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Polimorfismo Farmaceutico
Polimorfismo Farmaceutico
ÁMBITO FARMACÉUTICO
Farmacocinética
Polimorfismo farmacéutico
Repercusiones industriales y farmacocinéticas
b
LICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGÍA DE LOS ALIMENTOS.
ÁMBITO FARMACÉUTICO
Farmacocinética
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Fármacos Excipientes
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científica de los responsables del laboratorio. Simples En otras ocasiones, las moléculas de disolvente pueden
análisis rutinarios del producto final posiblemente no quedar ligadas fuertemente a las del sólido con propor-
hubieran puesto de manifiesto la existencia del poli- ciones estequiométricas y en todo el volumen cristalino
morfo indeseado. (solvatos). En este caso, al provocar por calentamiento la
pérdida del disolvente, la totalidad de las moléculas del
Transformaciones polimórficas cristal se separan entre sí para reorganizarse posterior-
mente con una nueva estructura cristalina o polimorfo.
En algunos casos, un polimorfo puede transformarse A pesar de lo dicho, la industria farmacéutica consi-
en otro que sea más estable termodinámicamente en dera que los pseudopolimorfos y los solvatos son «ver-
un rango de temperatura y presión específica. Esto daderos» polimorfos. Por supuesto, esta denominación
puede ocurrir con simples cambios ambientales de pre- hay que tomarla en sentido estrictamente comercial,
sión y temperatura durante la producción, distribución legal o administrativo, y nunca bajo estrictos criterios
o almacenaje. Así, es frecuente la transformación de termodinámicos. Sin duda, el concepto está mal em-
polimorfos durante tratamientos de molienda y secado. pleado y el error tiene su origen en relacionar cristales
La simple existencia o ausencia de algunos excipientes, que, sin tener idéntica composición química, propor-
como los frecuentes microcristales de celulosa, pueden cionan parecidos o similares comportamientos farma-
catalizar o inhibir estas transformaciones. cológicos cuando el principio activo se incorpora al ser
Por ejemplo, el antagonista del calcio Fostedil (dietil vivo. Por ejemplo, unos cristales de principios activos
4-[benzotiazol-2-il] benzilfosfonato)2 presenta dos poli- hidratados (solvatos) y otros con los mismos principios
morfos diferentes (I y II). Las concentraciones sanguí- activos, pero no hidratados (anhidros), que realmente
neas se alcanzan con mayor velocidad en preparados son especies químicas diferentes en estado sólido, pue-
que contengan exclusivamente la forma II. No obstan- den ser considerados «verdaderos» polimorfos en el len-
te, la forma más soluble (II) puede transformarse en la guaje farmacéutico y, por tanto, sometidos a patente.
menos soluble (I) mediante un sencillo mecanismo de
pulverización. Se estima que la conversión es total des-
pués de 2 h de tratamiento mecánico, aunque la pre-
sencia de microcristales de celulosa aumenta la resisten- La industria farmacéutica considera que los
cia a la molienda del preparado y retrasa la velocidad pseudopolimorfos y los solvatos son «verdaderos»
de conversión polimórfica. polimorfos. Por supuesto, esta denominación hay
Por otro lado, pueden ocurrir fenómenos de recrista-
lizaciones durante la distribución y almacenamiento de que tomarla en sentido estrictamente comercial,
medicamentos (fenómeno de caking). Para polimorfos legal o administrativo, y nunca bajo estrictos
altamente higroscópicos, es indispensable asegurar la criterios termodinámicos
hermeticidad del medicamento, ya que el polimorfo
podría disolverse y más tarde cristalizar en un polimor-
fo diferente, o incluso incorporar moléculas de agua en
su estructura (solvatos). Alteraciones de la biodisponibilidad
Esta idea nos da pie para esclarecer unos términos del fármaco en función del polimorfo incluido
que aparecen con frecuencia ligados a publicaciones y en la forma farmacéutica
patentes sobre polimorfos. Nos referimos concreta-
mente a los conceptos de «pseudopolimorfismo» y «fár- La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que pasa
macos solvatados». inalterada al torrente sanguíneo para posteriormente fijar-
En algunos polimorfos obtenidos por disolución, el se a sus receptores diana y ejercer la acción farmacológica.
disolvente puede quedar adsorbido en la superficie de En líneas generales, la concentración plasmática en
los cristales y, por tanto, permanecer ligado débilmente sangre depende de la velocidad de liberación de las
al fármaco. Este fenómeno se llama pseudopolimorfis- moléculas desde su forma farmacéutica, de la velocidad
mo. Mediante un calentamiento suave o simplemente de disolución y de la velocidad de absorción. Como
con el transcurso del tiempo, el disolvente se volatiza cada polimorfo presenta propiedades fisicoquímicas ca-
sin producir cambios apreciables en la estructura crista- racterísticas (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad),
lina del fármaco. En general, este proceso es reversible. se comporta de forma diferente durante los procesos de
Al no existir transformaciones que afecten a la estruc- liberación, absorción, distribución, metabolismo y eli-
tura cristalina, esto no se considera fenómeno de poli- minación (conocido como proceso LADME). En oca-
morfismo. No obstante, ambos estados (con y sin sol- siones, estas diferencias producen alteraciones impor-
vente adsorbido) pueden presentar características fisico- tantes en la eficacia del tratamiento. Desde un punto
químicas algo diferentes, como las organolépticas, de vista biofarmacéutico y para activos poco solubles,
higroscopicidad, solubilidad, etc. la velocidad de disolución de cada polimorfo será el
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Bibliografía
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