Universidad Central Del Ecuador

Facultad De Ciencias Médicas

Cátedra De Genética Clínica
Integrantes:
- Torres Toledo Melany Anahí
- Vilatuña Andrango Luis David
- Villafuerte Cedeño Mishel Andrea
- Vinueza Aguirre Dessire Abigail

Paralelo: Noveno P6
Síndrome de MELAS

Caso clínico

1. Procedencia del caso:

 Hospital: Hospital San Vicente de Paúl
 Fecha de ingreso: 12 febrero de 2016
 Número de historia clínica: 64617
2. Datos de filiación:
 Sexo: Femenino
 Edad: 13 años
 Estado civil: Soltera
 Lugar de nacimiento: Ibarra, 10 de junio de 2000
 Lugar de residencia: Ibarra
 Instrucción: Octavo año de Educación Básica.
 Ocupación: Estudiante
 Lateralidad: Diestra
 Tipo sanguíneo: ORh+
 Etnia: Mestiza
3. Historia patológica personal:
 Epilepsia diagnosticada a los 9 años
 Diagnóstico de migraña a los 11 años
 Hipoacusia desde los 12 años.
4. Historia patológica familiar:

Madre: falleció hace 2 años por presentar cuadros convulsivos con alteraciones
motoras y mentales.

Tía paterna diagnosticada con hipoacusia a los 27 años y diabetes mellitus 2 a

los 35 años

5. Motivo De Consulta:

Convulsiones y alteración del estado de la conciencia

6. Enfermedad Actual:

Paciente femenina de 18 años de edad, padre refiere que presentó crisis

convulsivas tónico clónicas generalizadas con desviación de la mirada hacia el
lado derecho por aproximadamente 30 segundos cada 10 minutos por
aproximadamente 3 ocasiones posteriormente pierde la conciencia y es llevada
a emergencias.

7. Examen Físico:

Signos Vitales

Saturación 89%

FC 84 lpm

FR 20 rpm

TA 110/70 mmHg

Temperatura 36.2 OC

Antropometría:

Peso 51 kg

Talla 1.35 cm

IMC 27.9 kg/m2

Exploración general: Paciente desorientada en tiempo, espacio y persona,

afebril, mucosas hidratadas.

Exploración específica:

 Cabeza: Normocefálica, pupilas isocóricas arreactivas, movimientos

oculares anormales.
 Tórax: murmullo vesicular disminuido, crepitantes en bases pulmonares,
ruidos cardíacos rítmicos, sin presencia de soplos.
 Extremidades: Movimiento de flexión limitado. Debilidad muscular.
 Neurológico: trastornos conductuales y excitación psicomotriz, lenguaje
incoherente e incapacidad de responder a órdenes simples

8. Exploraciones Complementarias:

Test de Laboratorio y de gabinete:

Perfil Lipídico

Colesterol HDL 237 mg/dl (Aumentado) 40-60 mg/dL

Triglicéridos 499 mg/dl (Aumentado) < 150 mg/dL

Biometría Hemática

Hemoglobina 12,2 g/dL 12-16 g/dL

 Leucocitos 14.200 mm3 5000-10000 mm3

Inmunología

TSH 2.6 uUI/mL 0.45-4.50 uUI/mL

T4L 1.2 ng/dL 0.71-1.85 ng/dL

Química

Glucosa 110 mg/DL 70-125 mg/dL

AST (TGO) 50 U/L 15-37 UI/L

Pruebas Enzimáticas

CPK 577 U/L 33 a 211 U/L

Ácido Láctico

Sangre venosa 5 mmol/l 0.5 a 2.2 mmol/L

LCR 4 mmol/l 0,6-2,6 mmol/l

 RM: se observaron lesiones cortico-subcorticales a nivel temporo-

parieto-occipital del lado izquierdo y temporoparietal del lado derecho,
con señal hipointensa en T1 e hiperintensa en T2, FLAIR y difusión, con
edema de las circunvoluciones, y compresión de los dos surcos
corticales. La lesión del lado izquierdo presentó un ligero “efecto de
masa” sobre el sistema ventricular homolateral produciendo colapso
parcial del asta occipital del ventrículo lateral. Dichas imágenes son
compatibles con lesiones pseudoictales corticales, también se
evidenciaron las calcificaciones en los ganglios de la base
 Biopsia del músculo deltoides: se observó la presencia de fibras
musculares rojo-rasgadas, incremento en la cantidad de lípidos en forma
de cúmulos de gotitas lipídicas intermiofibrilares y alteraciones
morfológicas y de tamaño de las mitocondrias.

9. Árbol genealógico:

I Generación

II Generación

III Generación
10. Patrón De Herencia: Herencia mitocondrial o No aplicable
11. Diagnóstico Clínico:

Migraña 100%

Vómitos 100%

Cardiomiopatía 100%

Epilepsia 100%

Sordera 90%

Ataxia 90%

Retinosis pigmentaria 70%

Miopatía 90%

El diagnóstico clínico se lo realizó en conjunto con los siguientes parámetros:

 Clínica: los dolores de cabeza frecuentes que generalmente se

presentaban luego de una activada moderadamente intensa. Crisis
epilépticas recurrentes, también presenta vómitos episódicos, estatura
corta, hipoacusia neurosensorial de origen coclear y acidosis láctica.
 Biopsia de los músculos cuádriceps donde se evidencia las fibras
musculares o fibras rojas rasgadas.
 RM: evidencia de accidente cerebrovascular y por la presencia de
calcificaciones en los ganglios de la base

12. Código CIE-10: G71.3. Miopatía Mitrocondrial Código OMIM: 540000

13. Diagnostico fisiopatológico

Si bien existen una serie de síndromes clínicos bien definidos, su característica

principal es la heterogeneidad en sus manifestaciones, condicionada por los
fenómenos de heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, de tal
modo que cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias
afectadas para que se exprese el proceso. Depende de gran medida de las
proporciones de ADNmt normal y mutado que existen en un tejido en particular
(heteroplasmia). El efecto umbral representa la proporción mínima de ADNmt
mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo a un nivel suficiente
para que se produzca la disfunción de un determinado órgano o tejido.
Prácticamente, cualquier síntoma o constelación de síntomas relacionados con
afectación de cualquier órgano o tejido puede ser reflejo de disfunción
mitocondrial.
14. Diagnóstico bioquímico

La determinación de ácido láctico en sangre y LCR, valores que se encuentran

aumentados en la paciente nos puede ayudar a establecer el diagnóstico, sin
embargo se necesitan analizar la clínica y todos los exámenes de gabinete
juntos para poder establecer el diagnóstico definitivo.

15. Diagnóstico anatómico-patológico

La biopsia del músculo deltoides de la paciente mostró la presencia de fibras

musculares rojo-rasgadas, incremento en la cantidad de lípidos en forma de
cúmulos de gotitas lipídicas intermiofibrilares y alteraciones morfológicas y de
tamaño de las mitocondrias; todos estos hallazgos también ayudaron en el
diagnóstico del síndrome de MELAS

16. Diagnóstico genético cromosómico

Generalmente se encuentra un cariotipo normal, por lo que no se realizó un

diagnóstico cromosómico a la paciente

17. Diagnóstico genético molecular

En el estudio genético molecular que se le realizó se halló la variante

m3243A>G, la cual estuvo presente en el gen MTTL1 en estado
heteroplásmico, que es un hallazgo característico del síndrome de MELAS

18. Diagnóstico diferencial

DIFERENCIA DE IMAGEN
PATOLOGÍA DIFERENCIA CLÍNICA
Y/O LABORATORIO

Oftalmoplejía externa En RM se observa atrofia

progresiva, retinitis pigmentaria especialmente a nivel de
SINDROME DE
e inicio antes de los 20 años de cerebelo.
KEARNS SAYRE
edad, sordera, ataxia y bloqueo
cardiaco

Hipotonía con pérdida de RM compromiso putaminal

control cefálico, vómitos (hipointenso)
recurrentes y trastornos del
movimiento. Los signos
SÍNDROME DE LEIGH
piramidales y extrapiramidales,
el nistagmo, los trastornos
respiratorios, la oftalmoplejía y
la neuropatía periférica

Cefalea intensa, ataxia, RM: Circunvoluciones

INFARTOS vómitos, disfagia, hemiplejia, edematosas y obliteración
CEREBRALES visión borrosa, poco frecuente de surcos subaracnoideos.
la pérdida de consciencia.
19. Tratamiento curativo realizado: ninguno

20. Tratamiento sintomático o paliativo:

Tratamiento no farmacológico: Medidas higiénico dietéticas permanentes como

una dieta dieta balanceada, baja en calorías, baja en sal, consumo restringido
de carnes rojas y mariscos

Tratamiento farmacológico: Se inició el tratamiento a base de suplementos

vitamínicos de riboflavina, coenzima Q10 y L-arginina.

21. Evolución clínica:

Al momento paciente sintomático, con evolución clínica desfavorable por

progresión clínica de su patología, se continúa el seguimiento con neurología y
otorrinolaringología.

22. Pronóstico:

El pronóstico vital de la paciente es incierto; lamentablemente al no existir un

tratamiento definitivo ni cura para este síndrome, y una vez iniciada la lesión
cerebrovascular, el cuadro sigue un curso rápido y de mal pronóstico, por lo
que la paciente deberá estar en controles o vigilancia constantemente.

23. Asesoría Genética:

1. El síndrome de MELAS al tener un patrón de herencia no mendeliana:

herencia estrictamente materna., son de importancia los antecedentes
de la madre ya que esta puede o no tener los síntomas.
2. El diagnóstico definitivo se realiza mediante la detección molecular de
los genes afectados.
3. El síndrome MELAS (miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y
episodios semejantes a apoplejías) es un trastorno neurodegenerativo
progresivo que se da por una mutación en el ADN mitocondrial,
caracterizado por episodios agudos neurológicos comparables a la
apoplejía, asociados a la hiperlactatemia y la miopatía mitocondrial.
4. No existe un tratamiento curativo, pero existe tratamiento sintomático
para las comorbilidades dependiendo que presente el paciente.

24. Importancia para el médico general

 Es una enfermedad de baja prevalencia pero que afecta de forma severa

a los individuos afectados, por lo que es de gran importancia identificar
la misma para evitar que la enfermedad progrese y llegue a causar
daños irreversibles
 Es importante que el médico general tenga un conocimiento de esta
patología para que así pueda referir oportunamente a especialistas para
que instauren un diagnóstico y tratamiento oportuno
 El médico general debe realizar un correcto seguimiento de la
enfermedad, basado en las explicaciones del especialista que estableció
el diagnóstico definitivo

25. Comentario general sobre el caso.

El síndrome de MELAS es una entidad poco frecuente, multisistémica por lo
que es de gran importancia relacionar todos los síntomas para encontrar el
diagnóstico precoz y dar un correcto asesoramiento.

La paciente no fue valorado oportunamente por la parte médica en la infancia,

ya que desde muy temprana edad presentaba cuadros de vómitos y cefaleas,
además de convulsiones que se agravaban al realizar alguna actividad de gran
intensidad como correr.

26. Glosario de términos genéticos nuevos:

 Herencia mitocondrial: Patrón de herencia típico de los rasgos
codificados, por genes localizados en el DNA mitocondrial; se
caracteriza por una transmisión exclusivamente materna (matrilineal).
 Heteroplastemia: Las proporciones de ADNmt normal y mutado que
existen en un tejido en particular.
 Efecto umbral: La vulnerabilidad de cada tejido para alteración del
metabolismo oxidativo.

Fundamentación Teórica

1. Definición: El síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis

láctica y episodios de tipo enfermedad cerebrovascular) es un tipo de
patología mitocondrial. Los primeros síntomas se manifiestan normalmente
entre los dos y diez años de edad. Los síntomas más comunes además de
la triada característica son; migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera,
ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal
proximal y miopatía. (1)
2. Epidemiología: No existen datos a nivel de Ecuador, los datos a nivel
mundial se ha estimado que tiene una incidencia de 16.3/100 000. (2)
3. Etiología: La enfermedad está causada por mutaciones en el ADN
mitocondrial. El trastorno está causado por mutaciones en el gen MT-TL1
del ADN mitocondrial, el cual codifica para el ARNtLeu (UUA/UUG). En el
80% de los casos la mutación es un cambio de nucleótido de A-G
(transición) en la posición 3243 de este gen. Las mutaciones también
pueden estar presentes en otros genes mitocondriales, especialmente en
MT-ND5. (1)
4. Modelo de herencia: Tiene un patrón de herencia no mendeliana: herencia
estrictamente materna. (1)

5. Manifestaciones clínicas

MELAS es un trastorno multisistémico con manifestaciones proteicas. En los

casos típicos, el inicio es en la infancia, el desarrollo psicomotor temprano
suele ser normal, pero la estatura baja es común. La primera aparición de los
síntomas es frecuente entre las edades de dos y diez años, con algunas
personas que tengan retraso en la aparición entre las edades de diez y 40
años. El inicio de los síntomas antes de los dos años o después de los 40 años
es raro. Los síntomas iniciales más comunes son las convulsiones, dolores de
cabeza recurrentes, anorexia y vómitos recurrentes. La intolerancia al ejercicio
o debilidad proximal de las extremidades pueden ser la manifestación inicial,
seguido de convulsiones tónico-clónicas generalizadas.(3)
Las convulsiones se asocian a menudo con episodios similares a enfermedad
cerebrovascular de hemiparesia transitoria o ceguera cortical que puede
producir alteración de la conciencia. Los efectos residuales acumuladas de los
episodios tipo ictus deterioran gradualmente las habilidades motoras, la visión y
actividad mental, a menudo en la adolescencia o en la juventud. La pérdida
auditiva neurosensorial se suma a la disminución progresiva de estos
individuos. Los dolores de cabeza migrañosos se producen en la mayoría de
los individuos afectados, así mismo pueden tener manifestaciones
psiquiátricas. (3)

6. Clasificación

Se clasifican de acuerdo al gen que se encuentra afectado (3):

 MT-TL1: Presente en más de 80% de individuos con hallazgos clínicos

típicos, es m.3243A> G en MT-TL1.

 MT-ND5: es menos común, la variante patógena de MT-

ND5 es m.13513G> A

7. Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico de MELAS se basa en (1):

a) Evidencia de trastorno multistémico progresivo, que afecte en proporción

y cronología variable al SNC, sistema nervioso periférico, ojos, audición,
musculatura estriada y corazón.
b) Oftalmoplejía externa progresiva.
c) Asociación de polimioclonías y ataxia
d) Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales
propioceptivos.
e) Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un síndrome
neurológico.
f) Episodios neurológicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-
like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraña.
g) Síndrome de talla baja y déficit de audición progresivo.

8. Diagnóstico Genético Cromosómico: A nivel cromosómico se encuentra

cariotipo normal, no se le realizó diagnóstico cromosómico. (1)

9. Diagnóstico genético molecular:

La comprobación genética molecular para las mutaciones del mtDNA

asociadas con MELAS está disponible en términos clínicos; tal comprobación
se realiza en laboratorios altamente especializados. La mutación más común
en MELAS, presente por encima del 80% de los pacientes con resultados
clínicos típicos, es una transición A-a-G en el nucleótido 3243 en el gen
mitocondrial MTTL1 que codifica tRNA Leu(UUR). Nueve mutaciones puntuales
adicionales y una supresión 4-bp en siete genes adicionales han sido
asociados con el síndrome de MELAS. Las mutaciones están normalmente
presentes en todos los tejidos y pueden descubrirse en los leucocitos en los
pacientes con MELAS típico; sin embargo, el caso "heteroplásmico" en los
desórdenes de mtDNA puede producir variaciones en las distribuciones del
tejido mtDNA mutado. Por lo tanto, en individuos que tienen uno o sólo unos
síntomas consistentes con MELAS o los parientes maternales asintomáticos, la
mutación patogénica puede ser indetectada en los leucocitos y sólo puede
encontrarse en otros tejidos, como en el cultivo de fibroblastos de la piel,
folículos del pelo, sedimento urinario, o, el más fiablemente, en los músculos
esqueléticos. Raramente, la mutación MTTL1 A3243G puede no ser perceptible
por las técnicas normales incluso en sangre de los pacientes con el síndrome
de MELAS completamente desarrollado. En estos casos, se recomienda una
biopsia muscular. (2)

10. Tratamiento curativo: No existe

11. Tratamiento sintomático o paliativo:

No existe en la actualidad un consenso específico respecto al tratamiento,

únicamente se brinda manejo sintomático, se debe evitar medicación que
empeore o exacerbe los síntomas del paciente, como el ácido valproico y otros
antiepilépticos como fenobarbital, carbamazepina, fenitoina y oxcarbazepina ya
que afectan el metabolismo mitocondrial. El tratamiento siempre debe ser
multidisciplinario en conjunto con neurólogos, fisiatras, fisioterapeutas,
cardiólogos, endocrinólogos, genetistas, psicólogos entre otros, que permitan
brindar al paciente la mejor calidad de vida posible a cada paciente.

Sin embrago existen estrategias terapéuticas que han sido adoptadas como
consecuencia de los reportes de casos aislados, o estudios clínicos limitados
que han incluido una población heterogénea de pacientes con MELAS u otras
enfermedades con defectos en la fosforilación oxidativa que cursan con
acidosis láctica debido a trastornos del metabolismo del piruvato. Estas
estrategias se basan en el uso de antioxidantes, sustratos y cofactores de la
cadena respiratoria en la forma de vitaminas como tiamina (vitamina B1),
riboflavina (vitamina B2), nicotinamida (también conocida como niacinamida),
coenzima Q10 (CoQ10; ubidecarenona), idebenona, succinato, citocromo c,
menadiona (vitamina K3), ácido ascórbico (vitamina C), ácido tióctico (ácido α-
lipoico), entre otras; sin embargo, no se han observado beneficios consistentes
con estos tratamientos. La administración de corticosteroides se ha asociado
con una mejoría clínica en pacientes con enfermedades mitocondriales;
algunos pacientes con MELAS han respondido a esta modalidad terapéutica,
los beneficios potenciales de esta terapia se han observado en la fase aguda
del síndrome, con la resolución de los signos y síntomas neurológicos agudos;
sin embargo, el uso a largo plazo también está asociado con riesgos y se debe
tener precaución cuando se usan en pacientes con MELAS u otros trastornos
mitocondriales, debido a la posibilidad de un aumento del catabolismo.
Recientemente se ha prestado atención a L-arginina, un aminoácido
semiesencial que, además de su participación en la síntesis de proteínas, está
involucrado en otras funciones como la desintoxicación del amoníaco por
medio de la formación de residuos de urea y la síntesis de óxido nítrico (NO).
Con base en la hipótesis de que los episodios stroke-like en MELAS son
provocados por una alteración de la vasodilatación en las arterias
intracerebrales debida a la disminución de los niveles circulantes de NO, se ha
postulado que la elevación de la arginina y los niveles de NO podría mejorar
este efecto. Estudios recientes han reportado que la terapia con L-arginina
genera una rápida reducción en la severidad de los síntomas por episodios
stroke-like en MELAS. (4)

12. Asesoría Genética

El síndrome de MELAS es causado por mutaciones en el mtDNA y se transmite

vía herencia maternal. El padre de una persona afectada no tiene riesgo de
tener la mutación del mtDNA que causa la enfermedad. La madre de una
persona afectada normalmente tiene la mutación del mtDNA y puede o no
padecer los síntomas. Un varón con una mutación del mtDNA no puede
transmitir la mutación a su descendencia. Una mujer (afectada o sana)
transmite la mutación a toda su descendencia. El diagnóstico prenatal para
MELAS no está disponible aun cuando una mutación del mtDNA se ha
descubierto porque la carga mutacional en los tejidos de la madre y en los
tejidos fetales estudiados (es decir, amniocitosis y de las vellosidades
coriónicas) no pueden ser propios de esos u otros tejidos fetales, y la carga
mutacional en los tejidos probados prenatalmente pueden cambiar en el útero o
después del nacimiento debido a la segregación mitótica aleatoria. (4)

13. Importancia para el médico general en atención primaria

Es una enfermedad de baja prevalencia pero que afecta de forma severa a los
individuos afectados, por lo que es de gran importancia conocer de la misma
para establecer un diagnóstico probable y referir oportunamente a especialistas
para que ellos puede instaurar el tratamiento más adecuado para el paciente.

14. Preguntas no resueltas en este tema

1. ¿El síndrome de MELAS tiene un diagnóstico prenatal? Sí, es

posible realizar un diagnóstico prenatal, si una variante patógena ADNmt
se ha detectado en la madre. Sin embargo, debido a que la carga
mutacional en tejidos embrionarios y fetales tomaron muestras (es decir,
amniocitos y vellosidades coriónicas) pueden no corresponder a la de
todos los tejidos fetales, y porque la carga mutacional en tejidos
muestreados prenatalmente pueden cambiar en el útero o después del
nacimiento como resultado de segregación mitótica al azar, la predicción
de la fenotipo a partir de estudios prenatales no se puede realizar con
certeza. (4)
2. ¿Existe una forma de prevención? La administración de coenzima Q
10 (CoQ 10) y L-carnitina ha sido de algún beneficio para algunos
individuos. En un pequeño estudio controlado con placebo, aleatorizado,
doble ciego, de CoQ 10 combinado con el ácido lipoico creatina y
produce beneficios modestos incluyendo retardar la progresión de la
debilidad tobillo y la concentración de lactato en plasma en reposo. (4)

15. Comentarios Adicionales

El síndrome de MELAS es una entidad poco frecuente, multisistémica por lo

que es de gran importancia relacionar todos los síntomas para encontrar el
diagnóstico precoz y dar un correcto asesoramiento.Tener en cuenta que no es
una enfermedad que tenga cura, por lo que solo se deben tratar los síntomas
que el paciente presenta.
16. Referencias

1. Cai SS, von Coelln R, Kouo TJ. Migratory stroke-like lesions in a case of
adult-onset mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like
episodes (MELAS) syndrome and a review of imaging findings. Radiol Case
Reports [Internet]. Elsevier Inc; 2016;11(4):425–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.radcr.2016.09.003

2. Espinoza-lópez. DA, Vargas-cañas. ES, Díaz-alba. A, Morales-Briceño.

H, Ramírez-jiménez. C, Fernández-valverde. F, et al. Encefalopatía
mitocondrial, acidosis láctica y episodios strake like (MELAS). Arch Neurocien.
2012;17(2):138–41.

3. Seijo Á, Orjales M, Benavent J. MELAS: claves del diagnóstico y

tratamiento en la Unidad de Cuidados Intensivos. Med intensiva [Internet].
2008;52–4. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0210569108709252

4. Koenig MK, Emrick L, Karaa A, Korson M, Scaglia F, Parikh S, et al.

Recommendations for the Management of Strokelike Episodes in Patients With
Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes.
JAMA Neurol [Internet]. 2016;73(5):591. Available from:
http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamaneurol.2015.50
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