Validación y Verificación de

Procedimientos analíticos:
Nuevos enfoques

Horacio Pappa, Ph.D.

Principal Scientific Liaison
 Iniciativas de la USP

• Panel de Expertos en Validación y Verificación

• Nuevo capítulo: <1200> Requisitos para la validación de

procedimientos farmacopeicos

• Nuevo capítulo <1210> Herramientas estadísticas para la

validación de procedimientos analíticos

• Otros

2
 Panel de Expertos en Validación y Verificación

USP
Es el proceso por el cual se establece, por medio de
estudios de laboratorio, que las características de
desempeño de un procedimiento cumplen con los requisitos
para la aplicación analítica prevista .

ICH
El objetivo de la validación de un procedimiento analítico
es demostrar que es apropiado para el uso previsto.
 Panel de Expertos en Validación y Verificación

• <1225> Validación de Procedimientos Farmacopeicos

Se require cuando:
– El procedimiento analítico se emplea para el análisis de un artículo no
oficial .
– Un artículo oficial es analizado utilizando un procedimiento diferente al
establecido por la farmacopea (Advertencias Generales 6.30).

• <1226> Verificación de Procedimientos Farmacopeicos

Se require antes de implementar un procedimiento oficial en el laboratorio.

• <1224> Transferencia de Procedimientos Analíticos

Se aplica a la transferencia de un procedimiento no oficial de un
laboratorio a otro.
 Panel de Expertos en Validación y Verificación

Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method

Development, Procedure Performance Qualification, and
Procedure Performance Verification [PF 39(5)]

ABSTRACT In this Stimuli article, the USP Validation and Verification

Expert Panel discusses how the modern concept of a lifecycle model,
which is based on process validation and described in ICH guidelines
Q8, Q9, and Q10, can be applied to analytical procedures. The
Expert Panel proposes that the traditional approaches to validation,
transfer, and verification should be integrated into the analytical
procedure lifecycle process rather than being viewed as separate
entities. As a starting point or “predefined objective” according to ICH
Q8, the requirements for a measurement of a critical quality attribute
are established in the Analytical Target Profile. In alignment with
process validation, three stages are proposed: Procedure Design
(development and understanding), Procedure Performance
Qualification, and Continued Procedure Performance Verification.
 Panel de Expertos en Validación y Verificación

Adaptación del concepto de ciclo de vida [ICH Q8] y de

los conceptos modernos de validación de procesos

Alinear la variabilidad del procedimiento analítico con los
requisitos del producto

Demostrar que el procedimiento analítico cumple criterios
predefinidos durante todo el ciclo de vida

Facilitar la mejora continua

Propuesta para revisar los Capítulos Generales <1225>,
<1226> y <1224> y combinarlos en un solo capítulo
sobre Información General de Gestión del Ciclo de Vida
de los procedimientos analíticos
 QbD en diseño analítico

“Enfoque sistemático que comienza con objetivos

predefinidos y enfatiza la comprensión del procedimiento de
análisis y el control analítico, basado en conocimientos
científicos sólidos y gestión de riesgos de calidad "
 Procesos vs Procedimientos analíticos

PROCESOS

Perfil Objetivo de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile):

Compilación de las características de calidad de un producto farmacéutico
que garantizan la calidad, seguridad y eficacia

PROCEDIMIENTO ANALITICO

Perfil Objetivo Analítico (Analytical Target Profile): define el objetivo de la

prueba y los requisitos de calidad del resultado
 ATP (Analytical Target Profile) Ejemplo

El procedimiento debe ser capaz de cuantificar el

analito en presencia de X, Y, Z

en un rango de A% a B% de la concentración nominal

con una precisión e incertidumbre tal que
– el resultado caiga dentro de ± 1,0% del valor real
– con al menos un 90% de probabilidad
– determinado con 95% de confianza
Ciclo de vida de procedimientos analíticos

10
 Etapa 1 – Diseño del Procedimiento

De acuerdo con los requisitos del ATP

Selección de la técnica, desarrollo del método y
comprensión

Identificación e investigación de posibles variables
analíticas
– Evaluación de riesgos
– Estudios de robustez
– Estrategia de Control Analítico

Recopilación de conocimientos y preparación
 Etapa 2 – Calificación de Performance (PPQ)

Confirmación de que el procedimiento analítico, durante

la aplicación de rutina es capaz de generar datos
consistentemente reproducibles (que cumplen con los
requisitos del ATP)
– Incluye transferencia analítica
– Implementación de procedimientos farmacopeicos

Estudio de precisión para finalizar la estrategia de
control analítico
– por ejemplo, número de determinaciones

Procedimiento iterativo de desarrollo / optimización
 Etapa 3 – Verificación (continua) de
Performance

Para proporcionar seguridad que el procedimiento analítico

se mantiene en un estado de control a lo largo del ciclo de
vida

Monitoreo de rutina: programa para recopilar y procesar
datos relacionados con la performance del procedimiento,
por ejemplo,
– a partir repeticiones de análisis de estándares o muestras
– análisis de tendencia de datos de aptitud del sistema
– estudios de precisión
 Mejora continua (Cambios)

Evaluación de riesgos para evaluar

– Impacto del cambio
– Acciones necesarias para la continuación de una adecuada
performance

En consecuencia, aplicar
– Etapa 3 (si es dentro del espacio de diseño)
– Etapa 2 (por ejemplo, transferencia)
– Etapa 1 (por ejemplo, fuera de del espacio de diseño)
 <1200> Requisitos para la validación de
procedimientos farmacopeicos

“En este capítulo se presenta información general sobre los medios para
determinar la aceptabilidad de los datos obtenidos durante la validación de
un procedimiento.”

“El capítulo Validación de Procedimientos Analíticos <1225> proporciona

una guía general sobre los principios de validación, pero no proporciona un
medio para evaluar la aceptabilidad de los datos de una manera
estandarizada. Este capítulo proporciona un enfoque sistemático y criterios
que permiten evaluar los datos de validación.”

15
 Valoración de fármacos y excipientes

Precisión y exactitud:
– 6 o más soluciones estándar replicadas
– Precisión: determinar el % RSD de las soluciones estándar
– Exactitud: media del contenido en porcentaje de las soluciones
estándar

Especificidad:
– Solución estándar y Solución estándar contaminada
– Criterios de aceptación: Resolución: No menor a 1.5 para cada
impureza

Rango:
– 6 o más soluciones estándar replicación al 80%, 90%, 100%, 110%, y
120%
– Criterios de aceptación: Probabilidad de aprobación no menor de
0,95 para cada nivel de concentración (según el estudio de
Precisión/Exactitud
 Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%

Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95

1.2

0.8
%CV

0.6

0.4

0.2

0
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00
Bias
 Ejemplo

%Assay = (Sample area/Standard area) * (Standard weight/Sample weight)* potency

Wt. taken Average of 2 %Assay

Preparations (mg) injections content

1 10.02 5735741 99.31

2 10 5727796.5 99.38
3 10.04 5752345 99.40
4 10 5725816.5 99.34
5 10.05 5758804.5 99.42
6 10 5703348 98.95 95% CI
99.30 Average 99.12 99.48
-0.70 %Bias -0.88 -0.52

0.1752 SD 0.15221 0.43

0.18% %RSD 0.15328 0.43
 Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%

Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95

1.2

0.8
%CV

0.6

0.4

0.2

0
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00
Bias
 Impurezas –Prueba de límite

Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos
inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%

Detectabilidad:
– Cinco inyecciones de una muestra contaminada al límite y una
muestra contaminada al (limite - RSD% anterior)
– Criterio de aceptación: el valor medio de la segunda muestra debe
pasar la prueba de límite

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 Impurezas –Prueba cuantitativa

Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos
inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%

Fortaleza (Ruggedness):
– Precisión/Exactitud durante 3 días
– Criterio de aceptación: %RSD no más de 2C-0.1505%

21
 Impurezas –Prueba cuantitativa

Exactitud:
– Seis soluciones independientes contaminadas al 50%, 75%, 100%,
125% y 150% del límite para cada impureza especificada
– Criterios de aceptación: Recuperación para una impureza 0,1%, 97%
-103%,

Especificidad:
– Resolución de >/= 1.5

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 <1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos

• Complementa el capítulo <1225>

• El borrador no está disponeble aún
• Tres artículos en el PF 39 (4 y 5) introducen los conceptos
básicos:
– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity by David
LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(3),

– Statistical Methods for Validation of Procedure Accuracy and

Precision by Richard K Burdick, David J LeBlond, Dennis
Sandell, Harry Yang PF39(3)

– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity: Practical

Application by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(5)
 Uso de procedimientos alternativos en USP

USP 32 - NF 27 General Notices:

Alternative methods and/or procedures may be used if they provide
advantages in terms of accuracy, sensitivity, precision, selectivity, or
adaptability to automation or computerized data reduction, or in other
special circumstances. Such alternative procedures and methods shall
be validated as described in the general chapter Validation of
Compendial Procedures <1225 > and must be shown to give
equivalent or better results.
 “Equivalente o mejor”

Opción Denominación Demostración Comparación Número de

con el características
procedimiento consideradas
oficial
Procedimiento
1 Acceptable No Muchas
aceptable

Equivalencia de Equivalent e o
2 Sí Muchas
desempeño Mejor

Equivalencia de Sí
3 Equivalente Una
resultados
Sí
Equivalencia de
4 Equivalente Una
decisión

Acceptable, equivalent or better approaches for alternatives

to official compendial procedures by W. Hauck et al. PF35(3), 2009
 Requisitos de validación en otros capítulos

<233> Elemental Impurities – Procedures

– Any alternative procedure that has been validated and meets the acceptance
criteria that follow is considered to be equivalent to the compendial
procedures for the purposes of this test.

Derived from <851>:

– <852> Atomic absorption [PF39(2)]
– <853> Fluorescence spectroscopy [PF39(1)]
– <854> Mid-infrared spectroscopy. [PF39(2)]
– <857> Ultraviolet-visible spectroscopy [PF39(2)]

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