Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
En mi carácter de Tutor del Trabajo de Tesis, presentado por el señor Md. Daniel
David González Castillo, para optar el Título de especialista en Medicina Interna.
Considero que dicho Trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a
la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe.
REPOSITORIO INSTITUCIONAL
2.- Autorización
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5,6,8,19 y
demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su reglamento.
____________________________
Nombre y Firma
ÍNDICE GENERAL
LISTA DE CUADROS .............................................................................................................vi
LISTA DE GRÁFICOS ............................................................................................................vii
RESUMEN .......................................................................................................................... viii
INTRODUCCIÓN................................................................................................................... 1
CAPÍTULO I ...................................................................................................................... 2
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 2
CAPÍTULO I .......................................................................................................................... 3
1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 3
1.1 Planteamiento del problema ........................................................................................ 3
1.2 Hipótesis........................................................................................................................ 5
1.3 Objetivos ....................................................................................................................... 5
1.4 Justificación ................................................................................................................... 6
CAPÍTULO II ..................................................................................................................... 7
MARCO TEÓRICO ............................................................................................................ 7
2. MARCO TEÓRICO............................................................................................................. 8
2.1 Hipertensión Pulmonar en la Esclerosis Sistémica ...................................................... 8
2.2 Epidemiología .............................................................................................................. 8
2.3 Fisiopatología ................................................................................................................ 9
2.4 Manifestaciones clínicas ............................................................................................. 12
2.5 Diagnóstico.................................................................................................................. 13
2.6 Pronóstico ................................................................................................................... 16
2.7 Tratamiento ................................................................................................................ 17
CAPÍTULO III .................................................................................................................. 20
METODOLOGÍA ............................................................................................................. 20
3. METODOLOGÍA ............................................................................................................. 21
3.1 Diseño del estudio....................................................................................................... 21
3.2 Definición de variables e indicadores ......................................................................... 22
3.3 Población y muestra.................................................................................................... 23
3.4 Técnicas de medición diagnósticas utilizadas ............................................................. 24
3.5 Normas éticas ............................................................................................................. 27
3.6 Análisis de datos ......................................................................................................... 29
3,7 Recursos ...................................................................................................................... 30
CAPÍTULO IV .................................................................................................................. 31
v
RESULTADOS ................................................................................................................. 31
4. RESULTADOS ................................................................................................................. 32
4.1 Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica ............................................................ 32
4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil .......................................................... 34
4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil .......................................... 38
CAPÍTULO V ................................................................................................................... 48
DISCUSIÓN .................................................................................................................... 48
CAPÍTULO VI .................................................................................................................. 51
CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y LIMITACIONES ............................................ 51
6.1 Conclusiones ............................................................................................................... 52
6.2 Recomendaciones ....................................................................................................... 53
6.3 Limitaciones ................................................................................................................ 54
REFERENCIAS..................................................................................................................... 55
ANEXOS ............................................................................................................................. 59
ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar .................................... 59
ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar ................................. 60
ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP .......... 61
ANEXO D............................................................................................................................ 62
Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar................................. 62
ANEXO E1 .......................................................................................................................... 63
Información para el paciente y consentimiento informado ............................................. 63
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ...................................................................................... 75
CURRICULO VITAE ............................................................................................................. 76
vi
LISTA DE CUADROS
CUADRO pp.
LISTA DE GRÁFICOS
GRAFICO pp.
4. Respuesta CF-sildenafil 35
5. Respuesta TC6M-sildenafil 37
6. Respuesta PSAP-sildenafil 39
7. Respuesta PSVD-sildenafil 41
8. Respuesta DDVD-sildenafil 43
9. Respuesta TAPSE-sildenafil 45
1
CAPÍTULO I
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
2
CAPÍTULO I
3
hipertensión pulmonar en los casos de enfermedad congénita y enfermedad de corazón
izquierdo, aporta una valiosa información sobre la gravedad y pronóstico de la
hipertensión pulmonar y puede controlar el resultado terapéutico (Badesch et al, 2009)
(Sánchez, 2010).
Actualmente existen algunas alternativas terapéuticas como los antagonistas de los
receptores de endotelina, análogos de la prostaglandina e inhibidores selectivos de la 5
fosfodiesterasa como el sildenafil. Las fosfodiesterasas son enzimas que tienen diferente
distribución en el organismo, y diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 está
distribuida en el tejido pulmonar y su inhibición, incrementa los efectos vasodilatadores del
óxido nítrico y previene la degradación del cGMP, lo que promueve la relajación vascular
del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo. La presencia de hipertensión pulmonar
empeora el pronóstico de las/los pacientes con esclerosis sistémica, aumentando la morbi-
mortalidad, por lo cual la detección precoz y el tratamiento con antagonistas de los
receptores de endotelina, análogos de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5
fosfodiesterasa, mejoran la capacidad de ejercicio y supervivencia de las/los pacientes,
desde 68% al año, 48% a los tres años y 34% a los cinco años, en estudios descritos
entre 1981-1985 (Saavedra et al, 2007), a la actualidad con tasas de supervivencia del
81% al año y del 64% a los 3 años (Lefévre et al, 2013).
4
¿Cuál es la respuesta clínica y ecocardiográfica de las/los pacientes con Hipertensión
Pulmonar y Esclerosis Sistémica al tratamiento con sildenafil, atendidos en consulta
externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero
2015?
1.2 Hipótesis
Las/os pacientes con diagnóstico de Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica
tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de Reumatología del Hospital Carlos
Andrade Marín, entre marzo del 2014 y enero del 2015, mejoran su tolerancia al ejercicio y
sus parámetros ecocardiográficos.
1.3 Objetivos
Objetivo General
Evaluar la respuesta clínica, tolerancia al ejercicio, y ecocardiográfica de la hipertensión
pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica.
Objetivos específicos
1. Determinar la mejoría clínica, tolerancia al ejercicio, de pacientes con hipertensión
pulmonar y esclerosis sistémica en tratamiento con sildenafil mediante el test de
caminata de seis minutos
2. Analizar la respuesta ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar en la
esclerosis sistémica posterior a la instauración de tratamiento con sildenafil, a
través de una ecocardiografía de control.
5
1.4 Justificación
A nivel mundial se ha reportado la relación existente entre Esclerosis Sistémica e
Hipertensión Pulmonar con sus medios diagnósticos y terapéuticos disponibles en la
actualidad, sin embargo en nuestro país, a pesar de existir especialistas completamente
capacitados en el manejo de esclerosis sistémica, no se realiza tamizaje de hipertensión
pulmonar en pacientes con diagnóstico de Esclerodermia, generalmente por dificultades
administrativas, conseguir una cita médica, otorgar un pedido para el estudio, referir al
paciente a otras especialidades. Esta falta de intervención impide la detección precoz de
hipertensión pulmonar por ecocardiografía; a lo anterior se añade la limitada disponibilidad
de medicamentos cómo el sildenafil, necesario para el manejo de este estado
fisiopatológico. Por consiguiente no se realiza terapéutica alguna, lo que impide conocer la
respuesta clínica y ecocardiográfica que podrían tener nuestros pacientes, considerando
que la hipertensión pulmonar empeora el pronóstico.
6
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
7
2. MARCO TEÓRICO
La hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Dana Point), se caracteriza por la presencia
de hipertensión pulmonar precapilar (ver Anexo B) en ausencia de otras causas de
hipertensión pulmonar precapilar, como la hipertensión pulmonar causada por
enfermedades pulmonares, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica u otras
enfermedades raras (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
2.2 Epidemiología
8
uso de anorexígenos y el 6,2% estaba infectado por el virus de la inmunodeficiencia
humana (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
2.3 Fisiopatología
En las enfermedades del Grupo 1, todavía se desconocen los procesos exactos que
inician los cambios patológicos vistos en la Hipertensión Arterial Pulmonar, aunque sí se
sabe que ésta, tiene una patobiología multifactorial que afecta a varias vías bioquímicas y
9
tipos de células, influenciada por factores genéticos y de riesgo (Carrión et
al.,2007)(Cojucaru et al., 2011)(ESC Guidelines,2009)(Gabrielli, Avvedimento y
Krieg,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez,2010).
Los cambios vasculares ocurren en una fase temprana de la Esclerosis Sistémica, estos
incluyen, apoptosis, activación de células endoteliales con aumento de la expresión de las
moléculas de adhesión celular, reclutamiento de células inflamatorias, un estado
procoagulante, proliferación intimal y fibrosis de la adventicia que conllevan a obliteración
vascular (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)
La lesión endotelial se refleja en un aumento de los niveles de las moléculas de adhesión
celular, disturbios de la angiogénesis, determinados por el aumento de los niveles
circulantes de factor de crecimiento vascular endotelial, y la presencia de factores
angiostáticos (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)(Gabrieli, Avvedimento y
Krieg,2009).
10
síntesis de colágeno, contribuyendo potencial y directamente al proceso de remodelación
(Le Pavec et al., 2010).
Se han descrito anticuerpos anti-células endoteliales (Anti-CE) los cuales pueden activar
las células endoteliales, induciendo la expresión de moléculas de adhesión y la apoptosis.
In vitro, los autoanticuerpos en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (anti-U1-
ribonucleoproteína y anti-ds-ADN) puede regular las moléculas de adhesión y el complejo
mayor de histocompatibilidad clase II en las células endoteliales de la arteria pulmonar, lo
que sugiere que la inflamación pulmonar podría conducir a vasculopatía proliferativa
(Cojucaru et al.,2011) (Le Pavec et al.,2010)
Las células inflamatorias y las plaquetas a través de la serotonina también pueden llegar a
desempeñar un papel importante en la Hipertensión Arterial Pulmonar. Los pacientes con
Hipertensión Arterial Pulmonar manifiestan anomalías protrombóticas y los trombos se
encuentran tanto en las arterias pulmonares distales pequeñas como en las arterias
pulmonares elásticas proximales (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)
11
2.4 Manifestaciones clínicas
12
La clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud/ New York Heart
Association es útil para la evaluación de la gravedad de la Hipertensión Arterial Pulmonar
y para tomar decisiones sobre su tratamiento (Blanco y Barbera,2008). La capacidad para
el ejercicio, por lo general evaluados por la distancia recorrida en 6 minutos en
condiciones normales, tiene implicaciones pronósticas y se utiliza para la estratificación de
riesgo (Blanco y Barbera,2008)(Villalba et al, 2007).
2.5 Diagnóstico
13
Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática. Sin embargo, se trata de pacientes que, por
pertenecer a un grupo de riesgo, son susceptibles de diagnóstico (y tratamiento) mucho
más precoz (Sánchez et al, 2012).
14
derecha de 10 mmHg (equivalente así a una PAP sistólica > 50 mmHg) como valor de
corte para los diagnósticos de hipertensión pulmonar (Mukerjee et al, 2003). (ver Anexo
C). Siempre deberían considerarse otras variables ecocardiográficas que puedan levantar
o reforzar sospechas de hipertensión pulmonar independientemente de la velocidad de
regurgitación tricuspídea. Éstas incluyen un aumento de la velocidad de regurgitación de
la válvula pulmonar y una breve aceleración del tiempo de eyección del ventrículo derecho
hacia la arteria pulmonar. El mayor tamaño de las cámaras del corazón derecho, la forma
y función anómalas del tabique interventricular, un aumento en el grosor de la pared del
ventrículo derecho y una arteria pulmonar principal dilatada son también indicios de
hipertensión pulmonar, pero tienden a ocurrir más tarde dentro del curso de la
enfermedad. Su sensibilidad es cuestionable (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).
Valores de presión sistólica ventricular derecha mayores 60 mmHg sugieren fuertemente
hipertensión pulmonar sin dejar de enfatizar que para el diagnóstico de Hipertensión
Arterial Pulmonar se requiere el valor de la Presión Media de la Arteria Pulmonar junto con
los de presiones de llenado del ventrículo izquierdo y resistencias. (Saavedra et al, 2007)
15
descartar cardiopatía izquierda. Si se plantea la posibilidad de iniciar tratamientos
dirigidos, el cateterismo es obligatorio. La proporción de respondedores en la prueba
vasodilatadora aguda es más baja que en la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez et al.,2012)
2.6 Pronóstico
16
Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica, tratados con bosentan, de 87%, 79%, y 64%,
al cabo de uno, dos y tres años, respectivamente. En pacientes donde, además de
hipertensión pulmonar coexistía Enfermedad Pulmonar Intersticial, dichos valores fueron
82%, 46% y 39% (p<0,01). (Johnson y Granton, 2011)(Sánchez et al.,2012)
2.7 Tratamiento
17
Pulmonar mencionadas previamente y establecer con precisión la mayor o menor
gravedad del paciente: características hemodinámicas, clase funcional y capacidad de
esfuerzo mediante la prueba de la marcha en 6 minutos (Sánchez et al.,2012).
Los pacientes con esclerosis sistémica deben recibir terapia estándar para esta patología
y para la hipertensión pulmonar consistente en diuréticos, digoxina, oxígeno, warfarina
(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) (Kowal et al, 2009) (Sánchez et al.,2012).
Adicionalmente está demostrado que los antagonistas de los receptores de la endotelina,
bosentan y ambrisentan, mejoran la capacidad de ejercicio, la clase funcional y algunos
parámetros hemodinámicos (Blanco y Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et
al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al, 2005)(Riemekasten y
Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012).
En los pacientes en clase funcional IV en el momento del diagnóstico, e incluso en los que
están en clase funcional III se puede indicar combinar fármacos de los tres grupos
fundamentales (prostanoides, inhibidores de fosfodiesterasa y antagonistas de ET-1)
18
desde el primer momento (Blanco y Barbera,2008)(Carrión et al.,2007)(Sánchez et
al.,2012)(Sitbon et al, 2011).
Los Inhibidores del factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) imatinib, están en fase
de investigación para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en pacientes con
esclerosis sistémica (Riemekasten y Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012)(García et
al.,2008)(Freyhaus et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010)
19
CAPÍTULO III
METODOLOGÍA
20
3. METODOLOGÍA
21
3.2 Definición de variables e indicadores
Operacionalización de las variables
1 Criterio
Enfermedad heterogénea,
mayor o 2 o
autoinmune, caracterizada
más criterios
por afectación difusa de la
menores
Esclerosis piel (induración) y órganos 1. SI
CUALITATIVA Puntuación 9
sistémica internos con predominio de 2. NO
o más
cambios en la
definitoria de
microcirculación y tendencia
esclerosis
a la fibrosis colágena
sistémica
- Velocidad de regurgitación
tricuspídea de 2,9- 3,4 m/s,
presión sistólica en AP 37-
Hipertensión
50 mmHg, con/sin variables
arterial
ecocardiográficas
pulmonar
adicionales que parecen
moderada y/o
indicar un HP CUANTITATIVA 1. Posible 1.
severa por
- Velocidad de regurgitación DISCONTINUA 2. Probable 2.
ecocardiograma
tricuspídea > 3,4 m/s,
inicial y
presión sistólica en AP > 50
posterior al
mmHg, con/sin variables
tratamiento
ecocardiográficas
adicionales que parecen
indicar un HP
1. Grave ≤ 150m
Medida del estado
Tolerancia al Ecuación de 2. Importante
funcional del paciente,
ejercicio por pre CUANTITATIVA regresión de 150 a 380
a través de Test de
y post DISCONTINUA Enright. 3. Moderado
caminata 6 minutos y como
(TC6M) 380 a 450
respuesta al sildenafil
4. Discreta ≥ 450
Cambios característicos del
edema intersticial
Enfermedad determinado por TAC con
1. SI 1.
pulmonar opacificación difusa central CUALITATIVA
2. NO 2.
intersticial en vidrio esmerilado y
ensanchamiento del tabique
interlobular
22
Matriz de variables
HIPERTENSIÓN HIPERTENSIÓN
PULMONAR Y PULMONAR Y
SILDENAFIL
ESCLEROSIS SISTEMICA ESCLEROSIS SISTEMICA
COMPARACIÓN DE LA
RESPUESTA CLINICA Y
ECOCARDIAGRAFICA
14,99904 14,99
n= n= n = 38,43
0,147 + 0,249984 0,39
Por lo tanto, formaron parte del estudio todas/os las/os pacientes que aceptaron y firmaron
el consentimiento informado y cumplieron los criterios de inclusión. Los sujetos con
hipertensión pulmonar, se asignaron a los grupos en función de un punto de corte en la
variable pre-tratamiento, presión sistólica de la arteria pulmonar mayor o igual a 45 mmHg,
23
X0, de manera que aquellos sujetos con valores por encima de X0 fueron asignados al
grupo tratamiento y los sujetos con cifras por debajo de 45 mmHg se asignaron al grupo
control, considerando igual número de pacientes. Adicionalmente en ambos grupos se
realizó un test de caminata de 6 minutos antes y después de la intervención, al igual que
el estudio ecocardiagráfico a las 12 semanas post tratamiento con sildenafil para medir los
cambios existentes mediante el Análisis lineal de la Regresión.
Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
24
El cálculo de la presión arterial pulmonar se basa en la velocidad pico del flujo de
regurgitación tricuspídea. La ecuación simplificada de Bernoulli describe la relación de la
velocidad de regurgitación tricuspídea y el gradiente de presión pico de regurgitación
tricuspídea = 4 × (velocidad de regurgitación tricuspídea). Esta ecuación permite calcular
la presión sistólica de la AP teniendo en cuenta la presión auricular derecha: la presión
sistólica de la AP = gradiente de presión de regurgitación tricuspídea + presión auricular
derecha calculada. La presión auricular derecha puede calcularse con el diámetro y la
variación respiratoria de la vena cava inferior, aunque a menudo se asume un valor fijo de
5 o 10 mmHg. Son comunes las sobrestimaciones de la presión sistólica de la AP en > 10
mmHg.
Prueba de marcha de los 6 minutos: Para realizar esta prueba se utilizó un cicloergómetro
supino, Trackmaster TMX425C, FullVision Inc, Newton, KS. El Test de Marcha en 6
minutos es una prueba simple que no requiere de conocimientos especiales ni de una
tecnología sofisticada para ser realizada. Se define como una prueba submáxima, ya que
provoca un estrés fisiológico que no demanda el máximo de la capacidad aeróbica de un
sujeto. Es considerada un buen indicador de la tolerancia al ejercicio y de la capacidad
aeróbica, proporciona una medida funcional global de la severidad de la enfermedad, la
respuesta a la terapia, y su pronóstico. Por esto, el 6MWT es valorado como un estimador
de la calidad de vida de los pacientes. Para la aplicación del Test no se requiere
entrenamiento especial del paciente, a diferencia de otras pruebas de esfuerzo, siendo de
fácil ejecución, bien tolerada, y más representativa de la capacidad funcional que otras
pruebas de ejercicio, ya que requiere un bajo costo energético en la ventilación. En este
Test se han determinado diversas variables que deben ser medidas en la realización de
esta prueba, tales como: DR (distancia recorrida) en el tiempo de aplicación del test, FC
(frecuencia cardiaca), SpO2 (saturación de oxigeno), PA (presión arterial) y SSF
(sensación subjetiva de fatiga). Algunos de estos deben ser medidos antes y después de
la aplicación del Test, para objetivar el efecto de la realización de un ejercicio submaximo
y determinar como responde el sujeto a ello.
25
selectivo esta en relación con los límites de su concentración tisular, tornándose en
inespecífico en dosis mayores. Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que
inactivan adenosin monofosfato cíclico y guanosin monofosfato cíclico, los segundos
mensajeros de la prostaciclina y NO. Tienen diferente distribución en el organismo, y
diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 (PDE5) está distribuida en el tejido
pulmonar, por lo tanto su inhibición incrementará el efecto de prostaciclina y NO sobre los
efectos vasculares pulmonares. La inhibición de PDE5 incrementa los efectos
vasodilatadores del NO en la PAH y previene la degradación de monofosfato de cGMP,
esto promueve la relajación vascular del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo.
El sildenafil se absorbe por vía oral, se libera fácil y rápidamente en ayunas, alcanza
concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 120 minutos, su ingesta con alimentos con
alto contenido graso reduce su absorción en 29%. Su metabolito activo, sildenafil, circula
ligado a las proteínas plasmáticas en el 96%. No se acumula en dosis únicas diarias, su
vida media es de 4-5 horas. Es biotransformado por el citocromo P450, en especial por las
isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. El principal lugar de biotransformacion es el hígado. El
80% de la dosis se excreta en las deposiciones como metabolitos y el 13 % en la orina. En
insuficiencia renal moderada 50 mg no se altera, en cirrosis hepática la depuración se
redujo a un valor en plasma 47% mayor.
26
dosis de 25 mg de sildenafil, y se podrá incrementar la dosis en base a la eficacia y
tolerabilidad, ya que los niveles plasmáticos de sildenafil son de 3-8 veces mayores en
comparación con voluntarios sanos.
Introducción
6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en
la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses.
7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las
causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas,
27
diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores
intervenciones actuales deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación
para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.
10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para
la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y
estándares internacionales vigentes.
28
participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que
toman parte en la investigación.
33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen
derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por
ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra
atención apropiada o beneficios.
Para el análisis de datos se utilizó el ARM, Modelo de Análisis lineal de la Regresión. Este
análisis estadístico ajusta, en primer lugar, la recta de regresión de cada grupo (control y
tratamiento). La diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión en el punto
de corte es la medida del efecto de tratamiento. Así, asumiendo el modelo de la ecuación
y que el tratamiento es efectivo, cabe esperar que las dos rectas de regresión tengan igual
pendiente, (1) y que el parámetro 2 asociado a la variable dummy sea distinto de cero.
En caso contrario (2=0), una sola línea de regresión une el grupo control y el de
tratamiento y, en consecuencia, se concluye que la intervención no es eficaz.
Para que el modelo de la ecuación sea válido, debe asumirse que las pendientes de las
rectas de regresión son paralelas. Por el contrario, se tendría que introducir un factor que
recoja la interacción XT. Esta nueva variable permite verificar el supuesto de
homogeneidad de las pendientes. Cuando existe interacción, el efecto del tratamiento
varía para los distintos valores de la variable antes. Un ejemplo de interacción XT sería el
caso de una pendiente más pronunciada en el grupo de tratamiento. Ello significa que los
sujetos con puntuaciones altas en la covariable se benefician en mayor medida del
tratamiento que los que puntúan bajo.
29
3,7 Recursos
Humanos
1. Médicos tratantes de la Unidad de Reumatología (2)
2. Médico Cardiólogo Ecocardiografista (1)
3. Licenciadas de Terapia Respiratoria (2) (Neumología)
4. Médico Postgradista de Medicina Interna (1)
Presupuesto y financiamiento
Transporte 2,00 40 80
CD 3,00 3 9
Imprevistos 1000
TOTAL 14712
30
CAPÍTULO IV
RESULTADOS
31
4. RESULTADOS
37% HTP 43
N 25
63%
32
Gráfico 2. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 44
mmHg - Esclerosis sistémica
22%
HTP 15
HTP 53
78%
35% HTP 15
HTP 28
65%
33
4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil
Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión arterial
pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. valores pre tratamiento CF
1 y post tratamiento CF 2, tanto en el grupo tratamiento (4 pacientes en clase funcional III
con mejoría subjetiva a clase funcional I, 8 pacientes en clase funcional II con mejoría a
clase funcional I. p ≤ 0,01) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,16. (ver
Cuadro 1)
Cuadro 1. Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión
arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
Ac HC EDAD CF 1 CF 2 Ac HC EDAD CF 1 CF2
34
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 0,3 Clase
Funcional (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea
negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),
con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 4).
3,3 PUNTO DE X0
CF POST-TRATAMIENTO
CORTE
X
2,8 Y0
C0
2,3
C
Lineal (X0)
1,8 Lineal (X)
Lineal (Y0)
EFECTO TRATAMIENTO
Lineal (C0)
Lineal (C)
0,8
0,8 1,3 1,8 2,3 2,8
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO CF PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
35
Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión
arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. Valores pre
tratamiento TC6M 1 y post tratamiento TC6M 2, tanto en el grupo tratamiento (9 pacientes
con mejoría de la distancia recorrida en metros durante 6 minutos y 3 pacientes con
disminución de su funcionalidad. p = 0,06) como en el grupo control, sin modificaciones, p
= 0,75. (ver Cuadro 2)
36
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 40 metros en el
Test de caminata de 6 minutos (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 5).
580,00 X0
TC6M POST - TRATAMIENTO
PUNTO DE
Y0
CORTE
530,00 C0
X1
480,00
Y1
430,00 C1
Lineal (X0)
380,00
Lineal (Y0)
330,00 Lineal (C0)
EFECTO TRATAMIENTO
40 MTS
Lineal (X1)
280,00
Lineal (Y1)
230,00 Lineal (C1)
TC6M PRE - TRATAMIENTO
180,00
150,00 250,00 350,00 450,00 550,00
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
37
4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil
SCL70
653037 68 40 64 A 43 43
GRUPO CONTROL
38
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja),
sobre la presión sistólica arterial pulmonar, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 6).
X0
PSAP POST-TRATAMIENTO
PUNTO DE
X
80 CORTE
C
C0
70
Y0
60 Y
Lineal
(X0)
50 Lineal (X)
EFECTO TRATAMIENTO
Lineal (C)
9mmHg
40 Lineal
(C0)
Lineal
(Y0)
30 Lineal (Y)
30 40 50 60 70 80 90 100
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO PSAP PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
39
Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en
pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil. Valores pre tratamiento PSVD 1 y post tratamiento PSVD 2, tanto en el grupo
tratamiento (En todos los pacientes, 12, descenso de las cifras de PSVD en 9 mmHg, p =
0,001) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,58. (ver Cuadro 4)
SCL70
ACA 653037 58 35 64 A 38 38
GRUPO CONTROL
64 A ACA 60893
ACA 968437 74 A 45 38 ANA 917259 65 A 37 37
ANA 25643 73 A 39 33 ANA 930072 48 A 36 35
ACA 140576 57 A 48 38 ACA 1168172 46 A 34 34
ANA 326431 49 A 35 33 ACA 52802 58 A 34 33
SCL70 875735 56 A 42 38 ANA 578494 66 A 34 34
ANA 124772 58 A 37 27 SCL70 983130 60 A 33 33
ACA 585296 73 A 31 28 ACA 468654 43 A 33 33
ACA 382469 62 A 41 40 ACA 1021892 69 A 33 33
SCL70 580992 41 A 39 32 ACA 479069 53 A 28 29
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
40
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja)
sobre la presión sistólica ventricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 7).
90 X0
PUNTO DE
CORTE X
80
Y0
70 Y
C0
60
C
50 Lineal (X0)
EFECTO TRATAMIENTO
9 mmHg
Lineal (X)
40 Lineal (Y0)
Lineal (Y)
30
Lineal (C0)
20 Lineal (C)
20 40 60 80
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO
PSVD PRE-TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
41
Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD), en
pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con
sildenafil. Valores pre tratamiento DDVD 1 y post tratamiento DDVD 2, tanto en el grupo
tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,67) como en el grupo control, sin
modificaciones, p = 0,67. (ver Cuadro 5)
653037 42 39 64 A 25 25
GRUPO CONTROL
42
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el diámetro
diastólico ventricular derecho, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de
regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte
(línea morada), con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 8).
55
DDVD POST-TRATAMIENTO
X0
PUNTO DE X
50 CORTE
Y0
Y
45
C0
40 C
Lineal (X0)
35 Lineal (X)
Lineal (Y0)
EFECTO TRATAMIENTO SIN
CAMBIOS
30
Lineal (Y)
Lineal (C0)
25
Lineal (C)
DDVD PRE-TRATAMIENTO
20
20 25 30 35 40 45 50 55
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO
43
Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular tricúspide, (TAPSE),
en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento
con sildenafil. Valores pre tratamiento TAPSE 1 y post tratamiento TAPSE 2, tanto en el
grupo tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,15) como en el grupo control,
sin modificaciones, p = 0,33. (ver Cuadro 6)
653037 22 23 64 A 18 18
GRUPO CONTROL
44
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: efecto del tratamiento, 0,3 mm (llave roja) sobre la
excursión sistólica en el plano anular tricúspide, diferencia de las intercepciones de ambas
líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto
de corte (línea morada), con pendientes de regresión discretamente separadas. (ver
Gráfico 9).
X0
TAPSE POST-TRATAMIENTO
24 PUNTO DE
CORTE
X
22 Y0
Y
20
C0
18 C
Lineal (X0)
16
Lineal (X)
14 Lineal (Y0)
EFECTO TRATAMIENTO
Lineal (Y)
12
Lineal (C0)
TAPSE PRE-TRATAMIENTO
10 Lineal (C)
0,3 mm
10 GRUPO CONTROL 15 20 25
GRUPO TRATAMIENTO
45
Respuesta Ecocardiografica, Área aurícula derecha, (AAD), en pacientes con
Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.
Valores pre tratamiento AAD 1 y post tratamiento AAD 2, tanto en el grupo tratamiento sin
cambios significativos en cm2, p = 0,33) como en el grupo control, sin modificaciones, p =
0,33. (ver Cuadro 7).
ACA 653037 24 24 64 A 16 16
GRUPO CONTROL
64 A ACA 60893
ACA 968437 74 A 21 21 ANA 917259 65 A 18 18
ANA 25643 73 A 31 31 ANA 930072 48 A 15 15
ACA 140576 57 A 19 19 ACA 1168172 46 A 16 16
ANA 326431 49 A 18 18 ACA 52802 58 A 16 16
SCL70 875735 56 A 18 18 ANA 578494 66 A 16 16
ANA 124772 58 A 25 25 SCL70 983130 60 A 15 15
ACA 585296 73 A 18 18 ACA 468654 43 A 16 16
ACA 382469 62 A 17 17 ACA 1021892 69 A 16 16
SCL70 580992 41 A 17 16 ACA 479069 53 A 16 16
46
Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de
puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el área
auricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea
negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),
con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 10).
45 X0
AAD POST-TRATAMIENTO
PUNTO DE X
40 CORTE Y0
Y
35
C
30 C0
Lineal (X0)
25 Lineal (X)
Lineal (Y0)
SIN CAMBIOS
EFECTO TRATAMIENTO,
20 Lineal (Y)
Lineal (C)
15 Lineal (C0)
AAD PRE-TRATAMIENTO
10
10 15 20 25 30 35 40 45
GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO
Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín.
Elaborado por: González D. 2015
47
CAPÍTULO V
DISCUSIÓN
48
Discusión
La prevalencia de hipertensión pulmonar medida por ecocardiografía se encuentra dentro
de rangos descritos en la literatura internacional, sin embargo tomando en cuenta
diferentes puntos de corte, existe una variación importante, desde un 63%, considerando a
todos aquellos pacientes con presión sistólica arterial pulmonar mayor de 34 mmHg,
discretamente por encima de las publicaciones a nivel mundial, hasta un 22%, tomando
en cuenta a aquellos con cifras mayores de 44 mmHg de presión sistólica arterial
pulmonar, con una mayor probabilidad diagnóstica de hipertensión pulmonar.
49
La principal limitación del presente estudio consistió en la pequeña muestra de pacientes
que participaron, en relación al tamaño poblacional de la enfermedad de base, Esclerosis
Sistémica, sin embargo muy relevante.
50
CAPÍTULO VI
CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y
LIMITACIONES
51
6.1 Conclusiones
52
6.2 Recomendaciones
1. Realizar prueba de tamizaje de hipertensión pulmonar a todo paciente con diagnóstico
reciente de Esclerosis Sistémica y seguimiento periódico según cifras obtenidas.
2. Agilizar el trámite administrativo para la realización de las pruebas de tamizaje.
3. Iniciar tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y realizar pruebas de seguimiento
periódico para determinar cambios no únicamente hemodinámicos sino también
pronósticos, a mediano y largo plazo.
4. Realizar estudios hemodinámicos definitorios de hipertensión arterial pulmonar y
considerar las diferentes opciones terapéuticas disponibles mundialmente, para mejorar la
sobrevida de los pacientes que lo necesiten.
5. Facilitar el manejo multidisciplinario (Reumatología, Cardiología, Neumología, Medicina
Interna, entre otras) para el seguimiento de esta enfermedad autoinmune por su
afectación sistémica.
6. Disponer y proveer en las instituciones hospitalarias de los fármacos indicados para el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa tipo 5, antagonistas de los receptores de la endotelina, y análogos de las
prostaglandinas)
7. Realizar estudios nacionales, que aumenten el número de pacientes beneficiarios de
tratamiento para establecer diferencias en nuestra población según diferentes dosis,
fármacos, combinaciones de estos, y vigilancia a largo plazo.
53
6.3 Limitaciones
Existió la salida del estudio de tres pacientes, una de ellas falleció antes de iniciar el
tratamiento, dos pacientes no terminaron el estudio, uno por voluntad propia, no tomó la
medicación y la otra paciente, tiene 9 años, en la que sus representantes legales
decidieron no continuar, la merma de estos 3 pacientes disminuyó aún más la muestra del
grupo tratamiento, en total 12 de 15 pacientes.
54
REFERENCIAS
Alarcón Donato y Molina Javier. 2006. Tratado Hispanoamericano de Reumatología.
Bogotá – Colombia: Nomos.
Badesch DB, Champion HC, Gómez Sánchez MA, Hoeper MM, Lloyd JE, Manes A, et al.
Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol.
2009; 54(1 Suppl):S55–66.
Cojucaru Manole, Cojucaru Inimioara, Silosi Isabela, Vrabie Camelia. 2011. Associated
Pulmonary Arterial Hypertension in Connective Tissue Diseases. A Journal of Clinical
Medicine, Volume 6 No.2 141-5.
Galiè N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, et al. Treatment of patients
with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY
study):a double-blind, ran-domised controlled trial. Lancet. 2008; 371:2093-100.
55
Humbert M. Improving survival in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J.
2005;25:218-220.
McNeil K, Dunning J, Morrell N. The pulmonary physician in critical care c 13: The
pulmonary circulation and right ventricular failure in the ITU. Thorax 2003;58:157–
162.
56
Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study
of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104-9
Ruddy Shaun, Harris Edward, Sledge Clement, Budd Ralph, Sergent John. 2003.
Esclerodermia. Kelley's Textbook of Rheumatology. James Seibold: 1211. Madrid –
España: Marbán Libros.
Sánchez Julio, Castillo María, García Francisco, González Rocio, Ocaña Celia.
Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar en pacientes con
esclerodermia. INSUFICIENCIA CARDIACA. Vol. 7, Nº 1, 2012.
The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the
European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS),
endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European
Heart Journal. 2009;30, 2493–2537
57
Villalba W.O., Sampaio-Barros P.D., Pereira M.C., et al. Six-minute walk test for the
evaluation of pulmonary disease severity in scleroderma patients. Chest 2007;
131:217-222.
58
ANEXOS
ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar
59
ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar
60
ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP
61
ANEXO D
Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar
NOMBRE:…...…………………………………………… HC:………………...
EDAD:…………………………………………………… SEXO:……………..
RESIDENCIA:…………………………………………... CEL:…………….....
PROCEDENCIA………………………………………… TEL:..........................
NIVEL DE INSTRUCCIÓN…...……..…………………………………………….
EMPLEOS:..………………………………………………………………………..
DIAGNOSTICO:…………...…………………………………EDAD:……………
INMUNOLOGICOS:…………..…………………………………………………...
APP:………………………………………………..……………………………….
APF:…………………………………………...……………………………………
APQX:……………………………..……………………………………………….
ALERGIAS:………………..…………………..…………………………………..
HABITOS:………………………………..………………………………………...
MEDICAMENTOS:………..………………………………………………………
MOLESTIAS:……………..………………………………………………………..
…………………………………………………………...………………………….
EX GENERALES:…………………………..……………………………………..
ECOCARDIOGRAMA 1:…...…………………………..…………………………
TC6M 1:………………………..…………………………………………………..
SILDENAFIL…………..…………………………………………………………..
ECOCARDIOGRAMA 2:………………………………………………………….
TC6M 2...…………..……………………………………………………………….
OBSERVACIONES…..……………………………………………………………
62
ANEXO E1
Página 1/12
63
ANEXO E2
Página 2/12
64
ANEXO E3
ANTECEDENTES
Página 3/12
65
ANEXO E4
Página 4/12
66
ANEXO E5
Página 5/12
67
ANEXO E6
Página 6/12
68
ANEXO E7
La efectividad del sildenafil en pacientes que lo reciben por hasta cinco años ha
sido demostrada, con eficacia y seguridad continua, sin indicios de pérdida de
efectividad o de taquifilaxia.
Sildenafil incrementa la probabilidad de hipotensión arterial durante el uso
concomitante con nitratos, esto debido al efecto sobre su acción sobre la vía
NO/cGMP, y su utilización en pacientes con estos medicamentos está
contraindicado. En pacientes con edad > 65 años, insuficiencia hepática, falla
renal (depuración de creatinina < 30 mL/min) o la utilización de medicamentos
inductores del citocromo P450 3A4, los niveles plasmáticos de sildenafil son de 3-
8 veces mayores en comparación con voluntarios sanos. A pesar de que los
niveles a las 24 h de su administración son menores a la concentración máxima
del mismo, este comportamiento se desconoce cuando se utilizan de forma
concomitante con nitratos. Similar a cualquier medicamento, debe observarse la
posibilidad de hipersensibilidad de los componentes del mismo.
En el caso de hipertensión arterial pulmonar, debe evaluarse la función miocárdica
(ventricular izquierda, valvular aórtica y mitral), ante la posibilidad de
desencadenar deterioro en la función cardiaca asociado a la reducción del CO y
resistencias vasculares sistémicas. En pacientes con limitada reserva funcional
cardiovascular, deben tomarse precauciones, como la actividad física, sexual y
aquellos eventos asociados con vasodilatación sistémica (exposición laboral y
recreativa a cambios de temperatura).
Deben monitorearse los niveles séricos de fármacos inductores de citocromo
P450, ya que pueden disminuir sus niveles séricos cuando se utilizan de forma
concomitante con sildenafil, así como el incremento de los niveles de este último.
La utilización de antirretrovirales (ritonavir), concomitante con sildenafil,
incrementa 11 veces los niveles de este último.
Página 7/12
69
ANEXO E8
Página 8/12
70
ANEXO E9
INFORMACION ADICIONAL
Se le comunicará a usted que de surgir nueva información relevante y usted
decidiera continuar en el estudio, se le solicitará que firme un nuevo
consentimiento informado.
Si por otro lado, usted decidiera retirarse del estudio o su médico considerará que
es de su mejor interés retirarlo del estudio, su médico le explicará las razones de
esta decisión y hará los arreglos necesarios para que su atención médica continúe
fuera del contexto de la investigación.
CONFIDENCIALIDAD
A menos que sea requerido por ley, el doctor del estudio, el equipo de
investigación, así como el Comité de Bioética tendrán acceso a los datos
confidenciales, los cuales no lo identificaran con su nombre, debido a la necesidad
de otorgar a esta partes acceso a esta información bajo su requerimiento, la
absoluta confidencialidad de sus datos no puede ser garantizada.
Los datos y resultados pueden ser revisados por las agencias arriba mencionadas,
sin embargo usted será identificado por sus iniciales y solamente por el número de
paciente. Su nombre no será identificado en ningún reporte o publicaciones
resultantes en este estudio.
Página 9/12
71
ANEXO E10
Página 10/12
72
ANEXO E11
PAGINA DE FIRMAS
Título de protocolo: ¨Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con
Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos
en consulta externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre
marzo y septiembre del 2014¨
Yo________________________________ (nombre del paciente) reconozco que:
He leído atentamente la información contenida en este documento y se me
ha explicado la naturaleza, propósito, duración y posibles efectos del
estudio.
Se me ha explicado los potenciales riesgos y beneficios del estudio así
como los otros métodos de control y tratamientos disponibles.
Se me ha brindado el tiempo y la oportunidad de realizar preguntas acerca
del estudio. Todas mis preguntas han sido respondidas de manera
satisfactoria y con lenguaje comprensible para mí.
Se me entrega una copia firmada del documento ¨Información para el
paciente y consentimiento informado¨.
Yo doy mi consentimiento libremente para participar en esta investigación
como me ha sido descrito en este documento.
Confirmo que me han informado acerca de la compensación y/o
tratamiento disponible para mí, en caso de una lesión que se comprobara
esté relacionada con este estudio.
Declaro que comprendo que yo puedo dejar este estudio de investigación
en cualquier momento sin sufrir ninguna sanción y sin perder los
beneficios que de todas formas me corresponden.
Yo autorizo al libre acceso a la información sobre mi caso y se me ha
entregado un original completo debidamente firmado de este documento
como constancia de mi participación voluntaria en este estudio.
Página 11/12
73
________________________________ ______________ _______________
Nombre de paciente Firma Fecha
Página 12/12
74
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
75
CURRICULO VITAE
Publicaciones:
Castillo A, González D, et al. Mieloma Múltiple no secretor en testigo de Jehová.
Reflexiones HEE; 2013: 14 (2): 52-54
76