Arch Neurocien {Mex)
Vol 11, Supl-I, 34-39, 2006
©INNN, 2006
Fisiopatologia de la enfermedad de Alzheimer
Francisco Garcia-Sierra, Jose Luna-Munoz, Raul Mena-Lopez
RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa mas
oomun de la demencia en los adultos mayores. A nivel
neuropatologico la EA esta caracterizada por dos tipos
de estructuras patologicas, llamadas maranas neu-
rofibrilares y placas neuriticas. Mientras que las maranas
representan densas acumulaciones de filamentos
anormales formados de la proteina tau, las plaoas estan
formadas por fibrillas insolubles del peptido amiloide
B. La fisiopatologia de la EA se encuentra relacionada
con un proceso destructivo enfocado en areas corticales
especificas y el hipocampo. Estas regiones cerebra-
les se encuentran asociadas directamente con la funcion
cognoscitiva y su estado de degeneraci6n correlaciona
con el grado clinico de la demencia en la EA. De acuerdo
a esto, se ha demostrado que la acumulacion progresiva
de las marafias sigue un patron estereotipificado que
se inicia en la zona transentorrinal y la capa 11 de la
corteza entorrinal, seguido del hipocampo y otras
regiones de la corteza cerebral y grupos especificos
de nucleos subcorticales. La acumulacion jerarquica
de las mararias en la EA puede predecirse por la
estratificacion de Braak que se basa en tecnicas
argenticas. Debido a que las maranas y no las placas,
correlacionan mejor con ei deterioro cognoscitivo
en la EA, estan ahora en progreso numerosas in-
vestigaciones de los mecanismos moleculares
responsables de su formacion, en los cuales esta
implicado un procesamiento anormal de la proteina
tau.
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, hipocampo,
maranas neurofibrilares, amiloide B.
Departamento de Fisiologia, Biofisica y Neurociencias.
CDMVESTAV-IPN, Apdo. Postal 14-740,07000, Mexico, D.F.
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Articulo original
PHYSIOPATHOLOGY OF ALZHEIMER'S DISEASE
ABSTRACT
Alzheimer's disease (AD) is the comment cause of
dementia in the elderly. Neuropathologically, AD is
characterised by two pathological structures , namely
neurofibrillary tangles and neuritic plaques. While tangles
represent dense accumulation of abnormal filaments
from tau protein, plaques are formed by fibrils of R
amytoid.The physiopathogenesis of AD is related to a
destructive process which is focused upon particular
cortical areas and the hippocampus. These regions are
directly related with the cognitive functioning and their
state of degeneration correlates well with clinical
degrees of dementia. Accordingly, the gradual accu-
mulation of tangles has been proved to begin in
transentorhinal and entorhinal cortical layer II and then
invades the hippocampus follow up by other portions
of cerebral cortex and specific sets of subcortical nuclei
in a stererotyped fashion. The hierarchical accumulation
of tangles in AD is predicted by the Braak s staging
which is based on argentophilic labelled brain tissue.
Since neurofibrillary tangles and not so plaques,
correlate better with the cognitive disfunction in AD,
the molecular mechanisms leading to their formation
which involve abnormal tau protein processing are
currently under intense research.
Key words: Alzheimer's disease, hippocampus,
neurofibrillary tangles, 3-amyloid.
L a enfermedad de Alzheimer {EA) es un proceso
neurodegenerativo que afecta principalmente
a la corteza cerebral al hipocampo y en menor
grado a ciertos nucleos subcorticales. Clinicamente la
EA se caracteriza por un sindrome demencial progre-
sivo cuyo grado correlaciona con la densidad de
estructuras flbrilares patologicas conocidas como mara-
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Francisco Garcfa-Sierra, et al. Vol11,Supl-l, 34-39. 2006

nas neurofibrilares (MNF) que se localizan en areas es- les, como el sistema limbico, represento una ventaja
pecificas del cerebro. El diagnostico clfnico de la EA evolutiva que ontogeneticamente ha permitido a los
es muy dificil y, en la mayoria de ios casos solo puede primates superiores desarrollar las funciones mentales
ser efectuado por el analisis pos mortem del cerebro. superiores, como el pensamiento y el lenguaje.
En la EA, la acumuiacion de las lesiones neuropatoio- La neocorteza frontal, parietal, occipital y
gicas no ocurre en forma azarosa ni difusa, sino que temporal consiste de una area nuclear primaria acom-
sigue un patron estereotipificado que coincide con cier- panada de zonas de asociacion que funcionalmente
tas vias de transmision de la informacion entre areas se representan como sitios de procesamiento de infor-
corticales y subcorticales. En general, la fisiopato- macion de orden elevado ^
genesis de la EA correlaciona anatomica y patologica- La alocorteza se encuentra localizada principal-
mente con las fases clinicas de la enfermedad, por lo mente en la region anteromedial del lobulo temporal e
que es muy importante entender las caracteristicas incluye centros del sistema limbico como la formacion
anatomicas y celulares de las areas cerebrales implica- dei hipocampo y la zona presubicular, asi como las
das en el proceso neurodegenerativo. Por esta razon, cortezas entorrinal y transentorrinal (figura 2). El siste-
la primera parte de este capitulo comprende una breve ma limbico participa como punto vital de conexion de
revision de las vias anatomicas y celulares que se en- la informacion entre las areas de asociacion sensoriat
cuentran especificamente afectadas en la EA. Otros y la corteza prefrontal. La informacion sensorial de ele-
aspectos considerados en esta revision, son los rela- vado procesamiento en la neocorteza, ingresa a la
cionados con los hallazgos histopatologicos mas alocorteza a traves de ia region transentorrinal y por el
caracteristicos de la enfermedad, asi como los crite- nucleo lateral de la amigdala, para ser retransmitida a
rios convencionales recomendados por los comites diversas estructuras limbicas. En general, es asi como
internacionales para el diagnostico preciso del mal. Es- el circuito limbico se alimenta de informacion prove-
te documento tambien esta acompafiado de una breve niente de la neocorteza.
descripcion de la neuropatologia molecular de la EA. Nucleo inferior Ml aiarrw ^^
longiludtnal Iriietna
Cuerpo del t6bulo
Consideraciones anatomicas UiOulo temporal / sWa larminal
E3tria msdular del I6bu(o
Comisura
En los humanos, la corteza cerebral se encuen- habenuiaf y
niideo de la
tra dividida anatomicamente en dos regiones
principales. Una de eltas, de constitucion celular
extensa y uniforme, es denominada neocorteza {o iso- Pllar
posiaitor
corteza por su uniformidad celular), mientras que la de< fotnii
Uamilar
region restante, de composicion celular heterogenea y Bulbo olfewno'
Mamales l
Estria terminal
de menores dimensiones, es la llamada alocorteza (fi- Cinllllo olfaiorjo' Flmbria
Cuerpo amigdalirvo Clrconvolucibn dentada
gura 1). E! desarrollo de la neocorteza y sus vias L6bulo tampora;
oliiCiSn del hipocampo
anatomicas de comunicaclon con las areas alocortica-

Cuerpo del ver^triculo lateral Figura 2. El sistema limbico (estructuras oscuras) forma parte de la
P i i ^ posterior for nix Cuerpo del nucleo caudado alocorteza cerebral. C: isocorteza o neocorteza.
Asta posterior
dei ventriculo Cabeza del
cerebral n Jcleo caudado La region entorrinal, la amigdala y el hipocam-
po son areas estrechamente interconectadas y en
conjunto forman la entidad de! circuito del sistema lim-
bico. Las proyecciones eferentes de este sistema
contribuyen con la comunicacion de la isocorteza. La
participacion del circuito limbico en las vias de entrada
y salida de informacion en la neocorteza es una carac-
Cola del nucleo caudado
Nucleo amigdalino teristica anatomica propia del cerebro humano. Los
Hipocampo L6bulo temporal elementos anatomicos que integran al circuito limbico
Asta Inferior del ventriculo lateral tienen un papel esencial en el mantenimiento del equi-
librio emocional y en las habilidades de aprendizaje y
memoria^. Aunque no bien entendido, se sabe que
Figura 1. El encefalo esta dividido en dos grandes Areas: C: isocorteza
(de constitucion celular unifortne) y A: alocorleza (de constitucion la amigdala participa en funciones superiores como la
celular mas variable). memoria de largo plazo^ Por otro lado, la formacion

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del hipocampo parece participar en diversos aspec-
tos funcionales, dentro de los cuales pueden citarse:
la memoria, los mecanismos motivacionales y de
atencion, los procesos inhibitorios y agresivos del com-
portamiento. asi como en los mecanismos de
orientacion espacial que nos permiten reconocer y pre-
decir relaciones y eventos en el ambiente que nos rodea
y como mapa cognoscitivo que nos posibillta com-
parar situaciones presentes con aquetlas que
experimentamos previamente^.
La degeneracion neurofibrilar de la enfermedad
de Alzheimer: en la EA, las poblaciones neuronales que
integran las vias de comunicacion cortical y subcorti-
ca! descritas arriba, estan afectadas selectivamente por
un proceso degenerativo en el cual se acumulan intra-
celularmente filamentos insolubles anormales que de
forma paulatina ocupan el espacio neuroplasmico dis-
ponible hasta que la celula es incapaz de sobrevivir y
muere. Bajo el microscopio electronico estos polime-
ros protei'nicos patologicos se presentan como un
filamento doble enrollado sobre su eje mismo aparen-
tando una estructuracion helicoidal, por lo cual son
conocidos como filamentos helicoidales apareados
(FHA). Cuando estos filamentos se acumulan en canti-
dades considerables dentro de la celula neuronal forman
los liamados ovillos o maranas neurofibrilares (MNF)
{figura 3). Estas acumulaciones fibrosas son facilmente
distinguibles al microscopio optico en material tehido
con tecnicas argenticas. Las MNF se distribuyen prin-
cipalmente en el soma neuronal, pero, tambien pueden
acumularse en los segmentos distales de las arboriza-
ciones dendriticas y prolongaciones axonales, dando

Figura 3. Maranas neurofibrilares observadas por mtcroscopfa confocal. A: marafia cxtracelular: B: maraiia intracelular.

Figura 4. Placas amiloideas observadas por microscopia confocal. A: placa senil de amiloide: B: placa neurilica. Se dislinguc el Eipico niicleo
amiloideo (a) rodeado de una corona de neurilas distr6fica.s y otros componentes asociados (flechas).

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lugar a los hilillos del neuropilo y a las neuritas distrofi-

sion de la EA: a pesar de que los estadios de Braak
cas. Otra alteracion neuropatologioa que acompafia la han sido ampliamente aceptados e incorporados a los
acumulacion de las MNF en la EA es el deposito extra- criterios del diagnostico neuropatologico de la EA, aun
celular del peptido amiloide-3^ en forma de dos lesiones existe una reserva para considerarlos como marcado-
tipicas conocidas como placas: la placa senil formada res especificos de correlacion clinico-patologico. Estas
exclusivamente del amiloide B y la placa neuritica que argumentaciones son sostenidas por lo siguiente: se-
esta constituida adicionalmente por un componente gun lo propuesto por Braak y Braak'^ la densidad y
neuritico (figura 4). Estudios de correlacion clinico-pa- distribucion de las neuronas afectadas por MNFcorre-
tologico han evidenciado que el grado de demencia lacionan con ia manifestacion clinica de la demencia.
correlaoiona mejor con el componente neuritico que con Sin embargo, los criterios de diagnostico histopatoio-
los depositos de amiloide 6 en forma de placa seniP ^ gico que estan basados en la cuantificacion de las
Igualmente, la densidad de ias MNF en las diversas estructuras argentofilicas consideran unicamente los da-
^reas cerebrales, correlaciona positivamente con la nos y alteraciones encontradas en areas cerebrales que
severidad de la EA^-^'^". son afectadas en las ultimas etapas de la enfermedad
Hasta hace pocos arios, la acumulacion de las {areas neocorticales; etapas Vy VI del BST). Esto prin-
placas seniies era considerado el proceso molecular cipalmente porque las caracteristicas neuropatologicas
patologico inductor de la degeneracion cerebral en la en ias etapas previas (etapas I a IV del BST) pueden
EA, lo que determino que su cuantificacion, en areas tambien encontrarse tanto en sujetos ancianos norma-
cerebrales especfficas, haya sido utilizada, hasta la les como en casos de EA). Por otro lado, la limitante
fecha, como el principal criterio del diagnostico neuro- de las impregnaciones metalicas, es su poca especifi-
patologico posmorfem del padecimiento. No obstante, cidad, razon por la cual se recomienda el uso de
como se ha mencionado ya, la presencia de estas le- metodoiogias mas especificas que permitan conocer
siones en el cerebro son discutidas cada vez mas, mas sobre la naturaleza molecular de las estructuras
principalmente con base a los hailazgos de algunos identificadas. A este respecto, las tecnicas inmunohis-
neuropatologos, quienes no encontraron diferencias toquimicas, incluyendo ei uso de anticuerpos contras
significativas entre el numero de placas seniies entre la proteina tau, la ubiquitina y el peptido amiloide B, se
casos de EA y sujetos ancianos normales sin demen- utilizan ya en los laboratorios de diagnostico neuropa-
tologico como complemento de las etapas de Braak.
Estadios de la progresion de la degeneracion Acumulacion intraneuronal de la proteina tau anor-
neurofibrilar propuesta porBraakyBraak: los doctores mal ysu asociacion con las estnjcturas neuropatologicas.
H. y E. Braak, en 1991 ^^, estudiaron el cerebro de mas diferentes investigadores han encontrado que, en la EA,
de mil sujetos que fallecieron por diversas causas in- ta fosfoproteina asociada a los microtubulos llamada
cluyendo la EA asi como casos sanos controles. Con tau, sufre de alteraciones postraduccionales que la He-
este lote de cerebros, estos investigadores alemanes van a convertirse en una especie hiperfosforilada
describieron las etapas neuropatologicas de la progre- patologica con caracteristicas funcionales anormales.
sion de la EA, desde sus manifestaciones iniciales hasta Ademas de perder su capacidad de union a la tubulina
sus etapas terminates de destruccion masiva de la cor- lo que condiciona la inestabiiidad de los microtu-
teza cerebral. Dicha descripcion se baso en el estudio bulos, la proteina tau se autoensambia anormalmente
microscopico del cerebro humano, utilizando tincio- para formar los FHA^^'^ La hiperfosforilacion de la pro-
nes argenticas. En la actualidad, los estadios propuestos teina tau ha sido considerada, por la mayoria de los
por Braak y Braak^^ son considerados como el criterio investigadores, como el evento molecular patologico
mas recomendable para el diagnostico neuropatologi- mas importante que caracteriza a la EA. De acuerdo a
co pos mortem de la EA, por lo cual es un protocolo esto, el desarrollo de diversos anticuerpos dirigidos
obligado de rutina por los comites internacionales de contra diferentes sitios de fosforilacion anormal de la
diagnostico neuropatologico'^. El criterio de Braak y proteina tau ha permitido analizar de una manera mas
Braak'^ consiste en la determinacion de un numero especifica las caracteristicas de las estructuras neuro-
especifico de etapas de neurodegeneracion que esta patologicas que caracterizan a la EA^^ ^^. En particular,
basada en la presencia y distribucion de ias MNF (tam- uno de los marcadores inmunologicos mas comunmen-
bien se consideran las neuritas distroficas) la isocorteza te usados para detectar una forma hiperfosforilada
y alocorteza. La descomposicion detallada e! criterio de la proteina tau es el anticuerpo monoclonal AT8'^.
neuropatologico de Braak y Braak se encuentra en el Con la inmunohistoquimica de! anticuerpo AT8, en 1994,
capitulo de Mena ef ai ^\ en este mismo volumen. los doctores Braak^ tambien describieron ios cambios
Validez del BST como estimador de la progre- iniciales que ocurren en el citoesqueleto de las neuro-

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nas durante el desarrollo de la EA, antes de la forma- El amiloide B es un producto normal de la pro-
cion misma de las MNF Sus resultados indican que, en teotisis de su proteina precursora (PPAB)^^, la cual
la EA, las acumuiaciones de un material granular de cumple funciones normales en las cetulas incluidas las
apariencia no filamentosa, locaiizada en el soma neu- del sistema nervioso, como ser receptor en la superfi-
ronal, fue la estructura mas temprana detectada por el cie celular^^ y otras.
AT8™. El area cerebral en donde se presentaron dichas En la EA el peptido amitoide B, se acumuta anor-
acumuiaciones fue la region transentorrinal. De acuer- matmente en el espacio extracelular como un agregado
do a este estudio, conforme la enfermedad progresa, fibrilar poco soluble, dando origen a tas Itamadas
el resto de las prolongaciones de las neuronas tam- placas amiloideas. Existen dos tipos de placas diferen-
bien acumularian este material amorfo. Esta fue ciadas entre si en funcion de diversos componentes
clasificada como una etapa pre-MNF^. que se asocian a eltas.
A pesar de estas observaciones, un estudio Las llamadas ptacas senites o depositos de ami-
morfometrico recientemente efectuado en nuestro la- loide carecen de algun componente neuritico asociado^^
boratorio en el que se utilizo el AcM AT8, demostro no son solo exclusivas de la EA, sino que pueden en-
que, si bien es cierto que las estructuras neuropatolo- contrarse distribuidas en la corteza cerebral de sujetos
gicas que inicialmente aparecen en la EA estan ancianos control sin datos de demencia^ 'V Estos de-
asociadas a la proteina tau hiperfosforilada, y que se positos corticales aparecen como parches globulares
encuentran distribuidas en las regiones transentorrinal de diversos tamaiios (figura 4A). En la neocorteza, es-
y capa pre-a de la corteza entorrinal, la acumulacion tos depositos de amiloide B que caracteristicamente
de material granular que fue descrito en el estudio de carecen del componente neuritico (figura 4A), se en-
Braak, no correlaciono ni con la progresion neuropa- cuentran distribuidos principatmente entre las capas III
tologica de la enfermedad (de acuerdo al BST) ni con y V. Las evidencias neuropatologicas de que las pta-
la severidad clinica de la demencia^\ cas seniies formadas det peptido amitoide B pueden
Por otro lado, Wischik y ef al ^^, encontraron que encontrarse en una variedad de animales mamiferos,
la proteina tau asociada a los FHAs se caracteriza por como el oso, el perro y los monos, han dificultado el
un truncamiento en la posicion glu^^. Esta especie trun- entendimiento de la participacion de esas lesiones en
cada de la proteina tau se encuentra en la fraccion la EA. A este respecto, e! deposito de las placas seni-
insoluble de los FHA que resisten el tratamiento con ies se considera, entonces, un factor de riesgo para
pronasa y su presencia en el citoplasma de las celulas desarroliar la EA, esto es, su presencia se requiere pero
nerviosas vulnerables ha sido considerado como el no es suficiente para producir la degeneracion de las
evento patologico molecular que desencadena la poli- neuronas. Mas aun, cada vez se incrementa el nume-
merizacion masiva de tau en los FHAs, de manera ro de las pubticaciones cientificas que apoyan que los
similar a lo referido para la proteina prion^". Estudios depositos de amitoide B es un acontecimiento mole-
morfometrlcos llevados a cabo por nuestro grupo han cular asociado estrictamente con et proceso det
evidenciado que la inmunorreactividad asociada envejecimiento y no al proceso demencial que carac-
con el anticuerpo monoclonal 423 que reconoce el teriza a la EA^'^".
sitio especifico de truncamiento de tau, correlaciona Las placas neuriticas, a diferencia de las senites,
con mejor con la progresion y severidad clinica de la con cierta variacion en su grado de madurez estan for-
demencia de tipo Alzheimer que el marcador AT8^^ Es madas por un centro compacto de fibras de amitoide
necesario profundizar mas en el entendimiento de los B rodeado por procesos neuriticos distroficos (axones
mecanismos iniciales que producen el ensamble de la y dendriticas), celutas microgliales activadas y astroci-
proteina tau en los filamentos de Alzheimer para poder tos reactivos (figura 4B). Su tamafio varia entre 50 y
contemplar el diseho de una estrategia farmacologica 200 mm^^, se distribuyen de manera importante en ta
para controlar la cascada de eventos que parecen ca- neocorteza preferencialmente en las capas 11,111 y V y
racterizar la formacion de los FHAs y la consiguiente en el hipocampo, en la capa molecular del giro denta-
muerte de las neuronas. do y la region CAI /subicular ^°.
Deposito extracelular del peptido amiloide By la La presencia de la placa neuritica, a diferencia
formacion de las placas seniles: concomitantemente a de la placa senit, es propia de la EA y corretaciona con
la participacion de la proteina tau, ta proteina amiloi- las manifestaciones clinicas de esta enfermedad^^.
de 3 juega un papel importante en la patogenesis No obstante que el componente amiloideo por
molecular de la EA. En un principio, esta proteina se si soto (en depositos de amiioide o de placas difusas)
considero como el unico factor relacionado con este pa- haya sido puesto a consideracion como marcador neu-
decimiento, no obstante ahora se sabe que dicha ropatologico especifico de la EA, ta participacion de
enfermedad es posiblemente el resultado de ia intera- ta proteina amiloide-B, en virtud de los haliazgos rela-
ccion de muchos de estos. cionados con su neurotoxicidad^^'^^, no puede ser

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Francisco Garci'a-Sierra, et al.
descartada como factor involucrado en lafisiopatoge-
nesisdelaEA.
Agradecimientos
Este trabajo fue posible garcias al apoyo financiero del CONACYT
(donativo No. 26319-M).
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