p 24 (ELI SA)
ADN proviral (PCR)
ARN viral (RT-PCR, Bra nch, Nasba)
Estudio de resistencia (fenoti po, genotipo)
Tabla 22-7. Diagnóstico de transmisión vertical de VIH
Edad Confirma la infección
Menor de un mes Al menos 2 muestras con PCR (+),sin con siderar 1a muestra
antes de 48 h de vida
De 1m a 18 m 2 PCR deben ser positivas
Sobre 18 m 1 PCR positiva y/o serología positiva
C APÍTULO 22 - V IRUS y EMBARAZO
sangre del niño en algunos casos hasta los 18 meses de edad.
Los hijos de madre positiva en que las muestras analizadas
por PCR fueron negativas, deben ser seguidos con ELISA has-
ta confirmar la eliminación de los anticuerpos maternos hasta
alrededor de los 18 meses. La persistencia de los anticuerpos
más allá de este período debe hacer sospechar infección del
niño. El diagnóstico debe confirmarse por determinación de
ARN o ADN viral (Tablas 22-6 y 22-7).
Tratamiento
Los niños infectados deben recibir terapia antirretroviral segÚn
las guías clínicas nacionales, que se basan en la etapa clínica
de la enfermedad, la carga viral y su situación inmunológica.
En la terapia antirretroviral se utilizan tres drogas y profilaxis de
agentes oportunistas como Pneumocystís jírovecí.
Prevención
La prevención de la transmisión vertical ha sido uno de los
grandes logros en el manejo de esta infección y control de VIH
en pediatría. La implementación del Protocolo PACTG 076, es-
tudio del Pedíatríc AIDS Clínica! Tria/ Group de los EE.UU.
y Francia ha sido decisiva. El uso de terapia antiviral duran-
te el embarazo, parto y posparto, asociado a otras medidas,
ha disminuido el riesgo de transmisión de alrededor del 30%
a menos del 2%. Para lograr este objetivo es fundamental la
pesquisa de mujeres embarazadas infectadas con VIH. Para
ello , en Chile se incorporó la detección de VIH en todas las
embarazadas, medida esencial para el inicio oportuno de la
profilaxis en el embarazo y la óptima coordinación de todas las
medidas perinatales.
Las tres medidas fundamentales para la prevención de la
transmisión vertical son el uso de terapia antirretroviral en la
embarazada y en el recién nacido, la elección adecuada de
la vía del parto y la suspensión de la lactancia materna (Tabla
22:_8).
Terapia antirretroviral. La primera evidencia de la eficacia
de los antivirales en la reducción de la transmisión viral provino
del Protocolo 076, en que se usó AZT en la embarazada desde
Descarta la infección
Al menos 2 muestras con PCR (-),sin considerar 1a muestra
antes de 48 h de vida
2 PCR deben ser negativas
1 PCR negativa y/o serología negativa
315
 VIROLOGÍA CLÍNICA
las catorce semanas de edad gestacional, durante el parto y
en el recién nacido hasta las seis semanas de vida; se logró
reducir la transmisión del28% al8%. El efecto de los antivirales
estaría dado por la reducción en la carga viral materna y por la
profilaxis postexposición en el recién nacido.
Con el tiempo se ha modificado el esquema de profilaxis,
que en la actualidad consta de tres drogas en la mujer emba-
razada a partir de las 24 semanas de edad gestacional y en el
parto; además se administra AZT en el recién nacido por seis
semanas. Cuando este esquema es completo , reduce el ries-
go de transmisión a menos del 2%.
El uso de antivirales siempre está recomendado, aunque el
diagnóstico de la infección materna sea tardío en el embarazo
o incluso durante el parto. La reducción de la transmisión no es
tan efectiva, pero es mejor que ninguna terapia (Tabla 22-9).
Adecuada vía de parto. Dado que en la mayoría de los ca-
sos la transmisión ocurre en el período del parto por exposición
a fluidos y sangre materna, rotura de membranas y se asocia
a cargas virales maternas elevadas, la cesárea electiva a las
Tabla 22-8. Prevención de la transmisión vertical de VIH: objetivos y manejo
Detección universal de la infección VIH en la embarazada
Reducción de la carga viral (CV) materna a niveles
indetectables o cerca nos a ello(< 1.000 copias/ml)
Disminución de la exposición del RN a sangre, secreciones
cervicales o líquido amniótico
Eliminación de la exposición del niño al VIH a través de la
leche materna
Tabla 22-9. Prevención y manejo farmacológico de la transmisión vertical del VIH
Diagnóstico
Reducción de la carga viral (CV) materna
Seguimiento del caso
---316
38 semanas, antes del inicio de trabajo de parto y de la rotura
de membranas, ha reducido el riesgo por sí sola en el 50%. Es-
te efecto es cuestionable cuando las cargas virales maternas
son indetectables al momento del parto en madres en terapia
antiviral. En esas circunstancias no se ha demostrado el bene-
ficio de una cesárea electiva comparada con el parto vaginal.
La cesárea de urgencia no tiene el mismo efecto protector de
transmisión de la cesárea electiva e incluso puede asociarse a
mayor riesgo de transmisión.
Suspensión de lactancia materna. La tasa de transmisión
por lactancia materna varía con la duración del amamanta-
miento desde el 5% al 15% en niños amamantados por seis
meses al 10% al 20% en niños amamantados por más tiempo.
La transmisión es más alta durante los primeros seis meses de
edad de los niños. Considerando que en algunos países la dis-
ponibilidad de lactancia en fórmula no existe y el recién nacido
corre más riesgo de desnutrirse y enfermar, se debe evaluar el
costo beneficio de la suspensión de lactancia materna. En Chi-
le, en hijos de madres VIH positivas se indica la suspensión ab-
soluta de lactancia materna y se provee de fórmulas lácteas.
Examen de VIH a todas las embarazadas (norma en Chile desde 2005). Si la mujer
llega en el momento del parto sin conocimiento de su estado, ofrecer examen
rápido de VIH
Ofrecer terapia antirretroviral preventiva y/o terapéutica a la embarazada y al RN
Ofrecer cesárea electiva si CV es sobre 1.000 copias/ml o el resultado del examen
no está disponible al momento del parto
Reemplazar por alimentación artificial
Tomar examen de VIH en segundo control del embarazo, con consentimiento
informado
Si resultado es VIH (+)confirmado, se debe ofrecer terapia antirretroviral (TARV)
para prevenir la transmisión ve rtical y tratar la infección por VIH, según sean las
condiciones de la mujer embarazada
En mujeres sin TARV previa: iniciar triterapia en la semana 24 de gestación si la TARV
es sólo preventiva y antes de esa semana si además es terapéutica
En mujeres con TARV antes del embarazo: analizar cada caso para la indicación de
laTARV
Llegar a niveles indetectables o cercanos a la indetectabilidad (< 1.000 copias/mL)
Inicio de triterapia preventiva en la semana 24 de gestación o antes si es
terapéutica. Medir CV en la semana 34 y tener su resultado antes de la semana 38
de gestación
Toda terapia preventiva debe contener AZT (zidovudina).lndicarla además en
forma intravenosa en el parto y oral al RN, iniciada a las 6 a 12 h de nacido durante
al menos 6 semanas
Dependiendo de cada caso, pueden administrarse tres medicamentos a la madre y
dos al recién nacido
Se toman muestras para confirmar o descartar la infección del RN antes de las 48 h
y posteriormente según los resultados, a los 1 y 3 meses. Se alimenta sin lactancia
materna y se lo integra al control por el equipo de especialistas en VIH pediátrico

VARICELA ZÓSTER
La infección congénita de varicela zóster va de 1 a 3 cada
1.000 embarazos, gracias a que sólo del5% al1 0% de las mu-
jeres en edad fértil son susceptibles a la infección. En países
templados, la varicela ocurre bajo los quince años en el 90% y
en países tropicales en el41% al72%. En los EE.UU. la varice-
la ocurre en el 0,05% al 0,07% de las embarazadas.
El virus varicela zóster se transmite por vía transplacenta-
ria durante la primoinfección materna. Hasta en el 5% de los
casos el virus podría transmitirse al feto durante episodios de
reactivación , como herpes zóster, situación más frecuente en
condiciones que determinan una inmunosupresión.
Patogenia
El mayor riesgo que corre una embarazada con varicela es la
neumonía, cuya mortalidad sin tratamiento puede ser del40%.
Las consecuencias de la infección congénita dependen del
momento en que se produce la infección materna y la infección
fetal. La infección en la mujer embarazada no se asocia a un
aumento de abortos, mortinatos o partos prematuros, pero sí
a recién nacidos de bajo peso.
Infección durante el primer y segundo trimestre. Durante
las primeras veinte semanas la infección materna tiene el ries-
go del 0,4% al 2% de producir en el feto el "síndrome de vari-
cela congénita (SVC)". Este riesgo aumenta entre las semanas
15 y 20 (2%) y es menor entre las semanas O y 12 (0,4%). A
pesar de que el riesgo es mayor durante el primer trimestre,
también se ha descrito este síndrome en infecciones maternas
hasta las 28 semanas de edad gestacional .
Dado que el virus es teratogénico, el SVC se caracteriza
por su amplio espectro de manifestaciones, de las cuales las
más comunes son las cicatrices cutáneas, el daño cerebral,
ocular y la hipoplasia de extremidades. Las cicatrices cutáneas
pueden corresponder a herpes zóster del feto . Las anomalías
oculares corresponden a coriorretinitis, síndrome de Horner,
anisocoria, microoftalmia, catarata y nistagmo. Los daños neu-
rológicos que se observan con mayor frecuencia son atrofia
cortical, daño cerebral difuso y retardo mental. La hipoplasia
de las extremidades se observa hasta en el 50% de los niños
con este síndrome. El pronóstico es malo, 'con una mortalidad
de alrededor del 25% durante el primer año de vida.
Infección materna cercana al parto. El riesgo de presentar
varicela en el recién nacido cuando la madre se infecta en los
últimos 21 días previos al parto es del 24% al 50%, porcentaje
menor al 90% correspondiente a la transmisión por gotitas en
contactos intrafamiliares. Esto indica que la transmisión por vía
hematógena es menos eficiente. El periodo de incubación, de-
finido como el tiempo entre la aparición del exantema materno
y el exantema en el feto o recién nacido, es de nueve a quince
días.
La mortalidad en el recién nacido es superior al 20% cuan-
do la madre presenta el exantema entre cinco días antes del
parto y dos días posparto. Esto se debe a que hay transmisión
viral transplacentaria en ausencia de traspaso de anticuerpos
maternos protectores. La infección cercana al parto se corre-
laciona con aparición tardía del exantema en el recién nacido,
generalmente después de los cinco días de edad. Las mani-
C APÍTU LO 22 - V iRUS y EMBARAZO
testaciones clínicas de la varicela adquirida en los últim9s días
del embarazo se deben a una infección diseminada que inclu-
ye neumonitis, hepatitis, exantema hemorrágico y meningoen-
cefalitis, similar a la evolución en un inmunosuprimido.
Diagnóstico
El diagnóstico de la varicela materna es clínico . En caso de
dudas se puede hacer una inmunofluorescencia directa (IFD) o
PCR de las lesiones vesiculares, pues ello permite el diagnós-
tico diferencial con virus herpes simplex.
El diagnóstico del recién nacido con sospecha de síndrome
de varicela congénita en caso de antecedente de varicela ma-
terna negativo o dudoso es difícil, salvo que presente lesiones
vesiculares activas, en cuyo caso se hace el test de IFD o PCR
específica en búsqueda del virus varicela zóster. El estudio se-
rológico con titulación luego de meses permite hacer el diag-
nóstico definitivo en ausencia de lesiones vesiculares.
El diagnóstico de varicela en el recién nacido también es
clínico, especialmente si hay antecedente de varicela materna.
En caso de dudas se puede hacer el estudio por IFD de las
vesículas cutáneas. El principal diagnóstico diferencial es la in-
fección congénita o perinatal por virus herpes simplex.
Tratamiento
La mujer embarazada que desarrolla varicela debe ser tratada
con aciclovir para evitar el riesgo materno de varicela compli-
cada. Si la enfermedad es grave debe ser hospitalizada y trata-
da con aciclovir iv 1O mg/kg cada 8 h por 7 a 1O días.
El RN con varicela cuya madre tuvo la varicela periparto de-
be ser hospitalizado y recibir aciclovir 1O mg/kg/dosis, cada 8
h iv por 7 a 10 días.
El RN con diagnóstico de síndrome de varicela congénita no
tiene indicación de terapia con aciclovir.
Prevención
Mujer embarazada contacto de varicela. Si bien la varicela es
característica y es sintomática en más del 90% de las infeccio-
nes, el antecedente de haber tenido o no varicela no es com-
pletamente fidedigno. Según la situación , se debe-establecer la
susceptibilidad mediante la determinación de lgG de varicela.
Si la mujer resulta susceptible, se recomienda el uso de in-
munoglobulina hiperinmune. En Chile se encuentra disponible
actualmente Varitect-CP® de uso intavenoso. Se utilizan 25
unidades/kg peso iv dentro de los cuatro días de producido el
contacto . Ante la imposibilidad de conseguir la inmunoglobuli-
na hiperinmune, se puede utilizar IGIV en dosis de 400 mg/kg.
No existen ensayos clínicos que avalen esta conducta, pero los
títulos de la IGIV son similares a los obtenidos con la IG hipe-
rinmune. El uso de inmunoglobulina ha demostrado reducir la
incidencia de enfermedad sintomática en la embarazada, pero
no el riesgo de varicela congénita. El uso de aciclovir como
medida de profilaxis no ha sido evaluado en forma controlada,
pero podría considerarse en mujeres embarazadas en las que
el plazo del uso de inmunoglobulinas ha pasado.
RN hijo .de madre con varicela entre el día cinco antes y
dos después del parto. Debe recibir IG hiperinmune en dosis
317
 VIROLOG ÍA CLÍNICA

de 25 unidades/kg peso iv y dejar en aislamiento de contacto y
respiratorio mientras permanezca en el hospital o hasta 21 días
después del exantema materno.
Recién nacidos prematuros menos de 28 semanas y con-
tacto con caso de varicela también deben recibir Varitect®,
al igual que los menores de 28 semanas cuyas madres sean
seronegativas para varicela zóster.
Vacuna varicela zóster. La vacuna está indicada a partir del
año de edad , en dos dosis; su eficacia luego de una dosis varía
entre el 70% y el90%, con más del 95% de protección contra
enfermedad grave. Los mayores de doce años y adultos de-
ben recibir dos dosis para lograr la misma eficacia.
La inmunidad por la infección natural dura toda la vida, en
cambio la por vacuna entre diez a quince años en países don-
de se utiliza vacunación universal, con lo que disminuye signifi-
cativamente la circulación del virus varicela. Por lo tanto, debe
considerarse la vacunación a mujeres en edad fértil suscep-
tibles a la infección por varicela para evitar la primoinfección
durante el embarazo.

HECHOS DESTACADOS

• El mayor riesgo de una embarazada con varicela es la neumonía, cuya mortalidad sin tratamiento puede ser
del40%.
• El síndrome de varicela congénita puede ocurrir durante la primera mitad del embarazo y su frecuencia es del
orden de 2%.
• Se debe ofrecer profilaxis postexposición a la embarazada susceptible con exposición a varicela en las pri-
meras veinte semanas de embarazo.
• El mayor riesgo para el recién nacido es consecuencia de la transmisión del virus sin el traspaso concomitan-
te de anticuerpos. Si la madre presenta el exantema siete días después del parto, habrá habido tiempo sufi-
ciente para que la madre haya producido y transmitido anticuerpos al niño.
• El período de mayor riesgo de varicela grave corresponde a varicela materna entre cinco días antes y dos
días después del parto.
• La infección del RN puede ocurrir por vía sanguínea si la madre se infecta tres semanas antes del parto. El
exantema del niño aparece nueve a quince días después que en la madre.
• En el recién nacido, el mayor riesgo es la aparición del exantema a los cinco a diez días de edad. Debe tra-
tarse con acidovir iv 1O mg/kg/8 h.

---318

Virus emergentes y reemergentes
Luis Fidel Avendaño
Contenido
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__ gé1rl1~~9-~ .9-~--~§-~ i~~-~-X-~9-~-!~.rl1-~~~~---------------------------------------------------------·- --------- 322
ntes de abordar la problemática de la aparición o emer-
A gencia de enfermedades de causa viral, deben definirse
cuatro conceptos. El virus debe poder calificarse como nuevo
o antiguo, emergente o reemergente.
La primera disyuntiva es si el virus es nuevo o antiguo. En
otros capítulos se ha comentado que los virus son anteriores
al hombre, pero como requieren una célula específica con re-
ceptores apropiados para propagarse, se han ido adaptando a
un hospedero animal, luego a células de mamíferos y finalmen-
te al hombre. En el capítulo de replicación se explicó que los
virus ARN mutan frecuentemente porque la ARN polimerasa
comete errores durante la replicación del genoma; también se
han descrito fenómenos de recombinación y de reordenamien-
to -esto último en los virus con genoma segmentado como
influenza, rotavirus y otros- que contribuyen a la generación
de variantes virales. Por otro lado, los virus ADN mutan con
menos frecuencia, pero son capaces de integrarse al geno-
ma celular transformándose en verdaderos transportadores de
genes. En este aspecto, los retrovirus parecen ser vehículos
fundamentales tanto de la introducción de nuevos genes como
de la movilidad dentro del ADN, además de ser aparentemente
responsables de la duplicidad de genes. Los virus usan estos
mecanismos de variación antigénica para evadir la respuesta
inmune y sobrevivir. El avance de la ciencia ha posibilitado el
diagnóstico y caracterización de los virus cada vez con ma-
yor precisión, y ha permitido desarrollar diversos criterios de
clasificación y denominación de las cepas o especies virales
circulantes.
El concepto de serotipo viral alude a la capacidad de los an-
ticuerpos generados por el individuo infectado (célula, animal o
ser humano) de neutralizar completa y específicamente a otro
virus en estudio, y que por comparación, pueda ser cataloga-
do como del mismo serotipo que el original. Si la neutralización
es parcial, puede considerarse una variante de esa especie.
Así, en forma arbitraria y consensuada, los comités de exper-
CAP ÍTULO 23
caracterización viral 320
320
322
tos en taxonomía viral han ido clasificando los virus conocidos
y definiendo los serotipos desde el punto de vista inmunológi-
co , dada la importancia operativa que representa tenerlos así
clasificados.
La aparición de una enfermedad asociada a la detección
de un virus determinado obliga a definir por neutralización si
ese virus existe y ya ha sido descrito o si representa una va-
riante nueva. La proporción de reacción cruzada que experi-
menten ambas cepas indicará cuán parecidas o distintas son .
Este criterio de clasificación sólo considera los anticuerpos y
epítopes con capacidad neutralizante, reconociendo que hay
muchos otros que se miden por otras técnicas (ELISA, fijación
del complemento, y otras) que pueden también experimentar
variaciones dentro de un mismo serotipo. Esta categorización
de los virus prevalentes depende entonces de la capacidad de
tomar muestras de enfermos con potenciales infecciones vira-
les y de hacer la prueba de neutralización, procedimiento limi-
tado a unos pocos laboratorios de referencia en el mundo. Sin
embargo, el avance de la biotecnología y la globalización están
posibilitando que muchos laboratorios progresen en la carac-
terización viral definiendo si ese virus es conocido o correspon-
de a una variante más o menos diferente, tal vez nueva.
Lo anterior se puede ilustrar con los adenovirus. Inicialmen-
te se describieron 42 serotipos, pero a medida que aumentó
la capacidad diagnóstica, de serotipificación, el interés y acce-
so a muestras de brotes con nuevas manifestaciones clínicas ,
se han descrito nuevos serotipos, provenientes especialmente
de individuos inmunocomprometidos, con lo que el número
actual asciende ? 55 serotipos. ¿Son nuevas variantes surgi-
das por la facilidad de propagación que ofrece un hospedero
inmunocomprométido o es que la tecnología actual ha podido
detectar variantes poco virulentas que siempre han existido?
Posiblemente ambas hipótesis sean ciertas. En contraposi-
ción, desde que se logró propagar el virus poliomielitis en cul-
tivos celulares y estudiar su inmunogenicidad (Enders, Weller
319
 VIROLOG ÍA CLÍNICA
y Robbins, 1954) se han descrito sólo tres serotipos, cuyos
prototipos son los que siguen siendo incluidos en las vacunas
actuales.
El avance de la ciencia y la biotecnología ha puesto a nues-
tro servicio un arma más fina que la clásica neutralización para
la caracterización viral: la genotipificación viral. Esta tecnolo-
gía -basada en la especificidad de la complementariedad de
bases de los ácidos nucleicos- es específica, rápida y fácil de
implementar en muchos laboratorios, habiéndose desarrollado
una gran variedad de técnicas para estos fines (sondas, PCR,
RFLP, secuenciación, etcétera).
La globalización ha propiciado el intercambio de informa-
ción vía Internet, facilitando así la asignación de las cepas de
interés a grupos de taxonomía definida. Esta herramienta se
usa mucho en epidemiología para entender la propagación y
formas de circulación de los distintos virus y también en estu-
dios de patogenia que intentan correlacionar la virulencia de
alguna cepa viral con la gravedad del cuadro clínico o brote
epidémico que genera.
De este modo, la caracterización viral cuenta ahora con dos
estrategias, pues al aislamiento viral y la serotipificación clási-
cos se ha agregado la genotipificación.
Nuevamente, lo anterior puede ilustrarse con los adeno-
virus. Actualmente se describen 55 serotipos de adenovirus,
pero dentro de cada serotipo hay muchos genotipos. Por
ejemplo, el serotipo 7, asociado a neumopatías en niños, se
puede clasificar en genotipos A, B, C, O, E, F, G y H según la
movilidad electroforética de los segmentos de ADN cortados
con enzimas de restricción (RFLP); todavía más, en el adeno-
virus 7h se han descrito genotipos H 1, 2 y 3. Y en cualquier
virus, como el polio o sarampión, pueden definirse genotipos
en forma rápida y precisa.
Esta herramienta también ayuda a determinar si un virus es
nuevo o antiguo comparando su secuencia génica con los an-
tecedentes registrados en bancos internacionales de datos.
Como se observa, estas dos herramientas de diagnóstico
y caracterización viral plantean una nueva interrogante: si el
virus en estudio es nuevo o ya existía, pero no contábamos
con la tecnología para detectarlo. En muchas ocasiones esta
disyuntiva puede analizarse recurriendo a estudios de sueros
recolectados y guardados con anterioridad, us.ando antígenos
específicos y técnicas antiguas y modernas.
Con estas consideraciones, se está en condiciones de de-
finir si un virus es emergente o reemergente. Un virus emer-
gente es aquel virus "nuevo" que aparece y provoca alarma por
la patología que produce. Los mejores ejemplos para ilustrar
el concepto lo representan los virus VIH, SARS e influenza,
tratados en detalle en los capítulos respectivos. Los tres vi-
rus habrían afectado al ser humano a partir de un hospede-
ro animal que por alguna razón lograron saltar de especie y
adaptarse al ser humano, transformándolo en un reservorio de
virus, con diferente capacidad de transmisión. Sin embargo,
también se podría considerar como virus emergente a un virus
recientemente diagnosticado, como el hantavirus en América.
Estrictamente, se trata de una nueva detección de virus, pero
se requieren estudios complementarios para saber si existía
antes en la naturaleza.
---320
Más simple es la definición de un virus como reemergente,
pues se refiere a virus que se han considerado controlados
desde el punto de vista de salud pública, pero que por diversas
circunstancias reaparecen en la población provocando alarma
por su magnitud, gravedad o extensión geográfica. Es el caso
de aparición de poliomielitis, sarampión, viruela u otros que han
sido erradicados de una comunidad geográfica. Por ejemplo,
Chile se consideró libre de sarampión endémico en 1993 por-
que no se detectaron casos silvestres; sin embargo, en 1997
se detectó un brote en un centro de esquí, cuyo origen estuvo
en turistas que viajaron a esquiar desde Brasil, donde todavía
había virus sarampión silvestre circulando. Otro ejemplo de re-
emergencia, aunque más complejo, lo representan los virus
Marburg y Ébola de la familia Filoviridae, como se describe en
el capítulo correspondiente.
Muchos de los virus que pueden clasificarse como emer-
gentes o reemergentes se describen en la Tabla 23-1 .
Tanto en la emergencia como en la reemergencia de virus
intervienen factores derivados del virus, del hospedero y del
ambiente (Tabla 23-2). Comentaremos algunos de ellos, aun-
que en los capítulos pertinentes a los virus en referencia se
encuentran mayores detalles. Esta clasificación es meramente
didáctica, porque los factores descritos están estrechamente
relacionados y son interdependientes.
Avances en diagnóstico y caracterización viral
Los avances tecnológicos son herramientas que permiten de-
finir virus nuevos o antiguos, emergentes o reemergentes. Así,
en los brotes actuales de poliomielitis en Asia y África, debe
definirse el origen de las cepas circulantes y dirimir si son sil-
vestres o derivadas de vacunas. Igualmente, la identificación
de agentes causantes de nuevas patologías, como en SARS,
o nuevas localizaciones (virus West Nile), ilustra este concep-
to. La tecnología que trata de preparar nuevas vacunas puede
también ser fuente de nuevos agentes. La teoría más aceptada
del resurgimiento de la cepa pandémica de influenza A H1 N1
en 1977 en Asia, es que "se escapó" de un laboratorio donde
se manipulaba tal vez la reciente cepa influenza A H1 N1 de ori-
gen porcino que había surgido en Fort Dix, EE.UU. en 1976.
Con técnicas moleculares se han descubierto "nuevos
virus" (hepatitis C, hepatitis G, herpes 8, metapneumovirus,
bocavirus, poliomavirus, etc.), que usando técnicas clásicas
como aislamiento y seroneutralización, han sido confirmados
como entidades replicantes y mediante estudios serológicos
se ha determinado la extensión y antigüedad de su prevalencia
en la población humana. Gracias a estas nuevas tecnologías
es probable que se descubran nuevos virus cuya asociación
con enfermedades sean inciertas por un lado, y por otro, que
en diversos cuadros clínicos bien definidos se vayan descu-
briendo nuevos virus. La historia ha mostrado que en síndro-
mes tan comunes y antiguos como diarreas e infecciones
respiratorias todavía queda una proporción de enfermos sin
etiología definida.
Cambios genotípicos y adaptativos de virus
Los virus se sirven de muchas estrategias para evadir la res-
puesta inmune del hospedero y sobrevivir como especie. Ya se
mencionó la ventaja adaptativa que representa para los virus
 CAPÍTULO 23 - V IRUS EMERGENTES Y REEMERGENTES

Tabla 23-1 . Ejemplos de emergencia y reemergencia viral

Año Virus Tipo Observaciones

1964 Virus hepatitis B Habría surgido del chimpancé, tal vez hace 100.000 años

1972 Norwalk Produce diarrea comun itaria en viajes de cruceros

1973 Rotavirus Descubierto en Austra lia, es de distribución mundia l

1975 Parvovirus 819 Produce exa ntema súbito, una clásica erupción infantil

1976 Ébola 3 Prod ujo brotes loca lizados, co n alta letalidad

1977 Hantavirus Primera detección en oriente

1980 HTLV 1 Origen en primates en África

1983 VIH 2 Por serología, el virus habría aparecido hace 50 años

1988 Herpes humano 6 Aislado en 1986 de li nfocitos de casos de enfermedad li nfoprolife rativa

1989 Virus hepatitis C Se tra nsmite vía parentera l; grupos de riesgo: hemofílicos, dializados

1993 Viru s sin nombre Primer ha ntaviru s detectado en América, ca usa el síndrome ca rdiopulmonar

1997 lnfiuenza aviar 2 Virus poco transm isible al hombre, 40% de letalidad, no se propaga entre humanos

1999 Virus del Nilo Occidental 3 Aviones habrían tran sportado el Cu!ex pípíens infectado desde Israe l a Nueva York

2003 SARS-CoV 2 Produjo una pandemia limitada

2003 Poliomielitis 3 En Nigeria apareció un brote que se propagó a países limítrofes, en plena ca mpaña de
erradicación de la poliom ieliti s

2009 lnfiuenza A H1N1 2 De origen porcino, muy trans misib le entre hu manos, in ició una pa ndem ia en Norteamérica

1 = Nueva identificación de un virus, seg uramente antiguo

2 =Emergencia de un viru s nuevo
3 = Reemergencia viral

Tabla 23-2. Factores que favorecen la emergencia o reemergencia viral

Dependientes del viru s Avances en diagnóstico y caracterización vira l

Ca mbios genotípicos y ada ptativos de virus
Persistencia vira l
Sa lto de la barrera de especie

Dependientes del hospedero Migración de poblaciones humanas

Mayor susceptibilidad por pobreza y desigualdad
Cambios en conductas y hábitos humanos
Facilidades de viajes y comunicacio nes
Ava nces en med icina: poblaciones de inmunosuprimidos en aumento
Cam bios socia les: turismo, comercio, guerras
Políticas de gobiern o e instituciones intern acionales

Dependientes del ambiente Cambios geográficos loca les y climáticos

Desarrollo agroindustrial y ca mbio de ecosistemas
Mig raciones de an imales y mayor contacto con ellos

ARN la infidelidad de la ARN polimerasa y para los virus ADN
la posibilidad de insertar su genoma en el de la célula. A esto
debe agregarse que el modelo patogénico de infección persis-
tente convierte al hombre en portador de muchos virus, que en
cualquier momento pueden activarse y excretarse como agen-
tes infectivos, en cualquier lugar geográfico.
La inmunidad del hospedero juega un papel crucial en con-
trolar la difusión de los virus. En este sentido , los cambios de-
mográficos de envejecimiento de la población pueden influir,
pues las personas de edad avanzada tienen menor inmunidad
y constituyen una población más vulnerable a patógenos. Ade-
más, el número creciente de personas en la actualidad con
inmunidad disminuida -por tratamientos, enfermedades o
intervenciones (quimioterapia, VIH , trasplantes, etc.)- permi-
te que los virus se repliquen con mayor facilidad ; incluso hay
virus o cepas virales que podrían catalogarse de oportunistas,
pues aprovechan esta condición para replicarse (herpesvirus
8) y generar nuevas cepas (adenovirus) . Las variaciones virales
pueden surgir por mutaciones espontáneas o por presiones
selectivas de anticuerpos o antivirales" como parece ocurrir en
influenza, que obliga a la OMS a cambiar periódicamente la
composición de los virus de las vacunas .

321
 V IROLOGÍA ClÍNICA
Movimiento de poblaciones
La población mundial está creciendo constantemente, gene-
rando nuevas y diversas condiciones de vida. Los movimien-
tos individuales o colectivos de personas son permanentes y
ya sea que se trate de pequeños grupos (turismo, comercio,
deportes, trabajo) o de migraciones masivas (guerras, coloni-
zaciones), pueden ser fuente de traslado de los virus que afec-
tan a dichas poblaciones o a los animales e. insectos que los
acompañan. La colonización desde Europa significó la intro-
ducción en el continente americano del sarampión y la viruela.
Exploradores portugueses podrían haber llevado al Caribe el
virus HTLV-1 desde África. La fiebre amarilla se habría trans-
portado al Nuevo Mundo en el siglo XVII desde África, por los
mosquitos Aedes Aegypti presentes en los navíos que trans-
portaban esclavos. La difusión de la pandemia de influenza de
1918, "la gripe española", fue facilitada por los movimientos
de tropas durante la primera guerra mundial. Recientemente,
la rápida difusión de la pandemia de influenza A H1 N1 2009
ilustra que las rápidas formas de transporte actual y los millo-
nes de personas viajando facilitan la propagación de virus entre
localidades cercanas o distantes tanto por personas enfermas
como por las sanas que están incubando una infección .
Cambios de hábitos y costumbres
Los cambios en hábitos, especialmente relativos a la actividad
sexual, han sido la base de la extensión de la pandemia de
VIH/SIDA y de otros virus (papiloma, herpes simplex, hepatitis
B, CMV). La tendencia actual de migrar del campo a la ciudad
facilita la aparición de infecciones de transmisión por vía aérea,
y si las condiciones sanitarias de las nuevas poblaciones urba-
nas no son adecuadas, también surgen infecciones virales de
transmisión_fecal oral. Las políticas gubernamentales de sanea-
miento ambiental, vivienda, educación, control de la natalidad,
etc., relacionadas con problemas de pobreza y hacinamiento,
también influirán en la emergencia de infecciones virales.
Cambios geográficos
En forma progresiva el hombre ha ido invadiendo los campos
y zonas selváticas, lo que implica alterar el medio ambiente, su
--11111 322
flora y fauna, es decir, el nicho ecológico de vectores naturales
de virus zoonóticos (roedores, aves, insectos, murciélagos),
que se convierten en fuentes de enfermedades. La construc-
ción del canal de Panamá en el siglo x1x estuvo marcada por
la emergencia de una epidemia de fiebre amarilla entre los tra-
bajadores. Otros ejemplos son la aparición de infecciones por
hantavirus, arenavirus, alternancia de ciclos de dengue selvá-
tico y de ciudad, reaparición de rabia en algunas ciudades,
etcétera.
El hombre ha sido el responsable de muchos de estos cam-
bios al invadir territorios selváticos y alterar el equilibrio eco-
lógico, eliminando fuentes de agua y alimentos u ofreciendo
nuevos. Así, por un lado se quitan las fuentes naturales de
agua a los mosquitos, pero por otro se le ofrecen fuentes de
aguas estáticas para su desarrollo (Ej.: dengue, fiebre amarilla);
algo equivalente ocurre con alimentos para roedores (hantavi-
rus, arenavirus) . Todos estos factores favorecen la emergencia
de infecciones virales zoonóticas .
Los cambios climáticos también pueden influenciar la pre-
sentación de brotes virales. En países de clima templado el
VRS aparece en invierno, pero en los trópicos lo hace durante
las temporadas lluviosas. El clima más o menos lluvioso inci-
de en el crecimiento de los vegetales, que en buenas épocas
mantienen a los roedores en sus hábitats silvestres; pero si por
sequía hay menos alimentos, ellos incursionarán en las ciu-
dades, aumentando la posibilidad de contagio. Igualmente, el
clima puede incidir en el comportamiento de las aves, vectores
obligados de algunos virus.
En resumen , en los últimos años se ha descubierto un
buen número de virus "nuevos" o no detectados anteriormen-
te, gracias a la tecnología molecular, cuyo papel como agente
patógeno está siendo definido. Esto contrasta con los histó-
ricos descubrimientos de virus con técnicas tradicionales a
partir de muestras de pacientes con enfermedades bien de-
finidas. La complementación entre las técnicas actualmente
disponibles está permitiendo establecer los roles patógenos
de los nuevos agentes detectados y avanzar en el estudio
etiológico tanto de antiguos como de nuevos síndromes clí-
nicos emergentes.
 CAPÍTULO 24

Infecciones virales de transmisión sexual

María José Martínez

Contenido
2 323
325

umerosos virus pueden ser transmitidos por contacto

N sexual. Algunas infecciones son adquiridas por contacto
directo con lesiones cutáneas o mucosas y producen lesiones
localizadas, mientras que otras son el resultado del traspaso
de células infectadas en los fluidos genitales y provocan infec-
ciones sistémicas. Entre estas últimas se encuentran virus lin-
fotrópicos como HTLV-1 , VIH-1, virus Epstein-Barr y virus que
infectan leucocitos, como el CMV y virus de la hepatitis B. En
pacientes inmunocomprometidos se pueden observar cuadros
de úlceras genitoanales por CMV y casos de mononucleosis
infecciosas por EBV.
Los virus de transmisión sexual han sido tratados en capí-
tulos específicos, por lo que ahora sólo se hará referencia en
detalle a HSV-2 y el virus papiloma humano (Tabla 24-1 ).
VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO 2 (HSV-2)
El HSV-2 es el principal causante de úlceras genitales en el
mundo, por lo que también es el principal causante de herpes
neonatal y ha surgido como un factor facilitador de la transmi-
sión del VIH. Su prevalencia ha ido en aumento en las últimas
décadas, a pesar de la existencia de mejores antivirales. De
acuerdo a estudios de seroprevalencia, se estima que eh el
mundo existen más de 500 millones de personas infectadas
con HSV-2 y unas 20 millones que se infectan anualmente. Si
bien estos estudios no diferencian entre infecciones orales y
genitales, se correlacionan con infecciones genitales dada su
mayor proporción en esta área. Las mujeres son más suscepti-
bles a infectarse que los hombres y la proporción aumenta con
la edad hasta alcanzar un máximo entre los 35 y 39 años. Las

Tabla 24-1. Virus transmitidos vía sexual que producen enfermedades localizadas y generalizadas

Infecciones localizadas Capítulo Observaciones

Herpes simple( 15 y 17 Lesiones vesiculosas en genitales

Virus papiloma 15 Condiloma genital y perianal
Molusco contagioso 15 Lesiones papulares en piel

Infecciones generalizadas Capítulo Observaciones

Herpes simplex 15 y 17 Infección en SNC

Hepatitis 8-D 14 Hepatitis clínica o subclínica

Hepatitis C 14 Menos transmisible vía sexual

HTLV 1 y 2 18 Vía natural de transmisión
VIH 1 y2 18 Vía natural de transmisión
CMV 17 Transmisión a adultos seronegativos

Virus Epstein-Barr 17 Posible transmisión en adultos

323
 VIROLOGÍA CLÍNICA
razones por las cuales las mujeres se infectan más no están del
todo claras, pero pueden tener relación con las diferencias en
conductas de riesgo, susceptibilidad fisiológica u otras.
La proporción de infectados varía según la región del mun-
do, encontrándose las menores cifras en Europa oriental y las
más altas en África subsahariana. En general, la prevalencia
de infección es mayor en países en vías de desarrollo, lo que
podría estar relacionado con la edad de inicio de la activi-
dad sexual, con las conductas sexuales, con la infección con
HSV-1 , que genera respuesta inmune cruzada, con infeccio-
nes que aumentan el contagio, etcétera.
La creciente evidencia de la interrelación de HSV-2 y VIH-1
ha reanudado el interés por controlar esta infección genital. La
coinfección es frecuente en todo el mundo. El HSV-2 está sig-
nificativamente relacionado con la transmisión de VIH. Es así
como se demuestra aumento de ARN viral y de VIH-1 infectivo
en el tracto genital de los pacientes que reactivan la infección
herpética y diferencias en cargas virales de VIH-1 entre pacien-
tes con y sin tratamiento antiherpético.
La mayoría de las personas se contagia por el contacto con
una pareja excretora asintomática, que no presenta lesiones
clínicas evidentes en piel o mucosas. Asimismo, la mayoría de
las personas infectadas seroconvierte de manera asintomática
y sólo una proporción se reactiva con posterioridad. El com-
portamiento de las reactivaciones varía entre los individuos y
no existen marcadores biológicos que sean buenos predic-
tores de reactivación. Se ha demostrado que el 95% de los
pacientes excreta alguna vez virus y la proporción de tiempo
de excreción viral varía del 2% al 75% de los días del año,
con un promedio del25%. Generalmente, el mayor número de
reactivaciones se produce durante el primer año de la infección
genital herpética. En algunas regiones del mundo se observa
que hasta el 50% de los primeros episodios de herpes geni-
tal son originados por HSV-1 . Este virus tiene una frecuencia
de reactivación genital inferior, pero se asocia más a infección
neonatal.
Las lesiones se presentan como vesículas agrupadas, dolo-
rosas, sobre una base eritematosa, que se ulceran y luego ci-
catrizan lentamente. La primoinfección se presenta como una
vulvovaginitis o una balanitis, con múltiples lesiones y se puede
acompañar de compromiso general, fiebre, adenopatías ingui-
nales y cefalea, con una duración clínica y de excreción viral
de dos a tres semanas. Las recurrencias, en cambio, son más
localizadas, con un menor número de lesiones y se resuelven
clínicamente en siete a diez días; el virus no se excreta por más
de tres a cinco días.
En niños puede ser el resultado de abuso sexual, o bien de
autoinoculación desde otra lesión herpética, o por contacto
con manos que llevan secreciones infectadas. En estos últimos
casos, la infección es generalmente originada por HSV-1 .
El diagnóstico de infección genital herpética es frecuente-
mente clínico. Sin embargo, los exámenes de laboratorio apo-
yan el diagnóstico (prueba de Tzanck), lo certifican (aislamiento
viral y PCR) e identifican el tipo viral (IF, PCR en tiempo real). La
prueba de Tzanck es un examen comúnmente usado, barato
y rápido, que identifica eambios citopáticos en células epitelia-
les gigantes y multinucleadas. No permite diferenciar HSV de
VN, ni tipificar el HSV, pero tiene una sensibilidad que puede
~---- 324
alcanzar el 70%, según el estado de la lesión . Los exámenes
serológicos tienen utilidad en el diagnóstico de primoinfección,
estudios de seroprevalencia y en la detección de embarazadas
seronegativas con parejas seropositivas. La mayoría de los en-
sayos comerciales presenta una alta reactividad cruzada entre
HSV-1 y HSV-2.
El aislamiento viral en cultivo celular continúa siendo el
examen de referencia (patrón de oro) en infecciones herpéticas
mucocutáneas. Su sensibilidad alcanza el 85% y su rendimien-
to depende de la precocidad y de la forma de recolección y
transporte de la muestra, pues el HSV se excreta por una a
dos semanas en una primoinfección y sólo por dos a tres días
en una recurrencia. Generalmente, el resultado del cultivo se
obtiene a las 24 horas, pero si la carga viral es baja, puede
demorar hasta cinco a siete días.
La PCR en tiempo real ha demostrado ser una mejor téc-
nica diagnóstica, por lo que debería ser el método de elección.
Los métodos de identificación de antígenos pueden diferenciar
entre HSV tipo 1 y 2, y se pueden utilizar múltiples ensayos
(IF, inmunoperoxidasa, ELISA). Su rendimiento mejora si son
complementarios al aislamiento viral. La reacción de polime-
rasa en cadena (PCR) es un método rápido (horas), sensible y
específico, pero caro. Se debe cuidar la contaminación de las
muestras para evitar falsos positivos.
Para el tratamiento de la primoinfección y de la recurrencia
herpética está aprobada la utilización de aciclovir (acv), vala-
.ciclovir (v-acv) y famciclovir. En Chile se dispone de acv y v-
acv. En la primoinfección genital se utilizan 400 mg de aciclovir
oral c/8 h, o 1 g de v-acv oral c/12 h por 7 a 1O días y en los
episodios de recurrencia herpética se administran 400 mg de
aciclovir oral c/8 h por 5 días, o v-acv 500 mg oral c/12 h por
3 días. Se recomienda iniciar el tratamiento dentro de las 24 a ·
48 h de iniciado el cuadro. La eficacia de la formulación tópica
es cuestionable y estudios de grandes series no muestran be-
neficio al utilizarlo, por lo que el tratamiento es principalmente
oral o intravenoso (iv). Se utiliza intravenoso en casos extensos
y/o severos, tales como eczemas herpéticos, inmunocompro-
metidos y herpes neonatal. En primoinfecciones, 1O a 15 mg/
kg/cada 8 h por 1O días y en recurrencias 5 a 1O mg/kg/cada
8 h por 5 días. En inmunocomprometidos el tiempo de trata-
miento está definido por la respuesta clínica. En pacientes con
un alto número de recurrencias herpéticas se reconilenda una
terapia supresiva, en la cual se utiliza por un mínimo de seis
meses el acv 400 mg oral c/12h o el v-acv 500 mg a 1 g oral al
día. Se pueden presentar HSV resistentes al ACV en pacientes
inmunocomprometidos que han recibido la droga por tiempos
prolongados; en ellos se deben elevar las dosis utilizadas o
cambiar el tratamiento por Foscarnet.
Hasta la fecha no existe una vacuna que demuestre efectivi-
dad en la prevención de la infección. Los resultados de estudios
de autocuidado, con intensa consejería, no mostraron evitar la
infección, por lo que la efectividad del uso de condones es
incierta. El tratamiento antiviral diario como medida profiláctica
ha disminuido la excreción en el 60% al 80% y los títulos vira-
les detectados. En parejas heterosexuales en las cuales uno
estaba infectado y el otro era susceptible, se comprobó que la
administración de valaciclovir diariamente reduce la infección
en 48%, por lo que está aprobado su uso para la prevención
de infección por HSV-2.

VIRUS PAPILOMA HUMANO (HPV)
La infección genital por HPV es la enfermedad de transmisión
sexual (ETS) más frecuente en el mundo. En población feme-
nina asintomática, la prevalencia de HPV genital oscila entre el
2% y el 50%. En Santiago, la prevalencia es del 14%, similar
a la encontrada en otras localidades latinoamericanas como
Bogotá (14,8%), México (14,5%), Costa Rica (16%). La preva-
lencia de la infección por HPV en los EE.UU. es del 15%, del
cual sólo un tercio corresponde a población masculina.
Se ha demostrado que el75% de los individuos sexualmen-
te activos se contagia al menos una vez en su vida, siendo la
gran mayoría de las veces autolimitada. El grupo etario más
susceptible de infección es el de 15 a 19 años.
El comportamiento de la infección por grupo etario varía
en las distintas regiones del mundo. En mujeres sanas nor-
teamericanas y de Europa oriental, la infección es diez veces
mayor en menores de veinticinco años. A esa edad las mu-
jeres acumulan el máximo de infecciones por HPV (aprox. el
50% en tres años). Esta situación es similar a lo encontrado en
Argentina. Sin embargo, otros estudios latinoamericanos han
demostrado que se produce una segunda alza de infecciones
en mujeres sobre los 55 años (Chile, México y Costa Rica). En
Chile se produce una curva en U para HPV de bajo riesgo, pero
no para los HPV de alto riesgo, en los cuales sí se observa una
disminución a mayor edad. En Asia y África se han encontrado
altas prevalencias en todas las edades.
Las infecciones en mucosa genital están principalmente
dadas por genotipos virales clasificados en el género alfa de
los HPV. Dentro de los cerca de treinta genotipos virales, al-
gunos se han asociado a la generación de cáncer cervicouteri-
no y por eso se les ha clasificado en genotipos con alto y bajo
riesgo de neoplasia. Constantemente los estudios señalan
nuevos tipos hallados en patología mucosa, cuya ubicación
dentro de esta subclasificación epidemiológica está por defi-
nirse (Tabla 24-2).
A pesar de ser una infección con alta prevalencia, las mani-
festaciones clínicas se producen sólo en un pequeño porcen-
taje de los infectados. Así, la frecuencia de esta infección varía
según la población estudiada y el método usado. En efecto, se
estima que del 1% al 2% de la población sexualmente activa
_es portadora de condiloma acuminado; el 1O% se identifica
por citología en mujeres sexualmente activas; en el 46% de
universitarias por PCR y hasta el 75% de las mujeres adultas
se ha infectado al menos una vez en su vida. En población
adolescente el HPV es la principal ETS, diagnosticándose en el
15% por clínica, en el 36% por citología y en el 49% por PCR.
La transmisión del HPV requiere del contacto directo con
el virus, siendo la relación sexual la vía de contagio más fre-
Tabla 24-2. Genotipos de papilomavirus según su asociación con cáncer cervicouterino
Genotipos de alto riesgo establecido 16, 18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59
Genotipos de bajo riesgo 6, 11,40,42,54,61,64, 70, 72,81,CP6108
Probablemente carcinogénicos 26, 53, 66, 68, 73, 82, IS39
Riesgo indeterminado 55,62,67,69, 71,83,84
CAPÍTU LO 24 - INFECCIONES VIRALES DE TRANSMISIÓN SEXUAL
cuente, ya que la infección se adquiere directamente a tra-
vés del epitelio alterado. Algunos reportes señalan que podría
transmitirse por fómites intercambiados en un período breve.
Se estima que la infectividad del HPV es del60%. Se sabe que
los alfa HPV persisten en mucosa genital y que participan en
la generación del cáncer. Los HPV 16 y 18 están asociados
sobre el 70% a los carcinomas genitoanales. Sin embargo, la
mayoría se elimina en dos años, posiblemente por la acción de
los linfocitos T. Así, en un huésped inmunocompetente, entre
el 10% y el 30% de los condilomas acuminados será eliminado
en un plazo de tres meses y el 60% de las lesiones neoplásicas
intraepiteliales de bajo grado lo hará durante el primer año.
Los condilomas acuminados o verrugas genitales son
la manifestación clínica más frecuente de esta infección. Se
estima su incidencia en 500.000 a 1 millón de casos anuales,
con mayor prevalencia en mujeres, en una proporción 1 ,4:1.
En Chile, en que se notifica a través de centros centinelas dis-
tribuidos a lo largo del país, la tasa de infección estimada es
de 14,2 por 100.000. Los condilomas son la ETS que más se
notifica en mujeres y la segunda más frecuente en hombres,
lo que concuerda con las cifras internacionales. Chile mues-
tra además una mayor frecuencia de condilomas en hamo-
bisexuales (22,5%) que en heterosexuales (16,3%).
Los condilomas acuminados se manifiestan como pápulas
exofíticas de superficie lisa, sésiles y bien delimitados, mame-
lonados o filiformes, rosados o blanquecinos, de 1 a 3 mm
hasta varios cm de ancho, situados en las mucosas de la vul -
va (40%), la región perianal (34%) y periuretral (17%). También
pueden presentarse como extensas placas confluentes. En al-
gunos casos se han detectado simultáneamente verrugas en
otros lugares como boca, nariz o conjuntiva, producidos por
el mismo tipo viral. Generalmente estas lesiones son produ-
cidas por HPV de bajo riesgo (HPV-6), pero también pueden
encontrarse los tipos de alto riesgo (Ej.: HPV-16). Las lesiones
perianales y rectales pueden ser el resultado de la propagación
perineal o de ETS en parejas que tienen sexo anal. Las lesiones
orales son infrecuentes, pero se describen por la transmisión
genital-oral. En áreas genitales externas, los tipos de HPV de
alto riesgo se asocian con Papulosis Bowenoide y con carci-
noma escamoso.
El tracto genital femenino es un epitelio escamoso continuo,
de la vulva al cérvix, y es frecuentemente infectado por HPV.
La evolución de esta infección depende del genotipo viral y del
sitio infectado (la unión escamo-columnar del cérvix es más
susceptible). HPV-16 es el genotipo más frecuentemente en-
contrado en las infecciones cervicales, pero hasta en el 15%
de los casos se encuentran infecciones múltiples en forma si-
multánea. El HPV se asocia en el 99,7% de los casos a cáncer
invasor, por lo que ~e concluye que la infección por este virus
es necesaria para originar esta patología.
325
V IROLOGÍA CLÍNICA
En población general se ha reportado que los portadores
de condilomas acuminados tienen el 50% más de riesgo de
desarrollar cáncer anal, vulvar o vaginal que la población sin
condilomas. La detección de HPV en pacientes con cáncer
anal , sobre todo de HPV-16, es de alrededor del 85%, lo que
sugiere un rol patogénico . El cáncer de vulva y vagina es me-
nos frecuente que el cáncer cervical y no cuenta con progra-
mas de screening. Las lesiones de alto grado relacionadas a
HPV sin tratamiento son precursoras de cánceres invasores, al
igual que en cérvix, pero en una mayor proporción. En mujeres
jóvenes las lesiones de alto grado están en un alto porcentaje
(64% al 91 %) asociadas a HPV-16.
En pacientes con algún grado de inmunosupresión , espe-
cialmente en pacientes VIH/ SIDA, estas lesiones adquieren
una connotación particular, ya que crecen más rápido , son
refractarios a las terapias convencionales, y tienen un mayor
porcentaje de recurrencias y de displasias de alto grado. Se
ha descrito una prevalencia de infección con HPV dos a cuatro
veces mayor en seropositivas a VI H en relación a las serone-
gativas; además, la prevalencia de neoplasias intraepiteliales
aumenta al progresar la e~fermedad.
La infección concomitante de HPV y VIH se asocia prin-
cipalmente a dos neoplasias bien estudiadas: cáncer anal y
cervicouterino. La prevalencia de HPV en hombres que tienen
sexo con hombres (HSH) es del60% en pacientes VIH (-), com-
parado con el 93% en los VIH (+). En estos últimos destaca
la presencia de múltiples genotipos virales (73%), comparado
con el 23% de los seronegativos. Desde el punto de vista viro-
lógico , además de múltiples genotipos de HPV, los pacientes
VIH positivos muestran una mayor proporción de genotipos
vi rales oncogénicos (HPV-16 y 18). Un elemento adicional en la
interacción VIH -HPV lo constituye el hecho de que la presencia
de HPV en sujetos sanos ha sido identificada como un fac-
tor de riesgo para la adquisición del VIH debido a la mayor
vascularización de las lesiones cond ilomatosas y al aumento
de células de Langerhans en la mucosa.
En mujeres sometidas a trasplante renal se ha visto una in-
cidencia 16 veces mayor de lesiones precursoras de cáncer
que en inmunocompetentes. Clínicamente, la morfología de las
verrugas genitales es similar a la encontrada en inmunocompe-
tentes; sin embargo , pueden ser más extensas, formar placas
coalescentes y ser refractarias a los tratamientos habituales. En
este grupo de pacientes , además de lo descrito comúnmente
por HPV de alto riesgo, se han visto lesiones precursoras de
cáncer asociadas a genotipos de bajo riesgo.
Otra consecuencia potencial es la transmisión perinatal ,
posiblemente por contacto en el momento del parto. Se ha
326
descrito la infección ascendente en embarazadas, por lo que
reviste importancia tratar las lesiones activas en este grupo de
mujeres. El ADN de HPV puede persistir a lo menos por seis
meses en los neonatos. La consecuencia de la infección oral
por tipos de HPV genitales u otros va desde un cuadro asin-
tomático hasta una variedad de infecciones en boca, aparato
respiratorio y ojos. Especialmente grave puede ser la papilo-
matosis respiratoria recurrente por HPV-11 .
La presencia de condilomas acuminados en niños debe ha-
cer sospechar abuso sexual y se debe descartar la presencia
de otras ETS , especialmente si el tipo viral corresponde a los
alfa HPV, los cuales normalmente no se encuentran en las ve-
rrugas vulgares de piel. Sin embargo, otra forma de contagio
es la presencia de HPV en las manos del cuidador o la autoi-
noculación , o la vertical en menores de un año. La transmisión
vertical puede ocurrir a través de la circulación sanguínea antes
del nacimiento , o a la hora del nacimiento, pues el infante pasa
a través del canal infectado. La cesárea no elimina la posibili-
dad de transmisión vertical de HPV, incluso sin rotura prema-
tura de membranas. Para que se produzca transmisión vertical
del virus de HPV no es necesario que haya verrugas, pues el
HPV es un virus persistente que puede manifestarse meses o
años después del nacimiento. Durante la infancia se pueden
encontrar verrugas en el área genital originadas por beta HPV,
que generalmente causan lesiones en la piel. En estos casos
habitualmente el mecanismo de contagio es por autoinocula-
ción o contacto con verrugas en manos del cuidador.
El diagnóstico de estas lesiones es clínico y en ciertos ca-
so se debe realizar un estudio histopatológico mediante una
biopsia de la lesión (lesiones mayores a 1 cm , induradas o ad-
heridas, sin respuesta a tratamientos convencionales, pigmen-
tadas, ulceradas). También es posible identificar el genoma .
viral y su genotipo mediante técnicas de biología molecular,
como PCR , reverse fine blot o captura híbrida, a partir de una
muestra de la lesión .
Para el tratamiento se utilizan diferentes técnicas que des-
truyen las lesiones , las extirpan o estimulan la respuesta inmune
local. Existen reportes de casos severos tratados con cidofovir
tópico. Estudios prospectivos de las vacunas tipo partícula vi -
ral HPV han demostrado una alta tolerancia, inmunogenicidad
y seguridad e inducen un alto grado de protección contra in-
fecciones por los tipos de HPV que contienen. También se ha
visto una protección cruzada a otros genotipos. Sin embargo,
protegen contra sólo dos de los más de diez genotipos de alto
riesgo, son caras, se administran vía intramuscular y requieren
cadena de frío. El desafío es proteger de un mayor número de
tipos, con una administración local que mantenga inmunidad
duradera y a menor costo.
 CAPÍTULO 25

Virus en viajeros
Cecilia Perret

Contenido
Estudio del ~!~i ~ro enfermo 327
Tratamiento 329
- ----- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Prevención 329

L as enfermedades virales han sido reconocidas actualmente

como responsables de una alta proporción de las enfer-
medades febriles en viajeros. Los virus responsables de las
El riesgo de adquirir algunos de estos virus depende de
los destinos visitados, considerando la endemia local de es-
tas enfermedades, de la inmunización previa del viajero , de la
infecciones respiratorias y gastrointestinales son los más duración y condiciones del viaje, del tipo de alimentación y de
frecuentes , aunque virus transmitidos por artrópodos, como el otras situaciones de riesgo. Por lo tanto , conocer los riesgos
dengue, han ido cobrando importancia en viajeros. Los virus de del lugar que se visita es fundamental para la prevención.
localizaciones geográficas circunscritas afectan a viajeros en
menor frecuencia -virus productores de fiebres hemorrágicas
como Ébola, Lassa y Marburg- , pero concentran la atención ESTUDIO DEL VIAJERO ENFERMO
para detener su diseminación por la gravedad de la enferme-
La evaluación de un paciente que retorna sintomático de un
dad. El virus de la inmunodeficiencia humana o VIH es sin duda
viaje debe incluir una detallada historia que contemple fechas
el virus relacionado a viajes o "tropical" (derivado de primates
del viaje , lugares visitados, picaduras de insectos , actividades
en África) que más ha sacudido y golpeado al mundo.
realizadas durante el viaje, tipos de alimentos y agua consu-
La globalización , los cambios climáticos, la mayor veloci- midos, exposición sexual , exposición a agujas o productos
dad de desplazamiento entre sitios distantes del globo y la sanguíneos, piercing, mordedura de animales , inmunizaciones ,
amplia distribución de vectores en el mu~do son hoy en día estimación del período de incubación , etcétera.
los factores más importantes de la trasmisión y diseminación
En el laboratorio general , es fundamental el recuento de
de agentes virales. Los viajeros se transforman entonces en
plaquetas y de leucocitos. Muchas enfermedades virales se
agentes efectivos de la propagación de virus de zonas endé-
presentan con recuento de leucocitos normales o bajos y con
micas a aquellos lugares donde la enfermedad es de baja o
trombocitopenia, como en el caso del dengue, hantavirus ,
nula frecuencia. Ejemplos lo constituyen el SARS , la influenza
virus Epstein-Barr y el CMV. Las pruebas hepáticas pueden
aviar, el dengue, el virus de West Nile y otras enfermedades
estar elevadas discretamente en muchas de estas infecciones
emergentes.
virales , con excepción de las infecciones por virus hepatotró-
La mayoría de los virus que produce enfermedad en viajeros picos de hepatitis A, B, C y E, en que se elevan en forma sig-
posee un período de incubación corto, menor de dos sema-- nificativa.
nas , por lo que la enfermedad se presenta mientras el indivi-
A continuación se revisan algunas enfermedades asociadas
duo se encuentra aún de viaje o ha regresado recientemente a
a viajes en forma breve, pues los aspectos específicos de cada
su país de origen. Entre los virus con períodos de incubación
virus ya han sido analizados en los capítulos respectivos .
más prolongados se encuentran el virus de la rabia , hepatitis
A, hantavirus y VI H. Infecciones respiratorias. Cuando los síntomas predo-
minantes son de la vía respiratoria, deben sospecharse pa-
Según sus manifestaciones clínicas , las infecciones virales
tógenos que afectan principalmente este tracto. Deben
del viajero pueden clasificarse en asociadas a síntomas respira-
considerarse influenza A -especialmente en viajes al hemisfe-
torios, diarrea, exantema o compromiso articular, manifestacio-
rio norte durante el otoño-invierno- y otros virus de contagio
nes hemorrágicas, compromiso del SNC y otros (Tabla 25-1 ).

327
 ViROLOGÍA CLÍNICA

Tabla 25-1 . Principales virus asociados a enfermedades en viajeros en el mundo

Manifestaciones clínicas Virus causantes Distribución geográfica más importante

Síntomas respiratorios Influenza En todo el mundo

Hanta (síndrome cardiopulmonar) EE.UU., Panamá, Brasil, Paraguay, Chile, Argentina
Diarrea Norovirus En todo el mundo, cruceros
Astrovirus En todo el mundo
Rotavirus En todo el mundo
SíndrOme febril con exantema o Dengue Trópicos
compromiso articular Chikungunya Sudeste asiático, África,
Sarampión Europa, Asia, África
Rubéola Todo el mundo
Síndrome febril con manifestaciones Dengue hemorrágico Sudeste asiático
hemorrágicas América Central y del Sur
Fiebre amarilla América del Sur y África subsahariana
Junín Argentina
Ébola África
Lassa África
Marburg África
Con síntomas neurológicos Rabia En todo el mundo
Encefalitis japonesa Especialmente Asia y África
West Nile Asia
Encefalitis de San Luis Norteamérica
Encefalitis trasmitida por garrapatas Norteamérica
Poi iom iel itis Europa central y del este
India, Pakistán, África
Hepatitis Hepatitis A Países en vías de desarrollo
Hepatitis B Asia, África, América Latina
Hepatitis E Países en vías de desarrollo, especialmente en África,
Asia, India, Bangladesh
Otros VIH En todo el mundo

vía respiratoria. La pandemia de SARS fue un ejemplo de la
importancia de los viajeros en la diseminación de ciertos pa-
tógenos. El síndrome cardiopulmonar producido por el hanta-
virus debe sospecharse en viajeros que han estado en zonas
de riesgo en América Latina, especialmente Centro América,
Argentina, Brasil y Chile.
Ha emergido como la principal causa de fiebre en viajeros que
regresan de un continente distinto al continente africano, en
cuyo caso la malaria es la principal causa de fiebre. Corres-
ponde al 2% de todos los viajeros notificados en GeoSentinel.
Se presenta en viajeros independientemente del género, de la
edad, de la duración del viaje y de la consulta antes del viaje.

Diarreas agudas. La diarrea aguda es la enfermedad aso-
ciada a viajes más frecuente. Los virus que m.ás comúnmente
producen diarrea en viajeros son los norovirus y los rotavi-
rus. Los primeros han sido los causantes de grandes brotes
en cruceros transatlánticos, con una alta tasa de ataque. El
rotavirus también puede producir diarrea en viajeros, espe-
cialmente en la población pediátrica. Su tratamiento consiste
principalmente en la reposición de las pérdidas de líquidos
generadas por la diarrea.
Dengue. Enfermedad transmitida por el mosquito Aedes
aegypti, existente en todo el mundo en las zonas compren-
didas entre los trópicos. Su incidencia ha sido creciente en la
última década.
El mayor riesgo de transmisión para los viajeros según re-
ferencias de GeoSentinel y otras bases de datos de viajeros
desde países desarrollados se encuentra en el sudeste asiáti-
co (SEA) y Centroamérica. La tasa de ataque para viajeros se
ha estimado entre el 2,9% y el 6, 7% en viajeros con estadías
mayores a un mes. La incidencia en SEA varia entre 50-150
por 1.000 viajeros según si el país es de baja o alta endemia.
Chikungunya. El virus Chikungunya es un virus ARN per-
teneciente a la familia Togaviridae y al género Alphavirus. Se
conoce desde 1952, cuando fue descrito por primera vez en
Tanzania. A partir de 2005 adquirió importancia entre los via-
jeros por los brotes generados en varias islas del océano Ín-
dico, como La Reunión, Seychelles, Comoros y Madagascar,
para luego propagarse a India, sudeste asiático y el norte de
Italia. Es un arbovirus trasmitido por un mosquito de la familia
Aedes. Clínicamente se presenta con fiebre, mialgias, exante-
ma maculopapular y artralgias, siendo éstas el síntoma cardi-
nal, especialmente de pequeñas articulaciones.
Fiebres hemorrágicas. La mayoría son causadas por arbo-
virus como dengue, fiebre amarilla, Crimea Congo, fiebre del
valle Rift, entre otros, y por virus transmitidos principalmente
por roedores o con mecanismos de transmisión no claramen-
te establecidos. Estos comprenden hantavirus, Lassa, Ébola y
Marburg. Pueden afectar a viajeros, especialmente a aquellos
que viajan a destinos rurales o remotos. La sospecha de virus
causantes de fiebres hemorrágicas debe ser precoz en via-
jeros provenientes de zonas endémicas, y debe quedar con

,______ 328

medidas extremas de protección de diseminación , dada la
potencial alta transmisibilidad de algunos (los transmitidos por
roedores o mosquitos habitualmente no se transmiten entre
humanos). Las medidas de soporte de unidades de cuidado
intensivo son el único tratamiento posible. En el caso de fiebre
por Lassa virus , el uso precoz de ribavirina ha demostrado
alguna utilidad.
Infecciones del sistema nervioso central. Un viajero con fie-
bre y compromiso del sistema nervioso central requiere de una
pronta intervención. La historia es fundamental para la iden-
tificación de probables agentes causales, destinos visitados ,
mordeduras de animales y actividades realizadas.
Los virus que con mayor frecuencia causan infecciones en
viajeros son el West Nile, encefalitis japonesa, encefalitis tras-
mitida por garrapatas, rabia y poliomielitis. En encefalitis japo-
nesa se describe una incidencia de 1 por 5.000 viajeros por
mes en viajes a zonas rurales de países endémicos. La rabia
es una enfermedad de baja frecuencia en viajeros , pero las
mordeduras de animales como perros y monos son reportadas
frecuentemente , representando el 1 ,4% de morbilidad de via-
jeros, según GeoSentinel. La mayoría de las mordeduras ocu-
rre en zonas endémicas de rabia, especialmente en el sudeste
asiático; Tailandia e India son los países en que se registran
mordeduras en viajeros con mayor frecuencia. El virus dengue
puede presentarse como encefalitis en raras ocasiones, por lo
que debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de pacientes
provenientes de zonas endémicas.
Hepatitis A. Las personas que han crecido en países desa-
rrollados, con baja endemia de hepatitis A, tienen mayor sus-
ceptibilidad a adquirir este virus en viajes a países en vías de
desarrollo. En esta situación , se estima un riesgo de O,1 a 1
casos por 1.000 viajeros por mes, cifra que puede elevarse en
viajeros de estadías prolongadas en contacto cercano con la
población local. La evaluación de riesgo de adquirir hepatitis A
en viajeros debe considerar la prevalencia local de esta enfer-
medad , dada la gran variabilidad entre los países latinoameri-
canos. Todos los viajeros considerados susceptibles deben ser
vacunados antes viajar a países de alta endemicidad , especial-
mente aquellos que viajan por tiempo prolongado.
VIH y otros virus de trasmisión sexual. ~1 riesgo de infección
aumenta en viajeros con estadías prolongadas y jóvenes que
• La globalización, los cambios climáticos, la mayor velocidad de desplazamiento y la más amplia distribución
de vectores en el mundo son factores relevantes en la trasmisión y diseminación de agentes virales.
• Antes de viajar deben conocerse las infecciones prevalentes de cada localidad y tomar las medidas preven-
tivas adecuadas (vacunas, conductas, alimentos , repelentes , etcétera).
• Las redes cibernéticas (Ej .: GeoSentinel) de vigilancia de enfermedades infecciosas asociadas a viajes repre-
sentan una fuente de información dinámica y actualizada de gran beneficio para dar las recomendaciones
más oportunas a los viajeros.
C APÍTULO 25 - V IRUS EN VIAJ EROS
viajan sin pareja. Entre los viajeros hay baja adherencia a me-
didas de prevención de enfermedades de transmisión sexual
(ETS). Se estima que entre el 5% al 50% de los viajeros con
estadías cortas presenta actividad sexual casual mientras está
de viaje. A esto se suma muchas veces el desconocimiento de
la epidemiología local de las ETS.
TRATAMIENTO
Las infecciones virales más frecuentes (respiratorias y diarreas)
son en general de buen pronóstico, con excepción de SARS y
del síndrome cardiopulmonar por hantavirus.
La mortalidad de las fiebres hemorrágicas puede superar el
50%. Las infecciones con compromiso del SNC tienen una alta
probabilidad de dejar secuelas.
No existe tratamiento específico para las infecciones vira-
les discutidas, a excepción del virus de influenza A y B, VIH y
Lassa. En la mayoría, las medidas de soporte y manejo en uni-
dades de cuidado intensivo en los casos graves son la única
forma de terapia.
PREVENCIÓN
La consulta antes de viajar es esencial para determinar los
riesgos relacionados a cada viaje y de esta forma conocer las
medidas de prevención.
La prevención de enfermedades virales asociadas a viajes
consiste en medidas generales como el consumo seguro de
alimentos (cocidos, calientes, leche pasteurizada) y agua po-
table (embotellada o hervida). Para infecciones por arbovirus
se recomienda el uso de repelentes que contengan DEET o
picaridina, que disminuyen el riesgo de trasmisión , ya que la
mayoría de ellas no son prevenibles por vacunas . Las enfer-
medades de transmisión sexual pueden prevenirse mediante
conductas adecuadas y uso de condón.
Algunas de las infecciones virales que pueden afectar a via-
jeros son inmunoprevenibles. Es el caso de las hepatitis A y
B, del sarampión, la rubéola, la poliomielitis, la fiebre amarilla,
la encefalitis japonesa, la rabia y la encefalitis trasmitida por
garrapatas.
HECHOS DESTACADOS
329
 BIBLIOGRAFÍA

CAPITULO 21 Cingolani A, Gastaldi R, Fassone L, Pierconti F, Giancola ML, Martini M et al. Epstein-Barr virus infection is predictive of CNS involvement
in systemic AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 2000; 18:3325-30.
Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006; 354:1813-26.
Dummer JS, Singh N. lnfections in salid organ transplantation. En: Mandell , Douglas, and Bennett's Principies and Practice of lnfectious
Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone, 201 O; 38-39.
Fishman JA. lnfection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007; 357:2601-14.
lson MG. Adenovirus infections in transplant recipients. Clin lnfect Dis 2006; 43:331 -39.
Khanna N, Widmer AF, Decker M, Steffen 1, Halter J, Heim D et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological disea-
ses: Single center study and review of the literature. Clin lnfect Dis 2008; 46:402-12.
Lilleri D, Gerna G, Furione M, Bernardo ME, Giorgiani G, Telli S et al. Use of a DNAemia cut-off for monitoring human cytomegalovirus
infection reduces the number of preemptively treated children and young adults receiving hematopoietic stem-cell transplantation
compared with qualitative pp65 antigenemia. Blood 2007; 110:2757-60.
Ortiz M, Ulloa C, Troncoso P, Rabagliati R, Jara A. Hemorrhagic cystitis secondary to adenovirus infection in a kidney transplant recipient:
Case report. Transplant Proc 2009; 41 :2685-87.
Pérez CC, Cerón Al, Fuentes LG, Zañartu SC, Balcells MM , Ajenjo HC. Coinfecciones por virus hepatitis B, virus hepatitis C, Treponema
pallidum y Toxoplasma gondii en la cohorte de pacientes VIH positivos en control en la Pontificia Universidad Católica de Chile. Rev
Med Chil 2009; 137:641-48.
Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, Al len U. Canadian Society ofTransplantation Consensus Workshop on Cytomegalovirus Management
in Salid Organ Transplantation Final Report. Am J Transplant 2005; 5:218-27.
Rabagliati R, Fuentes G, Orellana E, Oporto J, Domínguez 1, Benítez R et al. Etiología de episodios de neutropenia febril en pacientes
adultos con cáncer hematológico y de órganos sólidos en el Hospital Clínico Universidad Católica, Santiago-Chile. Rev Chil lnfect
2009; 26:106-13.
Rabagliati R, Serri M, Montecinos L, Azócar T, Ferrés M. Utilidad de la reacción de polimerasa en cadena en tiempo real en el diagnóstico
de infecciones por virus respiratorio sincicial en adultos. Rev Chillnfectol 2007; 24:441-45.
Razonable RR, Paya CV, Smith TF. Role of the laboratory in diagnosis and management of cytomegalovirus infection in hematopoietic stem
cell and solid-organ transplant recipients. J Clin Microbiol2002 ; 40:746-52.
Singh N. lmpact of current transplantation practices on the changing epidemiology of infections in transplant recipients. Lancet lnfect Dis
2003; 3:156-61 .
Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek Jet al. Guidelines for preventing infectious complications among hemato-
poietic cell transplantation recipients: A global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15:1143-238.
Viscoli C, Castagnola E. Prophylaxis and empirical therapy of infection in cancer patientes. En: Mandell, Douglas, and Bennett's Principies
and Practice of lnfectious Diseases. 7th ed . Churchill Livingstone, 201 O; 3793-807.
Walker CM, van Burik JA, De For TE, Weisdorf DJ. Cytomegalovirus infection after allogeneic transplantation: Comparison of cord blood
with peripheral blood and marrow graft sources. Biol Blood Marrow Transplant; 13:1106-15.
Young JA H, Weisdorf DJ. lnfections in recipients of hematopoietic cell transplantation. En: Mandell, Douglas, and Bennett's Principies and
Practice of lnfectious Diseases. 7th Ed. Churchill Livingstone, 201 O; 3821-37.

CAPITULO 22 Abarca K, Vial P, Pérez C, Abarzúa C. Infección por VIH en el embarazo y recién nacido. En: Tapia JL, González MA. Neonatología. 3aed.
Santiago, Chile: Mediterráneo, 2008; 22:269-77.
Adler SP, Koch WC. Human parvovirus infections. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of the fetus and new-
born infant. 6th ed. Elsevier, 2006; 27:868-92 . -·
Arvin AM , Whitley RJ, Gutiérrez KM . Herpes simplex virus infections. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of
the fetus and newborn infant. 6th ed. Elsevier, 2006; 26:845-65.
Beltrán BC. ¿Es posible eliminar la transmisión madre-hijo del virus de inmunodeficiencia humana en Chile? Principales aspectos de la
nueva Norma de Prevención de la Transmisión Vertical. Rev Chillnfect 2005; 22:295-97 .
Bradley JS. Hepatitis. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of the fetus and newborn infant. 6th ed . Elsevier,
2006; 25:823-43.
Chávez A, Álvarez AM , Wu E, Peña AM , Vizueta E; Comité Nacional de SIDA Pediátrico, Sociedad Chilena de Pediatría. Evolución de la
transmisión vertical de la infección por virus de inmunodeficiencia humana en Chile. Rev Chillnfect 2007; 24(5):368-71.
Cooper LZ, Alford CA Jr. Rubella. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of the fetus and newborn infant. 6th
ed. Elsevier, 2006; 28:894-926.
Ferrés M, Vial P, Perret C, Abarca C. Infecciones congénitas y perinatales. En: Tapia JL, González MA. Neonatología. 3aed. Santiago, Chile:
Mediterráneo, 2008; 20:229-62.
Gershon AA. Chikenpox, measles and mumps. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of the fetus and newborn
infant. 6thed. Elsevier, 2006; 22:693-737.
Maldonado YA. Acquired immunodeficiency syndrome in the infants. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of
the fetus and newborn infant. 6th ed. Elsevier, 2006; 21:669-92.
Stagno S, Britt W. Cytomegalovirus infections. En: Remington J, Kelin J, Wilson Ch, Baker C. lnfectious diseases of the fetus and newborn
infant. 6th ed. Elsevier, 2006; 23:740-81 .
The lnternational Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1-a
meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999; 340:977-87.

330
 BIBLIOGRAFÍA

CAPÍTULO 23 Mahy BW. Emerging virus infections. En: Zuckerman AJ , Banatvala JE, Schoub BD, Griffiths PO, Mortimer P. Principies & practices of
clinical virology. 61h ed. Oxford: Wiley Blackwell, 2009; cap. 4.
Pike BL, Saylors KE, Fair JN, LeBreton M, Tamoufe U, Djoko CF et al. The origin and prevention of pandemics. Clin lnfect Dis 201 O;
50{12):1636-40.

CAPÍTULO 24 Herpesvirus
Koelle D, Carey L. Recent progress in Herpes simplex virus immunobiology and vaccine research . Clin Microb Rev 2003; 16(1 ):96-113.
Locker K, Garnett G, Schmid G. An estímate of the global prevalence and incidence of Herpes simplex virus type 2 infection. Bull World
Health Org 2008; 86:805-12.
Spruance S, Aoki F, Tyring S, Stanberry L, Whitley R, Hamed K. Short-course therapy for recurrent genital herpes and herpes labialis. J
Fam Pract 2007; 56(1):30-36.
Wald A, Huang M, Carrell D, Selk S, Carey L. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosal sur-
faces: Comparison with HSV isolation in cell culture. J lnfect Dis 2003; 188:1 345-51.

Papilomavirus
Dunne E, Markowitz L. Genital human Papillomavirus infection. Clin lnfect Dis 2006; 43:624-29.
Ferreccio C, Prado R, Luzoro A, Ampuero S, Snijders P, Meijer C et al. Population-based prevalence and age distribution of human
Papillomavirus among women in Santiago, Chile. Cancer Epidemial Biomarkers Prev 2004; 13(12):2271-76.
Franceschi S, Herrero R, Clifford G, Snijders P, Arslan A, Hoang Ann P et al. Variations in the age-specific curves of human Papillomavirus
prevalence in women worldwide. lnt J Cancer 2006; 119:2677-84.
Muñoz N, Castellsagué X, Berrington A, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24:S3/ 1-S3/1O.
Stanley M, Gissmann L, Nardelli-Haefliger D. lmmunobiology of human Papillomavirus infection and vaccination - implications for second
generation vaccines. Vaccine 2008; K62 -K67 .

CAPÍTULO 25 Cook G. Manson's tropical diseases. 201h ed. Section 5A. Viral infections. London: Saunders, 1996.
Freedman DO, Weld LH, Kozarsky PE; GeoSentinel Surveillance Network. Spectrum of disease and relation to place of exposure among ill
returned travelers. N Engl J Med 2006; 354:119-30.
Gautret P. Animal-associated injuries and related diseases among returned travellers: A review of the GeoSentinel Surveillance Network.
Vaccine 2007; 25:2656-63.
Schwartz E, Weld LH, Wilder-Smith A, von Sonnenburg F, Keystone JS, Kain KC et al. Seasonality, annual trends, and characteristics of
dengue among ill returned travelers, 1997-2006. Emerg lnfect Dis 2008; 14:1081-88.
Toovey S. Special infectious disease risk of expatriates and long-term travelers in tropical countries. Part 11 : lnfections other than malaria. J
Travel Med 2007; 14:50-60.
Wilson M, Schwartz E. Fever. En: Keystone JS, Kozarsky PE, Freedman DO, Nothdurft HD, Connor BA. Travel medicine. Mosby; 52:481 .

331
 ÍNDICE DE MATERIAS

Adenovirus: 131 Encefalitis: 101 , 199, 200, 259, 267

-fiebre faringoconjuntival: 134 Endemia: 58, 73,148, 155, 161 , 201 , 265
- queratoconjuntivitis: 134, 191
Enfermedad
Aislamiento viral: 86 - de Creutzfeldt -Jakob: 206
Anemia aplástica: 185 - de Kuru: 207
Antisepsia: 94 Ensayos
Antivirales: 103 - clínicos randomizados : 70
- aciclovir: 107, 177, 218, 324 - de campo: 70
- amantadina y rimantadina: 106, 126 - preventivos: 70
- desarrollo: 103 Enterovirus: 187, 203
- gamaglobulina hiperinmune: 106 Epidemia: 68, 72, 151, 182, 282
- ganciclovir: 109, 230
Epidemiología molecular: 71, 138, 260, 264
- inhibidores de neuraminidasa: 111 , 121 , 122, 126
oseltamivir: 111 , 123, 127 Eritema
- inhibidores de proteasas: 111 , 252 -infeccioso: 167, 184, 185, 314
- mecanismos de acción : 105 - multiforme: 192
- ribavirina: 11 O, 130, 164, 278, 281 Especificidad: 71
- zidovudina: 11 O, 252 , 316 Esterilización: 93
Arbovirus: 257, 263 Estudios
Arenavirus: 279 -caso-control: 69
Artropatía: 185 -de cohorte : 69
-de intervención: 69
Astrovirus: 142
fases 1 a IV: 70
Autoinmunidad: 57 - .epidemiológicos analíticos: 67
Bioseguridad: 91 - epidemiológicos descriptivos: 66
-en laboratorios: 91 -transversales: 67
Calicivirus: 141 Evasión de la respuesta inmune: 56, 226
- norovirus: 142 Exantema súbito: 170, 236, 321
- sapovirus: 142
Falla hepática fulminante: 151, 166, 186
Carcinoma hepático: 157, 161, 164
Fiebre:
Citomegalovirus (CMV): 223, 299 , 309 - hemorrágica: 258, 259, 274, 281, 282 , 328
Cirrosis: 62, 156, 161 , 162, 164, 312 -amarilla: 259, 322 , 328
Condiloma: 111 , 325 Filovirus: 282
Coriomeningitis linfocitaria: 198, 279 Flavivirus: 267
Coronavirus: 120 Gastroenteritis: 134, 140, 142, 143, 302
Defensa antiviral: 48 Genotipificación: 85, 160, 179, 249, 270, 320
Degeneración espongiforme: 196, 205 Globósido: 185, 314
Dengue:262 , 328 Guillain-Barré: 201 , 233
Desinfección: 94 Hantavirus: 27 4 , 328
Diagnóstico de laboratorio: 78, 181 Hepatitis A: 148, 329
- aspirado secreciones respiratorias: 78 Hepatitis B: 62 , 152, 312
- biopsias: 80 - antígeno australiano: 152
-deposiciones : 78 - antígeno de superficie: 152
-sangre: 78 - genoma: 152
- tipos de muestras: 78 -marcadores: 158
- toma de muestra: 78 - partícula de Dane: 152
Desmielinización: 196, 200, 243 Hepatitis C: 62, 162
Efecto citopático: 39, 86, 134, 222, 223 Hepatitis D: 165
-cuerpos de inclusión: 41
Hepatitis E: 166
- fusión celular: 40
- sincicios: 41 Hepatitis G: 165
-transformación celular: 41, 62, 64, 132, 188, 241 Herpangina: 187
Electroforesis de ácido nucleico: 82 Herpes: 213, 218
-enzimas de restricción: 82, 134 - humano: 63, 191
- hibridación directa: 82 - simplex: 191, 216, 301 , 311 , 323
Emergencia: 68, 118, 319, 321 - zóster: 1 77

~ 332
Incidencia: 67, 68 Pandemia: 68, 121 , 122
Infección: Papiloma: 189, 325
- abortiva: 39, 61 Paraparesia: 243
-aguda: 39, 45, 72 , 86, 118,154, 156,165,210,236
Parotiditis: 209
-congénita: 167, 182, 186, 223 , 229, 306, 309, 312, 315, 317
-crónica: 46, 155, 157, 163, 164 Parvovirus 819: 184, 313
- inaparente: 45 , 50, 218, 233, 257 Patogenia: 38
-latente: 46,213 , 215 , 220, 225, 232,235 -etapas: 41
-lenta: 46, 199, 205 diseminación viral: 43
- nosocomial: 74, 133, 141 , 144, 156 fuentes de contagio: 41
- oportunista: 299 mecanismos de transmisión : 42
- perinatal: 31 O, 312 , 313, 317 directo con contacto físico: 42, 175, 248
- persistente: 39, 45, 164, 165 directo sin contacto físico: 43, 182, 185
- reciente: 87 fecal-oral: 43, 139, 150, 166, 203
-recurrente: 217 , 219, 225 parenteral: 43 , 155, 165, 248
- respiratoria aguda: 117 sexual: 155,188,218,248,311,323,325
- sintomática o clínica: 45, 204 transplacentario: 43 , 155, 248 , 31 O, 311
- transplacentaria: 155, 185, 317 vectores: 43, 257 , 275
- transformante: 39, 46, 188 vehículos: 43 , 175
- viral generalizada: 43, 44 vertical : 42, 248, 31 O, 314
-viral localizada: 43, 44 puertas de entrada: 43
- zoonótica: 125, 166, 257 , 270, 280, 283 -factores ambientales: 39
Influenza: 121 -factores del hospedero: 39
- drift: 122 -factores virales: 38
- hemaglutinina: 121 Peste cristal: 222
- influenza aviar: 123 Picornaviridae: 148
- neuraminidasa: 121
Pie-mano-boca: 187
- shift: 123
- vacuna: 126 Polineuritis: 201
Inmunidad de población (herd): 72 , 97 , 118 Poliomavirus: 301
lnmunoanálisis Poliomielitis: 201
- antigenemia: 230 -erradicación: 202
- ELISA: 82, 249 Preservante: 97
- inmunofluorescencia: 82, 87 Prevalencia: 68
- inmunocromatografía: 82
Prevención: 75
lnmunocomprometidos: 218, 231 , 233, 299
Priones: 19, 208
lnmunógeno: 97
Provirus: 241
Integración del genoma viral: 59
Quimioprofilaxis: 94, 126, 252
Koplik: 179, 180
Rabia: 270
Letalidad: 68
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): 84, 230, 249
Líneas celulares: 85 - amplicón: 83
Mecanismos de lesión celular: 41 - anidada: 84
- apoptosis: 41 , 260 -en tiempo real: 84
- directa: 41 , 196 -fases: 83
- inmunoalérgica: 41 , 196 - múltiple: 84
Medio ambiente: 90, 322 -partidores: 83
- Taq polimerasa: 83
Meningitis: 198, 21 O, 259
Reactivación: 225 , 235
Meningoencefalitis: 199, 21 O
Reemergencia: 68, 320
Metapneumovirus: 130
Replicación viral: 29, 214, 224
Molusco contagioso: 175
-adsorción viral: 29
Mononucleosis infecciosa: 232 correceptor: 30, 244
Mortalidad: 68 dermatotropismo: 170
Oncogénesis viral: 60, 64 ligando viral: 30, 38
-cáncer cervicouterino: 63, 188 neurotropismo: 195
-cáncer nasofaríngeo: 62 permisividad: 31 , 39
- carcinoma hepatocelular: 62 rango de hospedero: 31
-leucemia de células T: 64, 242 receptor celular: 30, 39, 49, 244
- linfoma de Burkitt: 62, 232 susceptibilidad: 31
- retrovirus tumorales: 62 tropismo: 31 , 38, 170, 196
-sarcoma de Kaposi: 63 , 237 - biosíntesis de proteínas: 34
- ensamblaje: 35
Órganos blanco: 44
- etapas de: 29

333
 -liberación viral: 35 Sensibilidad: 71
lisis celular: 35, 40 Serología: 86, 250
yemación: 35 -lgG: 87
- maduración: 36, 248 -lgM: 87
- penetración:
Seroprevalencia: 69, 228, 236
endocitosis: 32
She/1 vía!: 87, 230
fusión: 31
viropexia: 32 Síndrome cardiopulmonar: 27 4
-replicación genómica: 34, 247 SIDA: 243
ADN bicatenario: 34 Tabla 2 x 2 tetracórica: 69
ADN monocatenario: 33, 184
Trasplante: 299
ARN bicatenario: 34
ARN monocatenario: 34, 179 Vacunas:
ARN polimerasa: 34, 122, 143 - de virus vivos: 98, 146, 17 4, 178, 182, 205, 211 , 222 , 261
-transcripción viral: 33, 245 - efectividad: 100
transcriptasa inversa: 34, 154, 241, 247 - eficiencia: 100
-variación genética: 36, 57, 163, 254 -esquema de vacunación: 101
genoma segmentado: 36, 121 - no infectivas: 98, 152, 162, 273
mutaciones: 36, 62, 154, 163, 253 - Programa ampliado de inmunizaciones (PAI): 99, 162, 181 , 182,
recombinación génica: 36, 146, 280 205, 211
reordenamiento genómico: 36, 62 , 146 - sistemáticas: 99
Resfrío común: 119, 120 Varicela zóster: 176, 220, 301 , 317
Respuesta inmune adquirida: 52 Verruga: 189, 325
-activa: 97 Vigilancia epidemiológica: 70
- celular: 54 Viroides: 25, 165
célula presentadora de antígeno: 56
Viruela: 171
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) : 57
-erradicación : 174
linfocitos T ayudador: 55
- alastrim: 17 4
linfocitos T CD4+: 54
linfocitos T CD8+: 54 Virus:
linfocitos T citotóxico (LTc): 54, 129, 154 -Andes: 274
linfocitos T regulador: 55 - cápside: 19
tipo LTh1: 54, 128 - clasificación : 24
tipo LTh2: 54, 128 bioseguridad por riesgo : 91
- humoral: 52, 232 de Baltimore: 25, 33
anticuerpos: 52 por estructura: 25
heterotípica: 146 enzimas de restricción: 145
homotípica: 146 genotipos: 127, 133, 143, 149, 160, 163, 182, 264
inmunoglobulina: 181 por patología: 24
linfocitos B: 52 serotipos: 57 , 133, 140, 149, 264
primaria: 53 , 96 -delta: 165
refuerzo (booster): 101 - Ébola: 282
secundaria: 53, 96 - Epstein-Barr: 61, 187, 232 , 301
-pasiva: 96 -entéricos: 137
-en viajeros: 327
Respuesta inmune innata: 48
-estructura: 19, 244
- células asesinas naturales: 48
compleja: 23, 271
- células dendríticas: 48, 56
icosaédrica: 20, 132, 139, 142, 148, 166, 182, 184,213
- citoquinas: 50
helicoidal: 22, 178
- defensinas: 48
- HTLV-1 : 64, 187
-inflamación: 51
- inmunodeficiencia humana (VIH): 243, 303, 314, 326, 329 ~
- interferón: 50, 111, 161, 164
- Junín: 281
-patrones moleculares de patógenos (PAMP): 49
- linfotrópico: 242
- receptores de patrones moleculares (PRR): 49
- Machupo: 281
- receptores tipo to/1: 49, 128
-manto o envoltura: 20, 121 , 127, 178, 213 , 244
- sistema del complemento: 49
- Marburg: 282
Retrovirus: 241 - Norwalk: 137
Rinovirus: 119 - nucleocápside: 20
Rotavirus: 139 · - papiloma humano: 63, 188
- vacunas: 146 - parainfluenza: 131
- electroferotipos: 144 - respiratorios: 117
-respiratorio sincicial (VRS): 127, 301
Rubéola: 181
- taxonomía: 24
-congénita: 182, 306
- West Ni le: 267, 329
Sarampión: 178
Western blot: 87
SARS: 120

- - - 334