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Deposito Lisosomal PDF
Deposito Lisosomal PDF
Enfermedades de depósito
E n f e r m e d a d e s d e d e p ó s i t o
lisosomal
l i s o s o m a l
Wílliam Márquez P.
Médico, MSc
Adriana Linares B.
Pediatra oncohematóloga
Fundación Hospital La Misericordia
Universidad Nacional de Colombia
Si bien son de baja frecuencia cada una de hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléti-
manera individual, como grupo tienen una cas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro
frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos neurológico y muscular, entre otros.
y es posible que durante el ejercicio profesional
un pediatra se encuentre con más de una. Aunque se han hecho grandes avances en
las opciones terapéuticas para algunas de estas
Con el conocimiento de la historia natural enfermedades, en la descripción de los distin-
de muchas de estas enfermedades se están tos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico,
reconociendo cada vez más formas atenuadas la detección clínica de signos precoces sigue
de ellas, de tal manera que es probable que su siendo uno de los retos más grandes para el
frecuencia real sea mayor. diagnóstico temprano, antes que se establez-
can lesiones irreversibles, especialmente en
Las manifestaciones clínicas son variables aquellos pacientes para los cuales se dispone
y muchas de ellas son de carácter progresivo de tratamiento específico.
hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de
estos pacientes mueren muy temprano, otros Debido a la gran cantidad de órganos y
llegan a la vida adulta, con expectativa de sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal
vida menor y, muchos de ellos, con molestias que estos pacientes sean del resorte de grupos
y discapacidad relacionadas con la extensión multidisciplinarios en los que se puedan evaluar
y afectación orgánica de la enfermedad. de manera integral y ofrecer las alternativas
terapéuticas necesarias para todos los problemas
Se debe sospechar una enfermedad de que afectan a estos niños.
depósito lisosomal especialmente en niños
con antecedentes de hídrops fetalis no inmune, En las últimas tres décadas se han hecho
retardo de crecimiento intrauterino, retraso del grandes avances en la comprensión de las
desarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo, lisosomosis y, especialmente, en las opciones
Los signos y síntomas de cada una de las para manejar el sustrato y la consiguiente acumula-
enfermedades reflejan, en general, el patrón ción. Se ha demostrado que cambios pequeños en
de distribución de los productos naturales no esta actividad residual puede ocasionar alteraciones
degradados a causa de la deficiencia enzimática, serias en la tasa de acumulación del sustrato.
pero esta acumulación dentro de los macrófagos
no explica del todo el crecimiento visceral ni En general, se considera que a menor
muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en actividad residual de la enzima más temprana-
la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca mente se iniciarán las manifestaciones clínicas
puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero y por ende su gravedad (en enfermedad de
menos de 0,5% es material de depósito. Gaucher es un poco diferente). En aquellas
enfermedades para las cuales hay terapia de
La acumulación del material no degradado reemplazo enzimático disponible, mientras
resulta en alteraciones estructurales visibles con menor actividad residual menos respuesta
microscopios de luz y electrónico. En algunas clínica se obtendrá.
enfermedades la acumulación del material de
depósito lleva al aumento de citoquinas o al Las manifestaciones clínicas no se dan
aumento intracelular de óxido nítrico, lo que va únicamente por el acúmulo del material depo-
a alterar la función del macrófago. sitado, sino por interferencias intracelulares e
intercelulares, especialmente en los mecanismos
En los pacientes con afectación neurológica de señalización.
también se encuentra activación de los macró-
fagos, que es una de las razones por las cuales Genética
hay daño cerebral. Otra alteración notoria es el
aumento del calcio intracelular, que va a con- En general, todas son autosómicas recesivas
tribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la salvo dos excepciones, las enfermedades de
enfermedad de Gaucher. Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromo-
soma X. Se conocen muchos de los genes que
La acumulación extralisosomal del material codifican estas enzimas y se han establecido
de depósito produce alteraciones de la seña- correlaciones genotipo-fenotipo para algunas
lización transmembrana e intracelular, lo que de ellas, aunque la gran variabilidad fenotípica
origina alteraciones de la función mitocondrial. indica un alto índice de mutaciones.
Los eventos secundarios a la acumulación del
material de depósito pueden no ser susceptibles Clasificación
de mejorar con el tratamiento y esto debe ser
tenido en cuenta. Las lisosomosis se clasifican según el material
que se deposita:
La mayoría de estas enfermedades se deben a
una alteración enzimática, pero pueden ser causa- Esfingolipidosis:
das por la alteración de más de una vía enzimática; Enfermedad de Gaucher
por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
defectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo Enfermedad de Fabry
cuatro alteraciones. Enfermedad de Farber
Gangliosidosis GM1
La gravedad de estas enfermedades está rela- Enfermedad de Sandhoff
cionada con la actividad residual de las enzimas; se Enfermedad de Tay Sachs
considera que existe un umbral para esta actividad Leucodistrofia metacromática
residual, por debajo del cual viene la incapacidad Enfermedad de Krabbe
Mucopolisacaridosis:
Otra posibilidad es tener alterada la misma
Síndrome de Hurler
vía metabólica y un amplio espectro de mani-
Síndrome Scheie
festaciones clínicas, por lo que la correlación
Síndrome de Hunter
genotipo-fenotipo no siempre se da.
Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D)
Síndrome de Morquio (variantes A y B)
Una buena aproximación a la sospecha
Síndrome de Maroteaux-Lammy
de una enfermedad de depósito lisosomal es
Síndrome de Sly
tener en cuenta las manifestaciones clínicas
según la edad y a partir de ellas establecer
Enfermedad por depósito de glucógeno
las posibilidades diagnósticas. Es frecuente
Tipo II (Pompe)
que pacientes con cuadros clínicos atenuados
pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de
Glucoproteinosis:
la vida.
Manosidosis
Fucosidosis
Sialidosis
Manifestaciones clínicas
Aspartilglucasaminuria
Las lisosomosis son enfermedades sistémicas
Enfermedad de Schindler
progresivas, pero con evolución variable aun
dentro de la misma enfermedad. Dado que
Defectos múltiples de enzimas:
los lisosomas se encuentran en todas las
Deficiencia múltiple de sulfatasa
células excepto en los eritrocitos maduros,
Galactosialidosis
es posible que cualquier órgano se pueda
Mucolipidosis II/III
afectar por la disfunción de las hidrolasas
Mucolipidosis IV
lisosomales.
Defectos del transporte lisosomal:
La mayoría de las enfermedades de depó-
Cistinosis
sito lisosomal tienen afectación neurológica,
Enfermedad por depósito de ácido siálico
aunque esta afectación no es igual para todas
ellas; en algunas se encuentra en todos los
Otras enfermedades debidas a defectos de
pacientes y en otras, solo se da en algunos,
proteínas lisosomales
con afectación muy grave.
Enfermedad de Danon
Deficiencia de hialuronidasa
Otra afectación es la del tejido mesenquimal,
que se encuentra en todas las mucopolisaca-
Otras lipidosis:
ridosis, con disostosis múltiple y compresión
Enfermedad de Niemann-Pick C
de médula espinal.
Enfermedad de Wolman
Lipofucsinosis neuronal ceroide
El sistema reticuloendotelial se afecta en
todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor
respuesta al tratamiento.
Esta clasificación agrupa las enfermedades
por grupos con defecto enzimático similar, no Hay otras manifestaciones clínicas que,
por el tipo de manifestaciones clínicas, por lo aunque son poco usuales, no se deben dejar
cual es necesario aclarar que muchas de ellas de lado.
pueden tener manifestaciones clínicas muy
similares y alteraciones de vías metabólicas Los siguientes son síntomas y signos que
muy diferentes. sugieren enfermedad de depósito lisosomal:
espumosa. Esta célula no es específica, pues Los estudios histológicos en hígado y piel
también se puede ver ocasionalmente en pueden mostrar las células ya mencionadas,
algunos pacientes con talasemia o leucemia pero estos especímenes no son los ideales
mieloide crónica. para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en
pacientes con enfermedad de Gaucher no se
Distintas de las dos células mencionadas, han descrito hasta el momento alteraciones en
se pueden ver histiocitos azul marino en los estudios de piel.
todas las lisosomosis, pero especialmente en
pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. Estudios bioquímicos
En médula ósea y bazo, en pacientes con
enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple Para confirmar el diagnóstico de los pacientes
de sulfatasa, se puede observar la anomalía con enfermedades de depósito lisosomal es
de Alder-Reilly. necesario hacer estudios bioquímicos.
Sospecha clínica:
Retraso mental
Visceromegalias
Alteraciones esqueléticas
Linfocitos vacuolados
Fenotipo similar a Hurler
Investigación en orina
DS + HS HS DS KS + CS
MPS I
MPS III
MPS VII Sialidosis
Mucolipidosis I, III Aspartilglucosaminuria
Confirmación diagnóstica:
Estudio enzimático
Estudio molecular
Positiva Negativa
Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica
Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia.
Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html
Dismorfismo
Sí No
Retraso del
Al nacer Más adelante desarrollo
No Sí
Lecturas recomendadas
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005;
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, 128(4): 413-431.
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of
Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better
infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003:
pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004;
1399-1454.
144(5 Suppl): S3– 14
Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging
therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003;
162(Suppl 1): S34-37.