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Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
CITOQUINAS
CITOQUINAS ......................................................................................................... 1
Propiedades generales de las citoquinas ........................................................ 1
Estructura proteica .......................................................................................... 2
Principales tipos de respuesta por la acción de las citoquinas ....................... 2
RECEPTORES DE CITOQUINAS ........................................................................ 3
Transducción de señales ................................................................................. 5
Mecanismo de regulación de citoquinas.......................................................... 6
QUIMIOQUINAS..................................................................................................... 8
Clasificación ..................................................................................................... 9
Receptores....................................................................................................... 9
INTERFERON ...................................................................................................... 10
Inductores de la síntesis de interferón ........................................................... 11
Receptores y mecanismo de acción .............................................................. 12
Factores estimuladores de colonias .............................................................. 12
Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (Fsc-Gm)........ 12
Factor estimulante de colonias granulocíticos (Fsc-G) ........................... 13
Factores de crecimiento................................................................................. 13
Factores de necrosis tumoral......................................................................... 14
Resumen........................................................................................................ 15
Bibliografía general ........................................................................................ 18
Referencias específicas ................................................................................. 18
Referencias en la web ................................................................................... 18
- 2002 -
Citoquinas
Citoquinas
Se tenía el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica eran capaces de mediar
e interactuar entre diferentes células, así fue que las primeras denominaciones hacían
referencia a las células que las producían; se hablaba, de linfocinas, monocinas o
interleucinas según fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrófagos o los
leucocitos polimorfonucleares. Estudios posteriores permitieron determinar que tales
sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune (macrófagos,
linfocitos T, NK) y células no inmunes (fibroblastos, células endoteliales) por lo que se le dio
un nombre más amplio: citoquinas o citocinas.
Dentro de este nombre se agrupan: interleuquinas, quimioquinas, interferones, factores
estimuladores de colonias, factores de crecimiento, factores de necrosis tumoral.
Algunos autores consideran las citoquinas como inmunohormonas que ejercen su acción en
forma autocrina o paracrina, produciendo efectos muy variables que comprenden: la
modulación de la respuesta inmune, el crecimiento y diferenciación de las células
hematopoyéticas, la regeneración tisular y la angiogénesis, entre otras. Durante la activación
celular que sigue como respuesta a un estímulo, se producen y se unen de forma transitoria a
receptores específicos de membrana.
Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre sí y por lo general no
actúan solas sino con otras citoquinas, producidas por la misma célula pudiendo inducir,
potenciar o inhibir la producción de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los
efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen
múltiples efectos (pleiotrópicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes).
La caracterización de las funciones específicas de cada citoquina y el desarrollo de la
tecnología del DNA recombinante, que ha permitido obtener cantidades importantes de cada
citoquina purificada, despertaron el interés por investigar la utilidad de estas proteínas en el
tratamiento de diferentes enfermedades.
Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas, de bajo peso molecular
(por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de
citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son las células más
comprometidas en la síntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune específico
son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se
produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA
(células presentadoras de antígeno) .
Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su
función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de
expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta
biológica.
La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que
dura el estímulo (es decir, el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los
correspondientes ARNm tienen una corta vida media.
Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
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La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del
-15 -12
orden de lo femtomolar (10 M) a lo picomolar (10 M).
Al igual que con las hormonas, la acción de las citoquinas se puede clasificar en:
Autocrina
Paracrina
Endocrina clásica (en pocas ocasiones)
ESTRUCTURA PROTEICA
Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo
específico. Son varios los mecanismos que explican esta particularidad:
Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en
determinadas células una vez que éstos han interaccionado con el antígeno
Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos
células interactuantes, por ejemplo las "bolsas" que se forman en el complejo TH:B, donde
se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.
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Citoquinas
Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que sólo van a
actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.
Receptores de Citoquinas
Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar
en seis familias:
Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios
ª B
extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1 , IL 1 , IL 16.
Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I. Pertenecen a la
familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes
citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de
colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de
Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase única
de alta afinidad (Kd de 199 pM; entre 300 a 2800 receptores por célula). Los progenitores
mieloides, eritrocitos, células dendríticas, megacariocitos, células plasmáticas, ciertos
linfocitos T, células endoteliales, eosinófilos, macrófagos, monocitos y células mieloides
leucémicas expresan receptores, las dos últimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40 pM)
y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM)
Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta.
Ejemplos: interferón (IFN-α y β) y el IFN- γ.
Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan
por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF- α, TNF- β,
CD40.
Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7
hélices alfa insertas en la bicapa lipídica. Interaccionan, con la porción citoplasmática con
proteínas de señalización triméricas (Proteína G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8, RANTES,
PAF ( Factor activador de plaquetas)
Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a ésta familia
TGF α y TGF β.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de
clase I (de receptores de hematopoyetinas)
Todos sus miembros tienen, en común, una proteína anclada a membrana, con un dominio
extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas
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Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS)
Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, comparten el mismo tipo
(llamado KH97) de cadena β.
Cada una de las tres citoquinas citadas, al tener receptores que tienen el mismo tipo de cadena
beta, provocan los mismos efectos biológicos (redundancia): proliferación de eosinófilos y
degranulación de basófilos.
Las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de cadenas beta con
las alfa específicas de cada receptor. (efectos antagónicos)
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Citoquinas
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
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8. Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora
como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales
en la parte 5’ respecto de las porciones codificadoras.
El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH1 y
TH2 determina los efectos biológicos diferenciales durante el curso de la respuesta inmune. Las
dos poblaciones linfocitarias están sujetas a finos controles cruzados.
Las células TH1: producen IL-2, IFN- γ y TNF-β. Son responsables de funciones de
inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas
a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias)
Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la
activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a
helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la
producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos)
En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune
depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a
patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas
alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.
Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2:
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado.
Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras (ver tabla l).La IL-12 se produce en macrófagos activados en
respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de
células NK y TH1, que aumentan la producción de IFN- γ. Este interferón inmune ayuda en la
mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación
positiva entre macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular
de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de
nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta
humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares)
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Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las
dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro
se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que si el entorno de activación es rico en IFN- γ, se desarrolla hasta TH1.
Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-
1Ra), que bloquea la unión de IL-1α α o IL-1ββ. Desempeña un papel en la regulación de la
intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial
clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
NOTA: las dos citocinas clave en la patogénesis de la Artritis Reumatoidea (AR) son la
interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α)
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y
se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la
porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la
citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R,
IFN- γ R, TNF-α R, TNF-β R.
El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que
se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192
aminoácidos N-terminales de la subunidad alfa. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo
su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre
el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un
marcador de la existencia de activación crónica, p. Ej. de las enfermedades autoinmunes,
rechazo de injertos y SIDA.
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema
defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Por ejemplo, los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF-α, y otra que se
liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios
naturales que forman parte de la defensa del hospedador.
QUIMIOQUINAS
El término de quimioquina que hace referencia a un tipo de citoquinas de bajo peso molecular
(8-11 kD) con función quimiotáctica (de ahí su nombre) y que tienen un papel crítico como
iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias, ya que regulan el tráfico y afluencia al
sitio de la inflamación de varios tipos celulares leucocitarios: eosinófilos, linfocitos T y B,
monocitos y macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, y determinan un incremento de
su adhesión a las células endoteliales y/o su activación.
Su acción se lleva a cabo a través de la interacción con sus receptores específicos, un
subgrupo de receptores de transmembrana acoplados a la proteína G, son producidas por una
gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos o endógenos.
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Citoquinas
CLASIFICACIÓN
Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia, porque todos sus miembros
están asociados genéticamente.
Según el número y la situación de la cisteína las quimioquinas se han clasificado en cuatro
grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna; por ejemplo las CXC tendrían un solo
aminoácido –X- entre dos residuos cisteína)
C (LINFOTAXINA)
CC (EOTAXINA, RANTES, ETC.)
CXC (GRO-ALFA, GRO-BETA, GRO-GAMA, ETC.)
CX3C (FRACTALQUINA)
La proteína básica de las plaquetas (PBP), la proteína inducible por el IFN gama
(g- IP10)
La proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), el conjunto que forman GRO-a, GRO-b y
GRO-g una proteína que deriva de células epiteliales y es activadora de neutrófilos, etc.
RECEPTORES
Según se han ido identificando, se los ha denominado con la letra R de receptor y un número
(así CXCR-1, CXCR-2, etc.), si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes
según las clasificaciones que se utilicen. Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas
mientras que otros son más selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a
más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede
serlo, puesto que los procesos biológicos iniciados después del acoplamiento pueden ser muy
diferentes.
Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. También existen
receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos), como los identificados
recientemente en el gen TER1.
Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura
como una serpentina que se ha llamado de ‘siete dominios transmembrana’.
Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que las
partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que pueden
resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación, movimiento o migración,
usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas.
Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores
CCP o CXC como cofactores de entrada en la células, el DARC (antígeno de Duffy de los
eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos, la
resistencia a P. vivax. en la malaria y el VIH, está asociada con una falta de expresión DARC
como en el caso del CCR5 con deleción 32.
Diferentes virus de la familia Herpes (virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, virus del
Herpes) contienen receptores funcionales homólogos de quimioquinas humanas que hacen
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pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos de las
quimioquinas del huésped.
Desde hace más de 10 años se ha hipotetizado sobre la presencia de un ‘factor celular
antiviral’ (Levy) que inhibiría la replicación del VIH dentro de las células infectadas y que sería
producido por los linfocitos CD8 y que podría explicar la evolución lenta, o la falta de
progresión, que algunos sujetos infectados presentan.
Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base teórica de
las investigaciones que han conducido a la caracterización a finales de 1995 de diferentes
quimioquinas (RANTES, MIP-I alfa (MIP-1a) y MIP-1 beta (MIP-1b) que producidas por los
linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicación in vitro de algunas cepas del VIH-1.
La identificación de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se infectaban
condujo al estudio de las características genéticas que estas personas presentan. Existen
proteínas de la superficie de la célula que ligan las quimioquinas, que pueden desempeñar un
papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresión de la enfermedad.
Desde 1996 se investigan unas moléculas que existen en la superficie de los linfocitos CD4 y
macrófagos -los dos tipos de células del sistema inmune que usa el VIH para replicarse- que
han sido bautizadas como CXCR4 y CCR5 y que actúan junto al CD4 como correceptor
indispensable para la infección del virus. El hallazgo de estos correceptores tenía encandilados
a los especialistas que pensaban que, puesto se conocía también la existencia de unas
moléculas llamada RANTES capaces de competir con los receptores mencionados y
bloquearlos, el uso de esta proteína y otras quimioquinas de sus características podría ser un
mecanismo nuevo que impidiera que el virus cumpliera su siniestra misión. No obstante, el
conseguir cerrar la puerta al virus no ha sido una empresa sencilla. La diana más importante
del virus del SIDA es un grupo de linfocitos, o células T, que llevan unas moléculas en su
superficie a las que se llama CD4. Pero el CD4 no es suficiente para que se produzca la
infección, hace falta lo que se llama un cofactor, o correceptores, es decir, otra molécula más.
La quimiocina se encuentra unida a proteoglicanos de la superficie endotelial los cuales
impiden que las quimiocinas sean arrastradas por el flujo sanguíneo. El contacto de la
quimiocina con su receptor específico presente en el leucocito induce la activación de ésta
célula.
INTERFERON
El término interferón (IFN) fue acuñado en 1957 por Isaacs y Lindenmann. El nombre hace
referencia a un factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de
virus para infectar células. Los IFN poseen propiedades inmunomoduladoras y
antiproliferativas, pero fueron sus propiedades antivirales las que primero llamaron la atención
de los científicos y las que hoy día sirven como base para el bioensayo. Los IFN no actúan
aisladamente, sino que influyen y son influidos por la mezcla de citoquinas y las demás
situaciones celulares en las que intervienen. Cualquier efecto atribuido a un IFN o a cualquier
otra citoquina puede ser diferente bajo condiciones distintas. Las acciones de los IFN se han
estudiado principalmente in vitro y en modelos animales y, para la mayor parte de ellas, aún no
se sabe si se aplican al ser humano in vivo.
Atendiendo especialmente a sus efectos antivirales, se ha propuesto una serie de criterios
sobre lo que constituye un IFN.
Un IFN debe:
Ejercer efectos inhibidores sobre una amplia gama de virus no emparentados entre sí.
Tener una actividad celular que demuestre la necesidad de una síntesis concurrente de
proteínas y ARN.
Diferenciarse de cualquier actividad de interferencia por viriones vivos o inactivados.
No estar relacionado con efectos tóxicos inespecíficos en las células que limiten el
crecimiento viral.
Mostrar una pérdida de la actividad biológica después de un tratamiento con enzimas
proteolíticas.
Mostrar una relativa especificidad de especie.
Mostrar la neutralización de su actividad biológica por un anticuerpo específico.
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Según sus características y la similitud de sus secuencias de nucleótidos los IFN se clasifican
en tres grupos principales: IFN α, IFN β e IFN γ. A éstos deben añadirse los IFN omega y tau.
Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I
(antiguamente denominado "tipo leucocitario y fibroblástico"), ya que se unen al mismo receptor
(receptor de tipo I) El IFN γ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el
tipo II ("tipo inmune"), que se une al receptor de tipo II.
En el hombre hay unos 20 genes de IFN-α, unos 6 de IFN-γ y sólo 1 de IFN-β, careciendo
todos ellos de intrones y formando una superfamilia de genes agrupados en el brazo corto del
cromosoma 9. La secuencia de aminoácidos del IFN-b presenta un 30 % de homología con la
de los IFN-α y la secuencia de nucleótidos un 45%. Este grado de homología hace pensar que
los genes del IFN-β y del IFN-α provienen de un gen ancestral común del que se generaron
mediante duplicación génica. El gen del IFN-β se habría separado del gen del IFN-α hace unos
500 millones de años, mientras que la diversificación del IFN-α habría tenido lugar mucho más
recientemente. El INF-γ es codificado por un solo gen con 3 intrones, localizado en el brazo
largo del cromosoma 12.
Diversos agentes pueden inducir la síntesis y secreción de IFN. Los virus son los más potentes
inductores de la expresión de los genes de IFN. El estímulo principal para su producción parece
ser la formación de RNA viral de doble cadena durante la replicación viral dentro de la célula.
Por eso los virus DNA, por regla general, son inductores menos potentes de la síntesis de IFN
que los virus RNA. Parece ser que otras moléculas generadas durante la replicación viral
también pueden inducir la transcripción de los genes del IFN.
Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se replican dentro de las células),
micoplasmas y protozoos también pueden inducir la síntesis de IFN.
También pueden inducir síntesis de IFN ciertas citoquinas y factores de crecimiento como el
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factores estimuladores de colonias
(CSF-1), interleucinas 1 y 2 (IL-1, IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF) En ocasiones,
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Los IFN actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. La mayoría
de las células poseen receptores de alta afinidad para IFN con una densidad de 103-104
sitios/célula. IFN-α e IFN-β comparten el mismo receptor (receptor tipo I), aunque con diferente
afinidad. El complejo receptor IFN-α /β está constituido por dos proteínas transmembrana y
requiere la intervención de dos proteínas citoplasmáticas con actividad tirosina-quinasa para
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Citoquinas
El G-CSF se libera en los monocitos, fibroblastos y células endoteliales actuando sobre células
progenitoras mieloides y de neutrófilos. Su efecto es un estímulo de la proliferación de los
precursores de neutrófilos y una aceleración de su maduración.
El G-CSF ejerce fuertes efectos en los precursores granulocíticos sin influir mucho sobre
plaquetas o macrófagos, con menos efectos adversos al no activar macrófagos ni eosinófilos.
Esto refleja la liberación de neutrófilos maduros del combinado ("pool") de almacenamiento y
acortamiento del ciclo de maduración en las células progenitoras.
Eritropoyetina :
La eritropoyetina es el principal factor regulador de la producción eritroide. La forma circulante
de Epo (30kd) es una glicoproteína producida a nivel renal y en menor medida por hígado y
macrófagos de médula ósea. La Epo actúa sobre células progenitoras eritroides,
megacariocíticas y endoteliales. La sobreexpresión de Epo está asociada con policitemias
primarias y secundarias. Los niveles deficientes de producción de Epo están en conjunción
con ciertas formas de anemia que incluyen las debidas a falla renal, infecciones crónicas,
enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo, desnutrición y anemia
del prematuro.
Otros factores estimulantes de colonias: IL-3, IL-6 y trombopoyetina, junto con los
factores de células madres, pueden tener efecto en las necesidades de transfusión plaquetaria,
particularmente en la quimioterapia de órganos sólidos, transplante de médula ósea y
tratamiento de las leucemias.
Estas citoquinas has sido usadas en la prevención y en el tratamiento precoz, junto con
antimicrobianos, de la infección en el enfermo neutropénico, obteniendo una más temprana
recuperación de la neutropenia y una reducción de los episodios febriles. GM-CSF y G-CSF,
han demostrado la capacidad de acelerar la recuperación de la cifra de neutrófilos y mejorar su
función, acortando el periodo de neutropenia, los días de fiebre y reduciendo el número de
infecciones.
FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento forman parte de uno de los tres mecanismos que poseen las
células para interrelacionarse: complejos que las unen ( ej. desmosomas) moléculas de bajo
peso molecular y proteínas , siendo las principales los factores de crecimiento.
El nombre de factor de crecimiento es incorrecto debido a que la misión de estas moléculas no
constituye solo la promoción del crecimiento celular sino que poseen otras acciones
importantes, así mantienen la sobrevivencia celular, inician la mitogénesis, estimulan la
migración de las células producen cambios en los fenotipos que influyen en la invasión celular
o la apoptosis
Estos factores actúan a muy baja concentración (pico gramo). Todos los factores de
crecimiento poseen receptores en las células, que permiten que transduzcan señales a su
interior, estos son tirosin-quinasas o serina/treonina-quinasas. Al ser estimulados se fosforilan y
activan una cascada de señales que finaliza en la activación de un conjunto de genes.
Estos mecanismos deben regularse a su vez, para ello existen otros mecanismos que controlan
esta activación genética, a distintos niveles:
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Los factores de crecimiento afectan el ciclo celular. Este ciclo se halla integrado por varias
fases dependiendo del contenido de DNA de la célula; así existe una fase, denominada profase
o S en que se duplica el DNA sin que aparezca división celular, a esta fase le sigue la fase G2
en que la célula posee doble contenido de DNA, inmediatamente se produce la fase M, que se
caracteriza por la división del DNA del núcleo y división celular ( Mitosis) Las células hijas
pasaran por una fase G1, antes de que se duplique su DNA y se reinicie el proceso.
Dentro de un mismo tipo de células, la duración de este ciclo es variable, y depende
fundamentalmente de la duración del G1, donde se ejerce la regulación del proceso
El número de divisiones que una progenie de células realizará se halla programado, así las
células se dividirán hasta que permanezcan definitivamente en la fase G1 y se produce la
senescencia. Este consistirá en el control interno del ciclo celular
Por otro lado puede suceder que las células cesen de proliferar, pero retengan la capacidad de
dividirse posteriormente, es la denominada quiescencia celular, también se denomina a esta
detención del proceso en G1 como fase G0. Estas células pueden entrar de nuevo en fase G1
por estímulos externos y proliferar, por ello se denomina control externo del ciclo celular, se
realiza por moléculas a las que se han denominado factores de crecimiento
Mediante estudios con cultivos de células se observó que estos factores de crecimiento eran
transportados por el suero. Son producidos por gran número de células y los requerimientos
son muy variables entre las células.
El factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un importante rol en el sistema inmunitario del
huésped. Es un mediador de la inflamación local, vital para mantener localizadas las
infecciones.
La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido
nitroso con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Esto lleva al reclutamiento
de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los
linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetaria y, probablemente, la
oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene el nombre.
Las acciones del TNF se deben a sus ligaduras a 2 receptores celulares diferentes que se
hallan en células distintas como neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Además estos
receptores se encuentran en estado solubles en el suero y en el líquido sinovial.
Aunque localmente los efectos del TNF-α son benéficos, sistemáticamente son desastrosos
llevando a síndromes como el shock séptico y la coagulación diseminada.
En la Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento de TNF-α sèrico, aumento de los
productos de los macrófagos (TNF-α, interleucina 1, interleucina 6, e interleucina 8) en el
líquido y tejido sinovial, en correlación con la severidad de la enfermedad y, lo más importante,
mejoría clínica cuando la terapéutica se dirige contra TNF.
Son posibles dos nuevos enfoques para disminuir la actividad de TNF: tratamientos con
anticuerpos anti-TNF-α y la administración de receptores solubles de TNF.
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Citoquinas
RESUMEN
Para cualquier respuesta inmune se necesitan siempre dos tipos de señales: Una es el
contacto directo entre células y sus respectivos receptores, y la segunda señal suele ser
siempre una pequeña proteína que recibe el nombre de citocina.
Son producidas en los primeros instantes de la activación celular, alertando a las diferentes
células que poseen receptores para ellas en su membrana (que suelen ser varias
subunidades que transmiten la señal al interior celular)
Sus funciones son regular la duración y la amplitud de la respuesta inmune, tanto innata
como específica, reclutar células a la zona de conflicto e inducir la generación de nuevas
células a partir de los precursores hematopoyéticos. Los objetivos últimos consisten en :
eliminar el patógeno y reparar los tejidos dañados.
En todos los casos, las citocinas, aunque pueden ser distintas entre sí, son sintetizadas
generalmente por células del sistema inmune, tienen bajo peso molecular, a menudo
glicosiladas y monoméricas, son producidas de novo cuando comienza la activación celular
y tienen una vida media muy limitada.
Los principales productores son macrófagos (regulan la respuesta innata) y Linfocitos T
(respuesta específica) Estas moléculas sólo activan a las células con receptores
específicos para ellas.
Dentro de este nombre se agrupan: quimiocinas, interleucinas, interferones y factores
estimuladores de colonias, factor necrótico de tumores, factores de crecimiento
transformante.
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TABLA 1 – CITOCINAS
Peso
Citocina Molecular Origen Principales efectos
(Kd)
INTERLEUQUINAS
IL1-α Fiebre (pirógeno endógeno), sueño, anorexia, inflamación,
15-17 Monocitos-Macrófagos expresión de CD 54 en las células endoteliales y liberación del
IL-1β factor tisular, activación linfocitaria, producción de IL-6 Y CSF.
Induce la proliferación de la célula T, coestimula la proliferación y
IL-2 15-15 Células T
diferenciación de la célula B,
IL-3 14-28 Células T, Mastocitos, Potencia a las NK y LAK (agresoras activadas por linfoquinas)
Induce la proliferación del mastocito, proliferación de la célula
IL-4 20 Células T, Mastocitos
hematopoyética pluripotencial
Induce la proliferación de la célula T y la generación de
LTC,coestimula la proliferación de la célula B, sinergiza con la IL-
IL-5 45 Células T, mastocitos 3 en la proliferación del mastocito, estimula la producción de Ig E
e Ig G 4, induce la expresión y liberación de CD 23,la clase ll del
CMH en la células B, cambia de TH a TH2.
IL-6 23-30 Monocitos, Fibroblastos Induce la diferenciación de eosinófilos y la producción de Ig A
Pirogénica, induce la proliferación de plasmocitomas e
hibridomas, aumenta la producción de Ig, la clase l en los
fibroblastos, acción con la IL-2 en la producción de Proteinas de
Células de la médula
IL-7 25 Fase Aguda por lo hepatocitos, acción sinérgica con la IL-3 en la
ósea y del estroma tímico
producción de la célula hematopoyética, induce la diferenciación
del LTc. Induce la proliferación de las células pro y pre B de los
linfocitos inmaduros
Monocitos, células
IL-8 (quimioquina) 6.5 endoteliales, macrófagos Induce la quimiotaxis y activación de neutrófilos y células T.
alveolares, fibroblastos.
IL-9 30-40
Induce la proliferación de algunas células T, potencia la
IL-10 17-21 Células T
proliferación del mastocito inducida por la IL-3.
Inhibe la activación del MAC,estimula la producción de célula B y
Células T, células B
IL-11 24
activadas y monocitos.
la producción de Ac, estimula los mastocitos y cambia de TH a
TH2.
Células del Estimula la producción de Ac, acción sinérgica con la IL-3 en la
IL-12 75 microambiente producción de megacariocitos, estimula los progenitores del
hematopoyético macrofago.
Monocitos, macrófagos,
IL-13 10 algunas células B y Activa a las NK para secretar IFN-gamma, cambia TH a TH1,
mastocitos. inhibe la producción de Ig E inducida por la IL-4.
Induce la proliferación y diferenciación de células B e inhibe la
IL-14 ? Células T
producción de IL-1.
IL-15 14-15 Células B y macrófagos Induce la secreción de Ig E.
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Bibliografía general
Referencias específicas
Referencias en la WEB
http://www.ugr.es/eianez/inmuno/cap_01.htm
http://www.laboratorio.com.mx/innata.html
http://www.infomed.es/rode/rode98/segura2.html
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