Inmunología - Roitt - Brostoff - Male (5ta Edición)

INMUNOLOGIA
QUINTA EDICION
ROITT " BROSTOFF " MALE
Prologo
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado signi- Se lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar
ficatiyamente a pesar dc que solo hail tranSCttrrid() dos arias la utilizacion dc la obra . At inicio de each capitulu sc resu-
desde la edicion anterior . Se hail reyisadcr y amphado los mes los concel)tos fitndamcntales que se abordan en el
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a Icrs pcr- mismo y al final se introduces una serie dc preguntas que
manentes cambios cn csta matcria . Sc hail rcorganizado deben scryir de base para un analisis en protundidad del
asimisnto todos Icrs capitulos sabre las respucstas inntu- tenia cn cucstion . Se emplcan -epigrafes tclegraficos» a to
nitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos largo dc todcr cl to%t0, en los cuales se recogen los con-
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas ceptos fitndantcntalcs que se abordan coil cietallc cn el
THI/TI12 . Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ]as tCxtO . .
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas Sin embargo, hemos mantenido una dc las caracteris-
naturales y los mecanismos dc senalizaci(in intracclular en ticas mas importantes dc esta obra, segun nuestro criterio :
los linfocitos B N, T. una clara descril,ci(')n dc lens principios cicntificos clue sub-
Sc hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a Irrs yaccn en la inmunerlogia clinica, integrandolos con la liis-
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud Cl tcrlcrgia, la patolo 'gia y- coil ejcniplos clinicos .
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici<'rtt se il)cscamos a nucstros lectures bucna suerte en Cl estu-
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ]as inmunudefi- di<r dc csta matcria'.
cicincias printarias y otr<s a las sccundarias .
Sc Iran rcyisadu amplialrtcnic Icrs apcndiccs y glosarios, Ivan INI. Roitt
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que Jonathan Brustuff
actualmcntc alcanza IL-18. David K. Male
Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro
linfocito neutrofilo "" antigeno molecula CPH

de clase I
celula plasmatica (IM) eosinofilo antigeno
procesado molecula CPH
celula de clase II
presentadora
de antigenos
basofilo
bacterial
virus
r CD8
niacrofago megacariocito plaquetas r CD4
eritrocito 69y4,;i mastocito anticuerpos r receptor de

las cclulas T
celula dendritica celula de receptor

Langerhans complemento Y de Fc
celula asesina
natural cclulas carbohidratos %.j capilar
interdigitantes
<== se convierte en 4- estimula ;'promueve inhibe ;'destruye
Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal Cathryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc
(to del equipo dc Publicacion, edicicin y (fiscnu dirigido por 1~iona 1-crlck' .
Dianne Zack, Louisc Crosye, Pete Wilder, Linda Herrrcll y
Colaboradores
Dr. Frances R . Balkwill Dr. Tony Hall Professor Fred S . Rosen
Biological Therapies Laboratory Thallia Pharmaceuticals Department of Pediatrics
Imperial Cancer Research Fund 69132 Lyon Division of Immunology
Londres, R . U . Cedex, Francia Harvard Medical School
Boston, EE .UU .
Professor Ross St . C . Barnetson Professor Frank C . Hay
Department of Dermatology Division of Immunology Professor Graham Rook
University of Sydney St . George's Hospital Medical School Department of Bacteriology
NSW 2050, Australia Londres, R . U . University College Lonclon Medical
School
Professor Peter C . L . Beverley Dr. John Horton Londres, R . U .
Edward Genner Institute for Vaccine Department of Biological Sciences
Research University of Durham Professor Michael Steward
Compton Durham, R . U . Department of Clinical Sciences
Berkshire, R . U . London School of Hygiene and Tropical
Professor Ian V. Hutchinson Medicine
Dr . Janette E . Bradley School of Biological Sciences Londres, R . U .
Department of Biological Sciences University of Manchester
Salford University Manchester, R . U . Dr. Janice Taverne
Manchester, R . U . Department of Immunology
Dr . C . M . Lockwood University College London Medical
Associate Professor Warwick Departament of Medicine School
J . Britton School of Clinical Medicine Londres, R . U .
Department of Medicine Cambridge, R . U .
Royal Prince Alfred Hospital Professor Malcolm W . Turner
Camperdown Professor Peter M . Lydyard Immunobiology Unit
NSW 2050, Australia Department of Immunology Institute of Child Health
University College London Medical University of London
Professor Jonathan Brostoff School Londres, R . U .
Department of Immunology Londres, R . U .
University College London Medical Professor Mark J . Walport
School Dr. David K . Male Division of Medicine
Londres, R . U . Department of Neuropathology Imperial College School of Medicine
Institute of Psychiatry Hammersmith Campus
Dr. Ranjit K . Chandra Londres, R . U . Londres, R . U .
Janeway Child Health Centre
St . John's Newfoundland Professor Tony Nash Dr. Olwyn M . R . Westwood
Canada Department of Veterinary Pathology School of Life Sciences
University of Edinburgh Roehampton Institute London
Dr. Anne Cooke Edimburgo, R . U . Londres, R . U .
Immunology Division
Department of Pathology Dr. Michael J . Owen Professor Ian Weller
University of Cambridge Lymphocyte Molecular Biology Department of Sexually Transmitted
Cambridge, R . U . Laboratory Diseases
Imperial Cancer Research Fund University College London Medical
Professor Marc Feldmann Londres, R . U . School
Kennedy Institute of Rheumatology Londres, R . U .
Hammersmith Professor John H . L. Playfair
Londres, R . U . Department of Immunology Professor D . C . Wraith
Middlesex Hospital Medical School Department of Pathology and
Dr. David Gawkrodger Londres, R . U . Microbiology
Department of Dermatology School of Medical Sciences
University of Sheffield Professor Norman Ratcliffe University of Bristol, R . U .
Royal Hallamshire Hospital School of Biological Science
Sheffield, R . U . University College of Swansea
Swansea, R . U .
Professor Carlo Enrico Grossi
Department of Immunology Professor Ivan M . Roitt
University of Genoa and National Institute of Biomedical Science
Institute for Cancer Research University College London Medical
Genova, Italia School
Londres, R . U .
Introduction al sistema inmunitario
" Ell sistema inmunitario ha evolucionado pare " Los NO ocitos ejercen If unciones especializadas . Las
protegernos frente a los agentes patogenos . Algunos de celulas B sintetizan anticuerpos ; las celulas T citotoxicas
estos, coma los virus, infectan a celulas individuales ; otros, destruyen las celulas infectadas par virus ; las celulas T
entre los gtte se encuentran muchas bacterias, se multiplican colaboradoras coordinan las respuestas inmunitarias
extracelularmente en el interior de los tejidos o en las mediante interacciones directas con otras celulas o mediante
cavidades corporales . la liberation de citocinas, que inducen la sintesis de
" Entre las celulas qua median las respuestas anticuerpos por parte tie las celUlas B .
inmunitarias se encuentran los linfocitos y los " Los antigenos son molecules que son reconocidas por
fagocitos . Los linfocitos reconocen los antigenos presentes los receptores de los linfocitos. Los linfocitos B SUelen
en los agentes patogenos . Los fagocitos ingieren los agentes reconocen molecules de antigeno intactas, mientras que los T
patogenos y los degradan . reconocen fragmentos de antigeno en la superficie de otras
" La respuesta inmunitaria consta de doe faces . En la celUlas .
primera fase, el antigeno active a los linfocitos que to " Para que se produzca ell proceso de selection clonal as
reconocen espectficamente ; en la fase efectora, dichos necesario que determinados linfocitos reconozcan ell
linfocitos se encargan de organizar una respuesta inmunitaria, antigeno. Una vez reconocido, se produce la expansion
tras la que queda eliminada la fuente de antigenos . clonal y la diferenciacion de las celulas efectoras y de
" Especificidad y memoria . Son dos caracteristicas memoria .
principales de las respuestas inmunitarias adaptativas. La " Ell sistema inmunitario puede presenter anomalies .
respuesta del sistema inmunitario frente a un antigeno Estas pueden dar lugar a inmunodeficiencia, hipersensibilidad
determinado es mas eficaz si ha existido al menos una o enfermedades autoinmunitarias .
exposition previa a dicho antigeno .
\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- aricdad tic agentes in- citin do rcaccioncs inmunopatol6gicas, a, clue se estudiaran en la
tccciosos I : \ irus, bacterias, liongos, protozoos y parasitos pluricc- segunda harts tic cstc lihro . Sin embargo, has riot hater hint- apic
lularcsl . Todos cllos Iwcdcn prmocar cntcrmcdadcs v, si sc mul- cn que la fitncjtin principal del sistema ininunitario cs eliminar
tiplican sin ctnau-crl, pucdcn crrnducir a la nutcrte del or`;anisim) los :mcntcs intccciosos \ rcducir al minima los danos causados
Ittresped . La inasrwia do las inieccioncs que ctmtracn los indjti por h s injsnuas .
duos nornaalcs son do corta duracitin y apenas titian sccuclas .
Esto se fiche a la action dcl sistema I'll nntrutario, que combatC a
dichos agentes intccciosos . INMUNIDAD ADAPTATIVA E INNATA
Como I()s inicrororganismos se prcscntan do t6rinas naun di
tcrsas, es neces.aria una Bran saricdad tic respuestas innnuaitarias La prinicra fast do cualquicr respuesta inniunitaria consists en cl
pare podcr cnti- cntarsc a tt)LIOS ell()" . En primer lugar, sc cncucn- reconocjmicnto del patcigeno o del material cxtr.aiao, pare poder
tran las tictcnsas extcrnaS dcl organisnao, que constitus en cficaces iniciar dcshucs una reaction dcstinada a climinarlo . :A grandcs ras
barreras trentc a la nia\oria do Itrs 01-g :ulisnaos, nnn poctrs do hws gas, las respuestas inmunitarias sc huctien tiit idir en dos catego-
cuales consigucn atratcsar la picl intacta 1 .1 i . Sin cinbargca, rias : las respuestas inmunitarias innatas ~o no adahtatitasl s . las
muchas tie cllos eonsigucn aicccicr al organismo a trat -es tic los
cpitchos gastrointestinal o urogenital . Otros son capaccs tic jn
fcctar la nasotaringe los pulntones . Algunos, comb los que hro-
vocan el paludisino o la hepatitis B, solo pucdcn intcctar cl orga- Defensas externas
nisino si penctran directamentc en cl torrents circulattrrio .
La cficacia do la respuesta inrnunitaria ticpende en Bran nae- lisozima de
dida del lugar ell dontic sc hay a producido la intcccitin V ticl tipo las lagrimas elimination de
y otras secreciones particulas par peso
tic agcntc hatogeno inahlicatio . La hrinacra Bran ditercncia cs la rapido del afire par
que exists entrc los patogenos que imadcn las celulas del Irttcshetl comensales los cornetes nasales
y los que no son capaces do haccrlo . - Redoes Iris virus c algunas bronquios
bacterias a. protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic las celulas dcl secreciones
piel mucosas, cilios
hucsped, por to que cl sistema innrtinitario tithe reconocen v dcs- barrera fisica,
truir dichos celulas intectadas para erradicar la intcccitin . JIUCIaas acidos grasos, acido
bacterias y ttxios los parasitos superitrres \iten en los tejidos, en comensales
cambia brusco de pH
los liquidos corporalcs o en otros cspacios cxtracclularcs, por to intestino
que las respuestas trente a cstos hato,cnos son considerabIcnicn- comensales
te ditcrentcs . Sin embargo, a to largo del CUt- SO tic una intcccitin, arrastre de los
bajo pH
los p:tttigcnos intracclularcs ncccsitan atrasrsar la sangrc \ los li- y comensales microorganismos
quidos tisularcs para Ilcgar hasty sue celulas diana . En csc ino de la vagina con el flujo de orina
inento pucdcn set- atacados por los elenicntos del sistema innnt
nitario que normalincnte sc ocupan do los parasites extracclulares Fig . 1 .1 . La mayoria de los agentes infecciosos a los clue se ve
i ._fin. 1 .2i . expuesto un individuo no consiguen penetrar en su organismo,
En cstc capitulo sc cxplican los cicnacntos bdsicos del sistc- sino clue son detenidos por una serie de barreras bioquimicas y
fisicas . El cuerpo humane tolera diversos organismos
rna inniunitanor a de I:is respuestas inmunitarias, que sc estudiaran comensales, clue compiten eficazmente con numerosos patogenos
con rnds profundidad en los capitulos 2-20 . El sistema ininunita- potenciales .
no puctic prescmar dhrrSas anornalias, que Conduces a la apari-
Introduccidn al sistema inmunitario
Pat6genos intracelulares y extracelulares
vaso sanguineo superficies mucosas
celula infectada 9 e s I 0
bacteria por virus , 0 --W--
00,
fagocitada
bacterias sobs %
el epitelio
Fig . 1 .2 . El sistema inmunitario debe
parasitos reconocer los agentes patdgenos y
sarHrll " -ieus reaccionar frente a ellos en muchos lugares
diferentes . Por ejemplo, los virus necesitan
invadir las celulas para poder reproducirse,
tejidos corporales cavidades corporales mientras quc los protozoos como
Plasmodium spp . (paludismo) y
bacterias Trypanosoma cruzi (enfermedad de
Chagas), y las bacterias como Salmonella
tisulares
typhi, atraviesan por fases intracelulares .
Algunos protozoos parasitos (p . ej ., los
tripanosomas africanos) viven en la sangre,
mientras que muchos de los grandes
parasitos pluricelulares se alojan en tejidos
u organos (p. ej ., las tenias) . Mochas
bacterias colonizan las superficies
epiteliales, y pueden invadir al huesped y
reproducirse en sus tejidos .
parasitos
intracelulares
rcspuestas inmunitarias adaptatit as . La dif%rcncia nuis importan- cn los Ijyuidos tisularcs o cn la Sangre . Lxisten diNcrsos tipos de
te quc cxistc cntrc amhos tipos tic respuesta cs quc Las reshucs- lintbcitos, pero todas cllos se pueden encuadrar dentro tic dos ca-
tas inmunitarias adaptativas prescntan tma alta especificidad con tcgorias hasicas : Ios llnf()citOS T ~ o celulas T j c los linfocitos B (o
rcspecto a un detcrtninado pattigcno . Aticnaas, ]as rcspuestas in- celulas 13 ) . Las celulas B combaten a los pattigenos extracelulares
natas no se modifican teas ht csposicitm repctida a un determi- y a sus productos nacdiantc la produccjtin do ;ulticuerhos, cs tic-
n ;tdo agcntc inteccioso, iientras que la intensidad do las rcs- cir, moleculas quo: reconocer y se unen especiticamente a una
puestas adaptatisas aunacnta al it aumcntando en ntintcro tic tictcrminada molecula diana, denominatia antigeno . LI antigcno
cxpo~siciones al mismo agcntc pattigcno : el sistema inntunitario I)usde scr una molccula I,resente en la superficic de un agente
adaptatiso "" recucrda ,, al agcntc infeccioso, y es capaz de impedir patogcno o una tOXilla producida por el mismo . Los linfocitos T
quc pro\ogtte una cnfcrntcdad . Por ejemplo, en cl trio do cn- ejercen una scric tic acciomrs nris \ ariada . Algtmos so: encargan tic
tcrnicdades como el sarampi6n \' la diferia, so: produccn res- controlar CI dcsarrollo tic Ion lintocitos B \ la production tic an-
puest ;ts adaptatjsas yuc intiucen una inmunidad trente a la cn- ticucrpos . Otros cstablcccn intcracciones con las celulas fagoci-
fcrmcdad que persists durantc el rcsto tic la \ ida dcl individuo . tic ;ts y les ;n udan a ticstruir los agentes patogenos quo: han inge-
Por tanto, las dos caracteristicas principales tie las rcspuestas in- rido . Tambien cxiste un tcrccr grupo tic lnfocitos C yuc
numitarias adaptatjsas son la especificidad y la mcmoria . rccontocen destruven las celulas infectadas por virus .
Las celulas yuc participan principaltnente en las rcspuestas
inmunitarias son los ICLICOClt0S, true los quo: se distinguen diti- Interacciones entre linfocitos y fagocitos . En la pr .ictica,
rcntcs tipos . cntre los lintocitos los tagocitos so: cstahlccc ttrA scric tic inter-
acciones importantes . Por ejemplo, hay fagocitos cncargados do
Fagocitos y respuestas inmunitarias innatas. Un grupo im- ingerir los antigenos v mostrafos despucs a los hnt6citon T, trans-
portanto tic Icucociros son las celulas tagociticas, cntre Las yuc SC fornaados en conapuestos quitnicos quc estos ultitnos son capaces
cncucntran los naonocito, . Itis macr6fagou y los politnortimtt- do reconocer . Este proceso se denomina presentation de antige-
dcarcs ncutr6filos . Estas celulas SC corer a Ios nticroorganismos, nos . A continuation, los linfocitos f liberan factores solubles (ci-
los ingicrcn Y los dcstrutcn . (,omo Ios sistenms tic reconoci- tocinas) quc actin an a los fagocitos y pronauO cn la dcstruccioin tic
micnto title utilizan son primitjtos y carcntes tie espocificidad, y los pat6genos ingerido~s . Por otra parts, los anticucrpos libcrados
ICS I)ermitcn unirse a una amplia variedad tie productos micro- por los linfocitos B permitcn a los fagocitos reconocer con mayor
bianos, estos ICUCOCitOS stm mcdiadores tic reshucstas inmunita- cficacia a los agentes patogcnos i_hq. 1 .3'I . Una tic las torSCCUCr
rias innatas . Su minion CS tin- ntar una printrra linca tic detensa cias tic codas estas interaccioncs es yuc la naavona tic las rcspuestas
f- cntc t la jnt ctjcin . inmunitarias frettte a los organismos infccciosos consiste en una
comhinaci6n de disersas reshucstas, algunas tic naturaleza inna-
Linfocitos y respuestas inmunitarias adaptativas . (>tro ta y otras adquirida . En las primeras fases tic la infection predo-
grupo inipolrtantc do ICttto>citos nom Ion linfocitos . I .a participa min ;tn [as reshucstas inn .uas, pcro man adclante, los linfocitos co-
chin tie cstas celulas es cscncial en todas las rcspuestas inmunita- mienzan a dar lugar a rcspuestas adaptati\as . A partir de esc
rias adaptati%as, ya quc reconocer tic turma espccifica patoigenos momento <, rccucrdan- al pat6geno, por to yuc Si en CI titturo CI
indn idualcs, indcpcndicntemente de quc cstos se tocaliccn cn cl indi\ iduo ruelve a sufrir una infecci(in con el mismo pat6geno, las
interior tie las celulas dcl hucspcd o cn cl exterior tie las mismas, rcspuestas scran mas rapidas y eficaces .
Celulas del sistema inmunitario
Interaccion entre linfocitos y fagocitos Los fagocitos ingieren y degradan antigenos

y microorganismos patogenos
Fagocitos mononucleares. 1.1 g,rupo neas mtp()rcuttc tic :c
lulas tagociticas tic % itia Lira hcrtcnccc a la estirpc tic los tagoci-
linfocitos fagocitos
tos mononucleares. ioti;u cstas cclulas proccdcn dc las Mulls
madrc do la nlcdula ()sea, v su tnisioin CS capturar, ingcrir % tics-
faeilita el reconocimiento truir particular, cntrc ]as quc sc encucntran los agcntcs infeccio-
lp
antic eru so sots . Para olio, sc encticntran situadas estratcgicanlentc en lugares
cn los quc ticncn neaeorcs posibilidatics dc capturar clichas par-
ticulas . Por cjeneplo, las cclulas de Kupttcr rccubrcn los sinusoi-
tics hepaticos, .e traces do los quc tluN c la sangrc, neicntras quc las
cclulas A sincrialcs r- CCnllr-ere la car idad sinovial 1 fta. 1.5). Las cc-
lulas dc csta cstirpc quc circulan cn la sangrc sc dcnominan neo-
activacion nocitos . En un neonncnto tlado, cstas cclulas neigran hacia los tc-
presentacion -
de antigenos jidos, cn dondc sc transtorne :ue cn neacroitagos tisularcs . Estas
cclulas prescntan antigenos a Its lintitcitos T neue eficazmcntc,
aunquc la celula clue dcscnlpena con near or cficacia csta titncion
Fig. 1 .3 . Los linfocitos B liberan anticuerpos que se Linen a los dc presentacion dc antigenos a las celulas'I- en reposo es la eclu-
patogenos y a sus productos, con to que facilitan su reconocimiento la ticiedritica intcrdigitantc i s. cap. 2) .
por los fagocitos, que se Linen a los mismos mediante su receptor Fct .
Las citocinas que liberan las celulas T activan a los fagocitos, que
destruyen el material ingerido . A su vez, los fagocitos mononucleares Polimorfonucleares neutrofilos. ()trot grupo inepon-tantc dc
son capaces de presentar los antigenos a las celulas T, con to que cclulas fagocitjc .e s s<tn Irtti Ptfinlotrtonuclcarcs ncuu-ofilos, yuc SC
estas se activan . sudcn ticnoneinar scncillanlcntc ncutroflos o P;s1\ . Los ncu
trrifilos soil los ICntOcitOS mss abundantcs cn la sangrc, e . procc-
den do los nlisnlos prccursores precoccs quc los neonocitos V los
nlacrofagos . :M igual quc Iris neonocitos, ante cicrtos cstineulos
migrate hacia los tejidos, pert a difercncia dc epos son celulas de
CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO id :t coma, yuc ingirrcn Ives sustancias cstraflas, las destruVen v, a
Co lltinuacicin, nrticrcn .
Las rcspucstas inneunitarias estan nlediadas por ditcrscts tipos dc

.
cclulas e por ]as neolcculas solubles tiuc sccrctan . Aunquc los litl- Existen dos tipos principales de linfocitos
focitos son cscncialcs cn totias las rcspucstas inneunitarias, tanl- encargados del reconocimiento especifico
bicn intenicnen otras tipos dc cclulas, ~-a sea trulsiniticndo se- de los antigenos: las celulas B y las celulas T
fiales a his lintitcitos o respondicndo ante las citocinas sccretadas Lots lintitcitos strn Lts iini :.ts :i'IUIJs :.th;tces tic rc:()M'crr cspc:if
por los linfocitos I - o los nlacrofagos . En la fqur-rt 1.4 se nluestran cateectttc a los agclucs patogenos, \', por Canto, epos Soil lots ctlcar -
]as principales cclulas \- neolceulas yuc inter\ icnen en las rcaccio- gatios tic iniciar ]as rcspucstas inneunitarias adaptatis-as . Todos los
ncs inneunitarias . lintitcitos proccdcn tic ]AS celulas madrc dc la needula ores, pcro
Resumen: Componentes del sistema inmunitario
leucocitos
otras
celula linfocitos fagocitos celulas auxiliares
lirrfocito
granuloso fagoclto ae'ulas
elula B celula T grande mononuclear neutrofilo eosinofilo basof-I(-: mastocito plaquetas tisulares
sv~v
,ivrv
B T
; v
mediadores anticuerpos citocinas complemento mediadores de interferones,

solubles la inflamacion citocinas
Fig. 1 .4. En esta figura se muestran los componentes principales del sintetiza y secrets solamente un conjunto determinado de citocinas o
sistema inmunitario, y se indica cuales son las celulas que producen mediadores de la inflamacion. Ademas, dos tioos de celulas
los diferentes mediadores solubles . El complemento se sintetiza dendriticas tienen imp_Qrtancia para la presentacion de antigenos a los
fundamentalmente en el higado, aunque los fagocitos mononucleares linfocitos .
simetizan pequenas cantidades del mismo. Observese que cads celula
Fagocitos de la estirpe de fagocitos mononucleares los lintiacitos T maduran cn CI time, micntras quC IOS lint6citos B
maduran cn la propia mcdula ()SCa i;Cn lo, mamilcros adultc,s i .
Celulas B. ('ada cclula B Csta programada gcneticamentc para co-

difiCar un receptor dc supcrficic CSI)CCifiCO dC un ;uatigcno dctcr-
celulas de la minadl,. Una \ez quC HIM cclula B rCCO 11000 a su antiigcno especi
microglia cerebral liCO, ,C naultiplica y sc difcrcncia, dandta lugar a cclulas plasmaticas
quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so-

111111C dC la nuaICCUla dCl rCCeptor, quC 1,uCLiC SCr sCCretada. EStas
molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas

quc SC CnCUCntran cn la sanprc \ cn Ios liquidos ti,trIarCS : CUn10 son
practicameruc idcnticas al receptor original, son capaces dc unirsC
al antigcno quC acti\() inicialmcntc a las celulas B.
Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs

cjcr :c ditcrcntcs tuncioncs. Gnu dc Ios grupos interacciona cent
la, cclula, 11, \ pronauC\c su naultiplicacioin, ditercnciaci6n \' la
macrofagos sintcsis do anticucrpos. ()tro grupo intcracciona con los fagoci-
residentes en los tos mononuclcarcs, a\-udandoles a dcstruir los patogcnos intra-
ganglios
linfaticos cclularcs. Estos dos grul,os tic cclulas T sc dcnominan cclulas T
y recirculantes colaboradclras i Ttt, dcl inglc, T-helped . Un tcrccr grupo dc cc-
lulas T sc cncarga dc dcstruir ]as Celulas dcl Itucspcd infectadas
celulas madre por virus u otros agentes par6gemas intracelulares . Este proceso
precursoras de
sc dcnomina citotosicidad, por to quc cstas cclulas T sc dcno-
la medula osea
minan cclulas 1 citot6zicas i Tt l . En Cualquicra dc los trcs ca-
sos, para quc las Celulas T sc acti\ cn tiencn quc rcconoccr a su an
tigcncl, pero solo son capaces de hacerlo Cuandca dicho antigeno
sc prc,cnta cn la supcrficic dc la otra cclula por ] .is dencaminadas
naolcculas ( TH . I'ara cllo, utilizan un receptor cspccifico, dcno-
minado receptor dc anti,,cno dc la, Celulas T I F('R, dcl imglcs
T-0rll )-eceptor) . Esta ntol000la csta rclacionada, tanto en Ihncia'm
coma en estrUCtura, Corn Ios ;ua6CUerpos dc supcrficic dc las Ce-
Fig. 1 .5 . Muchos organos contienen celulas fagociticas procedentes lulas B, quc tambien dcscnapcnan cl papcl dc rcccptorcs dc anti-
de los monocitos sanguineos, quc proceden, a su vez, de la mcdula gcno . Las cclulas T cicrcen sus CtcCtOS HCn nacdiantc la lil,cracic'an
osea . Los monocitos escapan del torrente circulatorio y emigran hasta dc protcinas SOlublcs, dcnominadas citocinas \ cncargadas dc la
los tejidos, donde se convierten en macrofagos . El conjunto de celulas transmisitin dc scnalcs a otras Celulas, o bicn mcdiante intcrw-
fagociticas presente en los diferentes tejidos se denomino
antiguamente sistema reticuloendotelial, pero en la actualidad se cioncs dircctas con earns Celulas . I-:n la ,felura 1.6 sc rcsumen las
piensa quc todas estas celulas pertenecen a la estirpe monocitica . funcioncs principalcs dc Ios linfocitos .
Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen

otras celulas quc han sido infectadas
l la\ algllnos tlp<ri & :CIUlaN CapaCC, dC 1h'stl llll' a otl',a\ :CItIIaS,
sicndo probablcnacnte ],is cclulas I -t la, ma, map,rtantcs dc cstc
~~ruho .
Resumen: Funciones de los linfocitos
f~>presentacior TH
citocinas
detigenos
an
Fig. 1 .6. Las celulas B producen

anticucrpos, mientras quc las celulas T
colaboradoras (TH) son estimuladas por las
celulas presentadoras de antigenos (CPA) y
por las celulas B para producir citocinas, quc
controlan las respuestas inmunitarias . Tras
su activacion, los macrofagos destruyen los
microorganismos intracelulares. Las
production organismos celulas infectadas celulas T citotoxicas (TO y los linfocitos
de anticucrpos intracelulares en por virus y algunas granulosos grandes (LGG) pueden
Ios rnaCrrifagos celulas turnorales reconocer y destruir celulas diana
pertenecientes al propio huesped.
Mediadores solubles de la inmunidad
U
Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci- sistcma inmunitario. Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganis-
tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr,lnuIOsos grant1cs i I .GG i, yuc CS nlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tra-
capaz do tictcctar las pcculiaridadcs supcrfciales do tliccrsas cc- tc% tic la dcn0u11in:ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
lulas tunuoralcs ydo I as cclulas intcctadas poor \- irus . Los I.G(i t1a- de nattiraicza innata c incspccifica . Coomoo consecucncia do c%ta
nan cstas cclulas liana, pero, al contrarioo yuc Ia% cclula% I*( , re acticacioin, cl mit:r(mrgani%mo yucda rccubicrto tic molecular dcl
sultan muc cficaccs cn cl rcconoocilnicnto tic cclulas yuc carccen complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
o hen pcrttitlO %us nulecuLI% ( l'l l . E,,tc tip) tic acticitiad so: suc- dol conll,lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
Ic denominar :nticidati acsina natural \K, dcl inglo uatrrrrt1 uniti0os ,t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
killrrl . fanw loos ntamitagoos conlo I(o,, 1 GG puccicn rccoal0ccr panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA :ulal,tatica y cspccifica .
dcstruir algtlnas celular liana Io patoigcnoo%i yuc hayan %idol 1-c I.:l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c,ncacla, en
cubicrtas prcciamcntc con anticuerpos cspccifco% . la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
Polimorfonucleares eosinofilos . I :stc cs ton grupo do Icucoo- cuagttlacioal do la Sangre . Una ccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
citos cslcci .llii,uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil,cran pcptittios ca-
ntifil0n, c,lh .ltcs 01c assay ti,ui,lr a kor grander 11,lr :isitoos c\tracc paccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas . " ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito %.
Txias Otas cclulas darlan a %us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 .1 li- " Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyui-
beracioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us Illloot,l\Is I .
gr :inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ;t% liberan tanlbicn " At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
otras moolcculas dahinas quo: no x alnlaccnan cn los gralmho% . proulucidoo la actitacioin, c ;uuncntoo tic I,t pcrnlcabilichtl cal~i-
I,tr frcntc a las Inoolcculas plasnl :itica,, .
La inflamacion esta bajo el control de celular " Inclucci(in de dc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ]a',
auxiliares cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
Otrascdulas acnl .111 t~1lll~r IIlrd,,rl()t .ls tic h1 ntll .lnl .uiorn,+u umiom oorganismos yuc hayan proococadoo I,l aailacioin . ,i su tcz, esto
principal cs (% . mar adclantc) ,itracr a los ICLICo nil( os % a loos nlctliad0 oros 11n1CC c c011ducir ,l la lisis tic la cclula oo t1cl \irus atcctatioo, con la
SOIu111CS do la innltulidatt haci,t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon . coon%it;,uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
" I .ilxr,tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1>,or party tic Io n mas-
Bas6filos y mastocitos. f-:ua% cclulas c%tan rcl,lctas do gnuml()% to citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin cn la,~qura 1.- c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.
en loos tepd0s circundantes, I,,,too% nlediatiorcs soon liberados cuando
la CCIuIA I-CClhc MIA SCIIAI dctcrminada. l ambim son capaccs tlr sin-
Resumen : Funciones del complemento
totizar y sccretar cierto% mediatio ores yuc C01111-01 .111 Cl curs, tic Lts res-
puestas innmnitarias . I .os ma%tocitos sc encucntran situadoo% cn las
prminudader tic Ion caste %anguincos do torn()% loos tciido%, c algullo %
do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prc- ( complemento
xntes en hts 1laredes ca,.'sculares . I .os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I,t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics.
Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%

r'
do Lt mll.u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do trom-
vo~
N);;rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO .
"40
1cc c'c t .
MEDIADORES SOLUBLES
4 0
0*4
DE LA INMUNIDAD bacteria% fagocito bacteria%
En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura 1 . Isis ! 2. quimiota~ 3. opsonizacibn
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis __ ___
I, .
citocinas, yuc I,roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5, asi corm() nlnlclrs Otras 7l
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo. l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ;ulmenta r,ipi-
damcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la proo-
tic IOS ncum0C000% . Fsta union, yuc sc ticnomina oollso-
tcina ( ;
nizaci(wn, t:tcilita la ingcsti('on tic las bactcrias poor parts tic low', la
gocitos i t. hR . 1 .MI . Sc disc quo: Ia,, nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protei- Fig. 1.7 . 1. El sistcma del complemento es capaz de lisar las
n:) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%. membranas celulares de mochas especies bacterianas . 2. Los
productos del complemento que se liberan en esta reaction atraen
fagocitos hacia el lugar en donde se ha producido la misma
Las proteinas del complemento son mediadores (quimiotaxis). 3. Los componentes del complemento recubren la
de la fagocitosis, controlan la inflamacitin superficie bacteriana (opsonizacion), con to que los fagocitos
e interaccionan con los anticuerpos en el proceso pueden reconocer a las bacteria% e ingerirlas . Estas reacciones
de defense inmunitaria pueden ser desencadenadas bien por la capacidad intrinseca del
complemento para reconocer algunos componentes microbianos, o
EI ,lItrrIIJ dc l k ()Ill} "Icntcnt' r i o nest a tic url,t% ?11 pro )tcums sell. .%,
bien debido a la presencia de anticuerpos unidos a la superficie del
coca tiinciom prmcih .tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto % microorganism, .
conlponclms intcraccioman clttrc si y con ootrcws clement,,, ttel
~itroducci6n al sistema inmunitario
Las citocinas son mol6culas diversas que Resumen: Interferones (IFN)

transmiten serfiales entre los linfocitos,
los fagocitos y otras cclulas del organismo
1 ::1 tcrntino citocina SC aplica .t tin gr:ut nunuroo cic moleculas di
1CI'CntCS. CLiVa misic'm cs transmitir senales crurc cclulas Cn CI cur
s(t do una rCSpuCstt innatuaitaria . I(tdas ]as citocinas soil protcinas
o peptidos, t. algunos IICSall adctsados 1/6carcs (gltrcoprotcitms .
Las citocinas sc puccicn clasificar era distintos grupos Ias yuc sin-
tetiZan los linfocitos SC StiClert denorninar linfocinas . A continua
ci6n, sc conuntan hrcwmcntc Ias principal" clascs dc citocinas .
Interferones (IFN) . Estas citocinas soil "pccialnicntc impor-

tantcs tiara c\itar la discminacion do: cicrtas infcccioncs Siricas.
Algtim os intcrteroncs ( IFNc1 c 11=\j3 } son prctdUCidos por la pro-
pia cclula intcctada; otro, cl IFN j, Cs prcrducido por detcrrnina-
das cclulas T acti\adas . Lets IF\ induccn rcsistcncia ti-cntc a lots
antigeno
Virus ell ]AS cclulas dc los tcjidos no infcctados I; .fa. 1 .8) . Sc pro-
duccn ell [as fries inicialcs dc la intcccioin ~. constituvcn la pri-
mera linca dc dctcnsa tiCnte .t nurchos virus.
Fig. 1 .8 . Cuando las cclulas del huesped son infectadas por virus,
Interleucinas (IL) . Las intcrICUCinas Soil tin CStCrlSO grupot dC ci-
, pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO y el interfer6n 13
tocinas idCSkj, 11, 1 a IL-1 ;+ quo: soil producidas tundanacntal- (IFN1t1 son producidos por diversas cclulas; el interfer6n y iIFN -tl, por
ntcrttc poor la . cclulas T, aunquc los tagctcitcas m(tnonuclcarcs al- algunos tipos de linfocitos T, activados por el antigeno . Los
gunas cclulas tisularcs tambien produccn algunos cic cllas. Ejcrccn interferones ejercen sus efectos sobre otras cclulas del huesped, en
firnciones rtltn \ariadas, per(-) la ntisi6n dc la macoria dc cllas es las que induccn resistencia frente a la infecci6n virica . El IFN;- posee,
inducir la multiplicacioin y difercrnciaci6n dc otras cclulas . Cada ademas, muchas otras propiedades .
intcrleucina act6a sohrc till tipo dC cclulas COIICretct, que CxprC-
san Ios rcccptoorcs adCCUados part era inICrlcucina .
Factores estimuladores de las colonias (CSF). l,os lacuorcs

cstinaatladon-CS dC Ids Cctlotnias i ( :SF, dcl inglcs colorrrstimtrdatill r1
filttorsi interviencn ell la nnrltiplicacio,n \ iilcrcnci .lci6n dc Ias Resumen: El anticuerpo : tin adaptador versatil
cclulas naadrc do la rnedula circa \ . dc Ion prccursorcs dc los Icu-
cocitos sam(Itdneos . La protpoorcion do Icos distintos tipos dc cclu-
las que Se produccn ell tin monacrnto dads, dcpcnde, en parts, dc nii( :rr :bro 1 microbio 2
la proporci6n de dilcrentes C.SF prcsentc . A1 :;uncts ( .SF tallahicn
protnuc\'cn prooccsos dc ditcrcnciacion postcriorcs, quC SC pro-
dUCCrt una \ -CZ (file IX, c%IUlas hall abandonado la mcdula 6sca .
Otras citocinas. EMIT cstas SC CnCuCntran Icos tactores dc necrosis

FI ,~i+t 3 rl
U111101 -al, 1'\Fu t FNFP I del inglcs turrwrcr 111-i rosis /'actcn-}, c CI tae i i , 'iun especifica ausencia
tcor dc crccimicnto transt6rnaador +; TLiFj3, del inglcs ti-1711.y in-miuq de uni6n
growth /actorl, que ejercen discrsos ctcctos, aunque soil CSpCCIaI-
mente impoorttntcs cn las reaccioones inflam:uoorias v Citot(')sicas .
Los anticuerpos se unen especificamente

a los antigenos y, a continuaci6n, actuan como activaci6n del
complemento en
mediadores de otros efectos secundarios presencia de Fc
,11111c
I .((s Ict-poN -1h, del inglcs autilzodicsl, dcnonainadoas tans
tires naunooglohulinas {,Igl, soon tin grupo dc moleculas scricas
III
producidas por Jots linfocitos B. De licclao, como sc ha indicado

anteriornacnte, sc trata dc Ias tin- mas setIubICS dc los receptorcs do
antigeno do Ias cclulas B. -FOdo1 Icos antiarcrpos prcsentan la mis-
nia estruCtura hasica, pert la region por la (file sc uncn al anti-
geno es proopia dc cada uno de calos . En gcncral, each :u1ticuer
pot SC puede unit dc t6rnaa especifica a tin 6nicct antigeno .
Nlicntras que una partC cic la naolecula dc anticuci-po SC Line
al antigeno i'la region Fah, del inglcs li-a~rxrntarrtirteu hindiucfl,
otras rcgiones interaccionan con dicersos clenaentos del sistcma
inmunitario, como los tagocitos o alguna dc Ias moleculas del Fig. 1 .9. Cuando tin microorganismo carece de capacidad intrinseca
complcnacnto . Fs decir, los anticuerpos act6an como adaptado- para activar el complemento o para unirse a los fagocitos, el
res dotados dC una Bran sersatilidad, sicndo capaces dc Ccntjun- organismo dispone de unos adaptadores muy versatiles: los
anticuerpos. Cada individuo puede sintetizar millones de
tar varios clemcntos del sistcma inrmmitario con ohjcto dc recco- anticuerpos, capaces de reconocer los microorganismos mar variados .
ncocer a agcntcs pat6gcnos cspccificos y a sus prcxlurtos +,tin. 1 .9j . Asi, el anticuerpo de esta figura se tine al microbio 1 a traves de su
La regi6n dc la ntolccula cic anticuerpo quC interaCCioxaa corn regi6n de uni6n al antigeno (Fab), pero no es capaz de unirse al
Ias cclulas del sistcma inmunitario sc dcnonaina rcgicin Fc . Los microbio 2. La regi6n Fc puede activar el complemento o unirse a
los receptores de Fc de las cclulas del huesped, sobre todo de los
netitro'dilos, Icrs naacr6fagos y otros fagocitos mononuclcares pct- fagocitos .
seen en sir supcrficic recrptores dc Fc . POI- tantot, Si tin anticucr-
Respuestas inmunitarias
po se tine a tin pat6geno, Itts tagocitos se pueden unir al ntisnto Resumen : Opsonizacion
mediantc sits receptores Fc . 1>c csta manes, cl Itattigcno pucdc
ser ingcrido fit ocitado ) v destruido en cl interior del tagocito .
fagocito opsonina union
Sc dice que Cl antiCUCrpo se cornporta COrtto una opsonina . Los
fagocitos pueden rcctntocer particulas opscnizatias por cl Cont-
plenicnto activado (C3b ;l o por anticucrpos, pero la tagocitosis es
especialmcntc eticaz Cttando cstan prcscntes ambos tipos tic mo-
lccula i_/g
. 1.1(1) .
ANTIGENOS
Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula

capaz do inducir la prodUCCicin tic anticucrpos espcciticos por
parte do las Cclulas B (el tcrmino proccde del inglcs, antthod% , 7c- 3
ucrator, gcncrador tic anticucrpos) En la attualidad cl tcrntino
. anticuerpo ++
se utiliza en tin sentido rt1LIC110 mil arnplio ) se aplica a cual-
quicr nwlcCUla que pueda ser reconocida especificamcnte por
Cualquicra dc los clcnicntos del sistcma innrtmitario ad aptativo,
cs decir, las Cclulas B, las Cclulas T o ambits. 4
anticuerpo y
Las molcCUlas de anticuerpo no sc linen a la partictda Com- fraction Cab
pleta tie agente intcccioso . Segtin sit csliccificidad, cada uno dc los del complemento
anticucrpos sc unc solantentc a una dc las ntuchas nt0IcCUlas iall-
tigenos i prcscntes en la supcrficic del micrtxtrganisnto . Ptredcn
ezistir discrsos anticucrpos trente a tin rnisnto pat6geno, cada Fig. 1.10. 1. Lo s fagocitos poseen capacidad intrinseca para unirse
uno dc los Ctrales se unrsa a tin antigeno ditcrcntc do la supcrfi- directamente a las bacterial y a otros microorganismos, pero la fuerza
de esta union aumenta mucho si las bacterial hall activado antes el
cic del mismo . (lada anticuerpo se tine a Un .t rcgirm concrcta do complemento . 2. En ese caso, se habran unioo a C3b, de tal forma que
la molccula tie antigeno, que se denontina epitopo. Un antigeno los fagocitos se pueden unir a las bacterial a travel de sits receptores
concreto puecic contcner diferentes epitopos o tin conjunto dc de C3b. 3. Los organismos que no activan el complemento, o to
epitopos repctidos iJIr7 . 1 .11' . Los anticucrpos son espcciticos activan en poca medida, pueden ser opsonizados con anticucrpos (Ab),
que se pueden unir a los receptores de Fc de los fagocitos . 4. Los
dc tin cpitolxt, no do la nxtlccula dc antigeno contplcta.
anticucrpos tambien pueden activar el complemento, y, cuando el
En cl capitulo 8 sc ezplicari c6mo sc las arrcgla cl sistcma in- microbic, esta opsonizado simultaneamente con anticucrpos y C3b, los
munitario para gcncrar la Bran divcrsitiad dc ntolcculas dc anticuer fagocitos se Linen al mismo con gran eficacia .
Ix) necesaria para que tut indisidu<t sC pucda enfrentar a todos Irrs a»-
69010s tiifCrCrltC% :t h,s IIUC sC trri C\I)ucsto a to largo de sit t ida.
El reconocimiento del antigeno es la base

de todas las respuestas inmunitarias adaptativas
I a~ trl .ila,'t :.utrhicn urn tapaCes tic rcc()jjc)CCr .utti~, cnos, pero
reconocen :utugrmrs que sC titrntan cn cl interim tic cicrtas Cc-
lulas r que stn expucstos en la superficic tic las ntisntas cn forma
dc pequenos tragnrcntos pr)lipepticiicos . Por cicntplo, una cclu
Resumen : Antigenos
la huespcd que sutra una inteccion s inca espresara pcqucntts trag-
mcntos do protcinas siricas en sit supcrfcie, por to gtre sera
reconocida do inntediato por Ias cclulas T citottixicas . Los frag- antigeno anticuerpo
mentos tic antigeno son prcscntados en la supcrfcie cclular por
tin grupo dc ntoleculas especializadas . Estas nit lcculas cstan co-
dificatias cn 1111 conjunto dc genes denoniinado ccnlplejo princi-
pal de histocontpatibiliciad { ( :PH i, por to clue sc dentnninan mo-
leculas CPH. Las celulas'i' rcconoccn a los pcptidos antigcnicos
asociatios a estas molcCUlas CPI 1 mediantc sits receptores cspe-
cificos dc antigeno ~,TCR ;s {hq . 1.1?1 .
Se debt teller sicntprc prcsentc que los antigenos inician e
impulsan todas las respuestas innrtinitarias adaptatisas. El sistcma
inmunitario Ira esolucionado de tal forma que cs capaz tie reco-
nocer antigenos, tic ticstruirlos v dc chntinar sit fucnte dc proce
dencia bacterial, Cclulas intectadas con s irus, etc. i. Una s ez que
el antigeno tiesaparece, la rcspucsta ininunitaria sc intcrruntpe .
Fig. 1.11 . Las mole : iil :js a.u: in(jucen la production de Ab se
Ilaman antigenos. Cada molccula de Ag posee determinantes
antigenicos, denominados epitopos. Los epitopos de tin
RESPUESTAS INMUNITARIAS antigeno (Agt) suelen set diferentes de los de otro (Ag2) .
Algunos antigenos (Ag3) poseen epitopos repctidos . Los epitopos son
Recordentos que una rcspucsta ininunitaria consta dc dos ftscs: estructuras moleculares capaces de ser reconocidas pot los Ab y los
receptores de las celulas T del sistcma inmunitario adaptativo . Cada
0 Reconocintiento del antigeno . anticuerpo receptor reconoce tin epitopo concreto, y no al Ag
" Reaction para erradicarlo. completo . Hasta los microorganismos mas sencillos pueden
En las respuestas innttinitarias adaptatis as, las Cclulas cncargatias presentar muchos Ag diferentes, que pueden set de naturaleza
de reconocer al antigeno son los fntitcitos, v cl proceso que hate proteica,lipidica o glucidica.
csto positble es la selection clonal .
Reconocimiento del antigeno por las celulas T Seleccign clonal de celulas B
seleccion inducida por el antigeno
molecula CPH que presenta

el peptido
peptido antigenico unido

a la molecula CPH
receptor de la celula T que

reconoce el conjunto
CPH?peptido
Fig. 1.12. Las celulas T reconocen antigenos que se forman en el celulas plasmaticas celulas
interior de otras celulas, como peptidos viricos procedentes de
de memoria
celulas infectadas . Para ello, se Linen especificamente a los
peptidos antigenicos expuestos en la superficie de las celulas
infectadas, que son presentados por moleculas codificadas por el
complejo principal de histocompatibilidad (moleculas CPH) . Las
celulas T se sirven de sus receptores especificos (TCR) para
reconocer la combination concreta de molecula CPH y peptido production de anticuerpo 2
antigenico . AI contrario que las celulas B, que reconocen tin
fragmento del antigeno completo, los epitopos que reconocen las
Fig. 1 .13. Cada celula productora de anticuerpo (celula B) esta
celulas T estan formados en parte por la molecula CPH y en parte
programada para sintetizar tin unico anticuerpo, que se situa en su
por el peptido antigenico .
superficie y actua como receptor del antigeno . El antigeno solamente
se Line a aquellas celulas B que posean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n.° 2) . Asi, se promueve la
proliferation y diferenciacion de estas celulas, que dan lugar a celulas
productoras de anticuerpos y a celulas de memoria, que persisten
durante mucho tiempo . Todas las celulas que surgen en este proceso
son especfficas de tin mismo antigeno .
La seleccion clonal consiste en la proliferation de cstos anticuerpos cs ncccsaria, aunque pucdc scr quo: nunca so:
las celulas que reconocen tin antigeno especifico utiliccn .
( :acid lillti'Citcr it .t NC .t and CCItlld li () HIM cCIuLI I - Csta prcwra Los lintocitos quo: 11 :111 sido Cstinurlados mcdiantc la union a
ntaclo gcnctic:uncntc para reconocer practicarrncnte do forma cs- sit antigcno especifico iniiian los primcros pasots quo: conduces
clusic a a till iulico antigcno . El sistcma inmunitario cn conjunto a la dis isicin CClular . Fn primer lugar, ezprcsdn rcccptorcs quo: Its
PuCdC reconocer especificamente miles do: antigcnos, do: tal tor- permitcn responder a Ices citocinas proccdentcs dc otras Mulls,
ma quc los linfocitos quo: rcconozc :ut tin antigcno dctcrntinado inductoras do: la proliferation. En al ;11unos Cdsos, los propios lin-
dcbcn constituir una fraccicin mintiscula dcl conjunto total do: t()citos secrettn lintocinas . \ormaltnente se produCCn c :u -ic~s Ci
lintocitos . Por tanto, ~coimo cs posible gcncrar una rcspuesta in- clos do: division antes do: la ditcrenciacicin cn celulas illaduras, till
munitaria adccuada trcntC a tin agClltC illfcCCioso? La rcspucsta cs proceso controlado tambicll por Ids citocinas . Por cjentplo, las
que, cuando till antigcno Se unC a Ids CSCdSdS celulas capaces do: rc- celulas 11 C11 tast do prolifcracidn tcrminan madurando, dando
conocerlo, dichas celulas iniiian till proceso de proliferation n1a- lugdr a celulas plasmaticas produCtctras do alltiCucrpos . Algunos
sisa . AI cabo do: pocos Bias, su numcro cs Suficicntc como Para do: los nucc os linfocitos pcrduran induso cuando sc ha supcrado
cjcrccr and rcspuCStd innwnitarid cficaz . Es dccir, cl antigenic se la inlcccion, \ qucdan disponihlcs Para tolscr a scr cstintulaclos cn
Iccciona Ion clones do: Cclulas quc soft CapaCCS de unirsc a el ~_ caso do: quc se suelva a producir tin nuecoc Cncucntro eon cl mis
prornunecr su proliferation, Ctt tin proceso denondinado seleccion mo antigeno . Estas celulas se cicnominan celulas tie memoria, ca
clonal ;frf. 1.131 . FSloc Ocurrc canto cn cl caso do: Lts celulas B quc rccucrdan a su antigcno CSPCcifiCO . Las celulas do: memoria
como cn CI tic Ids celulas I' . m,>> I :t c!c la inntunidad a largo plaza tiCntc a tin patogcno
Cabc prc1-Iuntarsc como Cs POsib1C quc el sistcma innntni- 'ictcr :nin .td(,-
tario , scpa . , que anticuerpos cspcciticos ra a ncccsitar a to lar-
go tic la cida do: till indiciduo . En rcalidacl, no to sabc . El sistc- EI sistcma inmunitario dispone de diversos
ma inmunitario genera anticuerpos quc' pucden rcconlocer unit mecanismos efectores para enfrentarse
cnormC c aricdad dC antigcnos, induso antes do: enccntrarse coon a la inmensa cantidad de patogenos diferentes
IcIS ntisntos . hludtos do: cllos nunC1 scrap utilizddos Pard ciC- td sistcrn.t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l"atcwcmrs do lit -Cr-
fcndcr al indisiduo trcntc a una intcccicin . Sin embargo, dada cl sas formas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc (ICI Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanis-
Sit
Bran numcro do: organismos inlccciosos v capacidad para n1o-
dificar sus antigcnos mediante mutaciones, la prescncia do: todos mos do: dctcnsa SC suclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.
Respuestas inmunitarias
Fig. 1 .14. Microfotografia electrdnica del

proceso de fagocitosis . En estas
microfotografias se muestran los diversos
estadios de invaginacion, que culminan en la
internalization durante el proceso de
fagocitosis . Despues de unirse con una
particula opsonizada, las celulas fagociticas la
van incorporando en su interior de forma
gradual mediante la emision de seudopodos
(1-3) . que posteriormente se fusionan (4) y el
microorganismo es endocitado en un
fagosoma (5). (Por gentileza del Dr. A. Stevens
y profesor J . Lowe .)
Neutralization. I .a ncutralizacicin cs uno dc Ios sistcmas cfcc- COntiCnCn MIX, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan ca-
torcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc Icas anticucrpos p11CLICn dCS- paccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
truir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin a los nais tiarnaa parccida, Icas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabra-
cubicrta czterna CAC At11(), rlnOCir115 I IgCntes C.u(s<uates del rcs- na plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
friado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el transmitir una scnal a la CCIUIa diana yuc IaaCC yuc Csta iiltinaa
hucspccl \ Las intcCtcn . prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.
Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anti-

cucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagoci-
tos. Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio Fagocitosis
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo formation del fagosoma lisosor , - ~ i :ai u( :( :icin y digestion
pcnCtra Cn la cclula tagucitica ICnIIIaCitoSIS), yucdando confinado
en cl interior dC un tag(),oma 1 .14) . Los tagocitos pucdcn
tratar cl material ing,Crid(r CIC chsrrsas mantras. 1 1 01- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue%tos rCaCtiVos CIC oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma . Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\a a ]as bactcrias dc dich(~ liberation de
fagocitosis fusion del lisosoma productos microbianos
metabolite cscncial . Finalnacntc, I(rs granules \- los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'.;os(maa, c CrtiCnCIO al interior dcl nais-
nao sus cnzinaas a . dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intC- Fig. 1 .15. Los fagocitos acuden al punto de inflamacidn atraidos
quimiotacticamente . Alli se unen a los microorganismos mediante
rior sc di ;_;icrc cl material fagocitado i_/it . 1 .15
15). Los mccanismos los receptores inespecificos de su superficie celular . Si el
implicado, sc cstudian Ccm CctalIC Cn los capitulo, 10 y 17 . microorganismo esta opsonizado con un fragmento del tercer
componente del complemento (C3b) yio con anticuerpos, los
Reacciones citotoxicas y apoptosis. l .a s rcaccioncs Clio fagocitos tambien se pueden unir mediante sus receptores
de Cab yio Fc (v . fig. 1.10) . Cuando se activa la membrana del
to .sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas, fagocito, se forman metabolitos de oxigeno con propiedades
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para Ixrder scr t:ag(rcita- antimicrobianas, y el agente infeccioso es confinado en un
das. La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido .a la prcscncia tic anti- fagosoma que se forma por union de los seuddpodos
cucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, IVR cspccificos emitidos por la celula . Una vez atrapado el agente, los lisosomas se
fusionan con el fagosoma, dando lugar a tin fagolisosoma en cuyo
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso interior el agente infeccioso es destruido. Los productos
ras c.lCian SIAS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn microbianos no digeridos pueden ser excretados al exterior de
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc la celula .
vicrtc cn el lag(rsoma. l .os gratn(I(rs dC Las Cclulas I Citotcisica,
Introduccion al sistema inmunitario
INFLAMACION
Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell

tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCC una intcCCii) I cs prc-
ciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de in-
fcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
tic
trcs caractcristicas principales la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
tic
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
lax CelUlas cndo)tcliales. DC esta fi)rtna, pucden cscapar do lox
tic
capilarcs moleculas mas grandcs to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pas-
ta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
.,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan-
.
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s linf xitos. Fig. 1.16. Microfotografia electronica de barrido an la qua se
observan leucocitos adheridos a la pared de una venula an un
Quimiotaxis y migracion celular. El control tic la migracion tejido inflamado. .16 .000. (Por gentileza del profesor M . J. Karnovsky.)
tic
celular dcpcndc tic la adlacrcncia tic lax Cclulas al cndotclio
lox tcjidos inflamatios ipasinacntaci6nl . Esta adlacrcncia se pro-
dutc dcbido a la intcraccidn entre lax nauicculas tic la superficic
tic lox
ICUCOCitOS Cola otras quc aparcccn cn lax cclulas cndotclia-
Ics una vez quc son activaclas (fn. 1.16) . Cuando Ilcgan a lox tc-
jidos, Ias cclulas migran haiia cl foco tic infccci6n nacdi,uuc un
Quimiotaxis
proceso de atracciln quimica denominado quimiotaxis .
Los fagocitos migran actin anunte cn prcsencia de gradicntes
tic concentraci6n tic tictcrtninadas nu)I%culas (quinaicxacticas i .
(:,,a, un ti-agmento tic uno tic lox conaponentes del conaplcnacn-
to ifrf. 1 .1 'i, cs especialmente actin o cn cstc scntido, N, atrac tan
to a to,, ncutrofilos comp a lox monocitos. A lox pocos minutos
tic
tic aplicar ( :Sa in rim en la base una ampo~lla, se obscrsa chino
lox ncutr6filos comicnzan a adhcrirsc al cndotclio tic lax vcnulas
rcgionalcs . A continuaci6n, lax cclulas sc dcforman to suficicntc
wino para po dcr introdUCirSC entrc lax Cclulas endoteliales, Y se
clesplaz :ua a to largo LIc la nactnhrana basal tic cstos microsasos
hasta alcanzar to ,, tcjidos. Todo cstc proceso sc denomina tiiapc-
dcsis, \ sc dcscribiri detalladamcntc cn cl capitulo 5.
DEFENSAS FRENTE A AGENTES PATOGENOS

EXTRACELULARES E INTRACELULARES
Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patci-

genos extracclu]arcs c intracclularcs dct,cn scr considerablenacn-
tc difcrcntcs . CUando cl sistcna :a innaunitario actua contra agcn-
tcs pat6gcnos extracclulares, su objctiso cs dcstruir al propio
agents V neutralizar sus productos . Por cl contrario, Cuando sc
tic
trata tic agcntcs intracclularcs, cl sistcma dispone don estratc
Bias cliferemes . Las Cclulas T pucden dcstruir a la Cclula infccta-
da i,citotoxicidad) o pucden actisar a la Cclula para quc sea clla
misma la quc inacti\c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto til-
titno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organis-
mos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( :ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracc- Fig. 1 .17. En la zona inflamada, lax lesiones tisulares y la
lulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas activacion del complemento provocadas por el agcnte infeccioso
apropiado un mecanisnu) detertninacio . Por cjetnplo, cl virus tic la estimulan la liberacion de mediadores de la inflamacion (p . ej ., C5a,
un fragmento del complemento y uno de lox peptidos
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in quimiotacticos mas importantes) . Estes mediadores se difunden
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox in- hasta lax venulas adyacentes e inducen la adhesion de lox fagocitos
ticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mtty cficaz . Sin embargo, circulantes a las cclulas endoteliales. Los fagocitos emiten
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Ci- seudopodos entre dichas cclulas endoteliales y disuelven la
membrana basal. A continuacion, abandonan lox vasos sanguineos
tos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas . Es y se mueven a to largo de un gradiente de concentracion de
tic
dccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n la in- mediadores quimiotacticos haiia la zona de inflamacion
tcccicin y para csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus, (quimiotaxis) .
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcr-
I-o
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn i- 1it7 . I.M . Estas cursriemcs tichcn scr
lemd,)s en itiem,t .) is Irnw,a ;it discitar sacumts : .'itacs
Inmunopatologia
Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares Principio de la vacunacion
0
complenurr, inticuerpo respuesta de respuesta de
vacunacidn anticuerpos, infeccidn anticuerpos
natural
primaria - secundaria
0 1r,'xuiae 1n"r inmunidad
rir"a - " adgwrida
desli,i : .i'.'111
de kr ~ odor a
replication infertada
infection - virlca respuesta de

anticuerpos
t ME 1
Fig. 1 .18. Frente a los diferentes tipos de infection, son utiles
diferentes formas de actuation del sistema inmunitario, como se Fig. 1.19. Principio de la vacunacion, ilustrado con el caso de la
observa an esta infection virica . Los Ab y el complemento son inmunizacion con el toxoide difterico . Mediante modification quimica
capaces de bloquear la fase extracelular del ciclo vital, y de la toxina de la difteria se obtrene un toxoide carente de toxicidad,
pueden promover la fagocitosis del virus. Los IFN producidos pero que conserva sus epitopos . Tras la vacunacidn con el toxoide se
poi las celulas infectadas transmiten sehales a las no produce una respuesta primaria de Ab frente a dichos epitopos .
infectadas, e induces resistencia al virus, que solo se puede Cuando se produzca posteriormente una infection natural, la toxina
multiplicar an el interior de celulas vivas ; las celulas Tc reconocen y volvere a estimular a las celulas B de memoria, que desencadenaran
destruyen las celulas infectadas antes de que se produzca una una respuesta secundaria de Ab frente a los epitopos
replication masiva . correspond ientes mas rapida e intensa que la primaria, con to que
neutralizaran la toxina.
VACUNACIbN INMUNOPATOLOGIA
Uno de los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall te- Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir que el sistema
nido una repcrcusi()n m:is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl re- inmunitarie reprcsenta una vcmaja incucstionablc . No cabe
lacionado coil la xacuttacioin . EI principio dc la sacunacilnt SC ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa, aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar par-
.
concretantcntc en la cspeclttcldad t en la mcntoria del sistema
inmunitarie . Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema tic- cialntentc dichas anomalias . Esta claro yue Cl sistema inmuni
scncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuan- tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido :t una intcnsa
do u produce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono prcsio',n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos . Sin
cido . Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
ntas eficaz yue la respuesta primaria . riot cs cl c:uta:uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo descablcs (J1q . 1,20) .
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas . F%to trrclltcs:
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas T reconocen de-
tcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organis- Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoin-
nto ni a la toxina complcta . Por cicntploo, considcrcmos la vacu- munidad. F11 irrnthCiO 1)CS non-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
nacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria conocc a trrdtrs Iris anti, reacciona frente a cllon,
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi- micntras yue Ion tcjido% dcl organismoo stn considcrados -pro
na pucdc wr moxiificada mctliante tratamicnto coil tormalcichiclo, pies N respetadoos .
de tai mantra yue tnmtenga sus epitopos pero picrda su tooxici- En cl capituloo 1-L se dcscribcn Ions ntecanismos title pcriniten
dad; el toxoide obtcnidoo se utiliza como %acuna (a=q. 1 .19) . distinguir to propio dc to ~~no propiw, . Cuando cl sistema pre
Tantbien es posible atenuar agentcs intcctixos coomplctos, cootno soma una reaction frente a comp nciucs propios, se produce una
cl virus do la poliemiclitis, de tai mantra que censcrxcn sus pro entcrmcdad autoinnumitaria . La artritis rcumatoide v la anemia
picdadcs antigcnicas pcro picrdan su pategcnicidad . perniciosa son ejcmp1on tic cnferntcdades autuinmunitarias
La sacun,tcio'n sc cstudiara mas a fiondo cn cl capitulo It). t ~ . ca 1) . 2 8 i .
Introducci6n al sistema inmunitario
Respuesta inmunitaria ineficaz: inmunodeficiencia . Si cxjs

Resumen: Fracaso del sistema inmunitario
tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS clemcntOI~ ( I C I sistema in-
munitaritl, CI indiiduu puede no SCI- capaz dr cllmbatir aclc-
cuadamcntc las intcccioncs . Estos trastornos sc dcmtminan
inntunodeficiencias . Algunos soil dclcctos hcrcditarios quc se
manificstan porn dcsptlcs del nacimicnto, Inicntras quc otros,
hipersensibilidad
comp cl sindromc dc inntunodcficicncia adquirida iSIDAj, apa-
rcccn postcriormcntc ~; \ . cal,s . 21-22 ) .
1
17
Respuesta inmunitaria exagerada : hipersensibilidad . En ~ I
alt,tmas Iliasillncs, las rcaccicmcs innttlnitarias son dcsprIIpIIrcio-
n-1- con respcctcl al ciafo yuc puede prosocar cl agcnte path
gcno . AcIcmas, cl sistenm innttlnitario puede desencadenar una SISTEMA INMUNITARIO
respucsrt frente a un antigcno inofcnsivo, coma L111 .1 nt0ICCtIIa
de alimelutl . Las rcacciones inmunitarias yuc sc produces puCLICn oQJE0O , ---_-_
provocar Iris problcmas quc cl pat6gc no o cl antigcno, s - cn cs
tos casos se dice quc se Ira IVoducido una reaccion dc hipersen-
sibilidad 1's . caps . 2 ;-26 ), por cjcmplo, Lis nutlcculas do Id su-
infeccion inmunodeficiencia autoinmunidad
perficic dc los granos dc poles son rcconocicias com" nntigeltos
por ciertos indkiduos, en los quc provocan ochre del limo o
asma .
0 40
Finalinente, ha\ ocasitmes en las yuc Cl sistema inInunittlio actua
normallncruc, pcro las respuestas clue genera stlponcn un inccm- autoantigeno
\ -cnicntc cn cl :imbito dc la mcdicina modcrna . I .os cicmplos Irris ajeno propio
importantes dc cstas rcaccioncs son los problcmas rclacionacios
con las transfusiones sanguincas s- cl rechazo dc cirganos . En cs
tos casos, es prcciso comparar cuidaclo samcntc los tcjidos Lie] do
nante y del receptor, dc tal forma clue cl sistema inmunitarro dc Fig. 1.20. Los defectos del sistema inmunitario pueden scr de tres
tipos: hipersensibilidad, inmunodeficiencia y autoinmunidad . Los dos
cste Ultimo no rcaccionc frente a la s ;ulgrc transfundida o el te- primeros son debidos a respuestas exageradas o insuficientes,
jido implantado . Sin embargo, todos cstos problcmas son cl pc- respectivamente . La autoinmunidad es debida a un defecto en la
quctio prccio quc had yuc paler por un sistema organico escncial, discriminaci6n entre to propio y to ajeno en el proceso de
reconocimiento inmunitario .
imprcscindiblc pare la protcccitin del indiciduo ti*cntc a las in-
tecciolics .
" Los individuos pueden sintetizar anticuerpos quc no

En algunas ocasiones, los individuos presentan reconocen a ningtin agente pat6geno conocido . ZQue
ciertos defectos geneticos quc impiden quc sus ventajas presenta este hecho?
linfocitos puedan desarrollarse . 4Que consecuencias
son las quc piensa usted quc tendra este defecto? Para evaluar el estado del sistema inmunitario de un
individuo, se suelen obtener linfocitos o fagocitos a
ZPor quc ha desarrollado el sistema inmunitario a to partir de su sangre . Explique en terminos sencillos
largo de la evoluci6n tantas formas diferentes de cual es la funci6n quc desempenan los leucocitos
defensa frente a los agentes pat6genos? sanguineos .
Cleflulas que intervienen en la respuesta
inmunitaria
Muchas celulas de diferentes estirpes estan adaptadas Existen subpoblaciones funcionales de linfocitos T
para Ilevar a cabo funciones especializadas en la respuesta con actividades colaboradora, supresora y citotoxica .
inmunitaria. " En la sangre circulan celulas fagociticas con
Los linfocitos B y T expresan receptores de antigenos marcadores de superficie especificos (monocitos y
especificos, asi como otras moleculas de superficie granulocitos), que tambien estan presentes en los tejidos
(marcadores) que son importantes para la elecucion de sus (p . ej ., celulas de Kupffer del higado) .
funciones. Los eosinofilos, los basofilos, los mastocitos y las
Las celulas presentadoras de antigenos son necesarias plaquetas intervienen en la respuesta inflamatoria .
para que las celulas T respondan frente a los antigenos . Los
linfocitos B reconocen los antigenos nativos sin necesidad
de que sean procesados y presentados por otras celulas.
I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan

l .as cc lulas tic I sistcntt inmunitario tic l'lrman a partir do I as cc lu-
las madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dos Bias do ditcrcnciacion receptores tic dim-cm), \ tluc sc dclunrtinan celulas ascsinas 11 .1
priluipalcs Jiif .? 1' : tural" \K, dcl ingles naturnl killtrS . I as celulas \K proceden
" la cstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos . do prccurs,rcs linfi)idcs tic I .t medula tSsca, c sc pucticn distim uir
\.'I,
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, nta- t*LInCiONlalIIICntC tic Ias CClulas 11 por su Capacidad para lisar
cniftgtn ncutrtitilos y y a otras rclulas . cicrias liners cclularcs cultisadas tic CCIUIas tUItltrraIC,, in rirrn x,
sin scnsibilizacitin prcS is ! aunquc II() st>n Cal, .tccs tic lisar celulas
Los linfocitos pueden ser celulas T, 8 o NK proccdcntcs dc tumor" rccicn c\tirpadtlsi . ,\Iorfilh)gicantcntc,
l .as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I Ias Cclu cstas rclulas prCSelltan CI aspCCto de linfocitos gralnlltlstn grand"
Ias 11 . l as ti lulas I w desarrollan a partir tic sus hrccursorcs cn cl ( I_GG, \ . m.is adclantc}.
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t. cn la medula osca tic Ills adultot . En la" as'cs, Ias Los fagocitos pueden ser monocitos/macrofagos
celulas B sc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsa de Fabricio . o granulocitos polimorfonucleares
Estos tirganos cn ltK (]tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()mi- I .tis tagocltt~s tambien mm tie dtiS clascs dltcrcntes, h)s Itlernt>Ci
.
nan organos linfoidcs central" o primaries. En clltls, los prccur Losmair(')lagos t los gralmloCittrs PNlmtn 6ilnuClc;urs . Fattn 1116-
. natts 17etieelt till nilclco caractcnstico, lobulado s, do tin'ma irrci;u-
sores tic Ias celulas B s T adquicren la capacidad para recontlcer
antigens, mcdiante la adquisicion tic receptores tic suherticie cs- lat (ptlhnu'wficol . Sc di\idcn .t su ccz Of nCUtrcSfilos, basofilos
pccifices. C()sillofilos, cn fiutcitrrl tic la rcsI,UCSta quC prCSCntan ',us granul()s
Origen de las celulas que intervienen en las respuestas inmunitarias
plaquetas
v vv_ celula madre
hematopoyetica Fig. 2.1 . Todas las celulas
a hematopoyeticas proceden de las celulas
madre pluripotenciales, de las que se
derivan dos estirpes principales; una de
ellas da lugar a las celulas linfoides y la
otra a las mieloides. La celula progenitora
linfoide comun tiene capacidad para
diferenciarse en celulas T o B, segtin el
microentorno en que se desarrolle . En los
mamiferos, las celulas T se desarrollan en
el time, mientras que las celulas B se
desarrollan en el higado fetal y en la
medula 6sea posnatal . No se conoce con
certeza el origen de algunas de las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), si bien
se sabe que proceden de celulas
precursoras hematopoyeticas . Las
celulas NK proceden tambien
posiblemente del progenitor comun de
celulas linfoides, que madura en el higado
fetal y posteriormente en la medula osea
posnatal . Las celulas mieloides se
diferencian dando lugar a las celulas
celula productora comprometidas que se muestran a la
de anticuerpos izquierda . Los eosinofilos, neutrofilos y
e .ila o celula plasmatica basofilos se denominan conjuntamente
celula de asesina natural (forma final) agranulocitoso .
macrofago monocito estirpe dendritica
Celula_~ que intervienen en la respuesta inmunitaria
citoplasnnaticos trente a los colorantcs acidos n . hasicos utilizados ell ()tra subpoblaciun tic Celulas'1' yuc presenta aspccto LGG es
tnitroscorpia . Adc mas, cstos tres tipos Lie Celulas cicrcen ditcrcntes Ixrhlaci(in tic Iintotitos - f gannnna/delta (cclulas T -,16) . Ell lo%
la
tinntiomcs ctectoras . I .os nnas InInncrosos soil los ncutr6filos, tic- tcjid(s lintuidcs, cstas cclulas prcscntan una mortirlogia dendn-
nomnin .td(s tannbicn PM\ Ipolinnorfimuclcares ncutrofil(sl, yuc tic .n (_/p. 2 .S) ; cuandor sC CUltisan in 170-0, SC adlnicrcn al sustrato
constituycn la mayona tic los Icucocitols circulantes (globulos Han- nurcstran ditercntcs cannbios nxrrt6logicos (/ q . 2 .b) .
Cos sanguineos), alrededor del 60 a 70% en adultos .
Celulas complementarias
A(iCnIAN tic I(rs lint(,tio,s t, lors fagocitos, en cl sistenna inntttnita-
rio ~ mICr( Icnc t .ur1111Cn una scric tic cclulas connplcnncntarias :
" ('clulas prcscmadoras tic antigenos ((TA), due prcscntan los
antigenos a las cclulas 'f y B .
" Hayuctas, yuc intervicncn en la coagulaci(in y en los proccsos
intlannatorios .
" .Nlastocitos, Clue ticncn sinnilitudcs cstructuralcs v tinncionales
,on loos polimortintuclcarcs basoifilos ell ciertos t1pos tic infla-
Inac ion (\ . Cal) . 23) .
" ( clulas cndoxcli .ilcs, yuc cxprcsan nnol&alas capaces tic reco-
norccr .t Ions leucocitos circulantes, coil to yuc controlan la Cir-
culation distrihuci(m tic los rnismos .
LINFOCITOS 2
I .os linfocitos se protiuccn a diario ct1 grandcs c .ultidades cn los 6r- Fig. 2 .2 . Heterogensidad morfologica de los linfocitos. 1) Los
ganos lintuidcs ccntrtlcs o primarios (c l titno y la nnedula 6sca tic los linfocitos pequenos carecen de granulos y presentan tin nucleo
adultors ( . -Mgunas tic cstas cclulas migran hasta Ios (irganos lintuidcs redondeado y tin alto cociente N :C . 2) Los linfocitos granulosos
grandes presentan tin cociente N :C menor, tin nucleo dentado y
sccundarios (bazo, ganglion lintaticos, amigtialas y tcjidor lintiridc granulos azurofilos an el citoplasma . Tincion de Giemsa . (Por gentileza
asociado a nnicosts) a teases tic] torrents sanguinco . Un scr hunna- del Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
no adultor normal potSCC LAWS 10 : CcIuLts linfoicics, y cl comjunto
del tejido lintiridc rcprescnta aproximadanncntc tin 2"tic del pcur cor-
poral total . Las cclulas lint oidcs ccmstituncn alrccictior del 2(176 tic los
leuc(x itors circulates tortalcs . MUChas cclulas lintuidcs tnaduras son
tic vida larga, N' pucdcn pcrsistir Co(nno cclulas tic nncnnonia durante
\ .trios aiurs o incluso ducnntc toda la soda LICI individLIO .
Los linfocitos son morfologicamente heterogeneos

14)s linti~titl,s tluC sc orhNCr(an to till 11(kils s .ui1ulnt") c()[nctn-
d(n1 .tl IIrCSCntall III ut dI\CrM)s Ltnralh), h Itl tint dC dlantctroIy

mortoloopas . Ha\ dltcl-ClICIas en CuAntor al c()lunncn rclAtisor Lie]
nucleo- v cl citoplasma (cociente N :( : ), la forma del tnIClco la
prcscncia o auscncia CIr granulos azur(')filos ( .NN 2 .2) . .
Niccliantc rnicroscorpia y una tinciom llcrnatol(Igica clasica,
conxr la tincion tic (iicnua, sc pucdcn obscrsar don tipos nnor-
tol(igicos tic linfocitos ell la circulaciom . Unos son rclativanncnte
pcclucnos, carecen tic granulos \ prcscntan tin cociente \ :(' ele-
\acior . Los otros son ntas grandcs, I,rcscnt :ul tin mcnOl' COCicntc
\ :( ;, conticncn granulos azurofilos intracitoplasrnaticos y se tic-
norminan linfocitos granulosos grandcs I LGG) . Los LGG no sc
dchen confundir coin los granulocitos, los nnonocitos ni sirs pre-
Cursorrcs, Clue tambicn conticncn granulos azurofilos .
Celulas T sanguineas en reposo . La nnavoria tic cstas cclulas

csprcs .ut rcccpto,rcs I Alabcta i CCIuLns l' a(3 ; \-. rnas ,aiclante) )
pucdcn adoptar Cualtluicrd tie las don mortologias conncntadas .
La nna( ona (95':6) tic las cclulas T colaboradoras I Ti i, del ingles
T helptr-l y una alta proporci(in ( 50%) tic la% cclulas - h citototxicas
(T( 1 soil de tipo pcyueflo (no granulosas y con tin alt(- cociente
\ :(') . Adcmas, posccn una cstrLICUIr.t Citoplastnatica dcnomtina-
da ~, cucrpo tic Galk, clue csta formada Ixrr una acumulaciom tic li Fig . 2 .3 . Ultraestructura de una cblula T no granulosa . La
sosotnas primarios auciados a una g()tiCUla lipidica . El cuerpo tic microfotografia electronica muestra el cuerpo de Gall IG)
caracteristico de la mayoria de las celulas T en reposo . formado por
Gall sc dctccta tacilmcntc nncdiantc cl cstudio citocluinnico tic las lisosomas primarios y Line goticula lipidica lflechal . .10.500.
enzitnas lisosontalcs y mediante Inicrosco(pia clcctrornica (fip. 2.3) . Reeuadro : El cuerpo de Gall se observa tambien mediante
Mcnos del 5% tic las Celulas Ttt s, tin 5(t'%, Lie las cclulas '1'( pre- microscopia optica y tincion para esterasas inespecificas, en este caso
scntatl cl otro aspecto Inortotl6gico . h.stas cclulas Inucstran Inor- en forma de tin unico opunton . X400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
f6logia LGG, ell la title sc obscrsan limrsomnas disperses ell todo Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edition, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
cl citoplasma y urn aparato tic Golgi bicn dcsarrollado I.fq. 2.-I) . En and Febiger, 1988 .
ratoncs no se observan Celulas T( coin tnortulogia L( ;G .
Lintocitc ~,
Celulas B sanguineas en reposo . Estas cclulas no prcscntan Los linfocitos se pueden identificar de acuerdo
CLiCr-1)0s (IC (;all Ill rrrrn- li)loeia I .(.16, . ski citoplasnia cst:i replc- con una serie de marcadores caracteristicos
. lint<)Citos (asi coma utros ICHCOCitOS} CXprcsan kin Bran nu-
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~ aislaclos (ft,H . ?.,7;1 . h:n algunas LOS
ocasioncs, sc cnCUCntrall CCILILS B acti)adas en la circulacioin yuc nicro dc rnolcculas dc supcrficic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
prcsentan kill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarro- para distinguir i,o «marcar-) Lis distintas poblacioncs cclularcs .
Ilo iJuq . 2.81 . 1:.n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi :utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecificc)s . Se Ira
Celulas NK. A I igual title las cclulas T -;ii v clue algunas cclulas dcsarrollado Lilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatLira, dcnomi-
1-( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr ski nu>rti)logia 1 .( ;G . Sin em- nado~ sistcma ( :1), ell cl clue cl tcrmino (:D ~dcl inglcs cluster
bargo, prcsentan una nra\ or c:uuidad dc gMILL los azurcifilus yuc dcshination, c1enominacion dc grupo ;i ciesigoa grupos {chrsters)
las cclulas granu1rrsas'f . do IllticuCI-I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CS-
pccificarrtcnte a kin determinado marcador Mill it-. El sistcma (:I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs fl-CntC a :urtlgCnos ICUCOcit .MOS Ittr
nianos . Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, y en una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
LiC cacia :urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICU-
cocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e

acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna kin
1111111CI- o ( ;1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar
cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- e-

conoce each una tic los grul,os Lie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .
Fig. 2.4 . Ultraestructura de una celula T con morfologia

granulosa. Los granulos electrondensos y negativos en la tinci6n
de peroxidasa (lisosomas primarios IPLI) son tipicos de estas
celulas. Estan dispersos a to largo de todo el citoplasma,
encontrandose algunos de ellos en las proximidades de on aparato
de Golgi (G) bien desarrollado . Se observa la presencia de muchas
mitocondrias (M). ,10.000 . Recuadro : Mediante microscopia optica Fig. 2 .5 . Morfologia dendritica de celulas T ,, o procedentes de
y tincion citoquimica frente a la fosfatasa acida, se observa kin las amigdalas. Esta poblacion de celulas T se encuentra situada
patron de tincion granuloso. .400 . Adaptado de D Zucker-Franklin, principalmente en las regiones interfoliculares dependientes de
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and celulas T. Observese la morfologia dendritica de las celulas . Anticuerpo
Pathology, vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea anti-y(i de las celulas T e inmunoperoxidasa, " 900. (Par gentileza del
and Febiger, 1988 . Dr . Favre, publicado en EurJ Immunol 1991 ;21:173, con autorizaci6n .)
Fig. 2 .6 . Modificaciones morfol6gicas de celulas T -b terminales de los fil6podos. x20 .000 . (For gentileza de los
elonadas in vitro. 1) Las celulas se adhieren al sustrato de forma Dres . G. Arancia y W. Malorni, publicado en EurJ Immunol
parecida a coma to hacen los macrofagos . ,6.000 . 2) Las celulas se 1991 ;21 :173, con autorizaci6n .)
alargan, formando ur6podos, y separandose dos filopodos polares.
" 2.000 . 3) Formaci6n de placas adherentes en los extremos
celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
Aunque en algunas ocasioncs CS jail definir los marcadores tic csta

manes, esto no sien)prc es posihlc . L'n marcador puecic scr till
marcador tic maduracion en una linca cclular v tic acti) -acion en
otra . Par ejcmplo, las CClulas 11 madttras I)icrdcn cl marcador
CD 10 presents en las celulas 13 inntaduras, atuttluC to rcCUpcr:tit
cuando se lCtivan /iq . 12.14) . Aticntas, cn algunas ocasianes
las cclular u pressman una baja concentrtci(')tt do ntarcad(~rcs do
~~actitacion-, \ Sit ntimcro aumenta tras la aCti),ICi(in . Un CjC(ttplo
tic este tenonteno to constitu) c cl incrcmcnto en la exprcsion tic
Ids mOICCUlas del Complcjo principal tic IustOCompatihilidad
do class II i C PH 1 cn los monocitos tras la acti) acion coil IFN7 .
Los marcadores celulares se pueden agrupar

en ((familiar»
Las nta1CCulaS tic 1 .1 su1)crficic cclular sc I)ucdCn :t rup :u- Cn un,t
uric de lamilias dilerenics clue, dcsdc tin I)tmto do )istt etoiuti
E vo, probablcmentc proccden tic unos pocos genes anccstrllcs .
Entrc cstas familiar, yuc se tiistinguCll por Sit CstruCtura mole-
cular, se CnCUCntran Ios siguiCntCS grupos principalcs :
Fig. 2.7 . Ultraestructura de una celula B en reposo . Estas " La superiamilia tic las ill nttutoglobuhnas, que Csta torntada
celulas no contienen cuerpos de Gall of granulos . En el citoplasma se por molcculas coil caracteristicas estructurales parccidas a ]as de
observan ribosomas dispersos (R) y fragmentos aislados de reticulo Las inmunoglobulinas . En esta tamilia sc encticntran CD2,
endoplasmatico rugoso (E) . El sistema lisosomico de Golgi de la CI),;, ( :1)4, (1)R, ( :PH tic clascs I \ II y nntchas otras .
celula B se desarrolla solamente tras la activacidn de la misma .
x 11 .500 . La tamilia tic las intcgrinas, Compucsta por molcculas hctcro-
dimcric :ts t6rntacias por cadcnas u . t- P . Dcntro tic csta tamilia
se distinguCn una scric tic suhtantilias, todos los micnthros tic
una deterntinada subtantilia comparten la misma cadcna j3, di-
ferenciandose tinicamente cn la cadcna u . La cadcna 13 de una
tic Cstas sul)tamilias i ]as intcgrinas (i, I cs ( ;D I . Esta cadcna sr
puedc encontrar asociada con CD I I a, CD 111), CD I lc o LID,
dand(t lugar a los antigcnos linticita rios tic su1)crficic LFA-1,
Mac- I f ( :R3 ), pl50,95 f CR4'E o ul)j3 quC sc cilciiciitrail coil
freatcncia en los leticocitos . Fit otra suhfamilia +; las integ,rinas
(3 + j, la cadcna [3 cs ( ;1)29, que tamhicn sc puecic asocial- con cti-
tcrcntcs cadcnas a, v a la yuc I)crtcnCCCn los marcadcn- CS VI .^1
i,del inglcs ven late activation, ictivaci()n ntuv tardia) .
" Las sclcctin .ts f E, I, Y P h; , clue son cxprcsadas POI- ICLICOCitO',
f I .) o por celulas cttdotclialcs acti) alas ( F v I) ) . Pl-esentan una
Cspccificidad tic ti1)o Icctina tircntc .t ditcrsos azticarcs pcrtc-
nccicntcs a glucoprotcinas tic meml)rana altamcntC glucosila-
das, por cjcmplo CD43 .
L(» protcoglicanos, entrc ION quC se cncucntra CD44, que tic-
nen )arias sitios do tmiott para gluc(tsamin(tglucan(»
sumo cl condroitin sulfato .
En otra tamilia tic marcadores Ccluhu-C, SC inClutcn la su1)Crtiuni-
lia del latl(~r de necrosis tuntoral CI-NF, del inglcs tlomw nrcro-
Fig. 2.8 . Ultraestructura de tin blasto de celula B. La cio f~ctorj v cl tactor tic crccimicnto ncrvioso +; NGF, del inglcs
caracteristica principal de las celulas B activadas es la maquinaria nerve itrntvtlj tiuctnr - }, la supcrtamilia tic lectinas tic ti1)o (1, coma
celular para la sintesis de inmunoglobulinas, compuesta por el CD23, y la tie rcccl)tores transmcmhrana, COMO Cl tic IL-6 .
reticulo endoplasmatico (E), polirribosomas libres y el aparato de Cabs dcstacar quC cstos marcadores cxprcsados por los lin-
Golgi (G), encargado de la glucosilacion de las inmunoglobulinas .
7.500 . IoCitOS SC puecien detectar tamhicn en celulas tic otras estirpes,
coma CD44 (clue SC suck expresar en celulas epitclialcs) . Las
molcculas tic superticie (marcadoresI sC pucdcn detectar utili-
zando coma sondas anticucrpos fluorcsccntcs +,hq. 2 .1) . F.ste cs el
funclamento tic la tccnica de citomctria tic flujo, quC sil-s- e para
Los marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasificar sc- haccr rcCUCnt(ts \ separar la% CClulas tic aCUcrdO Con Sit tamaf o y
gun la informacion que ofrccen acerca tic la celula . Par ejcmplo : con sit intensidaci tic flu()rcsccncia f \ . cap . 29 Y, )' que Ira ret olu-
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una de- cionado Ios estudi(~s s((brc Ias pohlaci(mcs do tclulas linli(idcs .
tcrntinada linca cclular, por cjcmplo (:D3, que solo se cn-
cucntra Cn las cclular 1-. celulas T
" Los marcadores tic maduracion, que se expresan transitoria Las celulas T se pueden distinguir segun sus diferentes
mcnte durante cl periodo tic diferenciacicin celular, por cjcm receptores de antigeno
plo CD I, (]tic solo se cncucntra ell Ids celulas timiCas en pro- Id mCj()r m .~rcati(tr tic las lincas celulares T es cl receptor tic Ias
ceso do dcsarrollo, I)cro no cn las celulas T ntatittras . CClulas I i l (-R 1 . Hov cn dia, se conocen dos tipos tic I ( :R hicn
" Los nrarcatiores tic actitaci()it, por cjcmplo cl receptor tic tac- dcfinidc(s ; una Cs tin hctcrodimcro CompucstO POI- clos polipcp-
tor tic crecimiento tic baja afiniciad tic las celulas T i receptor tidas ((,t ) X31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cs-
do II .-2, ( :1)251, title solo sc cxpresa cuando la celula ha silo tructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lo°f
Cstinutlada por tin antigeno . t . 61 . Ambos receptores sc encuentran asociad(s coat tin conjun
Linfocitos
otros critcrios ; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs:ui

Detec. marcadores eel. T mediante inmunofluorescencia
niarcadorcs do cclula NK (( :1)56, (:1)57 \ CD I l b/( :l)181, pr(
ducicndo I I A pcro no It, 2 ~pr(iliterando dchilnicntc cn prc-
scncia do anrigcn(x i . minigcno% .
antigeno Los linfocitos T uji tambicn se pueden clasificar

antigeno comtin
especifico antigeno de acuerdo con las citocinas que secretan
de Ias especifico I .a diccrsid .a d hrnci(mal do I ;as cclulas l tambicn Ira yucd .id(, dc-
celulas T; de Ias
mostrada mcdiantc cl cstudio dc los patroncs dc iccrccii>n dc ci
antigeno celulas Ti
comtin tocinas dc ditcrctaes clones de cclulas I'll . lauto ell Ios rat(mcs
como en lo% sores hunian(,s, se hall dCSCUbicrto dos grupos dc
clones dc Milks l' ( :I)4 - . I .a subpoblaci(in Tilt sccrcta IL-2 e
IF\ ,, micntras clue la suhpohlacion 'fH2 sccrcta II . 4, 11, 5,
IL-6 c IIA0 {fl(J . 2.10; v. cap. Ill. I.a s celulas I'H I Ilcvan a cabo
Fig. 2.9 . Los anticuerpos monoclonales de ratbn dirigidos contra un di\crsa, tirncioncs rclacionadas cots la citotoxicidad v Ias rcaccio-
antigeno especifico de una subpoblacion de celulas T citotoxicas (Tc) nes infhanaat(trias IoCACN . En consccucncia, cstas cclulas soil ina-
se uniran a dichas celulas, pero no asi a las celulas T colaboradoras
portantcs ell la luclaa contra los pauigenos intracclularcs, cntrc Ion
(TH; por ejemplo, CD8) . El anticuerpo unido se puede detectar
mediante anticuerpos frente a inmunoglobulina de raton unidos a una yttc SC cncucntran sirus, bactcrias i . parisit(s. Las cclulas TI12
molecula fluorescente . Esta tecnica permite identificar y recontar las estintttl .u a con nraaor cficacia a Ias cclulas Ii para clue pr(dilercn y
subpoblaciones de celulas T. prodttzcall anticuerpos, por to clue So funci6n principal es la lu-
claa contra los naicroorganisnios dc c ida librc (inmunidad hu-
moral ) .
En la . /itjura 2.11 sc imicstra un rcsunicn dc Ios principalcs
nwrcadorcs dc Ias cclulas T up ell laumanos v ratoncs .
Las celulas T ,i son especialmente abundantes

en las superficies mucosas y la epidermis murina
to de cinc(t polipcptid(rs, cl c(nriplcj(> CD3, clue est:i tin-niand(, I-IN cclulas l ';6 .tln(nd;ua cspcci,tlnuntc cn Ion cpitch((s nlui()i(rs,
cl conaplcio receptor dc Ias cclulas h fconiplejo 1-CR (;1)3 ; COIISUtrnCrt SUI0 una pcyucna harts sic Ias cclulas I circulantcs.
i . cap. 71 . Aproxinaad :unentc, un 90-95)%, dc Ias celulas T Bangui 1:11 los ratoncs, I :a mat(aia LIc los lintucitos intraepitclialcs ( LIF
ncas son dcl tipo uj3, micntras Clue cl 5-10`%, rcstantc cxprcsan yd . s(na cclulas 'l Mi \ cxprc'sata (:1115, un tnarcador yttc no se suck
cncontrar en la naaVW'ia tic has cclulas dc este tip(( circulalltcs . SC
Ciertas celulas T (iii expresan CD4, mientras
que las demis expresan CD8
Las cclulas I ulS is burden subdixidir ell d(rs 1)(,H .wi((ncs dire
rcntcs, clue no l,rcscntan supcr`x>sici(in entre Si : HIM sul,pohlaci('m
poscc cl marcador ( ;D4, y «colabora ,> o actua conlo «indtlctora-
de [as rcspucstas intnunitarias Ch 1?, rnictnras que la otra subp() Subtipos funcionales de celulas T
blaci(in poses el naarcador ( .I)5 c . ejcrce una fiuaci(in prcd(mai-
nantcnacntc citotoxica i Cc l . ('onao Ias cclulas I' ('1114 - rcconoccn
a sus antigcnos cspccificos asociados con nao1CCttlas C.PH dc cla-
ss 11, micntras que las cclulas T (:DS' reconocen antigcnos aso-
ciados con nao1cCUlaS CPI I dc class I {\ . cap . 7), la prcscncia do
('1)4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1' 1_f?q . 2.111 ;1 . I'll pequcno por-
ccntajc dc Ias cclulas up not cxprcsan ni CD4 Ill ('D8, Ago yuc su-
ccdc ell la mayor parts dc hts cclulas T y(i eirculantcs . Pocas cclu-
las T yo circulantes exprcs .ua ('D5, :a ditcrencia de Ias tisul .ircs.
Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas

CD4' y CD8' (( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1' ( :D4' N un 51f%6 tic [as cclttLIS - I ( :1)8' SOIL linti,cit(ts PC
yucf os no granulosos . Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- i-
dir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipica dc CD28 s CT1.A 4. La cxpresiim dc (;11128 por Ias cc-
lulas l ( :D4 - h:ICC yuc se t'mIGa una sefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigeno sobrc has cclulas'I uji, cvitando asi la
ancrgla yuc SC pr(x1uci6a tras la uni(Sn do 'IVR con Cl antigeno
solo . Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (]tic
(:11125 sc hall unido con sus ligandos 117-1 1CD80 ;i y B?-2
C('11156'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadoras dc .tntigcno y la Fig. 2.10 Las celulas T expresan TCR de tipo Iii o uji. Estas
intcraccicm do csta na((ICcul :a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc celulas se dividen en los subtipos CD4 y CD8, segun reconozcan
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna:is Ias cclulas '1 uj3 cx antigenos (peptidos) con CPH de clase II o I, respectivamente .
Las celulas T CD4 se subdividen a su vez en TO y TH2 en funcion de
prcsan distintas isotixnaas del .uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de que las
i (:11145 ) . Sc considera clue es CD451Z(), en lugar de (:111451Za, cl celulas T f(; y las celulas T CD8, all tengan un perfil de citocinas
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, .I clasifcaciun dc 1()s definido .
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ;a
Celulas que intervienen en la respuesta irlmttllltaria
Marcadores superficie celulas T humanas y murinas Celulas B

Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5 y cl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic inntti-
CD45RO nooglohulinas tic superficic . Estas innrtmooglohulina% marcadora%
CD45RA Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadas en
la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti

cns
TC° I -D4f=L3T4i Cots de antigcnos . Los reccptorcs puedcn set- dcteciados cn la su-
perficic tic las CCIUlas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
C C: . Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% y cspccifii( , s do la innuutooglobulina
todas, TH
tic la espccir cn cstudio. (uando Ias iclulas tic tirlcn corn innrtr-
"
CD28 . las
cilulas nortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula B ulla tluOl_CSCCnCia
T Coil aspecto ~ , allUlar- Ifrrt . 2.121 . Los antiiucrpos divalcntcs tren
CD5f=Ly-1 I
tc a Ias innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I(r% rcccptoorcs
(CD7) s i ~:D8f=Ly-2,31
tic superficic \ los entrclazan, dando lugar a , parclic%- do innur-
en sec ;
(Thy-11 noglobulina distribuiclos poi la superficie cclular. ( :uando [as ce -
humanos
solo en lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Com-
ratones plcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tin extrcnto de la irlula, obscrv:indosc cntoncc% una c%Pccic de
,
Fig. 2.11 . Hasta la fecha, la molecula CD7 solo ha sido detectada an ^caperuza-, I % .1!q . 2.12, rcciradrnl . Una vez tirrmada c%ta cape .
la especie humana, mientras qua Thy-1 es especifica del raton. Los ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
marcadores qua figuran entre corchetes son los equivalentes murinos tic cs dcgradatia . Este trno~ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
de los marcadores humanos . La mayoria de estas moleculas
pertenecen a las moleculas de adherencia de la superfamilia de las obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinas tic superficic,
inmunoglobulinas . tanto en Ias iclulas B coma en otras tipos de cilulas.
El complejo areceptor de las celulas B»

La ntav()Ir,t tic I :ts iclulas B Itturtut :ts tic s.tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn tic innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, IgN1 C li;l)
Ita ticmostrado que Ias cclula% ('ll8 - -! oi prc%cntan till rcpcrtorio tic
I:v. cap . 61 . I'ara una cclula 11 concrcta, Ion puntos union al all-
tic rcccptorc% tic celulas T dirigido timdantcntalntcntc trcnte a tigeno do combos isotipoo% soot identicos. \Mono% de till 105. de las
tictcrininados antigcnos bactcrianos of I,irales (supcrantigcnosl, celulas circulanics cxpresan Ig(_i, IgA or IgE, aunquC cste tipo
porr to que sc supone que Cstas Celulas pucdcn dcscmpcfIar till tic Celulas si title se encticntran en mayorcs Cantidaclcs cn dctcr-
papcl intportanic cn la protccci('m tic Ias supcrficics nurioosas del minados lugarcs del organismo, comoo lxor cjemplo ]as Celulas pro
(orgallisnlo. ciuctoras tic IgA tic la nttICor%a intestinal . l a innumoglohulina %c
CnCUCntra asociada a otras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
Las celulas T comparten algunos marcadores la B, titrmando cl -contplcjo receptor tic antigeno tic Ias Celulas B
con celulas de otras lineas ( It( - It, del inglcs B ti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acec-
11 .1%ta CI ntoanCttt0, lICtttor% dC%,r'lto ali;ti+u)s tic for% 111,11-tdorrCs sorrias- Soil hcterodintcro% tic Igu ((*1)79a i c lg(i i ( .1)79b i, uni
:Clularcs \ rcccptorcs espctrti :oos tie antmcno que Caractcrizan a T11Cdi .mIC CTIIACCI di .(rlti,If, !IC! CI- 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC 1,1,7,7i, III AT)
I .ts subpoblacionc% de Celulas F. Tatnhicn cxistcn cicrta% mole-
culas de superficic que se cxprcsan en toodas Ias Celulas I' I m:trca-
dorrcs pan-T), y que se Cncucntran tatrthicn cn otras lincas ccltt-
larcs . l'n burn cjcntplo tic loos ntismos soil los rcccl~torc% tic
tic
critroocitos carncro i ('I)2 ~ . /n riro t . cn circunstancias norrnta-
IC%, la n10ICCUla ('D2, juntoo Coil cl Contplcjo T('R-('l).i v otras
glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahora ell la acti\acilrn tic Las ce-

lulas T mediante sot union a till ligando aciccuado. Sin embargo,
( I)2 se encUcntra tambicn aproximadantcntc en cl 75"s, de Ias
cclula% \K (a).3 . ()tra molrcula, relacionada Con la acti\-aci(in de
Ias Celulas T, (:l)5, %e Cxpresa en codas Ias Celulas - I' %' Cn una sub-
p(olilaci6n de celulas B. AunquC ( :1)5 SC pIICdC unir a (I)72, no
%c sahc Con cencza si c%tc cs cl ligando fisioologico cn Ias cilu-
las 11- ('1)7 aparcce cn la mayoria de la% cilulas \I; %. T. En el
apCndiCe SC inCluvC una lista C()Inplcta tic towia% Ias mooleculas ('1)
tic 1 .1% Celulas T, algimas tic Lt% Wales aparcccn tambicn cn otras
Celulas tic origcn Itentatopoyctico . Las celulas '1 nttrrinas cxprc-
s,tn marcadorc% parccidos a Ions tic Ias celulas T hurnanas .
Celulas T supresoras
Aunquc cxistcn ,taros indicioos tic la cxistcttcia do Cc1Ula% T su-
prcsorras Cl's i cspccificas tic antigcno, no cs probable que cotnsti- Fig. 2.12. Celulas B tenidas para detectar Ig de
tuvan una subpoohlati(in indclmndicntc t ni\cl timcioonal . Sc Ita superficie . - Cs+.rla6 L + ;~d+ duds ~-+, d+o;v-lyhi ila~+t~,r:+(tt
muestran una fluorescencia de superficie anular a la luz
ohsrrvado quc canto Ias cclula% -I CI)4' coma Ias ('l)8 - pucden
ultravioleta en frio . En el recuadro se ve una redistribution
sttprimir Ias rcsptic%tas innttinitarias ; este ten6meno x ptiedc pro- polar (xcaperuza») del anticuerpo cuando se incuba con We
ducir ntcdiantc citotozicitiad dirccta trcntc a ]as celulas prescnta- a 37 °C . "300. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
dooras tic antigrnor%, ntcdiantc cit(rcinas -sultrcsoras ,, iv . rap. 11 l, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
poi I,t rcg,ulaciom ncgativa tic la transducci(in de la seial )cite
("I . Lea and Febiger, 1988 .
raccioon entrc LA--1 v sus ligandos; v. arcs) o a craves de una
red idiotipica (\ . cap. 13).
Linfocitos
el caso do los componcntcs indis idualcs dc I conlplcjo TCR-CD3, que se diferoncian a trascs do: una sria distinta yue las cclulas B
participan en I(rs fell'rnlenos de actn -acioin cclular . «comcncionalcs ,, del subtipo 132 .
Ademas del marcador CD5 de las cclulas T, las cclulas B
Otros marcadores de las celulas B y subpoblaciones nnrcstran marcadores do otras lincas cclularcs, coma C:D40 do: al-
de las mismas gunas celulas dcndriticas .
Las CClul.ts B 11Ur11,ULIS 1 la, n1urmas Czhrcs :ul tanlbicn ((u -(n nru-
cadores (kii, 2.13) . La masoria dc las celulas B poses antigenos Celulas asesinas naturales (NK)
Cl'H dc class 11, quo: son importantcs en los proccsos do cola- Las cclulas ascsinas naturalcs NIA i c~,nstitulcn Cl 1S'yo dc los lin-
boraci6n con las cclulas T. Estas molcculas dc class II son I A folcit(1s s,u1gujnoos, s n(( C\hrcsu( I, rCCCptores dc antigeno dc
o I-E en cl rat6n, y los antigenos HLA-Dp, 1)L \ 1)R en los so- cclulas B iii T.
res humanos . En ]as cclulas B sc suelen cncontrar receptores do
los conlponcntcs del complcnlcnto CA) (( :R1, CD351 y C ;3d Marcadores fenotipicos de las celulas NK
(CK2, CD21 +, yue tambien cstan rclacionados con la actisacicrrl La nlaloria de Ion anti;(cnos CIC suhertiCIC yuc sc dctcctan en las
t posiblcnicntc con cl «ascntamicnto- do las cclulas . Las intc- celulas NI< mcdiantc anticucrp((s nu~no(d(malcs aparcccn tam-
.
raccioncs do ((19/( :1)21 con cl compicniento asociado con hicn en [as cclulas T o en los nloru)cit(rs,/ nlacro'~taL~os . En la,lirtll-
antigeno docnlpcilan un papcl cn la acti\aci61l dc las celulas B in- r-a 2 .1-1 se ntticstran los principalcs matcadoi-cs dc ]as cclulas NK
ducidas por antigeno a ti-as cs del receptor dc an6arcrpos yuc li- humanas, asi como las celulas quo tamhicn los posccn . para idcn-
gan antigenos . Ademas, posccn receptores para la region Fc do las tificar las celulas NK cn poblacioncs lint6citarias puriticadas
IgG cx6gcims f Fcyltll, CD32), yuc dcscmpcnan alg6n papel en SC SUCIC11 utilizar antictlcrpos nlonoclonales fronts a (11)16
la transinision dc scnalcs negatisas a las celulas B . f FcyRI I I ;I . C: D 16 participa en una dc las s- ias do activaci61l de las
Los principalcs marcadores utilizados en la actualidad para cclulas N K, , tanlbien se e\presa en los neutr6filos, algunas n1a-
identifcar las cclulas B humanas son ('1)19, CD20 v CD22 . crotagos ~ en algunas cclulas T yc&
()tras molcculas caractcristicas do las cclulas B Immanas son En los granulocitos, CD 16 SC cncucntra tijada a la mcnlbrana
C:D7 2 78 y ( :D"'2 . La molecula CD72 tambien ha sido detecta- cclular mcdiante un venlace tirst:ltidilinositol glicano (1'I( ; ) , nlicntras
T y(i
da en cclulas marinas i L1 b-2 ), junta con 11220, 1.111 .1 \arialitc dc yuc las cclulas NK exprcsan la torah transt11cnihrana do: la
CD45 i Lvh- Jl do: alto peso molecular (220 tidal} . CD40 CS una molecula . ()tro marcador importantc dc las cclulas NK cs CD56 .
n101ccala inlportante dc ]as celulas B, rclacionada con las inter una n1olccula do adllcrcncia lioni6fla pcrtcnecientc ,1 la superta-
.
_ft
accioncs especificas onus las cclulas T v B l \ . 11 .5 ;1 . milia de las in munoglobulinas ( N CAM J . l:n la actualidad, los cri-
Las celulas B sc pucdcn dis idir en dos subgrupos, B-1 6Mac- tcrios para idcntificar una cclula NK 11un1ana son la ausencia dc
1 , Cd23 ) y B-2 i Mac- I , CD23' ) . La mayor parts de [as cclu- C,D3 en prcsencia de CD56 1 ./o ( :D16, aunyuC en un pcyucfo
las 13-1 nulestran cl marcador CD5 (L1 I ), prcscntc cn-iginalnlcntc porcentajc dc las cclulas T se pucden rcconocer anlhos marcadores .
solo en Ids cclulas T, cu1'a tunci6n en [as cclulas B sc ignora, aun- Las celulas NK en reposo tamhicn ezpresan la cadcna (3 del recep-
yue se asocia corn cl receptor - de la cclula B i BCRI \ pucdc estar tor dc IL-2, un receptor- de afinidad intermedia v 70 kdal dc peso
inlplicado en 1,1 regulacion do la actil aci6n de dichas celulas . Las molecular, v la cadeoa 7 transductora dc se-ill, connin para cl re-
Moths B-1 producer de tirnm espontanea los dcnominados an- ceptor de IL 2 y otras receptores de citocinas . Pot- tanto, la csti-
ticucrpos naturales, yuc comprenden tanto anticuerpos antilrle- nxrlaci6n dirccta con IL-2 prosoca la actin-acidn dc las cclulas NK .
tcrian0s CUr110 anticuerpos contra autoantigcnos, como ADN, Es intercsantc cl 1lecho do yuc las cclulas T coil morfologia
IgG Fc, fostcllipidos y componentcs del citoesqueleto . Estas cccs dccir, las cclulasT yii 1. una parts dc las cclulas T (a(i (DS-, tam-
lulas se encuentran principalniente en la sangre lulmana neona- hicn esprcsan cste receptor de 70 tidal . lodas estas cclulas respoii-
tal 1- cn la can idad pcritoncal dc los ratoncs, y csistcn indicios de den ante la II .-2, adquiricndo propicdades citot6sicas inespecifi
Marcadores de superficie de las celulas B peiifericas humanas y nltxrlas Marcadores de superficie de las celulas NK humanas
raten ser humano marcador otras celulas quo to poseen
;1' CD16 i;I 1. 81111 unrt i~incru~ :R . :~ili.ilas T, gr3n,ilocitos,

algunas macrofagos
Igs , CD 40
Ig"
I gu CD11b granulocitos, monocitos,
Igl ; Igs algunas celulas TB
CD40
CD2" todas las celulas T
', :HLA-D
Ly2 [C0721 CD7 todas las celulas T
Celula B UN CD22
CR1 CD8 algunas celulas T
' At CR1 (CD35)
CR2 *~ j~'`'*CR2 (CD21) CD56 una minoria de celulas T
B220ICD451 ~` CD72 CD57 algunas celulas T
Ly-1 ICD51 s-F- RII (CD32) IL-2R (cadena li) celulas T activadas y en reposo
Fc-; RII Vv1 E-R
KIR algunas celulas T
KAR ?
Fig . 2 .13 . Muchas de estas molcculas son hom6logas; se muestran
coloreadas de la misma manera . Los equivalentes humanos a las 'expresado en el 10-80% de las celulas NK .
molcculas murinas se muestran entre corchetes (f 1) . B220 fue
denominada previamente Lyb-5 . Las cadenas Igu e Igli se asocian con
la inmunoglobulina de superficie (Igs) y dan lugar al complejo
receptor de las celulas B . Los n6meros CD se muestran entre Fig . 2 .14 . Ninguno de estos marcadores es especifico de una linea
parentesis . celular . KIR : receptores inhibidores de las celulas asesinas;
KAR : receptores activadores de las celulas asesinas .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
cas, t . sc dcnoniinan colcctitantclltc Celulas ascsinas actiradas poor fin Activacion de las celulas B y T
tocinas i LAK, dcl ingles lrrnphokine activated killer) . I as celulas I as CCIULIS I c I> sc aCtit an Cu :utdor NC uncrt a stns Anti gcnos cspc-
LAK destrutrcn la, celulas tunttrrdICS j0ccncs t, tin cspcctro ntas an,- Cificoos . Lay :clulas h necesitan "\cr ., al anti Clio asociado a nto-
111itr tic celulas ncoplasicas quo: las Celulas NK en rcposo . Iccults ('1111 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
L'na ditcrcncia importantc cntre las Celulas NK humanas ~- yuc I :ts celulas B soil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
murinas es la prescncia cn estas ultimas dc mcnos granulos azu- suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actita-
rcifilos, pero dc macho manor tarnaflo . En la /itrura 2.1 i sc nurcs- das, salvo cn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1000las
tra trn rcsuntcn do hos principalcs marcadores tcnotipicos tic Las Coil cap.tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la ac-
cciulas NK nTtrrinas . tnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccifica dcl an-
tigCllto a Itrs rCCCptores tic las celulas T t . B, es precise la intertell-
Funciones de las celulas NK cioin tic otras mo1000las tic supcrficic, cosmos CD28 para las
I t luncisill Iisiorlug]CA kie has celulas NK consists en rcconoccr v cciulas T (\ . cap. 11 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
dCStruir tictcrmilladas Celulas rumoralcs (f%7. 2 .M \ celulas incl alltigcllo SC SUCICn producir en los tcjitios linf6i(ICS, t. pucdcn scr
fcctatias porr virus. No sc Conocc con tictallc cl mCC;utisnto ntc obscrc adas in vitro cultit ando linfocitos cn prcscncia dc till agen
di,urte cl quo: estas celulas reconoccn a sus objetitos. Los diatin- tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran :
iors subtipos dc celulas NK cspresan nttolcculas do la supcrfamilia " I.1 antigcnos quo: rcconoccn )ors receptorcs strperficiales .
tic Los Ig que rcg,ulan su aCticMad -ascsina-. Algunos prOdLlCtOs tic " AntICUerpos n1rn10Clon1ales frente a (D .i- CCR.
Itss alclos do Class I dcl (:PH pucdcn prostegcr a ]as celulas " Lcctinas (coma la fitohcmaglutinina iPHA, dcl ingles phvto-
diana dc la mucrtc, micruras que otros la t-acilitan, do estc modo, haerngrLqlutinin), concatahrm A (Con .-1}, mit(igcno do hicrba
la interaccioin dc loos -rcccptoores inhibidorcs dc Lis Milks ascsi- carmin (P1trtM, dcl ingles pokeweed mitorficu} .
nasnt f KIIt, del ingles killer cell inhibitory receptors, Como p58, Las Icctin ;is soil proxcinas dc torigrn tcgctal y bactcriano, capaccs
p,'01 Coil Itrs ligandtss do Lfivcrsas mtrlcculas tic) CPH dc claw 1 de unirsc a los hidratos tic carbono . Algimas dc cllas actitan los
.
i .-1, B t, ( ;) czprcsadas pore las celulas diana las prostcgc dc scr ass linf ocitos mediantc cl entrcCruzanticllto dc Icos B('R o los IY :R . t
sinadas posy las CCltrlas NK, micntras que, posy el cosntrario, Ios SC ticnominan mittigcnos I inductorcs de la proliteracion ) . Sc crcc
,"rcccptores actitadosrcs dc la ,, cciulas asesinas ") (K-AR, dcl ingles quo: la cstimulacitin in vitro dc los linliocitos mediantc mitoigenos
killer cell aitiratory ricrptots, conic p;0 . I , ;0 .2, ;0 .3, csprcsados cs una sinufacicSn bastantc ficicciigna dcl proccso tic cstimulacioin
.
por ]as celulas NK pucdcn intcrdctuar tambicn con Ion prtxlucttss producidos por los antigcnos cspccificos . La 1'H .t la ccsncacali
dc ditcrsos alclos dcl CPH sobr -r las CdUlas liana, intcraccioncs rw A cstinrtrlan los lintiocitos I' humanos t . tic rat6n, micntras que
quo: pucdcn ptsr si soles o junto Coil otras, conic CD2/ITA-1, cl lipopolisacdrido I ITS) cstinutla I ;ts celulas B dc rat6n t- P11A1 cs-
dctcrrninar Ia actit :tci(Sn dc las celulas NK . I'or Canto, I :ts Celulas timula las celulas hunianas Cantor 11 canto T v. ,ha. ? 1 L. .
K-62, que sc suclcn cniplcar para los cstudios dc la funcion NK, La utilizaci6n dc cstos agemcs in vitro ha Scrtido para dc-
.
nts CXprcsan molcculas CPH, carecicndoo por Cllo dc ligandos ntostrar quo: la actitacion dc las CdUlas T t B conduce a la for-
.
para Ion KIR, pero prcacman I,FA I, to que permits quo: Lis cc- macion tic citocinas t tic rcccptorcs dc [as misntas, sicndo csta la
.
lulas NK (1)2 Los ascsincn . ('onto Los celulas NK cstan equipa- sepal dc partida para quo: se inicic cl ciclo vital do hss clones sc-
das corn al mcnos tin KI R propio, las cciulas propias normalcs no Icccicsnados (prolifcraci6n i, que conduce finalntcnte a la ntadu-
.
sort lisadas por Its NK autoilogos, sicndo has modificacioncs que racioin Y a la produccioin tic celulas cfcctoras t de rncntooria
sc produccn cn los ligandos tic CPH cspccificos para los KIR en Iv Aim. 1 .1-11. 1 .211) . Las Celulas dc nicnioria rccorren cl sistcnia cir-
las CcluLts rumoralcs cn dcsarrollo o inlcctadas poor virus [as res- culatorio t, sc terminan alojando cn las regiorncs dc Itts tcjidtrs lin-
ponsabics tie la lisis ntediada par celulas NK dc las mismas . tiridcs dcpcndicntcs dc celulas 1 to B, cot doncic pcrmancccn prc-
LaIS celulas NK tanibicn son capaccs tic unirsc a dianas rccu- paradas para responder a una nucta cXposicioin al illisnto antigcnos .
bicrt.ts con anticuerpos Ig(;, mediantc su receptor tic IgG
(Fr;RI I1 :( , D 16), t' do dcstruirlas . Esta prtspiCCIad sc dcnoniina ci La sepal de activacion es transmitida por «segundos
tOtOXiCldad CCluhtr dcl)cntlicntc dc allticucrpos i . (VDA') . Las ce- mensajeros»
.
lulas NK acti\adas fbcran imcrfcr6n-Y (IFNyj \ otras citocinas La intcracci6n cntrc till linfiocitos en rcposo c tin alltigcno dc-
ip . cj ., II .-1 v Gill-( 51~ i, yuc pucdcn scr importantcs cn la rc- scnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
gulaciun tic la hcmopot esis y cn las rcspucstas illntunitarias . yuc conducen a la forniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros ,, en cl
Marcadores de superficie de las celulas NK marinas
marcador otras celulas qua to poseen

-h,ti, t , i elulas T
Lyb-5 (B220) celulas B
NKM subtipo de celulas T
2B4 celulas T activadas
Fc7Rlll* algunas celulas T, granulocitos,

algunos monocitosimacrofagos
Asialo-GM1 -
CR3 (CD11b, CD18) granulocitos, monocitos
Ly49a, Ly49c celulas T

*expresado en algunas celulas NK marinas, pero no en todas.
Fig. 2.15. Aunque algunos marcadores aparecen tambien en otros Fig . 2.16 . Una celula NK IN) unida a una celula diana (T).
tipos de celulas, se ban descubierto marcadores especificos de esta 4.500 . (Por gentileza de los Dies . G. Arancia y K. Malorni, Roma)
linea celulas.
Linfocaw;
scnu tic la cclula li rl 1 . I'.strn mcnsajcrus induccn canlbios ,1 ni matiia crmcrcta sun tic una soda cspc :ilicidad 1 . dc una uni:a cla-
lel del A11\ cellular . Varias bias inlportantes estan implicadas ell sc tic illllltllloglobill1I1a . I .aS innlunoglobulinas SC l,ucdCn rlb-
la actitacirin lintircitaria, auntiuC sc dcscrmo ccn los dctallcs do Sertar en cl citoplasma do las celulas plasnlaticas mediante tin-
las mismas hasta cl Inomlcnto . El agcntc cncargado dc iniciar cs- clorllC% coil anticucrpo% c%pccificos marcado% coil Su%tanclas
tas rcacciorncs do sebalizacir5n, que EUnSIStert en un aunlento del tluorcsccntes I hrh '-31 . I .a t - ida do las celulas plasnlaticas cs cor-
nlctabulismo dell tbstatidilinositol, cs un compontente cclular dc ta, tan s6lo tic unos cuantos dial ; sc dcstrul,cn nlcdiante un pro-
pcndicntc tic GYP (u protcula G i, tantu ell I :IS celulas T Colno Cn cCtirl tic apoptosls (hr/ . 2.23) .
[as 11 . Comrr comsccucncia tic dichas rcaccirmcs, sc produccn drrs
mcnsaicros sccundarios, cl I ,4,a-tritustato tic inusitol i I P3) v cl
diacilgliccro~l (1)AG i . El I P3 pro\oca la libcraci6n dell ('a" al-
nlaccnatlr " cn cl interior tic la cclula, nlicntras que ell diacilglicc-
rol activa la protein cinasa (' . /unto coil otras cinasas, la protein
cinasa (' tilstirrila una scric tic nlolccul3s tic supcrticic, lo yuc L
pru,rl::r I,I intiucciun tic .tlgunrls taa(nrs dc transcripciral Co 11 la
:onsiguicn1C actitacion dc cictcrininados genes. AI purl ticinpo
dell cncucntro cntre lrn lintirtitrrs T c cl antigeno, sc csprcsan
una scric tic molecular tic supcrficic, conur gp39, % rc :cptorcs
do citocinas, corrnu II .-2 . Las intcracciones tic cstas nloleculas Ile-
tan a la prolitcracic n t maduracir,n do Iris lintircitos .
La diferenciacion de las celulas B da lugar a celulas

plasmaticas y a celulas de memoria
Iras la a:ntacion dc Ias :clidas I ~ 11, per Iln nuor :n,~ ~~ uit .ul
tigcno, sc obscrcan una scric dc taractcristicas tilt raCStr- uCturAICS
prupias dell prriCCsu tic dilcrcnciaci6n i t. fires. 2.8 1, 2.18) . Fig. 2.18. Ultraestructura de los blastos de celulas T. Los
Finalnlcntc, machos tic I(rs blastos dc celulas I; nl :titlran Vdan lu blastos de celulas T, clue aparecen tras la estirnulacion con un
antigeno o un mitogeno, son grandes celulas con un extenso
gar a :CILILlr prrnluctOras tic antictICrPrrs, title 001110"llall I'll I'll ,()
citoplasma, que contiene diversos organulos, entre los que se
c x tcrininan con%- irticndo cn celulas plasnlaticas totalnlentc tit- encuentran mitocondrias IMI y polirribosomas libres . Los blastos
terenciadas. En alguno% blastos B no apareccn Ias cistcrnas dell pueden ser no granulosos 11) o granulosos 121, segun la
rcti :ulrr rnti(rplasm:iti:rl rugosrr. Estas celulas SC CncuCntr .ul si- presencia o no de granulos electrondensos (G) . Observense
tambien las goticulas lipidicas (L) dell blasto
tuadas cn Iris :Cntrcts gCrn1in.11CS, 1. SC t1cnra11inan :CIUIaS tic Irrs
granuloso. "3.200 .
ccntrOS tillicularcs o CCntrricitos jt..fit) . 2.191 .
('uando sc obscrta nlcdiantc microscopia riptica, cl citriplas-
ma do Ias celulas plasnlaticas prcxnta un i%l)ccto bas(ifilo ; Csto sC
detx a [as grantlcs cantidadcs do Alt\ gLIC crrllticnc, quC la cclula
Csta utili/andrl para la sintesis tic allti :uCri,os en cl reticulo en
doplasinatico rugoso i /irt . 2.2(11 . :1 nilrl ultracstructural, cs fiC-
cucnte que cl reticulo cndrrplasnlaticu prcScnte una disl)Osicirin
paralcla (1?rf . 2 ._'1 i . Es rartr cncontrar celulas plasinaticas circa 110 0
lames, ca clue constitu\Cil nlcn(n dell 0,1"G, tic la poblacion lintir

citaria total . Suclen cstar crmfinadas cn los rlrganos Iintilitics x
.
cundarios 1 en lus tcjidos, aunque tal11bICI1 son abundantcs en
la mcdula ()Sea. Los anticucrpos producidois prlr una cclula plas-
Fig. 2.17. Blastogenesis linfocitaria inducida por

mitogeno/antigeno. Las celulas T y B humanas que se muestran Fig. 2.19. Una celula pequena de un centro follicular . Estes
habian sido estimuladas mediante mitogeno de hierba carmin . celulas presentan (it) citoplasma extenso repleto de
1) Aumento de la basofilia dell citoplasma y aumento dell polirribosomas (P), con escaso reticulo endoplasmatico
volumen cellular . 2) Los cromosomas se condensan durante rugoso (ER) y sin apilamiento de las cisternas (disposition paralela
la division cellular y se observan claramente . Tincion de dell reticulo endoplasmatico) . Observese ell gran nucleolo (N) situado
Giemsa, .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, en position excentrica sobre la cubierta nuclear . Esta celula, clue
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, puede ser una celula B de memoria, tambien aparece como celula
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia : tumoral en determinados linfomas de tipo centrocitico-
Lea and Febiger, 1988 . centroblastico . 8.500 .
Fig. 2.20. Morfologia de las celulas plasmaticas. Las

celulas plasmaticas maduras presentan un nucleo excentrico Fig. 2.21 . Ultraestructura de una celula plasmatica . Estas
y una gran cantidad de citoplasma basofilo, debido a la celulas presentan un reticulo endoplasmitico rugoso (E) dispuesto
abundancia de ARN, necesario para la sintesis proteica . de forma paralela . En las celulas maduras, estas cisternas se
La region clara paranuclear corresponde al Golgi . Tincion de encuentran dilatadas debido a su contenido de Ig . Tambien se
May-Grunwald-Giemsa, :1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, observan mitocondrias (M) . " 5.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
Lea and Febiger, 1988 . and Febiger, 1988 .
Fig. 2.22. Tincion inmunofluorescente de la Ig

intracitoplasmatica de las celulas plasmaticas. Las celulas
plasmaticas humanas, fijadas y tenidas con Ab ftente a IgM humans
marcados con fluoresceina (verde) y con Ab frente a IqG humans
marcados con rodamina (roja), muestran una intertsa tincion
intracitoplasmatica . Estas celulas solo suelen sintetizar una clase o
subclase (isotipo) de Ig como demuestra la diferente coloracion
adquirida por las dos celulas. .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Fig. 2.23. Muerte por apoptosis de una celula plasmatica . La
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea vida de estas celulas es corta, siendo destruiclas mediante apoptosis
and Febiger, 1988 . (suicidio celular) . Veanse las alteraciones de la cromatina nuclear,
caracteristicas del proceso. .5 .000
Marcadores de activacion de los linfocitos actisadas, se induce transitorianacntc la sintesis do la naolecula

l), ,,C iniCia 1 .1 C\I)I-C%i(')Il de 1101,I) gp39 f ('1)401 . ), v sc cxprcsan t:unbicn los rcecptores dc ti-anns-
( .uami(> sC :lCli\ .ut Lts celulas - 1 \
do CiCrtas nu(ICCULas do supCrfi6C, :tuntcntand(, tanahicn la cx- tcrrina i ( ;D?1, importante para la prolitcraci6n i, ('D38 \ ('D69 .
ell
prcsion Lie otras nutleculas +IC \-a sc cxprcsal,an prccianacntc . Estos inarcadorcs aparccen las tries iniciales dc la ontogcnia de
Entre cstos naarcadorcs dc acti\aci()n sc encuentran naoIccU- l as celulas T, pcro dcsaparcccn durantc la lase dc dcsarrollo ell el
las dc adhcrencia, clue permitcn tnaa intcraccilm rnds cficaz coil tinto (v. cap. 12 i . En las celulas T huntanas aparcccn naolcculas
otras celulas, N' rccept(rres do tactores de crecimicnto N' ditcren- (TI I do class 11 durantc las tries tardias del proccso do actixa-
ciaci(in, precisos para la prolitcraciun . dilcrcnciacilm cclular . P(tr ci(in, pero estas molecular no sc encuentran en las celulas T nau
cicnaplo, el recept(n- LIC IL-2 (11, 2R), que se express tras la acti- rings. Las c lulas T v ]as Celulas dcn(mainadas -Celulas dc rncnao-
\.tci(m de [as celulas 1", esta liarnaado por tres subunidades. I .a s cc- ria» cxprcsan (-D29 fcadcna (31 dc VI .V como marcador do
ell .tctis :uiGn nanV tardio . Pot tanto, la tunci6n de rncnaoria dc la
I(tlas l rcposo pcncen la Unidad y (('1)134}, rnaientras que al-
gunas celulas h en rcposo del tipo LGL tanthicn cxprcsan pohlaci(Sn celular (:1)4'('1)29' podria ser debida al aunacnto
('D122, la cadena Ii (id receptor-, tras la activaci6n, se induce la dc la cantidad do Cicrtas na0I000las dc adlacrcncia inducido por la
sintesis dc la subunidad (z f ( :D25), con to que se tbrma un re- actisacitin, que tacilitaria la intcracci(m con otras Celulas Cuando
ccpt(ar lactcrotrinacrico dc 11 . 2 R dc alta atinidad . En las celulas l' cl animal se \UClsa a encontrar con cl antjgeno .
Fagocitos mononucleares
Lime los marcadorcs dc activacion dc [as cclulas B sc en- " Cclulas prcscntacioras dc antigcno (CPA), cuya misicin cs in-
cucntran los rcccptorcs do I1,-2R tic alto afnidad, asi como otros grrir, proccsar prrrrntar los antigcnos a las cclulas T .
receptores dc lactc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, coma En cl pasado, la red dc macrcilagos fagociticos tlrularCS, junta con
I1 .- .,, IL-4, IL-5 c I1 .-6 i v. cap . 1W . Todos cstos rcccptorcs han las cclulas endotchales, foe denominatia "<sistcnta rcticulocnciotc-
sido clonados N secucnciados . Tambien sc dctcctan rcccptorcs dc lial- iSRE'I . Los macrofagos fagociticos sc encucntran ell muchos
transferring (( :1)'1'i altos concentraciones de molecular CPfI <irganos (_?0. 2 .24'), v pucdcn scr localicados mcdiantc la invec
do membrana tic class II . En las cclulas B actisatias tuun:uuts N skin por tia intravcnosa tic particular do carbono, quc ciucd :ul
marinas se detecta tambicn la prcsencia dc C :I)2 (FcsRl1, un dcpositadas en los tcjidos quc conticncn dichas Mid is ifc1 . 2.2 .51 .
receptor do IgE dc baja afinidad), quc induce la prolifcracicin tic En su proccso dc difcrcnciacion, las cclulas progcnitoras nuc-
dichas cclulas . CD38 aparece ell Ias cclulas plasmaticas totalmentc loidcs dc la mcdula ()sea don lugar prime ro a promonocitos v, m :is
diferencigdas s . en los ccntros germjnalcs I'asi coma en Las tries tardc, a los monocitos sanguincos (;s-. cap . 12) . Estas cclulas circu-
nt3s prccoces Lie] desarrollo dc las cclulas B), aunque no sc cn- lantcs atrasicsan [as parcdes dc los vases sanguincos y sc dirigen a
cucnir :t en las cclulas B Iwmanar maduras . A to largo tic todo cl los difcrcntcs organos \ SiStem1S tisularcs, en doncic sc transtur-
proccso do ditcrenciacion de las cclulas B, las molecular antigc man en macrofagos . Los nacnxxitos prcscntcs en la Sangre Manta
no 1 dc la cclula plasmatica (PCA-11 solo sc encucntran en la na Pressman un tamano mayor i; 10 18 pull do di5ntctro,i quc Cl
Case dc cclula plasmatica . Las cclulas dc mcmoria prcscntcs ell tic los hnlOcitos . Gcncraltncntc, su nuclco dens forma dc hcrra-
los ccntros gcrminalcs dc los toliculos sccundarios (x . Cap . 121 dura, y suclcn contcncr LCnuCS gramdos azurcifiloS 2.20} . En
no cxpresan Igl) dc supcrticic ni Cl)22 . cuanto a su ultracstructura, los monocitos poscen membranes irrc-
Entre los marcatio rcs do actixgcion dc las cclulas NK sc ell gularcs, un complcjo dc Golgi Hen dcsarrollado y muc1ios IiSOSO-
cuentran ]as moleculas ( :PH dc class II . mas intrtcitoplasmaticos fJirf. 2.27) . 1 : %tos lisosomas conticncn pc-
roxidasa \ dis°crsas hidrolasas acidas, quc son intpcn-t :uitcs ell cl
proccso do dcstruccicin intracclular dc los microorganismos .
FAGOCITOS MONONUCLEARES Los monocitos/macrdfagos sc adhicrcn a [as supcrficics dc vi
Brio y pListico, y tagocitan actjcatrtcntc organismos in ritrro, c in-
El sistema fagocitico moncntuclcar cumplc dos fimcioncs princi- cIu50 cclulas tumoralcs . La adlicrcncia v la ingcsti()n por los mo-
pales, coda una tic las cuaICS CS Nevada a cabo por oil tipo dc cc- nocitos sc produccn cuando [as cclulas se tu1Cn a los organismos :t
lulas proccdcntcs dc la mcdula circa : travcs dc rcccptorcs esl,ccializados . Los rcccptorcs SC puCLIcn unir
" !si :urcifagos fagociticos , protesionalcs ,~, cuya naision principal a cicrtoss Iudratos tic carbono dc la pared Molar nucrobiana, o a
cs chmjnar particular antigcnicas . las IgG y cl complcmcnto quc rccubrcn al microorgaitismo .
El sistema fagocitico mononuclear
monocitos sanguineos cclulas de Kupffer mesangio intraglomerular macr6fagos alveolares

circulantes del higado del rin6n de los pulmones
°Shdt : ci SIf1t~E+1-l :id
hepatocito `-
` celula de`1 \,
~Kupffe-
cclula endotelial del capilar

Pociocito
macrdfagos de las serosas microglia cerebral macrofagos de los senos esplcnicos macrofagos senos gangl. linfaticos
r
U1'UI YJI UI
membrana basal
fibras ,e,
-fibras refculares macrofagos
capilar
Fig. 2.24. El sistema fagocitico mononuclear comprende a los intraglomerulares . Los macrdfagos alveolares y de las serosas (p . ej .,
monocitos sanguincos y a los fagocitos quc residen en los tcjidos o se los peritoneales) son ejemplos de macrdfagos «ndmadaso . Las cclulas
encucntran fijos sobre la superficie endotelial de los capilares de la microglia cerebral penetran en el cerebra alrededor del
sanguincos . Estos macrdfagos se denominan cclulas de Kupffer en el momento del parto, donde se diferencian, convirtiendose en cclulas
higado, y en el rin6n se Ilaman cclulas mesangiales fijas .
Celulas clue intervienen en la respuesta inmunitaria
Fig. 2.25. Las particulas inyectadas por via intravenosa Fig. 2.26. Morfologia de un monocito . Los monocitos
quedan localizadas an el sistema reticuloendotelial . Se sanguineos presentan un nucleo caracteristico con forma de
inyectaron a un raton por via intravenosa particulas muy pequenas de herradura, y son mas grandes que la mayoria de los linfocitos .
carbono y, cinco minutos despues, se le sacrifico . El carbono estaba Tincion de Giemsa, "1.200 .
acumulado en los organos en los que abundan los fagocitos
mononucleares, es decir, en los pulmones (LI, el higado (VI, el bazo (S)
y en zonas de la pared intestinal (G). Tambien se muestra el color
normal de los organos en on raton control (izquierda).
Marcadores celulares de macrofagos/monocitos

1 (), nlonocitors,'n1acrc'rfa"os 11un1,111os i . mini( PoSCCn rcceP-
u n-cs de ntanonil-turorsil i NIM, que sc uncn a k)s aztical-CS tic 1 .1
stlpcrficic tie Icrs micrcxrrganismos v cic las CCIU1JS Corhoralcs t1c-
tcrioradas, conao por cicnlplo eritrocitos cmcjccidos . Otros re
ccptorcs do azucarcs son Icrs rcccptorcs Para N-acctil glucos .trni-
na . Las cclulas yuc 11,111 sutrido cl proceso tic apoptosis son
climinatias nlcdiantc los rcccptorcs tic tbstatidilscrina tic los nio-
nocitos/macrofagos, entire otrors . listas cclulas tanil,iin Czprcsan
CD14, tin receptor tic la protrina tijadorra do liporporlisac,iridor
(111P, del inglcs lipupnllsaccliariiYc-hindirrR prateirt ), title suck Cs-
tar prcscntc en cl sucro 1, rccubrC a las hactcrias granincgativas .
Los n1acrulagos y nloalocitos posccn tanlbicn tires rcccptorcs di-
tercntes dcl dornlinio Fc do Isis IgG: Fig. 2.27. Ultraestructura de un monocito. Se observa el nucleo
con forma cie herradura (N), las vesiculas pinociticas (P), los
" 1~cyl(l iC64) en las cclulas humanas, que prcscnta una alta
granulos lisosomales fL), las mitocondrias (M) y las cisternas
atinitlad por la IgG. Estc receptor cs an :ilogo al Fcyltlla mu- aisladas de reticulo endoplasmatico rugoso (E). "8.000. (por
rino . gentileza del Dr . B. Nichols, publicado en J Cell Biol 1971 ;50:498,
" 1~c IRII (CD32), de atinidad intcrmcdia y cquivalcntr al rccon autorizacion .)
cePtor Fc°;l(1111/1 n11trino .
" Fc,R111 i('1)16'1 o Fcyftlo i cn cl rat6n), tie baja afiniclad y prc-
scntc solo cn una subpoblaci611 tic monocitos.
Estos rcccptorcs tic Fc probablenicntc cumplcti difcrcntcs co-
tic
mctidos, entre los yuc sc cncucntran la iniciaci6n los proccsos los marcadorcs nicncionado hasty cl montcnto cs cspccifico tic
do dcstruccioin cstracclular, la opsonizaci6n 1, la tagocitosis. Otro Csta IinCJ cclular, .ntnyuc F-C,VRI CS un niarcador n1uV r til. En cl
receptor iniportante p:u-a la ingestion tic microorganismos cs ratoin, los marcadorcs cspccificos tic linca soil F480 1 160 kdal
cl receptor del complcnicnto CR1 l receptor tic (:311, CD35 cl receptor do critrocitos tic carnero iSER, del inglcs sheep er.vth-
rurrte- receptor)-, no se debe ccmlundir ecru CD2 1 t cl receptor tic
.
is: cap . 4 j . I?ntrc IaS ntolcculas cncargadas tiniti:uncntalnicntc tic
la adllerCncia V do la acmaci6n so: encuentran cl receptor del coin critroblastos i EbR) . En la pqura 2.28 sc indican los principalcs
Memento (at3 (rcccptorcs ('3bi, (:1)116/CD18, Mac 1), clue marcadorcs tic loss monocitos, nlacr('')fagos humanos t . nrttrinos .
csta prcscntc cspccialmcntc cn los mact-61agos activados, cl anti- Adcnais de todas cstas molcculas, Icrs monocitos y Icrs ma-
UCno IilAcional ICUCOCitariO 1ITA, dcl inglcs It'll uln~te liorlctinrl croitagos tambicn posccn rcccptorcs tic citocinas, contro 11, 2,
autigen, ('DI 1a/CDl8), p150 .95 fCD11c,,^CI)1S1 tEn IIA c IFNy . Por tailor, I :is timciorncs quo: IIcun a caho los nto-
hts \artculas intracitoplasmaticas Lie los niacr6tagos se encucn norcit()S los macr6tagos Pucdcn scr cstimuladas por la action do
tran tanto ITA-1 conlo pl50 .95, yuc sc czprcsan rapidamcntc las citocinas sccrctadas por las cclulas T sobrc cstos rcccPtcn-es .
tras 1 .1 actn'actlrn . AIgUnOS Illonocltos/nlacr6tagos poscen anti- Fstos ntonocitcrs/macr6fagos actii ados, a Su trz, son capaccs tic
gcnos (TI I do clasc 11, yuc son importamcs a la hora tic prc- prorducir citocinas, CntrC ]as que SC cncucntran loss intcrtcroncs,
scntar Icrs antigcnos a las cclulas T. F.n los nrurotagos actisados la 11, I \ Cl TNFu f, cap. 111) . I -amhicn prOdUCCn ccmlPoncntcs
t:ultbicn Cxiste un receptor dcl dominio Fc Lie Lis IgE: de haja afi- dcl coniplemcnto, prostaglandinas, Productos rcaCti\OS dcriia-
nidad i FccRI1, CD23 ) . Otras molcculas clue se cncucntran en dos del osigcno t . 6rddo nitrico . Los monocitos \', cn mcnorr nlc
los macr(rlagos hunianos soil CI)13, CD15, CD68 v X'LA-4 dida, los tnacr6fagos maduros se parcccn a los ncutr6filos cn Ml
ICD29,^CD4S)d,~ . Fs preciso hater hincapic cn que ninguno de contcnido en pcroxidasa, que inactisa CI pcrcixicio do hidroigcno-
Celulas presentadoras de antigenos
Resumen de los principales marcadores de superficie Celulas presentadoras de antigenos

de los monocitos/macrofagos murinos y humanos
CD11a/CD18 CD321FctRll)
CD11b/CD181CR3) CD35 (CR1) piel
CD11c/CD18 CD36
uD/CD18 CD64 (FcvR1)
CD13 CDw65
CD14 CD68
celula de
CD15 MFR Langerhans
CD161FcIRlll) FciRllb/c*
CD17 FcvRlo*
CD25 (IL-2R - cadena (s) F40/80*
CD31 CPH clase II
celula camuflada
*exclusiva de celulas murinas migrando
Fig. 2.28. Muchas de las moleculas CD no se has definido todavia en

las celulas murinas. MFR: receptor de manosil-fucosa .
macrofago
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS celula dendritica
folicular en el
centro germinal
Las ('RA constitusCn una poblaci6n leucorcitaria hetcrogcnca,
con una cstraordinaria capacidad innlunorstin1ulante . Algunos region celula dendritica
paracortical interdigitante
dcwnlpcnan tin papel cstncial en la inducciCrn dc la actividad fitn- (region
cional tic las celulas - 1'H; otras establecen conuinicacicin coil otros dependiente ~
leucocitos . de celulas T)
I .as ('PA abundan cspccialtncntc cn la picl, los ganglios ]in
taticos, cl b:vo, Cn cl wnor () debajo dc las nlucorsas s- en cl timo
i firt. ? .?9l . I .as (PA aryuctipicas son Ias celuas dc I angcrhans tic
la picl . E%tas celulas migran cn forma dc ~-cclulas camulladas ., a
traces tic lots sasos linfaticos atcrcntcs hasty la /ona paracorrtical dc
los ganglios linfaticos regionales . En csta /crna, dichas celulas in-
tcractuan con Muchas celulas 'I- Y pawn a tlcnonlinarsc celulas
interdigitante% i_/iq. ?.3(ll . I -ata migraciun ccrnstitu_sc tin cticaz timocito
mecanistno de transports del antigeno dcsdc la picl v Ia% ntttco red
%as hasty las celulas Ttl situadas en los ganglios linfaticos . Las epitelial
(TA conticncn grandes cantidacics dc moleculas ('PH dc class 11, macrofago
yuc son escnciales para prcwntar los antigenos a las celulas 'I 'l I .
()try poblacion cspcciali/ada dc (:PA son las celulas ticndri-
celula
ficas tirlicularcs, yuc sc rncucntran cn Ins tirliculos xcundarios dc medular
las zonas dc celulas B de los ganglios linfaticos, del bazo v del interdigitante
tcjido lintiridc asociado a Ia% mucosas CH .A\I I . Son capaccs de
presentar antigenos a las celulas B V ccnutitus,cn una poblacion
de celulas no migratorias yuc ti)rnlan una red cstable mediantc Cl
cstablecitniento dc firmer unioncs intercclularcs dc tipo tlcsnlo
soma . ('arcccn dc n10IccuLts (PI I de class 11, pcro SC uncn a los
Fig. 2.29. Las celulas presentadoras de antigeno (CPA)
antigeno)% a tr .tscs dc los rcccptrrres del complcmcnto ((D3S c
procedentes de la medula osea se encuentran en los tejidos
CD21 i, nlctfiantc Icrs cualcs intcraccionan coil los innt1u1orcortn- linfoides, en la piel y en la mucosa . Las CPA cutaneas son
plejos ( icosomlas i . Tanlbicn czpresan reccptorcs para Fc . En cl las celulas de Langerhans, quo estan en la epidermis y se
centro germinal de Icrs tt)liiulo3 secundaric)s dc CCIUIas B sc Ila caracterizan pot la presencia de unos granulos especiales Ilos
granulos de Birbeck, con forma de raqueta) . Se tree quo estas
descrito rccicntenlentc otro tipo dc (IRA, la celula dendritica tic
celulas, ricas en moleculas CPH de clase II, transportan
centro germinal con ( :PH tipo II (del inglcs cfertuinal los antigenos procesados por las via% linfaticas aferentes (en donde
centre drudritic iCll), yuc, a ditcrcncia dc Ia% celulas dendritica% fir se encuentran en forma de celulas camufladas») hasta la region
licularcs, %ors tnigratorias c intcractuan coil [as celulas T cuando paracortical de los ganglios linfaticos regionales . AM establecen
interdigitaciones con las celulas T. Estas «celulas interdigitantes~-,
Ilegan al centro germinal .
situadas en las regiones del ganglio linfatico dependientes de
El limo tanlbien conticne CPA, dcnonlinadas tambicn celu- celulas T, presentan el antigeno a los linfocitos T colaboradores . La
las intcrdigitantcs, sicndor cspccialtncntc abundantcs cn la medula presentation a las celulas B es Ilevada a cabo por las celulas
del tnisnlo . El limo ticnc una Bran importancia para cl dcsarrcr- dendritica% interfoliculares, quo estan en los centro% germinales de
los foliculos de celulas B. Algunos macrofagos quo se hallan en el
Ilo c maduracicSn dc las celulas T, _y parecc yuc las CPA yuc coil
cortex externo y en los senos marginales tambien pueden actuar
ticnc dcsctnpehan algtin palicl cut la eliminaciern de las celulas T como CPA. En el timo, las CPA aparecen como celulas medulares
rcactlvas frcntc a autoantigcnos. Este proceso tic denotnina , sc - interdigitante%.
leccilm ncg,ttisa ,, (v, caps . 12 \ 14i .
La mayor parte de las ( .P9 sc originan cn la mcdula dsea, lulas del donantc . Tras Id CStItnttlaciUn in ritra Coil GM ( :SF e
antique no SC C(an(ale su Celula progenitoria . Asi, 1([0 dias dcspucs 11 .-4, los na(mocit(~s pierden su capacidad tagocitica y sc trans-
de un trasplantc dc mcdula ()sea (% . Cap. 27), todas las Celulas dc tiirman cn unas cficicntes Celulas prcscntadoras dc antigeno con
I ingerlians epidcnnicas del receptor sc habran sustitui(i(( por cc CPH class II v mortologia dcndritica . Es probable que las Celu-
las IuliCUlarcs dendriticas dc los t61 CUlos primarios y secundarios
no se origincn en la mcdula tisca, postulandosc una naturalcza
tncscnquimal dc Las rnisnaas .
Las Celulas B prcscntar un alto cotatcnido de moleculas CPH
de class 11 I cspccialmcntc tras su «acti\aci6n ,o, por to quc son ca
paces de procesar prcscntar antigenos cspecificos a Las Celulas I'
I aCtiaadas) (~ . cap. I 1 ) . La fiwrra 2.31 rccogc algunos dc los mar-
cacorcs prcscntas en l.as divcrsas CPA.
Las Celulas somaticas ajenas al sistenaa innutnitario no SUCICr
cxprcsar ra101000LIS CPH dc claw 11, pero algunas dc class (que
ratinocitos, epiteho tiroidco, cndotclio) pucdcn set estimuladas
por citocinas conto cl IFNy y cl TNFu, adquiricndo capaCidad
para prcscntar antigenos . Esta inducci(in dc la exprcsibn ~<inade-
Cu : cla,, dc moleculas dc claw 11 PUCdC set- una dc l as causal (Ie al-
gunas entermcdades autoinnaunitarias v dc los procesos intlama-
t(arios de larva duration .
POLIMORFONUCLEARES, MASTOCITOS
Y PLAQUETAS
Los granUIOCitos polinaorfontic]cares (dcn(mainados frccucnte-

nacntc -granUIOCitos» o 4'MN>~,~ corrcsponden principalmeitte a
Fig . 2.30. Ultraestructura de una celula interdigitante (CID) los neutrofilos, clue sc prodUCCn en la mcdula ()sea a una vcloci-
an la region de Celulas T de un ganglio linfetico de rata . La dad de 7 milloncs por tninuto, v xivcn poco ticmpo (2-3 dias ;i cn
celula establece contactos intimos con las membranas de
comparacion con los monocitos/macr()t°agos, qUC pueden per
las Celulas T vecinas. El citoplasma contiene un sistema
endosomico bien desarrollado y no se observan en el mismo los durar durante mcscs o atios. Los granulodtos Constituven Cl 00-
granulos de Birbeck caracteristicos cle las Celulas de 70% del Conjunto de ICUCOCitOS sanguincos normalcs, v tambien
Langerhans cutaneas . (T = nticleos de las Celulas T; I = n6cleo de la se enCUCntran cn los tcjidos . AI igUal clue los monocitos, I(n PMN
CID; M = membrana de la CID.) }2 .000 . (Por gentileza del
Dr. B. H. Balfour.) son capaccs dc adhcrirsc a ]as Celulas cndoteliales clue rccubrcn los
Marcadores de las diferentes Celulas presentadoras de antigeno
Celulas de Celulas c6lulas dendriticas ce1ulas

CDCG nacrdfagos
Langerhans interdigitantes foliculae B
CPH
clase II Fig. 2.31 . Las Celulas de Langerhans ICL'I,
las Celulas dendriticas interdigitantes
Fc-fR (CD32) + (CDI), las Celulas dendriticas del centro
FcfR (CD64) ± germinal (CDCG) y los linfocitos B a que
clan lugar contienen una Bran canticlad de
CD35 (CR1) + + + moleculas CPH de clase II, para establecer
comunicaciones con Celulas T CD4-. La
CD21 - - Elevada Baia expresion de CD4 en algunas CPA puede
explicar que se infecten por VIH
CD2 (v . cap. 22). Los macrofagos (M) expresan
niveles bajos de moleculas del CPH de
clase II para la presentation de
CD4 + - - + antigenos y son basicamente Celulas
fagociticas. Las Celulas dendriticas
CD1a + foliculares (CDF) presentes en los foliculos
primarios y secundarios no expresan el
CD40 7 Elevada + Baja Elevada CPH de clase II, pero tienen niveles
elevados de FcyR, CR1 y CR2, que les
ENE permiten atrapar a los inmunocomplejos
(icosomas) para su posterior presentation
a las Celulas B. ENE : esterasa no
Fagocitosis especifica .
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas
1a%os sallgulncos I margillaii6n I \' do e\tral'asarsc i deslizarse eIl - zilna). Los granulos sccundarios (espccificos I conticncn lactolcrri
tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco ; 1 . Jtr7 . 1.1-) . Este pro- na 1 lisozinla . Ademas en cnzimas v lactoterrina, los granulos coil -
ccso sc e1cnonlina diapcciesis . La adhcrencia se debe a la prcscn- tienen tanlhicn concentraciones elel adas do proteinas antibioticas,
cia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos como dctcnsinas, scprocidinas, catclicidinas 1 protcina inductora
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes do pcrnlcabilidad cn las bactcrias Ii 111'1, del inglcs bacterial pcrrnc-
quimiotacticos, como la 11, 8 i:1 . cap. ;) . ability indircinq protein) . I .os microorganisnlos ingcridols qucdan
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrin-
scca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl procc-
so do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma si-
ncrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prin-
fit ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
cipal es la
do Ios indiciduos Cu\a cantidad do granlfocitos SC cncucntra re-
duCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencti-
cas poco f-ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcs-
Pucsta a Ios cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn
palpable do la inlportancia do cstas cclulas.
Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95°t, do los granulocitos cir-
Cuhultcs . 1'rcsrnt .ln un niiCICO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10-20 tin (figs. 2.321 ?331 .
l-:ntre Ios at entes quimiotacticos para Ios neutreifilos se en-
Cucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produ-
ce la actil,lci()n del complenlento ip . ej ., (' .;a l, tactores procc
dentes do Ios sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodIlCidas por otros Icucocitos o pclr las plaquctas v dctermina-
dos pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adIlCrcnCia a Ids cclulas cndotclialcs) 1 la diapc- Fig. 2.32. Morfologia de un neutrofilo. Se observa un
c1csis de Ios ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mICnta ell cletallc cl neutrofilo maduro con su caracteristico nucleo multilobulado y con
granulos neutrofilos en el citoplasma . En una de las celulas se
procCacl do cxtra\asaci6nl .
reconoce con facilidad el (palillo de tamboro (cromosoma X
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas anti- inactivado), clue confirma clue la muestra se ha obtenido en una
bioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls mujer. Tincion de Giemsa x1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
qiq. 2.33, . Los grallltlcn primaries (.aZUr<ifilos) son lisosomas quc
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
contiencn hidrolasas ;icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso- and Febiger, 1988 .
Fig. 2.33. Ultraestructura de un neutrofilo . El citoplasma Fig. 2.34. Un neutrofilo clue ha fagocitado Escherichia
de un neutrofilo contiene granulos primarios (P) y secundarios (S), coli (E). Se observan numerosas bacterial denlro de los
siendo los primeros (mas electrondensos) los menos abundantes . El fagolisosomas . Observese clue la celula esta desgranulada casi por
nucleo (N) es multilobulado (flecha) . Las flechas indican complete, pero todavia se observan algunos lisosomas (flechas) en
los pores nucleares. .17.500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, proceso de fusion con los fagosomas. K15,000. Adaptado de D
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells:
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Function and Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes,
Lea and Febiger, 1988 . Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
Fig. 2.36. Ultraestructura de un eosin6filo humano . El

Fig. 2.35. Morfologia de los eosin6filos. Destaca el ndcleo eosinofilo maduro contiene granulos IGI con cristaloides en el
bilobulado y los granulos eosinofilos en el citoplasma . Tecnica de centro . N: nticleo; RE : reticulo endoplasmatico ; P: poros
Giemsa . " 1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, nucleares " 17 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells : Function and Pathology,
vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 . Febiger, 1988 .
confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quo sc trt- tOS s.utguinCOS . Parece quC soil capaces dc fagocitar y destruir
Siontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias (ha. 2.34) . mi0roorganismos, aunquc csta no Cs Su fttnCi()n Principal. LOS
('uando los ncutr6filos son actin°ados prn' ill nuutttCOmhlcjos granulos dc los CosinoifilOS tnaduros soil organulos rodcados dc
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la It- ntenillrana, con ttna region central de naturalcza cristaloidc que
11craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias cito- prescntt dilerente opacidad Irentc a lots clectroncs que la ill atriz
ell
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc quC la rodca (/ia . 2.361 .
I .ts Cnlermedades debidas a la presencia dc ill mun000mplCjor, Hay diNersor Cstintttlo>s quC pro\oocan la dcsgranulaciorn (IC IOS
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 111 (\- . cap . 25). COSInUfi1OS . En CStC prOCCSO, IOS gr.inul0S intracClul .u-CS SC fusionan
con la ntcntbrana plasmatica y libcran cl contcnido dc los gninu-
Eosin6filos los Itacia cl Cxtrrior. E%tt CS la unica forma en quC cstas cclulas
I .oiti C(,I1t()IilooS Sanguincos Itttrt1.Ulos SUCICII prcscntar un n6CIC0 pueden utilizar cl comtcnido~ de Sus granulos para atacar a dianas
I)il(~I)uLIdoo . una grail cantidad de granul()S citoplasntaticos, que grander, como lots esquistosontntlas, imposibles dc tagocitar
Ell in- ifq. 2. .i -I . ()tro mccanismo cmplcado cs la prodUccion de pro
sc tiiicn Con colorantes :icidos, como la cosina ll?q . 2.35'1 .
dis iduos sailor, no alcrgicos, constitu\'Cll cl 2-5",b dc IOS IC000Ci- duCtos rCacti\oS dcri\ados dCl oxigeno. Se crcc que los co~sino~fi-
Fig. 2.37 Muerte de un esquistos6mula por un eosinofilo .

En la imagen un eosinofilo (Eoh se Line a un esquistosomula
opsonizado de Schistosoma mansoni (S) . Observe el material
electrondenso Ipuntas de flechal en la interfase, que contiene
MBP y ECP. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, Fig. 2.38. Morfologia de un bas6filo . En este frotis sanguineo se
segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and observa un basofilo tipico, con sus granulos de color violeta azulado
Febiger, 1988 . intenso . Tincion de Wright, - 1 .000 .
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas
los, nictliantc cstc mccanismo, tjcscmpctian tin papcl cspccializa- Bas6filos y mastocitos
ell
do la inniunidad trcntc a los Iiclinintos parisitos (~ . cap. lfi) . 1,.1 -uitid :id dc ba-fit- circulantcs cs nmi peyucha, ccmstitu-
I .os cosinofilos son atraidos por dctcrininados productos, t cub, mci , tic] 11,2'', del conjunto total tic lcucocitos _2_3SY .
como cl factor quimiotactico dc cosinoSfilos dc la anatilaxis l,cis mastr~citars, yuc no sc cncticntran ell la circulaci61l, suclen
E(TA, del inglcs cosiuopbil cbcmotartie,/actor of auaphrlaxis;l, prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
yuc libcran las cclUlas T, los mastocitos y los hascifilos . Sc UnCn Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
a Lis csquistciscirnulas llarsas de esquistosontaI recubicrtas coil i \LNt(', del ini;lcs MUcosel rrrnst cell), title se encuentrui en los
IgG o IgE, v sc desgranulan, lihcrando una toxina dcnciminada cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos del tcjido conjuntito I ( :Get(:,
p- otcina basica principal- (AMP, del inglcs Major basic protein i . dcl ingles conncrtivc tlsUnc Mast edit . Parecc quc la proliteracic'm tic
ell
Esta tuxina sc localize cl ccntro cristalino del granUlo, a ditc- Ios !11\1( : CS dcpcndiente tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
rencia dc otra sustancia t6xica, dcnominada protcina cati6nica (1 I'M(' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
del cosindfilo (E(:I', del ingles crrsinopbil cationic pi-otein), title mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basi-
sc localize en la ni :uriz del mismo. Len cosin6filos tamhicn lihc- cos i_ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguineos maduros prcseman gra-
ran hist;uuinasa y arilsullatasa, yuc inactisan la Itistunina v la sus- nulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc en
tancia do reacci6n lenta de la anatilaxis (SRS-A, del inglcs slow Cl interior tic la cclUla ;_/iq . 2.-111) . I .os granulos do Ices bas6flos
reactive suboauce nl'ampl~vlaxis) producidas por Ices mastocitos . .
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t F(T :1 .
['or tanto, los ctectos tic los factores de los cosinofilos son I :t atc- 1?I estitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi -
nuaci6n tic las rcspucstas inilamato6as i . la rcduccioSn tic la mi- n6filcis Y los mastocitos suck ser tin alcrgcno {till antigcno quc
graciun do granulocitos liacia cl Itigar dc la im aNi611 . profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc esa i oeuvre, cl alcrgcno
debe set- capaz tic entrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la ,it
pcrticic del mastocito o del bas6filo a traces tic sits rcccptorcs del
dominioi Fc do las IgE dc alta atinidad { Fci:Rl j . La ticsgranttlacic'm
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc si-
mult:incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman en cl interior del citoplasma >, a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia el exterior
fjin . 2.41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran ell cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine, son los causantes tic
los sintomas nocims dc la alert ia . Sin embargo, Icn h:uofilos tanl-
bien cjcrccn fimciones bencficiosas, cntrc las yuc poetic yuc sc
encuentre sit participacian en Ices proccsos inimmitarios trente a
Ell
parasitos. la Pmrrw 2 .42 sc mucstran lo" principalcs marcado-
rcs tiincionalcs dc los granitlocitos t . Ices mastocitos .
Plaquetas
I ..is playuctas sanguincas, adcnias de descmpcf ar till papel en la
cc,aguldcir n tic la sangrc, tamhicn intersicnen en Las respuestas
inniunitarias, cspccialntcntc en la intlamaci6n . Proccdcn tic los
Fig. 2.39. Aspecto histol6gico de tin mastocito humano de megacariocitos dc la mcdula 6sea, t, tanibien conticncn granulos
tejido conjuntivo . En esta microfotografia se observa el
citoplasma azul oscuro, repleto de granulos de color violeta.
(Aq. 2.-13) . Un adulto normal produce 10" playuctas diaries, dc
Tincion con azul Alcian y safranina, .600 . (Por gentileza del las cualcs una media del 30"i, son sccucstradas por cl bazo .
Dr . T. S. Orr.) Exprcsan nuilcculas (;PH tic class I rcccptorcs dc IgG f Fc°.RI 1),
asi como rcccptorcs dc IgE do baja afnidad (Fcr:Rl1 ; ( :1)33) .
Fig. 2.40. Ultraestructura de los bas6filos. Observese el Fig. 2.41 . Desgranulaci6n de tin mastocito. Se produce la
nucleo segmentado ft y los grandes granulos citoplasmaticos (G) . fusion intracitoplasmatica de los granulos antes de quc se
"11 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE descarguen sits contenidos (flechas! . "5 .000 . Adaptado de D Zucker-
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, segunda Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells:
edicibn, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, Function and Pathology, vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes,
1988 . Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
ldcmas, los mcgacariocitos s las plaquetas posccn receptores ( :l)S 1 . Para la activaci6n do l :ts plaquetas son imp)rtantes tann~
para cl lactor VIII \ para otras moleculas rclacionadas ion su tun los reccl7torca como las moleculas do adltercncia . Gras la Icsi(Sn do
cion ;uiucnto, como cl complcjo Gpllb,/IIIa I(l)41) t cl com- las celulas cndotchalcs, Las plaquetas sc adhicrcn a la supcrficic
hlcjo Gplb/Gplx (;('1)42 i . EI complcjo Gplih %'IIIa cs una CI_ cndotclial dcl tcjido vascular danado . A continuaci6n, sc agrc
toadlicsina quc SC unc al tibrin6gcno, a la tibroncctina y a la gan y libcran las sustancias contcnidas cn dogs tipr~s do granulos,
vitronectina . Ademds, tanto este complcjo como el complej() entre las quc se inclUVcn In scrotonina v cl fibrinugcno. Estos
Gp lactuan comu) rcccpto~rcs dcl lacto~r wm Willcbrand . facto>rcs .uimcnt111 la pcrmcabilidad capilar, actiran cl complc-
I .a s plaquetas posccn tamhien otro receptor do s itremcctina, mcnto t, cn consccucncia, atracn ICUCOCitOS hacia I1 zona .
Marcadores funcionales de los granulocitos y mastocitos humanos
marcadores de la superficie celular granulos

tipo de
celula CR1 CR3 -FA 1 'd'LA-4 F~-H-1 F, Pill
F'' all f `Sfatascl f"sfatasa
C5aR f c, RI peroxidasa
iCD351 (CDllb) iCD11a) iCD49d) ;CD32) (C 16) (CD23) acida alcaiina
neutr6filos + + + + + +
eosin6filos + + + + + +
basofilos + + + + +
mastocitos + + + + ND
Fig. 2.42. Los neutr6filos, los eosinofilos, los basofilos y los se encuentran CD13 y CD14 (que se expresa en poca medida).
mastocitos responden quimiotacticamente a C5a, por to que todos Ademas, estas celulas tambien expresan moleculas
ellos deben poseer el receptor correspondiente . Todos poseen glucolipidicas, como el hapteno Lewis X (CD15) y la
receptores de C3 y expresan las moleculas de adherencia LFA1 lactosil ceramida (CD17) . El contenido enzimatico de los granulos
(CD11a) y VLA-4 (CD49d) . Tambien expresan FcvRll (CD32) y FcyRlll presenta variaciones cualitativas segun el tipo de celula .
(CD16) . Solamente los basofilos y los mastocitos poseen el receptor (ND: no determinado .)
de IgE de alta afinidad (Fci:Rl) . En algunas granulocitos se
encuentran algunas otras glucoproteinas, entre las que
Fig. 2 .43. Ultraestructura de las plaquetas. Secci6n

transversal de una plaqueta en la que se reconocen dos tipos de
granulos (G) y haces de microtubulos en cada extremo de la
celula (MT) . .42.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .
~Cu61es son las subpoblaciones funcionales de " ~Que moleculas utilizan los linfocitos : a) como
linfocitos T y como se pueden diferenciar? receptores de antigeno ; b) para interaccionar entre
ellos y con otras celulas? ZC6mo se denominan cada
" ZPor que es necesario que en las respuestas una de las diferentes familias de moleculas?
inmunitarias participen tantas celulas diferentes?
LECTURAS ADICIONALES
Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J Razin E, Pecht I, Rivera J. Signal transductior in the activation of mast
Haematol 1996,56263-77 . cells and basophils lmmunol Today 1995 ;16:370-3
Moller G, led) . Accessory molecules in the immune response . lmmunol Reth M. The B-cell antigen receptor complex and its coreceptors .
Rev 1996,153 lmmunol Today 1995,16 310-13
Peters JH, Gieseler R, Thiele B, Steinbach F. Dendritic cells: from on- Roitt IM . Essential ln-iunology, 9th edn. Oxford : Blackwell Scientific
togenetic orphans to myelomonocytic descendants. lmmunol Today Publications, 1997 .
1996,17:273-8 . Romagnani S. Lymphokrne production by human T cells in disease sta-
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn . Oxford : Blackwell tes. Annu Rev Imr,wcol 1991 12 :227-57.
Scientific Publications, 1996 Wardlaw AJ, Mogbel F. ' = Fnsinophils: biology and role in dis-
ease, Advlmmano+ 60 -1 266.
El sistema linfoide
Los organos y tejidos linfoides pueden ser primarios Las places de Peyer son uno de los principales organos
~centralesl o secundarios (perifericos). Los organos linfoides de contacto inicial de los linfocitos con los antigenos que
primarios son el timo y la medula osea . entran al organismo a traves de las superficies mucosas.
Los linfocitos se diferencian a partir de celulas Los organos linfoides protegen las distintas zones del
precursoras en los organos primarios, pero a continuacion organismo : el bazo responde a los antigenos
migran a los organos y tejidos secundarios, en los que transportados por via sanguinea, los ganglios linfaticos to
ejercen sus funciones . hacen a los antigenos transportados por la linfa y el sistema
El sistema linfoide secundario esta formado por el bazo TLAM protege a las mucosas.
y los ganglios linfaticos . El sistema de mucosas esta Los linfocitos no son fijos. Se desplazan continuamente
formado por el conjunto de tejidos linfoides asociado a por el torrente circulatorio hacia los tejidos linfoides,
mucosas (TLAM) . retornando despues a la sangre a traves del conducto
toracico .
Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cn- cesaria la prcscncia dc ntacrut;agOs fagociticos, celulas presorata-
cucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc do)ras de anti`~oso) s . celulas '1 t. 11 maduras .
Ile),ar :a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia . El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt.t linl~oi~lc .
Principales organos y tejidos linfoides

LOS TEJIDOS LINFOIDES SE PLIEDEN
CLASIFICAR EN PRIMARIOS organos linfoides
Y SECLINDARIOS organos y tejidos
primarios linfoides secundarios
El sistcntt lintc)idc cst.i formadoa por lintbcitos, celulas acccsorias

(naacroitagos \- celulas PrcscnUdOras do nntigcno} ~-, ell algunos anillo de Waldeyer
tejidos, celuLaS cpiteliales. Pucdc ester organizado en tm. nta de (adenoides y amigdalas)
organos cnCAPSULtd0', aislados o consistir en acunatalacioncs
.Ic tejido linti)idr datum) . I,Os Principales organos \- tcjidOs lintiai-
dcs sc clasifican en primarios (centralcs) a . secundarios {pcritericos1 jtejido linfoide asociado
. 3.1I.
i,y1a 1 los bronquios
I
timo
Organos linfoides primarios gengi,ns linfaticos
Loos clrgdnUS llstOidCS hrint.trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc pro- medula medula osea
darce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintoci- osea
bazo
tos ; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcncian a partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s . den lug:u -, finalntentc, a celulas ma-
duras tuncionalcs . En los ntantiteros, las celulas '1' maduras en cl - nodulos linfoides
timo, micntras yuc las celulas 11 maduras cn cl higado dcl tcto x, ganglios ., c:s
cn la medula osea ( \. cap. 12 i . i I .as celulas 13 dc Ias arcs sc dc- mesentericos
sarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
place de Peyer
Fabricio .j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos ad-
quicrcn sit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc tejido linfoide
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con urogenital
que se cncucntrcn a to largo dc sit existencia . Las celulas son sc-
Icccionadas dc tal forma que prcscntcn tolerancia a los auto:uttj- yanylios linfaticos
genos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo

son capaccs de reconocer antigenos extranos . El timo es tambien Fig. 3.1 . Los organos linfoides primarios son el timo y la
Cl lager cn el quo: Las celulas T aprcndcn a reco)no)ccr las ntolccu-
medula osea . En ellos maduran, respectivamente, las celulas T
y B. Las respuestas inmunitarias celulares y humorales se
las ('PH propias is- . cap . 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc produces en los organos y tejidos linfoides secundarios
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Or- (perifericos). Los organos linfoides secundarios se pueden
ganos linfoides primarios. clasificar segun la region corporal que protegen . El bazo
responde principalmente a antigenos transportados por la
sangre . Los ganglios linfaticos ejercen respuestas inmunitarias
Organos linfoides secundarios frente a los antigenos que circulan en la linfa, y que hall sido
LOS organos lintiaidcs sccunclarios son cl baz(), los ganglios linta- absorbidos previamente a traves de la piel (ganglios
ticos i-1os tejidos asociadoas a mucosas (TLAM ), etttre los que se superficiales) o a partir de las superficies mucosas (ganglios
cncucntran las amigdalas \ Las places dc Pcacr del ilcon . Los Or profundos). Las amigdalas, las places de Peyer y otros tejidos
linfoides asociados a mucosas (recuadros azules) responden
ganos linfoides secundarios proporcionan a los linfi)citos tin ell- frente a antigenos que penetran a traves de dachas mucosas.
torno en cl yue estos pucdcn intcraccionar cstre si, con las celu- Observese que la medula osea actua coma organo linfoide
las acccsorias y con loos antigenos . Para que se produzca una primario y secundario .
rcspucsta inntaanitaria cn los organos linti)idcs secundarios es tic
El sistema linfoide
ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Cclulas epitcliales, cluC es neces:tria para clue sc produzca cl pro-
cCsor dc difcrcnciacicin ctt cl clue Las celulas pretimicas prcrcedcn-
Las celulas T se desarrollan en el timo tCS dC la rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros .
El tintor dc Icrs marttitcros Cs un orgatl() bilcrlnrlado, situador en la

cat idad tcrracica, pen Cncim;t dcl ccx:lzcSn r Icrs grandes,asps San- Los lobulillos del timo contienen tres tipos de celulas
guincos. Cada uncr do Strs dos Icibulos principales csta compucs- epiteliales
to a su vez do lobulillos, scparados entrc si por trabeculas dc tc- En Icrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrts trcs tilers
jidcr conjuntico . En each into de estos lobulillos, las celulas ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdo ion su distribuCicin,
.
linli>ides 1 tintcrcitos i SC enCUentran reparticias entire una zona cor- cstruCtura, funcioin t fenotipo . Son las celulas epitclialcs nodriza
tical cxtcrna v una ntcdula intense i;fuf . .i .2) . En la zona cortical dc la corteza cxtcrna, las celulas cpitcliales corticales, clue tirr-
se agrupan dcnsarncntc la mavoria dc Icrs tintocitos rclatisantcn- man la red epitelial, v las celulas CpitCIia1CS ntcc1ulares, quo se sue-
tt inntadurors en fasc dc prolitcracicin ; las Ccltdas clue SC CnCUCn- len disponcr cn forma de agregados i \-. cap. 12 h. En los lobulillos
tran en Lt medula son ntas ntaduras, to clue intplica quo Cxiste un tic] tinto tantbicn se cncuentran celulas dendriticas interdigitan-
.
gradients dc diterenciacicin desde la corteza hacia la medula . Lots tcs f CI)I ) t ntacr(ifagos (ambos proccdcntcs dc la medula osca),
.
timorcitos mcdularcs maduros cxpresan (;1 44, rnientras quC especialntentc Cn la zona limitrolc entrc la corteza t l :t medula . La
lors tirnocitos corticales no . Este receptor, clue se Line al hialuro circulaci()n dc las celulas hacia N, dcsdc cl tinto se produce a tra-
nato \ a otros cornponcntes dc la matriz cstracclular, SC cnCUCn ,cs dc I :ts \'dill :% dc cndotclio alto IVEAi rcgionalcs . Lis Celu
tra cn toclos Icrs lintircitcrs circulantes, pcro no cs c\Prcsctdot por las cpitclialcs, las < a)I y Icrs macr6lagos cxpresan ntoleculas ( I'H,
.
lox lintoCitcrs fijcrs . En Cl SCrt0 do Icrs Icrbulillcrs CsistC una rCd LIC quC son csencialcs pare cl dcsarrollo t sclcccicin dc las celulas 1-.
En la ntcdula del tinto sc suelcn encontrar corptisctfos do
Hassall. No sc conocc su funcicin, pcro parece clue contienen cc
lulas epitelialcs ciegcneradas, ricas en CitetqucratinaS do eletado
peso molecular.
FA tinno dc Icrs mantderos Cxpcrintcnta tuns imolucibn a to lar-
go del ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contienea cn cl
ntontento clc la pubertad, y prosiguc a to largos dc toda la vide del
individuo. La imolucioin tintica se inicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs . I.a atrodia cortical esta rclacionacia coil la scnsi-
biliclal dc Icrs timorcitos corticalcs a los cstero :»des. Por cllo, todas
las Cil-CUnSt.ut0a> ell las clue sc prodUCCn Cl0.tcicrnes agudas dc la
concentracicin dc estcrc»dcs, conrto por cjentplo durante cl entba-
razo o en situacioncs dc cstres, prontucven la atrofia del limo . Sin
embargo, es posiblc clue durante la tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitors T en cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs .
Lugares de desarrollo de las celulas B

Fig. 3.2 . Corte de timo, en el clue se observe la estructura Las celulas B de los mamiferos se desarrollan
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian las dos zonas
en el higado del feto y en la medula osea de los adultos
principales de un lobulillo timico : una corteza externa de celulas
inmaduras IC) y una medula interna de celulas mas maduras (M). En I .orti lintircitcrs li sc ticsarrollan dircctamcme cn los islotes do cc
esta tiltima se reconocen cuerpos de Hassall . Tincion con hematoxilina- lines Ittntatupcttctlcas i_)iH . .;.4Y quo' SC CnCUCntran en cl higado
eosina -25. IPor gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor J. Lows .) del letet N' en la ntcdula ()sea dcl tcto del adultcr . La medula ()sea
Fig. 3.3 . Timo atr6fico de un adulto. La involucion timica se Fig. 3.4. Medulla osea . En esta biopsia se observa la
caracteriza por la sustitucion por tejido adiposo (TA) . Se observa medula osea hematopoyetica (MO) en los espacios clue separan
una marcada disminucion de la corteza, mientras clue todavia se las trabeculas oseas (T). Parte del espacio esta ocupado por
reconoce una medula menos celular (M). (Por gentileza del adipocitos . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lows .) J. Lows .)
Organos y tejidos linfoides secundarios
do Icrs %crcs humanos adultcrs, edemas dr constituir Cl lugar cn cl torma dc foliculo% primarios «no CStinlulados ,, (agrcgados
, LIc CC-
yuc Sc dcsarrollan las cclulas 11, conticnc cclulas L maduras y B sirgencs) o foliculos secundarios "" cstinlulados> , {en los
ahundantCS cclulas plasmaticas . Por trnto, la medula ()sea dc los quc aparccc un ccntro germinal corn cclulas dc mcmoria) (:hn.v. 3.6
sacs luurtancrs tanlhicn cs un importantc cirgano linlilidc sccun- r 3.,-1 . Los centros gcrminalcs arntiencn tanlhien cclulas dendri-
.
d.trio . ticas tbliatlurcs t mairut:tgos fagocifcos . En la rcgjcin marginal ila
En las as -cs, Icrs linfircitos B sc dcsarrollan cn la balsa dc zona yuc rccubrc al manta dc Ic» t(rlicttlos sccundarios'i SC cn-
Fabricio, un cirgano ccrmPucsto por plicgucs cn Ios yuc Sc IOCa - cucntran macr6tagos csliccializados \ una suhl,ohlacion especial dc
lizan unos f)liculos con cortcza v medula . cclulas 11, yuc rcspondcn a antiecnos indclrcndicnics del timo
dc tipo 11 i polisacaridos) . Los macr6tagos ~ las cclulas dcndriticas
tcrlicularcs prcscntan Ios antigcnos a ]as cclulas B cjcl hazo . Las
/ ORGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES celulas li t . otros lintiocitos cntran v salon lihrcntcntc sic la CI .P a
SECUNDARIOS trascs dc los capilarcs proccdcntcs dc las artcriolas ccntralcs yuc
irrigan la regi6n marginal . Algunos lintircitos, cspcOalnlcntc Ios
Lna s'cz COnClnldo cl dcsarrollo dc Icrs lintocitos cn Icrs organos plasnloblastos cn tasc dc madurau6n, pucdcn atra\csar la rcgj6n
lintuicics primarios, dichas cclulas migran Iracia Ios tcjido% pcri marginal y alcanzar la pulpa roja a trascs dc cicrtOS Pucntcs.
briars scauui :tricrs . 1-:ntrc cllos Sc cncucntran organos cncapeu-
lados con una organization compleja (cl hazo v Icrs ganglicrs lin-
taticcrsl s acunudacicnles nor cncaPSUladas dc tcjido linfoidc . La
moor parts del tcjido linfoidc no orranizado sc cncucntra aso
ciad) .3 IaS mucosas, \ Sc dcnonlina tcjido linfooide asociado a n1u
C(" .ls ~ I I_\\11 .
Los 6rganos sistemicos y ell sistema de mucosas

desempetian diferentes funciones en los procesos
inmunitarios
fI Ii .VC) responds ante I))s :mti1en))s transportados por la Sangre,
sic lorma yuc Icrs pacicntcs cSPlcncctontizados rcsultan nlucho
ntas scnsibICS a Icrs Patdgcnos yuc circulan por cl torrcntc San
guinea, micntrus yuc Ic>s g:ulgliOS llntatiCOS Protcgcn :tl organis-
mo frcntc a Ios antigcnos clue transpcrrta el sistema lintatico, pro-
cedctttcs do la picl o dc supcrficics intcrnas . En ambo)s casos, las
rCSpue>tas trcntc a Icrs anfgenos consistcn cn la sccrcciiin do an- Fig. 3 .5 . Corte de bazo, an el qua se observe el armaz6n
ticucrpos hacia la circulation \ cn rcSpuCStas locales mcdiadaS reticular de la pulpa roja . Se ha usado un colorante especifico
por celulas . Por cl contraho, cl sistema do mucosas cjcrcc una de la reticulina, y se aprecian las fibres anulares (R) que sujetan
las celulas endoteliales de los sinusoides venosos. ~stos poseen
protcccicin ficntc a Ion antigcncrs clue Pcnctran directamcntc cn
una pared discontinue, que permite la libre penetracion del
cl organisnlo a tra\'cs dc Icrs cpitclios nlucosos y cn cl sc produ- plasma y la penetracion selective de celulas procedentes de los
ce cl primer encuentro (iniciaci6n) entre el antigcno yuc penctra cordones de pulpa roja (C) en so luz. x125 .
por las supcrficics n11tcosas \ las cclulas innluncs . Asi, se suclcn
cncontrar tcjido" IintiriLICS ascrciados a las supcrficics yuc rctu-
bren cl tracto intestinal {tcjido lint6ide asociado al intestino, o
TLAI ), el tracto rcspiratorio (tcjido lintbidc asociado a Icrs boon
quips, o TIL1B ) o cl tracto gcnitourinario . En cstos casos, cl prin-
cipal mccanismo ctcctor cs la sccrcci6n dirccta dc IgA I It"As)
scrhrc la supcrficic del cpitclio nluCOSO en cucstioin . No o cs sor-
prcndcnte yuc la mayor parts del tcjido lint<)idc yuc conticnc cl
en-1,anisrno (>50"G) tirrntc parts del sistema do nutccosas, es1,eci.t1
mcntc del TI .A L ra quc csta cs una do las vies mss importantc dc
pcnetraci6n de antigcnos externos, ni tampoco yuc la IgA sea la
innltmo"Iothulina nlas abundantc.
Los organos fnfoides sistemicos

El bazo
FI baz() NC encucntra situadrr ell cl cuadrantc superior izyuicrdo
del ahcfnncn, dctris del cstdmago v prcSximo al diafragnla, mjdc
13 x 8 cm c pcsa cntrc 1811 \ 250 , en cl adulto . Esta rodcado
cxtcnormcutc poor una ciPSUIa tbrnlada por fibres dc colagcmo,
yuc pcnctra en cl parcnquinta del cirgano en forma dc trabcculas
cortas . Estas ultinlas, junta con una red reticular, constituscn cl
soporte cn cl yuc sc asicntan las dis'crsas cclulas quc conticnc CI
cirgano (fij. .i-iy . El bazo conticnc dos tipos principalcs dc tcji-
do, la pulpa raja ~ la pulpa blanca . Fig. 3.6 . Corte de bazo, an el qua se observe un agregado
linfoide an la pulpa blanca . Se observa on foliculo linfoide
secundario, con centro germinal (CG) y manto (M) rodeado por la
La pulpa blanca . I :1 pulpa blanca csta fornl:ala por tcjido lin- zona marginal (ZM) y la pulpa roja (PR) . En la zona adyacente al
ti)i&, I,t nla\crr parts del curl csta dispucsto alrcdcdr)r dc una ar- foliculo se observa una arteriola (A), rodeada por el manguito
tcri))la central, \ yuc sc cicnomina cape linfoicic periarteriolar periarteriolar de tejido linfoide (PALS, del ingles periarteriolar
.,.6i . I a ( TP conticnc zc)nas dc celulas T v zones dc cc- lymphoid sheath), constituido de forma predominante por celulas T.
Observese que la zona marginal solo aparece por encima del
lulas B ; ],is cclulas '1 sc cncucntran situadas alrcdcdor dc la artc- foliculo secundario . (Por gentileza del profesor I . Maclennan.)
riola central ; las cclulas 11 sc pucdcn encontrar organizadas en
El sistema linfoide
Esquema de la organization del tejido linfoide en el bazo
cordones
centre germinal esplenicos
(de la pulpa roja)
sinusoides
venosos de
la pulpa roja
Fig . 3 .8 . Sinusoides venosos y cordones de la pulpa roja .
Los macrofagos, tenidos con catepsina D en esta imagen, se
asocian con las paredes de los sinusoides (S) y se distribuyen per
todos los cordones esplenicos (CE) . (Per gentileza del Dr . A .
Stevens y del profesor J . Lowe .)
Ganglios linfaticos y sistema linfatico

Lon ganglion linlaticc,s fOrman parts de una red clue filtra los an-
tigcnos conteniclos en cl liquid( interstitial do Ion tcjiclos y en la
IinE1 durante cl transports tic cstos Iiyuiclos dcsdc la pcriteria has-
ta cl conducto toracico Y Ion rcstantcs concIuttOS colcctorcs prin-
cipales I,fb) . 3 .9l . Los ganghos linfaticos sc SUCICn encontrar si-
Fig . 3 .7 . La pulpa blanca esta formada por manguitos linfoides tuados cn los puntos dc ramification de los yasos linfaticos .
periarteriolares (PALS), quo suelen contener foliculos linfoides . Exisrcn dcrcrminadas zonas clue drenan rcgiones supcrficialcs N
Esta rodeada por la region marginal, con abundantes macrofagos, profunclas del organismo, come cl cucllo, las axilas, las ingles, el
CPA, celulas B de recirculacion lenta y celulas INK. La pulpa roja ntcciiastino y la cayidad abdominal, en las quc sc obserya una acu-
esta formada por sinusoides venosos separados por cordones mulaticin cstratcgica dc ganglios linfaticos . Los ganglion linfaticos
esplenicos . La sangre penetra en los tejidos a traves de las arterias
trabeculares, que se subdividen en numerosas arterias centrales. que protegen a la pie) son supertiicialcs, y sc denominan ganglion
Algunas terminan en la pulpa blanca, irrigando los centres sutkutancos . Los ganglio,, linfaticos protundos, clue protegen a las
germinales y el manto, pero la mayoria se dirigen a [as rcgiones ntuCOsas rcspiratoria, digestiya y genitourinaria, se denominan
marginales o a sun proximidades . Algunas ramas arteriales ganghos yiscerales o protunclos .
penetran directamente en la pulpa roja y vierten su contenido en
los cordones esplenicos. Los sinusoides venosos drenan la sangre Leis ganglion linfaticos humanos prcsentan un ciiamctro dc
hacia las venas de la pulpa, que desembocan finalmente en las 2-10 mm, son redondcaclos o con forma dc rincin \ prcsentan
venas trabeculares y la vena esplenica . una dcprcsion, cicnominacia hilio, cn la zcnla dc cntrada y salida do
los Lanes sanguincoL . La linta Ilcga hasty el ganglio linfatico a tra-
ycs dc yarias ~:isas linfaticos aferentes, v sale dcl mismo a traves dc
tin tinico yaso lintatico cfercntc, situade en cl hilio . Los ganglios
linfaticos tipicos cstan rodcados por una cdpsula dc colageno
(fiq . 3 .101 . Los diversos contponentes celularcs se cncuentran dis-
La pulpa roja . Este tejido csta tormado por sinusoides y cor puestos sobre un armaz6n dc trabeculas radiates ) fibras de reti-
clones celulares, yuc Conticnen macrotag(~s rcsidentes (J q. 3 .8), culina . l'n ganglio linfatico conticnc una regicin dc celulas B (c6r-
eritrocitos, plaquctas, granulocitas, llnf()CitOS N' numerosas ce- tcxl, una regicin do celulas T (parac()rtex') y una mcdula central,
lulas plasmaticas . ()bscrycsc yuc, aciemas dc las funcioncn in- en la yuc aparcccn cordones cclularcs quc contienen celulas T,
munitarias yuc cicscmpcna, cl haze canStitttyC tanillicn un re- celulas B, celulas plasmaticas y macrofagos (figs . 3 .11 y 3 .12) .
scryorio dc plaquctas, eritrocitos N. granulocjtos . Aciemas, cl bazo La region paracortical conticnc gran canticiad de ( :PA (eclu-
CS Cl lugar en clue son destruiclas las plaquctas V los eritrocitos las interdigitantes), clue expresan actiyamcnte antigcnos do su-
enyejecidos, en un proccso clue sc Ileya a cabo en la pulpa roja pcrficic (TH cic claw 11 . Estas ( ;PA proccdcn do la picl (celulas
y se cienomina «hemocateresis ,, . foclo esto es posihlc gracias a do Langerhans ) o dc ]as mucosas (celulas dcndriticas ), transpor
la organization vascular del bazo ( .lFq. ,3. ). Las arterias ccntra- tanclo hasty cl ganglio los antigenos proceclentes dc la superficie
Ics se cncuentran rodcaclas por la (:LP y clan lugar a capilarcs intcrna o extcrna del organismo (/!q. 3 .1 .3'1 . I a mayor parts del te-
arterialcs clue vierten ski contenido en los cordones dc Lt pulpy jido linfoide sc cncucnrra en las rcgiones cortical y paracortical . La
roja . l)c csta mantra, las celulas circulantcs Ilegan a cstos cor- mcdula tambicn conticnc at-go dc tejido lintoicle, quc tbrma cor-
dones y qucclan atrapadas cn cllos . Los macrotagos reconocen y dones soparados por scnos lint-kicos (mcdulares) que desembocan
tagocitan a las plaquctas y eritrocitos em ejecidos ; las C61LIlas sail en cl scno terminal, a partir del coal surge el yaso linfatico cfcrcntc
guineas quc no son ingericias destruidas pucdcn rctornar a la hl?q . .3.12) . LOS sends linfaticos SC cncucntran rccubicrtos dc ce-
circulation sanguinca atraycsando los oriticios clue determina cl lulas fagociticas, espccialmente en la region modular. C;uando la
enclotclio discontinue en las paredes dc los sinusoides ycnosos linta tluyc tlcsde Ion vases atcrentes hasty los cterentes, estas celulas
(f{q . .3 .8), nticntras clue cl plasma tluyc libremente a traves do tugociticas capturan las particulas antigenicas contcniclas en la mis-
dichas paredes . ma y ],is transportan hasty el tejido linfoicie del ganglia linfatico .
El sistema ganglionar linfatico
conducto
toracico
vasos
linfaticos Fig. 3.10. Corte de un ganglio linfatico . El ganglio linfatico esta
rodeado por una capsula de tejido conjuntivo, y se divide en tres
partes principales : C, el cortex (region de celulas B) ; P, el paracortex
(region de celulas T), y M, la medula, que contiene cordones de
tejido linfoide (region de celulas T y B en la clue abundan las celulas
plasmaticas y los macr6fagos) . Tinci6n hematoxilina-eosina, x10 .
Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas
of Blood Cells: Function and Pathology, vol. II, segunda edition,
Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.
Fig. 3.9 . Los ganglios linfaticos se encuentran en los puntos en

que confluyen los vasos linfaticos, y forman una red que drena y
filtra el liquido interstitial que penetra en los espacios tisulares
Esquema de la estructura de un ganglio linfatico
procedente de la sangre . Pueden ser subcutaneos o viscerales,
drenando estos ultimos los tejidos profundos y los 6rganos
corporales internos . La linfa alcanza finalmente el conducto
toracico, que desemboca en la vena subclavia izquierda,
volviendo de esta forma a la circulaci6n.
centro
germinal de
un foliculo
secundario
Fig. 3.12. Bajo la capsula de colageno se encuentra el seno

subcapsular, revestido por celulas endoteliales y fagociticas. Los
linfocitos y los Ag procedentes de los espacios tisulares
prdximos o de los ganglios linfaticos adyacentes penetran en el
seno a traves de los vasos linfaticos aferentes. EI cortex es una
zona de linfocitos B, que se organizan en foliculos primarios y,
sobre todo, secundarios (con centro germinal). El paracortex
contiene principalmente celulas T. Cada ganglio linfatico dispone
de sus propios vasos arteriales y venosos. Los linfocitos
Fig. 3.11. Estructura histoldgica de un ganglio linfatico. En procedentes de la circulation penetran en el ganglio a traves de
este torte tenidos para demostrar la localization de las celulas T, venulas especializadas de endotelio alto (VEA) presenter en el
se observa el cortex (C) el paracortex (P) y la medula (M). Estas paracortex . La medula contiene celulas T y B, asi como la
celulas son mar abundantes en el paracortex, aunque unas pocas mayoria de las celulas plasmaticas del ganglio linfatico,
se localizan en el centro germinal (CG) del foliculo linfoide dispuestas en cordones de tejido linfoide . Los linfocitos solo
secundario, en el cortex y en los cordones medulares (CM) (por pueden abandonar el ganglio a traves del vaso linfatico
gnetileza del Dr . A Stevens y el profesor J. Lowe). eferente .
El sistema linfoide
El c()rtcx conticnc agrcgacios do: cclulas 11, furntando folicu- gerntinalcs prCSCntan una ti)rnta nuclCar bicn (icfinida I hCndida,
las primarios o sccandarios, nticntras clue [as cclulas T sc Cn frcnrc a no hcnLliLla}, (]Lie sirte pare diagnosticar cicrtas crtterntc-
cucntran situadas principalntcntc cn cl paracortex . Por tame, daLICS lint6proliteratius malignas, canto los lintcnna> ccntrociticos-
cuando una zona do la picl o Lie un :l ntuco)sa se sc cyucsta a un ccntr()bl .istico)s quc sc originan ell cstas Celulas .
antigcno dci,cndicntc cic Crlttl :ts 'I I t'. C,tp . 1 l i,
JS
Celulas I' del 1 .()s ccntros gerntinalcs cstin r()dcad()s par un nt :utto do: III)
parac(irtcs Lie lo ,, ganglios fntaticos quc drcnan diclta zona pro focitos f Vin. 3 .141 . Las CcltrlaS li do csta capa i /iy. 3 .15) conticncn
literan aCtic :uncntc . ()tro Iteclto LIuC Licnutcstra quc Las Celulas 'f gr:auks CantiLl :ulrs de Ig11 r IL,I) LIc supCrfiCic . En la 111 .1 , 01. p.u--
Sc cncucntran situadas ell csta region cs quo: los pacientcs con tc do: Icrs tolicul(r, sccundarios, cste manta o Corona So: Cncucntra
aplasia congcnita del timer (sindronte do: DiGcorgel presentan cngrosada ell diroccicin a la rilnula ciCl ganglia (,l?e. .1 .15) . Los to
un nuntrro Lie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este mis- liculos sccundarios conticncn (TA (iendriticas tOIiCUI :trcS
nw fencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong,cnitantente ati- (/ip. 3 .16), algtrttos iliac rotagos ~`.t)1 . ,i.l - ;~ ~' eecascn litttotcitos'1'
nticos i'~LIcsnudos ," ') o sontctidos a timcctornia ell cl ntontcnto do ( :1)4' quc intcraccionan coil las Celulas Llcndriticas del ccntro)
su nacimrenio . germinal i;s . cap . 21 . Parccc quc tcxlas estas cclulas, junta Com I()s
1 .()s ti)IICUlos SCCUndarios de los ganglios linlatic()s estintulados ntacrolagos Cspecializados do: los scnos ntarginalcs, cicsentpeflail
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCidos a los Cen- un PapCl ell la% roshucstas dC las cclulas h \, CspCCialmCntC, Cn CI
tros gorminalcs do: las rcgioncs do: cclulas B do: las ( .LP csplctticas desarrollo Lie las cclulas 11 do mentoria, quc probablontcnte cs Ia
t
.
del'Fl-1(%l . Las cclulas Lie] ccntro germinal ptrcdcn scr grandcs hutciorn principal do I()e ccntros gerntinalcs- !En cl cap . 12 so:
() poquCnas, SC cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcc-
%r describe coil ntas detallr la organizacio)n cclular de los ccntros
tis .unentc . Las cclulas 13 en tase do: pr()litCraci()n do: los ccntro» gerntinalcs . )
Fig . 3 .13 . Celulas interdigitantes en el paracortex de un

ganglio linfatico . Las cclulas interdigitantes dendriticas (CDO
forman contactos entre si y con las cclulas T paracorticales . (Per Fig. 3.14 . Estructura del foliculo secundario . Se observa un
gentileza del Dr. A . Stevens y del profesor J . Lowe .) ccntro germinal de gran tarnano (CG) rodeado de la zona del manta (M).
Fig . 3.15 . Distribution de las cclulas B en el cortex del

ganglio linfatico. Tincion inmunohistoquimica para
inmunoglobulina de superficie de las Celulas B en la quc se Fig . 3.16 . Corte en el quc se observe el patron de Celulas
observa coma estas se concentran en el foliculo secundario, el foliculares dendriticas de un foliculo linfoide secundario .
ccntro germinal (CG), la zona del manta (Mi y entre la capsule y el Este foliculo del ganglia esta tenido con un anticuerpo
foliculo (zona subcapsular, ZS) . En el paracortex (P) se reconocen monoclonal frente a las Celulas foliculares dendriticas marcado
escasas Celulas B con predominio de las Celulas T (v. fig. 3.11) . con enzimas .
El sistema linfoide de mucosas proccsar Ios antigenos hasty Ios ganglios linfiticos do drcnajc .
Tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM) En la lamina propia tic la pared intestinal SC enCUCntran acU
Los :tg rrgadon pie tcjido linti,ikic no cncapsulado soil cspccial- mulaciones tic tcjido linfoide, quc suclcn alcanzar la submtt-
mcntc abundantcs cn la lamina III-01M .1 V C11 la submucosa tic Ios Cosa . Estas aCUnurla6onCs i)Uedcn adt~ptar tornta tic nodulos
tractos gastrointestinal, rcspiratorio \ genitourinario Ic . ri~f . 3.1) . solitarios gFt7 . .3 .19) o nodulos agreg:tllos, ctmx> en rl apcndj
Las cclulas linfirides se pucdcn encontrur comp at, rcgldos dicc ~J?q. 3.?0' . I as placas tic PcNcr sc localizan cn cl ilcon distal .
tusos o estruCturacias cn forma de ganglios aislados o agrupa- EI cpitclio intestinal Icpitclio asociado a I<ts fOliCU)OS, EAI'i
dos, quc conticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundarios I . quc rcCUbrc la ,, placas tic Pcs cr CS Un cpitclio cspccializado, quc
Las amigdalas tic lo ,, scrcs huntanos Conticnen una cantidad permitc cl transportc de lo} antigcnos liacia cl tcjido linfoide .
considerable de tcjido lintoidc, quc cn mochas ocasioncs hre- Esta rnision cs Ilevada a cabo por cicrtas cclulas cpitclialcs, tic-
sentan fOlICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrpucstas coil \c- nominaci :ts cclulas M» dcbido a la prcscncia tic nurncrosas mi-
nUlas tic cndotclios altos . Ha* trcs tipos fundantcntalcs do crovcllosidadcs cn Su Strpcrficic Ituuinal IJ~q . 3 .?1 ;~ t quc sc lo-
amigdalas : las palatines, las faringcas (aticnoidcs) y las lingua calizan cntrc los cntcrtrcitos . l :stas cclulas icmticnen protundas
Ics, quc ConstituNCn cl anillo tic Waldcycr (tiq . 3.1). En la ti- imaginacioncs tic la membrane plasmatiC,t basolatcral, quc for
.
gura 3 .18sc nntestra un carte histoldgico tic una amigdala lin- mail incaginacioncs en ]as quc se alojan linfocitos ft ). 1 ., Celu-
gual . l?n los bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc las (icndriticas s- macrtitagos IJ q. .3 .22) . Los antigcnos s- los mi-
cncucntran acunxIIaCioncs parccicias tic tcjido hnti»cic . Los cpi- croorganisntos cntran por cstas imaginacioncs Ilacia cl tcjido
tclios rcspiratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr linfoide nuICOSO organizado subVaCCntc al cpitclio . Las cclulas
las dendriticas, que ticncn la mjsi6n tic ingerir, transporter y M no sc localizan tic forma cxClusita cn las places do Pcvcr,
Fig . 3.18. Estructura de la amigdala lingual . La amigdala

lingual se localiza en el tercio posterior de la lengua y corresponde
a acumulaciones de tejido linfoide (L) con grandes foliculos
Fig. 3 .17 . Macr6fagos del centro germinal . En esta imagen, secundarios asociadas con unas protundas invaginaciones en
tenida con tecnica de inmunohistoquimica para catepsina D, se forma de hendiduras determinadas por la mucosa (flecha) .
reconocen varios macrofagos en el centro germinal (CG) de un Alrededor de la amigdala se reconocen glandulas salivates
foliculo secundario. Estas cclulas, que fagocitan los linfocitos B productoras de moco (GS) . Las caracteristicas descritas son
apop16ticos, se denominan macrofagos con cuerpos tingibles (M) . compartidas por todos los tipos de amigdalas . (Por gentileza del
(Por gentileza del Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe .) Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe.)
w
y
Nk,
Fig . 3 .20 . N6dulos linfoides an el apendice humano .

1) Apendice de tin nino de 10 anos, en el quc se observan
nodulos linfoides de gran tamano que alcanzan la submucosa .
2) Apendice de un varon de 36 anos, en el que se observa una
importante disminucion en el tcjido linfoide, con desaparicibn
Fig . 3 .19 . Un n6dulo linfoide aislado an la pared del casi complete de los foliculos linfoides . Estas imagenes
intestino grueso . Este nodulo se localiza en la mucosa y la demuestran la atrofia por envejecimiento del tcjido linfoide, que
submucosa de la pared intestinal (flecha) (por gentileza del no se limita al apendice . (Por gentileza del Dr . A . Stevens y del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .) profesor J . Lowe .)
El sistema linfoide
Organizaci6n estructural de una place de Payer Esquema de una celula M en ell epitelio asociado al foliculo intestinal
enterocito linfocitos B y T
epitelio asociado al foliculo vellosidades
centre germinal
Fig . 3.21 . La mucosa intestinal hace protrusion en una zone

libre de vellosidades . El epitelio de superficie contiene celulas M
y se denomina epitelio asociado al foliculo . En la region profunda
de la mucosa se reconoce tin acumulo de foliculos secundarios
con centres germinales de gran tamano, rodeados per celulas celula dendritica
interfoliculares de celulas T, en las qua hay celulas interdigilantes
y venulas de endotelio alto . La zona en forma de copula Fig . 3.22 . Observe la presencia de linfocitos y aislados
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zona folicular macrofagos (MO) en el bolsillo intracelular . Los antigenos
contiene principalmente celulas B, sobre todo celulas de endocitados atraviesan este bolsillo en su camino hacia el telido
memoria . subepitelial .
rcconociendose cn las acumulacicntcs de celulas linlitidcs en I .a cadcna u I IMI,-I (( :1)103), una intcgrina, net csta pre
otras Iocalizacioncs . scntc cn las cclulas'I' circulantcs ell rcposo, prat sc c\prcsa dcs
I .as rcspucstas innutnitarias hutnoralcs a niscl do la mucosa pucs tic la cstinutlaci6n con fitoltcntaglutinina ( I'ILA ) . Los anti
son principalmente dal isotipo IgA . Las IgA de secrccirin son cucrlxts frame a csta ntolecula acttian come rnitcigcnos, c induccn
111105 anticttcrpos capaccs do atras - csar la% mctnbranas ntttcosas, la czprcsicin dc la cadcna u dc los rcccptorcs dc 11 . 2 dc baja ati
intpidiendo dc csa titrnta la penetraci6n tie los tnicrcxtrganisntos nidad i CD25) en las celulas T tic sangre periterica . H,\1L-I es
inlecciosos I,fiq . 3.23t, un .t cadcna u pcrtcnccicntc a la Etmilia de las intcgrinas, yuc SC
tine a una cadcna 1 1 7 dando lugar al lictcrodinicrot ul INIL-I/R-,
Linfocitos de mucosas una intcgrina tluc cxprcsan los LIE y otros leucocit()s actisados .
Wk nt .ts tic] tcjid(, IiitG nttc cstrttcturado clue constituye el sistema Sc sabc yuc Icts LIE libcran citctcinas, cntrc las yuc se cn-
I I - .\ .\I, l .n nMO ksas &l cstc~ntago, los intestines delgtdo y gruc- cuentran cl 1t=\ ;/ c 11 .-5 . Sc ha sugcrido yue los LIE, pueden cs-
sti, I(t, tractos respiratctrios superior c interior N carets cirganos, tar cncargados tic la dctccciun de celulas propias nuttantcs o in-
conticnen tambicn grantics cantidadcs tic linfocitos %, celulas plas- tcct .t d .ts pctr s irtis .
nl :iticas . Fetus llnfi)Clt(tS cstan situad<» en CI tcjidct centjunti\ct
yuc fitrma la lamina propia %, en el scno dal tcjidct cpitclial .
Lets linfocitos dc la lamina propia ( LIT Y son principaltncn- CIRCULACI6N DE LOS LINFOCITOS
tc celulas T actisadas, pero tatnbien sc obscr a la prcscttcia de
nunicrctsas celulas B acti\adas N' celulas plasm.iticas . Fstas celu- Ya so: ha csplicado cl tlcsplazamiento tic los lintitcitcts dcsdc los tc-
las plasmaticas sccrctan principalmente IgA, yuc atra\icsa ]as jidcts linfoicies primaries a Icts secundarios . Una \cz yuc alcan-
celulas cpitcliales %, cs libcrada a la luz dal conducto cn cues- z .t n Icts tcjidos secundarios, Icts lintitcitos no sc linutan a perma-
ticin i fiq. 3.131 . ncccr alli ; mucoss tic cllos se dcsplazan dc tin ()rgano lintoidc a
Lets linfocitos intracpiteliales (1 .1 E) son principalmente celu . caret a traves de la sangrc r de la linta ( = f e. 3.15) .
las T, clue prcscntan caracteristicas tcnotipicas difcrcntcs dc las
de lo ,. LIT (fiq. 3 .1-1) . Los linfocitos abandonan la circulacion sanguinea
La matoria dc ]as celulas T LIT \ 1 .1E pcrtenccen a la sub- a traves de las venulas de endotelio alto
pctblacic'tn C1)45 1t() tic celulas dc ntcntutria . Apcnas respontlcn a Aunyuc alguntts lintitcitos abandiman la circuLtcitm sanguinea a
la estinutlacicin con anticucrpo% trcntc a Cl)3, pent pucdcn scr trascs tic tcnulas not cspccializadas, ell la mayoria tic Icts ntamitc-
actis ados pctr otros medics I p . ej ., a traves dc (I)2 et ('11128) . rcts cstc prctccso tnurrc a traves do una zona espccializada dc la%
Circulacion de IQs linfocitos
Transporte de la IgA a traves del epitelio de las mucosas
IgA
Fig. 3.23. Los dimeros de IgA de secretion llgAs) son

secretados hacia la lamina propia por celulas plasmaticas
situadas en la region intestinal, y se Linen a los receptores de
membrana para varias Ig de la superficie interna (abluminal) de
las celulas epiteliales. A continuation, el complejo receptor de
IgAs sufre un proceso de endocitosis y es transportado a
traves de la celula, unicfo aun a la membrana de las
vesicular de transporte, que se fusionan con la membrana
superficie superficie celular de la superficie luminal, donde se liberan los dimeros
abluminal luminal de IgA unidos a un fragmento del receptor denominado
componente secretor . Es probable que este componente proteja
a los dimeros de IgA frente a las enzimas proteoliticas del
exterior de la celula .
Diferencias fenotipicas entre los LLP y los LIE humanos
tipo de celula TCR ulS TCR ;-o CD4 CD8
linfoctos cit. Fig. 3.24. En general, el fenotipo de los linfocitos de la lamina

la lamina 95°0 5°0 70°~ 30'_, propia (LLP) es parecido al de las celulas que circulan en la sangre
propia periferica . Los linfocitos intraepiteliales (LIE) presentan una
proportion mas elevada de celulas T ;6, y el numero de celulas de
linfocitos esta subpoblacion que expresa CD8 es mayor, posiblemente por
60-90% 10-40% --= 10% 70% tratarse de celulas activadas.
intraepiteliales
Circulacion de linfocitos a traves de organos y tejidos linfoides sistemicos
Fig. 3.25. Los linfocitos se desplazan a

to largo de su torrente circulatorio y
penetran en los ganglios linfaticos y en el
TLAM, con la colaboracion de las celulas
endoteliales especializadas de las venulas
poscapilares (VEA) . Despues abandonan
los ganglios a traves de los vasos
vase lirlfatico linfaticos eferentes, atraviesan otros
afcr'nte ganglios y, finalmente, penetran en el
conducto toracico y son devueltos a la
sangre en la vena subclavia izquierda (en
los serer humanos) . Los linfocitos
penetran en las regiones de pulpa blanca
del bazo a traves de las regiones
marginales, pasan a traves de los
sinusoides de la pulpa roja y abandonan
el bazo a traves de la vena esplenica.
El sistema linfoide
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Fig . 3 .26 . Parac6rtex de tin ganglio linfatico, con una Fig . 3 .27 . Microfutografia electr6nica con una venula de
venula de endotelio alto (VEA) . Los linfocitos abandonan la endotelio alto an el paracortex de tin ganglio linfatico . Cerca
circulacion y penetran en el ganglio a traves de las VEA. de la lamina basal se observa tin linfocito (L) saliendo de la luz (Lu) de
Hematoxilina-eosina x200 . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del una VEA. La VEA esta rodeada parcialmente por una celula
profesor J. Lowe .i adventicia (CA) . CA = celula adventicia; Lu = luz; L = linfocito. x1 .600 .
ccnulas POSCapilarCS, t1rnontinada t cnula tie Cnd(ttclio alto " VLA casot dcl intcstin() con las intcgrinas a4V title nicefiall la adltc
i_litfs. 3.2h v .i .2-i . Estas \enulas SC CnCUcntran principalnienic cn rencia de los linti)citos coil Its VEA tic las placas de Peer, que
cl parac()rtc\ de los ganglio, linlaticos, c\isticndo tamhiua algu- cxprcsan Mat1CAo\1-1 . Este papel sc dentuestra en stones sin
nas en CI c(irte\, PCr(t no en In mctiula. AIgun()s lint()CitoS, tiut- gcn kunt-kout ), en I(ts que se altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'-
tlamcntalntcntc Cclulas 1', pcnctran en los ganglions lintaticots a tra macioin del T1,.\I .
t es do los casos lintaticos alcrcntcs, no a tras'es do la . \'PA; esta cs
la tia principal de Ilcgada del antigeno a los ganglion lintaticos . La circulacion de los linfocitos expone al antigeno
Adcnris de en Ices ganglions linfatico,, cafe tip) dc yell, sc localiza a tin gran mimero de ellos
.\M x: ell cl Limo .
en cl 11
. Las cclulas liitiiddCs tie I()s ganglkn lint ;itions rctotrnan a la cirCU-
laci6n a traces tic Ions usos lintaticos ctcrcntcs, CLIVO cotntcnido sc
Las VEA controlan la circulacion de los linfocitos tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda "t tra\cs del con-
I Is \- I . .\ cst,in ICcoihiCrLu tic Ccloilas CndottClia1CS coibic,ts . St :u tiuCto toraCiCo . (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txi-
cclulas sC CIMICn,r .ui "tttitadaS c C\hrcsan dicCrsas nt((lccul;ts tic m;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos . Este procc-
at111etYnCIA, que not .t11arCCCn en las cclulas CndotCliales pl:utas \ en so permits que tin gran ti(IniC('(t tic lint()citon CspCCifiCos tic till
rcposo propias tic las scnulas normalss . "not de I()% niccanismos antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011 Cl JlliSl110 ell Cl till
tie icti\ .ici()n de ]as cclulas endoncliales es la produccioin ,t ni\cl lo- Crocntotrno tic Ion (irganos linti)itics peritcricots . Est(t es especial
cal do citocinas, conic cl IE\", la II .- I y el I'\1.
: mentc importantr debido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
I-as cclulas cndotehaICS se puCden acti\ar y dar Itigar a VEA lintinides, \a que cl nuniero do linfocitos capaz do reconoccr a till
en loos lugares en los que exists till proceso inflaniatorio cronicon, antigen(, dctsrminado es limitatlo .
conic( pow ejcmplo en la pill o en la mcmhruaa sino\ial, en l as que En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continua-
norm :tlmcntC no c\istc CSte tipo tic cclulas. .\ sit \ -cz, esto ptle - mente de ono a Intro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
tic pro\-ocar la dCUmulaCi6n Lie sut)p(thhtcionCS CSI)Ccificas de Ill) en lo» ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fitcitots T en la zona en que Se Irut litrniado ],is \'E,\. Las mole- fFCnte a diCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
culas que e\prcs ;ut ]as celula% CndotslialCS aCti\adas pePtenCCCn a sitorianicntc, aproximatianicntc durantr 24 horas. 1)s csta tinr-
la %upcrtamilia do las inmunoglohulinas, comp en cl caso tic ma, los lintitcitos especiticos de] antigen(( qucdan rctenidos prc-
WA(\I-1 (('1)5-k?,WA(\t-2(CI)1021o\'( :A(\1-1 (( :1)106i,oa fcrentemcntc en Ions ganglion linfiticos (Itie drenan la pucrta do
la tamilia tic las sclcctinas, comp por cjcntplo la sclectina E. entrada del antigeno . I .a s cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
i ELA(\1-1 : (;1)62E Y ~ . la sclcctina P (( ;1)62P1 . La sclcctina 1' sc pcrmaneccn fijas en till lugar ticterminado .
alntaccna en Ios cucrpos do \Vcibcl Paladc tic las cclulas cnd(ttc- Vila tic Las difcrencias cntrc cl sistcnta TLA(\1 Ions tirganon
Ii,IC%, Cs transpotrtada rapiciantcntc hacia la supcrfcic cclul:u" lintoidcs sistcmicos cs que I:ts cclulas lintoidcs asotciadas a nnic(n
cuando Se produce la actiucion f x- . Cap. La m(nlecula ( ;11144, sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrtti-
una protcina do 90 kdal que c\prcsan t(td(ts los Ieucocitos, de C(nSas . ASI, las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I'c\cr
"Cml)Cita till Impel tundamcntal en la adltcrcncia do Ions Icucoci- atra\icsan Ions ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
tots a las VEA . SC cree que CntrC 1(ns Iint'()Citos V LIS Celulas en- torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina pro-
t1otCIiaICS SC CStah[CCen \arias intcraccioncs receptor-fgantlo pia tic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl,ccifica cs posihlc
tlitcrcntcs, que SirxCn par, dirigir los lintitcitos hacia Ios organ(ns debido a clue las cclulas lintoidcs rcconoccn molcculas do atiltr-
diana . Estas interacciones Se pronducen mcdiante una, ~~adrcsi rencia tic tipo -adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por 1"ts cc
na%-" c\prcsada, potr las cclulas cndotclialcs, co(m(o \fad('A\1-I Ittlas cndotcliales tic ]as \entiIaS poscapilarcs de 1 .1 nrticosa, N qus
ptCSCntC en Ions Cnd(ttclio% en Cl tejidot intestinal of V( : .\\1- 1 tic ito Se enCUC(uran presrntcs en las VI :A do los ganglio% lintaticos
oxras ccltfas entiotclialcs . Las molccttlas I)rcsclltcs ell Ions hnllttl (v antes ; . I'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zona tic la
tots tanthicn rcsulrtn tLntlantcntalcs par, dirigir do tin"nta selcc mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
in a hts lintitcitos hacia cicterntinados ()rganos, como sucedc ell cl niinantvmcntc al l l .:\ .\1 .
Circulacion de los linfocitos
Circulacion de los linfocitos a traves del sistema linfoide de mucosas
placas de Peyer, bronquios rnucosa

y otras mucosas
Fig. 3.28. Las celulas linfoides que son

estimuladas por un antigeno en las
placas de Peyer (o en los bronquios o en
cualquier otra rnucosa) migran a traves
del coriducto toracico hastaefforrente
circulatorio y, a continuation, alcanzan
la lamina propia (LP) del intestino y,
probablemente, otras mucosas cercanas
o alejadas del lugar de contacto initial
con el antigeno . De esta forma, los
linfocitos estimulados en una superficie
rnucosa se pueden diseminar a to largo
de todo el TLAM de forma selectiva .
Este proceso viene mediado por
determinadas moleculas de
adherencia en los linfocitos y las VEA
mucosas .
~Por que necesitan los mamiferos un sistema linfoide ~En que se diferencia el sistema linfoide de otros
altamente especializado mientras que los animales sistemas corporales, como el respiratorio o el
inferiores pueden sobrevivir sin el? reproductor? (iPuede set necesario que repase el
funcionamiento de los demas sistemas corporales en
~Por que es importante la recirculacion de los un libro de texto de fisiologia!)
linfocitos a traves del sistema de mucosas y de que
moleculas se sirven estas celulas para poder Ilevar a ~Que celulas accesorias contienen los tejidos
cabo este proceso? linfoides y para clue sirven? ZCuales son las funciones
de los tejidos linfoides primario y secundario?
~En due se parecen y diferencian los sistemas
linfoides de mucosas y sistemico? ZEs mas
importante uno que el otro para la supervivencia?
Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing and homeostasis. Science Playfair JHL . Immunology at a Glance. 6th edn . Oxford : Blackwell
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System New York : WH Freeman and Co . ; 1997 47-83
El co mplemento 4
El sistema del complemento forma parte del sistema " El segundo mecanismo de amplificacion as un circuito
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha de retroalimentacion positive, denominado «circuito
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to amplificador», que se inicia con la escision de un pequeno
ajeno . El factor clave que permite esta discriminacion es la numero cle molecules de C3 para dar lugar a C3b . Esta tiltima
presencia en los tejidos del huesped de molecules molecule interviene en la formacion de la enzima C3
reguladoras que inhiben la activacion del complemento . convertasa, que es capaz de escindir muchas mis molecules
Existen dos vies principales de activacion del de C3 . Las celulas del huesped contienen molecules capaces
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica de inhibir este circuito de amplificacion, transformando Cab en
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el productos inertes. Por el contrario, el proceso de amplificacion
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la sobre superficies extranas no puede ser detenido .
union a los inmunocomplejos de C1q . Los mecanismos efectores del sistema del
En el plasma se produce una activacion continua cal complemento se pueden dividir en cinco grupos:
ralenti» de C3, que origina el continuo deposito de pequenas 1) opsonizacion de microorganismos para facilitar su
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y fagocitosis ; 2) destruccion litica directa de los
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo microorganismos; 3) atraccion quimiotactica de leucocitos
del C3 depositado sobre las superficies del huesped, hacia las zones de inflamacion, y activacion de los mismos ;
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por 4) procesamiento de inmunocomplejos, y 5) induccion de
el contrario, el C3 depositado por la activacion al «ralenti» en respuestas especificas de anticuerpos, err primer lugar
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras, facilitando la localizacion de los antigenos por parte de los
active la via alternativa del complemento . linfocitos B y de las celulas presentadoras de antigenos y
Las proteinas C3 y C4 del complemento poseen un edemas reduciendo el umbral para la activacion de los
enlace tioester inferno, que les permite unirse linfocitos B .
covalentemente a grupos amino e hidroxilo . Este es un paso " Los microorganismos patogenos hen desarrollado
clave para la activacion del complemento en las zones de mecanismos de resistencia frente al sistema del
inflamacion . complemento y, en algunos casos, utilizan el propio
El sistema del complemento posee dos sistemas de complemento para incrementar sit patogenicidad .
amplificacion . El primero se denomina ((cascade enzimatica El sistema del complemento puede intervenir en la
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena patogenesis de las enfermedades cuando es activado
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion sistemicamente in vivo con gran intensidad, o cuando su
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan activacion es debida a autoanticuerpos unidos a los tejidos del
lugar a la escision de un gran numero de molecules de C3 . huesped .
INTRODUCCION CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ;7, ( :8 y ( ;9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tcti-
El tcrtnino ~, complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por s,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint :itica actisa sc distin-
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la guc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias . El dcscubri- tacion, por cjcntplo, ( ;lr. Los productos de la escision tic las
micntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
anibuir a Bordct l 189D), :wnyuc alt' atios Motes Nuttall ha- [as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asig-
116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata ticna la lore ., a al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la es-
ntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Po- cisicin t . la Ictra .,b al tic ntator t .unaiio ; por cjctnplo, ( :3a y
me-
ncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla . 1)c cst:t (' ;b . i ( :? CS una e\cchciint t csta rcgla, ya clue cl fragntento
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina V una tracciitn nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a .,i
ltldrosolublc tie albtintina . I .i actk'idad del complentcntot solo sc Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~,factotrcs "-, t .
ntanitcst :tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata sc idcntifican coon una unica Ictra . Por cotmenio, -factor- sc puc-
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie, de abrc\ oar a o induso se pucdc cnnitir, tic tai forma title Cl
Saclts \- (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti 4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. o sintl,lcmcntc conto
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' .; h \ Gordon dCNCLI <, B" .
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :into- I .aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
niaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue \- idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem , acrelcratimgthrtori acc-
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad . Icra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ia clasica .
I .os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~gan-
La nomenclature del sistema del complemento do al (]tic SC Utlett 11) . cj ., receptor do ( : ;a ) o mcdiantc cl sistema
es compleja tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [III
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ;,
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicnto tic lox tillos I a 4
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn .ut en CI siguicnte orden : i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o . La lamentable con
El complemento
sccucncia dc todo csto cs Clue en la actualidad Ita% rcccprores Clue Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan tornta-
SC denetminan pasta dc tees forma% ditcrenics : cl receptor dc ( :3h se das por tin ", niosaicw , dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
ticnotnina indistintatncntc receptor tic ( :3h, ('RI \ C1)35 . l'ctr cjcntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ]as scrin csterasas t. tic la tamilia dcl
Las proteinas del complemento se pueden agrupar receptor dc las lipoprotcmas tic baja dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
en superfamilias till cot- tot dominio rcpctiti\o dc conscnso procccictttc sic la su-
I .as proteinas do unit supcrtamilia ih . cj ., Lt suhCri .uttilia tic Icncs pertamilia do proteinas dc control del complemento . 1)c It mis-
dc las innttrnoglotbulillas, \ . Cap . 6) comparten nuntcrosas carac- nia forma, ( 6, ('7, ('S \' C9, los contponcntcs del complcio dc
teristicas estructuralcs t . fitncicmales . l)cntro del sistcma del com- atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, pre-
plcntcnto hat nutchas proteinas quc SC pucdcn cncuadrar dentro scntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _t con la protcina
dc tamilias tic cstc timer . catio nica dc los cosinofilos .
La clasificaci6n en familias de las proteinas del El complemento es una de las principales Was
complemento proporciona tin marco de trabajo efectoras de la inflamacion
adecuado para comprender sus relaciones estructurales El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
y funcionales innato y csta tormado por ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
('n rjcntpl() claret to constituycn las prcttcinas dc control del cetm- dc cascada, ell la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la si-
plcntcntot i f(V ), tatnbicn dcnominatias reguladorcs dc la acti- guicntc . F.) componcntc nt5s iniportantc cs ('3, cuva concentra-
tacic'tn del complemento iRAC) . Los mienthros Lie esta tantifa ricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
de proteinas son : (1-2 nig/all .
" Factor H : una glohulilla plasmatica dc ccntfiguracioSn alargada . Las dos vias principales dc actitacion del complemento
" I'rotcina fijadora tic ( :4 i (`4-hp, del inglcs ( :4-bindit(q pnttein rcfcjan ]as rcspucstas inntunitarias innatas t . aclaptatiias . La tia
una protctna plasmatic, hcptarttcrica con una callfiguracion ell clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma ill-
forma de arafia . ntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
" Factor acelcrador do la dcgradacion (1)AF, ( :1)55 ;1 : una pro ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La via altcrnati\ a f innata) se actit a
tcina dc menthrana unicia a la ntisnta ntccfiallte till peculiar ntediantc la union alcatoria dc ('3h a la supcrfcic dc los micro-
-pie,, dc naturalcza fosfolipidica . organismos .
" Cofactor protcico tic ntenthrana i :siCI', del inglcs membrane Las tirnciones in viva del utmplemento se pucdeu comprcn-
cofactor protein, CD461 : una protcina transmcnibrana yuc ac- dcr ntejctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl defi-
tua comet cofactor en la cscisibn dc C :3b . cit tic [as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets individuos con es-
" Reccptores del cortplentento do tipo 1 I CR1, (*1)3,;) .\- do tipo 2 tos deficit i \-. cap . 2 I I present .tit una mayor susccptibihciad a dos
f CR2, C1)21 Y : rcccptorcs celularcs coil dontinios transtncnt- tipos do enfertnetlatics : ]as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
hralla . piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [as enfermcdades caracte-
Tocias las f( :( : cstan codificadas ell till conjunto tie gcncs estrc- rizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplejos .
chantcntc ligado en cl cromosonia I . hcsc a la% aparcntcs ditc- Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
rcncias cntrc sus cstructuras, Codas estas ntolcculas coilticlicti till Impel ell la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioin do lit-
dorninio do unos 60 aminoacidos dcnominado sccucncia rcpcti- Ill unotcontplcjos, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoill-
tita corta tic consenso (SR('( :) . Las SIZCC pucdcn aparecer nitr- munitarias y mcdiacias pctr ill ntunocon»plcjos i~ . cap . 25) .
Chas teccs err cada ntctlccuhi, V Cstan codificadas poor duties ]tct- Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
mcilogos dispucstos ell forma do talltlcnt . (1ollstituecll cl arnrazon " ()Isontiiaciom .
cstructural tic each una do las ntolcculas, y pucdc clue tailibicil " Acticacioill do lots ICUCOCitos .
confieran a las misntas ski cspccificidad tic union . " Lists tic Ias cclulas liana 4 .1) .
Estas scis protcims comparten tantbien una seek tic f tllcioncs
ell la cascada del cotrtplcnicnto : cl factor H,
(4-hp, DAI :, NUT Opsonizaeion . Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
t . CI(I incstahiliran lots C3 comcrtasas do las vias clasica \ altcr- parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la dia-
natis- a, (Ah2a t . C .31-)Bb, rcspcctisantcntc . Algtmas tantbien cjcr na . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats es-
cell otras funcioncs parecidas, aungtre no idcnticas . Entre ellas sc tos contponcntcs tic] CorttPICrt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
inCluten la inhibici6n tle la union cntre C :2 t . ( :4h t, cntrc cl fac- actiursc dctcrtninar la endocitosis o fagotcitosis dc la mismm .
tor B t. ('3b, la pronioci6n tic la disociacion cle ('2a t. ('41) v dc
1111 v ( :3b, e la lcti\idad canto cotactores del factor I, la cnzinta Activacion de los leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
quc cataboliza ( :3h t . (4b . nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I,cyucitos fragnictt-
()bscrscsc yuc csistcll otras ntolcculas yuc conticncn la tot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell Icts alrc-
SR('(', pent Clue net CstabICCCrt interaccioncs cent las prcttcinas del dcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto . Estos
sistcma del cctmplentento, CtttrC ell3s se encuentrall cl reccpton tragtncntos sc dititndcn, alcjandosc tic la liana, t al unirsr a las cc-
tic I1 .-2, la (3_ `;lucoprotcina I t . cl factor XIII del sistcma tic lulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyui-
cctaI'll ladon s ;utguinoa . ntictt .tsie',~ t sit aCtli'aClon .
La mayoria de las proteinas del complemento presentan Lisis de las celulas diana. 1:1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
una estructura ((en mosaica) plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
Las haws trotlccularcs tic las rclaciontcs czistcntCS tlcntrot tic cstau llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat -or
tamilias sc pan conotcidot teats la clonacioSn tic skis gcncs . En la ac- ca till dcseclnilihnot ctsnuitico title conduce a la lists dc la ccltrla .
tualidad Sc crce yuc a to largos dc la csoluci(Sn SC h :tit ido produ
cicndot duphcacicntes tic exones, clue se pan -harajado- entrc los El complemento es capaz de distinguir entre to propio
difcrontrs gcncs . Estcts scgrncntots duplicados tic .al)\ hart ido y to ajeno
emlucionando inciclmtdicntcmcntc, t . en muchas ocasioncs hail Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenYa innurnitario
mantcrudo cstructuras y lirncioncs cstrcchanicntc rclacionadas, innato, a lot Iarvot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
auncluc en alguncts casos Iran dcsaparccido cicrtas actiiidadcs para clistinguir lo propio do to ajeno . El factor clat- c ell la dis-
pan aparccido otras . criniinacicin cntrc lot propio t. to ajeno petr parts del comple
Activation del complement
memo Cs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cx- La via clasica es activada principalmente
tranas, c<nno lots microganismos o Ioa ComPICjots illnlunita por inmunocomplejos
rios, mieniras Clue las supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas 1 . .1 sia clasica Cs Cl mctanisnut lHIKL111i11,11 tic acti,aCloin dC1 0111
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue l,lcmentot mCdiadd potr allticuCrpOS /ia. 4. .ij; cl printer conlplc
sc dcpotsite ('3h . )o enzlnatlco lie CSta cascada Cs C 1 .
La activation se inicia tras la union de C1

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO a tin inmunocomplejo
(I cs tin cotmplcjo pcntanutlccular dcl,cndicnic dc ('a' , titrma-
.
t.a cascada ticl complemento sc pucdc actnar dc trcs fornias di do por Mid iulica 111o1000la ( : l tl, dots molcculas ( : I r t otras dots
fcrcmcs, cicnornimadas via clasica, \ is por Icctinas via altcrnati molcculas (GIs iait7. 4.41. El primer paso dc la via clasica cs la
ta . fI-ottias cstas sins comciuccn a la finmacioin dc una concrtasa union dcl anticuu- po a dots o teas dc los sets dominios globularcs
quc cscindc (1 dandot Itrgar a C3a v ( :3h. Este cs cl Paso clasc tic CI q . C I q sc Line con gran at idcz a los dominion 0112 1 per-
dcl proccso do actuation dcl complcntcnto (jirf. 4.21. tenccientes a la region Fc ~ dc las molcculas dc IgG agregadas ell
La con-crtasa tic la s is clasica y dc las Icctinas esta tormacia forma dC innttmotconrll)lCjos . I ambicn sc hucdC Unir a lots domi-
por una combination dc ('4 y (2, (Ab2a, nlicntra~c la tic 1 .1 niots (aa . 1 dC una Link, molecula dc I,4:\i, cup configuration sc
\ia alternatua CS una combination tic ('3 \ Fli, ( :3hlib . El ('3b haca moxlificadot desdc la forma , platia- a la forma do
Clue gcncran CStas den cnzimas SC unC a la mcmhrana dc la cclu- metiiantc la union a till antiigeno .
la th:ula se COniertC ell una 11u0
.1 tirentc dc production C1c Sc tree clue ]as mUItil,ICS ullioncs dc los dominion globularcs
(.3b (por cllo esta talc tic la cascada sc cicnonlina circuittt do am- dc C 1 q a lots contplcjos quc conticnen I-G of I,M pro\oca tin
plificacion ) . Camhio contitrntacional en el complcjo (:1 . Este cambio time
Lots don tipos dc (:3 con\crtasa pucdCn set- transfornlados en conic primer, cotnsecucncia la dtrtoactuaciorn (mecliantc autotc :t-
una (;5 coMCrtaSa metiiantc la adicion tic una mo1CCUla adicio - talisis) dc una do ]as molcculas (Ar, t . &spots tic la otra, dando
nal dc (:3b; (: ; con-crtasa cataliza cl primer paso dc la cadCna dc Itrgar a dos cnzimas actit as (' I r. :A cotntinuacioin, cstas dos cnzi-
rcacciones tout cotndUCC a la fi,rmacioin dc Ion COmplCjos dC ata- mas cscindcn las dos nutlcculas tie (:Is, Clue sc translorman en las
quc a la mcnilrana. scrin cstcrasas actuas (Is.
Las tres funciones biologicas principales del sistema

del complemento en la inflamacion
fagocito
Comparacitin de las vfas clasica y alternativa

del complemento
complejos
antigenofanticuerpo C3 i microorganismos
bacteria
(adaptativo)
C3
1
VIA ALTERNATIVA
VIA CLASICA (innata)
opsonizacion
C3a C3b
COMPLEMENTO
C5-C9
secuencia final
activation
Fig. 4.2 . Las dos vfas conducen a la formation de una C3

convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el paso fundamental de la
via del complemento . A su vez, C3b activa la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer paso Clue conduce a la
fijacion de C3 en la secuencia clasica es la union entre tin
antigeno y su correspondiente anticuerpo . En la via alternativa
no es necesaria la presencia de anticuerpos, ya Clue esta via se
celula diana fagocito inicia tras la union covalente de C3b a los grupos hidroxilo de la
membrana celular del microorganismo . La via alternativa
Fig. 4.1 . 1) Opsonizacion (recubrimiento) de microorganismos e proporciona inmunidad ((innata)) inespecifica, mientras Clue la
inmunocomplejos, de tal forma Clue puedan ser reconocidos per via clasica, Clue probablemente representa tin paso evolutivo
las celulas Clue expresan receptores del complemento. 2) Lisis de teas reciente, constituye tin enlace con la inmunidad
celulas diana. 3) Activation de los fagocitos (macrofagos y adaptativa .
neutrofilos) .
El complemento
Activadores del complemento
microorganismos
inmunoglobulinas otros
virus bacterias otros
polianiones (especlaImerite cuando

se encuentran unidos a cationes),
retrovirus murinos, PO,,' (ADN, lipido A, cardiolipina),
via complejos con IgM, virus de la estomatitis SO,' (sulfato de dextrano,
Mycoplasma
clasica IgG1, IgG2 o IgG3 vesicular heparina, condroitin sulfato)
muchos
microorganismos
via de grampositivos
lectinas y gramnegativos grupos de manosas terminales
complejos con IgG, IgA muchos cepas de

o IgE (con menor algunas celulas organismos tripanosomas, sulfato de dextrano, eritrocitos
via eficacia que en la via infectadas por virus grampositivos Leishmania, heterologos, hidratos de carbono
alternativa clasica) (p . ej ., VEB) y gramnegativos muchos hongos (p. ej ., agarosa)
Fig. 4.3 . En esta tabla se enumeran los activadores de las vias clasica, por lectinas y alternativa .
Estructura de C1
subunidad C1q 2 C1q intacto
region rcecti'~a<<~ de
unoglobulinas
cabeza globula
del extremo
carboxilico
secuencias tipo
colageno
(cads una de
80 aminoacidos)
Clq
Fig. 4.4. Cada subunidad de Clq presenta forma de Y y cada rama anillo en la molecula completa de C1q . En disposition longitudinal
termina en una cabeza globular (1) . Clq esta formado portres con respecto a la molecula de Clq se situa una unidad (6) formada
subunidades de este tipo unidas entre si (2, 3) . Cada una tiene seis por dos moleculas de C1r y otras dos de C1s (4, 5) . Los centros
cadenas polipeptidicas, por to que la molecula completa de Clq activos de C1r muy proximos, en el centro del anillo . La cohesion del
contiene 18 de estas cadenas . Los receptores de las regiones Fc de complejo C1 depende de la presencia de Call . (3 y 5 segbn Ross,
las IgG estan en las cabezas globulares, dispuestas formando un obra citada, reproducido por gentileza del Dr . N. Hughes-Jones .)
Activacion del complemento
La via de lectinas es homologa a la via clasica, patibilidad . ( :uand() So: acti)an, ( .4A rnuestra l1rcteroici.i 11(w la
pero se activa sin la participation de anticuerpos union Corn grrlIN), amino), C1 .111do) lug,ar a Cnlaccs tiler anlida, micn-
( Iti pCrrCnCtc a una l .u)1ili .1 tic lo. ctinas dcpcndicntc, tic C:tlcio do tr,ts title ( 41 se tine prctercntenlcntc a ;grup)s Ilidn)silo a tra)CS
m)min ;1das CcrlcCtinas I IcctinjS tic] coLigcnos. ()tro)S nlicnlhn)S do cnllccs tills, ester. Por tanto, ( 4:\ Sc unc principalnlcntc a Ices
d: c,ta t:unilia tic I)roneinas son 1,1 lcctin .t tijad(n,t tic nlanam) grupo)s ,minor dc las pr()tcmas, micntraS (]Lie ('411 Sc line S(A)rc
i \11;1 ., tic] ill'-d" mnunuu-hindlurr Iraiul, tamhicn dell()n)inat1a tc)dor a 1t)S 1,r-uIn)S hitlro),ilcr de Ices hidl-,ltoS Lie C .11-1101`10 .
protein, fijadora tie man:tm) is\1111', tic] inplcs iuaunan-uindinrt
i) ;*ut1lJ1 i, la ctaM1utinitta ],u Ill( 4011,1S .-1 c l) dcl sul- tactalitc poll El C4b de superficie actua como punto de union par, C2,
nxntar. l :t \IRI . 1)resentc en sutra) Se I)uCdC utlir ,t gruI ,on Loll to que da como resultado la formation de la C3
let minalcs tic I :l sullcrfiic convertasa de la via clasica
n1 .utt)sas dc las bacteria", sicndo) Capai
tic inter .cCio)nar dCSpuc, tin 1111, scrip pro)tcinasas dau)min;uias .\ co nttirlttaOoin, of ('41) tic s ;il,Crfc iC .1 .111 .1 011111) hunter tic union
\1ASI, t \1 .51'2 " dcl in , lcs alltl' assuihttt tf ,iriui prwtiiuasr, ,c paua cl cin)cigen() ( :2 . l'na ccz union, ( ? NC Collcicrtc ell till SH',
roll prwCulasa ;t,Omad,t a M11P 1, )\IASP, NIASP2 prcscnt.ut una CS n- ato) par.l ("IS, \ CS CNCintiitl() lil)crando (:2t) . El scgtncttto grail
tructur;1 :tnahwj a ('Ir 1, ('IS : la intCracCiom cntrc )NI1;1' \IASI, do ( _ 1 ; pcrm .mcce unidO) a ( -11) tin- mando cl ctnnl)icjor (Ah2a, la
(
t ,\L1SP2 c, 1)arccid .1 ,l la title CStabICCC ( :ly eon ('It - IS, ( : .; trwctrt,tsa tic la ci,) tl :isit,t,
omducc a la aai) acioin do Ia ci,1 cLisica en auscncia do ;ulticucrp)S .
('Itl t,ln1l"iCn Cs C,11Mi tie mlif-SC dil-CCtanlCntC Cn ,11iscncia tic El C3b generado por la C3 convertasa se puede unir
anticucrp)s a .tl ;"unos nlicrcrcrr~anisnun, CntrC l0S yuc SC cnuICrt covalentemente a moleculas de las superficie" celulares
tr .t n I<n miCO)I)I ;tsnras alguncn rCtr0ciruS i; :utntluC no) CI \"ll l i . ( .; 1,CrtC1lCtC ,) HIM t.unih,t tic 1,rc)tCiilaS yuc e\I)Crinlcntan 1111,)
transh>rmaCicin I)OStradLlCCionl,tl 1)()Co) 01[111111 . E,t.l transtinn),l-
C1 escinde C4 y genera C4 activado Cioin CO I)SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClILICC tio)cstor ontlC una glu-
I .,) prcrtcina ( 4 del Complcmemcr Conlticne till enlace tioester in- L1llllrla una cistcina situad .l s 11111 - COCa una tic o)tra, corn Chilli
tcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1111 ;1 Bran lunnorlor`;ia nacic)n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1)(r
Con 1111, scCUC11Ci,t dc cluc tamhicn ContIC11C tin cnlacc tio)es - Carhomih) clectrofilo :i)ido do CICCtnmCS, ( :- () ' Ccl cnlacc tier
Set- atacad() poll' grul)()s nuClC(')til()S do)nadorc, do
ler i) . IMi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ('Is esCltltie ( 4, Sc pro Oucen dos ester pucde
ti;tgmentos : ( 4a i (]Lie I)OSec ligera, pn )Pietiatics anafilwc'rsicas t t . CIcctnnIcS i, C()IIw Ion grnp)S IIlotI . ()\ iI() () urIin() tic I as pro )tcinas
tin compucsto intcrmcdio) inestal)le tie ma\,w tamano, ( :4h* . e Fl C llidr,uo)s de C.uINMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
ell
;tsterI CO dCllOta ()Lie ,C trata tie un .l nu)Iccula incstah1c, la quo: unirsc co)\alcntcnlcntc a csas nu)Ieculas ; . /iht . 4. .S' .
cl punto tic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 :1 Ion 1 .a CScision protcolitica do ( 3,t a partir del emu- en)o) amino) tie
1)c)CO)s milisrgundo)S cst.l tl1)>1CCUIa C\I)Crin)cnta tin ataquc nuclo) 1 .1 CadCna u tic C,uali/Ab 1)on- la ( 3 Com1- crtasa, pro\()Ca till
Sit
filo poor pane tic alguno tie to', ,_rLAIrxrs LItlint1CO)S Sitt),ldo)s en cambia conti)rmacio)nal que incsi .lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
prorzimidad. La nlator parts tie ('41)* CS IlidrolizaCio [lot- Cl aqua, IaCC tioester InICrnr) . FStC CllI :lCC a COnriCrtc :111))111 ell tin I)unto)
dantlo) lutar a i(41) ii dc inacti)c)i . Sin cmh;u- go, (`4b* tamhicn Lie union nacicntc dCntro dC ( :3t)*,) I)rCSCnta una grin tcndCn
puccic tixnlar cnlacc% cmalcntes Con grul)ots amino) () Ititlrorxik) Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil()S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
1,crtcnccicntcs a hs molcctllas tic LIS SupcrfeiCS CCllllarCS, title- cl caste tie ('4*, la nmlowi,1 de (:3b* rcacci(ma con aqua, lion) par-
dando) .un,11Tldo a LIS nlisnltS ell liwma de ( 41) tie sul)Crficic . tc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1lidrators tic cart)cnu)
t-.eiSten do,, isotipos de (4, (;4 .), 0411, codificados por gales I)ro)>inun ill punts) tic acticacion . (:onto Lts (:3 C()lnortasa" ,tlclcn
disl)ucstos ell Onticnl dcntro tic] complCio principal tic histocom- 'let' gCncratias Sol)r'C SUI)crticiCS I)CrtCl1CCicntcs a CStl-HCtutaS IjC-
nas o ell innunlOCoUnPICj()s, Cl dcllc'~Sin) tic ('ill) sc conccntra t.un-
hien SohrC CS,IS nliSmas ic)n .ts. A c()ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 11110() to Co tic lCti)- aCio Il (let Con1I)ICnlcnto) n1C
diantr cl circuit() tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
Activacion del enlace tioester de C3 I ;ultC ) I_l,rt. 4.li ;~ .
La activation de la via clasica esta bajo el control

de tin sistema regulador muy eficaz
C3a La aCti) ;lcio)n dC Lt ct .1 CLANIC,t Csta rogulacla en ta~sc liquid, plc
diantc dos mccanism)s . El primcm tic cllos cs cl inhihidow dc ( l ,
.
unit Senn protcasa inhil)iciort scrpina i yuc Sc unc ,t ( It ) Is 1
I()s inaCtiva .
ell
EI set,
,undo ) mec,lnisnu) co)nsistc cl hloquco tic Lt t(')rnllCio
Lie (Ah2a, L1 ('3 C()mcrttsa tic la,ia clasica . La liwnlaciorn tie cSt.l
ell
cnzinla trio liquid, no Cs tin [)r()CCS() cticiCntC, debido a la prC
(let
sencia t.teto)r I ) tie la pro)teina fjadcn'a tie ( :4 i ('4-6111, (]Lie :IC -
tuan cox)rdinadamcnte t . dcgr,tdan ('41) . Adcniis, ( 4-bl) induce
la disociacioin dc ( :2a a partir dc C4t)2a .
La activation do la via clasica tamhicn csta rettulada median
Sit
tC tin n1CC,tnisnl0 title illll)idc la union (let Con1[ò1Cl1lCl11() .1 1 .1
perfiCie Lie vas cclulas del hucspcd . I-:n csic pn)c"o intervienen
vas protculas Lie control del complentcnto W('(~, cntrc Lis title Sc
cncucntran cl tilCton :uClCradon tic la de graciacicin 1) :111 , C1)SS ),
Fig. 4.5 . La cadena a Lie C3 contiene tin enlace tioester entre (,RI ~ C1)351 v- cl cofactor protcico do mcnlbratm ~M(P, (11-1()1 .
una cisteina y una glutamina. Tras la escision de C3 en C3a y I?stas nlolcculas actual Lie la siguicntc ti)rma i:/id . 4. -) :
OW, el enlace queda inestabilizado y al mismo tiempo " Inhit)cn la union do (:2 a (:41) (I)AF c) CRI ' .
se torna muy susceptible al ataque nucleofilo por parte de los
electrones de los grupos-OH y-NH 2, to que permite a C3b que " Prcnrtueven la -acelcracion tie la degradacion " , es ciccir, la di-
pueda formar enlaces covalentes con proteinas e hidratos de s()Ciaci(in tie ( :2a )' (141) 11),11 o (A1' .
ell
carbon(. " Aawn como cotactorcs cl proccso dc degradacio)n dc ('4h
poi- part(tel tactor I JI(P o) (RI t .
El complemento
La via clasica
C1s PCls
C4
C3
Clr- "Clr C2
C4b2 .` C4b2a Cab* C3b

Mgz
Fig. 4.6 . Tras la union de C1q a los inmunocomplejos, fragmento de mayor tamano . Se ha propuetto modificar la
C1r cataliza su propia activation y la de CIS. A continuation, C1s nomenclatura para mayor claridad, pero en este libro
escinde C4 para formar C4a y C4b', uniendose inmediatamente utilizaremos las denominaciones originales .) El complejo
este ultimo a proteinas o hidratos de carbono adyacentes. El C4b C4b2a es la C3 convertasa de la via clasica . En este y en los
de superficie se une seguidamente a C2 en presencia de Mg'- . siguientes diagramas de este capitulo sobre el complemento,
C1s escinde C2b a partir de este complejo, dejando unido al las reacciones enzimaticas se indicaran con flechas
mismo el fragmento C2a. (Observese Clue en el caso de C2 la rojas.
nomenclatura es inversa a la habitual, siendo C2a el
La via alternativa del complemento se activa ('onto csta comrrtasa actua cn tasc liquida, la mayor parts dc
espontaneamente ('3b' gcncrado lxor ('3i11h cs hidroliza(1o c inactiyaklo por cl apua .
La activation al ralenti genera continuamente pequenas Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinlj-
cantidades de C3b* en el suero da(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
El cnlacc tio~cst,r inicrnci d, la molccula ( ;3 nati\a SC puCCIC hi- la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy.t1cntcmcntc a la
(lrcilizar cspontancamcntc cn presencia dc aqua, generando una misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
tiirnia aCtiyada (iC ( ;3 cicntmtina(la (*3i . Esta attiyaCion plasma_ la . ftuprra 4.9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiya-
tica cspomtanca dc ('3, dc pcgUCfa magnitud pcro constants, sc C1611 (iC las yias clasica Y pear Icctinas y alternatiya dcl complemento.
(icnomin .t actiyaci(in al ralcnti . A continuaci(in, ('3i actua coma
punro C1c union pare sl factor R f x .tir) . 4.81, dando lugar a (;3111 . Los microorganismos proporcionan superficies
,'Estc proccso cs analogo a la union cntre (:2 \ C4b; r. f:q. 4.9.Y ((protegidas)j a Cab
EI factor B 1.11100 a ('3i CS cscin(hdo p(1-Cl taCt(li- 1), libcrando lia. [ .,is superliocs que attiyan CfiCazmentC CI t(ntII)ICntcnto sC (iCno-
El citmplejet (- 3iRb resUltantc, quo: pcrmanece en fast liquicia, es minan supcrficics «protsgi(ias» 4.1?) . EI tcrmino " , protcgi
la ( : .; comcrtasa dc la via alicrnati(a (fiq . 4A . Las proteinas dc (la,, quicrc dccir yuC CI ('3h unido a las mismas csti a salvo dc la d(:
control dcl complcmcnto impiden que cl ('a'h ligado a las su- graklacion protcolitica . I as supcrficics ajcnas, comp las mcmhranas
pcrficics dc ]as cclulas aUt61ogas inicic cl circuito do amplifict- hactcrianas, ofi-cccn «protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lu-
Citin . gares ('3h pr,senta mayor afinidad por cl factor B que por cl tac-
tcir 11, [-or to quo: es mas probable que tin-nte una comcrtasa cstablc .
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Regulation de las C3 convertasas Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisi-
tos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
inhibition promotion promotion protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
de la asociacion de la disociacion del catabolismo
un factor important, . I .a presencia do azucarcs icidos, Como cl
(DAF, CR1) (DAF, CR11 ICR1, MCP)
aciLlo sialico, parccc quo: protegc a [as mcmhranas propias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado .
A la Ut116n initial do una m(dccula do (- 3h a una supcrficic
pnxcgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qus da conx~ rcsulta
do la union Cic inuchas mas molcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I .a clay, para que sc pr(xluzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3 ConyCrtasa (iC supcrficic .
El circuito de amplification de la via alternativa

es un mecanismo de retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor 11, (iando lugar a (' .;1,1 -) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru- a Cl factor 1), una scrin
Fig. 4.7 . El factor acelerador de la degradation (DAF) y CR1 cstcrasa qus cscindc cl factor li y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
inhiben la asociacion entre CO y C2, y promueven la disociacion del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic . El Coin
del complejo C4b2a. CR1 y el cofactor proteico de membrana plcjo (:3bBb SC Chsotia con hastantc tapi(1cz, a no sci' gtic sea cs-
(MCP) facilitan la escision de C4b por parte del factor I (FI) . Estas
mismas moleculas controlan las interacciones entre C3b y el tabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undo lugar al
factor B, mediante mecanismos parecidos. ;~ nnhli j ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3 conycrt.tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn .uiya .
Activacion del complemento
Activacion al ralenti de C3
C3
C3 convertasa
23668 0
Fig. 4.8 . El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CI IC3(Hz0)], que se une
al factor B en presencia de Mg" . Tras la escision de B por parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3a y C3b.
Efectos analogos de las Was clasica, por lectinas y alternativa
VIA CLASICA y POR LECTINAS~ VIA ALTERNATIVA
inmuno- C4 C3
complejos Fig. 4.9 . Las vias clasica y alternativa
C1q generan una C3 convertasa : C4b2a (en la
C1s activacidn via clasica) y C3bBb (en la via
al ralenti alternativa) . En la secuencia clasica, C1s
es activado por inmunocomplejos y
t. escinde a C4 y a C2 . Los fragmentos
MASP menores, C4a y C2b, se pierden,
MBL mientras que los componentes de
Carbohidratos Cob C3b mayor tamano dan lugar a C4b2a. C4 y
de membrana de membrana C2 tambien se pueden activar por
- MASP, una proteina de la via de las
lectinas analoga a Cls. En la via
B alternativa, el C3b de superficie
(generado mediante activacidn al
ralenti) se une al factor B, que es
Cts escindido y libera el pequeno
fragmento Ba . El fragmento mayor , Bb,
C3 permanece unioo formando C3bBb.
MASP Este complejo transforma mas C3,
generando por tanto un circuito de
retroalimentacion positiva . Las
superficies activadoras, por ejemplo las
C4b2a l - ;a C3bBb de los microorganismos, estabilizan
C3b, al facilitar su union al factor B.
Esta actividad promueve la activacidn
de la via alternativa del
C3b complemento. Las C3 convertasas de
ambas vias se pueden unir a mas C3b,
dando lugar a las C5 convertasas . Estas
activan el siguiente componente del
sistema del complemento, C5 . La C5
convertasa de la via clasica es C4b2a3b,
mientras que la de la via alternativa es
C4b2a3b C3bBb3b C3bBb3b
C5 convertasa C5 convertasa
de la via clasica de la via alternativa
El complemento
El circuito de amplificacion de la activacion de C3
C4b2a de superficie
C3igUde activ . ralenti
proteasas exogenas
Fig . 4.10 . C3b puede see generado por

la C3 convertasa de la via clasica, C4b2a,
o por la C3 convertasa de la via
alternativa . A continuacion, C3b forma
tin complejo con el factor B en presencia
de Mg 2- , sobre el que acttia el factor D .
Como consecuencia de esta interaccion
se libera Ba y el complejo se transforma
en la C3 convertasa de la via alternativa,
0686 . A su vez, este complejo
enzimatico puede actuar sobre nuevas
moleculas de C3, cfando lugar a mas
C3b . Por tanto, se establece tin circuito
de retroalimentacion positiva, que
amplifica la activacion inicial del
complemento .
(3l)Bbl' cscindc mochas m ;is ntctlcculas tic ( :,; ; la Ictcaliza- La regulaci(in del mccanisn)o de amplificacion cs impor-
Cititt Lie la com-erttsa IYtCC title los fragn)cntos (:3 h' generados cn t .tnic para cl liucsl,cci, ya clue sc trata Lie tin mccanisnur dc re-
cstc proccso ticndan a unirsc a la superficic protcgida prc~xima, troalinicntacicin positjt -a title, Lie no ser comtrolado, no sc in-
110 a 0111-01, lugarcs f:Jztl. -1.1111 . tcrrumpiria Itasta CIue Se agotaSC terdo cl ('3 . ( La esistcncia Lie
()l)scr)cse que cl circuito de amplificacion taml)icn actiia cstc mcCanismo se descubrio Of till pacicntc Coil tin deficit tic
c tlando ( :3b sc deposita como consecuencia Lie la actit acicin pen- reditarict dc la enzima reguladora, cl tactctr 1 . Al carcccr del mis-
la via clasica ~ dcl)cndicntc Lie anticucrl)osi . mo, su circuito Lie amplificacion Irabia firncionadc~ ininterrum-
pitiamcntc last, qUC todo su ( ;3 scric(r sc labia transtormado
La activacion de la via alternativa y del circuito de ell ('31) .)
amplificacion se encuentran sujetos a mecanismos T :utto 1)AF conto ( :RI acclcran la disociacic'm (let ('3t)III)
reguladores locals/ado sabre las mcmbranas Lie cclulas autcilctgas, pronto-
La tctn :ICion Lie la via altCrnati)a en LISC IftiuidA, en dcnidC ( :3b ) iendo la disociacion dc ( :3b (let complejo . ( :RI y ART acttian
no sC unC a las supcrficics, csti cstrccltantcnte regulada ['or pro- an»o cofacrctres elf la cscisicin dCl factor ( ;3h p(n' partC Lie] fac-
tcinas parccidas o idcnticas a I :u protrinas dc control del cctm- tor I it . )int . 4. .`1 . Estas rcaccioncs soft exactantcntc igualcs a ]as ac-
I)ICntCntec LIuC inhibcn la acti,tcicm de la tia clasica . FI tactor H, titidades tic control qUC ejerecn DAF, iNI('I't Gill sabre el cetnt-
cc~difcado pctr tin micntbrct Lie] conjunto Lie genes IWA c lur I)Icjct (Ab2a de la \L, clasica Cuando cste SC CnCUCntra unido a las
mologo a ( :+- hp, prontttc\ -e la disociacion Lie lab tanto ;t partir dc file ntbranas celularcs .
('3j coma Lie (*M) . EI factor H tantbicn acttia canto colactor del Fn rcsuntcn, la rcgulacioin Lie[ dcstincr del ('3h unido a Su-
tactor I cn la dc , raclacictn dc ( :3i v ( :3b ~.tq. 4 .11) . l)crficies es cl tactor criticcr clue permitc al sistcnta del comple-
mcnto distinguir cnirc to propict \ to ajcno . EI ( :36 unido hue
Lie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
" An)plificaci6n . ('3l) aCttia C(trtt(r I)unto dC Union para cl fac-
tor li, da lugar a una cam crtasa e indUCC CI dCI)()Sitct do n)as
Degradacion de C3b ( .31) sot)rc la ntisnta superficic .
" Inhibicion . ( :3b cs catabolizado por cl factor I coil la inter-
t cnci6n de ono de estos tees cofactorcs : cl factor H ( plasma
ticot'l, ( :Ill o M('I' ( ntcntbrana) .
La naturaICZl Lie la SuI)crficie a la que SC CnCUCntra unido ('31) es
- _C3c cl tactctr yuc LiCtcrrnina CLIA do estas does \ias se aCti)a iJiq. 4.121 .
La I)rCSCnCia Lie n1etlcculas intrinsCCas conut DAF, ( :KI \ NI('P
sctbrc I :u superficics propias, cspecialntcntc sctbrc las mcmbranas
cclularcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad la tortnacion dc ( :3 con-
certasas . Por cl contrario, I ;ts SUI)Crficies e\traftas, Comet, p01-
cjentplo, I ;ts mcmbranas Lie las cclulas bacterianas, constitutcn
Fig . 4 .11 . El factor I escinde C3b en tres puntos, para liberar till rcllrgio para ( :31), \a que ell cstos ptlMOS CI factor 11 I)rCSC11
C3c y dejar C3dg, tin fragmento de la cadena u que permanece to nra\or afinidad pctr ( :3b flue cl factor H . Por tanto, CI dcpcni
unido al sustrato . Las dos primeras escisiones estan to dc tlnas pocas molcculas tic ( :3l) sabre unit superficic ajena
promovidas por el factor H, MCP o CR1, y producen tin ticnc coma consecuenc ia la fitrnracion tic la (13 con\crtasa Lie la
compuesto intermedio iC3b . La tercera escision esta promovida
por CR1 . via altcrnati)a, ('3bltbl', que Cs rC1atiamentC (stalk C indLICC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnIas Lie ('31) en Sus alrcdcdorcs .
Activation del complemento-IN
La fase final de la activation del complemento Las n1olcculas hiciroti(bas que sc POlinlcrizan V gcncran p(,
es la formation del complejo de ataque ros cn I:ts nlcnlhranas constituscn tut nlccanisnro citoto\ic(( has
a la membrana tantc frccucntc . LOS linfilcit0s dcsti-utcn ,a sus celulas diana inc-
I 'l trio final do la ,icti( .(tic iii ;Io 1,1 c,1sr .1(ia cicl conlplcnlciit(r
Cs la diatltc la insertion cn sus nlcnlbratlas do una molecule formation
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 :1 mcnlbrana C( : :\\I) me do poros ticnonlinatia pcrfiri-ina (v. cap . 91 . l a l,crforina prcscn-
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a ta hon1ologia cstrnctural con ('9, 1 . los granulos do los cosinofi-
(,; 1 . ('4 pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno . Ios tanlbien conticncn n1olcculas purccidas ilas protcinas citi('i-
tiara quc ( :S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc nicas dc los cosinofilos l . Dctcrininadas to\inas bactcrianas, coma
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a l, ('S comcrtasa dc 1 .1 cstrcptolisina (), tainbicn son molecules formadoras do poros .
la tie clasica cs tin c<lnlhlcjcl tic trcs n101eculus, ('4b2a3b, cn cl
clue ( :31) se encuentra unido co, -alcntemente a ('4b . ( :5 se tine La formation del complejo de ataque
sclccti\',u»cnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc a la membrane se encuentra sometida
asociacirm a ctando cste sc encuentra unido a ('4b es n1a- a regulation para reducir la (lists reactive))
ior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [as sul,crficics cclula Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr<ifiib(i ( SI)(,-, so: pucdc inscr-
rcs . La ( :a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo tar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
tdmOICCLoIar, C31,I0h3b, cn cl (luc una tic las n1cilcculas do ( :31, quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto . En caso dc no
sc encuentra unida co1valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do ('S li- cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic -lists rcacti, a-~ poidria
bcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi ('Sa, clue cs ima potcntc tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1s dcl Inicspcti .
;ulafiloml\ina .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
El complejo de ataque a la membrane se forma F\istcn di,crsas prom nas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
mediante el ensamblaje no enzimatico uni()[1 a ('Sh67 cn la fast liyuida, antes (IC yuc sc uma a ],Is n1cn1-
de C5b-9 branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
El rcsto dcl proccso dc kirinaci(m dcl ( .\,\I cs dc naturalcza no prmcina plasnlatica S, dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
enzinlatita . CSI) se tale a ('6, dando lugar a ('5b6, quc a c(nlti- tilrmu cl complejo S('5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [as
nuaciiln SC unc a ('7 formando cl compIcj() ('5667 f /i,7- 4.13} . bicapas lipidicas . l :a uni('on tic ('O o dc las lipopr(itcinas dc baja
la union a C'- transforma al complejo Iiidrofilo cn till complejo, dcnsidad i LDI .I a ('Sb67' cn la fast liquida tanlbicn da Illgar .1 till
llidrlituho, coon tcn(icncia a inscrtarsc cn ] .is bicapas lipidicas . ('8 conplcjo incapaz do inscrt :u- sc cn la,, nlcnlhranas .
sc unc a cstc conll,lcjo, al quo : dcspucs sc suman un(1 a uno llas-
ta 14 nlonoinlcros dc ('9, tom to yuo yucda tilrmado tin '~cll- Las celulas del huesped poseen proteinas de membrane
chutc- litico o molccula tilrnlatiora do h(n-()s, yuc tile ()hscr\ada quc las protegen frente a la lists inducida por los CAM
por prinlcra trz cn microtimigratias clcctromicas por 1 lunlphrcy Sc sabc dcsdc Hate ticnlpo quc los critrocito(s apcnas c,pcrin1(. n
t . Dournr,isllkin l;hq. -1.1 .;1 . Aunquc al unit-so: ( :8 a ('5[161 una tan lists cn prcscncia dc comldcnlcitto honio l()g), pct-() si qtic soon
pcqucila proportion do celulas expchnlcnta lists, cl principal lisados facilinentc por cl complemento pr()ccdcntc tic otras cspc-
inductor dc la misnla cs cl conlponcntc C'9 polinlcrizado . cics . Esto cs ticbido a la prcsc ncia dc cicrtas protcinas cn la mcnl-
~, ()bscrccsc quc Cl complejo ('5b6789 SC suck representar coma brana dc I :ts celulas dcl 11ucsl,cd, yuc las protcgcn trcntc a la lists
C5h-9, Ion c(mlplcj()s pre,iOS SC I,ucdcn abrctiar tic la nlisnla dirccta inducida por los CAi\i . Sc hull icicntificado> d(w protcinas
turnla, por ejcnlplo, CSI,-8 .1 que inter icncn cn cstc proccso do rcstricci(in por cspccic .
Regulation del circuito de amplification
Fig . 4.12 . Para que se active la via

C3 alternativa es necesaria la presencia de
superficies protegidas. ((Protegida))
quiere decir que el C3b unido se debe
encontrar a salvo de los ataques
proteoliticos . El C3b que se ha
conseguido unir a una superficie
activadora se Lone a continuation al
factor B . De esta forma se genera la C3
convertasa de la via alternativa, C3bBb,
que inicia el circuito de amplification .
Sin embargo, cuando C3b se encuentra
unido a superficies propias, se ve
favorecida la union del factor H, que
promueve la inactivation de C3b por
parte del factor I . Por tanto, la evolution
de las reacciones de la via alternativa
C3bB depende del factor que se una a C3b, el B
o el H . Ademas de este mecanismo, las
membranas de las celulas propias
contienen una serie de proteinas que
inhiben la activacidn del complemento
superficie propia ,I / superficie protegida (v . figs. 4 .7y 4 .141 .
(
El complemento
La via litica
Fig. 4.13 . 1) C5b se tine a C6 y C7 y da

lugar a C5b67, de naturaleza hidrofoba y
que contiene tin punto de union que le
permite fijarse a las membranas
plasmaticas proximas a la zona de
reaction . C8 se une a este complejo y
penetra en la membrana, seguido de
insertion y polimerizacion de una serie
de moleculas C9 para generar el
complejo de ataque a la membrana
(CAM). 2 y 3) Microfotografias
electronicas del complejo de
ataque a la membrana . La lesion en
forma de embudo (3) esta provocada
per tin complejo C5b-9 humano
incorporado a membranas liposomicas
de lecitina . "234.000 . (Por gentileza del
profesor J. Tranum-Jensen y del
Dr. S . Bhakdi .)
(:1) ;,9 cs una protcina quc Sc LtnC a Las nactnbranas a Iraacs do

till pie dc naturaleza glucotitstialipidica . Esti ampliauaacntc distri-
lutida cn las tnctnbranas cclularcs, SC unc a la', n101cCUIdS L1c ( :){ yuc
sc cncticntran tin- mall(lo harts do ccamhlcjcas ('5b-h c inlubc la in-
scrcicin s cl dcsplcgado dc ( ;9 cn las tncnabrataas ccluLu'cs ( :fill . -1 .1-1) .
F.si,tc otra protcina, cl factor lioni6loi CD59 inhibe la union de C9 a C5b-8
dcl inglcs homoklons ristriction fitrrnrl, yuc prcscntl une tcti\- i-
dad jrarccicla a hcro hntbablcnacntc jnlaibc naas dctlil
tncntc la inscrci6n dc ('9 . HRF CS una hrotcina dc 6S kdal SC
cttcncia dcsconocida, quc tantbicn se Line a las nacnabranas
mcdiantc till pit glucotiastialipidico .
()bSCI'VCSC (]tic las cclulas ion nticleo I;CO11I(7 [as dcl sistcma
inmunitario dcl hucspcd ) Son tnucho m;is resistentes yue IOS cri-
trocitos trentc a la lisis nacdiada por cl complemento, a a yuc Son
cahaccs dc chtninar actiaantctac ILZs ('A41 mcdiantc endocitosis
N c\ocitosis dc los fragnaentcrs de nacnabrana quc Ices cuntengan .
C5b ,
C7D59 .C
RECEPTORES DEL COMPLEMENTO
C8
Nluchos dc los ti-agnacinos dc Ias protcinas dcl complemento yue
SC gcncrall duratttC cl hrOCCSO Lic acti\aCi(in, SC In C11 a rcccpto-
rcs eshccitjcos situados sobrc la Suhcrtjcic do Its cclulas dcl sistc-

nra illtnunitario. ~,StC CS till ntcc :utismo importantc dc tncdiaeicin
dc Ices ctcctois fisic~lo`;iccts dcl cLmaplenactno, cntrc Ices yuc sc cn- Fig. 4.14. CD59 se tine a las de C8 que se encuentran formando
cuentran I ;a ingcsticin dc particulas opsonizadas \" la acti\acioll de parte de complejos C5b-8 e impide la union de C9 y asi la
formation de CAM .
Its cclulas poNcccioras dc los rcccptorcs .
Keceptores dell complemento
Existen cuatro tipos de receptores de fragmentos " Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,la-
de C3 unidos covalentemente quCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocom-
Flay trc` hntdtmors dcns .ufts dc ( .~ JCn(tmin .1dots a cctcs plejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl(ts ILrSIa las Cclu-
mctm)s ()I,s()niz .ultcs) quC Sc ttnCn :r las mCmhranas tic lds CCIULts las tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo (f7. 4.1 T) .
dianx ( :3h, I(',' I, c C3 dg . Sc conoccn cuatro rCCCI)torcs distintos " (:R1, juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc cstos fia('mCtttOS OpSOniz:tntes, yuc sc dcnonutmn rccclrtores dc la actitacion dc los linlitcitos 13 .
LICI ContplCnten[O tie tipos 1 a 4 1CRI, (1t2, CIZ3 \' CR4) ; cn la
/iwtnr 4.1 .1 sc mucetran sus ligandos y su distribuci(in Cclular. CR2 es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
CR1 desempefia multiples funciones biological de Epstein-Barr
como receptor de C3b e )C3b (R? '( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 11, cn las ccluhts ticn-
Li primcra rcaccioin tic union til(tlar dcpcndicntC dcl c(mtplc- dritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
mcnto quC SC OhSCn() fiIC 1111 fcn(')meno yuC m;is tardc sc hi dc- ganLIOS Sctn IC3b, C3cig, l I:N(x s . cl virus do Epstcin-Barr fVI:B ) .
n(tnrinatio ,, ,ttihcrcncia Innttmitaria . . . Eli csta rcaccion, los tril,a- Pal- CCC yuc Cn las CcI11las 11 CR2 actua como receptor acccsorio
tt05(1maV u Otros mia-OhiOS OhSOnizadOS C(m anticucrpos s. tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts Cs-
complcmcnto sc adhicrcn ;t Lis hlayuctas dc los rocdorcs \ a los pcCiliCas . La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral nc-
eritrocitos tic los ltrimatcs . ccs,triot para yuc I .t ()culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
EI rccept(tr C:uts,uuC do Cstas rcacciotncs do union cs (.RI antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscn-
dcnominado tamhicn rccclito r do adhcrcncia inmunitaria, rc- cadcnc la acticacicin cclular. Por olio, lots inmtulocomplcjos, quC
ccptor tic C3hi'(Ab o (1135!1 . Sc crcc yuc (:RI dcscml)cha Cua- conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las Cc-
tro funciones fisiologicas : IuLtS B cant ntis Clictci:t yuc CI ;utti"ttot aiSLUIO.
" Actua cotnut receptor (tp,onizantc cn lots neutrofilos, tnomoci
tots t nr,ICrOtagots, ntctliandot Lt CnLIOtntsis o la fagocitosis p(w
partC do las Cclulas yuc han rccihitio prcian1cntc Icts CStin1tt -
los adccuados i,fui. -1.161 .
" Actira como cofactor dcl lactor I cn la rcacci(in dc cscisi(in dc
( :3h 1mra dal- lugar a i( 3b, t. cn la subsiguicntc escisi(')Ii
dc i( ;3 h lmra dal- lugar a ('3c s C3dg . Es pr(tbahlc quo cl fac- Opsonizacion y fagocitosis
tor l I sc ;t m;is imPortantc quo CM como Cofactor cn la rcac-
Cioin tic CSClSioin tic ( :3h a IM -0 Cn CI prOCCSO tic Cscisi(in
opsonizacion union fagocitosis
dc cstc ultimo sc crec yuc (.RI cs cl tmico cofactor czistcntc .
Estos funciones tic C,RI pr(ttcgen a las Cclulas Propias trentc al
sistcma dell cotmplcmcnto .
C3b
11
f °
)C3b
complemento `, C4b C~R celula fagocitica
Receptores de los fragmentos dell componente C3 dell complemento bacteria
Fig. 4.16. Fases de la ingestion de una particula (p . ej ., una

receptor ligandos distribution cellular bacteria) opsonizada con C3b o C4b.
celulas B,
neutrofilos,
monocitos, macrofagos,
CR1 C3b > )C3b
eritrocitos, celulas
(CD35) C4b
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares
)C3b, C3dg, celulas B, celulas

CR2 virus de dendriticas foliculares
(CD21) Epstein-Barr, celulas epiteliales cerv
interferon u y nasofaringeas
)C3b,
zimosan,
monocitos, macrofal ,
algunas
CR3 neutrofilos, celulas f .
bacterial . celulas dendriticas
(CD18/CD11b)
fibrinogeno,
foliculares
factor X,
ICAM-1
CR4
)C3b, neutrofilos, monocitos,
(p150-95)
fibrinogeno macrofagos tisulares
(CD18+CD11c)
Fig. 4.17. Adherencia inmunitaria. Se observan bacterias
Fig. 4.15. Receptores de los fragmentos dell componente C3 tenidas con fluoresceina y opsonizadas con anticuerpos y
dell complemento. CR1 se une con mar fuerza a C3b que a )0b. complemento adheridas a eritrocitos humanos. Esta reaction es
Estos receptores permiten a las celulas ingerir particular debida a la union entre las molecular de C3b, )C3b y C4b que
o inmunocomplejos recubiertos con ell fragmento recubren a la bacteria con CR1 . (Par gentileza dell profesor
adecuado . G . D. Ross .)
El complemento
La prillcipal acticl(Iat1 fisiotpatotlogica tic ( :I(? sc dchc .t stl Otros receptores del complemento se unen
capacidad para actuar como receptor c1cl \'E13 . La distrihucitin a las colectinas
tic
tisular in l4ro cats \irus coincide coil la tic (R?, \- se tree tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
yuc Cl \'Eli pellets ell I ;ts cclulas ntc(ii .tntc sit union dirccta ;t parccitla al co)Iagcno i\ . fist . 4.41 tic ( :Iq, asi corm() a (trots micnt-
tic
(R2, sin ncccsitiati tic (]tic intcncnga Cl sistcllla Lie[ colllplc hros Lie la tamilia lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Este receptor se
ntcnto . cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr-6Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs. Not cc sahc coin ccrtc-
CR3 y CR4 son miembros de la familia de (bi z-) integrinas za tu .ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcro l\uctic yuc promuc\a
leucocitarias, tin conjunto de molecular de adherencia la ingestion tic immmoxomplcjos opsonizatios coil (:ly or tic bac-
Has intcgrinas Icuo)citarias sons Itctcrotiintcf-O" yuc comticncn utta teria', rccuhiCrtas tic Mill .
cadcna I3 i; ( .1) I S to mum a toxins CIlas V una Lie lax tics catICltas ,t
yuc se contoicn ('DI la, I Il\ \ I ICi . l.a illtcgrina ICttCOCltarla
( :1)18 I la sr ticno)mina I,F:\-1 idcl in glcs Itntphorrtc,Iitnctitru- EFECTOS BIOLOGICOS DEL COMPLEMENTO
rrtrnciatcd 171101101 trpc I, anti, eno rclaciontado corn cl fiutciona-

micnto lilltitcitario tie tip( I 'E, ( .I)1 S ;' I It, es ( R; v CD181 lc Los ctcctos hiologicos dCI conlplclticnto sc pucticn Lilticiir ell lox
cs CR4 itanthicn dcnunlillado 1)1511 .()5). quo ,()it hcneticiorsos para cl ltucsltcd N' lox titre son no)ci\()s para
A sit Lc/ ' cstas tics ntolccttl;u l\crtcncccn a una %upcrtanli- cl misnlo .
lia tic rcccptorcs Lic supcrficic y nu)Icculas tic atlltcrcncia rcla- Los principalcs ctcctos hcncficio,sos son:
ciom ;uIon CStl - llCttira1n1ClttC cntrc Ni, do la quo tanthien son " Colahoracioin ell la ticstruccion tic nticroori-~anismos .
llticnthros IOS rcccptorcs tic fil,rtrncctina \- \- itroncctina f protci " Flintinacion clicicmc tic illntunotcontl\Icjots .
na S h, asi comer cl receptor tic fil\rinogono tic lax playuctas . I .a " Inc uccion Y potcnciacioin de lax rcspticstas tic ;tnticticrpots .
tmi(in tic cstos rcccptorcs a sus ligantlos CS tin proccso clepcn-
tiicntc tic ( "tz' . El complemento) puctic set- nocico para cl Itttcspccl ell cii\crsas
circunstancias :
CR3 (CD18l11b). Sc cncucntra ell Its cclulas do cstirpc micloi " (uancio) Sc acti\a sistemicantclae ;t grin cscala ; por ejclnplo, ell
tic es un,t in1I)Ort ;utte ntolccula receptora v tic acillercncia . la sepsis por granttlegati\ ors .
Illter\ icne ell la fagocitosis tic lax particular opsotllizadas con " ( :u,utcio SC actixa ticbidor :1 nccronis II\tilal- ; po)r CjCl1lplO, kill
i( :31,, v talltbiell sc comporta Cont(t una ICttllta, pudicntio ullir- rantc till infarto de nliocardio .
sc a tti\crsos hidratos tic carboto . Algtunts lc\'adUras, cntrc his " ( :uallCio se actica ticbitiO a tuta rcspucsta autoinmuttitaria fi-cn-
quo: sc cncucntra Stucharnrntccs ccrivisiac, asi coil)() ()trots micro- tc ;t lox tcjidos tlcl httcsl\ct1 .
on-ganisntos conlo Stapl~rhtcncctrs cpidcrmidis c Histoplasma cap-
sulatrtnr, se illicit dircctamcntc a ( ;R . cn ausellcia tic colllplc- El complemento promueve la destruccion
mcnto . ()rros ligandos tic CR3 soil cl fibrinogclm, cl factor X c de microorganismos
1( A)\1-l . l.,t potcnciacioin tic la (lcstrucci(tn t1c microxtrganismos sc Ilc\a a
call() tic dilercmcs nraneras :
CR4 (1)150.95, CD18/11e). Es cl receptor mcnos conociclo do " t\lcciantc la gcncr,tci('m do an ;tfl(no\inas, yuc atmtcntan la
cstc grupo, pcro tic ha denx)straclo qLlC SC title .1 W.31) Lie 1`61-111a pcrntcahiliciacl vascular y l,crmiten do csa forma cl acccso a
C1chcntiicntc tic ( :a'' . Talltbien SC tine :tl fibrin6gcn0 c intcr\icla zona tic intcccion tic otros componcntcs tic la rcspucsta in-
nc en la atillcsioin tic lox monocitos y ncutr(ifilos al cndo)tclio) . Sc flatnatoria .
cncucntra en cclulas tie cstirpc lllicloitlc \- lillfuide, L, L's c\presa- \tcdiantc I ;t otpsctnizaci6m tic micr<torg;utisnuts, yuc tact ita sit
d(> on grandcs catttitlakIcs por Ios macr(ifag(ts risulares, ell dondc tagoxitosis.
puctie quo actilc c(rltto tin intportantc receptor tic lax particular " :\tcdiantc la inscrci()n de cotmplcjos tic ataquc a la menlbralla
opsonizadas con i(3b . cn lax nlcnlhrallas ccluhll-cs de lots nlicroorg"allisnlos .
Los receptores de C3a y C5a pertenecen Las anafilotoxinas son potentes inductores
a la superfamilia de la rodopsina, de la inflamacion
tin conjunto de receptores acoplados I .a acti\acion dcl sistcnta Lie] complement() ti,t Ittgar a la fitrnrt-
con proteinas G ciot tic lax anafilotoxinas CSa ~- C."a . Sit misioll fisiol(')"ica cs atracr
I 1 .t\ ti"s I\cyucnos fragnlcntots I,roccdcntcs tic pr()toin ;ts dcl a lax cclulas infl ;unttorias Itacia Ins zontas tic inf:mlati6m, asi coxno
'Wnplclltento, (:3a V (15a, yuc puccicrt desencacicrmr la Lies acti\ar suti ntccanisntos ctcctorcs.
tic
granulacio)n lox mastocitos, y yuc SC CIcnonlillan anatil(t- La administracioin sistcntica Lic (- 5a o) una actiucion irttra
tic
toxinas. Los ctcctos lax anafilotoxinas ( : .a y (: ;a sc cichcll uscular imcnsa dcl complcmcnto, coma la quo SC proxiucc ell
a sir union a Lictcrntinados rcccptorcs cspeciticos . Los rcccp- I(ts casos tic sepsis poor hactcrias (grantncgatitas, puCCIC pro\ -(tear
torcs tic (:5a se cncucntran cn todas lax cclulas do cstirpc title corlapso cardicnascular \ hroncocslxisnto) ; csta situaci(n hrcscnta
Ioidc {ncutrotilos, cosimiflos, bas()flos, masto)citos, nutno)citos till cicrto parccido con - la anafilaxis, y tic alli cl tcrntino attatilo-
y ntacr(Aagos ;) . tot\ill;t .
Los rcccptorcs tic ('3;t \ (;5 ;t pcrtcncccn a la supertamilia
tic la roxiopsilla, till grupo do rcccptorcs acoplaclos con protci- Efectos de C5a. (' ;,t cs till potetttc acti\ ador de toclos lots tipos
nas (i \ yuc se caractcrizan por una estructura en tin- nta tie sir- tic cclulas tic cstirpc micloicic ((ia . 4.18) . Fierce ctcctos quinti(>-
Imitina con sicte ciontiniots transmcmhrttta Lie maturaleza hi cinctic()s \ quintio)t;icticos Soho .ON nctltroifil()s . En sit prcscncia,
til-Oti)ba . presenttn un ;t cstructura honuSloga a la tic di\-ersors cstos tiltinlos so: desgranul;tit \ rc action rl ostallido rcspirato)l-i(),
rcccptorcs mccliadorcs do scitalcs quimiotacticas, optic Ios quo: sc to yuc Ilc\a a la protiucci(Sll do ratiicalcs libres do oxigcno.
cncucntra Cl receptor de f=41ct-l,cu-l'hc iquc se tine a peptidos Tallthicn NC acti\ a Cl ntctahohSMO LICI aciCIO dl -dLjUiC1(')lliCO Lie Sit',
do origon hactcrianol \ lots rcccptorcs do Ins quimiotcinas, II, S ntenthr;utis, colt ht c(rllsiguicnte prorcluccioin tie prostagl ;utdilms
\ ANTES
. \ cicos;moicics . La c\prcsio)n tie nt(tlcculas tic adhcrencia ell la
Eras sit unio'm al receptor, (: ;a es ingcricio \ rettucido a frag- superficic cclular auntcnta, to quo facilita la adltcsi(in al cnd(tte-
nlcntos peptitiico% irtacti\Yts ; cite es tilt mec,nliNlno Importantc lio \-ascular r/itt. 4.10)1. Lots monocitos \ I(ts macr(ifagos rcspon-
tic
cn la rc-ulaci61l c limitaci(in do la activiclad ('5a . ticn tic tbrnta parccida, \- aticntas scerctan II--I c I1 .-6. Los ha-
Etectos biolbg 1cos dal complemento
s6filos s, los mastocitos sc cicsgranulan s. libcran histamine y otrots nlcntot do las cclulas fagociticas . Dc csta forma sc promucw la
mccliadorcs t asoactims . climinaci61l v cicstrucci6n tic las bactcrias v dc los inmunttcttm-
( :omet ctu1secuoncia dc csta actitaci6n celular, ec produccn plejos . Adcma, do inducir la t3gocitosis, la unicin a los rcccptorcs
ctcCtcts indirectos sabre los sasos senguincos, con aumento tic le del complemento do los ncutrctflos, lots nlonocitos y lo, nlacr6-
pcrnlcabilidad capital-, asi como sohrc la musculature lira, quc sc titgos tamhicn cstimula la csocitosis do granulos quc conticncn
ccartr ;lc . ( : ;a tanlhicn I,uctic actual- tic forma sincrgice cent carets cnzinlas protcoliticas, asi como la producci6n tic radicalcs lihrcs
mediadorcs tic la intlemacion, pctr cjcmplo, la prctduccioin do tras la inducciotn del cstalliclo rcspiratorio 3 iq . -1 .191 .
It,- I pctr parts do los nutnocitos cs cstimulada do forma sincrgi-
cu por Ins asociacioncs tic (:5a con l I-\a o coil cnciotoxina . El deficit dal complemento esta relacionado
con un aumento en el mimero de infecciones
Sentivida de C5a . ( 5a persists durente 111u1 poeot tienlpot cn la Las fitncictncs fsictlcigicas Conlo opsonina c b:lctcriolisina del
orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad proin- Complcmcnto SC 11aCCn - idcntcs Cu :uldo so : anelizen dots deficit
Cs
tl .imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa N cscinde la hcrctliterios humanos . funtot cl dclicit do lots cotmpotncntcs
at ;-inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- .Arg- tic la cia clasice x (' ; comma cl tic le familia dc rcccptorcs
C ;a, sine actilidad hiol0g,iCa CS macho 111CI10S aCUSad .1 title 1 .1 (;R3/(R-I,% I .EA 1 proxiuccn on csl,cctrtt tic inteccitlncs por bac-
dc ( : ;,1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui terms pioacnicas parecidtt. 1-:I 11Cdlo tic title CI dcfieit tic la ttpso-
nliotacticas . l.a union al rccrptctr tic (:5 .i ce seguide tic una r:ipi- nina y cl dcfieit del receptor acarrccn Las nlisnlas consccucncias
da ingestion (let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a CICmuestr:1 claranlcnte quc CI romplen1entet dcsenlhci1e un IMpcl
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran trag- importentc cn la dcstruccioin dc cstas bactorias mcdiantc fagoci
n1cnttts inactilos, tosis v dcstrnCCl6n intracclular .
Por cl contrario, los dcfieit sic Icts contiponcntcs (let ( AM
Efectos de C3a . ('3a Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 .1, \ su rc- stilo sudcn cstar rclacionados con un ;1 nla\ tn- suseeptibilichd f-cn-
ccptor cs dmintot et do (15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los te a las intcccicnles coil Nrisscrrii: mcuiniritidis. Esto sugicrc clue
neutroiti]Os 1. pronlucs c cl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc la dcfcnsa del hucsped treats a cstas hacterias, clue sc caractcrizan
(' ;a, apCtrls prcscnta I,rOhicdatlcs tluinlicttacticas. poor su capacidad pare sohrcs - it- ir cn cl mcdio intracclular, sc base
()hscr,tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuan- cn su lisis cn cl plasma mcdiada por cl corlplcmcnto .
t1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an Parsec clue cl complemento no es ten inlportante cn la dc-
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil-CCtamCntc ( :3, ( :-I v tcnsa treats a ]as intccciones \ iricas, en la clue las cclulas T ticnen
C5 . AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las un Impel cicstacado . El deficit dcl complemento no cst.i rclacio
cnzinlns lisosonttnlcs tisularcs c Icucocitarias i cshccialnicntc la nado con una nlalor susccptibilidad a las infcccioncs siricas .
clastasa do los neutrofilos 1, asi como protcasas bactcrienas conxt
la gingipaina l ~ producitia por Y. sTintTivalis y rclaciotnade coil LIS El complejo de ataque a la membrane interviene
cntcrnlctfatics pcriodontalcs) . tambien en las respuestas inflamatorias
El Inulttt tic tredicictnal sabre cl CAM cs quc
siSLl trat,l tit'
sC Lill
Una vez fijados Cab y Cob, actuan como opsoninas sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
facilitando la fagocitosis y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila oh-
. .
La union :o\a1cntc tic ('3h t ( 41 , a 1,1s bactcrias t a Ios innut- scrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sis-
noconlplcios gCner,1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc- tCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la
Efectos biologicos de C5a y dcs-Arg-C5a
1. activacion 2. adhesion
de los neutrofilos de los neutrofilos
3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos
contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad Fig. 4.18. C5a provoca: 1) la activacion
vascular de los neutrofilos, 2) el aumento de la
expresi6n de molecules de adherencia,
3) la migracion de los neutrofilos y la
i
.t 1 .1
.
quimiotaxis, 4) la activacion de los
monocitos y 5) la desgranulaci6n de los
S. desgranulaci, mastocitos, clue a su vez induce la
de los mastocit-. contracci6n de la musculature lisa
y el aumento de la permeabilidad
vascular.
El complemento
ganismo SCa un pattSgcnO sup()iae clue cs capaz tic burlar, al me-

Funciones de C3 al eliminar y destruir bacterias
nus en harts. Icn ntec ;trisnt((s de Lietcnsa ticl huCSI)CLI .
1 . union a CR1 de los eritrocitos

y transporte hasta el sistema 2 . formation de complejos de Algunas bacterias inducen el deposito de Cab
mononuclear fagocitico ataque a la membrana y lisis y de los CAM en lugares en los clue no pueden ejercer
sus efectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yuc posccn grardcs cu-
bicrtas lipoopohsacandicas cntrclazacl.1s mcciiante enlaces (), acti-
Van cl complemento, pcro tic tai forma clue la union coValente do
C3 V la irscrcionl do Its CAJ1 se produce e11 NL)aanCS alcjad.1s
tic la membrana ccl alar de la bacteria, pctr lo yuc la opsontiza-
cicin V la lisiS no son posiblcs . 1:.11 cst()s casctti pucdc set- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [lot- anticucrl)oS bacteri-
cid.1s, Va yuc de est,t tl)trla Lt actiVaci(in tie] c(nrplentent(t Sc
dirigc Iracia cstructuras bactchanas en las yuc si es p(tsihlc pro-
V(tcar 1 .1 opsonizacion \ la lisis.
Otras bacterias poseen cubiertas celulares resistentes

a la opsonizacidn
l .\istc una scric tic nticroorg:uaistno . title se cnh-cntan al coil)
I,lemcntot nrCCiiantc 11toleculas tic stlpetficic yuc in)l)jdcn 1 .1 acti
tic
Vacion pot la Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep(5sito
('3. I'or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt ;aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian tic sus congcncrcs no pat(igcno(s poor la presencia sic
Lima capsula rica en .icidos si .ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni(in do ('3b al tactor H, cn lugar tie al factor 11, ht clue Condu-
CC al Catal'olisnao tie (.' ;l) .
3. union a los receptores del

4. fagocitosis e induction Algunos microorganismos expresan moleculas
complemento de las celulas
del estallido respiratorio clue inhiben la activation del complemento
fagociticas
()tea cstrategia utilizada ptor loos ntiCroobi(os para but-l,11- la, rCSlxtes
Fig . 4 .19 . El C3b unioo a las bacterias en forma Lie C3b o iC3b : Las del complcnacnto cs la csptCSi('on tic motlcullas rcL,1ulad(nas in
1) se Line a CR1 de los eritrocitos, clue transportan a las bacterias Itihidtn -dS . parecicias a ]as title cshrCsan sits lattcspedes. Sc c(tnocen
a to largo del torrente circulatorio, 2) acttia como foco para el tiescic hate ticntpo molectllas tie nticrcxtrgarisrttos coil capacidad
deposito de complejos liticos de ataque a la membrana sobre la .
receptora tic Fc, cant(), pttr cjenaplo, 1 .1 protcira .A estaflococica t
superficie de la celula bacteriana, 3) se one a los receptores del
complemento de las celulas fagociticas clue, a su vez, 4) activan Cl recept(n tic Fc tic tnuchos Itcrpc%Virus . Vii ItallazgO rccicnte es
a ]as celulas fagociticas induciendo la fagocitosis, el estallido yuc cl Virus tic] herpcs simple tatrtbicn csprCs;a un,a nactlccula re-
respiratorio y la destruction de las bacterias. ccptora del complcmcnt(), la glucopromna C. Cnndida a1Liraus
tambicr csprcsa nt0ICCUlas p;u-CCidas .1 ('R.? ( - l(3; esta tiltinra
prescnta hamalogia antiL_'cniCd coil Cl (:113 I)uma11a . 'lctCias cstas
rtolcculas puc(icn protcgct a Ion tnicro oorganisnus trentc a las cctn-
SCcucncias habituates tic 1 .1 lijacio~n tic lots anticucrpos \ del cent)
plcmcnto . I'or ejcrapla, impiden title los rcccptorcs opsonizantes
Lie Las celulas lagoocitiCas del ItucspCCi rcc(t11ozcut ],IS IgG () ('3 .
()tea estrategia consists cn c\presar nxtlcculas rrgulaoi()ras title in-
lisis mccliatia pot hos (', :\ :\1 ; estot cs dchidol principalmentc a la ltiban la actiucioin del complctncnto) . pot cjctnplo, los tripanoso
.
prcwnci,a tic molcculas rcgulacioras Como (:1)59, pCroo t:urbier a ma', czprcsan 1111 .1 n10I000Ia parccida al DA[ t otra parccida a
clue Lts celulas Soil capaccs tic cnclocitar V esocitar loos tiagmentos .
('1)59 micntras clue I(ts esyuistosomas comsi~gucn cl mismo ohje-
tic ntcmhran ;a title conticncn CAN1 . :dun asi, las pcrturhacioncs tit(( mt fi,nti Lt c.)htacitm del DAF del httcsped .
inducidas en la ntentbrattt port la prCscncia tic CantidadCS suhlC-
t.alcs do ( : :\\1 pucdcn cstinrttlar la sccrcci(')rl v cl ntctabolisnu) Determinados microorganismos utilizan
del acido~ aracluid(inico, actjVar cl mctabolismo o.sidatntt (t in- el sistema del complemento para potenciar
ciucir la lihcraci(in tic granulos tt citocinas poor parts do las ccltt- sus mecanismos patogeneticos
l :u dcl sistcnta innntnitario ids actlcrdoo tom las pr(tpiCC1aClcs ir- I _t hcttctraci(in en las celulas dcl Ituesheti Cs Lilt has( r kWill 1,11i C11 1 .1
n.a t.tS tic Cada tttLa i . Estas rcshuCstas puCCiCn tcncr importancia patoogcncsis tic las infccciomcs \frfcas . Sc Coonoocett uriots Virus yuc
ell I :t anaplifiCJCion tic la resltuCSta intlAnlAtaria cn I :ts /elms en utilizan nu)Icculas rclacionacias con cl sistcnw dcl complcmcntto
yuc sc product la actiVaciur dcl Complctncntct. tmidas a mcmbranas como receptores clue Its pcrmitcn acccdcr a
las cclulas ; cntre cllos sc ettcuentran cl \irus tic El,stcin-B .1rr, yuc
title al cootacto(r pro -
Los microorganismos patogenos resisten sc Line a ( R2 : cl tirus tic] sarampion, yuc se
. dcterminadts virus ECHO,
los ataques mediados pot el complemento tcico de membrana I NUT, ('1)46 Y, t
I , .as intcracci(wC , late" rl sisten)a dcl ContplCntcnto V I()s 1111'roo clue se uncn al tactor acclcradorn- Lie Lt dcgradaci(in i D.-U, ('1)55 1 .
(a'g .anisnt(n NC huCdCn Cornsidcrar Cl rcsulttdo tic un :t inCCsantc ()tros virus acccdcr inclirccianuntc a las celulas mcdiantc los
hatalla CVolutica . Al it cVolucionatado cl sistclna del complcmcn- anticucrpos ~ cl C,)b yuc lo,s rcctlhrc . Hare cll()s sc encuentran
title
to, prohablcmcntc impulsado pctr la prcsi(mt ,clcctiVa cici- ccli los flaVI\irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgLIC}, Clue soil capturaclos
Lts crtcrn)CdadCS inlccciosas, los nticroxtrg :utisntos hall ido dc- p(ar I(os rcteputrcs tic Fc tic Ion nt :acr(')tagos cuandot sc cncucn-
sarro)llandoo mccanisntots tic protcccion ti- cntc al misnto, V cr al tran rccuhicrtcts CIc :uaticuctp()s, ) Cl Virus LACI \ilo occitlcntal
gunos trios incluso sc hail aproccchado tic cl, intcgrandttlo cn tsars) 1aticjrusy, clue se une a (.1(.i a traVCS clcl ('3 dcpositadot
sits propios mecanismos pato~"ctrcticoos . Dc hcclto, cl title 1111 or- NOhrc Las l,articulaS tiricaS .
Efectos biologicos del complemento
El complemento desempena tin papel accesorio clastasa ), los radicalcs hhrcs) pucdcn Proxcuar shock Pulntonar
importante en la induction de las respuestas dchido a sus cti:ctos sohrc cstos vasos . Este sindror ic sc car;tctc-
inmunitarias riza por la Prcscncia do cdCnta pulntonar intcrsticial debido .) Ic
EI sistcm .1 )ICI conTtplcntcnto coolabora Cn la prescntacio'tn dc I(n sioncs dc Ios PCqucftos xasos sanguincos, tin cxudado dc ncu-
antigcnos a ] .is cclulas prcscntadoras do :uttigeno .- :a las cclulas R tr(itilos en los alxcolos c ltipoxemia arterial .
~;jr, 4201 . Por cjcntplo, cl transports dc los inmunocomplejos I .a circulation cxtracorpo rca dc la sangrc a traxcs dc ntaqui-
hasta los controls twrminalcs de Ios ganglios lintatiCtts, Lilt procc- nas cardiopuln1cn)arcs o A travcs dc mcml,ranas dc dialisis dc cu
so csCncial para la fortttatl(Itt dC las tclttLIS 11 de nICnt(n- ia, Csta protiu)o puCde provocar la actiraci()n del complenicnto acotttpa-
mcdiado por cl contplcmcnto . nada do una IcuCCtpenia transitoria, gtic sc tree clue cs debida a la
Las cclulas B y las ('PA posecn divCrsos rcccptorcs del cull) agrcgadcin do los ncutr()lilos Cn lots pulmoncs .
plcntcnto :
" I.as cclulas I~ posccn ('RI, yuc sc Line ;) (;3h v a i(',36, v ('I(2, La necrosis tisular activa el complemento
Lt,s ICSI()IICS tistilaris pr(rcOCA1as I,or la nCCronis isqucntica tatn-
" Los mcn)ocit(~s t . los ntacrofagos posccn (Al butt I'HCdcn utic .t r CI C(onthICtr1Cnto C in(juCir cl dept~sito tic
" Las eclttlaS dCttdritIt1S toliCUlarcs son ]as )micas cclulas Cn Ias grancics Cantidadcs dc ( :ANI . En modclos dc intarto dc miocar-
quc sc halt CnCOntrado ION tres rcccptorcs i ( Iil, (:1t2 v ( :IZ3 i . dio se ha Cot1SCIttido (ICtnostrar cl papcl fisiopatologjco dc la ac-
Lots sores humanos coil deficit I)Crc(iitario tic (;3 silo nntcstran tiracicin del complemento tras la isqucntia tisular, to quc Cuando
ligcras anontalias dc la sintesis dc anticucrpos . Sin cnthargo, cl sc climina plc) iatncntc cl complemento cl tantanut dc la ICCi('m
deficit tic ('2, ('.3 () (:4 en los cohas as atccta notablctncntc a [as tisular Cs incn()r. Rccicntcntctttc sc I)a dctnotstradot quc tras la in-
respuestas dc amicucrpos printanas) SCCtmdarias fentc a doses in- fusion dc (:R I soluble reconillinante se obscrxa Cl ntisnto CtcCto .
nttu)izantcs hajas dc antigcnos dcpcndicntcs dc cclulas T. Estc
I)Ccho sugicrc quc cl comtplcntcnto (Icscntpciia tin l) :)PCI acccso)-
rio cn la indUcci(in dc respuestas dc anticucrpos adecuadas, aun-
quc no cs abso)lutatttcntc cscncial .
El complemento desempena tin papel destacado

en el procesamiento de los inmunocomplejos Funciones de C3 en el procesamiento de inmunocomplejos
L.n la dccada dc 1940, I Icidclhcrgcr (oI"scr(t) quc cl c(uttplc-
mcnto inhibia la t<n- rnaci(in dc rocks cn los prccipitados (iC in- 1. reduction del tamano 2. union al receptor CR1 de
de la red los eritrocitos y transporte
munocomplcjos . Id tamano) tic las rcdes dc inmunocontplcjos sc hasta el sistema mononuclear
tc atcctado por ntuchas (ariablcs, cnu-c las quc sc cncucntran : fagocitico
" I a conccntrtcion dc los rCactivos (antiatcrpo y antigcnol .
" I .a afinidad tlcl anticttc rpo por su antigeno .
" I .a ) alcucia del anticucrpo y del antigeno, s icndosc far orccida
la turntaciori dc grantlcs rcdcs ell Icn casos cn quc ]as \- alcncias
son altar.
La sea clasita (1cl complemento inhibc la tormacion do precipita-
dos dc intnun(ocottnplcjos Cn cl plasma . Dc la misnm forma, la
acti(aci(in dc la via altcrnatjt- a hucdc disobcr los innttutoconr
I,Icjos que \a hall prccipitado, incluso aunquc sc hacan dcpctsi-
tado sohrc los tcjidos . Para Cllo cs nccesaria la incoi)oracion cot
talsnte do ( : .; a las rcdcs dc los inntunocontplcjos . La utti it dc
(:3 dcstruv'c cstts redcs al rcducir la probahilidad dc quc CI anti-
cucrpo sc una a Icts cpitopos del antigeno, htnit:utd(t asi la posi-
bili(1 ;td dc titrmar gr :utdCS rcdCS is\ . Cal, . 25)
.
En ccaidicioncs normalcs, la actit aciom del ccnttplctncnto por
parts do los innrtmocomplcjos es bcncficiosa . LOS innttutocontt
plejos tutidos a (; ; sell clitnittados cficazntcntc dc lets tejidots \ de
la circulaci(in por los rnonocitos otros tagocitos ffill . 120) . Sin
cnthargo, cn dctcrminadas circunstancias sc sigucn prodtICicndo
orandcs cAntidadCS tlc ill n)unocontp1Cjos . En cstos casos, la acti
\.)chin dcl com)plcntcntot pucdc rcsultar nociva, c(uno ocurrc sn
la CIId(oCar(litIS 1%)ctCri : I la Suuda V cn CI I,L:S .
El complemento es importante en la patogenesis 4. localzation por pane de las 3. ingestion y degradacion del
de determinadas enfermedades cclulas B, las cclulas dendriticas antigeno por parte de las
La activation sistemica del complemento genera grandes foliculares y las CPA cclulas mononucleares fijas
cantidades de anafilotoxinas
En algunas cirCUnstanCias, las comsccucncias de la actixacioin Fig. 4.20. C3 se Line a los inmunocomplejos y 1) reduce el
tamano de la red del complejo ; 2) promueve la union de los
err rite (ld CoMPICtttCntot son nOCi\-as en luear cic bC11CtICiOSaS
inmunocomplejos circulantes al receptor CR1 de los eritrocitos,
~Ati . 4. '1 i . Id cstado do shock gtte pucdcn pros Ocar las bactcric- quc transportan dichos inmunocomplejos a to largo del sistema
tnias por bactcrias gramme-atjcas Sc dc bc cn parts a la actn acion circulatorio ; 3) promueve la captura de los inmunocomplejos por
del con)plcntcnto por parts dc la cndotoxina . Sc prodUCCn gran- parte de las cclulas mononucleares fagociticas fijas, to que tiene
. title in(Iutc la dCtit aCi(Sn \- tiss- como consecuencia la degradacion del antigeno, y 4) promueve la
dcs CantidatICS tie ('3a t (`Ja, to
localization del Ag lei forma de inmunocomplejo) por parte de los
grtnttlacioSn dc los ncutrofilos, lets basolil(n \' Icts ntastocitos. La linfocitos B y de las cclulas presentadoras de Ag, entre las que se
agrcgacioin intrasaxular dc Ios ncutr6filos protoca la cct.tgula encuentran las cclulas dendriticas foliculares especializadas de los
chin t. el dcliositor dc embolus en la ntiCrocjrCUlacio'n) Pulnt0n,u-. ganglios linfaticos.
Los productos dc his ncutrcifilos centre Icn quc SC encucrttran la
El complemento
La activacion del complemento puede provocar lesiones El complemento en la patogenesis de enfermedades

tisulares tras la formacidn de inmunocomplejos in vivo
La actitacitm del crtmplcrrcnnt cs una causa importantc dc Ic-
ell
sirmes tisulares [as cnferntetladcs ntciliadas por innttrnr)crnn 1 . shock pulmonar
plcjos . Estos complejos sc I)ucdcn torntar en Iris tejidos, por cjcnt- y colapso
vascular
plo ell los ghnttcrulos dc pacicntcs con autoanticucrpos frcntc a
ell los quc sc tbrman ill-
las mentbramas hasalcs glontcrtrlarcs,
III unrrcrtntplcjrts en Ios glontcrulrts ; ell la ntiastcnia grace Irrs
ell activacion
inmunocomplejos sc titrinan I :ts placas motoras tcrminalcs . sistemica
CO)mr> Q)111000Cnlla do l a prcscnua tic aut<rutticuerpOs trcntc a Iris del complemento
rcccptores dc acctilcolum c. cap . 2-t I . Por otra parte, Iris inntu-
nocomplcjos circul :uttcs Itnrcdcn gtredar atrapados ell las parcdcs
LIc lo, \:sots s.utguineos f \ . cap. 2S'i . I'or cjcrrtplo, en la crtdocar-
ditis bactchana la cahula cardiaca intectada sc com-icrtc en una
tircntc dc innnmrxomplejos quc sc dcpositan en los rinones c en
otros Icchos micrrrcaseularcs .
En cstas cntermedades, cl cr mplcntcntr~ induce la inflanta-
cirm mediante drrs mecanismos principalcs:
Lots Ictrcrnitos acticados son atraidos hacia las zonas dc dcp<r
%Ito do ill rrtunocrnTnplcjos hr,r las anafilcatosinas producidas en
CstOS lugarcs, V SC trttcrt a ION inntumOcrrtttplejrt, a traces do
('3b \ (4b. Esic cs cl mccanist»o dc ],is Icsioncs quc aparcccn
ell cl sindrome ell mrnlclos c\pcrintcntalcs dc
dc Goodpasturc, prostaglandinas,
Set- inltibida por cl ago leucotrienos
csta cnferntcdad, la inflamacir'm I,uCic
tamicnto del contplcntcnto o do los ncutrcitilos .
Los complejos dc ataquc a la mcnthrarm (CAM 'I prococan Ic-
sioncs ell ]as rnjsmas, lo clue cstinurla la sintcsis dc prrtstaglan-
dinas a partir del dcido araquidtinicrt .
Este cs cl mecanismrt dc [as Icsirmcs quc aparcccn en la nctritis
mcnthranrtsa, quc puccIC set- inducida ccpcrintcntalntcntc me 3. activacion de los
diantc anticucrlxts dirigidos crnttra uttigcnos suttcpitchalcs . La neutrofilos y los monocitos
inflatttacicin no se ce atcctada poor cl agotamicnto de los neutrci-
flrrs, pear esta totalntente inhibida en animales con deficit dc Fig . 4 .21 . El complemento puede intervenir en la patogenesis de
(' ; . i Sc crcc clue la mcntbrana basal artita COn10 una barrcm ti enfermedades mediante: 1) la producci6n sistemica de
anafilotoxinas, por ejemplo, tras un episodio de sepsis por
siolr'lgica clue impide la csudaci(in dc ION ncutr6tilos, de tal lorn"t gramnegativos; 2) la inserci6n de complejos de ataque a la
quc la intcnsa I)rotcinuria sc deb\ al deprisito dc complejos dc membrana en las celulas del huesped, clue provoca la activacion
.tt.tquc a la mctnbrana . ;l celular y la estimulacibn del metabolismo del acido araquid6nico
de las membranas, y 3) la fijaci6n de C3 a inmunocomplejos
localizados en los tejidos, clue origina la acumulaci6n y la
activacion de los leucocitos tisulares y circulantes .
4C6mo se impide clue el sistema del complemento ~Cuales son los mecanismos efectores del
dane a los tejidos del huesped? complemento?
ZCemo se inicia la activacion del complemento? ZQue es el enlace tioester interno de C3 y C4 y clue
importancia tiene para el sistema del complemento?
Si un nino padece un defecto congenito de factor H,
~Cuales son los mecanismos clue hacen clue el
Zque efectos se producirian en la accion del
complemento se active sobre las superficies extranas?
complemento? ZQue enfermedades podria sufrir ese
nino? ~Que interacciones se establecen entre el sistema
del complemento y los microorganismos?
Efectos biologicos del complements
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Mig racion celular e inflamacion
La inflamacion es una respuesta en la que se produce tin / Las moleculas de adherencia que controlan la migracion
desplazamiento de leucocitos y moleculas plasmaticas hacia de los leucocitos pertenecen a familias relacionadas
regiones de infeccion o de lesion tisular . Sus principales estructuralmente : las moleculas de adherencia celular
efectos son el aumento del flujo sanguineo hacia la region, (MAC) de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas,
el aumento de la permeabilidad vascular frente a las las selectinas y sus correspondientes ligandos glucfdicos,
moleculas sericas de gran tamano y la migracion de y las integrinas . Las moleculas endoteliales de adherencia
leucocitos a traves del endotelio vascular local en direccion son inducidas por citocinas. La expresion de moleculas de
a la zona inflamada. adherencia en los leucocitos depende de la poblacion
La migracion celular es tin fenomeno complejo, que celular implicada y del grado de diferenciacion de la celula .
depende de las poblaciones celulares implicadas, de su / Las moleculas quimiotecticas son importantes tanto
estado de activacion y de las interacciones que establecen para dirigir la migracion celular como para inducir el inicio
dachas celulas con el endotelio de los diferentes lechos de la migracion de los leucocitos adheridos a las superficies
vasculares del organismo. endoteliales .
El estado de activacion de las celulas determina en parte / Los mediadores inflamatorios que liberan los mastocitos,
su patron de migracion : los linfocitos en reposo o virgenes las plaquetas y los leucocitos en el curso de las respuestas
tienden a migrar a traves de las venulas de endotelio alto inmunitarias o tras una lesion tisular regulan la permeabilidad
hacia los tejidos linfaticos, mientras que los linfocitos vascular y el aporte sanguineo, en colaboracion con moleculas
activados tienden a migrar hacia los focos inflamatorios. procedentes de los sistemas enzimaticos plasmaticos .
En corndici()nes n0rmales, Ic)s ICncoCitOS sc dcsl)lazan a Ir) largo) do " Aumento del riego sanguineo cn la zona atcctada, coil cl
t(uios los tcjid()s cicl organisms) ~; las celulas yuc conticnc la sangrc c()nsig,uicllto :urn)Cllto dcl :al)()rte de ICUC()Cltos v na0Iectrlas se-
son las quc sc cstan desplazando cn tin n)onacnto ciado desdc tin ricas.
tejido a otro), . Cada p()hlacion celular time su l)t()pio) p,ttr()n do " Aumento de la permeabilidad capilar, yuc pcrtnitc la csu
dos)lazamietm) . Fsc patn)n tambicn c1cl)cnde dcl grads) dc ditc- dacioin do las I)nxcinas sericas l)rccisa> p:u- a cl c()artr()I dc la in
rcnciacio)n acti)-acion dc [as celula, : Iccci( ;n ianticucrIN)s, conaplcntent(), cinin()gen()s, etc . i .
" LO, fagocitos, CS dccir. lots ncutro')filos \- h)s mon()cit()s, aban " Aumento de la rnigtaci6n de leucocitos hacia Ion tejidos atcc-
dnn.u) la nae(Iula (')sea a naigran la .xi:a I()s tejidos l)critcric()s, Cs
pecialnacntc hacia z()1aas intectadas () intlanaad;as . 1)ur :u)te su
ciclo cit.tl, 1()s ncutr()til0s 110;111 a CAN) tin unit() (icsl)laz .t-
micnto), micntras que I()s nu)nocito)s se tr ;uasti)rman cn macro
Lagos y puccicn \()I\cr a la ciriulacion y dirigirsr a I()s tejidos
linfi)i(Ics secundari()s, en d(nadc acnian c(atao celulas presrnta-
cioras de :uuit;on(rs ('PA' .
I,
.
Los linfocitos virgenes migran descic cl titno) \ la nacciula (')sea
hacia Ion tcjidon lintoidcs scctrnciario)s l na )ci acticados lu)r su
unigono corrcspottadicntc Ias celulas I sc ticndcn ) cicsplazar
hacia zrnaas CIc intlanlaci()n (fill . i.l r, nuelltras yuc Lts celulas B
Ias celulas I do ntctn()ria sc acunaatlan cn otros tejidos linli)idcs .
Las celulas dendriticas, c()nu), por cjenapl(), las celulas dc
Lan,crhans dc la picl, procccicn origutaltncntc dc cclulas ill acirc
dc la mcdula osca que sc dcuplazan host a di)cr%()s (ir anos Una
acz title cal)nu- an till antigen(), migran .a Ion -anglu)s lilttatic()s
locales para prcscntirsch) a Lu cclulas'F (*1)4 - .
Uno dc los ()bjctic()s do cstas naigracioncs cs pro)p()rcionar a los
linlucitos especific(n cic till antigen() detcrrninado la oportunidacl dc
cno)ntrark). EI clrcnajc lintatico) la naigraclo n ICUCOCltarla garan
titan cl transportc laastt h)s ganglit)s lintaticos cic Ios lillfocit()s, [as
( :PA )' los antigenos pr()ccdentcs cic tejidos iniectaclos () inflamados,
micntras title los antigcno)s yuc circulan cn la sangre soil captura-
dos por cl bat(). Fl illicit) dc la expansion clonal dc los linfocitox cs-
pccificos dc antigeno sc produce cn lots tejidos linli)idcs searnclarios, Fig. 5.1 . Interacciones de los linfocitos con el endotelio.
En la microfotografia electronica de barrido (1) se muestra una
antes dc quo Ias celulas scan liberadas a la circuhaci(Sn a tras cs de I()s celula T activada por su antigeno uniendose in vitro al endotelio
casos lintatic)s efercntes ii_lilt. S.?} . A partir dcl naonaento en que se de la retina . La celula migratoria se tine al endotelio y a
ettcucntran en cl torrcntc circl,dato rio, la migracion dc Ias celulas dc continuacion emite seudopodos, para localizar tin punto de
pendo (Ic la czprcsi()n dc rno)Icculas do acilacrcncia cn cl end()tcho) : migracion adecuado en el mismo. (Por gentileza del
Dr . J. Greenwood.) La microfotografia electronica (2) muestra tin
Cn Ias rcgioncs infamadas of endotelio) osl)rcsa moleculas dc adlac-
linfocito adherido al endotelio cerebral en las proximidades de
rcncia capaces dc scr reconocidas po)r loll recepto)rcs dc los linfoci- una union intercelular, perteneciente a tin animal con
tos acti)ados o por los ttgocitos, yuc mm capaccs cic atracr otras ce- encefalomielitis alergica experimental . La adherencia precede a
lulas Ilacia cstas toms . Las rcaccioncs tisularcs (Iuc sc produccn la migracion hacia las regiones inflamadas a traves del
endotelio . (Por gentileza del Dr . C. Hawkins.)
como respucsta a Ias Icsioncs tisularcs o a Ias inteccioncs sc dcno-
nainan rcacciones inflanaatorias . Sc caractcrizan por:
fJjgracion celular e inflamacion
( uandO SC l)roducui respucsta% innttmitarias en [os tejidos conlo primeras celulas que apareccn cn los locos tic inflamacioin aguda
respucsta ,t till cstimulo antigenico~, ]as ditcrcntcs pohlacionc% cc - dchida a proceso% intccciosos. 1)nrantC %arias dial son Cl ripe tic
lularcs suclcn it ap :u- ccicntlo en taSC% succsis as . El tipo tic celulas cclula prcdominante . A partir del primer dia coomicrvan a actidir
prcsentc, su ahundancia rclatisa \ Cl momenro> en quc acudcn a a la zona intlanrada fagocitos n1OnonLICICaYeti ~. algunos lintucjtos .
la zenta dchcndc p6ncihdlmctle de la naturalcza del cstimulo an Por ultimo, Ilcgan las celulas T (:I)8' s. algunas cclula% B. La
tigenico y tic la rcgiom atcctacia . E.n gcncral, los ncutroifilos soil las c\oltrciom tic una rcaccioin illtl :unatcn-ia agtrda tlepentic tic la Po-
%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. (arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad . En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acu-
nurlan grandcs cantid : tics tic celulas'l' ('I)4 t . do tago~citos mo-
Recirculacion de los linfocitos y de las CPA ntmuclc,u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasita-
rias (p . cj ., la es(Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
medula osea acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I-:stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s los ntacrotagos, taml,icn ahtrndan cn l :ts parches hromquia-
les despuis tic tin episoclio tic alma .
timo
celulas fagocitos I PATRONES DE MIGRACION CELULAR

dendriticas mononucleares
El proceso tic migr:uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales princi-
pales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N. cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales o a tra\cs tic las mis-
mas i hq. ti .3). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos . Estos proceso% cst.i n controlados
ell parts par las mooleculas tic adhcrcncia tic la supcrficit: tic las
celulas migratorias, clue les permitcn cstahicccr interaccioncs coil
cl cndotclio, las celulas tisularcs o Ia matrix cxtracclular, c cn par-
tc poor di\crsas nt0lcculas soluhlcs tin capacidad para transmitir sc-
nales (quimiocinas y otras mo1CCUla% quimioricticas ;~ .
Loos patrones tic migracioon cclular son complcjois, \ not solo
dependcn tic] tipo do cclula, sine tamhicn tic su grado tic ditc-
renciacicin t actit aci6n . Adcmas, Cl cndotclio vascular cs tlitcrcntc
ell las distintas rcgiontcs tlcl organisnto, till liccho quc t:unthien
atccta a los tcnoimenos tic migracio'm . Eli concrcto~, Lts tenulas
Figura 5 .2 . Los linfocitos virgenes de los tejidos linfoides tic cndootcho alto i VF 1 quc SC cncucntrall en Its tejidos lintui
primanos, coma la medula osea, migran hasta los tejidos linfoides
secundarios, es decir, el bazo y los ganglios linfaticos . Las celulas ties seculldarjos son notahlemente
*A ditcrcntcs tie las clue %c en
presentadoras de antigenos (CPA), entre las quc se encuentran las cucntran cot cl resto tic tejidos no lintioides ,;\ . cap. 3 i . El cndo-
celulas dendriticas y los fagocitos mononucleares, tambien tclio tic Ices pcqucnos \asos (]tic irrigan lots tejidos no lintititics
proceden de las celulas madre de la medula osea . Estas CPA
tamhicn ptrcdc tariar macho tic till tcjido a ctroo, t . ell totlos los
penetran en los tejidos, capturan los Ag y los transportan hasta los
tejidos linfoides, en donde se los presentan a las celulas T y B. casos cn quc Sc produce una rcspucsta intlamatoria las molcctilas
A continuacioin, los linfocitos activados abandonan los tejidos prcscntcs ell cl endortcho~ c%tin scmictidas a nloniulacion a nnel to
linfoides y se acumulan preferentemente en regiones infectadas o cal . El tipo tic celulas clue migran a tra\cs tie Ios ciiferentes Ie
inflamadas.
chos cndotchalcs dcpcndc sic rodos cstoos tactorcs . En general,
Fig . 5 .3 . Las tres fases de la migraci6n de los neutr6filos . ha atravesado el endotelio. En algunas ocasiones el proceso
1 . Un leucocito polimorfonuclear adherido al endotelio capilar . 2 . El completo se denomina (diapedesis» . " 4.000 . (Por gentileza
leucocito penetra entre las celulas endoteliales . 3 . Un neutroifilo que del Dr. I . Jovis.)
Moleculas de adherencia intercelular
la nti,, racirrn tic los leucocitos a tratcs ticl endotelio dCPCndC tic la Cucntran en Irrs tcjidtts lintoidcs sccunda6os, I,cro tanthicn a tiw-
carga superficial tic Ias cclulas yuc interaicionan, tic Ias fuerzas tic nran cn las regiones cronicantentc intlanruias . L;IS iclulas lint6itics
cizallamiento hcntodinamictt prcsentcs cn cl Icclto xascular do las VEA prcscta;tn tort tornaa peculiar, V exprc,,ut ditcrentcs
do la cxprcsion tic un conjunto tic cclulas tic adherencia C0111- conjuntos tic ntolcculas tic adltcrencia sultatadas y altantcnte glu-
plcntcntarias, tanto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotelio. for cosiladas, yuc SC tmCn a ]as cclulas T circulantes v las dirigcn ha-
todo cllo, la ntigracitin tic los ICUCO Citos se produce cn ]as t cnu- cia Its tcjidos linfoicics . Estas ntolcculas no son Ias ntisntas yuc
las, yuc son los t ;tsts ion mcnrn- cart a superficial, cstan strmcti- irnunrlan la migraci6n hacia los tocts do infantaci6n aguda .
dos a tucrias tic cizallantienttr rclati\ .uttcntc &hales \ cxprc,an sc- Aticntas, I :ts VEA tic los ditcrcrries tcjidtts lintiridcs cxprcsan ditc-
Icctit ;tntentc ntolcculas tic adltcrencia iair7. 5.41. rcntcs conjuntos tic ntolcculas tic adhcrcncia . En concrcto, las
tic
ut0lceulas tic :adltcrencia yuc induCCn la ntigracitin Ias cclulas
[as tic ntut >sas s, a Irrs
La migraci6n de los linfocitos hacia los a plains do fctcr, a los ganglios lintaticos
tejidos linfoides no se Ileva a cabo de la misma dena.is ganghos lintaticos son ditcrentcs cntre si . Antiguamente
forma que la migraci6n hacia regiones sc ticnontimi a cstas ntolcculas adrcsinas vasculvcs (\ . hag . () .;~, \-
inflamadas su Cxprcsidn cn las difcrentes VEA hate posihlc yuc cacia lintitcj-
I-~~~ kitti~ou~s adrrptan distintos patrcmcs tic migration Cn Lts di- to sc desplacc hasty cl tcjido linfoitlc adccuado .
tcrcntcoeases tic su citlo Vital. Por cjcnaplo, [as cclulas I en rtposo
ticndcn a ntigrar a era\ cs tic las VEA hacia los tcjidos lintititics sc- La migraci6n esta controlada por los leucocitos
cundarios, micntras yuc las cclulas f activacias ticndcn a migrar y por el endotelio
hacia los tbcos intlantatorios . Acicmas, cxistc una migraci6n sc- I .a migracititt tic IOS ICtrO>:iu~s ista c(Wtn>lada hr~r Id', ntolcculas
.
Icitita hacia rcgirmes detcrminadas . Por cjemplo, los lint6cittts in- tic adltcrencia dcl endrrichtr t tic 1()S ICLICOCitoS, 1)01- Id
vcctados obtenidos a partir tic placas tic Pet cr ticndcn a acuntu- ctpacidad migratoria tic cstos ICLICOCitOS y por la prcsencia do
larsc cn cl intcstino, ntientras que si procccicn dcl bazo sc agcntcs quimiotacticos . Para contprcndcr la complejidad \ la va-
acumulan prctcrcntcnacntc cn estc organo . rictiad tic Its patroncs tic migraci6n cs ncccsario conoccr Its nu-
tic
La migraiitm hacia k>s ganglios lintaticos, las placas .
Peter ntcrosos factor- que nxttiulan cste proccso. Entrc cllos sc Cn-
y los tcjidtts lintoitics mucosales sc produce a tratcs do Ias VEA cuintntn :
It . cap. iS . Ilasta cl 25'%, tic los fntocitrrs que penetran Cn un " El estado de activaci6n de tos linfocitos o de los fagocitos:
ga,ho linfatico a tratcs tic los eases s;utguincos pucdcn scr rcla Cxprcsitin tic itto1000Lu tic adltircrncia su atinidad tuncirt-
tic linfocitos nal varia Begun el tipo tic cclula, % depcndc tic si ha sido acti-
tCnIdOS por Ias VEA. Por cl contrario, la proportion
tic tatia prcxiantentc por un antigcno, por cittrcinas o peer intcr-
que circulan a tratcs otn"os tcjidtts \ atraticsan cl Cndt>tclio
tic
normal tic las rcnulas hrs mismos cs ntininta . Sin embargo, accioncs cclularcs .
este baja grader tic migration time una Bran intpttrtartcia, t a yuc El tipo de moleculas de adherencia expresadas por cl eu
pcrmitc a Iris linfocitos cigilar todu cl organisnto ~- auntcnta cx- dotelio vascular : ester ticimntic tic la region anatuntnca t tic 1 .1
traordinariantcntc Cu ;utdo Sc desarrolla una reaction infanrttoria . cstintulacitin prccia por citocinas.
for tanto, Ias VEA son rt1M' importantcs a la hora tic contra Las moleculas quimiotacticas y Ias citocinas presentes en
[.it la rccirculao(m tic Irts lintocitrts . \orntalnuntc solo sc cn el tejido : los rcccptorcs arnt ditcrentcs Cn Cada Pohlaciitn ICU -
ioiitaria, tic tal kx- ma que algtmos agentcs yuintiotacticos ac
Wall SCICctix:uTtente sabre cictcrtninados tipos cclularcs.
AMC', tic cxplicar yuc papcl dcsenapcf an los ditcrentcs tipos tic
rta01CCUlas tic adltcrencia en hts naccanisntos tic migration cclular,
Cstutii:u-cnurs su natutaliza t. su distribucitin .
Migration de los leucocitos a traves del endotelio MOLECULAS DE ADHERENCIA

INTERCELULAR
las fuerzas de cizallamiento I AS nto1Ciulas tic adhcrcncia intCrcclul .u- son protc nas tic ntcnt
y las cargas elevadas vdnula brana yuc pcrntitcn ,t Lis cclulas intcraccitntar mutuanainte . Es
dificultan la adherencia trecucntc yuc estas moleculas atraxicsen la ntcnabrana v sc en-
capilar tic
cucntren unidas al citocstluclcto cclular, tal turner clue al nto-
4 0-- --_!-_
L -777w-71 - fuerzas de tcrsc la cclula Ids puida utilizar para adcluirir intpulso apo~an-
cizallamiento dose ctrbre rnras cclulas o sobrc la ntatriz cxtracclular . En
debiles rnuclurs cases una molccula do adltcrencia se pucde unir a di-
tic tic
xersos lig,andos, ntctjiantc la utilization difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc la afinidad union cntrc una molccula tic ad-
hcrcncia t su fgandcr suclc scr baja, la a\iticz tic la interaction
pucdi scr alta, dcbidtr al agrupamicnto tic Ias MOICCULts Cn la
SUPCrlICIC cclular .
endotelio carga moleculas
baja I .as C IULas pueden modular Bus interaccittnes con cclulas tic
de adherencia migraci6n tic
torte tip), Ya sea ntccliantc la modification tie[ nunaertt ntolc-
culas do adhcrcncia prcscntc cn su superficie o nactliantc la rno-
dificacitin tic su afinid:ui;a\idcz (fire. i. ;;, h.xisten dos mantras Cn
Fig. 5.4. Los leucocitos que circulan a traves de un lecho vascular yuc Ias cclulas pucdcn modificar cl grader tic cxprcsion tic Ias nto-
pueden interaccionar con el endotelio de las venulas mediante lcculas tic adltcrencia : n1UCIL7S cclulas alntaccnan (,randcs c;tnti-
conjuntos de moleculas de adherencia de superficie . En [as d:tties tic cstas ntolcculas cn \rs culas intrrnas, yuc pucdcn scr
venulas las fuerzas de cizallamiento hemodinamicas no son
elevadas, la carga superficial es menor que err otros vasos y se transportacias hasty la superficie cclular en cucstirm tic minutes
expresan selectivamente moleculas de adherencia . Con estimulos cttando la cclula sc actina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctizar I ;ts
adecuados, despues de la adhesion se puede producer la ntolcculas t . transptrrtarlas hasta la superficie MULL, un proccso
migraci6n .
yuc strclc durar \arias horns .
Migration celular e inflamacion
Modulation de la adherencia leucocitaria Moleculas de adherencia de las celulas endoteliales
integrinas que actrian como ligandos
LFA-1 y CR3 LFA-1 VLA-4, LPAM-1 LPAM-1 = u,l/3,
VCAM-1
ICAM-1
ausencia de adhesion
MAdCAM-1
ICAM-2
Fig. 5.5 . Existen cuatro formas de potenciar la union de los

leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenan moleculas
de adherencia, que pueden ser transportadas rapidamente a la
superficie celular . 2 . Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas pueden sintetizar nuevas moleculas de
adherencia . 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular . 4. La reorganization celula endotelial
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede dar lugar a la formation de actimulos moleculares de alta Fig. 5.6 . Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y MAdCAM-1, en
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar las que se observan sus dominios de tipo Ig . En la parte superior
simultaneamente varios de estos mecanismos, y los cambios de se enumeran las integrinas a las que se unen . MAdCAM-1 tambien
afinidad pueden ser posteriores a la interaction initial entre las posee un segmento altamente glucosilado, que se one a la
celulas. selectina L.
SC 11 .1 identifiC ;uiot unit canticiad sor-prendentcntcruc grandc Cic

Integrinas
moleculas dc adherencia yuC intcrsicncn cn Lots proccsos dc nii
graciotn dc his Icucocitots . Sin embargo, utdas cllas SC pueden cla
sificar cn cuatro familias yuc sc encucntran rrlacionadas cstrUCtu-
ralmentc . La migration cs tin proccso complcjo, y a to largo cicl
rnisnlo intcrs iCncn Ciis crsos conjuntos tic moleculas LIC 1dhcrcnCi,1.
Varias moleculas de adherencia del endotelio

pertenecen a la superfamilia de genes de las Ig
1 .3 nr()ICCUl,1s dC at111CrC 1101 Ci 1111,11 I MM I it AM I i moICCUl.1 tic
acilicrcncia intcrcclular, dcl inglcs iurcvccllularadbc~iuu molccrrle'I,
ICANI-2, \'( :A,\t-I fi\LA( sasCU1 .u,dCI inglcs r'n;CrrhlrCCllrtlr:rad-
expresion
hesion ruoltcuh Y rA\Ci(;\NI-1 i MAC- I aCircsin .t LIC ntLICOtsas, dcl
.,glcs ruxcusal rrr!lrcsion rrllrrlararthcsinu urolecrrlo,l prrtrnrcrn a Ia
int OP.IIlIi15 I, hrjro11I :I5ros
supcrtamilia dc gents dc las innnuutglohulinas . 12txios los micm-

celulas T activacias, plaquetas
bros dc csta tamilia son exprcsados o pueden ser inducidos en cl
cndottCliot saSCUlar . ICANIA poscc cinco dominios c\tracclularcs ; VLA-3 "f . laminina, colageno, rinon, tiroides
fibronectina
los dots dotminios dcl cxtrctno amino prcscntan honlologia cstrUC
coral cots his dots donliniots cstracclularcs dc 1(AM 2 . NVA1\1 1 VLA-4 11,13, VCAM-1, fibronectina linfocitos, algunos
fagocitos
poscc scis dominios cxtracclularcs, s- I Cs Una molccu-
la multiI,IC Con dominion tic til,o inmunog,lobulina f.q. ,z bl . fibronectina algunos leucocitos, plaquetas
ampliamente distribuida
Las integrinas de los leucocitos intervienen en la
adhesion al endotelio y a la matriz extracelular
I ,u intCgrirrts cor1lstitu\Cn un 11111)(a LrntC grulto dr nutlccul,x LiC
,ttillcrcncia yuc sc cncucntran presentes en nlucluts tipos dc CCIU
las, cntrc las yuc sc cnctrcntran los leucocitos . Cada micmbro dc
CR3 U1 0 2 C3b, Cob, ICAM-1
csta Bran tamilia dc moleculas csti tornado 1101- Clos pttlil)epti(iots
iu V [3 i Unidtts cntrc si dc titrma no Cott alcntc, cad,t Unot dc lots CU,1-
Ies atrasiesa la menlbrana dc ladot a Ladot. La tamilia se pucdc di CR4 "x(32 Cab, Cob, ICAM-1 ? macrofagos
idir cn trcs M111611111 6S, scgiin la cadcna 13 ; lii, (t, 1 . 13 3 ) yuc f tr-
tnc parts (IC la molcarla . Rccicntcmcntc sc 11 :111 rcalizado hallazgos Fig. 5.7 . En la parte superior se muestra la estructura general de
yuc indican yuc cl acoplamicnto cntrc Las cadenas rx s, 11 no cs tan Una integrina, consistente en don cadenas unidas de forma no
prcciso cotnlo sc pcnsit cn un principio. A gratttics rasgos, la, covalente. En la tabla se indican las propiedades de algunas de las
integrinas que intervienen en la union de los leucocitos al
(3,, integrinas inters icncn cn la union dc Lis celulas a la nlatriz cs
endotelio y a la matriz extracelular .
tratrlular, las (3 . integrinas en la union dc Itts ICUCOC1tO5 al endo-
lVloleculas de adherencia intercelular
Who o a otras Cclulas inntunitarias v Ias (3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsi- time» liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc -
nasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresado Porr
]as zonas intlannadas o en Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas- Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcno-
:ulares . Sin embargo, se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esque- minado dC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares (address
nta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas (3 adicionales cn inglcs cs dircccion), abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
(p . ej ., l3_) . (ads cadena (3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias dilos tejidos linfoicics, Pero tantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
scrsas cadonas u, dando lugar a difcrcntes MOICCUIas do adltcl-cn lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos ia?q . 5.9'I .
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs Las selectinas E \ I' que SC cxprosan en el cndorclio actisado
disalcntcs . Asi, I .FA-I f una intcgrina ox, 1'1 ; SC suck cxprcsar ell los SC Linen al sialil-glticido \ do I .ccsis asociado a ( ;1)15, clue CSta
leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil prCSCntc en 111nC110S lCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leu-
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
Sit
afinidad \ . CI aunncnto ell C(iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 (fa . ti .lfl).
la conccntracioSn cic ( :a=' dctcrntina una reclistribucioin do la intc-
grina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndo Parches dc la nnisma
Cuu n1,11\01' afinidad . En la -/iquva .i.-sc nutcstran algunas do Ias in-
tc` rn .;s yuC utilitait I . ICti000it(,s } ,ara nIMLTW .
Las selectinas son un grupo de molcculas

de adherencia de los leucocitos y del endotelio,
que se unen a hidratos de carbono
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I 1 .1 sclcCtina P,
C\Prcsadas rCSpccti\amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs y Por Ias
platiuotas, "IS] coimo la selectina L, que cxpresan algtuto~s leucoci-
tos ; ;fiq . 5.,4} . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas do control del complcnrncnto (p . cj ., cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomado coil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otro dominio cn cl cxtrcmo amino con propicdadcs Pare-
cidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos do carbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan Fig . 5 .9 . Adresina mucosa sobre ell endotelio. En esta
microfotografia inmunoelectronica se ha Ilevado a cabo una
selectinas . (:onto es Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
tincion para que MAdCAM-1 quede destacado como una linea
lCCtlnas Conticnen sustitu\rntcs do naturalcza glucidica . oscura (flecha) que bordea la superficie luminal. Se trata de
celulas endoteliales cerebrates procedentes de un caso de
Los ligandos glucidicos de Ias selectinas encefalomielitis alergica experimental cronica y recurrente,
inducida mediante la inmunizacion de ratones Biozzi AB(H con
pertenecen a diversas glucoproteinas proteina basics de la mielina. (Por gentileza de los
de los linfocitos y del endotelio Drs. J. K. O'Neill y C. Butter, con el permiso de Immunology
Los ligando, dl- Ias selectinas Pucdcn pcrtcncccr a cit- 1991 ;72: 520-25 .)
tersas pnacin :ts . l0a- ejempk~, ti>;p-?U0 quc CxprCsan Ias VF.A con-
tlCne numerosos liidraton oie carbono, unidos nxdiante Cnlaces (),
title NC Line[) a la SCICCtina 1 . tic los lintixilOS \ dirigcn a CSIOS til- Modelo de adhesion leucocitaria en tres fases
Selectinas
ligandos glucidicos expresados sobre:
plaquetas, endotelio, IcuCocitna VEA, endotelio

neutrcif,los
dominio
de
tipo
lectina Fig. 5.10. En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el caso de un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocito Ias molcculas de adherencia
implicadas no serian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenado cuando se desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina E y la molecula CD15 del leucocito .
selectina P selectina E selectina L
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
plaquetas, endotelio endotelio leucocitos
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelio o mediante quimiocinas
Fig. 5.8 . Estructura de tres selectinas . Todas ellas poseen u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
dominios de tipo lectina en sus extremos, que les permiten unirse 3) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas (CR3 y
a los carbohidratos de Ias celulas quc se enumeran en la parte LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
superior . Tambien comparten otras caracteristicas estructurales . endotelio .
Migracion celular e inflamacion
s MECANISMOS DE MIGRACION CELULAR tots . Es notable cl hech(t tic yuc I(ts I,acientes Clue padeccn CI Sin-
drontc dc adltcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl)l, clue eon-
FI protceut de migracion dc loos Icucolcitos a tratcs dcl cncoxclio tracn grt,-cs intccciOnes dChl(10 a 1110111,11ias ell la ac(ln1ulaci()tt
cotnsta dc \arias tascs succsi,as . En la fttwra 5 .10sc ill ucstran las dc fagocitos, careccn dc toclas Ias (3_ intcgrinas ( ITA-1, ( :R3,
trcs printcras . CM h . CM, recotnocc una region tic I(ANI- I cliteretttc a l1 yuc
" Captura : Icts Icucocitos sots fircnados .1 Su paso potr la \-cnula, rcconocc I RV I .
y tras cicslizarsc por la supcrficic del emlotclio son rctcnidos La c\prcsion cic \'( :A\1-1 t:utthicn CS inducida cn [ .is regio
S(tI,r'C 1 .1 ntisnta . Fstc prOccs0 tic captura ticl,cnCic dc [as intcr- lies infanla(ias c ill ritru, aparccicn(io apro\inradantcnte al Inis-
acciotncs yuc sc rstahlcccn cntrc IA S sclcctinaS \ nt0lctuhts yuc lno ticmpo quc ICAM 1 ifrt . ; .II i . 1 ;'sty nutlccula sc line .11 .1 in-
calnticncn Itidrators cic carbono . tegrina \'LA 4, prcscntc cn algunas poblaciones linfocirarias, t .
Estimulacion : lus ICUCOCitOS capturados ticncn la uportuni tantbien se line (ic forn1, scleCtivl coil IctS basoifil(ts t . cosin()filus,
clad tic rcsl,()Iuicr a Ias citocinas, t loo agentcs quimiottacticos desclnpcitando un papel importantc cn las rcacci(ntcs alcr,icas .
,1 Lts moleculas (IC 1 .1 sul)crficie entiotcli .tl \ de la ntarriz cx- Sin embargo, cxistcn sutiles tlitcrcncias en Ias citotcin :ts clue in
tr,tcclular. E,tas intcracciones pucticn actilar la celula y pro - ciutcn la c\prcsi(m tic sclcctina F, 1(1 :11\1 1 t \'( : \\i- I cn las
gr :tmarla para migrar. ciitcrcntes cspccics N cn los distintots Icchos vasculares . Esto pcr-
Fijacibn N' activation : sc produce una regulation positi\ a dc la ntiic clue la migracion celular 1 travcs cicl cntiotcho cn cl turSO
. star. S( t. 11c't1d,'1 .l alma 1'e?-'rl
A1111 I :ui de ]AN ituegrinas Icucocitarias, Clue SC linen a Ins mole tit' IUS Ii1ti<)ti
.l)u' u~ttlamat()t.ll t. S Iucda c'tital
culas cncorclialcs dc adherencia celular c inician cl proccs(t tic lacion fina, coil to clue NC ccnIS1guc un flujo ordenadol dc las di-
nti,,racion . tcrclacs poblacioncs cclularcs . I .a union tic los lintocitos al cn-
Migracion : Ias cclulas cntran cn contacto con la ntcntbrana doxclio puctic set MOCiul :uia ntc(ii :ultc :ulticucrl,0S ti -cntc a las
basal mcdiantc la utilizacion dc otro cotnjuntol de moleculas m01Icw = 'las tic atihcrcncia (1c' Ito Imti>'lit(t s (t cicI Fr(}I( (lid( tclu
tic adltcrcncia, v migran hasty la region subcmiotchal . asi 101110 ntcdi :ultc 1,1 utilizaciotn tic nt0lcculas dc adltcrcncia so-
lligesticin : SC lillcran cnAmas yuc cligicrcn cl colagcno t. otron lublcs, to yuc podria cncontrar aplicacioncs cn cl tratanlicnto
componcntcs tic la ntcnlbrana basal, to clue pcrnlitc a Ias cclu do cntcrntcdades cn Ias clue Sc produces acuntccimient(1S in-
Ias intcrnarsc en cl tcjido subyaccntc . ntu nol, .ttol<igicos .
Las moleculas de adherencia controlan la union Migracion leucocitaria normal. Sc cicbc distinguir cntrc Ias
intercelular y la migracion a traves del endotelio moleculas cicscritas en cl parrafit anterior, quc controlan In nti-
oat ca1il 1111(1 tic lox til,Os tic ItuAimicntol celular intercicnen ch- gracioin do ] .is cclulas hacia los tocots in1at1tatotrios, t . a(JLlCIIlS title
tcrcntcs moleculas tic adltcrcncia . controlan loss desplazanticntos normalcs tic los lintocitos . Lots Jin-
tociros 1 irgcnrs csprcs:tn sclcctina L, yuc acs pcrmitc unirsc a 1os
Migracion leucocitaria en los procesos inflamatorios. l .o 1s ligand(ts gluciclicos dc Ias VLA dc los ganglion lintaticos ntucos0s
nrutnitilois ',(al ldS I,rintcras cclulas yuc 1tt1(ICn 11,tcia Ias rcgiotncs c . peritcricos . Una ,cz rctcnidos cn Ias \'F .\, lots linfocitos n1i-
tat infl :urnaciorn a ;;uda, protccso yuc cst;i controlado cn cicrta me gratotrio,s pucdcn utilizar 11 integrina (x,j1_ (1 .1'.\1\1-1 I para unir-
tfcia l,or 1,1 induction potr parts do ] .is citotcinas dc Ia sintcsis dc se- sc a la nto1ccula \IAti(ANI-I tic [as \"E(' dc Icts ganglios lintati-
Icctina 1 :, cn Ias supcrficics cndotclialcs tic cstas rcgioncs . La cs- cos ntucusos (t tic Ias placas tic Pct cr. Conio la exprcsiotn dc v
611111lacion in ritro tie] endotcho con citocinas como cl factor dc f;tt(n -ccr lu migracion hacia los tcjidos lint0idcs nulcotsalcs, nticn-
necrosis tuntoral (x +'I'VEuj o la intcrlcucina 1 +IL-11 inciucc la tras clue a,(1 ; i VIA I 'l ticndc a unirsc a la molecula \'( : .\1\1-1 dc
cxprcsiotn dc sclcctina F tras un lapso dc tictnpot dc 4 12 horas,
I,Cr0 una scz tralISC(lrrlclas 24 horas cl proccso do sintcsis sc ill-
tcrrun1hc ( . /irl . 5 .111 ; csta 111olccula sc dctccta ill rir) duranre [as
tries inicialcs dc los proccsos intlalnatorios . Las cclulas transtcc-
Lati :ts con CI L~cn do la sclcctina F cxprcsan grulcIcs canticlacics (1c
CSta n101eCU11 v sc uncn filcrtcnlcntc a 1os ncutr(ifilos . Estos hc-
cl1(ts sugicrcn clue la captura dc los ncutrotilos circulantcs por Expresion e induction de las moleculas endoteliales
mcdio dc la sclcctina F. cs un paso cscncial cn cl proccso cic mide adherencia
gracion .
()tros tactorcs importantcs ell la Inigracicin do 1os ncutroifilos,
estimulacion
los lintbcitos los mon0citos soil Ias I3, integrinas I,FA-1 \ ('1 3, enclotelial
yuc sots cxpresadas [-,or lots leucocitols s. sc uncn a Ias MAC cn-
ti(tTC11aICS pcrtcnccienrcs a la supcrtamilia genie, dc [as inlnuno -
g10hulinas . I .FA-1 sc unc a I(AMA c ICAM-2, ambas cyrcsa
clas por Ias cclulas del cn(icttclio s,tScular. La cxpresiottt ill ritro dc
ICAM 2 por parts dc Ias cclulas cndotchalcs cs constitutiva, v sc
ha sugeridot clue csta ntolecula cictcrmina el grado do union tic Ion
lintocitots a coda un() do IOS tipos do endotclio ell to)tttil(IUnCS
norntalcs . Por ejentplo, cl (nciotcho cerebral c\presa I,ccluctras
canticiacics dc 1(ANI-2, por to clue cn conclicioncs nornlalcs la
migracion celular a tr:lccs dc dicho cndotcliot cs cscasa . Potr cl
cotntrariot, cl cttdottchot normal conticnc pcquchas cantiCialcs dc
I(' .\N1-1, hero la c\prcsi(Sn tic csta molccula puctic SCI_ induti(ia
por citocinas (1 \Fox, IL-1 c IF\ ;, , scgtin la cspccic) . La cxprc
sion do ICAM 1 in vitro cs inducida tras 8 96 horas dc exposi-
ciotn, pcriodot do ticntpot quc coincide con la Ilcgada dc los mo-
notcitos t . do lots lintocitos a Ias tacos infatnatorios (Jtq . 5.11) . Fig . 5 .11 . En este grafico se m(lestra el curso temporal de la
Las fiHICIUnCS tic (A ." ell la acunn111d(in LIc fagocitos Sc hail do: induction in vitro de diferentes moleculas en cclulas endoteliales
ducido mcdiantc cstudios ill giro, cn Icts clue SC ban utilizadot an de vena umbilical humana, tras la estimulacion con TNF(u .
titucrp0s frrntc a ('R3, Clue inhiben la migracion dc los filgoci-
mecanlsmos de mlgracion celular
-
Ias cclulas endoteli :tlos acticadas 0 .1 la fillroncctina tiNtlI :tr, la ex- emir (1c molcculas libcradas cn los tcjidos N capturadas po~stc
presirin de rua u otra dc estas molcculas perinite dirigir .1 los lin- riornicntc por cl endotcho . Muchas de estas nuilcculas transmi-
tocitos tirgcncs llacia los tcjidos Iintitidcs \' a Ias cclulas 7 actica- soiras do scnalcs ticncn tarrnbicn propiedades yuinliotdcticas . h:ntrc
das hacia Ion titcos inflaniatorios . cllas se cncucntran CSa, cl leuCottricno B + i ""'1141 x di%rrsas ci
tocinas (1c bajo peso molecular, denominacias colecti\antcntc qui
Interaccion entre los leucocitos y la matriz extracelular. miocinas i- tip 5 .12) .
l na ccz clue its cclulas has atra-stc1o) cl encloiteho, t . 11,111 pc- <uinliotaxis net cs sinoninio dc quirrlioicincsis : la quinlicttaxis
nctradct en lots tcjidos, interaccioman om las protcinas dc la rna cs la migracion dirigicia dc Ias cclulas cn cl scntido tie tin t;ra
triz extracclular i colagenor, lantinina, fihrontectina, etc . i c cum las tlionte tie concentracihn de una sustancia quin1iottactica, mien-
cclulas tlsulai'CS . ( :candor los lintctcitos airtndonan cl caso san- tras quc la quirniocincsis net cs tin proccso dircccional . Para quc
guinco picrden Ia cxprcsion tic L-sclectina, quc t`,t net cs ncccsa- s0 produzca la nrgrLci6n dircccional, la cclula fiche scr capaz tic
rias ntcdi :uuc escision cnAniatica . EI tenortipo tiincional dcja de rrspondcr a IOts gradicritcs del nicdiador yuinliotactico, cs dccir,
scrcl de tln :t cclula circulante, t. se CormiCItC ell Cl tic una cclula riche pcrcihir ditcrcncias dc conccntraciOSn tic[ order del 0,1ffi,
adaptada al nlocinlicnto en Cl SCnO do los tcjidos . clue soil las quc cxistcn entrc los c\trcnws anterior \' posterior
\9uchas tic Ias nurleculas coil [as yuc Ion ICLietr(Itots cstablctcn tic la cclula nligratotria . El proccso de quintiotcineais, clue induccn
intcraccioncs coil la matriz cxtracclular pcrtcncccn al grupo do Ias nlcdiadorres conxt la hist;unina, consiste ell una cstinnilaci(tn glo-
11,-intcgrinas, Sc clcnonlinan antigcnos nniv tardios i VIA, del bal tic la mete-iliclad celular .
ingles rer.l latr ar1tirtcnsy, c -a quc tlicron dctcctados poor printer,
ccz cn la supcrficic dc hnlitcitos cn taSCS n111\ axanzadas do su Quimiocinas. Las quimiocinas soon tin grupcr dc al menus
proccso dc acticacicin . En la acnialidad SC (1010111111 :111 molcculas 25 cit()cinas de pcqueno tamano ttjadoras dc licparina, entrc Ias
VIA a codas Ias pcrtcncciontcs al -,ruilor do I:ts ji,-intcgrinas, aunquc W cncucntran IIA \ R-1\TES . hstas molcculas soil lill0ra-
yuo la nia.oria tic cllas no sots cxprcsadas cxclusicanlcntc por tin das cn los htcos dc inflamaciorn 1 . sc pucdcn ligar coil los grupos
lircitors . } .n cstc grupo sc incltrccn los rcccptorcs del corlageno do 11c11 :u-in sultatoo presenter en [as supcrficics endortchalrs . 1 :,1 an-
~VIA-? c VLA ;i, do la lantinina ALA-3 c VIA-61 r tic la fi- tigenor del grtrptt sanguincct Dutth DAR(,, quc sc expresa Lie tctr-
hroncctina I<TA-3, \'I .A--} t. \'I .A-Sl . EI 11ccho do yuc alguirts n1,1 sclcttica ell e1 cndOrtclio ccnular, tanlhicn Sc liga coil nluchas
do cstas ntcrleculas aparczcin cn tascs tardias tic] proccso (1c acti citocinas . AI unirsc al cndortcho pucdcn estinnilar a una cclula
caciun dc los lintircitos stigicre clue Ias cclulas sc ditcrcncias do quc hala silo capturada poor Ias sclcctinas, acticando sus inicgri-
acucrdo con tin prograina bier cicfiniclo, y quo : la capacidad para nas . Aunquc nurclras quirniocinas son sintctizadas purr 101 Icuco
interaccionar con la nratriz extr :uclular CS una tie Ias tiltinlas pro- citos, el cndotcho produce in ritr0 I I .-S t. MCP I i protcina (1ui-
picdadcs yuc adquicrrn . miot:ictica par, IOts nlacr0itagos 1, del inglcs macrrtphagc
rhcmotaitir protein 1R), cula sintcsis :tunlenta tras la acticacioin
Las molcculas quimiotacticas induces la de[ endoteho por [as citocinas prointlamatorias . Las yuirniocinas
migracitin y controlan la direccitin del movimiento r otras n1ctlcculas yuin1iot :icticas dcscritas nuts adclantc acttian a
de los leucocitos trar cs de rcccptorcs «scrpcntina-, con scgntcntors transiricnlhra-
-
Las intcgrinas clue utilizan Ion Icuotcitors par, nligrar a trarcs (let na . Los distintos rcccptorcs sc distribu\en do tarts, sclcctix a ell
cndotclior se pucdcn cncontetr cyuestas en la supcrticic de la (iCtCr'r11ir1ada5 poblaciones leu(otiitarias, heclto gtio oxplica, .t1 me
telula o almaccnadas on granulos title pucdcn scr lihcrados cn nor cn partc, la SClccticidad do la accicin dc Ias distintas quinlio-
diclla stipcrficic, pcro no suclcn scr tiutcionalcs, sino clue prcci- cinas . Poor cjcnlplo, MIP-lei i;protcrna inllanlatoria nlacrotagica
san una serial actic- adora proccdcntc del cndotcho . Esta scnal 1(3, del ingles marrophgqc iuthtuiruruar_Y protcirt 1(3 :1 cstinlula tie
pucde proceder dircctantcntc dc la cclula cndoteli al of pucde pro- ti>rma sclectixa a Ias cclulas 1' C :I)S - . Algunas yuimiocin;ts inrcdcn
cstimular CCIULts, otras ticncn propicclados quimiotacticas \ otras
acttian de anlbas turmas . No so: sabc por yuc c .xisten tantas qui-
inittcinas clitercntcs, pero cs probable yuc sircan par, controlar
selcttic :urientc la n1igracicin Lie los lcucocitots tanto en la supcrfi-
Molecular quimiotacticas cic cndottclial conlo dcntro de Icrs tcjidos .
factor caracteristicas procedencia of ecto sobre Otras molcculas quimiotacticas . Ha\ tula scric tic inotlcculas
coil prorpicdadcs quintiotacticas par ;( Itts neutr()tilors v lots nlacro-
C5a peptide de 77 extremo amino
Iagors iatr7. 5.1?) . Estos dots tipos dc cclulas ticncn rcccptorcs dc
aminoacidos de la cadena to
de C5 tMct-I .Ctt-1'11o It.1\11 .13 i . Estois rcccptorcs sc Linen a pcpticlos
cuco cxtrcntcr amino sc cncucntra bloyucado por una t<trnlilnlc-
f.Met-Leu-Phe tripcptido con el procariotas
extremo amino ticrnina . Corno los procariotas 111 . cj ., las bactcrias) sicnlprc inician
bloqueado neutrofilos, cl proccso de traducciitn coil cstc arninoacido, nlicntras yuc los
eosinofilos,
LTB, metabolite mastocitos, macrofagos cucariotas not, su Prescncisl inlplita la prcscncia Lie hactcrias, Ita
producidoenel basofilos, cia [as yuc sc dcbetl dirigir los Icucocitos . LOS ncutroitilos \ lots
metabolismo del macrofagos macrotagos tanibicn ticncn rcccptorcs tie (',;a ~' do 1 .113-,, clots
acido araquidonico contpucstcrs yuc sc gcncran ell las rcgioncs do intlanwcioin i; ( :5a
por la via de la
lipooxigenasa tras la acticacibn tie] complcincnto c. I:I'13 i tras 1,1 acticacion Lie ch-
ccr%,ts cclulas, csl,cci .ilntcntc nlacrortavos v mastocitos) . Adcnris,
Chemokines proteinas de diferentes efectos selectivos Ias nlorlcculas goncraclas poor cl SISICma tic cotagulaciOm s;utguilira
IIL-8, MIP-u, 10 kdal poblaciones sobre diferentes
leucocitarias poblaciones tanlhicn atracn a ltrs lagocitos, sobrc todo cl peptide 11 de la ti
MIP-111,
RANTES, etc .) leucocitarias hrina t. la tronlbina .
Candor sc actican Ias prinicras cclulas quc Ilegan al titco in-
Fig. 5.12. En esta tabla se enumeran Ias molcculas con Ilan1atorio, 11ucclcn a su \rz atracr a oxras . Por cicnlplo, la I I .-8 li-
propiedades quimiotacticas para diferentes poblaciones hcraia por Ion ntonocitos actix ados cs cluimiotactica part los lieu
leucocitarias, segtin los receptores especificos clue expresen . trotilos ~' basoitilos . Dc la inisnla titrnra, la actiraciom do Ion
Algunas de las quimiocinas son quimiotacticas, mientras clue otras inacrorlagos cstimula cl nlctabolisnio del acidor aracluidoinico, coil
tienen propiedades activadoras .
1,1 iornsiguiento libcraciotn del LT13 i .
Migration celular e inflamacion
INFLAMACION na ; serot()nina 1, yuc producen \asodilatacion \ aunlcntan la per

nlcabilidad Vascular . (Machos dc Ios cfcctos proinflamatorios dc
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion (;,',a \ ('Sa soll dChld()s a Sit capacidad pare descncadcnar la li-
por parts dC tin agcntc infccci(no), ti -Cntc a till Cstillnllo anti.̀;cniCo bel-aci(n) dC lo, granulos do ]ON mastocitos, stab dcnlucstra cl
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs ilCCho de quC dichos cfectos pucdcn ser bloqucados con antihis-
tinulIaCioin dC la migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec talninicos . Los mastocitos \ ION basofilos CollSllttl\'CI1 taltlbien
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molc- una Via me(liantc la que cl sistema innnutitario adapt;ttl\o pucde
ClllaS scricas . AI contrario que en cl caso sic la migration celular, dcscncacicnar Ios proccNON inflaniatorios i la IgE scnsibiliza a cs-
yuc sc produce ;t traces (IC I ;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc pro- tas celulas dc tai forma que ION antigcnos cspccificos passim in
duce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la pre- dUCir la liberacioin sic Ios granulos 1 . Fn la firjrrra 5.14 sc mucstran
si(in satlguinca Cs ntaVOr . Estos acomccimicntos cstan sujctos a his intcraccioncs cntrc cstos sistemas . [ .ON mastocitos tamhicn
dos mccanism(ls rcguladorcs :
" h:I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .
" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar .
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndo-
telio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)CO inflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (-'randcs, clue cn Con-
Mediadores inflamatorios
dicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
mediador procedencia efectos
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos . histamine mastocitos, aumento de la
basofilos permeabilidad vascular,
La inflamacion esta bajo el control contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis
de las quimiocinas, Ios sistemas enzimaticos
plasmaticos, las citocinas y Ios productos 5-hidroxitriptamina plaquetas, aumento de la
(5-HT, serotonina) mastocitos permeabilidad vascular,
de Ios mastocitos, las plaquetas y Ios leucocitos (roedores) contraccidn del musculo liso
I I (icsarr()II() ~JC las rc .lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I .)(I() p(tr
factor activador de bas6filos, liberaci6n de mediadores a
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)las- las plaquetas (PAF) neutrofilos, partir de las plaquetas,
nlaticos \ p()r ntcthad()rcs \-as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos macrofagos aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
i;(ir1 5. 13') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan musculo liso, activation de
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs . Los mcdiadorcs dc ac- neutrofilos
ci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sis- factor quimiotactico mastocitos quimiotaxis de neutrofilos
tcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas in- de neutrofilos
(NCF)
ntcdiatas . (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n-cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \ SC aCtjVan ()tras IL-8 monocitos y localization de polimorfonucleares
relines . linfocitos y monocitos
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc.utzan la zona infcctacia o in- C3a componente C3 desgranulacion de Ios mastocitos,
tlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU del complemento contraccidn del musculo liso
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
C5a componente C5 desgranulaci6n de Ios
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control del complemento mastocitos, quimiotaxis
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla de neutrofilos y
macrofagos, activation
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las de Ios neutrofilos,
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o contraction del musculo liso,
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRAC Ch aumento de la permeabilidad
capilar
minar conlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparc- bradicinina sistema de la vasodilatation, contraction del
cc rapid;uncntc. cinina (cininogeno) musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor
Sistemas enzimaticos plasmaticos. F\istCll Cuatro sistemas
cnzint,itio )s plasmaticos yuc (icscntpcf all papclcs itltportantcs cn fibrinop6ptidos y sistema de aumento de la permeabilidad
productos de coagulacidn vascular, quimiotaxis de
ht homc(masis \ cn cl control dc la inflamacion . Son cl sistenta degradation de neutrofilos y macrofagos
dc la coagulaci(in, cl sistcnla fibrinolitico (plasnlina), el sistcnla dc la fibrina
la cinina \ cl sistema dcl complcnlento . E?n rttuChos senti(i()s, CI

prostaglandina E, via de la ciclo- vasodilatation, potenciacion del
sistema (Icl complenlciao actua coma etll acs cntrc cl sistema in- (PGE,) oxigenasa, aumento de la permeabilidad
ttttntitario \ Ios tenointcnon intlamatorios (\- . cap. 41 . El sistema (ic mastocitos vascular inducido porla
histamine y la bradicinina
la cinina genera Ios mcdiadorcs bradicinina \ lisilbradicinina ka-
li(Eina ) . La bradicinina es tin nontapcptido con p(xicrosas pr()pic- leucotrieno By via de la quimiotaxis de neutrofilos,
dadcs \-asoactiVas, yuc dilata [as Vcnulus, aunlcnta la pcrnlcabili (LTB,) lipooxigenasa, sinergia con PGE, an el
mastocitos aumento de la permeabilidad
dad \aSCUlar C induce la conttracci(in do la lnusculatura lira . La capilar
bradicinina sc prcxiuCC tras la actiVacion (icl factor dc Hagenlan
XI I ) del %istcma dc coagulation sanguinea . micntras que I ;t ka- leucotrieno D, via de la contraccidn del musculo liso,
(LTD,) lipooxigenasa aumento de la permeabilidad
lidin ;t cs g,encrada tras la actiVaci()n tic] sistema dc la plasmilm ()
vascular
p()r ht accioin dc ] .is enzintas yuc libcran ION, tcjidos (lattacios .
Fig. 5.13. En esta tabla se enumeran Ios principales mediadores
celulas auxiliares . Fstas celulas . cntrc Las que sc cncucrttran inflamatorios que controlan el aporte sanguineo y la
I()s mastocitos, Ios b;ts()filos \ las plaquetas, soil inlportlrltCS Il1Clt- permeabilidad vascular o modulan Iris movimientos celulares.
ics dc Ios mcdiadorcs Vasoactivos Ilistantina \ ;-Itidro\itriptanti
Soil una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcac- Sistema inmunitario en procesos inflamatorios agudos
cio>n Icnta, cntrc Irn quc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
,
taglandinas s los tromboxanos (s . cap. 23) . I .as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par in-
iuunrucntlplcjus o par cl factor actis-ador Lie placluctas i, PAF cluei
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos . Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscn-
sibilid:Id de tipos 11 s' 111 .
Citocinas . ESIOS compucstos tantbiCn son imlxlrtantrs en la

rran,ntisil;n do whales cntrc I :Is CClulas ell cl curse de las rcs-
ixicntas ill flamatorias. En ISIS tries inicialcs la', CCIUIas tisularcs ell
I :IS quc Se csta producicndo la rcaccicin inflantatrlria pucdcn li-
bcrar citocinas cumo 11, I c 11 .-6 . Una s'cz clue Ion linfixitos s' las
cClulas n1or1OnUCIcarcs acudcn a la region inflamada, pucdcn ser
actin- ados par los antigcnos s liberar citocinas propias f 11, 1, TNF,
11 .-4, IF\y), clue cstimulan atin mss la migracien cclular mc-
diante Sun cfcctos sabre cl cndotcho local . Otras citocinas, canto

IL-S, son quimiotacticas rI es6nuri.uttes do Ian celulas clue acuden
a la rcgiiin intl :unada .
mediadores inflamatorios
Si se pudiese obtener un raton qua careciese de un
gen funcional de VCAM-1, Zque consecuencias
tendrfa este defecto sobre la migracien de los
linfocitos y sobre la migracien de los neutrofilos?
Si se inyecta C5a purificado en la base de una

ampolla, ~como se modificaran los
desplazamientos locales de leucocitos, el flujo
sanguineo y la permeabilidad vascular? ~Cuales
serian los mecanismos implicados?
Fig. 5.14. El sistema inmunitario adaptativo modula las
respuestas inflamatorios a traves dal sistema dal complemento.
La indometacina es un farmaco que inhibe la
Los Ag (p . ej ., procedentes de microorganismosl estimulan la
formacion de prostaglandinas y leucotrienos . ~Que produccion de Ab par las celulas B, entre los que se encuentran
efectos tendra sobre una reacci6n inflamatoria? las IgE que se unen a los mastocitos, y las IgG e 19M que activan
el complemento, que tambien puede ser activado directamente a
~Por clue? traves de la via alternativa . AI ser estimulados par un Ag, los
mastocitos sensibilizados liberan los mediadores contenidos en
Durante una investigacion sobre los procesos que sun granules y eicosanoides (productos dal metabolismo dal
ocurren durante el rechazo cronico de los acido araquid6nico, entre los que se encuentran las
prostaglandinas y los leucotrienos) . En colaboracidn con el
trasplantes de riven, ~cuales de estas moleculas
complemento (que puede estimular a los mastocitos mediante
endoteliales de adherencia seria interesante C3a y C5a), los mediadores inducen inflamacion local, facilitando
analizar : selecting P, selecting E, VLA-4, ICAM-1, el acceso de leucocitos y de moleculas de los sistemas
enzimaticos plasmaticos.
ICAM-2, LFA-1, MAdCAM-1? 4Por que?
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Anticuerpos y sus receptores s
Los anticuerpos (Ab) circulantes reconocen los Los puntos de union al antigeno estan formados
antigenos (Ag) en el suero y en los liquidos tisulares . por regiones hipervariables . En los dominios V de
Hay cinco clases de anticuerpos : IgG, IgA, IgM, cada cadena ligera y pesada existen tres regiones
IgD e IgE . hipervariables . El plegado de estos dominios hate que
Las inmunoglobulinas (1g) estan formadas por una dichas regiones se agrupen en los extremos distales de
unidad basica que contiene dos cadenas ligeras y la molecula, dando lugar a los dos puntos de union al
dos cadenas pesadas . Las cadenas pesadas son antigeno de cada molecula tetracatenaria .
diferentes en las distintas clases de inmunoglobulinas . Todos los anticuerpos son bifuncionales . Ademas
Las IgA y las IgM se presentan como oligomeros de la de unirse al antigeno, los anticuerpos son capaces de
unidad tetracatenaria . Ilevar a cabo una o mas funciones efectoras . Estas
Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a actividades biologicas (p . ej ., la fijacion del complemento
regiones aisladas, denominadas dominios . Las o la union a determinadas celulas) dependen de panes
cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las de la molecula alejadas de los puntos de union al
cadenas pesadas pueden tener cuatro o cinco dominios, antigeno (casi siempre en la region Fc) .
segtin la clase a que pertenezcan . Las celulas mononucleares, los neutrofilos, las celulas
Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante NK, los eosinofilos y los mastocitos expresan moleculas
escision proteolitica, de utilidad experimental y receptoras de inmunoglobulinas . Estas moleculas
terapeutica . A partir de una molecula de IgG, la papaina interaccionan con las regiones Fc de diferentes clases de
origina dos fragmentos capaces de unirse al antigeno Ig y promueven actividades como la fagocitosis, la
(Fab) y un fragmento Fc, y la pepsina y un fragmento destruction de celulas tumorales o la desgranulacion de
Rab'I 2 de mayor tamano, que contiene los dos puntos los mastocitos . La mayoria de estos receptores de Fcf
de union al antigeno . pertenecen a la superfamilia de [as Ig, y presentan dos
o tres dominios extracelulares de tipo Ig .
El recunotitnicnto tic Icts Ag esrranos Cs Lt picdr.t angular tic las Resumen : Moleculas de reconocimiento de antigenos
rcspucstas intnunitarias adaptatitas cspccificas . En cstc proccso
intcrcicncn tios tipos tic molctulas ditcrcntcs, las I`; s. los recep anticuerpo receptor de antigeno de
torts tic Ag tic las celulas T (TCR) I.lir7- 6.1 i . Estas nurlcculas sc receptor de antigeno de las celulas B las celulas T
caracterizan por su discrsidad y su lutcrogenciciad is-. cap . 8) .
Se Ita detnostrado que I a Production tic Ig v LC .R capaces tic re-
conoccr a muchos A~' ditcrcntcs CS posihlc gratias a un tuntplc
jo proceso de rcordcnati<m de genes, Los receptores tic ],is celu-
las T sc cstttdiaran ton dctallc cn cl taPitulo i .
Las Ig son tin grupo tic glucoproteinas yuc se cntucntran
prcscntes cn cl suero s, en los liyuidos tisulares de todos los nta
mifcros . Algunas sc encucntran fijAdAN a 1 .1 superticic de las CCIu
las B, cn dontic actiian con»r reccpttrrcs tic Ag cspecificos . t )tras
ilos anticuerpos Ab) sc cncuentrarn cn cstacio lihrc cn la sangrc y
en la hnta . Para tluc Ias celulas li sc dcsarrollcn t. tics lugar a ce-
lulas productoras tic anticuerpos i CPA i, dcnuminadas tambicn
tdulas plasnriticas y ctpaccs do sccretar grandcs cantidatics tic
Ab, cs ncccstrio que sc produzca un contacto entre las celulas 13
t, el Ag . I ,, Celula plasmatica ,, cs cl tcrmino histologico que sc
aplica a LIS celulas productoras tic Ah que se cntucntran en la san-
grc y cn los tcjidos .) La innttutoglobufna unicia a la mcmbrana do
las CIIUIaS B prccursoras prcsenta la tnisma espccificidad tic 11111()11
que los Ah yuc producira la correspondicntc cclula productora
do Ab tras cl proccso tic maduraci6n . Fig . 6 .1 . Los receptores antigenicos de las celulas B y T derivan
posiblemente de un antecesor combn, perteneciendo ambos a la
superfamilia de las inmunoglobulinas .
El receptor principal de las inmunoglobulinas esta
INMUNOGtOBULINAS : UNA FAMILIA constituido por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
DE PROTEINAS ligeras (L) identicas . Ademas, unos componentes secundarios
(Iga e Igli) se asocian de forma estrecha con el receptor
principal y se piensa que to acoplan con las senales
En la macona tic los mamitcros SLIPCriorCS SC lian idcntificado cinco intracelulares . Los anticuerpos circulantes muestran una
clases ditcrcntcs tic Ig, cuntrctantcnte IgG, IgM, IgD e Igli . estructura identica al receptor de antigeno de las celulas B, pero
Estts clases sc ditcrcncian cntrc si cn cuatro a su tamano, carga, com- carecen de los dominios transmembrana e intracitoplasmatico .
El receptor de las celulas T muestra una portion ligadora de
posicion tic aminoacidos v contcnido tic hidratos tic carhono . antigenos constituida por una cadena a y una li (o una y y
Adcntas tic [as ditcrcncias csistentcs entrc las distintas clases, una ;i), que se asocian con otros cuatro peptidos transmembrana
las Ig tic tuda una do lus clases son muv hctcrogcncas . Dcsde cl ( ;,, ,i . : : y Q, distintos a nivel estructural de las cadenas del
punto do tista clectrotoretico, las Ig tarnhicn nrxtestran una es- receptor .
traordinaria hctcrogcncitiad, aharcando un csPcctro yuc sa dcs-
dc la traction ,t hasta la traction cx dcl suero normal (jirl . 6 .2 ;1 .
71
© Anticuerpos y sus receptores
Las Ig son moleculas bifuncionales [net. () tic Ia unidad tetracatenaria basic .(, pero en la m .aoria dc (ors
( .111 .1 nl'l1ccula tic Ie c, hitun :i~u1 .11 1'11 .1 rcg,ioll tic Ia nlolccula Inanliterors Lis IgA scricas son principallncntc polilncrica,, aparc-
C, :al)ar tit' tln1r,C .11 .\ , n11critra, tin : -ira region ciercc las dc- :icndor sohrc toxlor ell forma dc tlinleron . l as I ;~ .1,onl 1 .1, Ig predo-
nonlin,lda, funciorncs Ctctto ras . Entri Cst .h llltlnlas ,C CI1CLIC11 minantcs cn Lls ,ccrciio iic% %cronitlco%a% como la saliva, cl valor%
tran la union tic I .l Ig a Icrs tcjidos dcl hucsped, a divcrsas celul .1% troy, I.l Icche y las sccrcciornes traclucorbrornquialcs y gcnitorurinarias .
de[ sistcnla innlunitarioa a '11gunas cclulas tagociticas v .11 primer I .a NA Lie sccrccio',n i IgAsi, title pucdc pertcncccr a ctlal-
colnponcntc 1, ( l y 1 tic [a via da,ica tic] complenlcntor' . yuicra dc las subdaxs ( IgAI o IgA2 h, pero Llut' %uclc scr IgA2,
%c prcscnta gcncrallnentc cn la tornla dintcrica I IS, 1' tionc un
La clase y la subclase a la que pertenece 11c%o molecular do 385 .000 dalton% . Abunda en las %ecreciones se
una Ig depende de la estructura de su cadena rornlucosa%, en dorndc sc cncucntra as(riiada a otra protein .], dc-
pesada nonljnada comlxrnclac secretor.
1 .1 r,trH :tura basi :a tic tonlas I :u nloIciulas tic Ig cst :i tirrnlatia
ho 1r 111 :atlelrl, polilrclrtidicas fgeras iticnticas, . den cadenas po- IgD. suponc nlcnors del 1% tic Ias Ig plasnlaticas toltalcs, pcro
lipcptidic,ls pcsacias iticlnicas, unicias cntrc si Inediantc enlaces a1111ntt .1 en las nlclnbranas dc nlucllas cclulas 11 . \o r sc sabe bjen
di%ultLro i fR. b. . ;l . I .a clue l. la subclass do una nlodccula dc Ig .11.11 :, la fiulcio)n biologic.] cucta tic la% Igl), pcro pucdc yuc dc
depcllclc dcl til,o dc :adcna pcsada quo: content
subda,c% dc Iv( ; hunlana i IgGI, Ig62, IgG3 c Ie(i41 poscen
Ia% :adcnas pcsad .t% 71, y2, y3 N'74 , tluc dificren ligeralncntc en
Distribution de las principales inmunoglobulinas
tic ,i, aunyuc toxl :u clla, I)ucdCll set- omsidcradas cadenas 7 .
La abundancia rclatiya dc cad .( un .l tic la% cuatror subclascs
tic IgG hunlana 1 Ig(i I -Ig( ;41 es dcl lrb, 23, 7 %. 4':,., rc%pcctiya- proteinas
mentc . Tanlbicn cyi,tcn subclases tic 1g .A hunlana I I~gA I c 11,A2)),
pcro no sc conorcn %ubdascs dc Igl) ni Igl-. . Esta hctero
gcncidad dc las Ig, yuc pcrlnitc clasificarlas en CIaSC, y stlbdases,
,c ticnormina %ariabilidad isotipici .
I'arccc quo: las subclascs do Ig aparciicron cn ta,c% rccientcs
tic I .l cc olueioin . A%i- ] .is %uhclascs tic Ii-,G 11U1111t1d ,1 a1 ditcrentc, tic
la, cu .unl ,ubda,C, tit' IgG 111ut'in .1 1111c lC '(m(I:t 11
Cada clase de Ig ejerce diferentes funciones

littias la, 11;,1n1 ~;lutotl~nltrin :l,, pcnl,u Coultt'nid() t'n Ilidr.ltll> tic
carbtm1, (n:ila cnirc cl ? , dc la, cl 12 14" tic Lt, IgM,
lid) c IgE . 1-.n 1 .1 liolura 0 .4 ,c rcstuucn las propicdadc% ti%ico-
yuilnicas de las Ig .
IgG. I ., la 1nas abumiamc en cl sucl'or 1lumanor norrlnal, en don Fig . 6 .2 . Electroforesis de suero humano en la qua se reconoce
dc o w,tituvc cl 70 75'%G Lie ]as Ig tortalcs . 1 .1% IgG CtrnSl,tC11 en una la distribucibn de las cuatro clases principales de
11111, .1 cnodccula tctracatcnaria corn
tin COCfiCICIItC tic scdinlenta- inmunoglobulina . Las proteinas scricas se separan en un campo
:itrn tic 7S y 1-16 .11()(1 daltons dc pe%o molecular. Sin embargo, Ias electrico en funcion de su carga y se clasifican como (fl, (z 2, R y -f,
en funcion de su movilidad . (La IgE muestra una movilidad
protein .(% IgG 3 %orn ligeranlclnc may ores yuc las do las otra% sub parecida a IgD, pero no se puede representar cuantitativamente
clascs ; csto es dcbidor a Ia presencia tic la cadena 73, title cs algo por su bajo nivel serico .) La IgG muestra la mayor
nl,is pcsada . Los anticuerpos de Base IgG, yuc sc enCucntran anl- heterogeneidad en la carga, mientras que las restantes Ig tienen
plianlcntc distribtlidors en loss conlpartimicnto% intra y ovtravas- una movilidad mes restringida, limitada a las regiones li
y casi'I .
cular, ,on los prcdorminantcs cn Ias re%puc%tas innnlnitarias sc-
cundaria%, v Ios unioo% Line prc%entan actividad frenic a la% tovinas .
Las IgG proredcntc% de la madrc comficren innlllnidad al re-
cicn nacido durantc los primcros Inescs de villa . E%to c% dcbido
a tlic, en loss scrcs hunlanos, [as nloldcculas dc Ig(i tic toxi .]s las Resumen: La estructura catenaria btisica de las inmunoglobulinas
sul):la,cs son capaccs Lie au'a\csar Ll placenta, perr to title cl rccicn
nacido adquicrc un alto grado dc innlunidad pasiya . IM algunas
c%pccic%, como of ccrdo, Ia% Ig m .]tcrna% %olalncntc son transferi-
da% ,l ,u% crias despuc% dcl parto I1or mcclio de la lecllc, que con-
ticnc una% IgG capaccs tic scr absorbidas sclcctivanlcntc en cl
tractor gastrointestinal .
IgM. Supone aproyimadalncntc cl 10% dc Ias innitulorglobuli- ,A C

11 .1,tott .lles . La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-
-itcnaria basica . Call .( una dc la% cadena% pesada% present .] un 7-1 C
cadena pesada
peso molecular Lie 65 .1)00 daltorns, aproryiln :ulanlclnc, y I :t molc-
cula complcta time tin peso molecular tic 970 .111)(1 daltcnls . La
IgM sc cnctientra cornfinada ell cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta%c% tetnpranas
dc I .l rc%ptic%ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue %u prcseniia en la .,
rcspucstas trecite a nncroxlrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos . Fig. 6 .3 . La unidad de una inmunoglobulina se compone de dos
cadenas polipeptidicas ligeras identicas y otras dos cadenas
IgA. ( on%tituyc cl 15 20'%. de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs pesadas identicas unidas mediante enlaces disulfuro (rojo) .
hi11nano rs, Inas dcl 811% do la IgA %c cncucntra cn forma tic nion6 Observese la position amino IN-) y carboxi (C-) terminal an las
cadenas peptidicas .
Estructura de los anticuerpos
Propiedades fisicoquimicas de las clases de inmunoglobulinas humanas
tipo de inmunoglobulina Fig. 6.4 . Cada inmunoglobulina tiene

propiedades un tipo de cadena pesada caracteristico,
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgAl IgA2 IgsA IgD IgE de modo que IgG posee cadenas ;, IgM
cadenas Fr, IgA cadenas u, IgD cadenas ii
cadena pes da 13 U. u2 u.iu e IgE cadenas r: . Las variaciones en la
.le N z
estructura de la cadena pesada de una
concentraci6n clase de inmunoglobulinas determina
media en suero 9 3 1 0,5 1,5 3,0 0,5 0,05 0,03 0,00005 las distintas subclases de las mismas .
(mg1ml) Por ejemplo, la IgG humans se
subdivide en 4 subclases, en funci6n de
constante de 7s 11s 7s 8s los tipos de cadena pesada . Las
7s 7s 7s 7s 19s 7s
sedimentaci6n propiedades de cads inmunoglobulina
son distintas . Observese que en las
peso molecular 146 160 160 385 184 188 secreciones, IgA aparece en forma de
146 146 170 970
(x 10') dimero (IgAs), asociada con una cadena
proteicadenominada
, componente
semivida (dias) 21 20 7 21 10 6 6 il 3 2 secretor. La concentraci6n serica de
IgAs es muy baja, mientras que su nivel
% de
45 80 42 42 trazas 75 50 en las secreciones intestinales puede
distribuci6n 45 45 45
resultar muy alto .
intravascular
°o de hidratos
2-3 2-3 2-3 2-3 12 7-11 7-11 7-11 9-14 12
de carbono
ell
senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos in- ra (uno la rcgicin variable y otro en la region constante)
ducida par cl Ag. (fill . 6A . En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la ca-
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra dcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo . ('ads enlace di-
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los in- SUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuan-
divjduos ; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas, do sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
.
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s bronquial . Pucdc que se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
ell
csta Ig descmpei1c algdn papal la dctcnsa trcntc a Ios liClmln- escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta
ell los paiscs dcsarroll .idos so: suck asociar mss
tos parasites, pcro
con las cntcrnicd;uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno .
Resumen : La estructura basics de IgG1
ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS
El modclo tctr .watcnarir~ IMSICO dC las molcudas dC Ig ' fl)

. b. .i i So:
bass en la prescncia do: dos tips ditcrentes do cadenas polipcptidi-
cas. la cadena do: mcnor tamauio (ligera) presents un peso moICCU-
lar do 25 .000 daltons v aparece en todas las clases do: Ig, micntras cadena pesada
yuc la cadom do: mayor tantano (pesada) time Un peso n1olccular do: (450 residuos)
ell
50.000-7'.000 daltons v su estruCtttra cs ditcrcntc cads una do:
las dases o subclases de Ig . Las cadenas polipcptidicas se encucn-
tran unidas entrc si mcdiantc enlaces co\alcntcs v no co,llcntCS .
Todas las cadenas ligeras contienen una region variable

y una region constante
So Ira den1()strado yuc Las cadenas ligcras do la ma\oria de los
\ertchrad0zs pcrtcnccctt a uno de dos tipos difcrcntcs, dcnomi-
nados kappa ( t: ) y lambda (i.') . Estas dos formas so: dcnotninan
-_-,, "1
isotipos . Cualquicr tipo de cadena ligera se I,ucde contbinar con cadena ligera 1212 residuos)
cualquicr tipo do: cadena pesada, pcro en una moleCUla concreta
de ill nnmoglohuhna antbas cadenas ligcras son idolticas entire
Fig. 6.5 . El extreme N-terminal de IgG1 se caracteriza par la
si, al igual yuc OCUrrc con ambas cadenas pesadas .
variabiliciad en la secuencia (V) tanto de la cadena pesada coma
Hitschntann, Craig \ otros inyestigadores dCSCLII)ricrott en de la ligera, to que se denomina regiones VH y Vt,
1965 yuc ell las cadenas ligeras SC puccicn distinguir dos regio respectivamente . Et resto de la mol6cula presenta una estructura
ncs ditcrcntcs . La mitad LiC la cadena corrcspondicntc :d cztrento relativamente constante (C) . La porci6n constante de la cadena
carboxilico (aproximadamcntc Uttos 107 amino:icidos) presenta ligera se denomina CL, mientras que la de la cadena pesada se
subdivide a su vez en tres regiones distintas a nivel estructural :
una composici(in constante, con ligeras excepcienes debidas a CH1, CH2 y CH3. Estas regiones globulares, estabilizadas
difcrencias alotipicas o isotipicas (v . mss adclantc ), s . se dcnomi- mediante enlaces disulfuro intercatenarios, se denominan
na region CI I constantc:hgcra ), micntras yuC la mitad corrcs- «dominios» . El sitio en el que el antigeno se une con el anticuerpo
pondicntc al cxtrcmo amino mucstra una variabilidad do: se se localiza en los dominios variables. La zona de (,bisagra)) es un
segmento de la cadena pesada localizada entre los dominios CH1
cuenci .1 nu(Cho mayor, y se ticnonnina region Vi (variahlcaigera ;i . y CH2 y es la flexibilidad de esta zona la que permite que dos
sitios de union de antigenos operen de forma independiente .
Las IgG presentan una estructura de Ab «tipicos» Existe una disposici6n pr6xima de los dominios, salvo en el case
de CH2 (v . fig. 6.7). En los dominios CH2 se unen moleculas de
La nuolccula do IL,G SC Inicdc considcrar cl Ab ,tipico ,, (.fill . 0 . .51 .
hidratos de carbono.
Prescnta dos enlaces diSUIt6ro intracatenarios en la cadena ligc-
Anticuerpos y sus receptores
compuesta do una serie sic regiones glohulares con cstructuras

Plegamiento basico de la cadena ligera
sect]ndaria s tcrciaria (plegamientoi nann parscidas. I'.StO se na11CS
tra en la Agrrrn 6.6, tontando coma cjcntplo una cadena ligera .
extremo N Los bucks pcptidicos formados por los enlaces disulfuro
96r' ConStit11a'Ctt la porcion central de tin dominio dc unos 110 anti-
mricidos . Tanto en Ias cadenas pesadas conau~ cn las ligeras, cl
primcro dc cstos dominios corresponds a Ia region \-ariablc, VI I
~, \'I , rcspcctivamcntc 6. -1 . Las cads nas pesadas dc IgG, IgA
e It.,I) Conticncn otrrx trcs dominios, (ail, (:It2 y. CO, gttc
Constituarn la region constants dc la cadena . En las CaniCnas tt
V t ; haa- un dominior adicional, situado dcspucs de () I I (~ . /iq. 6.101 .
r extremo C Asi, los cxtrenaos carboxilicos do las cadena, pesadas dc IgiM c
IgE (dcnominados Cp-l s' (aAt son honaologos al dominio CH .,
dc las 1gG (( ;y~ l .
Mcciiantc cstudios cristalograticos con raos \ sc han obtc-
nicio datos s(Ahrc la cstructura dc la n101eC111a complcta dc las
Fig. 6.6 . Los dominios de la inmunoglobulina comparten un It G, to clue ha laccho p )sihlc construir 1111 csquclcto do .tonaos
patron de plegado similar en la cadena ligera, constituido por dc carbono sic la naakcula_ asi conto nurdclos atomicos dc la mis-
varios fragmentos de cadena polipeptidica rectos, paralelos al eje ma gcncrados por COMI)utadc~ra I;lig. 6.,1') . En silos sc obscrra
largo del dominio. En la cadena ligera existen dos dominios : uno due presenta forma dc Y \ Lie T, extrcnao confirmado mcdiantc
constante y otro variable . Dentro de cada dominio, la cadena
microscopia clcctrimici .
polipeptidica se organiza en dos capas, orientadas en sentidos
contrarios, con muchas cadenas laterales de aminoacidos Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
hidrofobos entre las mismas . Una de las capas tiene cuatro cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
segmentos (marcados con flechas blancas), mientras que la otra .6.,-1 . l.os dominios Cy ., de las Cadcnas I,ssa
sc naucstra cn la/q
tiene tres (marcados con flechas negras), y ambos se unen
das y tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
mediante un enlace disulfuro unico (rojo) . El plegamiento de los
dominios VL determina que se expongan las regiones los dominios CY2, quo: sc cncucntran separados POr IOS sustitu-
hipervariables en tres asas distintas, aunque cercanas . Se ycntcs glucidicos .
identifica con un numero un residuo de cada una de las regiones Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
hipervariables .
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-
Estructura de IgG1
antigeno antigeno
Fab
cadena pesada
(450 residuos) Fig. 6.8 . Modelo generado por ordenador de la
proteina Dob IgG1 humana privada de la zona
bisagra . Dichas proteinas carecen de la flexibilidad que
caracteriza a las moleculas de IgG normales . Su rigidez
permite realizar determinaciones estructurales con mayor
resolucion . Se muestra una cadena pesada en azul y otra
en rojo, mientras que ambas cadenas ligeras se
representan en verde. En azul claro se observan los hidratos de
carbono unidos a la porcion Fc de la molecula . Este modelo
Fig. 6.7 . Un modelo para IgG1 en el que se muestran los sugiere que las interacciones entre los dominios Cy2 son debiles
y las presentes entre los dominios Cy3 son fuertes. La estructrura
dominios globulares de las cadenas pesadas (H) y ligeras (L); se
puede apreciar que los dominios CH3 estan juntos, mientras que de esta inmunoglobulina fue determinada por David R. Davies y
los CH2 estan separados . Las unidades de hidratos de carbono cols . Pros Nall Acad Sci USA 1977 ; 74) . Los graficos de
ordenador fueron elaborados mediante el sistema desarrollado
(azul) se localizan entre los dominios CH2. En esta figura (y
por Richard J. Feldmann en el National Institutes
posteriormente en la 6.10) no se muestran los enlaces disulfuro
of Health .
entre las cadenas H y L.
Estructura de los anticuerpos
minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros . El enlace So: es
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s .
cuatno scgntcntos . i En la /iq. 6.6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ;i En ausencia do: cadenas 1, se lta ohsercado quo la t6rma nias cs-
minas de lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgG I table do LAS IgM CS la forma hcxamcrica .
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las in-
munoglobulinas cn general; sin c nlbargo, cada una do: las clases IgA. Las cadenas u contienen a;-2 antino,icidos, repartidos cn
y subcl;tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs . cu ;ttr() dontinio,s : Vi 1, Cal, (u2 v Cu..3 1 ;/iq. 6.12) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgA POSCCn tin pcptido adicional de 18 aminoacidos
IgG. En cl case do 1 .1 IgG 111,1111,11M, las cuatro subclascs dificrcn Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos. cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
I _a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi()n do: bi- dintcnx. En Ias microti,rogratins clcctronicas Lie dintcros do IgA
sagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas . I .a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la re- Estructura de la IgM humans
gion do: hisagr;t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1arar I)cso mo-
Iccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie sus propicdacics biologicas ca-
racteristicas ~_/?tf . 6.9) .
IgM. I-ts Ig~i ltuntanas se stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt .i-
nter(o do la estructura retracatenaria basics tl?q. (,.1()) . l.as cade-
nas tt de la IL,,,\l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin do-
ntinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I ..ts suhunidacics del pen-
tinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue consti-
turen cl c\trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplc-
ta lot1SIStC en una re`;i()n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi ;ultc
microh,togratias clcctronicas .
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig .\l uniclo,s a Ilagclos
hactcri;ulos so: ot,scr, a yuc las mo(Icculas adoptan forma Lie -, can-
grcjo^ i/ia . 6.11') . 1?sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( :u2 t. ( :N3 cs flexible, aunquc na I)rcscnta 11on1ologi .1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lc-
CULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcjc,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig :M .
Las n1(dcculas do: Ig :NI prescntan otras dos caracteristicas cs-
pcciales : la abundancia de nx(Icculas de Oligasac ;irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la ca-
dcna 1 idel inglcs j)initirt, union), quo so: crcc quo intcnicnc CI Fig. 6.10. Las cadenas pesadas de IgM tienen cinco dominios con
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci()n do: la ntolccu entrecruzamiento mediante enlaces disulfuro entre los dominios Cu3
la por parts do: la cclula productora de Ab . La cadcna J cs tin dog y Cto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono (azul) y la posible localizacion de la cadena J. En
minio parccido ;t las ill finds coil 13,^ ,tn1inoricidors . la IgM no se observa una region de bisagra extensa, pero se puede
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii;into tin producir la flexion a nivel de los dominios CN2.
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 18 anlinoacjdos yuc constitu-
Estructura de la IgG3 humana
IgG3
VH
C-61 f
tIIIII111I111111
C"/ Fig. 6.11 . Microfotografias electronicas de Ias moleculas

de IgM. 1) En solucion libre, la 19M de reno adopta una
morfologia estrellada tipica . 095.000 (por gentileza de los Dres .
E. Holm Nielson, P. Storgaard y el profesor S-E . Svehag) .
2) Anticuerpo de tipo IgM de conejo (marcado con flecha) clue
muestra una configuracion «en cangrejo,, con una estructura
central anillada parcialmente visible unida a tin virion de
Fig. 6.9 . Estructura de la cadena polipeptidica de la IgG3 humana, poliovirus . .190 .000 ipor gentileza del Dr . B. Chesebor y del
en la clue destaca la region de bisagra elongada, Prof . S-E . Svehag).
sc ohscr a yuc Ias molo:cttlas presentan fin'ma dc doll1c Y, lo clue por las cclulas pLISIMiticts suhnrucos:is, s-a IInCIl al coml,ooncntc st-
suo;icrc quc los nton6mcros sc linen por sus cxtrcmoos a ti-,i% es dc cretoor al atraxes,ir las capas dc CCIuLas el,itcli ;tles . IA Union del coonl-
[as regiooncs CO de sit cxtrcmo carhoxilicor i:J7rf . 6.1 .,') . poncnte secretor facilita cl transporte dc la IgAs haste Lie secrecio-
La derma prcdotnin :uttc dc la IgA de sccrecio5n IgAs i cs una nes, \. cicrce till cfi'ito protector frcnte a los agentcs prootcooliticos.
molccula coil tin CtleliCICntC do ,coiimentacion dc I IS (peso mo- La class dc IgA quc pre(lonnina ell SLICro CS la IgAI :tprorxi-
lecular dc 380.1)()() daltoons ) . La molccula contpleta csti fiorma madamcnte el 90% de IgA), igual yuc succdc ell las sxcreciorncs
da poor dots unidadcs dc IgA, cl compooncrac secretor (p . In . nasalcs, la saliva, la Icchc s . la,, Ligrimas (?0 195'!,, do la IgA total) .
.
'0 .000 daltonsl s una cudcna I i p. m. 15 .000 daltons J ll!~ . 6.14) . Sin cmhar~-o cn cl colon predormina IgA2 iaprooxinudamcntc
No esti clam conic sc Linen entre Ni la ditercnics cadcnas. Fl com- 60'''i, del total dc Ig .A ) . Muchos dc los microoorganismos yuc lta
poncnte secretor nor cs sinteiizadoo poor las cclulas plasmaticas, conto hitan rn Ios traetc,s respiratoorio . gastrointestinal hall adapta
ocitrrc corn las cadcnas J, sino poor las cclulas epitclialcs . Las IgA, do al entorno producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .
en su forma dimcrica estahilizada por la cadcna I, son sccrctadas
IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoos del 1"dc las inrnunogloohtili-
nas scricas tootalcs . Estas protcinas son m;is scnsihlcs a la prootcb-
Estructura de la IgAl humana lisis quc las IgGI, IgG2, IgA c IgM, presentando ademds una
tendencia a cscindirse espontancamcntc . Parsec yuc shire Las ca-
cICnaS of solatrnente cxistc till enlace disullitror .\r clue conticnen
Estructura de la IgA secretora humana (IgAs)
region de bisagra
cola peptidica de 18 residuos
Fig. 6.12 . Este diagrama muestra la estructura de dominios de

IgA1 y la posible localizacion de las unidades de hidratos de
carbono (azul) . Se puede apreciar la existencia de tin fragmento de
18 residues en el extreme carboxi terminal (caracteristica comtin
con IgM) y la region de bisagra.
Fig. 6.13. Microfotografia electrdnica de los dimeros Fig. 6.14. El componente secretor de IgAs rodea posiblemente al
de IgA. Esta morfologia de Y doble indica clue las subunidades din,ero y se enlaza mediante dos puentes disulfuro con el dominio
monomericas se Linen en sus extremos C-terminales a nivel del Cu2 de tin monomero de IgA. Se necesita la cadena J para unir
dominio Cu3 (por gentileza del Prof . S-E. Svehag) . ambas subunidades.
Funciones efectoras de los anticuerpos
grandcs cantidatics dc hidratos dc carbono en forma do miiltiplcs suclcn scr cspccificos do cada Lino dc los doncs dc cclulas B iidio
sustituycntcs oligosatarfdiccs tJic7 . 6.ISY . tipos priyadtny, pcro cn algunas ocasioncs son contpartidos pttr
yaritts dttttcS do las ntismas f idiotiptts ptiblicos, dc reacci61l cru-
IgE. Ell la . ~grrra 6.16se muestra la cstructura de las IgE. EI mayor zada tt rccurrcntco) .
pcmr molecular do las cadcnas r. 172 .500 daltonsh sc dcbc al ma-
wt miinctvt dc :urtinoicidos 1550, apr(rximadamcntc i, yuc sc cn-
cticntt:ui rcpartidos en cincct dttminios (\'t1, (a : l, C12, 0.3, y Ce41 . / FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
Sit
LAS DIFERENCIAS DE SECUENCIA La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a atkitigentt . En
ENTRE LAS MOLECULAS DE algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo
ANTICUERPOS PUEDEN SER ISOTIPICAS, ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas . Sin cmb.u -go, la intcraccitin cntrc cl anti-
ALOTIPICAS 0 IDIOTIPICAS
cucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
Variabilidad isotipica . I .(,~~ , ;cncs tic iaN \ ariantcs isotillicas sc trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras» sccundarias (x . Jyjs. 6.1'y 6.18j .
cncucntran hrcsclltcs cn tttdos Itts intiiyiduos sands tic una de I .a actiyacion dcl sistcnta kid complcmcnttt cs Lilltt tic los mc-
tcrminada cspccic. Por cjcmplo, cl gcnoma humallo conticllc los canismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
genes dc la, cadcnas yl, y2, y3, y4, la, u1, a2, S. c. h y i., por to I;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do
yuc son isotipos .
Variabilidad alotipica . Fstc tcrmino sc rctierc a la Variabilidad

,,Cnctic :t yuc existe cntrc Ion intliyidutts do ti1llt misma espccie, Estructura de la IgE humana
dcbido a la prcscncia dc ditcrcnics .Helots cn kill mismo lttCtls. Pttr
cjcmplo, la Variants dc I~;li3 dcnttmillada G3nu b- ) sc caracteri
za por la prcscncia dc una tenilalanina cn la posici6n 436 dc la cd-
dcna pesada y3 . Esta y :u-ialltc not SC cncucntr :t cn tttdtts hts indi-
ciduos, por to ytic COnStitti\'C Lilt ahttilxt . Lots ahttipos suclcn scr
debidos a la prcscncia dc varianics dc ]as regimes constantcs dc
las cadcnas pcsatias .
Variabilidad idiotipica . La yariabilidad dcl dominitt yariahlc, Flab'),

cspccialmcntc tic skis rcgioncs alt :uncntc yariahlcs, dcnominadas
hipcryariables, da lug.u .t Itts idiotipos . Los idiotipos dctcrmin :ut
la cspcciticidad dcl [)unto do union al antigcno . Los idiotipos
Estructura de la IgD humana

- Fc
Fig. 6.16. La IgE se puede escindir de forma enzimatica dando

origen a los fragmentos F(ab'):, Fc y Fc'. Destaca la ausencia de
region de bisagra.
Resumen: Funciones efectoras seleccionadas de [as clases

y subclases de anticuerpos humanos
inmunoglobulina
funciun efectora
'gG1 IgG21gG31gG41gM IgA IgD IgE
filaciort del (:omplomento
++
(via clasica)
transferencia placentaria + + + +
union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica
Fig. 6.17. Estas funciones efectoras se asocian con diversas

Fig. 6.15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios partes de la region Fc . La transferencia placentaria de IgG en el
de IgD y ski caracteristico gran numero de oligosacaridos . Tambien hombre y el transporte intestinal en los roedores vienen mediados
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas . por tin receptor parecido al CPH de clase I (v . fig. 6.23) .
protcinas scricas quc intcr\icncn CI) la's rcaccioncs inflanratoorias Los receptores de IgG constituyen un grupo heterogeneo
i t . cap . ; ) . Una ccz clue sc ban unidoo al antigcno, las I :g,\I, Ig(; I loos ircs rc(cl)toorcs do Fc ; pucdcn dar lugar t 12 is(cti)rmas, \ sc
c IgG3 soon capaces do acti)ar la cascade del Coan1)I(2nacnto. Parecr lit doscrito) la existencia dc poolinioorfisnrt) 'citctico Cant" cn cl
yuc las IgG2 actj)an cl coomplcmcnto coil mcnor cficacia, mien caso dc Fc -gRI I como cn cl do I : c,,Rl 11 . Adcmas dc csta lictcru-
tras clue las IgG4, IgA, Ig1) (' IgE no to acti)an en absoluto . gcncidad intrinscca, czistcn indicios do quo: los rcccptorcs soil
I .us It-, intcraccionan tic ti orinas mua di)ecsas coil ditct-cntcs tipos ex1)resados cn la superficic celular en fiorma do complcjos, as0-
dc celulas 0. 181. Estas intcraccioncs sc prooducon a traces dc rcci ados t otras caticnas . I lasta la tcclia, se han idcntificadoo dos cic
cc1)torcs dc All yuc sc oitcuciatr:ua on la su1)crficie tic didaas cclul,as. cstas cadcnas, cn conal)Icjoos receptores no o rclacioonado s:
" FcyRI sc puctic asociar con dinicros dc cadcnas y unidos cntrc
Ni mcdiante cnlaccs diSnlfllr- t), tcnomcno clue tanibicn SC ob
RECEPTORES DE ANTICUERPOS scr) :a on cl c:%to do Fct:Rl .
" FcrRl f la se puctic asociar con cstoos ntistlios dinicros tic cadc-
Existen tres clases de receptores de IgG nas y, coil dimcros dc cadcnas L dc Ion conal)Icjo)s T( .R o con
en la superficie celular hctcrodimorosy-1'.
I .tro rcecl)toorc' dc IgG sent los niceliaclorcs dc di\crsas funciooncs Adcnias do: inipcdir la dcgradacioin dcl contplcjo FcyRI I la cn cl re
olccton-:is . Sus .tcti)'idadcs l)ioloigicas se supcrl)onic I cntrc si c sun ticuloo cndoplasntitico, 1)arccc yuc cstas cadcnas asoociadas son cscn-
dcscncaticnadas poor cl ctatrccruranaicntoo yuc proo)ocan la" in- cialcs cn cl pro ceso do transduccitm dc scnalcs . En cl casoo do FcyRl l lb
III uiOglohulinas adccuadas. Las princilmIcs tunciooncs cn la" yuc ligado ,a PIG, quo: como sc ha indicado se encucntra asoociadoo a PIG,
imcnicncn son la EZgocitocis, la citOtosicidad cclular- dcpcndicnte sc coo quc noo soil nCCCslrlds Its ctdcnas ,I ni las ; I /iq.
do :uiticuorl)us, la lil)cracio)n do mcdiadoorcs \ In cstinmlacion tic
ha prescntacioon dc antit;onos. Las IgE se unen a dos tipos diferentes
F:n la actualidad, sc ctnloccn trcs grupos do receptores do de receptores Fct :
Ig(i IlUmana on la su1)crfcic cclul .u- : FcyRl)(1)64), FcyRII En ha Actutlidad SC coonorcn door ti1un Jitcrontos dr rrcrlxonrs cc
I ('D32 h v 1-c;RI I I CD 1() I . TOdo os cllos so: caractcrizan 1)or 1)rc lularcs dc Igl; 0.201 . Los mastocitos ) . los hasofilos 1)osccn cl
scntar dominios cxn-acclularcs yuc nauestran uma ctnasi(Icral)IC receptor tic IL,,
. do alto afinidad f FcsRI ), yuo cs Cl reccl)toor do
hoonaooioogia con las rcgiOnes \ do LIS innautaugloohulinas, cs dccir, IgE «clasicoo, > . Estc receptor liortna partc do la strpcrfamilia gcni
pcrtonoccn a la s{r1)orf :unilia de LIS inrnun0gloohulinas, al igual ca do la, innum0 ,1h>hulints CS hastantc difcrcntc dcl receptor
yuc I cuR, ill) receptor cs1)ecificoo LIc Its ni0lcculas de IvA. dc Fc do Lis IgE tic haja afinidad i Fco- ;Rl I i, t1uc sc cncucntra en Ioos
Icucoocitoos v en los linfi)citos. El receptor LIc haja afinidad no pro-
Propiedades y distribucion de los receptores de IgG ccdc cculutix :u)acntc do la su1)ertanifia dc I :is innttua0t;loohulinas,
El receptor Fc/R1 i CD04 i sc unc con alta afinidad i; 10' 10' M ? .t sino yuc prcscnta una considerable hoomoologia con discrsas Iccti
loos ntontimcros tic Ig(~, %n distribucion no cs tall C()IIIo MIN dc on-igon ,utint .tl, cornrioo h Icctin,a fijadora do man0s,a i .\I1)1 .1 .
la dc los otroos rcccl)torcs .
1-.1 rcccl)toor Fc°fRl l i (:1)32) csta amplianiciuc distribtri(1o cn- F6 : RI es el receptor de IgE de alta afinidad
trc los distintoos til)Os CIc cclula y, cn much :% dc cllas, cs cl tinicoo FtERI prcscnta una cstructura tett;uncric.a i \. - h<<) . 0.2111 . l a cadcna u.
receptor quo: se expresa. Se ono con haja afinidad i < I fl .\t i c\ 45 kdal j SC oncucntra glucosilada c yuoda cx1)uosta cn 1 .1 sulvrfi-
clu,i) :uncntc a Its IgG quc sc cncuentran forinando complcjus o t :ic celular. Laos _lb ti-onte a la cadcna u impidcn la union do las
poolinicrizacias . IgE al receptor, Vpucden desoncadenar la liberaci6n do histamine
l . c;RIII iCD16) csta altamcntc glucosilado, ~' so: c.xprcsa en a Imi-tir do basoifilos dc ratuncs Icuccrnicoos . Es probable quc los
forma dc nioolcculas quc abarcan un amplio rango do pesos nao hiciratos do carl)oono proteian a Ia cadcna a fi-cntc a los agcntcs pro
Iccularcs (50 .01)0 3() .(111(1 daltons) . FcyRlI[a cs cxpresadoo poor tcoliticos scricon, conao ocurrc cn cl cast) dc mochas Mras protoinas
Ion nracrcitagos, las celulas \h y aalgunas celulas T, c intcraccio- do nicnibrana . Sin embargo, no cs I)rol)al)Ic yuc ciidtoos laidratos
na t:uito con la Ig(; mononicrica conio con la yuc SC cncucntra dc carbonoo do la cadcna u tengan rclaci()n alguna coal la union dc
fiormandoo complcjoos iafinidad 3 x Itt M j . LI Fc!RIl11) unicio las IgE v la liheracioon dc liistamina nudiacia Door ]as naisnias .
a NO cs cxprcsado solanicntc Por Ios grantilocitos t. prcscnta La irnica cadcna JI kdal I t . las do .,, cadcnas ;~ (9 kdal ), cs
una baja afinidad 1)or Las IL G i<10 ht') . tas dos ultinaas unidas nicdiantc cnlaccs disulfuro, soon coml)o-
Resumen: Funciones de union de las inmunoglobulinas humanas
inmunoglobulina
receptor
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IyAl IgA2 IgAs IgD IgE
celulas Fc,RI
mono-
nucle res Fc ;Rlla + (+) ++
Fc Rllla + - +
FctoR - - - -
FCCRI1 - - -
Fig. 6.18. Todavia queda por definir una
FcQR - - - compleja familia de molecules receptores
capaces de unirse con las
neutr filos F c- , Rlla + - + inmunoglobulinas (en esta tabla se
F(:,Rlllb recogen algunas) . FctiR se expresa en las
+ - +
celulas B activadas, pero no en las
Fc,tR celulas T o los monocitos . Fco:RI1 tambien
se expresa en los eosinofilos, las
masto itos/ plaquetas y los linfocitos B y T.
basoflos Fu RI
Estructura y funcion de los anticuerpos 79
ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 .11-a SCCrCcion dc las IgE a Iru- tir dc las cclulas B . Hasta hacc poco
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I .a strperficic celular, \ I)ucdC yuC do ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic IgE dc alta afinidad apa-
SCnrl)ClICrt algina I)apcl cn la transduccion dc scnalcs . recia C\clusi\anaente en l(). nrastoCitos \ en los basi)filos, I)cro
I'll receptor intcracciona con cl c\trcmo distal do [as cadcnas hay datos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
pcsadas dc [as IgE, CS dCCir, Con rcgionC." I)crtcnCCicntcs a Ios las cclulas madre POC1rian poster tanibicn estc receptor.
dominion (:r:2 o 0:3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \al()r dc la co)nstantc dc union dc I .a I`;1:. Cs natl\ alto) (apr() Fc :Rll es el receptor de IgE de baja afinidad
cimadanacnte 1(l"° NI ~ ). Se tree title III la union cntre el coni- Id Fo :RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4S kdal l prescnta l .as
plejo receptor _V una IgE, mono\alcntc ni la do una sofa naoIcCU- caracteristicas til)iC .as tic Una na0I000la dC ha ,UI)CrfiCiC CClular, Cs
la dc IgE Con un sustrato r'CStl4art sutiCicntc I)ara actisar :t Ios dccir, un dominio) tr:uasnicinbrana, l)cro time la Iru-tiCUlaridad dc
naastocitos o los basofilos, \a quc no) da Iugar a la libcraci(In dc quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\crtida con rcsl)ccto a la
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsa- mcnibrana CClular, I)roycct:indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
rio quC CI antigCnc) u 0tras na0I000las cntrccrucen \arias molc- mCdio) cstracclular (\: fiq . 6.2111 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
culas do IgF: unIClas a la sul)CrfiCic CClular. tic Fc . 1-ciAtIl no I)crtcnccc a la sul)Crtu»ilia de las innaunogl()hu
l)arccc yuc Icn hidratos dc carbonao unidos a la I)rol)ia IgE liras, sing a UIta sulvrtanafia I)rinaiti\a dc lectina." dc origcn animal .
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst.i rclacionado con la dos h)rnaas dc Fcz:Rll lium ;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) :RI la cs cxprc-
Resumen: Interacciones entre determinados receptores sado Constituti\anacntc por ]as CCIUlas B, micntras (]Lie la CV
fagociticos y las inmunoglobulinas l)rcsioin dc FccRI II) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosi-
nofilos cs dc naturalcza inCiUCihIC, sicndo acti\ada l)or la Citocina
IL-4 . Las Ccluhrs 11 \ los monocitos dc Icn indi\iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint')cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, suc-
Icn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\adas dc Fct:Rl 11).
ESTRUCTURA Y FUNCION
DE LOS ANTICUERPOS
La estructura y funcion de los anticuerpos puede ser

estudiada mediante su fragmentation con proteasas
I.a p:rl, .aima, una I)r()tcasa Cie o6t[Cn \Octal . CsCindC la n1NCCUI.a dC
I~,l ; Cn I,t rri;ioii) dc Nsagra situada cuu- C Ion dominion ('pl \ (',;,2,
Receptores Fc de IgE
Fci.RII
FCr:Rl (CD231
dorr)inio Lie
homologia
de lectina
`
Fc-,.,Rlllb
_A-- - - (CD16)
Fig. 6.19. Las estructura ." del receptor Fcy humano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos y neutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos y ligado como una
proteina transmembrana normal) y Fc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos y unioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PIG). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y expresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de Fig. 6.20. El modelo de Fm:Rl propone una estructura
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces tetramerica constituida por una cadena u con dos asas
disulfuro. Tanto Fc , Rl como Fc-1RIIla se asocian con dimeros de parecidas a las de las inmunoglobulinas ligadas entre si
la cadena y descritos originalmente como parte del complejo mediante enlaces disulfuro . La cadena (i tiene dos porciones
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6.20) . Tambien se ha demostrado extracelulares cerca de las dos cadena ." y, unidas mediante
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en enlaces disulfuro (rojo) . La cadena )x resulta fundamental para la
el complejo TCR-CD3. En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades union de IgE . El modelo de FCr:RIl es hipotetico y se basa en los
se pueden asociar como homodimeros (y=r o )o datos de secuenciacion y en la homologia con las lectina ."
heterodimeros (y j y parecen esenciales para la expresion de animales . La escision mediante proteolisis puede fberar varios -
superficie y la transduccion de senales. En las interacciones de tipos de factores Clue se ligan con IgE, incluida una molecula '
Fc1Rl parece Clue el receptor se une con una zona estructural CD23 soluble de 23 kdal, Clue contiene un dominio lectina . Esta '
cercana a Leu 235 en el dominio CH2, presente en IgG1, IgG3 escision se inhibe por IgE, to Clue explicaria la aparente
e IgG4. estimulacion de la expresion de FCCRll en los linfocitos
cultivados en presencia de IgE.
) TAD DE ESTUDICS
SUUL, .-.kES " cuaurlruN
CAMPO 4
ciandoo lugar a dos fragmcnuos idcnticcos Fab icicl inglct anthirn muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dc-
hindintj, union al antigcno) c a till fi-agmcnto Fc icristalizahlc) . nominan rcgiones hipcr\ariablcs ~- sc cncucntran situaclos cn las
Estos ti-agntcntos gcncraclos poor la papaina hall silo cxtraordina- proximidadcs Lie los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6.32) . Conuo
riamcntc atilcs cn los Cstudicos sobrc la cstructura S lunciin do las estas regimes ltipcrs :u-i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
mcolcctilas Lie anticticrpo, sa quc cn cllcos yucdan scparadas la rc- union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
gic'n Fah, poor la clue CI anticucrpo sc unc al antigcno, do la rcgic'n rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
Fc, Lie la clue dcpcndcii l :ts tiutcioncs etcctcoras, Como la fijaci'm del scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rc-
comPICmCntco o I :t union a los lltoncocitos . La region Fc tanibicn cs giconrs cstructur:tles ( RE I . En [as rcgioncs V dc las cadenas ligc-
importance cn cl prtoc"oo Lie transfcrcncia a traces do la placenta . ras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1-RDC3,1 y cuatro RE
Cuandio sc soometc ,t Icos anticuerpos a digestion priolongada i RF. I RF4 j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
con papaina, sc ohticnc adcmas till tragmcntco Lie dcgradatiill do la dctAIIC ell CI Cap. 8 .1
region LICncomillado ftagmcnto Fc . Fn la lignra 1.31 sc mucs- Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr:ts ~- l)csadas SC cn-
tran al guncn do Icos puntoos princil,alcs do rscisioon cnzim:itica . Cucntran plcgadas do ttl donna quc ]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
La l,epsilla CS otra Cnzinta quc tambicn Itt rCSUltado titil cn los clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo Iugar a una supcrficic
cstudios accrca do la cstructurt y fiincibn tic los anticuerpos, y a la quc SC Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproxi-
quC cscindc la,, IgG cn dos fragmentos principalcs : cl fragmcnrco macianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas 1. iit. 6.61.
Ffah'r yuc a grandcs rasgos csta formado poor las dos rcgioncs
Lie En la actualidad se conocen muchas de las
Fah unidas mcdiantc la rrgiiSn bisagr:t, cl tr :tgnuntco pFC',
clue corrcspondc al dominio C:y3 do la molccula . regiones que ejercen las funciones efectoras
Sc conocen muchas otras enzimas capaces tie escindir la mcolc- de los anticuerpos
cula Lie IUG . Glla ch ;'csfi6n hrcsc con tripsina tic tiagmcntos Fc tra- AI contr.u- io yuc CH CI t;tuo LIC Icos lnutttos dC uni(M al :uttil"C1W Lie
tacitos prc\ iantcnte coil acidos da lugar a la scp:traciont del dominio Icos anticutrptos, quC lucnm dCscubiernos r,tpid .uncntC, la Itocaliia-
Cy2 ; cl aislamicnto do cstc fragmentto ha pcrntitido ccomparar su Cs Cicin exacta tic la nla\Y)rl :l cic las fiincioncs etcctoras dcntro tie la Cs-
tructura c firncicin coil la do otros subfia(mentos, Como pFc' . tructura tic los antiCLicrpos ha rcsultado muclao mas ccnrtl,licatia .
lrliCialmentC, SC obtusicrcn clatcos l,rcocisicnI'll CS mcdiantc Cstudicos
Las secuencias hipervariables del punto de union 11c, ados a :aho coil ti-agntcntos proccdcntcs tic la digcsti(Sn cnzi
al antigeno permiten a los anticuerpos unirse ntatica * mcdiantc cxpcrimenuos de inlubici6n coon peptidos, pcro
a una amplia gama de antigenos los as - :vices fucrton mtn Icnttos It,ta la intl-o iuttion Lie las CccnitaS
DCnir,o dr las rr,iomcs c .tri .thlt's tic Lts :30"las pcsaths t hgcr.ts de nuuagcncsis dirigida . Fsta tccnica perntiti6 a los imestigaticn -es
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca Icongiru(i yuc modificar sciccti amcntc los aminoacidos Lie cicrtas posicioncs tic
Escisi6n proteolitica de la IgG1 humana Variabilidad de aminoacidos en la region variable de las

cadenas ligeras de inmunoglobulina
Flab') Z
peptidos de variabilidad 150--

bajo peso pFc'
molecular
OOOO
OOOO
100
PEPSINA
50
puntos de escisi6n
secundarios por 0
papaina 75 100
posici6n
FR1 CDR1 FR2 CDR2 FR3 CDR3 FR4
43
70
J
Fig. 6.22. La variabilidad se calcula comparando las
secuencias de muchas cadenas individuales y, para cada
posici6n, equivale al cociente entre el nbmero de aminoacidos
Fc distintos en esta posici6n y la frecuencia del mas frecuente de
los mismos . Las areas de mayor variabilidad, de las que se
encuentran tres en el dominio VL, se denominan regiones
hipervariables . En algunas secuencias estudiadas se hall
Fig. 6.21 . La pepsina escinde la cadena pesada de IgG1 encontrado aminoacidos adicionales, pero en este ejemplo se
humana en las posiciones 234 y 333, liberando dos fragmentos
hall eliminado para facilitar la comparaci6n y su posici6n se
Flab') y pFc' . La acci6n progresiva de esta enzima reduce el indica mediante flechas. Las zonas sombreadas en amarillo
fragmento central a peptidos de bajo peso molecular . La corresponden a regiones de hipervariabilidad (RDC) y las mas
papaina rompe la molecula a nivel de la zona de bisagra
hipervariables se serialan en rojo . Las cuatro regiones
(residuo 224), liberando dos fragmentos Fab y tin fragmento Fc . estructurales (RE) se marcan en amarillo (por gentileza del
La acci6n secundaria sobre el fragmento Fc a nivel de los profesor E. A. Kabat) .
residuos 341 y 433 libera Fc' .
Estructura y funcion de los anticuerpos
la caticna polipcptidica, comprobando tic csa ti,rnla la inlportat residuos tie histiclina rcsultcn tundanlcntales en este prolccso, do
cia do aminoacidos concrctos con rcspccto a tuncioncs sonorous . forma cluc la cargo tic las histidinas podria czplicar quo: IgG so: ]I-
L'na do las prinlcras imrstigaciones en la clue sc utilizo esta guc coil FLAIL con un [III do 6,5 (el l,rcscntc en la Icclte ingeri-
tccnica ttno [)Or- objcto cstudiar la actitacioin CICI coml,lcnlcnto da l se sucltc coil pH 7,5 (CI Salli
por parts dc las IgG . En los printcros CsttldiOS t- a sc labia intui- I'ara Cl esttuiio tic Ion puntos tic interaccion entre las mole-
do quo: cl subcoonlponacnte C ICI do ( :1 intcraccic,naba coil cl do- culas tic IgE t. los rcocptorcs FcrRI do lots nlastocitos, o los re-
minio ('y2 do la, Ig('1. Sr utiliz(') la nttltagcncsis diri ,.,ida para lo- ccl,torcs Fct.RlI de ] .is cclulas 11, so ha trtilizacio otra tcuuca tic ill-
calizar cl punto do union de ( ; I q, quo resultoi cstar comPucsto gcnicria genctica . SC han sintctizado pcl,tit]os rccontbinantes clue
por trcs tic las cadcnas latcralcs do C-,t2, Glu 318, 1,\- s 320 contiencn secuencias iticnticas a I :ts do las cadenas t: %, despucs SC
Lys 322 . Parece clue esta Cstructura clc anlinoacidos inter\ ions cn ha cictcrnlinado su capacidad part inhibir ],is intcraccioncs coil lo,s
todas las interaccioncs cntrc Lts n1olcculas do ( : l q v tic IgG . rcocptorcs do IgE . En cl caso dc las intcraccioncs con FcrAl, sc
En cl caso do la IgM, parccc quo: cl complcmento so: actit a mc- ha k,calizado un pcptido tie 76 aminoacitios clue se ezticnde a to
diante un nlccanisnlo ditcrcntc . La IgNt circulantr libre, quc prc- largo, do la union cntrc ('a;2 v ( ;r;3 iJia. 6.24i clue parccc scr escn
senta una conti,rlnaci6n cn ti,rma tic cstrclla, cs totalntcntc incapaz vial . I'or cl contrario, Fct;Rll parccc quc rcconocc una Cstructu-
tic acti, ar el contPlcnlento, mientras quc Cn cl nlonlcnto ell quo: sc ra fbrmada por aminoacidos pcrtcnccientcs a los dominion ( :1 ; ; tic
unc a un 111tigcno SC Con,lCrtC en un l,ouCntc actin odor. FCinSteln ambas cacicnas f 1?r1 . 6 .25) .
cols . stlgiriercm yuc ell Cl l,roscso do unicin de la It \I a un anti- 1 .a intcracci6n cntrc la proteina A tic Smpln,loroccusaurcrrst - la
geno lx,limcrico o reticular, l ;ts unidatlcs ha,' yuotl :111 ticsplaza regiom Fc do las IgG tanil,icn 11a sido cstucliada coil cicrto dculle .
tias do su plano original, dando lugar a la coiltornlaci6n denonli I .os baton obtcnidos su"icrcn quc Cl punto tie Union SC CnCLIClltra
nada do cangrcjor , clue sc obscr,a Cn la microscopic clcctro>nic .1 situado Cn cl tiagtncnto Fc, en la region do union cntrc Cy2
C t'. hq (z ll ; . Estos cambios contorlnacionales podrian poner al dcs- v ( .,f3 .
cubierto un anillo de p111ttOS do union a ( : I q clue, cn la cont'0n- n1a-
Cioin tic cstrclla de la Ig11, se cncontranto cscondidos, dcbido a la
cstrcclta t ustaposiCiCnl entre las uniclaclcs . Sc crcc quo los amino-
title ocu-
acidos implication soil His 430, Asp/Gh -132 \ . Pro 436,
pan una posici6n dentro del dominio 0113 analoga a la propucsta en
CI Caso CICI punto do unicin a ('IC] tic] dominio ('Y2 tic les IgG .
Las n1olcsulas do IgG intcraccio,n:u1 tom 1111 :1 :unplia ganta de
rcocptorcs cclularcs do Fc . 1 .01, CSCtltl1U5 Ilct ado,s ;t cabo con nnc-
tagcncsis dirigida sugicrcn clue cl receptor Fcyl(I tic alto afini lad
do los nlonocitos intcracciona con una cstructura situacia alrcdc-
dor tic una lcucina quo ocupa la posicioin 235 tic la cadcna pcsa
da do la 1 ,,(i, cntro of dominio ( :y2 t . la rcgion do bisagra .
En CI monalento actual so: haul analizado con grin rcsoluci6n
[as interacciones cntrc la IgG matcrna v la Fcl(n parccida al CpH
de class 1 csl,resad ;t cn cl cpitelio intestinal tic la rata rccicn na
silo (, . jiif. 6.23j, title sr croon similarcs a I :ts clue sc producer
entre cl analogo en la placenta hun1 :uta hFCRn \ la Ig( ; materna .
Fig . 6 .24 . Presunta localizaci6n del punto de uniin del
Fc cntra cn contacto con FCRn sobrc todo cn la tuna tic union receptor de los mastocitos (Fc; RI) en la IgE humana . Los
entro los dominios CI 12 y ( H3, hacicndo quo: SC supcrponga cl dominios Fc clue se muestran en la imagen son, de arriba a abajo,
punto do union dc In protcina A . Es probable yuc trcs o cuatro, Ct:2, Cc:3 y CiA La supuesta localizaci6n del pcptido implicado en la
union se muestra en forma de un segmento blanco, clue se
extiende desde el residuo Gln 301 a Arg 376 (reproducido con
autorizacion de Helm y cols ., 1988).
Fig . 6.23 . Las principales interacciones entre la FcRn del

intestino de la rata recien nacida y la Fc de la IgG materna
(derivada de la leche) se muestran mediante diagramas FcRn (los
dominios 111, 112, 113 y l12m se muestran en rojo, verde claro,
morado y gris, respectivamente) y Fc (los dominios CH2 y CH3 se Fig . 6 .25 . Presunta localizaci6n del punto de uniin de las
muestran en azut y amarillo) . Los principales residuos en los clue celulas B (FC~ :Rll) en la IgE humana . En este modelo del Fc de
se produce el contacto de FeRn (dominio Loll, 90 ; 112, 113-119 y IgE se muestra Cs2 en la parte superior, Cr:3 en el centro y Co:4 en
131135; 11 Z m, 1-4 y 86) se representan como estructuras la parte inferior . Se cree clue los residuos Lys 367 y Val 370 de
ocupantes de espacio (reproducido con autorizacion de Ravetch ambas cadenas s (indicados con flechas blancas) contribuyen a la
y Margulies, New tricks for old molecules . Nature 1994 ; estructura critica del punto de union (reproducido con autorizacion
372 :323-324) . de Vercelli y cols ., 1989).
Ilevar a cabo funciones de alta complejidad y

compuesta de varios dominios?
Las moleculas de anticuerpo presentan diversidad
estructural en las regiones denominadas constantes . Se han descubierto muchos miembros de la familia de
~Como se manifiesta esta diversidad y club ventajas receptores Fc7 . Basandose en su estructura combn,
proporciona al huesped? explique comp se puede conseguir clue sus interacciones
con las inmunoglobulinas sean mas eficaces .
Se tree clue las inmunoglobulinas han evolucionado
a partir de una proteina initial clue equivalia a un ~De clue forma esta ayudando la biologia molecular a
unico dominio . ~Que papel puede haber la localization de las regiones de las
desempenado la duplication genica a to largo de la inmunoglobulinas de las clue dependen las funciones
evolution para dar lugar a una moll capaz de efectoras? ZEn clue sentido superan estas tecnicas a
las clue se utilizaban previamente?
Burmeister WP, Huber AH, Biorkman PJ, Crys'al structure of the complex Moller G led) . Immunoglobulin E. Immuno' Rev 1978,41 .
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REFERENCIA EN INTERNET
Antibody resource page

http^vvw-them ucsd .edu/faculty/goodman/antibody.html/a b page .html
Receptores de las celulas T
y moleculas del CPH d
/ El receptor de antigeno de las celulas T (TCR) es ttna " El plegamiento de una molecula CPH da lugar a tin surco
glucoproteina heterodimerica (tuji o -;oil cuyas cadenas se de union con el peptido. En el se acoplan los peptidos
encuentran unidas entre si mediante enlaces disulfuro, y que procesados previamente por la celula, para ser presentados
permite a las celulas T reconocer una gams muy amplia de a las celulas T. Las moleculas CPH de clase I solo pueden
antigenos. Se encuentra asociado en la superficie celular con acomodar peptidos de 8 o 9 aminoacidos, mientras que ]as
tin complejo de polipetidos denominado colectivamente CD3. moleculas CPH de clase II se pueden unir a peptidos de
/ El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) mayor tamano .
codifica dos conjuntos de proteinas de la superficie celular " En los surcos de union con el peptido existen bolsillos de
de naturaleza altamente polimorfica, denominadas union, que acomodan distintos peptidos segun el haplotipo. El
proteinas CPH de clase I y clase II . El TCR up reconoce al Ag alto grado de polimorfismo de las moleculas CPH, unido a la
procesado en forma de fragmentos peptidicos unidos a capacidad de una celula determinada para expresar diferentes
moleculas CPH I o II . Tanto la molecula CPH como el peptido moleculas CPH, hate posible la presentation a las celulas T de
antigenico interaccionan con el TCR. muchos peptidos antigenicos distintos por una sola celula .
1 .1 rc :cptorr dc I .h celulas I { I (' R, tjCI inglcs 7'-itll rcoy)tur'i

RECEPTORES DE LAS CELULAS T fitc tjcfilli(io~ % Purilicatlo purr prinicnt cCZ n1Cthantc ht utilization
LIC antiCUCrhcrs CSI,CCifiCOrs ticntC a una moICCUla CsI,CCjfiCa dC tin
El rCtottniImictito tic Icts antigenos I,or I,artc'ic Lts Celuhs I' cs Cloll tic Cclulas'I . SC dcnominu'I ( :R u1i, kICNtjo a yuc Sc ttat;tl,a
C CnCial I,,tra la jlliCi .t6cin X- rCgtiLtttcitt LIe un,t rcspucst :t inmuni- tic un) moletuLI ItCICrctdlnteriCa CcrmI)uCSt,1 tic una C:ttictra u
uria clit,ti. Una partic importantc tic los trabajos SIC IM cstjga- rm-,t ji, unidas ctarc si mcdi .uuc tilt enlace kiisulfuro . Dc l6rtna
(ion Sohrc cl ,istcma inmunit,uir~ sc Ita Ccntratio cn I :t ttaturalcia inticl,ctWicntet partir do hihlio tcCas do :11)\c sc ,dislaron cicrtrts
k]cl rcccptor sic laS Celulas I- yuc pcrmitc cl rcconocimicnto cs- `CnCS a Irx (]tic SC atribu\'o la auiificaii0n t1c LIS C.uiCn,ts (id I ( :It,
hCtifiu> LiC I0S :tntigCnOS . s'a (]tic Crui CXPrcsatios por ,tlgullos Clrax-s pCro no pear otros. LA
sccucnCict tic :uninoaCitlos (ICLitlCiLla t P,11- tir dC ht NCCUCnCia tic nu-
dcutidOrn tic Cstu~s gcncs Coincidja Con la sCcticllcia partial ohcnid .t
.1 I,artir tic IX, I,rotCjttas CCR a ~. [i I,urifiCatfaS mCdi,ur1C la will
I,lCicin (IC :urtiCUCrj ,s nunut :ltntalCS. asi, mCtli:uttC t]os tetniCaS
thtercnICS NC CctnSiguio i IICgar a idcntif1Car HIM tttltim,t Cntid:tti . Jtas
El complejo receptor de [as celulas T :nICLuttC, SC aisle; till Scguntlu til,o do - I - ( :R, dcnominatlo ;ti .
TCR El complejo CD3 se asocia con las formas uji y ;(i

del receptor de las celulas T
I t . ti);maS rc1', , - c i dC1 rCCChtor do las CduLu I Sc cncucntrut
as"Ciatias IiSI:antctttc trot tin C(mjunto do Iolipepticio~s, LICncnni
ratio C()ICCti\amCnlC ( 1)i . Esta aSociacicnt cs ncccsaria tiara yuc
CI CcmII,ICjo I (R SC C\111- "C Cn la SuI)CrhCiC CClular. LOS Comho
ncntcs (Ic (1),; no mticstran,ariahilidad tic anunoicitios alguna
CntI-C las dilerCIHO CCIUIas 1', I)N- lo (IuC n() huCtlCn gcncrar Id Ca-
raCtcriuiCa tii\Crsiaati tic Icas'I ( :R . POI CI Cotntt :tric>, es HIM pro -
bAbIC tluC CI :oml,ontcntC CI),, tic IOS I ( .It SC,t nCCCS.tri() para 1 .1
tl-AIISLItiCClon tic la Scn,tl, traN Cl rcconcuimicnto tic] antigeno hor
partrtc tjcl IY .R hctcrodimerico . ('1)3 cst,i ccmtpucsto I,or 4 polj-
I)el ,titiorS, ticn<miinatlcts'f . li, t : V -; . I amhien Sc ha rcCCmoCitlct unit
tirrma Cscintlida tic _ dcncnninatla ti . hi la,/irjura -.l sc inucstra
la organi/acicin dCl Complcjo IVR.
:tra isrrnembrana
segment( Fig. 7 .1 . Cada una de las cadenas u y li (o ;" y M del TCR constan
de dos dominios extemos, V y C, de tin segmento transmembrana
que contiene aminoacidos cargados positivamente y de una cola
citoplasmatica corta . Las dos cadenas estan unidas entre si per tin
enlace disulfuro situado en la parte mas proxima a la membrana
de sus dominios C. Las cadenas "t. b y t ; de CD3 estan compuestas
de tin dominio externo C de tipo inmunoglobulina, tin segmento
transmembrana que contiene tin aminoacido cargado
negativamente y una cola citoplasmatica de mayor longitud . El
complejo incluye tambien tin dimero ;~ . rlrl o q-" . Hay diversos
datos que indican que el complejo TCR(CD3 se encuentra en la
superficie celular en forma de dimero . Las cargas de los
segmentos transmembrana son importantes para el ensamblaje
del complejo . En la figura se muestra una posible disposition de
las cadenas, en la que las cargas opuestas se encuentran
rr :utrtill :adas-
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH
l .as cadcnas 7, o \' t: tic ('1)3 soon loos prooducton tic trcs l;cttcs dcrnostradoo t1tic Icrs aminooacidoos cargadoos c1tic aparccen Cn las
cstrccharncntc ligacios, y sus SCCUCrlcias primanas Cstan Clara- rcgioncs trarurncnlbrana soil cscncialcs para cl cnsamhlajc do los
nlcntc rclacionadas . Loll polipcptidoos pcrtcncccn a la stipcrtami- comtplcjon T('R, asi conlo para su e\presioon en la supcrficic ce-
lia tic las innnmogloohulinas, \ ca(1a till() (1r dkos coonsLl tic tin Ittl,lr . Proobablcntente, Ctittr Cs debid0 a la fornlaci6n tic pares
ti(nninioo C\tcrno, al yuc Sit uen una rCL;ion transnlcnthrana una ioonicos o cnlaccs tic hidr(ogcnoo cnirc loos anlinooacidos basicoos yuc
cola citoplaslnatica nitr\ conscr%ada tic al menos 4(t arnin(raci- conticnen Ion I)cptidos IV It till c los arninooacidos acidos con»-
dos . Una caractcristica peculiar tic las rcgioncs transnlcnthrana cs plcmentarioos tic la% cadcnas ('111,3 cn cl Solo tic la hicapa lipidica .
yuc toalas cllas conticncn till aminooacido cargadoo negati\anicn- Prohablenlcntc, los doominios c\tracclularcs tipo innitino-
tC, Cn lugar do scr totalincntc apoolarcs . globulina tic Ion - IVR lull oo yti) y do ( :1113 (^h 6 y r) tanibicn sc
El gc n tic (a)3 ~ sc cncticntra cn till croonlosonla distintor dcl Cncucntran asoociatlos . Fit cooncreto, se tree yuc l(rs donlinioos l'
yuc cor11ticnC CI Colltplejoo (111 .; ;nit; N' Ion POI iPCptitiors \ y(is no tic Icrs l (-1t uji cstan v ociadoo, tic tirrrtta inn parccida ,1 la tic
guardan rclaci(in cstructural . Las cadcnas \ su producto tic cslos dorninios \'t i,'V1 tic las molcculas tic innitlnoglohulina, pcr-
cisi(in 11 Cstall ConnpuCStas tic tin pctIticno dorninioo c\tracclular miticncio la aproo\intaci(in tic las leis rcgiooncs hipcrcarial\Ics yuc
tic tan Sol() 9 alltilloaiCidors, tin segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conticnc tin arninoacidoo cargado ncgaii\anicntc, y una larga cola
citooplasrnatica . El c\trcnuo carhozilicoo tic] dornlinio citooplasntatiCO
do ( :1113, 1l cs 43 arninooacidon ntas largo yuc cl tic ('l)3 Z . Las ca-
ii sc tincn cntrc %i ntediante enlaces disultilro, Receptor de antigeno de las celulas T
tirrrnandoo dintcros . Sc cornoccn trcs tiornlas dintcricas 1l - tl
LA CslCyuionnctria (ICI Con1PICjo 1'( It, asi l(rr11U 1 .1 fin-nta cn

yuc sc tree yuc intcraccioonan las cadcnas tic ( :1)3 corn Ion lictc
r(xiirttcroos up o 1S, sc c\plican nias adclantc .
El heterodimero TCR ooli constituye la unidad

de reconocimiento del receptor
El I ( It (/It Cs tin licicrodintcro tiorn1 .1doo 1 . r u11.1 suhunitiad u
140 ;0 kohl ; \ una stibunidad l3 i ;5 47 kdal l, unidas cntrc si
rrediantc enlaces distiltilroo . En la figure -.1 sc rnucstrall las ca
ractcristicas cstructurales dcl hctcrodinlcro till . ( :aria cadena po -
lipcPtidica csta compticsta tic d(rs doominios tipo innltinorg,ltrhti-
lina, tic tintos 110 arninooacidoos cada unO, \ SC cncuCntra anlarrada
a la mcntbrana plasrnatica mcdiantc till pcptido transnlcnthrana,
yuc sc cncucntra ullicloo a %it cCZ a una coorta cola citoplasmatica .
Las ditcrcncias do peso molecular cntrc Las cadcnas or \ It hurna-
nas sc ticlvn a la P1-CSC1lCia tic nia\or cantidad tic hidraton tic car
honor unidon a los grupoos N do la cadena u . No sc ctrnoocc la tint
cion tic cstors Itidratoos tic carbono .
tic Ion T( :R sc
1 ..1 \ ariabilidad do la %ccticncia tic anlinoacidos
cncticnira coonccntrada cn los dominion del c\trcrno amino tic

los PoolipCptitlos a \ It, yuc son hortuoloogoos a los dominion \aria-
hlcs tic las inmunogloohtilinas . Ell las cadcnas (3, Cstc donlinio
alai axiific,ldoo lxor wgnlrntoos gcnicoos rcoorticnadon \', I) \ 1, )' ell
las cadcnas cur por wgrttcntoos gcnicos V \ ) i \. cap . R i . EI analisis
tic las sccucncias de loos dominion V tic difcrentcs 7'( R ha tic-
nlostr,ldoo yuc c\isten unas zoonas cn yuc la \ariabilidad cs rclati
\ - anlcntc mayor, yuc corrcspoondcn ,1 las regiones Itipcr\ ariables
tic las inntunoglohulill :u, CICnon»illatlas tanlbicll rcgiorncs cictcr-
ntinantcs tic la complcrncntaricclad (R1)O .
FI enlace disultirroo yuc unc a la% cadcnas tit \- It sc cncticntra
situado cn una Secucncia Pcptidica coonlprcndida cntrc cl doonli
nio constants \ cl pcptidoo transnlcnthrana . Una caracicristica PC
What- tic las rcgioncs transnlcnthrana tic las cadcnas ur \ It cs I :1
prcscncia tic arninoicidoos cargath,s l\oositi\amcntc I \ . ./ig. .l'. . SC
11 .1 atribuido a cstos arninooacidos cargados alguna tirncioin cn cl
cnsamhlajc c transpoorte intracclular dcl complejo T( It .

El ,1n,ilisis mediantc iristalogratia coon ra\os \ h,1 1\crrnitidoo
tictcrininar la cstructura triclintcnsioonal tic Icrs donsl'('R. En la Fig . 7 .2 Estructura tridimensional de TCR uli . Representation
/;gnat -.? sc mucstra la CSI ruCtura tic] '1'( It rcstringida para mo- con cintas del 2C TCR . La cadena u se ha representado en azul
Icculas dcl ( :PH do claw I . En csta CstruCtura las cadcnas u \ /3 (residuos 1-213) y la li en verde (residuos 3-247) . Los
se plicgan aclooptandoo tin,1 coontitrntacitm parccida ,1 la rcgi(in Fab filamentos It se representan como flechas y se enumeran en
funcion de la convention empleada para el plegamiento de Ig .
tic los anticticrpos . Ell CI C,1Pitulo 9 %C allaliza la importaneia quc Se muestran los enlaces disulfuro de cada dominio y del puente
ticnC Csta Cs(r"UCtUra para cl rCC(rllOCinliCnttr tic ant1gclltrs . intercatenario COOH terminal (las bolas amarillas corresponden
a 3tomos de azufre) . Las RDC se indican por orden numerico
Estructura del complejo receptor 11 a 4) en cada cadena . Adaptado de Garcia KC, Degano M,
Stanfield RL y cots . An uji T Cell Receptor Structure at 2 .5 A and
I l c .1 .yrii''nictrio \ 1 .1, 1111 r.1c do ones c ntrc las suhuniclacics com- its orientation in the TCR-MHC complex . Science 1996 ;
dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~Itioo Cstucliadas C\hausti\"a-
11(,11c11tc\ 274 :209-19 .
mcnic . Nlctiiantc c\Pcrinlcntos tic 1ntitagcncsis in rinro, se ha
Antigenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
tier lugar al punter do union coil cl antigemo (firs . ,-.2) . En cl caso d ;tst I V I I cl sicas, aunyuc cxistcn cscasoos datos yuc allot, cn yur
de las cclulas '1 ', cstc punto de unison tambicn debt scr capaz do cstt timcicin sea general a toda la pohlaci6n .
unirsc a rcgioncs tic I1 molccula ( :PH yuc prcsrnta Cl anrigeno . 1)e toodoos Icos estudioos sobre la tiutcion tic las cclulas T vii se
Es probable quo: cl complejo L( .R/CI> ; se cncucntrc ell la puedc dcducir yuc cstc tipoo cclul,1r inter)icnc ell las respucstas
superticic celular ell torma do una cstructunt altanlcnte organi- microbianas rcconociendo pcptidoos bactcrianos, quiz :i prcscnta
zada . Las dctcrnlinacioncs cstcyuionlctricas ban ciemostrado yuc tios con antigcnos del ( :PH no clasicos, o rcconociendo protcinas,
cl conlplcio maduro corttICnC riots col)ias tic ( :I)3u, v quc la rc- coonuo la prcotcina del shock por valor, prtxittcidas por Ia,, cclulas ell
laci<in cntrc cl ntimcro do molcculas del Itctcrodintcro u(i s' las zoonas infectadas poor bacterial . Las cclulas T yS pttcdcn repre-
(1)31; es do I :1 . Esters oohscrvaciooncs, t . Ia deternlinaciein del l)cs() scntar una prinlcra linca dcfcnsit'a, yuc limita la intecci11 hasta
molecular del complejo T( .R-CI)3 ell diSO111Clon, sugicren tin quc se }xtct1a organizar una rcspucsta innlunc cspccifica para CPH
nlodclo tic T( :K del tipo I ulil ';, ii, r: ', . Ell este modclo dis'a- a era) cs do Los cclulas T uli .
Icntc, yuc cs cl quo: sc nurostra ell laAaura %.1, las cargas positi-
t :ts ncgati\as transtnenlbrana sc encuentran cyuilibr;uias exac-
tanlentc . ANTIGENOS DEL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)
El TCR,6 es parecido estructuralmente all TCR (ill
I,(
l .a cstnitturt "loot)al tlcl 1(It ' (i is h .u'eciti .t .t la dcl I( ali, t' L OS It tti 1 ;tn( - litc)s t I()s
yuC SC t1d)en loos rctlt :u(s tie ttjidoo,
cada cadcn a csta lormada tamhicrt poor los doominitos \ (: cxtcr- trances o Ijcnos constitu)cn una region tieno111inada cctn11)Icjoo
ncos, un wgntcntoo tran%mcmbrana yuc coonticnc anlinoacidos c;tr- l)rintipal tic 11istcxon11)albiIidad i; ( :PI 1) . Las cstructuras altanlcntc
gados positiumcntc y una corta cola citoplasnt :itica . pohnxn-ficts do I,1 su})trficic crlular yuc d :u1 lugar a Icos rechazos
La cstructura global del T( At vii cs mas variable ell los scrcs sc dcnomin,1n antigcnos ('PH, t - a quo: fucron i(Icntificados iii
humane,, yuc ell cl racoon . Las cadcnas ," \' (j 11u111,u1as puedtn cialmcnte mediantc aloanticucrpos producidos por ccpas cntio-
cstar unidas por enlaces disulluroo o St l)ucden enconttrar ell for- g .imicas tic ratoncs como rcspucsta .1 la illf)IL1111Z .1661) Coil Milks
ma de mone'mlcros ; la prescncia del enlace disultuno csti corrc dr totters opal quo : tlitcrian gcncticanlcntc solo ell cl ('P11 . Mds
lacionada coon la prescncia del cson tic la region u)nsranrc ( :72 tarde, se utilizaron anticucrpos esl)ccificos fi-cnte a molcculas co
cn lugar do ('iS1, 1a yuc solo ( ;';? coonticnc una cistcina . I V. la dificad :u ell subregiones del ('PH, obtcnidos mctliantc cruces de
organization de los genes do Ios hCK ell cl ca}) . 8 .) El })cso mot ccl)as cruiog.inlicas, corn Objctoo do ccnlscguir un 111,1})a tictalladot
lecular do [as cadcnas 'IV R y clue coonticnctt la region constants ticl (TH . EI (TI I humanoo, quc sc cicnomina sisttma do antigc-
( :';2 cs cariablc, dci)idoo a la duplicacioon oo triplicaci6n do cstc ncts Icucocitarios 11trn1anos ~ H IA, del inglcx hrrurrtn lcrn :nirtc au-
segundo cxon . No sc sake coal es cl signifcado biotl6gicoo do cs tirttrr i, se cstudiot tic la misnla mantra . La nonlcnclatura rcilcja I .t
tas ditcrcncias cstructuralcs . En cl ratoin no SC 11 :111 tiCtcctadO forma ell quc lucron caractcrizacias cstas molcculas, cs dccir, crnlloo
tornms do TCR vS yuc not so cncucntrcn unidas mcdiantc enla- antigenos (Iuc pernlitian a lots aloou1ticucrl)os unirsc a lots ICncotl -
ces disulfuro . tos \ ticstruirlos . Poor cllo, aunyuc so: cicnominan antigenos, solo
soon rcconocidos onto tales cuando %c exporncn a un sistcnla in-
Las celulas T quc expresan TCR uli presentan munitario ajeno, canto ocurre, por cjcnlplo, ell los trasplantes do
una distribution diferente que las que expresan organos .
Ell la fpura -. .i se rnucstra la or ganizacitin global tic los (
TCR :1'H
La localization anatoSmica do Ia,, doos tiormas do TCR es tiitcrcntc . lu11n ;u1o 1. murino . Tanto ell el ( :PH murino eom() ell Cl 1lunta-
Los T('R u(i aparcccn ell nl s del 9 ;'''F1 tic cclulas 'l peritcricas, noo, sc hall identilicado gents title codifican ores clascs do mole
asi conlo ell la nlamria do Its tinu)citos yuc ezprcs :ul 1Y'R . Poor colas dileremes f 1, 11 \ III ) . Las mctlcculas do clase 1 y do claw I I
el contrarioo, las cclulas T yuc exl)rcsan Cl rcecptcn- 'rc6 SC strelen rcl)rcscntan cntidadcs bicn cictinidas cstructuralnicntc, cs dccir,
encontrar ell loocalizacioones anatoomicas 111111 concrctas . Aunyur aunyuc ell Cl ('PH csisten nxiltiples gents de claw I ) tic class 11,
las cclulas I I ii CttnStittrt'cn una pequcf,1 parts do las ecltrl,1S -L totlos los })rcxluctos dt los genes tic class I t . toodoos loos Pr'odtrc-
del tinlo e do los organots llrlfotitiCS sccundarioos, abuncian cape tcos de Icos genes tie class 11 presentan una estructura 01011 :11 pa-
cialnlcntc ell citrtos cpitclios, comet la tl)iticrnlis ell Icos ratoncs,
t rccida . Poor cl contrario, la region tic class 111 contiene una co
pero not ell los scrcs humanos ), cl epitcho intestinal, cl utcro Y la leccioin bastantc 1letcrogcnea do nuis tic 20 gents, entrc los titre
lengua . sc cnctrcnn'an algunoos title coodifcan mo1CCULts tlcl sistcnti del
l .as cclulas L 76 do each tcjido cpitcli,1l pertcncccn a ditc- conlplcnlcnto I C4, ( ;2, factor 11) 1_ algtmos yuc cst;in rclacicnta-
rcntes suI)Pohlacionts, yuc SC difcrcncian cstructuralnlcntc ell dos coil cl procesamicnto tic los antigenos . No csisten analogies
]as regiones V yuo exl)resan . l .a tz})rtsicm tie tlitercntcs scg- ftrncioonalcs o estructuralts cntrc los productos do lots genes do
mentos gcnicoos V poor parte de las dilcreracs sul)l)ot)I ;tcioiles class III \' ]as molcculas tic class 1 oo 11 . Poor canto, ell cstc capi-
76 Pucdc scr CttnSCCLICIlCia tic scr ontogcnia . Por cjcnlploo, las ttrlo setla11lente SC dCStr"IbCn ai}tlCIl0S loci relacioonadoos coil la cs-
cclulas T v6 do la picl del stein i cclulas c}cndriticas cl)idcrntiCas 6nurlaci6n de los lintiocitos I flos genes c productos gcnicos tic
o CI)E1 exprcs ;ut ozclusit,unente las rcgioncs \';r,; \- Vlil it . las claws I ~' I I i .
cap . 8 ;, micntras quo los lintiocitos intrat})itclialcs del c})itcho
intestinal csprcsan casi exclusi)anlcntc VIS (sobrc: todo ell conl- Estructura de las molcculas CPH de clase I
hinacioin con Vii4, V65, Vd6 oo V871 . Sc crcc yuc esters pobla- En la /irtrrra -.-1 sc nurrstra 1111 esytitnl,t tic la cslt'uctura tic Ins
cioncs pucdtn surgir ell difcremcs fasts del desarrollo timico nlolccula, ( PH tic class 1 . Estin toonll)utst .u de una ctdcrm pc-
do las cclulas T. sada gltrcusilada 145 kcial'i asociada tic fOrmd no cotalcntc a la
li_-nlicroogloobulina ( 12 kdal1, un })eolil)cl)tidet quc tunbicn se ell
Reconocimiento de antigeno por las celulas T Iii cuentra ell tiornla fbrt ell cl sucro .
-
l (OM .) SC dcscou1oott 1,1 natur,tleza tic loos lig :utd()s tic Its ccltt-
l,u l _; o, aunque st 11 .1 ticnlostradoo yu(' reconlo>cen \arias antigc La cadena pesada de las molcculas CPH de clawe I
tms, tantot pcptiios cxogcnos Lconlo los l)cl)tidoos N-tin-miladoos do presenta tres dominios extracelulares
]as bacteria,, ) conuo autoantigenos f conlo l,1s protein,1s del shock Las cadcnas pcsatfs tit dale 1 cst .i n coml)trcstas pew ti-c" dolllillk),
por valor )' los antigcnos del ('PI 1 do: class: I no cl :isicos, onto cl txrr -;tcclulares, dcnoaltillados a, Icxtrernoo amino, u,- ) u ;, un ;t
TI, murino o cl ( :1)1 hun1ano1 . 1',111111X11 sc 11a dcnlostradoo quc region transnlcnlhrana )' una cola citoplasm :itica . Cada ono tic
algunas cclulas T 705 nlurinas rcconoccn mctlcculas del (PI I do lots trcs dominios cxtracclularcs conticnc tmos 90 amino :icidos,
Organization de los CPH murino y humano
complejo H-2 sz
murino Ab Aa Eb Ea C4 Bf C2 TNF 01 Q2 On T1 T2
clase I claw II caes(: ill clase I
centromero o telomero
t"'- 1 1 ir+,rii-i ny Ir-se !II clase I
complejo HLA
humano DPB DPA DOB DQA DRB IDRA C4B C4A Bf C2 TNF
Fig. 7.3 . Diagrama en clue se muestra la localization de las encuentran situados entre el centromero y los loci de clase I, es
subregiones de los CPH murino y humano, asi como las posiciones igual en todas las especies de mamiferos estudiadas hasta ahora.
de los principales genes que contienen dichas subregiones . La Estas regiones abarcan 3-4 Mbp de ADN.
organization del CPH humano, en el que los loci de clase II se
est(rs dominios pucdcn scr scharaclos dc la supcrficie cclular ntc-

Modelo de una molecula humana CPH de clase II intacta dianrc la cnzinta prutcolitica papaina. Los dominios u, y u; cun-
ticnen enlsccs disttlttiro intr :uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino :icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
Ixmuil((go coil los duminios ( ; dc Las inmun((gl()bulin .u . I .a par-
.
tc eztracclular Lic la cadetm pesada de claw I csta glucosilacla, \ su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr.JISnlembr - ana cs prcdominamcmcntc Itidr()foba, crt.i
cumpucrta por ?-5) .unin()icid()s \- atrasicsi la bicap.t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un .t c(ntliguraci(m de he]1CC u. El (.1o-
minio cituplasntaticu cs dc naturaleza hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.
La 1i,-microglobulina es esencial para la expresion

de las moleculas CPH de clase 1
I .a jl,-microglobulina li,m 1 do Ios arcs human()" n o i's pniinror-
/icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S ;, ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tam-
bicn coil varias cstructuras rclaci(madas coil las moleculas dc cla-
sc I, como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents ('l)1
c1cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do Ias cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc IgG que c((ntler1C la ICCI1C . La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculas dc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan mo-
Iccul:ts dc claw 1 I .
Los dominios (z ( y (1 2 de las cadenas pesadas forman

el surco de union con el peptido
Mcdiantc tccnicas dc dilracci((n dc rac()s \ ha side hosit)lc de
M - 1116411- las cstructuras tridimcnsi(malcs dc I :t hartc cstc rna I dw
ntinius a :, u, ~, u ; t - 4i,m i do dircrsas ntulcctrlas humv1as de di-
Fig. 7.4 . Los tres dominios globulares (u,, u2 y (L 3) se muestran en sc I i_fitj. 75). ( :omu sc habia predich(r, lus duminios u, r, P_m
verde. El dominio u 3 esta estrechamente asociado con la prcscntan tin hlrg :td(r ill)() innnrnuglobulina . Sin embargo, lain
6 microglobulina (grid, tin peptido que no esta codificado en el

H. La ji z -microglobulina se encuentra estabilizada por tin enlace
disulfuro intracatenario (rojo) y presenta una estructura terciaria
teracci(m (3,m u, nor c,-analogga a la intcracci(in entre h)s d(3mini(x
constantcs clue sc obscru en lus anticuerp0s, sill() que la mole-
parecida a la de tin dominio de Ig . Los puntos aloantigenicos (en cula de ji,m se encuentra sittrtdd haj(( lo ,, duminios u : v u, .
donde se encuentran los determinantes especificos de cada 1.(n duminios (x, \ u, cstan dishuestus do tal mantra que dan
individuo) aparecen en los dominio" u, y u z, y este ultimo esta lugar a una plataturnm dc ocho tramos 43 cn disposici(in antipara-
unido a una molecula glucidica (CHO). La papaina escinde la Icla, s)brc lus clue se sittian dos helices u, tambicn en disposition
molecula en una zona proxima a la cars externa de la membrana
antiparalela ((fiq . .fi) . F:I cnlacc disultirro del dominio u, conccta
plasmatica .
cl tramp 11 dcl cstrcmo amino coil la hclicc a del dominio a= .
rmuyenos oel complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
Las helices a dc Ios do»rlinios a, \ a, NC Cncucntran separa-

La superficie superior de HLA-A2
das poor un largo surco . AI Cstudiar la cstructura cristalina origi-
nal dc la rnoolecula HLA-A2 sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcn-
sidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo. Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po -
lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas 'I - presentes en [ .is mismas, se encuentran situ .ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . .fill . -.h ;1 .
Las variaciones de la secuencia de aminoacidos

modifican la forma del surco de union
I .,t omtparacio'n cntrc las cstrucnrds dc I II .A :12 c. H1 . .A-As\68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~s de claw I .
HI .A-.12 c HI .A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
13 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24 ;, clue
intcr\icne en Ids interaccioncs con CDS ) en a- . Dirt dc Ids dite-
rcncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,o-
sicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
union coil cl pcpticlo . .d -. -i . Fstas ditercncias (fail lugar
1
a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI'tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsan-
Fig . 7.6 . Surco de union con el peptido antigenico de HLA-A2,
tC Cl I1CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC desde el angulo en clue to , ve) el TCR. Los dominios u, y u,
It
prcsenta un;t scric dc protubcranci as \' bolsillos coon Ion clue puC- estan formados por cuatro tramos antiparalelos, seguidos de
dcn interaccio~nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS una larga region helicoidal . Los dominios se emparejan y dap
lugar a una unica lamina 11 de ocho tramos, sobre la clue se
I,flrf. ,:1i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\trcm(os dc loos
situan las helices u . Se destacan los aminoacidos en los clue
existe un mayor grado de polimorfismo . Cinco aminoacidos de
los tramos It centrales de la lamina Ii u,-u, quedan expuestos
entre las dos regiones helicoidales, y es posible clue establezcan
Dominios extracelulares de una molecula CPH de clase I contactos con los peptidos antigenicos . Otros seis estan
expuestos en las paredes laterales de las helices (rosa) . Hay tres
situados en la cars superior de las helices (amarillo), clue puede
clue entren en contacto directo con el TCR. Los coloreados de
verde no se encuentran situados de forma clue puedan afectar a
la union de los peptidos antigenicos . (Modificado de Bjorkman
y cols ., 1987 .)
HLA-A2 y HLA-Aw68
Fig. 7.7 . HLA-A2 y HLA-Aw68 se diferencian en 13 aminoacidos .

Fig. 7.5 . Esqueleto peptidico de la molecula HLA-A2 . La lt lm Doce de ellos se encuentran situados en los dominios u, y u . Los
establece interacciones con los tees dominios de la cadena pesada . diez aminoacidos diferentes ubicados en el surco de union ai
Se observa claramente el surco clue forman los dominios ox, y (xz. peptido se muestran en color amarillo . (Modificado de Parham,
1989 .)
HLA-Aw68 y HLA-A2 Diagramas de cintas de dominios extracelulares de las

moleculas de clase I HLA-Aw68 y de clase II HLA-DR1
bolsillo 45 Met HLA-Aw68 (clase I)

bolsillo 45 Met holsillo 74 Asp
5 156, 159, -156, 159,

160 ' -133, 1,17 60, --- -- ,
133, 147
HLA-Aw68 HLA-A2
Fig. 7 .8 . Diagrams esquenlatico que represents los surcos de

union con el peptido de HLA-Aw68 y HLA A2 . En la figura se
muestran tambien los bolsillos en los que se cree que se acoplan
los aminoacidos de los peptidos antigenicos.
pcptid(tS Sc IIUCCen aCOlll :lt Cn don h(tlsill(ts que sc cncucntran

situad(tS Ibaju la IICIICC CICI tl(nninitt u, 1,;1s lariaCI(tncs dc :uni
n(QCid(ls en cl intcri(n LIcl SLIT- Cot puCCCn m()difiCar las posiCi(>
ncs tir ktss lxtbl(s i;~ . /ir1 . -.1Y, Sicnd(t cst:l la h,ISC CslrtiCtUl"l1 de
HLA-DR1 (clase II)
] .is ditcrcnccls dc ,llinidad (Ic Illllt)I1 C(nl I()S l)chtid((s, t)c la, que
dcpcnde, tl sit \cz, la Callacidad () la incipacidad para dcsarrollar
una resllucsta innnnlit ll- ia .
Estructura de las moleculas CPH de clase II

Las moleculas de clase 11 presentan una estructura
global parecida a la de las moleculas de clase I
h(s produLt',s dc 1(), ;;CitC, (it Au( II A %% I- cn CI rattm; 1)R, 111'
l lX) cn l()s SCI -CS Ilunt,lnt>sY ,()n hctcnxiimcr((s Ctnttpucsttls tie Ca
LICItaS glue( )11r()tCiC as I1CS,ldas ( tr 1 I. l1,10-as i 111. Las CJdenas u I1rc-
scntan tin I1estl nullccular tic ;() 34 kdal . l:.l do la, cadcnas li ()s-
cila cilia 36-3() kdal, scLwn cl ktcus c(,nCret(l . I Ial- tlna srric dc
dattx yuc indican yuc Ias Catlenas u . \ 1i prcwntan una cstructura
gl()hal 11al-CCida . DiClla cstructura csta tcn nl1da p(Ir una party r\-
tracclular, C(m d(IS d(mlini(ls Cu p c (c a 1i . l. (i_? . unitl,l nlcdiantc
una CtrrtJ sCCUenCia I1el"titiiCa a LAW IC11t~t1 transnlrnil,rana tic
ululs .;t) anlin(laCidos, cn CIIM csucnl() Sc cncucntra, tillalnlentc,
tilld(mlinio Citoplasntatio) d( till(), 10-IS anlin((lCid()s,
hts dOnlinitls u, l, 1i, son parccidos A d()nlini(( cc . dc LIS nlt>-
ICCLILIS d( C1aSe I t . a la ji,nl, presentand(, LIS CaraCtcristic;ts cs-
tructtlral" dc I(ts donlini(» ConStanles de la innuln0L;l(lbulillA .
El donlinio 13 C(mtienc till cnlacc diullfur() quo: t1a Itigar a till
l1LICIC dc 6-t amin<>,icid(,s . La ditcrcncia Cn I(), I,cs()S nl(tlccularcs
dc Ias ctdcnas (I \' li do Class II w dcl)c ,()hrc tttdtl ;t ,it ditcrcn- 2
tc grad() de glacosllaciun. Los t1()Illilli(tS u i , cr., l It, cst:in 11uc(I-
sil,ldt), .l ni\cl tic sun at(mlos tic \, Inicntras chic cl d(mlini(11i, not Fig. 7.9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
I() csta . los antigenos de histocompatibilidad HLA-Aw68 de clase I (1) y
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l HLA DR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad.l ('l)4 . LOS (studios de Illutagcnesis tin peptido acoplado . En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
can HI .;1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl do- It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
nlinitt 1i . . Sc CI -CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R 2:245-51 .
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56'', yuc sc till( :I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D-1 e iniCia 1 .1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l'.
En el surco de union de las moleculas CPH de close 11

se pueden acoplar peptidos de mayor tamario till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (:[I CI Cas() tic
Ell la aCtu :llidad, Sc C()In,C( Ll cstrtktlira t6dilllensitntal lic la III() It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I :l I1,(tlettlh adop-
ICCLII :I HIA DR I, quo: Il .l rcsultadt> scr parccida a la dc LIS nl()lc- Lantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb;ugo, CI sul-Co dc Ias
CLILIS (TI I tie clan( I f P(7 . .(~' . l'na dc Ias djlcrencias ennc anl- nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()]-
bas CS (uc cn LAS fornlas Cristalin :ts dc I I I A DR I Sc Its dctCCtad() N) quc pucdc ac(Inxtdar pq,tidt,s dc ma,\ or tantano +_lias. .lfl
Organizacion genica del CPH
Union al peptido de las moleculas de clase I (H-21K b) Enlaces de hidrogeno con la cadena principal del peptido acoplado
y de clase II (HLA-DR1)
HLA-827 (clase 1)
HLA-DR1 (clase II)
~ Asrn,62 Asnu69
.51b Q ,~53 _ - _ GIn1L9,,0 0"~ Arg(,76
~H 2K° (clase 1) - ---- HLA-DR1 (clase III
Fig. 7.10. Vista superior de los surcos de union con el peptido

de antigenos de clase I (H-2K'') y de clase II (HLA-DR1), en la que
se muestra la disposicion de los atomos de carbono (z . Se
aprecia claramente el parecido entre ambos, aunque tambien se
perciben algunas diferencias. Algunas de estas diferencias son
el motive per el que las moleculas de clase I acomodan peptides
mas cortos (8-10 aminoacidos) que las moleculas de clase II
Fig. 7.11 . En esta figura se muestran los enlaces de hidrogeno
(>212 aminoacidos) . Imagen reproducida con autorizacion de L.
que se establecen entre la cadena principal de un peptido y las
J. Stern, Structure, 2:245-51 .
moleculas de clase I (HLA-B27) y clase II (HLA-DR1) . La diferencia
principal entre las dos distribuciones de enlaces de hidrogeno es
que en las moleculas de clase I los enlaces se concentran en los
extremos del peptido, mientras que en las de clase II se encuentran
distribuidos a to largo de todo el peptido. Reproducido con
autoriracion de L. J. Stern, Structure, 2:245-51 .
v ,".I1 i . L:ts caractcristicas estructurales del punto cic union de dogamicas. Los genes de class I codifican los loci H-2 cl sicos,
los antigcnos tic class I I sc 11an (icsciti-ado mcdiantc la dctcrnli Hen (ictiniclos scrologicanlcntc, dcnonlinados H-2K, H-2D v
Lie H-21 . . Sc it nora la iniportancia yur tlenCn la ntivoria do los rcs
n:tciirn do la estructura cristalina un complejo entrc I II .A-
DRI v un pclltido Licrivado del s irus de la gripe (v. 1.111 . Sc tames genes, clue se cncucntrarl situad(rs en las rcgioncs ()a, Tla
hall ohscrvado claranlcinc Ios b()lsill()s Lie] punto cic union cn los v :s'1 (fitj . 7.121, si bicn es posible clue dcsencadencn el proccso Lie
yur sc acoplan cinco cadcnas lateralcs tic] pel)tido, to clue Ira he actin-aci<in dc Ias cclulas T, mcdiante la intenrncion Lie la nlolc-
oho posible explicar la cspccificiciad pcptidica de HLA DR1 . cula ()a-2 .
La orgarlizacion dc la rcgi()n H 2 K cs parecida en todas Las
ccpas clue sc hall estudiado . (onticne do,; genes de class 1, dc-
ORGANIZACION GENICA DEL CPH nolminados K v K2 iv.7.121 . 1-:I gcn H-2K coditica cl anti-
genol H-2K, (title cs expresado per casi todas las cclulas N CS la-
Loci murinos de clase I cil Lie Olctcctar Scroloigicantcntc, mientras clue la expresion del
I I ( 1 , 11 dci rato~n sc dcm),itima locus 11 2 . Las regioncs que co- 'cn H-2K2 cs mucho niSs sariablc v dcpcndc de la cepa cstu-
dific.ln I(~s gcncs .ic class I \ tic clasc II se dcsignan coil Ictras . Por diada.
cjctnplo, las moleculas CPI 1 Lie claw I cst.i n codificadas cn la rc- Los Implotipos f1 2` \ 11 2'' prcscntan un nLinlcro oiitcrcntc
gion H-2K . Los genes (.PI I v los loci i;cnicos SOIL r11uv poli- de genes de claw 1 cn la revi()ii H-21),/H-2I . ".12) . Ell la
morficos, \,triando entire Ins ditercmcs ccpas tanto cn cl n61llcro region D/L del gcnon1 .1 Lie los ratoncs BALB/c i H-2'1 sc cn
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Para distinguir los Iraplotipos, sc cucntran situados cinco genes Lie class I . Dos do cstos genes co-
asigna al ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmplo, la ccpa difican los anrigcnos H-2D' v H2L', clue son dctcctablcs me-
BALB/"c poses un llaplotipo H-2" . diantc tecnicas scrologicas .
En la region c(tmprcndida entrc los genes H-21)' proximalcs
El CPH del raton (H-2) contiene tres loci de clase l, pero v los 11-21," distales apareccn otros trcs genes de class 1 . Sc Lie-
el ntimero de genes de clase I depende del haplotipo nominan 1)2 .' , 1)3' \ D4", v no Sc COnOCC su hmcion . En la re
111 1111 t;enOl111 .1 nlurino Imploide existcn unos 30 ,,cncs dc ciase I . gion H-2D de los ratoncs B 10 (112'') solamcntc sc ha cncontra-
Lsrc numero varia se gun el Iraplwipo do las ditcrcntcs ccllas cndo un gen de class l.
Genes de la region de clase I en el raton
H-2K H 7D TI ;i
H-2a
,1U , (clase II)-(clase III) D'I p2-4 L IQ11, 02 Q4-10 Tll-17 737' T18 Tl-10
K2,, K iclase ID-(clase III)

H-2°
Fig. 7.12. Organizacion de la region de clase I del CPH de dos intercalados para alinear los alelos de los dos haplotipos . La
haplotipos, BALE/c (H-2") y B10 (H-2 6 ) . La region de clases II y III region Tla contiene el mayor ntimero de genes de clase I, aunque no
separa las regiones H-2K y H-2D . Los parentesis indican espacios se conoce sit funcion.
Las regiones Qa, Tla y Mcodifican moleculas CPH sc cncuctnran otros genes do ilasc I, quc l)Ltcdcn scr la \crsicin
de clase I ((no clasicasn Inun :u1a dC I()s ;(1Cncs ()a, TIa t _\I tntn-intts .
Las rcgi(tttcs ()a, - I'LL ' M u((1itiCan ttntlcculas C(tn una CstrttCtu-
ra parccida a las ntolccul .ts C}c Clan I dcscritas h :uta ahora. En Los genes murinos de clase II se encuentran
algunas 0CasionCS sc ban dcnontinado moleculas dc Class I atipi- en la region H21
cas. El locus La ocupa unas 200 kh del AD\ situado ell cl Cx- Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula. do: class 11 murinas cstan co-
trcntct distal dc H-2D ;'I . trj. 7.12) . Esta rcgicin uxiifica las dific.tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
moleculas (),t-2, 3, 4 V ;i, clue son detcctables serol(Igicantente, cornplejo H-2?.1-1) . Los genes Ab s . Aa codifican las cadc-
C inclusc tin conjunto do cntrc ocho (BALB/c 1 y dicz i B 10 } gc- n;ts 0 y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
ncs dc class 1. codifican las do ,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
Aunquc la region - I'la rnurina file dCSClit)icrta inicialntentc Ios g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
por codificar el antigcno 'FI . i del ingles rbvruus leukaemia, let] a C0rltlntiaei(tn la cadcna quo: codifican .) Sc han clonado otros
cernia timica i, ha rcsultado SCr la quc Co110erlC tin 111,1\01- nuntC- Cuant(ts genes a ~' b dc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
ret de genes de claw I, ;tsi como la quc presenta ntavor minter() conoccn . l'no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dc difercncias organizatit as cntrc I(ts haplotipos B 10 v BALB/'c dos, denontinados ()b ' EI,2, son potencialntentc firncionalcs .
{\, hq . -.12) . La region ,b1 esti situada cntrc las regiones K \ A, EstOS 6161110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~-
v contiene una %cric dc ~-enes dc class I, denominados M I son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Est(ts gCnC,s l,rCuin .ut tin baj(( ~rad(t tic lxtlinun (ism(t . Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
En los sere\ humanos existen tres loci de clase I ratoncs dc los haplotipss h, s, f t q no cxprcsan pr()duct0s I -h: do
La region tic claw 1 htinttn .t Conticnc trcs I()CI - tien(rmin ;ttl(ts Class II . Lets haplotipos b v s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prC-
IILA-A, HI .A 11 t HI-A-(, ( ;ada locus cctdifca la cadcna pest sentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb .
da de tin anti_9Cno CPH dc class I clasico, y la region contpieta l.(n r.u()ncs do: I((s haplotipos fs Cl n() sintctii,ut cadcnas E.t ni Eb .
sc csticndc a to largo dc 1,3 milloncs dc bases tic ADN
U~q . 71 .31 . Sin enth:ug(t, tin analisis ntas dctallado dc esta region Los genes humanos de clase II se encuentran
ha resclado la existencia dc ntitltiplcs genes adicionales tic close 1. en la region HLA-D
I'ucde quC Ios genes HI ..A -1 -:, F \' -G codifiklucn protcinas (- I'I I La re i(nt I ILA 1) t(tnticnc gcncs dc al nutt((s NCis C.tdcnas a
tie ClaSC I, habicndose identificad() cl producto del gen HI .A-G dicz CadCnas (i dC rn(tiCCULts ( PH dc class I I i s. ,jiov 7141 . Los
ell celulas citotrofoblasticas cztrasill(-)sitarias placcrttarias, a las prodUCtcts I,rinCipalcs CIC la rCgi(nt (IC CIdSC II humana SC Cn-
quo: se crec quc Pr(ttege del ataquc dc ],IN celulas \I; matcrnas cucntran codificad(ts Cn trcs locus, DR, DL y DP, pcro tambien
(s . cap. 10 ;1- En las prosintidaLiCS Cic los genes HL :A-( ; t. }{I,:A A SC hall (ICSo:trl)iCl-1,U mr(ts genes adici(tnalcN . La fantilia DR esta
Genes de la region de clase I humana
genes principales
de clase I A
J--1
otros genes 30 J P5 3 70
de clase I
92 80 21
Fig. 7.13. La region de clase I humana se encuentra situada entre HLA-C), se ban detectado otros cuantos genes de clase I, quc pueden
el telomero y la region de las clases II y III . Ademas de los genes quc ser homologos a los quc aparecen en la region Tla/Qa murina . En
codifican los antigenos del trasplante clasicos (HLA-A, HLA-B y esta region tambien se encuentran otros genes quc no son de clase I .
Organizacion genica del CPH
Genes de las regiones de class II humana y murina
region de
class II murina
region de
class II humana ' 1321A2 131'A1' DMA DMB!
DP I
I\TAPL
LMP2 1 LMP7
TAP1
funciones de procesamiento de antigenos
Fig . 7.14. En esta figura se muestra la disposicion de los genes en se muestran en color narania, mientras que los seudogenes se
los CPH humano y murino . Se indican los genes homologos entre muestran en color amarillo .
ambas especies . Los genes de class I y de class II que se expresan
compuesta Por tut unico gcn a i DIU i a . hasty nuevc genes (i En cada naolccula concreta dc class I o II, Icts Polinlorfsmos
f l)RB1 - 9'1, enter los que se encuentran algunos scudogenes . Este estructur,iles sr concentran rn ciertas regiones de la nletlccula .
locus presenta ditersas ordenaciones gcnicas . Las tatnilias 1)Q I .a tariabilidad de la secucncia de aminoacidos en los antigcnos
y DP contirnrn cada una un grn Pare cadenas ct v otro para Ca- sic class I sc conccntra cn tees regiones principales dc los domi-
dcnas (3, yuc son cxprcsados, asi condo Lilt par dc gems adiciot nios a, y ct, . ParcCC yuC Cl donlinitt a ; SC Cneucntra 111LIC110 nals
nalcs quC Puccicn scr funcionalcs o no . conservado.
AI igual yuc ocurrr con sus 11on1ologos merinos, las cade- En Its mctlcculas dc class 11, rl grade dc sariabilidad tic-
nas a DR, DQ \ DI'sc asctcian cn las cclulas principalniciltc coil PCnc1C tic la Subrcgi(in y dc la cadrna poliprptidica . Por cicniplo,
Las cadenas li de su prctpitt locus . I .os Prttductos LIC Icts genes
DPA1 a DPBI SC asocian dando lugar a [as mctlcculas dc class II
HI .A-1)P, que SC Purden tictcctar medctntr anticuerpos csprci-
ficos . Dc la misma tornla, D()A I y D()B l codifican los antigc-
nos HL :1 DQ .
La organizacibn tannafio dc la rcgicin DRB es ditcrrnte rn
los distintos haplotipos flirt . 715 ;, siendo tambicn ditcrrnte CI
numcro dc cadenas fl yuC sc rxprcsm . El IOCLiS DRB2 cs tin seu- El ntimero de loci DRB es diferente en cada haplotipo
dogcn . Lets loci DRB1, DRB , s, DR14 w suCICn CxprcSar . I .os
genes DPA2, DPB2 ~ DQB3 surlcn see scudogcncs, Por ht yuc
no a expresan . Por rl contrario, los genes DNA, DOB, DQB2 DR 1, 10, 103
c DQA2 si quC Purdrn scr tiuaiionalrs . B9 -
(grupo DR1)
l .a region tic class II t :unhicn conticne genes yuc cO difiC ;u1
protcinas yuc intcrticncn en la presrntaciun sic antigcncts, Pcro
yuC no SOIL cxpresadas rn la supcrficir cclular . EStos "Cncs sus DR15, 16
(grupo DR51) B9
productos se cstudian cn cl capitulo 9 .
Sc ha cictcrnlinado Cl ordcn dc todos los genes I-ILA tic cla-
ss 11 yuc sc conocrn nacdiantc tccnicas dc trazado dc maPas ge-
ncticos dc grin tanlaflo . Esta rcgihn aharca unas 1 .(10(1 kh dc DR3, 11, 12, 13, 14
ADN, \ cl ordcn \ la ()I.ientaci()n~Lic Ios ditcrcntcs loci son parc- (grupo DR52)
citios a los sic Ios loci laonldlogos yuc aparcccn cn la region Lic
class 11 tnurina . DR4, 7, 9
(grupo DR53)
El polimorfismo del CPH se concentra en el surco
de union con el peptido y en las proximidades
del mismo DR8
Lt ;a dc Lis caraitrristi : .n h .isi :as dcl ( PH cs cl alto -r .ulct do (grupo DR8) -
polimorfsnlo i; variahilidad Cstructural i do Ids 1ctlcculas yuC cOt
difica . El Polimorfismo no csta rcPartido regularnlente a to lar-
go dc todo cl CPH . Los antigcncts dc class I ()a, '1 'la v iii Prc- Fig . 7.15. El numero de loci DRB es diferente en cada haplotipo .
scntan un polinaortisnlct nlttcho mcnor yuc los antigcnos clasicos Asi, los individuos con el haplotipo HLA-DR1, -DR10 y DR103
dc claw I L, 11 . En el apcndicr I SC inclu)r una lista tic las rspc presentan la disposicion que se muestra en la linea superior . No
cificidadcs do las distintas \ sriantcs alclicas de los antigcnos dc todos estos loci clan lugar a ARNm de cadenas DRIi .
claw h 11 .
la, cadcnas mas polin16rficas sun I)R(i y I)()(), micntras quc cl I .a mavoria do his amino,icidos pulintoSrficos do los antigc
polimorfismo do las cadcnas L)pp cs Ago mcnor. I)Qrr prcscn- nus do erase I v I I est5n situaclos cn I :t parts superior do 11 mole-
ta polimorfismo, micntras quc las cadcnas I)Ra sun prbctica cula, cn cl protirndo surco gtrc constitu\c Cl puntu do UIli(')Il Coil
ntcntc inNariablcs, v Serb sc conoccn dus alclos do las cadcnas cl peptido. Asi, la variabilidad SC encucntra concentrada casi to-
I)Ru . 1:,n las prrblacirmcs cxug;imicas, cn Isis quc lus individuus talntcntc cn la hasc do dicho surco o cn ],is parcdcs latcralcs do las
posccn dos haplutipos dcl (~PI 1, SC pucdcn producir 11tolcculls IlCllccs a cxpucstas al interior dcl surco. Las consccuencias de
hihridas do class 11, con ii na cakicna pcrtcnccicntc a coda ha cstn a.u11tu1,16611 .1c antinuicidos polimorficos con rcspectu al
plutipo. Esto genera una di\crsidad 1611 mayor do las ntulccu recrmocinticntu do los antigcnos por h:u- tc do Ids celulas T sc cs-
las cxpresaclas . tudiari con rnis dettllc en CI capitulo 9.
El surco de union con el peptido de una molecula de clase I AI contrario Clue los receptores de las celulas B, los receptores
es capaz de albergar a un peptido de 8-10 aminoacidos. de las celulas T suelen ser de baja afinidad, y solo reconocen
~Existe alguna razon por la Clue la evolucion no haya a los antigenos cuando se encuentran formando complejos
desarrollado moleculas CPH capaces de albergar peptidos con moleculas de clase I o de clase II . Existen moleculas
antigenicos de 3 o de 30 aminoacidos? accesorias en la superficie de las celulas clue tambien son
esenciales para Clue las celulas T puedan interaccionar con las
celulas diana. Estas moleculas ejercen diferentes funciones.
La determinacion de la estructura tridimensional de las
~Que otros procesos, aparte del reconocimiento de los
moleculas de clase I y II ha Ilevado a un conocimiento
antigenos, se producen cuando una celula T entra en
profundo de la manera en Clue se unen a los peptidos. Se ha
contacto con una celula diana infectada por un virus?
sugerido Clue las respuestas inmunitarias podrian ser
estimuladas o inhibidas mediante tratamientos con peptidos En el surco de union con el peptido de una molecula de
capaces de unirse a las moleculas CPH . ZQue utilidad tendria clase II se pueden acoplar peptidos de mayor tamano Clue en
el conocimiento del sistema de union CPH/peptido en el el caso de una molecula de clase I . ZQue ventajas puede
desarrollo de estos peptidos terapeuticos? tener este hecho?
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La generation de la diversidad 8
El sistema inmunitario as capaz de reconocer a / Los TCR son generados por cuatro grupos diferentes
muchos antigenos (Ag) y de responder ante ellos, de genes : los genes u y Ii son expresados por la mayona
mediante la generation de una Bran diversidad tie Lie las celulas T perifericas; los genes y y ii, por una
anticuerpos (Ab), producidos por las celulas B, y de subpoblacion de celulas T timicas y por una pequena
receptores de Ag, expresados por las celulas T. poblacion de T perifericas .
Las inmunoglobulinas (Ig) constan de cadenas ligeras / La diversification de los receptores TCR se produce
y pesadas . Las cadenas ligeras pueden see K o i . El numero tambien mediante la recombinacicin de segmentos genicos
de posibles puntos de union con el anigeno es igual al V, D y J, existiendo ligeras variaciones que dependen del
producto del numero de cadenas ligeras y el numero de locus implicado .
cadenas pesadas. / La recombination de los segmentos genicos V, D y J
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas estin esta controlada, al menos en parte, por dos genes
codificadas por segmentos genicos V y J . Las cadenas activadores de la recombination IRAG-1 y RAG 21, tanto en
pesadas tambien estan codificadas por segmentos V y J, las Ig como en los TCR .
pero la diversidad es aun mayor, debido a la presencia de / Ademas de las combinaciones simples de las
segmentos genicos D. regiones V, D y J, existen otras fuentes de diversidad de
La diversidad se genera mediante la recombination de los TCR y de las inmunoglobulinas, como la diversification
un numero limitado de segmentos genicos V, D y J, en las regiones N, la variation en las junturas y la presencia
que da lugar a tin numero enorme de dominios variables . de multiples regiones D .
Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas / La conmutacion entre [as diferentes clases de Ig se
sufren modificaciones estructurales despues de la produce mediante la recombination de los genes
estimulacion antigenica, en un proceso denominado VDJ con diversos genes de la region C, y mediante
mutation somatica . Este fenomeno no ocurre en el caso de diferentes sistemas de elimination de intrones isphcingl
los receptores de las celulas T. del ARN .
La capa :idad del sistcma inmunitario para reconoccr a Iris anti-

gcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts celulas 11 s,
do los receptores tic antigeno que cxprcsan las rclulas T . Aunquc
la hernia cn que la% celulas l N Lis celulas B reconocen a loos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohlaciornes cclularcs sort
capaccs tic rccrrno :cr una antplia ganta do anngcnos . Pest a [as di-
fcrcttci:ts cntrc Ices anticuerpos s, los receptores do Ias celulas T,
los proccso . celuhtrcs N' molccularcs Line gcncran la discr%idad tic
antlxn tipo% do ntolcculas son min, parccidos . IM cstc capitulor sc
cstudia la tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorr-
mc di%crsidad do anticucri "o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do las
celulas T (hCR, del ingics T icll receptors), catia throe tic cllos colt
una esprcifi:itlatl ,tntigcnica difcrcntc .
l .o% .utti:uctpo% l,rcscntan una noiahlc divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par.)
rccontrrccr lo% millomcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr -
no . :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra ca-
racteristica, tic tal forma que las IgE . Ixor cicntplo, %orn i .y,aies tic
unirse a los receptores tic F : tic Irr, ntastorcitos, micntras que hts Ig(i
son wpa:es tic unir%c a Irr% tagocitors . Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas las dcrnas proacinas junta% . 1)c Itcato, cl numero, tic
ant icuCIixrs que I,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu11cro tic gcncs (Iuc
conticnc nucstro gcnoma . ;( onlor cs posiblc gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? IA)% co):chtors aCCrca do la sintcsis tic anticucilxrs h,tn cam-
biado cornsidcrablcntcntc a lo largo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcn-
tc Irr 11111(110 Chic %c accr:o Ehrlich cuandor cmutcioi so teoria tic la%
cadenas iatcrales a principios tic cstc siglo qiq. 8'.l ) . Su con:cptor tie
la selection inducida Ixrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coil-
ccptcr ntodcrno tic sclcccicin clonal, cxrcpto por cl hc:lto tic que cl Fig . 8 .1 . Teoria de las cadenas laterales de Ehrlich . La
opinaba que cn cada celula cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% . combination de un antigeno IAg) con un receptor sintetizado
previamente por las celulas B (que en la actualidad se sabe que as
un anticuerpo) desencadenaba la production y secretion por parte
de la celula de mas receptores del mismo tipo . Aunque an el
TEORIAS SOME LA SINTESIS diagrama se observa que Ehrlich penso que una misma celula era
capaz de producir anticuerpos capaces de unirse a diferentes tipos
DE ANTICUERPOS de antigeno, es evidente qua previo tanto la teoria de la selection
clonal como el concepto de que at sistema inmunitario puede
Despucs de Ehrlich, la situation sc Inio mas contusa . I .os pror- generar receptores antes de establecer contacto con el antigeno .
blcnt% surgicrrrn dcbido a que sc contcnzarorn a %intctizar machos
La gereracion de la diversidad
ccmrptrcstos or~-anicos nut)-cu, c_ I .andstcincr file dcmostrandco nnitaiic'm son) .itica, xgiin el cual tin numcrco rclatnamcntc pc-
yut cl sistcnta innrtrllitarico cr .t capaz tic rcaccionar trcntc a cada clucno dc genes dc las cclulas gcrminalcs tta lugar a milt )eos ge-
uno dc cllos, producicndo anticucrpos especificos. No o se creia nus nttrtacios a to largo dc la tida cicl indi)iduo . Tambicn sc su-
1)osiblc yuc cl sistcma inmunitario hul)iesc sidco c.tpaz, mcdiantc girio cite podia cxistir tin cicrto nuntrro dc scgntentcos genicos
scltccicrrt natural, tic conscn- ar los genes dc todos estos anti- yuc SC rcconil)inari.tn I).tra dar lugar al gen V completo . I)urantc
cuerpo% dirigiders Irente a compuestos artificialcs sintctizados rccl cortc v reconstruction ticl AI)\ sc podian insertar nnCxoS nu-
cicntcmcntc. Ftito Ilcm al dcsarrofo dc la hip6tesis instructi) a, SC- clctitidos cn los cxtrcmos scuicmados aumcnt :utdo .tun nras la
gun la cual una nuolccula dc anticucrpcr flexible scria ntodilicada ) ariabilidad, Icn6meno quc sc cicrnonina dis crsidad cn la region
por cl antigcno, dando lugar :a till punto de union conIPlemen porque la secuencia no once codificada en [as cclulas gcrntinales .
tario. Con cl CSPcctactrlar ticsarrollo do la hiologi.t n10lccular a to Otra po sibilidad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do la
largo dc ]as dccadas dc 1950 v 1960, la hipotcsis instructix- a sc utilizacilon do tin panel do seutic>genes Para modificar la% secuen-
hizo insosteniblc, )a clue yucdo claro yuc cl mccanismo mcdiantc cias cicntro dc la region variable mcdiantc tin proceso dc Con-
cl yuc sc tcndria quc Ilc) :u- a cabo la su1)ucsta -instruction- scn- ti-sicin genica . Dc csta mantra, sc abrian cinco caminos posiblcs
cillarncntc no c\istia . Los ccmccptos sc imirticron dc nucco, fi -cntc al problcma dc la gcncracion dc di)crsidad :
las tcorias sclectiras x- olx icron t ganar adcptos, proponicndo li " I a nnrltiplicidad dc genes dc la region V to Las cclulas germi
nalrncrttc Icrnc y Burnct la tcona tic la sclccci6n clonal . Scgun nalcs.
csta teoria, cada lint6cito produce tin unioo tipo dc innnrnoglcr " La nrtttaci6n somatica .
l)ulina, y cl antigcno ,clcccioona \ cstimula las cclulas yuc produ- " La rccombinaci6n somatica cntrc Icos clcntcntos qut ccnnl)oncn
ccn cl ti1)o tic in numcrglohulina aciccuado. tin gen dc la region V.
Sin embargo, csta tcoriu no cxplicaba cl problem.( dc la di- " I .a cc)mcrsicin genie:( .
)crsidad dc los anticucr-pos . Una solution consistia cn acimitir " La aciicicin dc nuclc6ticios .
(Iuc txistia till gen independicntc par:( cada :uttitucr1)0 es1)ccifi- En la actualidad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr ic-
co . Fsta solution prescntaba tin problenra inntediato . Se subia ncn cn la gencraci6n dc di\crsidad cn lcos rnamitcros l;fH. R. .3) . Es
quo: las caticnas [it eras presentan tint secuencia dc antincoacidos intcrcs.mtc cl Itccho dc yuc cn Icrs tiburoncs la di)crsidad surgt
) Ariabic cn la mitad dc la cadcna, micntras yuc la otra mitad Prc- exclusi)amcnte det)ido a la cxistcnci.t de tin Bran nunxro dc ge-
scnta unit secuencia constants ; tic la misma forma, ]as caticnas nes clue ccxiifican anticucrpos, sin yuc sc produzca cn esta espe-
pcsadas presentan )ariahilidad cn un :t cuarta parte dc la cadcna, cic la recombinaci(rn somatica, micntras yuc cn las axes cl nu-
micntras yuc cl rcsttr cs constants. Fn C.tso do yuc cxisticscn tall- mcro c1c gcncs yuc codifican anticucrl)os CS mtn' I)cyucfo, pcro
Los genes, ~ccinto era posible clue cstas secuencias constantes Iire cl grado dc comersicin genica cs nun clc)ado jx . cap. 15) .
stn imualcs cn todcrs cllcrs? I)rt)er) BCnnett 1)ropusieron una so-
lucicin a cstc problcnta, sugiricrulco yuc las partcs constantcs )
)ariables dc las cadcnas estaban codificadas pcrr genes diferentes, VARIABILIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS
quc cxistian solamente uncr co Limos pcocos genes yuc codificaban
las rcgioncs constantcs i :( :1, micntras clue Ix, rrgicrncs )ariablcs Las illntunoglcobulirras estan compucstas dc cadcnas hgcras 1)t
Iran coditicadas pcrr una gran cantidad dc genes diferentes . sadas; las cadcnas ligcras pucdcn scr tic tipoo h o i.. Conlo practi-
;Altora la tcoriu t'u solo tcnia yuc cxplicar como cr :t posiblc sc- camente cualyuier cadena ligera se Puccie tombinar con cual-
mcjantc multiplicidad dc regiones xariablcs! Para intcnttr solu- yuicr cadcna pcsada, cl ntimcro tic I)osihlcs 1)untos tic union coon
cionar estc problcma tic la di) crsidad, sc ProIrtrso cl conccpto dc cl :urti('cnco Cs igual al 1)roducto (ICI niimtr0 do catitnas I)csadas
Generation de la diversidad de anticuerpos
1 . multiplicidad de genes 2 . mutation somatica 4. Conversion genica 15 . Adicion de nucleotidos
V
+seudorregiones V +J1 12 Jn l
fpn V2 . .OVni +nucleotidos II
recr~ l i recumbmacion
lV I J2
proteinas de la region V
Fig. 8.2 . Se hall propuesto cinco mecanismos mediante los en la ontogenia de las celulas B, y conduce a la production de
cuales el sistema inmunitario genera diferentes regiones V en las una proteina con elementos codificados por diferentes segmentos
cadenas H y L de las Ig : genicos.
1) Multiplicidad de genes . Existe tin gran numero de genes 4) Conversion genica . Se pueden copiar diversos fragmentos de
diferentes (V1-Vn), y cada uno codifica tin dominio V ADN de una serie de seudorregiones V en la region V para
distinto . modificar la secuencia de ADN.
2) Mutation somatica . En la ontogenia de las celulas B se 5) Adicion de nucleotidos . Cuando se cortan las regiones V y J, se
producen mutaciones del gen V initial, clue dan lugar a genes pueden insertar nucleotidos antes de unirlas en las clue se
diferentes en cada clon de celulas B. codifiquen aminoacidos adicionales .
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de Los cinco mecanismos intervienen en la generation de la
segmentos genicos (J1-Jn) clue se recombinan y se unen a la diverslclad de los Ab de los mamiferos.
parte principal del gen de la region V. Este fenomeno se produce
Variabilidad de las inmunoglobulinas
t cl ntimcro dc cadenas li,~cras . 1'artc tic la c - ariahilidad dc la es- Ioma )Cnr11oreS dC cclulas 11 monoclonalcs productoras dc anti-
tructura dc ],Is ill nrtrn0L;lohulinds SC tlehc a las intcraccioruc Cn cucrpo i . t)bscrc iron yuc la , ariabilidad dc la% cadenas litcrsu i.
ire estas dos cadenas polipepticlicas ditcrcntes . Por cicmplo, si sc co>nccntraba cn tl-CS rcgiomCS hil,cnv- iahlcs, rodcaclas porr una
ezisten 10' cadenas ligcras ojitcrcntcs, cads una (IC Ids cualcs Cs Ca- scric do aminoacidos c,tructuralcs yuc prescntaban pocas saria-
pal. dc unirsc con cuAyuiCra tic la,, Ifl' cadenas pcsaclas ditcrcn- cioncs . Estas rq~iomes hipcrcdriablcs sc cicnominan rcgioutcs dc-
tes, tcoricarncntc son posiblcs 10' anticucrpos coil ditcrcnte tcrminantcs dc la complcn,cntaricdad f R1)( . ) \, Como sc ha
csl,ccificiciad . Para cada Lit)() tic ION tilx>s CIc CICICIMS Csistcn me dCr11oStI- ddo Postcriormentc, spin Ix, yuc cstal,lcccn cl conltactor
canismos t1c diccrsificacio'm indCPCndicntcs, ca yuc cstan codifi- toil cl antigenoo .
cadas cn cromosornas ditcrcntcs i,fq. ,1'..3). Los estudio~s iniciales tirerom Ilex :ttlos a Cabo en ratomes, una
Ell polirnon-Iisnto do Ids innurnoglohulinas sC dcbc a cariacior especie cn la yuc nacnos cicl 5)'%, dc Iors antiCzrcrl,os ContiCllen ca
rtes cn zomas mut discrsts dC 1 .1 m<,Iccula ,411. ,"'.-f) . 1-:n primer clenas -1 ., por lo yuc la di\crsidad cs mcnoor . i Esto cs clebitio al pe
lugar cstudiarcrnos la variabilidad idiootil,icd, Cs c1ccir, la yuc ',it[-- qucfiur n6ntcro dc genes Vi, c1cl raton, s Dc csta tirrma, 12 sc-
-C como consccuencia dc la xariab)lidad dcl Iwnto tic union corn cuencias dc cadenas i. dc entrc ]as 19 yuC SC Cstudiaron resultaron
CI anti ,cno . scr idcnticas, micruras yuc las otras , sol :uncntc ditcrian cntrc Ni
habat \ Wit analizaron las rcgjoncs variables a partir dc las sc- v dc la secuencia pro tortipiCa Cn tutus pocos aminoacidos) hr7 . R-i'i .
cucncia, tic arninoaciclos dc muchas cadenas IiL;cras \ pcs:tdas. 1)c la misma mantra, la variabilidad tic Las cadenas pesadas
Utilizarom comer tircntc dc antictrcrpos itlcrtticos cclulas do snit tantbicn sc conccntra cn trcs rcgiornes hipcrvariablcs, czisticndor
una cicrta \-ariabiliclacl residual a ambors Iado~s do las RI)( :
(fq. S.G1 . l as rcgiomcs cstructurdICS tic las cadCn:ts PCSadas I Ids sc-
cucncias situadas cntrc Ias Rl)( ) sC puCcICn cl :tsificar cn gr - t~ptrs,
localization cromos6mica de los genes del CPH y de los receptores de antigeno
scgirn CI parccido o icicnticiad tic sus sccucncias (;Jiq. ~1'. -) .
peptido rat6n ser humano
IgH 12 14 115, 16)
16 22
r: 6 2
TCRu 14 14
Variabilidad de las cadenas ligeras i.
TCRj3 6 7
TCR ,f 13 7 cambios de bases con respecto a la secuencia 7- prototipica
TCR6 14 14 posici6n 0 25 50 75 100
CPH 17 proteina de mieloma

6 -
SAPC 178 1r -- ---- T- -1--14
b2-microglobulina 2 15 HOPC 2020 L- I 2
Fig. 8.3 . Los numeros indican la localization cromos6mica de los

SAPC 176 / - - I 1
RPC 20 / 1
genes de los diversos peptidos en los seres humanos y en el raton.
Todos los loci estan completamente separados, con la unica Y 5606
exception de la cadena 6 del receptor de las celulas T (TCR), en el Y 5444
mismo loci que la TCR(s .
PC 5060
variabilidad 150 -
Variabilidad de la estructura de las inmunoglobulinas
W; 1 . isotipica 2. alotipica 3. idiotipica

100
0
0 25 50 75 100
posici6n
Fig. 8.4 . Todos las inmunoglobulinas presentan la estructura Fig. 8.5 . Secuencias de aminoacidos de siete proteinas i.1 de
tetracatenaria basica . La variabilidad de las mismas es de tres mieloma murino . Las posiciones amarillas indican identidad con la
tipos: secuencia prototipo (MOPC 104E), mientras que las marcadas en
1. La variabilidad isotipica aparece en la linea germinal de todos rojo corresponden a las diferencias. Derecha: n6mero de
los miembros de una misma especie, dando lugar a las cadenas modificaciones de bases del ADN necesario para que se produzca
pesadas (to . 6 .7. o;, u), a las cadenas ligeras (Igx, i.) y a las regiones la correspondiente alteration en la estructura de aminoacidos. En la
estructurales V (subgrupos). 2. La variabilidad alotipica se debe a parte de abajo se muestra un grafico de Kabat y Wu, en el que se
la existencia de diferentes alelos dentro de una misma especie. representa la variabilidad de las cadenas ligeras, expresada como
3. La variabilidad idiotipica se debe a la diversidad de los puntos el cociente entre el n6mero de aminoacidos detectados en una
de union con et antigeno (paratopos) y, en concreto, esta cierta position y la frecuencia del aminoacido mas reiterado en esa
relacionada con los segmentos hipervariables . misma position (comparese con cap. 6) . Flechas: lugares en los
que aparecen aminoacidos adicionales en algunas de las
secuencias estudiadas .
La generation de la diversidad
Variabilidad de las cadenas pesadas totIJIMCtttC clifcrenCiada, eino yuc Clucthn separadots por UtIOS
1 .500 pares de bases. Enti-C los scgntentos \' t . ( : se cncuentra si-
tuado tin pcclucno tranio dc Al)\ dcnortninado set mcnrot I ticl
variablei- 150
dad inglcs joiuittq, union), que cn ]ON CrOMO-,alma-, rcordenados Cst.i
de las UnidO directantcntc al seg,mcnio \' . ~ El set mcnto> J no sc tlchc
cadenas confundir con la cadcna J clue aparccc cn Ias IgM \ Cn ]ON di-
pesadas 100 tncrOs tic IgA . ;~
50 Estructura del sistema de cadenas ligeras . El scgntcnto gc

niCo \'K Cotdific :t la rrgiottt \' Lie I .ts ctt]Cn .x ligCr;ts Lie ;uttiCUcrp0S,
h.tsta CI :urtimriciCIO 95 inclusitc, Cl scgtncntot gcniCO Ir< codifica
CI rCStt) de la region \' ~flt . 8A, Solo C\Istc lull gctt para la region
constants, pero en los hombre-, dc ION '6 gCncs de \'t;, 35 salt
20 40 60 80 100 120
position potcncialntcnte filnciomalcs, 10 muestran cictcctos Ides t 25
sotn Scud0gcncs . I)urantc cl proceso dc dilercnciacioin tie las cc
Fig. 8.6 . En este grafico de Kabat y Wu se observa que la IUlas linl6idcs sc produce tin rcorcicnamiento del AI)N dc mode
variabilidad se concentra en tres regiones del dominio variable de yuc unot do lo', genCS \' se title coil unit dc ION cincot genes 1, dc
las cadenas pesadas. manes que se puccictt ol,tcner unas I50 reggiones cariablcs dc
Ias cadenas r: 130 > ;,) . Cacia scgmcnto \' \a prcccdido pots Urta
SCCUCnCia SCna1 o hdcr, que COtlSIStC en ttna Corta SCCUCnCia hi-
drottitb.t cncargada tic dirigir la cadcna hacia cl retiCUlo Cntto-
RECOMBINACION DE LOS GENES
ltl:tsnt.iticot . 1 . :t %CCUCnCia IIIICr CS C%Cindid:t ell diCho rCtiCUIO cn-
DE INMUNOGLOBULINAS
dOplasm tit:O V, a Coil till UaCioin, la ntotlccula cs proccsad :t a trascs
dc ht via do %CcrCCio'nt intracclular .
Los segmentos genicos V y J de las cadenas El lOCUs del gin }. ItLiIMttttt ContiCnc tin grupo tic gcnCs \',
ligeras se recombinan para dar lugar a tin gen perct each UIIO Lie JO-, ? genes C: sc acompann de Lilt tinicot gen J.
que codifica el dominio V Sin embargo, cl ltrOCCSO do rccotntbinaciom \'-J cs parccido al clue
(-On la iia ~xi.iccio~~t : c la , tccnicas ~irl - \I)\ rcomthin .tntc, sc sc ha descrito part Ias CadCnas rc ff11 . 5' .91.
pudoi Cntln-cndcr cl anahsis Lie lots genes clue CodifiCan loss anti Tras la rcotrdcnacio'tn, siguc c\isticndo tin intr6n (sccucncia
cucrpos. ,A rain de CStttN Cstudios, se descubrioi que Ias rcgioncs intCl-C:tl :tti :t no codifcadorai cntre lots genes I s. cl gen yuc co
constantcs v sariablcs dc Ias cadenas lit rras est n cotdifiCad;ts pOr difica la region (:. A COntinuaci6n, todo cete scgntcnto c1c AI)N
dots scgntcntos indcpcndicntcs do :'\l)\ . En Ias cclulas que not !oicsdc cl lidcr hasta cl c\trcntot del ;gcn incluidots lots intro-
produccn .tnti000rho%, CNIOS SCgmcntos QCt11COS SC Cncucntran ncs i cs transcritoo t . da IUgar a ARti nuclear hcterotgcnco
ell l)Ouici0 IICS nIUV distantcs dcntro del cronutsontt, nticntras iAR\ltn), cs dccir, AR\m no procesadot . N'US tardC, SC IICta a
yuc ell Ias ccluhs (]Lie Si clue Ion produccn los scgntcntOS Sc cn- Cabot cl proccso do Chntinaci6n tie introncs lsplici ;Jgl, Obtc-
cucntran m.is pro'tsimos . Sin embargo, los dos scgmcntots gcni- niendotSC tin AR\nt clue pucdc scr traducido para dar 1Ugar a
cots not sc llcgan a unir dircctantcntc, ni sigUicra cn Una Cclula 11 protcinas.
El grupo VHIII de cadenas pesadas humanas
estructura RDCI estructura RDC2

position
1 1 ^~ 20 30 35 36 40 50 52 53 65
L i I 1 il_i I - I ! I I
TEI
EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT F S T S A V' Y
wLvR QI AI PI GI K G L E W! V G W R Y E G S S L T H Y A, V S V Q G
BRO
YYNIMN SIA I G-TIIAIGjDj~Y,

TUR
IR V L S S Sjik
POM
L GI K,
1"" SL NI Di ~! DI
TIL
V I , Z G LL
_S -! V_ S Z SI
Mu
TRGGLE ~,LVFS , VT ! FYTE L
WAS
K - IQ F,
DI IM! E'A IN SI
AI
Fig. 8.7 . Esquema en que se comparan los 65 aminoacidos del muestran en rosa oscuro . Dentro de tin mismo grupo, la mayoria de
extremo amino de seis mielomas humanos del grupo VHIII con la las diferencias se concentran en las regiones determinantes de
secuencia prototipica TEL Los aminoacidos identicos a los clue complementariedad RDC1 y RDC2 . La tercera region hipervariable
aparecen en TEI se muestran en color amarillo ; los aminoacidos clue no se muestra en la figura .
difieren de los que aparecen en la misma position en TEI se
Recombinacion de los genes de inmunoglobulinas
Los segmentos genicos V, D y J de las cadenas uno discrsidad adicional, dchido a la csistencia do un tcrccr scg-
pesadas se recombinan para dar lugar a un gen mcnto gcnico 1) (dis crsidad ) i;/itf. N .10) . El ugmcnto 1) Cs nntr s a-
que codifica el dominio VH riahlc, canto cn to rclatiso .tl nuntcro do codoncs coma a la sc-
r~ ir,>> I-rri .thlc do Ltti ' .xlci .u pcsldas tambicn csti codificada cucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos quc SC UnCn al
pr~r ~cgntcnurs'i, nii<~s din embargo, cn cstc caso sc gcncra dc .\trano, cste segntcnto csti compucsto por dos aminr~:icidrrs ; cn
Produccion de cadenas ti en humanos
Fig. 8.8 . Durance la diferenciacion de

CK las celulas pre-B se produce la
recombination de uno de los diversos
ADN de genes Vrc del ADN de la celula germinal
V2 V3 Vn 1 2 13' ;4'.5 la linea (V1-Vn), que queda apuesto al segmento
germinal Jr< (Jr<1-JK5) . La celula B transcribe un
segmento de ADN a un transcrito de
ADN de la ARN primario, que contiene uno
V2 '114 J5] secuencia interpuesta de gran longitud
celula B
con segmentos J adicionales e intrones .
Este transcrito se procesa a ARNm
mediante la reunion por elimination de
LV2 41[J5 [_ Ca intrones (splicing) de los exones y es
por-A primario
traducido por los ribosomas a cadenas
kappa (k). En la imagen el ADN de la
celula B se representa en marron claro,
' V2 4 Gc ARNrn el ARN en verde y los peptidos de
poh-A inmunoglobulinas en amarillo . Sdlo se
muestra uno de los multiples
cadena reordenamientos posibles .
VK CK kappa
Produccion de cadenas i. en humanos
:01r . I , 11-'-
Vt I Vn J1 C1 I J2 C2 I IJ3I''~ C3 LJ4 C4 J5 C5 JG [C6 J7 C7
~ 1 J2 C2 ADN de la celula B Fig. 8.9 . En la diferenciacion de las

IV celulas B, uno de los genes Vi. de la linea
germinal se recombina con su
correspondiente segmento J, originando
I - ~V1 J2 C2 ARN primario uno combination V-J . El gen reordenado
es transcrito, dando lugar a un ARN
primario que contiene intrones
(segmentos no codificadores intercalados
V1 J2 C2 ARNm
entre los genes), exones (que codifican la
proteina) y uno cola de poli-A . Este ARN
es sometido al proceso de elimination de
intrones y da lugar al ARN mensajero
V1 i C2 cadena lambda (ARNm), que es traducido posteriormente
para formar la proteina correspondiente .
Recombinacion V-D-J en humanos
V- D1-D30 JO J116
t - genes
CH de Fig. 8.10. En el loci genico de las
V3 -- !, Vn V~ 3 ADN de cadenas pesadas se recombinan tres
I ---j L--
la linea segmentos, para dar lugar a un exon
germi- (gen V-D-J) que codifica el dominio VH .
nal De los mas de 80 genes V, unos 50 son
funcionales, mientras que los restantes
son seudogenes. En las celulas B uno de
ADN de la celula B
los genes V se recombina con uno de los
treinta segmentos D y uno de los seis
segmentos J, produciendo un gen V-D-J
gen V-D-J funcional.
funcional
La generaci6n de la diversidad
los que se linen a fostitrilcolina se insertan Itasta oclto antimr,tci son actnos carcccn tic cclulas T y It maduras, t- a yuc no son ca-
dots, los anticucrpos antilcuno ctreccn dc "to: scgntcnto . Atictnis, paces tic sinteticar rcceptores tic ]as cclulas T ni innnutogh)btrli-
NC I)ucdc f6rrnar una rctioin 1) do ntat()r tantano motlianto la in nas, rcspectkamcntc . Sc ha demostrado quc la intcrleucina-7
scrviorn do multiples segmentos 1) . l.a region 1) I)ucdc scr Icida se 11 .-7 'l, una citocina quo: produccn algunas cclulas tic] cstronta tic
grin trcs pautas tic ICCtUra ditcrcracs, sin yuc se gcncrcn codoncs de la ntctiula ()sea, rclula of grado) tic c\prcsion tic los ;~cncs R;\G
intcrrupcion do la Icctura, to yuc hacc yue Sit al, (n- Mcion a la di- I y It-W-2 . Loos cstudios con sustratos tic A1)\ sintctico)s quc
ccrsidad sea atin nt .ttor. Vista la tcclta se hall dctcctado .;ll scg- conticncn sccucncias Itcl,ta V nonatttcr'lcas, junta) corn sccucncias
rncruon 1) ell la ,, lincas gcrrninales . En el cromosonta 14 So: cn- no crnp,u- cjaxias tic 1 2 c 2 .3, l,asos t. I( .-\(i 1 s 1t-\G2 purific ;ttios,
cuontran 87 scgntcniw V1t, do los yuc al menos 32 con-rcsl)ondon hall dcnaostrado yuc cstas I,rotcinas intertiencn ell la toWmacion
.t scudorgcncs . Rcsulta intcrcsantc yuc, adcntas, sc cncucntrcn go tic] complcjo sinaptico cntrc dons RSS. La printcra fasc dc cstc
tics VI I y I) adicitmalcs en Ion cromosontas 15 y 16, alguIM de los I)roccso consists cn la union dc R,A(i-I con la sccucncia nona-
cuales poxiria scr tiutcio)nal, atrnyue todasia nor existen c\- idcnci ;n do ntcrica para yuc postcriorntcnto Io Raga RA(;-2, yuc no SC pue
yuo ct)ntril)ut .ut ntas a la di)crsidad . La unittit ntcdiantc rccotntbi- tic ligar al ADN po)r si solo, cerca tic la sccucncia no cntparojada
nacioin tic los scgntontos V, D v I do Ias cadcnas pcsadas CS una do (do: scparacion Y dc 12 bases. Dcspucs SC prodLICC la sinapsis cntre
]as tircntcs principalcs do tariabilidad cn la region tictcrntinantc Ias sccucncias not cntparcjadas dc 12 v 23 bases. Este prtrccso ptre-
tic la contplententaricdad lil)C3, yuc CS una parts esmcial del pun de set- mcdiado poor cl complcjo 1Z'\(i I RAG-2 en la sccucncia net
to) tic union con cl antigcno . En algtutos sistcntas, coma la fantilia cntparcjada do 12 bases del no)ttantcro of por cl contl)Icjo 1L\G 1
tic los anticuorl)os antidcxtrano, cast today Ias difcrcncias cntrc Ions ell la sccucncia do 23 bases del nonantoro. Dcspucs do la union, sc
:utticucrpon so cornccntran en dicha region . produce la cscision dirigida por Ias secuencias heptantcricas en los
hntitcs cntrc [as rc ,ioncs codificadoras V (1)j-j v los hcptarltcros .
Las regiones V se reordenan y expresan de forma La cscision comicnza introducicndo una pcyucria soluci6n
programada, durante la primera fase de la vida fetal do continuidad en Ias pro)xintidadcs del cstrcmo ;' del hcptantc-
( :uando so : inrnuniza a ditcrcracs anintalcs coon cicrtos antq cru)s ro scital y do la region codificadora . Esta zona se cam ierto lucgo
durantc la s At octal o al poco ticntpo Lie[ nacinticnto, la capacid:td
do rcspucsta frcntc a cada antigcno aparcco cn till montcnto) de
tcrntinado, for quo: sugicrc la cxistcncia tic till proccso de dcsarror Secuencias de recombinaci6n
Ilo prograntado . Ell la actualitlad, sabcntos title CIL ]()S 1101111,11-0 C11
primer lugar cntran on jucgo Ias rcgioncs V may prtiximas a Ias rc- 2
gioncs 1, sicndo notable cl Itcclto dc quo: la sccucncia do V6-1, cl cadena kappa cadena pesada
gcn V tnas pro')sintor, cs tinica )- csta Neil conscr ada . En Codas Ias
espccics do primates estudiadas csistc una irnica copia dc estc gcn,
t, dcntr() do una misnta cspccic no sc ohscr)an tariacio)nes de la sc-
cucncia. Entrc los sues hunwnors Y taros primates solantcntc )a-
rias Lilt 2"i, dc l()s nucloo)tid()s,
Este rcpcrtorio total c()titiClIC una clotada cantidad tic auto:ut
ticucrpos, lo) quo: sugicrc yuc la autOinnutnidad podria scr dcbida,
al men(),, ell parts, a anonnahas cn cston protccso)s prcliminarcs . En
lots tuntorcs tic Milks 11 inntaduras tantbic» SC ohscrt a una abun-
tiancia :utorntal do deterntinados segmentos V, aparccicndo 20 seg-
rncnto)s V cn cl S5"'i, dc ],is Icuccntias lint6citicas cronicas .
La union de los segmentos genicos esta

controlada por secuencias situadas en los flancos
de los genes V, D y J
I .) rc :~nt~l)itr,r~it;n do Ion scgntctttos gcnicos CS tin aconttc :itttirtr
to, cscnoal l) .rra la e.cncracioin dc genes futtcionales dc ] .is regl(mcs
tArial,lcs Lie Ias cadcnas ligeras v pcsadas. Sc cntpieza t conoccr cl
ntecanisnto exacts) mcdiantc cl cual se Ilct a :t caho esta rcconnbi-
n.tciiin, ;tl ltaherse descuhicrto secuencias yuc IMI- 000rt actuar
c()nur schalcs dc rcconthinacibn (fiq . 8'.11) .
1'na do cstas sccucncias se cncucntra -corricnte abajw" (3'j
Lie lots scg,ntcntos gcnicon V 1) . (~onsisto ell cl hcptantcr()
(ACA(i IY; of tin analogo tic] ntisnto, scguido por till cspaciador m exones r adenosina
CLIVA sccucncia tit.) NC Ila cortiSCI-Vado )-, a continuaci6n, cl non.intc-
. intrones : secuencias no
E c-t guanosina
ro) ACAAAAACC () tin analog( del mismo . Inntcdiatantcnte emparejadas
-Cotrncntc arriba- i; 5'~ do todon Ion scgntcnto', 1) \ I do Ias lincas gcr
z citosina o timosina
minales, sc cncucntra la sccucncia scnal corrcsporndionte, forntacia
tanthicn por tin nonantcro v till hcptantcro scparados por una sc-
cucncia no Comer\ada (23 bases'). la sccucncia heptantcrica t. nor Fig. 8.11 . Se ha propuesto que los acontecimientos
recornbinatorios que se produces al unirse los segmentos V y J
nantcrica quo: se cncucntra a continuaci6n dc till scgntcnto VI-, \'11 (cadenas ligeras K) (1) y V, D y J (cadenas pesadas) (2) son
o 1) cs complcntcntaria corn la quo: precede al scgntcnto) It , 1) o /H facilitados por el reconocimiento por parte de RAG-1 y RAG-2 de
con cl yuc sc recombina . Los trantos do bases no cmparcjatias, una lay secuencias de bases de los intrones que se encttentran a
Lie 12 bases do lontgitud t, cl ()it- () dc 23 bases, 10 title corl-cspoliclo: continuaci6n de los extremos 3' de V y de D y lay que precedes al
extremo 5' de J y de D. La secuencia de los espaciadores de 12 y
a una v don \trcitas coniPlotas tic la doble ltclice, rcspccti\'atncntc . 23 bases no esta conservada, pero si to esta su longitud, que
EI proceso do rccornbirlaci6n csti controlado, al ntcnors ell corresponde a una o dos vueltas de la helice del ADN, de forma
parts, poor dots genes acti,adores de la reco)ntt,inacion i RA(i-I c que lay secuencias hepta y nonamericas aparecerian en el mismo
lado en lay dos helices del ADN, permitiendo la interacci6n de lay
RAG-2, del inglcs rccomhinrttiort raclirottin~7 i7crrc~) . Sc ha ticntos-
proteinas RAG.
trado yuc Ias ratones ell Ion yuc Ias genes IL\(i-l v IL,W-2 no
Recombination de los genes de inmunoglobulinas
por action tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna, acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \''
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc I`Ji i . 8.13'1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc
pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC pro- ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucir dcsplazanticntos do la pall
duce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011 .1 an- to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
tcs dc la union iJia. 8'-1Zi . cucrpos yuc sc producer no SOIL fil.1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs pa-
El punto en que se unen los segmentos genicos V rccidas .tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t . Ill, pudicndo) rcsul
y J puede variar ligeramente tar atcctados hasta 10 nuclctitidos . ./in 8.14) . Adenaas, czistc una
i
l .a cnstcntia do ligeras tarrtciontcs cn cudnto) .t Los I)()sicio)ncs vii cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
quc sc rcctnnl)inan Ion segntci)u)s genera aun n)as ditersidad . inscrtar unos cu .tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t . III o
Por cicn)plo, cl antinoacido 9; de una cadena ligera n suck estar \'I I t . 1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ,").1Z) do ADN . La
codificado por cl ultimo codbn dc[ scgmcnto ,,ci ico \' ; cl anai- adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (JCtt()ntlna ditersidad de ] .I rc
noacido) 9(i suck cstAr codifie:tdo po)r Cl primer triplctc ticl scg- gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
ntento Ih . Sin embargo, cn algunas ocasioncs, cl antinoacitio yuc tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adul-
oittpa la posici(Sn 96 csta ctxiifitado por un triplctc hibrido, ti)r- tos sc oltscrt an segmentos N tic Bran Itntgjtud . Dcbjdo a esto, la
.
ntado por ht segunda t la tcrccra base, o silo por la tcrccra, dcl t :u'iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
prin)cr triplctc dcl scgmcnto) Ih, t . la printcra o dos prinxras ba- los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .
Mecanismo de la recombinacion V-D
Escision Escision
v l
91 AIG',A T ITAFCITA
17 I9'12
7 ATGAT
-IT I TI A
13
bAT` T ACITA
7 23 9 1 9 12 7
f~TI. A l ATGAT
formation de la horquilla
1
~!,Aii`, 1~-( IA ~C T'IA~
T1I All IAITJ
rotura en una cadena
resolution de la horquilla
adicion de region N Fig. 8.12 a) Tras la sinapsis de less secuencias de less senales de
recombinacion ISSR), less dos SSR son cortadas con el ADN
interpuesto y se unen en sus extremos terminales para
conformar un ADN circular aislado (b) . c) Los extremos de less
dos hebras de cada region codificadora se unen de forma
irG,ATATATACITA lGAGATATGCC AC;TA covalente para formar una estructura en horquilla, estructura
0
t- _
que se rompe introduciendo un espacio en una de less cadenas,
T T!A~'IT AT A T GAI,TJ IC T',, C' A
C G G T T'GA- T
en un punto aleatorio, mediante la action de una endonucleasa .
d) Los huecos en la secuencia son completados mediante
union y relleno sintesis de ADN y se ligan los dos extremos . e) La rotura del
ADN de una de less dos cadenas determina la formation de
secuencias palindromicas (p), que amplian el tamano de la
region juntural (indicada con un recuadro azul) . Se consigue una
~G',A GI A T A T G CPC A T',, Ai~ TI A diversidad todavia mayor mediante la adicion de nucleotidos
F1 T'C~T A T A C',,,G',,GIT'A TIGtAT (diversidad de la region N) por action de una deoxinucleotidil
transferasa terminal, fenomeno que se produce sobre todo en
los reordenamientos de less cadenas pesadas, pero se puede oar
union y relleno en ciertos subtipos de cadenas ligeras (f).
Diversidad de cadenas ligeras generada mediante recombination variable Fate coitccpto x ha %i%to rctorzado por lor% c%tudios Ilc%ados
.t cabo ion un .t tamilia do anticucrl)o% capacc% tic unirw al anti-
ADN gcnor f tstitrilcolina . Se hall wcucnciado to talincntc lox wginento%
de la cldck C C 'T G . I \'I I dc l9 anticucrpos tie CstC til)or . 1)ICZ dC Cllr r% I)rCSentall 1111.1 sc-
linea TL G cucniia identica i~~prototipica-1, micntras tluc lox otrors nuccc
germinal diticren dc c%ta sccucncia cntrc unit v ocllo aminoacido%. El gc
ADN noina de la eclula germinal sorlantcntc conticnc la %ccucncia --pro r
T G 'IG
rec ombinado totipica ,, , to yuc indica quo la% otra% sccucniia% dcbcn hahcr sttr-
gidor Como conwtucncia tic nt1itacioncs %olltaticas (fiq . 8 .15) . Es
95 96 95 96 95 96
soa ,prendente yuc toklas lax niutaciones sc dctcctaron ell innuulo-
i
ptoteina Pro tTrp I Pro I Trp FPro I Pro glorbulinas dc 1 .1% clascs Ig.\ c Iv(', for yuc %ugirrr yur la% nutta-
ciotnc% cstan as, rtiadas coil 1,1 tonnu1t .1tion Cntrc lax ditercntcs cla-
PC 2880 PC 661,' .: PC - 1410
%C% t1C illnttrnoglorbulinas . Logicatncntc, %cran sclccciornada% la%
cariantcs sontaticas quo: prcwnten unit mayor atinidad porr cl ,111
Fig . 8 .13 . Las secuencias Vx21 y J1 de la linea germinal se tigcno, conlo sc 11 .1 observador ell cl trio tic Ion anticuct-lurs tfcn-
pueden recombinar de diferentes maneras, dando lugar a lax ic t titstin -ilcorlina, en lox yuC Ias variantcs prcwntan mavorr,tfilli-
tres secuencias de aminoacidos diferentes que aparecen dad yuC lo% Allti"ICrl)oa akiiliCAtlor% Cn la linea germinal .
en lax proteinas PC2880, PC6684 y PC7940. PC2880 contiene
prolina y triptofano en las posiciones 95 y 96, debido a un F\isten algunor% datos tluc indican quo la rcgioht del .-11)\ yuc
proceso de recombination en el extremo del codon CCC . En to kiifita la rcgiorn variable I)uCtie prcuntar una% taws de nnttacioll
PC6684, la recombination una base mas abajo da lugar a la cspccialnlcntc clcvadas . Pctr cjcnlplo, al cxaminar lax SCUtcncias dc
presencia de prolina y arginina . En PC7940, la recombination
dos bases mas abajo del extremo de Vt:21 da lugar a dos nuclcotido rs tir clo ts :tntiiucrhr n :ultitintm ilic rlina I idiotipo 'I1 5 ), sc
prolinas . ha ohservador title prcxntan nuntcrosas nuttaciollc% coal re%pcito
a Lt %rcucncia tic la linen germinal (en la pnrtcula \116 :" %c hall
encontrado nuuaciones ell cl 3,8'% . de lax bast%t . Estas al)arccen
unto ell lox intrones conto cn lots exotics tic la region V, l)cror no
Los r,ttorncs colt inmunrklcficicncia contbinada grave N 'ID ' en lax sccuCntias contiguas, for yuc intplica yuc la region \', cn corn-
del inl;lc% sari n - combined immuut , d(f cirate! no prokiucen cclu juntor, prcscnia una tasa dc nurtacion cspciialmcntc alta IJ?r1 . 8.Ihi .
la%'I III R tmtcionale%, dcl)idor a anonlali .v, cn cl procc%o tic re Sc produce nnitacion sontatica cn lots ccntro% gcrininalcs, tic for
conthinacioin \'-( I))-j . 01,1 yuc sc dctcrnlina la %upcr%I%cncia tic la% cclulas que hall pro-
duodcr anticucrlms dc ntavor atinidad . Este proric%o sc descrihr ell
dctallc Cn cl capitttlo I I v dcl)cntic dc lax cclulas h v de lots ccntros
MUTACION SOMATICA l;crtninales, cantor sc tlctnucura ell lox ratoncs atimicols yuc care
cell tanto dc la% icltrl .1%'I - armor (IC lo% ccntro % gcrininales v ell 1 .1%
Los genes de lax cadenas pesadas rana% yuc Ix)sccn cclulas T, lxror no ccntros gcrminalc%, no nton-
de inmunoglobulina sufren modificaciones trando ninglunt do Io% don inaduracioxt por afinidad .
estructurales despues de la estimulacion Por cantor, la diver%idad (IC Itn Anticucrpos surge a distinurs III
antigenica vrlrs . En primer lugar e\i%trn nliiltiplc% gcnc% \' yuc SC rCCtrIII
I ,it nult .utontrs %onn .ltit.t% yuc ,lununt .lrt .ul la divcr binan eon Ion wgineino% I % l) . La imprccisilm tom yuc %c pro-
~i .i .1 .i .1ntttuCrl)os .t lo largo dc la %ida do un indi%iduo ha ducen cstos Icn6rncno% dc rccorntbinacion introduce iwcvas
%ILItr nlotito dC tliSttl%lort durantr inucho ticnlpo . ('onto sc variacioncs . ()l)%cr%c%c quo: la cstructura dc la printrra \ wgunda
h:1 tisar ,tntrriorrtncntr I v . /irf . 1.,ii, 1 :1 mavon -i:t tic I :u wcurnii .1s ticl region hil)cr%ariahlr cst .i n cordificada% intcgranlcntc p(rr lots gents
%istcnla dc cadenas ligeras II nIttrinas sore idcnticas, c\isticndor tic I .I linen gcrininal . RI)( : 2 Ilene una Bran diversidad corditica
tinicanlcnte pcyuciia% variaciornc% en lax regionc% dctcrnlinantes da Cn cl gcnoma, inicrnr .1s tluc RIX'-I sc (lit crsifica ntctliamc
dc la cornlplcmcntarictlad, yuc (]all lugar t un total dc oelur %c- nuttaci(in %onlatica v RD( -3 coma resultador tic la recorntbuta-
cucncias . Sin cntbart;o, sorlanlcnte %c ha cncontrado ull wgntcn- cioin . ('.onto practicantcntc omalyuicr catlcim ligcra sc pucdc cm-
tor genitor VIA en coda genornla haploitic, yuc coincide corn la parcjar con cualtlt6cr cadena ltcsada, la gran cantidad dc corntbi-
principal sccucncia protortipica cormtin ; larr canto, la apariciortl dc n,trionlc% ,1 slur l)uctlrn d :u lugar :unIICnta catraorrdinarianicntc
codas lax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior 1 .1 diversidad lfi4 . S .1-i . Prohaldcntcntc, to llil)Crntutacioin scnna-
ties %onlatica%, cn lax quo: rc%ulta su%tituida una %ola haw . Tanthicn tir .1 da lugar solanlcntc al 5" tie la variahilidad total do: lax %c-
%c hall dctcciado mtttaciones sornaticas en lax cadena% ligeras k cuCncias, l)cror ha%ta un 90" tic la% ielttlaS It prcwtttan gents \'II
en lax cadcna% pcsadas . quo: hall c\perintcntado algun til)o do nttitacion sonlatica .
Diversidad de cadenas pesadas generada mediante recombination variable
VH D
Fig . 8.14. Se muestran la secuencia

,
5101 A AG , AT LT_A LCIT A CIGG- T]A'~ T A' ~TACT I,! GIG1T AC de ADN (1) y la secuencia de
aminoacidos (2) de tres cadenas pcsadas
M603 AC AAAlT TAJTAIC,GIGT~~dTAC C - TGIGTA'ICt cle antifosforilcolina . La recombination
variable de las regiones V, D y J de la
linea germinal produce variaciones (color
M167 A ,GIA iGIA T~GA .rT,, A JGIGI T A A T A G C,, T A C'T~T T G G G T A® naranja) en lax secuencias de
aminoacidos . En algunos casos (p . ej .,
2
Tyr
S107 Arg _ Asp
i
- Tyr Tyr Gly Ser-
I I TrP Tyr M167) parece que hay insertados
codones adicionales . Sin embargo, estas
M603 A, ct AM Tyr Tyr e;I, Ser Thr Trp 1$r inserciones siempre son de multiplos de
tres bases, por to que no afectan a la
pauta de lectura.
M167 Arg - Atip I Ala i Asp Tyr C, 1 , , Asn I Ser I Tyr - ) Phe I Gly - Tyr
)gloounnas ae otros vertebrados
Mutacidn somatica
estructural HV1 estructural HV2 estructural

111"'IFiD-1 - 10 20 :10 50 70 80 90 100
r I
EV . KLV.ESGGGLVOPGGSLRLSCATSGFT. FSE)F~MBA'VROPPGKRLEINIAASH^, " :. NU T.'FVt.ASVKGRFIVSRDTSOSILVLOMNA . LRA. E()IAIVYCARD
HPCM1 F-
HPCM2 7
HPCM3 L
HPCM4
HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[
Fig. 8.15. En esta figure se comparan las secuencias de germinal se muestran en amarillo ; los que existen diferencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco aminoacidos se muestran en color rose . Tambien se indican las
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas, con la regiones hipervariables (HV1, HV2) . Solamente se observan
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADN de la linea mutaciones en las molecules de IgG, y aparecen tanto en los
germinal T15 . Las posiciones que coinciden con las de la linea segmentos hipervariables como en los estructurales .
0 DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS Mutaciones on el ADN de dos genes VH de T15

DE OTROS VERTEBRADOS
VH D JH Jl12
Los tiburones poseen tin repertorio limitado
de inmunoglobulinas
EI(icsarr(III(,tittlll r:l , rrt(wi(Iamplil,,itanntu:rp"lieshit,nlm
inll)Ort,uttc cn la c\0lucion tic I(rs \rrtcbrad()s, habicndO solo
cionad0 cl problcrna cada grupo tic forma tlitcrcntc . En Ions elas-
mobranquios, cntrc 1()s quc sc cncticntran Ion tiburoncs N las ra- M603
tic
\as, los genes la% cadcna% pe%ada% sc dcsarr()Ilan tic la mjsma
fimna yuc los tic la% cadcn:u ligcr.t% i. tic los ratones. Existc una HV1 HV2 HV3
unidad b:isica \'It l)Iil-Dtl2 1II ('II yuc sc repitc \arias \cces,
Ivro c()nto Ices Icn(')mcnon de rccombinaci(')it SC 1)r(xiuccn 6utica- Fig. 8.18. ADN de dos anticuerpos antifosforilcolina con el
nlcntc dcntro tic cada una tic c%t,t% unidadcs, I()% dilcrcrucs %cg idiotipo T15. Las lineas negras indican las posiciones en las que se
memos gcnicos no %c pucden rccombinar cntrc si. Esto da lugar hall detectado mutaciones con respecto al genoma de la linea
germinal . Existe tin gran nOmero de mutaciones en los intrones y
.) 1111 rL'I'trt(,ri(I I'Ast .Intt IIIIIIIALI(I
exones de ambos genes, pero especialmente en la segunda region
hipervariable, HV2. Por el contrario, no se observan mutaciones en
Las aves utilizan la conversion genica para los genes que codifican las regiones constantes .
diversificar tin repertorio bastante limitado
11 11 utlrarilI LIIIL tl ti11Hr(In-tl 1"III,~ 1""tt u1I IIII11trr(I dC 40lts
0~J111-n1(n- Cl LIL III III Itn(,,I(,i~ ulln .I . tstr.u1111III.IrL11rItnt c pcquc-

iw . Fit cl sisicnla tic iatic0as llgeras sol:uttrntc c\istc till seg-
nunt0 gcnic0 \', till() I \ Lint) ( ; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc Siete mecanismos de generacion de diversidad en los anticuerpos
alga parccido, c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V \ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti, la% secuencias tic todos 1. multiplicidad de los genes V en las lineas germinales
cllos son mu\ parecitlas, por I() yuc contribu\cn poet a la gcnc-
racion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl 2. recombinaciones V-J y V-D-J
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos, di\cr- 3 . adicion de nucleotidos en N
sificando secucncialmente MIS n10IcCULts tic anticuerpo .
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc 4. conversion genica
c0nticnc 25 secuencias parccidas a VI , pcro yuc carccen tic c\on 5. imprecisiones en la recombinacion
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1. 6. mutaciones puntuales somaticas
I'Mos scudogcncs n() soil intitilcs, sino que SC utilizan cn till 1)r0- 7. diversidad de las cadenas pesadas y ligeras
ccso tic con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0gcn cn la region \1 . \iablr . Este CS tin proecso continuo, Fig. 8.17. Como cada mecanismo se puede producir en
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts B ha\an al)an- conjuncion con todos los demas, las posibilidades de aumento de
tic
donado la bursa; .t I() largo tic la \ida una cclula B sc pucdcn la diversidad se multiplican en cada fase de la sintesis de
inmunoglobulinas.
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .
En cl locus gcniuo tic Cadcn:ts 1lcsatias SC l,rtxiucen tincintc' " GENES DE LA REGION CONSTANTE
nos parccidl~s, c\isticndo hastt 1()(1 sc11d11gcncs \'t I yuc .uu»cn- DE LAS CADENAS PESADAS
t .u1 la divCr51d .1d mcdi .!I :tc nlcc :Imtinu pit cc+n\crsitin parccidcn.
l'odas I :ts Claws tic illntunoglobulina utilizan CI ntisnuo Cctnjuntc,
Los conejos podrian utilizar la conversion genica do genes tic regiones variables . Cuando una Celula madura pro-
para diversificar su repertorio de anticuerpos ductlrra sic anticuerpos conmuta la class do innrtutoglobufna yuc
I .1~ inmunc+'l++hulinas do lus Cclncills 11,111 ccn1st1tui,ill sicntl,rC tin prcoducc, lus canlhios yuc SC I,rtxiLICCn atcttan scd:unclac a la rc-
nlis(tril ), C I)CCiallnentc cn to rcl:uit rl a la rct;ulati+m tic sus alctti- gicin constants do la, caticnas l,csadas . Esto se Ira dcntostrado
pus . AtutyuC los Ccntcjos POSCett 111LIC110S genes VH, m:is del 80`sl ; ntcdiantC Cl cstudi<r do tniclonras dohlcs, cn los yuc sc Cntucntran
dC Ids ccltlLts B utilizan CI gcn \'1t m :is prozimo al segntcnul D. sinnlltancdnttntc Cn CI SUCrt1 dcts til,os tic antitutrl,os ntum()C111
Iia\ datrrs rccicntcs quo: indican clue los concjos taml,icn podrian nalcs. Sc ha ohscrtado due los anticuctpos IgM C lqG tic utt pa-
utilizar cl ntecanisnto tic comcrsi(in genica para djscrsificar cstc Cicntc coil nticltntta multiple pc>SCcn I :Is nlisntas C:uiCnas [items
.
Un1CO p,Cn \'if . 1 las mismas rcgicntcs x'11 ; ]as iinicas nultiificacicntcs aparcccn Cn
hs regiones constantes, yuC connttitan cntrc It \ ";. 1)c la misnla
Es posible que los seudogenes tambien forma, cn la supcrficic tic los lintiodtos sc suclett cncontrar si-
intervengan en la diversification nn11tancantcnrc IL,M r IgD ; cn cstr C.tso la Csl,ctifitidad tic 111111',11
de los anticuerpos de los seres humanos colt cl antigeno tanthicn es identica, pest :t Lt ditcrtnti .t tic Class.
Al,,;untx scgnuntl ls t;cnitlls It s . j NC hrc'scntan tambien Cn 6111,11111 1OLIOS Ices gCnC" tic la', rci'i0ncs COtlSlalttC, cstan situados
tic sCUd0gCnts .
F:n Lt .t, tu.Ilidad, 1-1 CXistCnCla tic pro ccso>s do con- '<COrricntc abajw, do 1Js scgntcntos , cnicos I. En cl rat61l, C.xis
wrsio'n genica cn la generacicin tic regiones V cn los scrcs htlnta tc tin gcn l,ara cada 111111 tic 1115 isotillus IgM, IgE C IgA I :p . c t .
nos Cs tin ICma csl1CatlatiV0 t. do intcrcs . till gcn Y l,ara Cada uno do loss cuatro tfitcrcntcs isoripos tic IgC,
.
~-el, y2a, .;2t, t y3) 8.IM. "<Corricntc arriba» tic los genes p
Las ovejas y otros rumiantes diversifican se cncucntra HIM SCCucntia conntutadora !S, del ingles smitrhl,
sus anticuerpos mediante mutation somatica title tambien ,1parcce ~~corricntc arril,a,, tic cada unoo do Ills dcntas
[,(IN runli:ultcs Csprcsan 1111 .1 I,In1ilia tic 'Cnts \'I 111niC,1 c1ur,ultc genes tic 1-Cggioncs constantes (C\CCpto 8, i, . ,1', M.
t. 111 ci1LI, hCDI01nsi"uCn Ji\Crsid,n1 IIlCdi .u1tC MW inttnsa nut En la Jiqura I1 .33se nttlcstran Ices genes ( : del locus IgH hu-
X'11 ~+~1n,itiC :1 . mano v ]as tormas tic conmutacion tic class.
Genes de las regiones constantes de los ratones
genes de las rer. ii stantes

Fig. 8.18. Los genes de las regiones
constantes del raton estan situados 8,5 lob 5, '!2, 1,,
ID IJ 3,
pcorriente abajoll del segmento V-D-J y YZ6
recombinado . En el inicio de cada gen C
I- M,
(excepto C(i) hay una o varias secuencias
conmutadoras (circulos rojos), que
corresponden a una secuencia situada en el
extremo 5' del gen It. Esto permite que 5'°, C1i ;C21 C3 C4 M1 C2 -- 3
cualquier gen C se recombine con V-D-J .
Parece que los genes 6 utilizan las mismas
secuencias conmutadoras que los It, pero que
en la production de IgD, el segmento de ARN
correspondiente a la transcription del gen u es intrones que separan los exones de cada region de bisagra (H, del Ogles hinge), y todos
eliminado. Los genes C (que en u y ,,,,2a estan dominio IC1, C2, etc .) . Los genes ,,,, poseen los genes contienen uno o varios exones que
ampliados en la parte inferior) contienen tambien tin exon independiente que codifica la codifican la Ig de membrana (M).
Maduracion de la respuesta inmunitaria y conmutacion de clases
antigeen~o primario ' antigeno secundario IgM maduracion IgG

..
respuesta
genes
de
anticuerpos I+ ~~J perdidos
IgM IqG
ARN primario ARN primario
respuesta primaria respuesta secundaria 2 V-D-J y3 ARNm

tiempo
Fig. 8.19 . 1) Tras una inyeccion initial de antigeno se produce una del ADN, se obtiene ARNrn que codifica IgM de secretion. Durante el
respuesta de anticuerpos que son principalmente de la clase IgM; la proceso de maduracion se produce una recombination de la
respuesta que sigue a una segunda inyeccion de antigeno es conmutacion de clases entre la region de recombination Sp y una
predominantemente de la clase IgG. En la figura se muestra el region de conmutacion situada ,corriente abajoll (C-f3 en este caso).
mecanismo subyacente a esta conmutacion de clases (derecha). Despues se elimina la region interpuesta previa formation de tin
2) Eli la respuesta primaria se transcribe la region V-D-J junto con bucle, con deletion de las regiones interpuestas y union de las dos
tin gen p. Una vez eliminados los intrones durante el procesarniento regiones conmutadoras .
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas
La conmutacion entre clases se puede producir region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi . R.?21 . Sc crce quc la se-
por recombination genica o debido a diferentes cuencia do Poli-.A cs imPortantc a la horn dc dctcrnaioar Clue ARN
sistemas de elimination de los intrones (splicing) SC I,ruduce ell cl proceso dc transcripcicin, hero no se conocc cl
del ARNm mccanisnro suba accntc .

la coi~ : :nut :tcicm enlrc cl .tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml .antc Licn-
tro tic. otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada o precedida por cicrtas mutaciones sonaati REGULAC16N DE LA SINTESIS
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplcto Lic ADN, DE INMUNOGLOBULINAS
quc comprcndc la rcgicin \'it rcconabinada \ quc se cxticntic has-
.
ta las Leeiooncs constantcs S a la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
naolcculas ditcrentcs dc ARNna, scgun cl sistcnaa tic elimination dc POI- Parts do I :as cclulas I,roductoras cs till proceso comillcjo.
intrones utihzado ; antbas comtienen la rcgicin \"II, hero una En l,rimcr ILI,;ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yuc sc
do cllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P:urcc quc en aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcn V. En Las
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coil juntantcntc segnacntos mu- Molds lire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas u hicn COnStitUldaS en el
cho ntis largos dc ADN, coil to yuc cl proccso dc clinainacilm dc citolalasnta . Estas cadcnas rccicn sintctizadas pcrnaanccen unidas
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas a las prortcinas Bill,%Gltl'-8 del rcticulo cndoplasnaatico> hasty yuc
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S.ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraa- se asocian con una cadcna hgera . Las cclulas pre-B no producer
do en cclulas yuc produccn sinnrltancamcntc Igal c IgE . taxicnas ligcras, pero si pcyuerias c:uatidAdes tie cadcnas scudoli
. .
Sin embargo, cs nays frccucntc yuc la connunacioin entrc cla- gcras l,arccidas a Las ligcras 0.5 a V , -, ell ratomcs \ 1-1 1 cta
ses sc dcba a till proccso do rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to launaanos), Clue sc asocian con las cadcnas la y lacrntiten yuc se
quc da lugar a la formation do tin 1111CIC V a la 6111111.16011 Lie Lill transpoartcn cantidadcs I,cyuctias dc IgN1 hacia la superficic cclu-
scgnlcnto do ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re lar. Sc ignore la tuncio'm tic cstas naoicculns parccidas a leNl, pero
gidn ( : al gcn V-1) j (fps. 8.19v 11 .?3) . los ratones incapaces de producir estas cadcnas acudoligcras Inucs-
tran una marcada disminucioSn ell los hntocitos B. La cadcna la
Las inmunoglobulinas de membrana y de secretion estinrLrla al locus h pare clue cstc tratc dc Ilesar a cabo la rcorde-
son producidas mediante diferentes sistemas de
elimination de intrones del ARN procedente de la
transcription de los genes de cadcnas pesadas IgM de membrana y de secretion : rattin
Lt, in'rIunooi;l()llUlln :as tic nacnahran:t irctchtorrcs tic antigcno)
sum idcnticas a las inrraarno"loohtrlinas tic SCLI -Ctlcna {anti(ucrPos) secretion fps) membrane (tam)
cxccptoo por cl liecho tic yuc I)caWcn tin tram<I adiciomal dc ami-
nuacidos en el cxtrcnao carhoxilicoa dc coda cadcna l,csada . Por T'556
tanto, las inmunoglobulinas do mcmhrana son li ;,cranacntc nay G I ( T) 556
cores yuc las dc secrcciona . Sus aminoacidos adicionalcs atraxic-
K +
san la membrane cclular \ sirccn Para fijar la naoalccula a la bica-
P
pa lipidica . ELL la IgM dc ntcnabrana, [)or cicmplo, exists tin
T
tranao Lie aminoacidos hidro olobos I lipofilos l comprcndido entrc
dos zones tic aminoacidos hicit- 6filos yuc SC sit6an a ambos Lados L
do la naernbrana ifiR. 8.?1 Y. Sc crce Clue Ion aminoacidos hidrci- Y
fbbos adoptan la conformacicin dc una hclicc u. inmcrsa cn cl N 563
scno dc la mcmhrana . Las inmunc>gloahulinas tic mcmhrana SC V
encucntran solanacntc ell Hernia dc cstructura tctracatcnaria b:i
S
sica, sin yuc 601- 11101 mica Polimcros .
L
La sintcsis dc las dons tornaas dc intntuao`;lobulina se Ilcsa a
I
cabo mcdiantc difercntcs sistcmas dc transcription del gcn tic la
M
S
Conmutacion entre isotipos mediante diferentes sistemas de elimination de intrones D
T
ARNm de IgD V-D-J G
G
T
ARN
primario u C 575
enlace
i~YJ 576
disulfuro
Fig. 8.21 . Las secuencias de aminoacidos del extremo carboxilico

ARNm de IqM V-D-J FL de las IgM de secretion y de membrana son identicas hasta la
posicidn 556. A partir de este punto, la IgM de secretion contiene
20 aminoacidos mas. El aminoacido 653 (asparagina) esta unido a
Fig. 8.20. Cada celula B produce Ab de diversos isotipos a una molecule de hidrato de carbono; el aminoacido 575 es cisteina
partir de tin Onico ARN primario de gran longitud . En esta figura y forma enlaces disulfuro intercatenarios . La IgM de membrana
se muestra tin ARN primario Clue contiene to y 6. La posee 41 aminoacidos mas a partir de la posicidn 556. Hay tin
poliadenilacion se puede producir en diferentes puntos, dando tramo de 26 aminoacidos hidrofobos comprendido entre las
lugar a diferentes sistemas de elimination de intrones, con to posiciones 568 y 595, situado entre secuencias de aminoacidos
Clue se obtiene ARNm de IgD (arriba) o de IgM (abajo) . Ademas, cargados . Puede Clue este tramo hidrofobo atraviese la membrana
en esta region existen otros puntos de poliadenilacidn, de los en forma de dos giros de helice u. En el interior del citoplasma
Clue depende Clue la Ig producida sea de secretion o de queda on tramo corto formado por aminoacidos cargados
membrana . positivamente .
La generacion de la diversidad
IgM de membrana y de secrecidn
Fig. 8.22 . Esquema de una region de

ADN que codifica IgM. Se muestran los
exones de los dominios p3 y tt4 (H3 y 144)
y el segmento transmembrana y
citoplasmatico de la IgM de
membrana (M) . La secuencia 3' que no se
traduce estara en los extremos de H4 y de
los segundos segmentos de membrana
(S = codones de terminaci6n) . El ADN
puede ser transcrito de dos formas . Si la
transcripcion se detiene despues de S, el
ARN con la cola de poli-A es procesado
de forma que origina un ARNm
poli-A correspondiente a una IgM de secrecion.
Si la transcripcion no se interrumpe y se
Ilega hasta los segmentos de membrana,
en el procesamiento del ARN se eliminan
los codones de los aminoacidos
terminales y el cod6n de terminacion
de H4, y en la traducci6n se obtiene una
proteina con un extremo carboxilico
diferente .
nation V-/, v cn los casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintula al locus ~, . SC Suponc quc CSte fcnonun() Resumen esquematico de la sintesis de Ig
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn los patcrnos, hasty (]tic SC coaisiguC un gcn tintcional o cadena pesada cadena ligera
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta la Cclula .
Una srz yuc las regioncs V de una cclula yuedan construidas, to 1 . recombination D ~ J
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn intro-
ducir las mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t la sintcsis tic inntunoglobulitm tic sc-
crecion Cuando la cclula sc actisa . Ln la liqura 8.?3 sc nutcstr.t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rclatisos a cstc tettl :t .
Las cadenas de inmunoglobulina son traducidas

y se dirigen al reticulo endoplasmatico
\ntcs tic Ilcc .t r a call( la sintcsis tic I0S ;uitiCUCrlx,s, cs nctcsari(,
clintinar Ios introncs dcl AR\ primario . El principio y cl fin tic
coda uno de Ions introncs prcscnta unas SCCUCnCias tic bases cspc
cialcs, dcnominadas junturas tionadora \° accptora . Sc crcc yuc CS-
primer antigeno
Las junturas intcraccionan ntutuantentc v corn ],IN ribonuCICOpro-
tcinas ticl nudco>, dando lug:u - a la Clintinaci6n do Ios introncs
la rCtntiom tic Ios cxtrentors hbres rcsttltantcs, con to quc se oil 9. IgM de secrecion J
ticnc cl Alt\m . Por supHCstor, Cstc }1r(KCSO LICbC SCI- I1CVA(r a
call() con la precision suticicnte para que I :t pauta tic Icctura del
ARNnt nor Se s- ca atcctada .
El AR\ ntcnsajcro do las itutiuno1-lohttlinas cs truiucido s Ios
pciltidos nacicntcs son transporrtntlos hasty CI reticulo endoplas- 10 . conmutaci6n a IgG, IgA o IgE
matico, asocibndosc ntls tardc ] .is cadenas pesadas coil las ligeras
,1.?4i . Las torntas tic ntcmbrana \ do secrecion tic las innut-
noglobulinaS son proccsadas tic ditcrcntc torma, do tnancrt quC Fig. 8.23. Sintesis de inmunoglobulinas . Las celulas pre-B
intentan recombinar los segmentos D y J de las cadenas pesadas,
a1C.utccn sus ctttplazanticntos correctos, aunque Ios mccanisntos que despues se recombinan con un segmento V para originar un
implications cn cstc proccso, no sc conoccn coil (ictalic . gen funcional de cadenas pesadas V-D-J, que es transcrito junto
con los genes Ft y ti y traducido, con to que se obtienen [as
cadenas de membrana ft yo . La cadena m induce
recombinaciones en los loci de cadenas ligeras . En cada caso, la
GENES DEL RECEPTOR DE ANTIGENO celula intenta construir cadenas funcionales utilizando el
DE LAS CELULAS T cromosoma materno o paterno, hasta que to consigue o hasta que
se agotan los genes no reordenados. Cuando no se consigue
sintetizar una Ig funcional, el clon es eliminado. Las celulas B
La regi611 dcl T( :R yuc se uno al complcjo antigeno-( :I'li cs ge
virgenes expresan IgM e IgD de membrana . Tras la primera
ncrada p(rr cuatro gnu})ors de genes ditcrentcs . Lots grupos do estimulacion antigenica, la celula puede sintetizar IgM de
gates of \ ji son cxprcsati0s por la matona do las celulas T pcri- secrecion; tras la estimulacion por un antigeno dependiente de
tcricas, micntras quc I(ts genes y y S son cxprcsadors por tma Sub- celulas T, y con la colaboracion de estas ultimas, la celula puede
ltoblaci6n tic Cclulas f dcl tintor v por unit poblaci6n minoritaria conmutar la clase de Ig producida, dando lugar a IgG, IgA o IgE.
Este paso suele it acompanado de mutaciones somaticas en los
tic Cclulas T peritcricas . Estas cadenas sc asocian corn las cadenas dominios V.
y, 6, e V ' do la molccula ('l)3 para dar lugar al TCR connpicto
f v. ca}, . 7 ).
Genes del receptor de antigeno'de las celulas T
La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parcci- liasta till scgnlento Jti. da lugar a una rcgi6n variable completa . 1.a
da a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina . 1)cstaca Cl discrsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
hcchu dc clue los genes S del f(R cstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc nunlcro de scgnlentos / .
los gcncs a t. POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc» gcni- Fn el locus li se Cncucntran doe conjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
cos 1) . 1 \ C + lit. 8.23S1 la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P 14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
La diversificacion de los genes de los TCR cue . I a duplicacic)n conjunta do Dl3, Ili v (3 sc dcbi6 producir en
se produce por recombinacion de los segmentos alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
genicos V, D y J, con pequenas variaciones clue CSta presents tallto en Icx ratc)nCS coil)() ell Icrs SCI-CS hunta-
en cada locus concreto nc)s . F.n cl pruccso dc (IlliCm SC genera una Bran discrsidad, w
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
slue Cntrc Sue I ci V Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al ]as unioncs V I v V-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
set nlcnto Vu. cn cualcltiiera dc sus tl-CS IMutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1-
igual clue en cl Ic)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
fcrC aiut una macor di\ crsidad a Ias cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n y cn Ios se
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte . El IOCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
do anticucrpo, coil cuatru gcncs (uno dC CIIOS tin scudogcn 1,
cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro ge-
nes Vy . No cxistcn genes 1) . 1=.n Icts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc Ios ctiales se encucntran
trcs genes J-1 Y cl printer gcn (;y ; a suntinuacicin aparcccn otras do,,
genes I,,, y, fnalmcntc, cl gcn (_%2 . I .as imprccisiuncs en la unilm
dare V t. /, junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn
a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl Ic)CUS a .
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cill-
co genes V6, due 1)0 V %Cis Iii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 .(114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unio-
Fig. 8.24. El ARN mensajero de una cadena pesada de secrecion

abandona el nucleo y penetra en el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1) . La secuencia lider IL) es traducida y se tine a la
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el proceso de traduccion queda
interrumpido (2). El complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
Entonces se reanuda la traduccion, y la cadena naciente atraviesa
la membrana y penetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada y la cadena se combina con otras
cadenas H y L para dar lugar a una subunidad de Ig (5). Entretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a una vesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
En el aparato de Golgi, otras enzimas lE2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa (7).
Genes de los receptores de las celulas T
V (-100) V,11-5) D121 J,(6) J(-100)
locus de
cadenas : 1 Va t
u y i1
I-201 D 1 J 1171 D2 J 2(7)
locus de
cadenas D JI J ,1 Cat - V,,14
(9
locus de -J4
cadenas - -- /- V 3 = -- C,3 -/ /- C,2
!-
J.2 '- V,2 -/ /- V11 _
- V4 - Jr1
'l
Fig. 8 .25. El mecanismo de recombinacion de los genes de los TCR incrustados en el locus u, y el locus de cadenas 11 aparece por
es parecido al de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas . En duplicado. Los tiltimos genes de cada grupo Jji y V-,/3 son
la figura se muestran los genes de los polipeptidos cull y yo de los seudogenes . '
receptores de las celulas T marinas. Los loci de la cadena 6 estan
La generacion de la diversidad
nes, la inscrci(in do arninoacidos adicionalcs y la utilizaCi6n LL Inlilt] noglohulinas, ell dcrndc cl rcl)crtoritr posiNc CS yari(rs or
1(rs gene+ 1) en Lts tics I)aut :u tie lCCttrr,t I)osit)Ics . (JCIICS de magnituCJ mayor clue el mrntcro tic celulas 11 Clue I)uc-
Parccc clue loll ruccanism(rs dc rcconthinacion do los genes tic dcn Ilcgar a scr producidas .
Ios 1 - ( It son parccid(rs a Ios tic las cclulas B, ya Clue los genes sc
cncuentran Hantlucados por sctucncias hCptamcro-( 1 2 o 23 ba
,cs)-nonamcro similarcs . I,as cnzinnas Clue catalizan la% rcordc
nacioncs cn las cclulas B \ . 1' son igualcs o mm parccitlas, Sc ha
dcIIIUStr-aCio c\perimcntalmentc quc Ios gCIWS 1)j3 V 1-,' tic 10"
1'C :It transtcctados a cclulas B se pucticn rcordcnar corrccta-
mcntc . I .a rcgi(in \ rsti cspccialmrntc ticsarr(rllada y ctrl :ilun-;t cn
" ~C6mo se puede enfrentar un genoma finito a ulna
gran meclida ell 1 .1 gcncraCiorll Clc diycrsiCiad .
cantidad practicamente infinita de antigenos?
Aunquc cn cl cant tic las ill nttrnogl(rhulinas las nttttacioties
sontaticas gcncran una c(rnsidcrahlc diycreidad, csto no ocurrc 4-Que es una mutaci6n somatica y como puede
cn cl caso dc Ios genes tic los 1('R Esto pucde sc- r dchido al int afectar positiva o negativamente a las respuestas
pcratiyo dc Clue I :ts cclulas 'I' mantcngan la tolerancia hacia Ios inmunitarias?
ail tigcn(is 1)1-01)i( Is y rCC()11(rzcan ]as nt( )ICC111as (PfI .
Compare el polimorfismo de los anticuerpos y el de
las moleculas CPH dentro de un mismo individuo y
MAGNITUD DE LA DIVERSIDAD en el conjunto de la poblaci6n .
La diycrsidad dcl)ende dc las corttbinaciones tic ]as regiones %', 1) 4C6mo pueden haber influido los microbios en la
y I, la c iycrsiticaciorn cn las rcgiones N, [as yariacioncs cn los pun evoluci6n del sistema inmunitario?
tos dc union y la niultiplicidad dc las rcgioncs 1) . La distanci3
r\acta cntrc Ios c\trcmos tic \' y J ell las lincas gcrminalcs CS \-a- 0 Si un animal carece de los genes activadores de la
riable ; ell cl caso dc \'(3 cs tic unos 6 15 aminoacidos, nticntras recombinaci6n (RAG-1 y RAG-2), Zque efectos cabe
Clue cn cl caso tic \'u cs dc 3- ;' arnin(ricid(rs . Hunkal)illcr \ Hood esperar en cuanto a la generacion de la diversidad
hall ettimado quc CS I)(isihle sintctizar unas 4,4 x 10 , ' formas di y en cuanto al sistema inmunitario en conjunto?
fcrcntes do \'ji y units 8, ; x 1(1 . - f6rntas do \*-i . Estos im -cstiga
dorcs indican quc, 31111 ell cl : .is() dc quc solantcntc Cl 1"o do las Tras la estimulaci6n antigenica, iclue
sccucncias codifiqucn protcinas yiablcs, scria posihlc la c\istencia modificaciones de los genes clue codifican los
tic 2,9 x 10=' rccept(rrcs difcrcntcs . Sup(rnicntlo Clue cl 99'%, dc es- anticuerpos dan lugar a la maduracion de la
tos tiltintos tircscn rcchazados por rcconoccr autoantigcnos (r afinidad de los anticuerpos clue se observa en las
por otros (ictcctos, scguiria sicndo posiblc la c\istcncia tic 2,9 x respuestas inmunitarias? ~Como se pueden
10"' - 1-( :R n)1rrin(r" Chtcrentcs . ('onto a ht largo do la yida tic tin seleccionar los genes de los anticuerpos en los clue
rat6n abandonan cl tirno nicnos do 10" tintocitos difcrcmcs, SC se hall producido mutaciones ventajosas? ~Que
plantca I ;t duda tic hasta Clue punto cs alcatoria ht generacion de ocurre con los clones en los clue se producers
rcccl)torcs . Este rnisrno problenm sc prcscnta en cl caso tic las mutaciones perjudiciales?
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Reco nocimiento de antigenos
" Los anticuerpos son altamente especificos con " Los peptidos qua se unen a [as moleculas CPH de
respecto a la conformacion tridimensional del clase I se producen an el citoplasma, debido
epitopo . probablemente a la actividad de un organulo intracelular, el
" La afinidad de un anticuerpo es un magnitud que indica proteosoma . Los peptidos son transportados a traves del
la fuerza del enlace que se establece entre el punto de union reticulo endoplasmatico por un transportador de la familia
del anticuerpo y un epitopo determinado . La afinidad ((ABC)) . Entonces, el complejo ternario formado por la
funcional o avidez de dicha interaccion depende tambien del cadena pesada de clase I, la l12-microglobulina y el peptido
nbmero de puntos de union que existan en el anticuerpo, se desplaza hasta la superficie celular.
asi como igualmente de la capacidad de este ultimo para " Los peptidos qua se unen a las moleculas CPH de
reaccionar con multiples epitopos del antigeno . clase II proceden de antigenos exogenos que, tras el
" Las celulas T reconocen antigenos asociados con proceso de endocitosis, son procesados an un
moleculas CPH de clase I o 11 y expuestos an las compartimiento endosomico/lisosomico . Las moleculas
superficies celulares . Los fragmentos peptidicos que se de clase II forman un complejo con la cadena invariable Ill) y
producen en el procesamiento del antigeno se Linen a los son transportadas a traves del aparato de Golgi hasta un
surcos de las moleculas del CPH . compartimiento endosomico de naturaleza acida, en donde
" Las moleculas CPH de clases I y 11 presentan peptidos se disocian de li y se Linen al peptido .
procedentes de antigenos endogenos y exogenos, " Los complejos peptido/molecula CPH presentes en la
respect ivamente . Una vez que ha sido procesado, cads superficie celular pueden ser reconocidos por los reccptorcs
tipo de antigeno se encuentra con las moleculas CPH y se especificos de las celulas T. Sin embargo, para que las
Line a ellas en diferentes regiones intracelulares . celulas T se activen son necesarias otras interacciones, en
las que intervienen diversas moleculas accesorias .
1 .0% antictlcrpos y los reccptorcs dc antigeno dc las celulas T rcgloncs lnteracclonan dc tlnrma especifica coin cl antlgcno
JCR, del ingles I'-cell receptor) l,rcscntan mUCIMS caractcristicas i.prf . 9.l). Ions aminoacidos pcrtcnccicntcs a las rcgioncs cstructu-
commies . Ambos posccn rcgioncs variables (V) y constantcs i;C), ralcs no suclcn formal- cnlaccs con cl annimx, . Sin clnhargo, soil
y los prtnccsos dc rccomhinaci6u gcnica que dun lugar a los do- cscncialcs para yuc los dominios V SC phcgucn corrcctamcntc, asi
minion cariahlcs f a l,artir dc Ions srgmcntos gcnicos V, I) t j 'l son como para ntantcncr l :t intcgridad catructural dcl punto dl- union .
similarcs (s . rap . 8) . Sin embargo, cl sistcma clue utilizan las ce- La union cntrc cl antigeno v cl anticuerpo sc dchc a la for-
lulas B p.tr :t rrconxrcrr a lo>s antig,cnos CS nrtls ditcrrntr dcl yuc macioin do nuiltiplcs cnlaccs no cocalcntcs cntrc cl antigeno s- los
utilizan las celulas 1'. Los anticuerpos reconocen a Ions antigenos aminoacidos Lid ptuttcn do union . Si sc considcran aisladamcntc,
en su forms srn1trh1c o cuando SC cncuentran cxpucstols sohrc les cstas fucrzas atractisas (cltlaccs do hicir6geno y tLicrz ;u clcctros
supcrficics cclularcs, pcro sicmprc en su confonrmaci6n nativa, taticas, dc Van dcr 1Vaals c hidr6fohas) son dchilcs cn conm1,ara-
micntras que Ion reccptorcs dc la% celulas T solantente reconocen cion coil Icx cnlaccs cosalcntcs . Sin embargo, conic sc cstat)Icccn
antigenos asociados a moleculas ( :PH s, cxpucstos sohre las su multiples intcracciomcs, la cncrgia total dc union cs clcsada .
Ivrficics cclularcs . Los antil;cnos yuc reconocen IaS celulas T suc-
Icn habcr silo dcgradadon o procesado» prcviamcntc, dc tal t6r-
nu que cl cictcrminante que reconocc cl I( - R solamentc
reprcscnta un pcyuciul Iragmento dcl anti gcno om- iginal .
Otra difcrcncia ca,trc Ion anticuerpos s' lox 7(
:R cs yuc los an
tietlerpos pueden adoptar don forntas (reccptorcs dc antigeno dc El punto de union de los anticuerpos
[as celulas B c anticuerpos cic secrecion l, micntras que los '1'( : R
sicmprc soil moleculas intcgralcs dc mcmhrana . Los anticucr1,cn
sccrctados soil cscncialmcntc moleculas hifuncionalcs, la funci6n
principal dc Ions dominion V cs unirsc con cl aruigcno, micntras
que los dontinios ( : intcraccionan coil reccptorcs dc los tejidos tic]
hucspcd o con cl complcntcntol .
En cstc cdpitulo SC explica C6111o SC forman los puntos dc
union coil cl antigeno en los dominions corrcspondicntcs dc los ail
fcucrpos ~ Ion T(ai, asi como la fin- ma cn que estas estructuras in-
1135:
teraccionan con antigenos csl)eciticos o coil complejos antigcno-
cadena ' H1
(',f11 . Fstas intcraccioncs scan cl tilndamcnto dc la cspccificidad cic pesada H3 - 1111%
las rcspucstts innuuutarias adaptatisas . - 1 1 05
903 _ 2 / --' 30
Fig . 9 .1 . La molecula de antigeno se aloja en un surco formado

UNION ANTIGENO-ANTICUERPO por las cadenas ligeras y pesadas, denominado punto de union
al antigeno . El ejemplo que se muestra esta basado en estudios
Los anticuerpos establecen multiples enlaces cristalograficos con rayos X de una IgG humana (la proteina del
mieloma NEW) unida a %-hidroxil-vitamina K . El antigeno
no covalentes con el antigeno establece contacto con 10-12 aminoacidos de las regiones
LOS CStudlor5 cic Ion do~minio~s \' do hos .tn6cLirr11oos mcdi .uuC Iris hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras . Los numeros
talogratia dc rasons X 11 .111 dcnuostradoo yuc Ids rcgiomcs hipcrsa- indican los aminoacidos que establecen contacto con el
riablcs Is . ca11 . h) SC cncuclurAn :U;rupaclas cn cl c\'trcmo cic Ices antigeno .
lira/o% Fah I s -. cap . 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas
Reconocimiento de antigenos
Las conformaciones del antigeno diana conlplcnlcntarias. I .sta c((mplctncnttricclad sc csticndc alas ally
y del punto de union son complementarias do las regiones IliIlenarial)lcs . Has 1 aminoacid(rs del anticuer-
I .a tucrza tic tm cnl,lcc n(~ c(rt alcrltc dcpcndc cn gran mcdida de la po quc cstablcccn intcraccioncs coil 16 anlinoacidos de 1 .1 lllctlc
distancia f d i yuc scpara a IOS grupos inlplicados ell la interac- cula tic lisozima f iuf. 9.4) . Todas ] .is rcgioncs hipcnaria tiles tor-
cion, Fri cl caso dc las fuerzas clcctrostaticas, In tircrza cs pro- nlan parts del punto tic union, aunque parccc yuc 1 .1 mas
porcional a I /d=, nlicntras gttc ell Cl caso do ]as hrcrzas dc Van inlportantc cs la tcrccra region hipcrlariabic, coditicada por cl
der Waal .s didla hrcrza es proporcional a I/d . P(rr tanto, para tranlo V 1) 1 del gon tie cadenas pesadas. Ester pucdc set debido
yuc ostdS titcrzas Ilcgucn a rcscstir una cicrta inlportancia, los a la major lariabilidad guc genera la rccornbinacion de los seg-
grulxrs cntrc Ices guc sc cstablccc la interaccion sc deben cncon- nlcntos \', 1) N J .
trar situados mill prosirnos cl unit del otro (a cscala nrolccular)
i ;/ia . 9.?) .
Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1. cl pun- La afinidad de tin anticuerpo indica la fuerza
to de union del anticucrht> IaratOPOi se combinen 9. .i) cs de tin solo enlace antigeno-anticuerpo
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as l.a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin all-
rcuioncs tic] antigeno v del anticuerpo guc cstablcccn la intcrac ticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp() . Es el resultado de
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la title cl epi- sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
torp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t01-n1,11- mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9.5} . La interaccion cntrc cl pun-
simultincantcrac \arias enlaces no covalentcs . Si cl antigeno \ cl to tie uniein tie] all tictrerp0 V Cl antigeno SC pucde CSCtrdlar tics-
punto tie union soil complcrncntarios cn cstc sentido, la energia de till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
de union sera stificicnte desde tin punto dc vista tcrmodillinlico unico puma de union cs ncccs;u- io utilizar tin antigeno nlenola-
coma para contrarrcstar la tendencia :1 rompcrsc tic] enlace . Por Icntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
cl contrario, Si Ids nttbCS clcctronicas del antigeno del anticuer- hapteno) . ( :ono each unor do los enlaces no Cot -alentes guc sc
po sc solapan, aparcccn hrcrzas tic repulsion do naturaleza cs- hn - nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combi-
tcrica, quc son imcrsanrcntc proporcionalcs a la duodccima po mlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scr-
tencia tie la distancia guc separa a anlbas nubes clectronicas : lo ; par tanto, SC Iurcdc aplicar a dicha rcaccitin I :1 Icy do accion tie
F u I /d'= . La cspccificidad tic una nlolccula dc antiCLICI-PO Coil maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F.sta constants
respccto a tin antigeno conlcrcto \° su capacidad para distinguir di- tambicn se dcnomina constants do afinidad f.hq. 9.61.
Icrentcs anti,;cnos (Acpcnticn cn gran mcdida de estas titcrzas, la
quc la mas minima (Ice\-iacion tic la forma ctomplcnlcntaria idti- La avidez de tin anticuerpo indica la fuerza total
nca tcndra coma consccucncia una rCCIuccion do la cncrt;ja total de la interaccion entre el anticuerpo y el antigeno
tic union, dchid(r al Attncnto tic las hrcrzas tic repulsion \1 a la dis- C(nr(I :.t1Lt unidad tic ulticucrpo tic cuatr(( cadenas pcptidit,n
nlinuciol tic las fuerzas do atrlcci()ii f jtr). 9.3). conticnc doe puntos de union con Cl antigeno, los anticucrpos
:11 estudiar las intcracciones entre la lisoAnla v cl fragmcnto pucdcn rcaccionar corn Itts antigenos dc forma polilalcntc .
Fall do till anticucrI,o tirntc a la misma, sc ha obscnadoo quc las Adenris, los antigcnts tarnhicn pticden set monmalcrucs i hap-
supcrficics del epitorpo del anti,cno tie] punto do union stn tenos ;i o polisalcntcs ip . cj ., los microorganismosl . La fucrza
stn la yuc tin :urticucrho pofsalcnte SC LtnC a till antigen() Poll-
ulcnte sc den(ltnina a\idez, para ditcrcnciarla tic la afinidad, guc
sc rcficrc a la union cntrc till solo dctcrnrinantc antigcnico V tin
Fuerzas de atraccion intermoleculares iuliCO I)unto tic
.I .a axidcz tic tin anticuerpo stn
Union
rcspec-
to a tin antigeno dcpende tic la afiniciad do each una do IOS PHIL
anticuerpo antigeno toe tie union par Its dcterminantes del antigeno, t::uando ambos
punt(>s de union del anticuerpo sc pLICCIcn unir al antigeno, la
Buen ajuste y mal ajuste
buen ajuste mall ajuste

paratopo del anticuerpo
i ~exclusioo,
del agua/
Fig. 9.2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace

preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos .
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos con cargas opuestas alta repulsion-baja atraccion
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van der Waals se deben a interacciones entre nubes Fig. 9.3 . Un buen ajuste entre el determinante antigcnico y el
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes) . Los enlaces punto de union del anticuerpo hace posible el establecimiento de
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total mochas fuerzas de atraccion intermoleculares, mientras que la
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre posibilidad de quc aparezcan fuerzas de repulsion es pequena . En
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto cambia, cuando el ajuste no es buueo sucede to contrario . Cuando
con el agua . La distancia entre los grupos implicados en la las nubes electronicas se superponen se generan intensas fuerzas
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de de repulsion que son capaces de contrarrestar cualquier fuerza de
enlace . atraccion de pequena magnitud.
Union antigeno-anticuerpo
atidcz es ntator yuc la soma do las afinidadcs . Esto cs dchido a embargo, en una grut cantidad dc actinidadcs hiol6gicas dc los
yuc CS ncccsaria la ruptura sinutlt.inea de todt~s los enlaces anti- anticuerpo,, la cinctica cic la rcacci<in tambicn pucdc scr impor-
genoanticuerpo para yuc sc produzca la disociaci6n I fin. tl.'1. tantc.
En las situacioncs fisiologicas normalcs, la acidcz suck tencr main La cinctica cstudia las constantcs
Ei,_
{tool's i I dc la rcac-
importancia clue la .tfinidad, ca yuc los antigeno,, yuc se en- cicin directa rwlocidad de asociaci6n 1 v h, (s } de la reacciun in-
cucntran cn la naturalcza son polisalemes. Sin embargo, la me t ersa i s clocidad dc disociacioin l . I'M cl cquilibrio, cl cocicntc en-
dicta precisa dc la afinidad Ittptencr :ut6cucrpc~ es nuis titil para trc cstas don constantes CS igual t It constulte Lie cquilihrio 0
comprcndcr la naturalcza inntunctyuintica dc las reacciones an- afinidad del anticuerpo . Sc ha afirmado yuc las ditcrcncias dc afi-
6geno-anticuerpo . nidad se deben principalmente a ditcrencia,, cn la sclocidad de
diso ciacitin, pert t sc ha dcm<~strado reciciuentente yuc la afinidad
Cinetica de las reacciones antigeno-anticuerpo tambicn dcpendc do la tclocidad dc ascaiacil~n.
l.a mcdicla dc la .tfinidad do I()s anti :ucrpos sc Ilct .t t caber en Asi mismo, existen datos recicntes yuc sugicren yuc la se-
ccntdi :i(ntcs dc cyuilibrirr . I a ,tfinidad rcprcscnta la tcndcncia kit Icccion \. la cstimulacicm do las cclttlas B a to largo c1c la madu-
los anticucrpos a ktrmar cotmpicios cstablcs con CI .111tigc1lo. Sill I".6011 do una rcspucsta do anticucrpos dcpcndcn tanto dc la src-
locidad con clue los 111 icucrpos se uncn al antigeno iselecci6n

cinctica) coma dc la 1Lerza de dicha uni6n fsclcccidn tcrnu~di
n:intica I .
Afinidad de los anticuerpo,,

1
buen ajuste mall ajuste
alta atraccion-baja repulsion I alt. repulsion-baja atraccion

afinidad = `_ de fuerzas de atraccion y de repulsion
Fig. 9.5 . La afinidad con la que un anticuerpo se one al antigeno

es igual a la soma de las fuerzas de atraccion y de repulsion que
existen entre ambos. Un anticuerpo de alta afinidad implica un
buen ajuste, mientras que ono de baja afinidad implica un mal
ajuste .
Calculo de la afinidad de un anticuerpo
las reacciones aplicacion de la fey de action de masas

antigeno-anticuerpo son
reversibles a ~u'isla'ite ~ .1e ey, I Lrrv -~ ~' i'iclaal .
viene dada por

Ab Ag AbAg
[AbAg]
K-
Fig. 9.4 . Ell complejo Fab-lisozima . Arriba : La lisozima Iverde) K (Abl (A91
se one a las regiones hipervariables de las cadenas pesadas (azul)
y ligeras (amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo D1 .3 . Centro :
El complejo separado, en el que se observa el actdo glutamico en
position 121 (rojo) . Este aminoacido encaja en el centro del surco
que Forman las cadenas pesadas y ligeras . Abajo: Las mismas Fig. 9.6 . Todas las reacciones antigeno-anticuerpo son
moleculas tras una rotation de 90°. Se observan los aminoacido,, reversibles . Por tanto, es posible aplicar a estas reacciones la fey
que entran en contacto e intervienen en el enlace antigeno- de action de masas y calcular la afinidad del anticuerpo (que viene
anticuerpo . (Por gentileza del Dr . R. J. Poljak, Science 1986; dada por la constante de equilibrio K) . (Los corchetes significan la
233:747-53, con autorizacion .) concentration de los reactantes.)
Afinidad y avidez Especificidad, reactividad cruzada y ausencia de reactividad
reaccion especifica ausencia de reaccion
1
Fab IgG IgG IgM
'1'111 x I anti-Y 1 ii
Y
anticuerpo Fab IgG IgG IgM AgC
1 .Sts 10
ti- ausencia de epitopos
valencia efectiva del anticuerpo epitL:rtc% Y comun comunes
4
valencia del antigeno 1 1 n n
Fig. 9.8. La especificidad de los antisueros es debida a la accidn
,
10"
constants de equilibrio ILIMI 10 10` 10 1,
conjunta de una poblacion de diferentes moleculas de Ab (anti-X,
10'
ventaia de la polivalencia - - 10 anti-Y y anti-Z), dirigidos frente a diferentes epitopos (X, Y, Z) de
diferentes moleculas de Ag . Tanto el Ag A (AgA) como el Ag B
definicidn de la union afinidad afinidad avidez avidez (AgB) contienen el epitopo Y. Un antisuero frente a AgA (anti-XYZ)
no solamente reacciona especificamente con AgA, sino clue
afinidad intrinseca afinidad funcional tambien presenta una reaccion cruzada con AgB (ya que reconoce
los epitopos Y y X'). El Ab no reacciona con AgC, ya que no existen
Fig. 9.7 . La union polivalente enlre tin Ab y tin Ag (avidez o epitopos comunes.
afinidad funcional) provoca tin considerable aumento de la
estabilidad, de acuerdo con la constants de equilibrio, en
comparacion con la union monovalente simple (afinidad o afinidad
-
intrinseca, a la que en esta figural se le ha asignado tin valor
arbitrario de 10' UM ') . En ocasiones, esta consecuencia de la
polivalencia se denomina pefecto bonificativo» . Como se observa
en la figura, la energia de union de las IgG puede ser 10'veces
mayor cuando se utilizan ambas valencias (puntos de union), y la
de las IgM se pueden multiplicar por 10' cuando se Linen al
antigeno de forma polivalente . Especificidad y reactividad cruzada
radical (R) sulfonato arsenato carboxilato
ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS wt-* wt: -0:
Las rcaccioncs an ti'xno-anticuerpo pueden ntostrar ttn alto gra
.
fl
-
do dc especificidad . I'or cjenlj,lo, Ios :ultictlcrpcts cntc al tjrtK
tetraedrico tetraedrico plano
clef saranipiun se uncn a) nlisnu, t cctnficren innuulidad f-cnte a
diclia cifernlctlad, pcro no sc c(tartbinan coil otros tirtrs ip . cj .,
cl dc la poliomielitis)
III
cjcrccn ningun ctccto protector f cntc a -
Icts inisnlos . La especificidad dc tin antisuero cs igual a la SLIIIM
dc Icts ctcctos de coda 11110 do l0s anticucrpcts clue contiene dicho
,
antisuero . La poblacion do anticucrpcts pucdc contencr nitichos
,
IrtrStopos, each 11110 (IC lo , cualcs cs capaz dc rcacciollir coil
iones difcrcntcS. dc till
till epitopo ditcrcntc, ct inclus0 coil rc
mismo epitopo L_/it1 9.8). Sin cnlh,irgo, cuando algunos dc Ices

cpjtoluts do tin antigeno A apareccn tanlbicn cn otro ;uttigcnct 11,
partc do I(ts anticticrpos dirigidos contra A tanlbicn rcacciona-
1- 111 c(r11 li . F.stc fcnonicno w cicnctntina rcactitidad crlrada.
Los anticuerpos reconocen la conformaci6n global Fig. 9.9 . Un antisuero frente al isomero meta del
de los antigenos aminobenceno sulfonato (el hapteno utilizado para la
h.\Ncn yttc 1'1,(X,111 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt inmunizacidn) se mezcla con los isomeros orto y para del
mismo compctesto, asi como con tres isomeros (orto, meta y
figuracicin global LIc till cl,itopo, c 110 grupos quilnicos concictos para) de dos antigenos parecidos pero no identicos: el
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc aminobenceno arsenato y el aminobenceno carboxilato . El
especificidad, :tsi como dc reconoccr I,cqucitas ditcrencias cn la antisuero reacciona especificamente con el grupo sulfonato en
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura posicion meta y presenta una reaccion cruzada (aunque de
menor magnitud) con el sulfonato en posicion orto . Ademas,
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tambien se observan debiles reacciones cruzadas del antisuero
tcicos 9.111'1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad con los grupos arsenato y carboxilato en meta, pero no en orto
es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a anti genos Ilatj- ni en para . El arsenato es mayor que el sulfonato y contiene tin
tas o a fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcr- atomo de hidrogeno mas, mientras que el carboxilato es mas
pequeno . Estos datos sugieren clue la configuration del
ciaria to suficientc C(tm0 l,ara podcr cstablcccr las multiples in-
antigeno es tan importante como los grupos quimicos clue
tcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace . contiene .
Esta especificidad pucdc ser prob1cmatica cuando se prcten-
dc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61l do pruebas inmtino-
Especificidad y afinidad de los anticuerpos
16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn Se pueden producir anticuerpos de diseno
Cillo sintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una
estruc- modificando los genes de los anticuerpos
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iu-
antigcno nativo . Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poli- cir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cs-
Pcptidos sint tICOS no se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prc- pcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
dccible a la forma n:tti\a LiCI antigcno . obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs Liuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios V nntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS . Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
Lictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta es-
l,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr admi-
nistrado a los pacientes. Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor esca-
Especificidad de configuracitin la, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaric-
dad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
antisuero antigeno dontillios V de otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti Liel Punt(r Lic uni(Sll Para al1tttenL11 - la afinidad de Un
.~bucle,- peptidico -~bucle,,
lisozima antkucrI, rr _hR.9 .111,
aislado reducida
En los puntos de union polifuncionales se pueden

acoplar epitopos diferentes
Lrr Lrt:-.rr ,ic Lru uitim~ ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d.1Cr),ti yuc sugic
rcn yuc HIM nIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria

anti-lisozima + + + Coil rcspcCto a \ariots antigcnos ditercntes . I.a uniiin de estos all-
+ + tit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice

anti-(, bucle)) +
9.12;1 .
rcntcs rcgirmes Licl punto Lie union
Fig. 9.10. La molecula de lisozima posee tin enlace La cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
intracatenario (rojo) clue genera tin bucle en la cadena a quc C.lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
polipeptidica . Los anticuerpos frente a la lisozima completa inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
iantidisozima) y frente al bucle aislado (anti-abucle))) son numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn co-
capaces de distinguir entre ambas estructuras . Ninguno de los
dos antisueros reacciona con el bucle aislado en su forma ntain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcac-
reducida lineal . Esto demuestra la importancia de la tividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\'a
estructura terciaria con respecto a la especificidad de los da, micntraS yuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
anticuerpos.
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro medio caractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue
conticnc tut antisuero (/iq . 9,13 .
Anticuerpos de diseno
3
RDC
rnurinas
fenila-
lanina
dominios
estructurales
y C humanos
Cr2
~ ;orninios C
humanos
C,3 Crl3
Fig. 9 .11 . Es posible separar los genes de tin dominio V de raton estructura( (2) . La afinidad del punto de union se puede
e incorporarlos a genes C de origen humano, y transfectarlos modificar provocando mutaciones puntuales en el ADN de los
despues a una celula clue, a partir de ese momento, produce bucles hipervariables (en este caso se muestra tin cambio
anticuerpos quimericos murinoihumanos (1). Tambien se pueden Phe por Lys) (3).
transferir exclusivamente las RDC clue se desee a otra region
Puntos de union polifuncionales Especificidad de los antisueros
receptores eel. B especificidad de especificidad

punto de union polifuncional antigeno se unen al Ag los anticuerpos antisueros
anti C
Lanti-A anti-A
anti D
estimula la anti E - I anti-C

'" production anti-A L I anti-D~
de Ab anti-E anti-E
anti-G a~
anti-A L_ anti-G
anti -H anti-14-
exclusion de la menadiona exclusion del DNP Fig. 9.13. La especificidad como fenomeno poblacional . Un irnico
antigeno (AgA) se puede unit a molecules de Ab de celulas B
diferentes, especificas no solamente de A, sino tambien de otros
Fig. 9.12. El punto de union de un anticuerpo se puede unir a Ag (C, D, E, F, etc .) . Por tanto, los receptores de las celulas B
mas de un determinante antigenico . Por ejemplo, el Ab 460 poseen puntos de union polifuncionales. Cada celula B estimulada
presenta dos regiones diferentes en el surco de union, que se pot AgA produce un Ab que no solamente es especifico de AgA,
encuentran a una distancia de 1,2-1,4 rim. El Ab se Line al hapteno sino tambien de otros Ag . Como todas las celulas B estimuladas
menadiona o al hapteno DNP. La union es competitive, es decir, la son especificas de AgA, pero no todas son especificas de los
union de uno de ellos impide la union del otro . Los puntos demas antigenos, la concentracion de Ab frente a AgA sera
de union que son capaces de unirse a mas de un determinante elevada, pero no asi la concentracion de Ab frente a los demas
antigenico se denominan puntos de union polifuncionales. antigenos.
Un anticuerpo de alta afinidad suele set I .,a afinidad dc Ios anticuerpos frente a la ntaNoria tic Ioos an-
mas eficaz que uno de baja afinidad tigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt .1 a lo largo dc la rcs-
I .a :tliniti .td tic 1 .1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrIC una Cucstioin tie pucst :t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
inlCrcs JC(rritor, t ;t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las pro- diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion . for cicntplo-
pictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos . Los :uui- se puCdC potCnuar I :t aP :UleIO ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
cticrpos tic alta afinidad son na :is CficacCS yuC los dc baja afinidad dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: IF\
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas ifo. 9.141 . En anina,alcs dc Cs- 9.151 . E.Clslen kii\Crzors adsu\antcS capaccs dc .aumCntar la
pcrimentaci(in, sc ha obscn- .trio clue Ios ConnPICjox antigeno-an- cantidad dc MaticuCrpos pr(xIuCida, pero porn% dc cllos prcscntan
tiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm :uaCCCn la prorpicdad dc aunacntar tambien la atini&td . ('01110 la afinidati
mas ticntpo en 1,1 Circul :tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal inflate notahlCnacnte en la eficacia hiologiCa tic los anticuerpos,
tic los glonicrUlos rcn:ilcs s, pro\-ocan anomalies tic to fiuacion re cl lF\y pucdc scr un adt Lit .site inap(rrtantC ell Ios procedimicn-
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni .i s r:ipida t()S CIC \- acunaC10n .
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal . Determination de la afinidad de un anticuerpo
Esistcn tarioa nwt((d(rs pare tlrtrrntiir:tr la ;atjnidati s, la atitlcz .
]'*n todos los hr((cCdiiuICiru(s sr Utilize Algiin sistertta cot cl que
Ventajas de los anticuerpos de alta afinidad CI :uatjgeno y cl anticuerpos Sc encucntran en cyuilibrio : Ab +
Ag AbAg . Sin Atcrar cl cyuilihrio dc tlicho sistenm, sc rnidcn
hemaglutinacion las cantidades dC antigeno librc s . dc antigeno aconaplCiatio . Esto
sc pucoic lacer tic t arias ti antes. Sc pucdc scparar cl antigeno, librc
hemolisis
del antigeno Unido mediante nictosdos fisicos, como la di :disis, la fil-
fijaci6n del complemento traci(in a tra\cs tie un gel, In CCntrihrgaci()n o la prccipitaci(in se-
anafilaxis cutanea pasiva : Iccti\a . I-anibicn sc puetien mcdir las modificaciosncs dc las pro-
Icicdadcs dc fluorcsccncia del antigeno ic(rraaplCjldO o LICI
" actividad bactericide
:uaticucrpo.
" neutralization de toxinas Los datos ohtcnitios ntctiiantc cStos sistemas Sc analizan nac
" actividad opsonizante diantc la aplicacion dc la Icy de accio'in dc masas, con to clue se ob
time la constants de equilibrio f afinidad} h:
elimination inmunitaria del antigeno
lesiones a las membranes IAbAgI
neutralization de virus IAt, IIAgI

capacidad de protection frente a bacterias y virus ell donadc IAb:1gj CS la CornccntraCi(in tic antigCllo Cn derma (ie
.
in activation de enzimas complejo, IAg] cs la conccntraci()n dc antigeno Mire a JAI, I cs la
concentracion dc puntos tie union Coil CI :uatiV,cno yuc SC en-
destruction in vivo de eritrocitos D'
cucntran lihrcs cn cl cquilihrio . ('candor la rnitad tic los puntos de
Urtio)n sC Cnulcruran ocupadoss pot cl antigeno, IAh1 = IAbAgI,
Fig. 9.14. Reacciones biologicas en las que los anticuerpos de
alta afinidad son mas eficaces que los de baja afinidad . pot for yuc K - l ;"I Ag I . Fn otros palabras, CUando un ut6CLierpo
cs dc alta atiiitiad (tom nn talor tic h cletadoi, Lt naitad tic sus
Estructura de los antigenos
-
puntos tic uni(in tiucdan ocupacl(s potr molcculas tic antigeno cn concreto rs normal, scsgatla, binuxial o I,olinxtdal . fara cl CAL-
prrsrncia tic una pcyticfta conccntraciom tic cstc ultimo, nticntr.ts dio tic ha ltctcrogencidad sc hall utilizadot sofisticatfts analisis in
yur para quo: ocurra to mistno cn CI iastt tic tin anticucrl,o tic haja htrnuticos tic las cur%as tic asociaciom, hero toalas cstas aproxi-
afinidad, I :a concentraci(in tic tnugcnot debc scr nnIClut tnaN(r. tnaciolncs sc han h:tsatio, cn cl sul,ucstot tic yuc 1,1 tiistrihuci6n CS
normal . Sc ha prolntesto l till scncillo sistenta experimental para cl
La distribucion de las afinidades de los diferentes cstudio o tic la hetcroL,CnCldad yuc not sc basa cn dicha stil,osiciun .
anticuerpos que contiene tin antisuero (()nsistc cn naezdar, cn unas placas tic microtitulaciotn re%cstidas
no es de tipo gaussiano tic antigeno, una disotlucioin tic anticuerpo a una dilution adc-
( u .and() has Cniinlas IM craccioll,ul corn stts sustrauts, la C(tnStattIC tic cuatia cons una scric tic tiisoluei(nlrs tic antigeno librc thluidas tic
cyuilibdo (K I tic la rcaccion cs indcl,rntfcntc tic I :t contccntr :tcioin litrnta scriada . I1?I alnigeno libre intl,i(lr la uni('ul (id antiCUcrl,()
tic sustrato . Esto not es cicrto en la rcacci(in cntrc till antigcno N, till t . rl ,antigeno tic las I,Iacas . 11)c esta mantra se hurtlr calcular cl
antisuero . Por cl c(nttrario, la cotnstantc K tic una potblaci(nt tic porccrnaic tic inhibicioin a each una tic [as concctttracioncs tic all-
anticuerpos cs tic naturalcza hctcrotgcnea . t)urantc tnucho tictnlxt tigcnot librc r dctcrtninar la concrntracion molar yuc I,roc()ca una
u stll)uso yuc las afinidades tic ](is anticuerpos hrrsrlltes cn cu :at inhibiciotn Lid 50'%, I1, ; i . A continuacion, sc calcula cl I,crccntil
yuicr :uttisuero sc :ajust ;th :tit a MIA (iistrihuciotn gaussiana i normal) . tic inhibiciom corrcspondicntc a cada cotnccntracio'tn tic :antigeno It
Esta suposicion Ita rcsultatio wr 1 .11" . Sin ctnhargo, tic lilrtna brc, \ Ills \alorcs ohtcni(lo>s se traslatian t till histotgranaa I,ara ana-
allroxintada, sc t1clinc la atinitlati nlctiia tic la l,otblaciun tic anti- lizar la hctrrogcnridatl . A partir tic cston \ alorcs so: I)uc(ic calcular
cucrlxts tic tin sucro , i~,) contot la inscrs .l tic la conccntracion tic till paralnctro matenlatlco (indicc tic Shannon) yur Inidc la hctc-
antigeno libre en cl cyuilihrio cttantlo se encucntran ocupados 1 .1 rogrnriti,ttl . I,os talorcs clc,ados indican unit Bran disl,crsi()n tic has
tnit .ui tic los punt(ts tic uniiin colt Cl antigeno : K1( = I/jAg,,1 ,1 . afinidatirs, micntras Clue Ion s :alorcs bajos indican I() contrario .
(11 .1101 SC rstutii,a Lt constantc tic cyuilihriot tic la rcaccictn entrc
tin antisuero t . till antilwno, sc obticne una distribuci(in tic sal()rcs
tic K i afinidades ( not gaussiana ( . /iq. 9. 1())- ESTRUCTURA DE LOS ANTIGENOS
La heterogeneidad de la afinidad es dificil de comprobar I;I niuncro total tic anticuerpos (iitcrcntes esl,ctificots para tin
de forma experimental ntisnlot :ultIgeno yuc SC I)ucdc I,r()ducir CS clcs :ui(t, to yuc lots
\(i is p(siblc ticstnbir ntatcnutitanWill C tic to lnaa cucta 1 .1 It(, antigcnos son cstrutturas tridinacnsiotnales yur I,rrscntan not
trr,(cncitiad (itla atinitiad, to titir no sabrnaots corn certcza si la Chas conhguracloncs t1ilcrcntcs a las cclulas B . Nluchas s-ecrs, Its
distribucion tic Las afinidades tic his anticucq)os tic tin antisuero ditcrentes anticucrlxts trente a till tnistno antigeno sc uncn a cpi
tic dicho antigeno . Por
Willis, tlur so: superponrn rn la sulpcrficir
Ianto, exlstcla (iifct - clltcs antictlcrp(ts ttllc reconoccll tllla region
alltigcnica drtcrntin :ttha tic la m(tlccula, hero yur not SC uncn rxaC-
Maduracion de la afinidad in vivo talllcntc al ntisnto cpitol,o .
extraction de sangre on la faille initial Los epitopos inmunodominantes aparecen

en regiones expuestas y flexibles del antigeno
afinidad 50
1~°1 Auntluc Cs ll((sil,IC hr,011cir IlltiCLICrh(os fCntC .a lu .trIIC ;unCnIC
cu,ahlt11t r h .trtC tit 1111 JIntUCn(), Cst(1 no) Cs I((tluC s11Clc (K Urrir cn
25
Heterogeneidad de la afinidad
afinidad creciente - afinidad creciente

porcentaje 100
del total de anticuerpo
anticuerpos monoclonal
extraction de sangre on fases tardias 1%1
(escala
afinidad 50 logaritmica)
. IFN
1%1
15
25
afinidad creciente s afinidad creciente
Fig. 9.15 . Se inmunizaron ratones con antigeno IAg) solo o con afinidad del anticuerpo (K)
una metcla de Ag y 30 .000 unidades de IFNy (Ag . IFN ;,,) . La
afinidad de los Ab se midio al poco y transcurrido cierto tiempo de
la inmunizacion . Los ratones a los que se administro IM,, Fig . 9 .18 . En este histograma se muestra una distribucion tipica
produjeron Ab de mayor afinidad (barras oscuras) que aquellos a de las afinidades IK) de los Ab de tin antisuero frente a tin
los qua solo se administro el Ag, tanto en la fase initial de la detern,inante antigenico, en comparacion con la afinidad unica con
respuesta como en las fases tardias. (Adaptado de Holland, la que se tine tin Ab monoclonal a su determinante antigenico .
Holland & Steward (1990), Clin Exp Immunol82121-26 .) Observese que las afinidades de los Ab del antisuero no se ajustan
a una distribucion normal .
el curse dc unit respuesta inmunitaria . 1 .(1- habitual cs yue cxistan CStUdiaban las respuestas C1c Ids CcluldS T Cit0t(rxiCas murinas fren-
cicrtas rcgioncs del anti gcno cspccialmcntc anngcnrcas, a las yuc tc :t celulas diana infectadas por Virus 9.l _i . Iran cstc cxpcri-
SC Line Ia nt :noria dc IOS :utticucrpos . Estas regimes, denomina- mcnto sc dcmostrci yuc las celulas T citot(ixicas (T( i de un ani
das rcgi0ncs inmunOdomin.uttCS del antigcno, SUCICn cstar si- mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir CelUlas del mismo
tuadaS ell zonas cxpucstas dc la supcrficic exterior del antigcno, Irtplotipo H 2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
V cspccialmcntc cn zonas en las yuc cxistcn bucks polipcptidicos dcstruir celulas do otro haplotipo, aunyuc cstcn intcctaclas con cl
clue carecen de Mid cstructura tcrciaria rigida . mismo virus .
lat algunas ocasioncs, las rcgioncs inmunodominantcs del l!na tie [as Vcntaias clue proporciona estc sistcma dc recono-
anti gcno coinciden con las R0r1aS supcrficialcs tic la niolccula clue cimiento dohlc cs yuc, al reconocer al antigcno virico solamen-
presentan mayor mOVilidad . Esta obscrVaci(in ha Ilcxado a Ios in- tC tUMICIO SC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno (TH, los rc
nTtrnfllogos a sospcchar yuc la intcrdCCi(in Cnn'c CI anticucrpo y CI ccptorcs dc Ins Cclulas * 1 * ( nor ciucdan bloqucados por cl Virus
antigcno no implica un acoplarnicnto rigido con una C0lttplc- libre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiS-
ntcntariedad perfecta cntrc Ids firrntas del anticucrpo v cl antigc tcma, las celulas I pucdcn distinguir cntrc antigenos intracclu
no . I'ucdc yuc C.xista una cicrta f1cxibilidad, tanto cn el cpitopo larcs V cxtracclularcs .
del antigcno C(>mo cn Ios bucks hipervariables del anticucrpo, En cl case tic I:tS celulas T colaboradoras ) -h) r, del inglcs Thel-
yuc optimizana la cncrgia C1c unidn. Esta posihilidad ha Sido con- prr}, yuc rce(ntocen a I(IS :mtigCnos asoCiados Coil 11101cCUlas
firinada rotundantcntc It1Ct1i :uttC CI Cstudio cristalogralico coil 1-a (TI I dc clase I I en celulas comp Ios macrofagos s. Ids celulas B.
yon 1 del complcjo yuc I'Orntan Fab y el antigcno ncuraminida- Ios principios dc reconocimiento rcstringido por cl (11'i I son pa-
sa . Los diVersos factores implicados en la complemcntaricclad se rccidos. En cStc case, las Inolcculas dc class II C()nStitLIVCn un
han cxplicado anteriormcntc (V. J=rfs . 9.2, 9.3V 9.41 . sistcma dc C(nnuniCaci(in more las cclul:u 1,rcscntadoras tic anti-
genos (come Ios rnacr(ifay;os ) V las Cclulas Ti i .
RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO

POR PARTE DE LAS CELULAS T PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DEL ANTIGENO
Las celulas T rcconoccn a Ios anti,;cnos unidos a las Cclulas y aso
citdos coil ntolcculas (TH. LAS nt01cCUlas (TH do class I y l I ac- Los antigenos son procesados antes de ser
tuan conx~ sistcmas orientaciorcs tie las CelUlas T. Este fen()meno presentados a las celulas T
sc dcn(anina rcstriccirin (-PI I . El cxperimcrno claye Line dcnu)s- Lds rcSpuCataS CIC antiCUCrpos \ I :ts rcao i(mc . inmunitarias mc-
tr(') la c\istrncia dc la rcstriccidn (PH SC 1100 a Cab(( Cu .uid(( tic diaclas p(Ir celulas suclcn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen(, distintos . Por ejcmplo, las Cclulas B Inurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del glucagon, Inielnras yue ]as
celulas T rcconocen deterrninalnes proximos al extreme car-
boxilic(~ dc esc mismo c(>mpucsto i_fi(f . 9.M . Esto cs debido a
que I(rs antigenos no son prcsentados por las molcculas (:PH de
Restriction CPH de las celulas T citotoxicas la supcrficic cclular coma protcinas intactas, sine coin(, pcptidos
pr000Sad0s . Las Cclulas clue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Cclulas espccializadas prescntadoras do antigenos
[as Cclulas T, o celulas
i CPA,', capaces dc estimular la tliVisi()Il do
del organismo infectdddS 1101- 1111 Virus, en CUVO case se comier-
ten en lianas para [as celulas 'f( .
El procesalnicnto del antigcno consiste en su reducci(in a
tragmcntos PCIltidicos . Asi, la `;ran nunoria dc cpitopos yuc rc-
conoccn I :IS celulas 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadc-
na pcptidica, clue 1labitualmcnte no son rcconocidos por cl sis-
tcma ininunitario cuando torman parts do la protcina intacta .
celula infectada celula infectada
per un virus por un virus
Los epitopos de las celulas T y B son diferentes

ausenCia de
reconocimiento
L11 .1 , (; ,[ , rd',1 17 18
reconocimiento destruction respuesta de +++ +

anticuerpos
Fig. 9.17. Destruction de celulas diana infectadas por un virus y estimulacion

restriction segun el haplotipo. Se infecta a un raton del haplotipo de linfocitos
H-2' con un virus y se aislan las celulas Tc producidas . Se
determina la capacidad de estas celulas T para dcstruir celulas H-2° respuesta + +++
y H-2" infectadas con el mismo virus . Las celulas Tc destruyen las (ie HTR
celulas H-2',, pcro no las H-2` . La celula T reconoce una cstructura
especifica formada por la asociacion del producto H-2K (o H-2D) de Fig. 9.18. En esta figura se muestran las respuestas inmunitarias
clase I y el Ag virico (es decir, un complcjo virus/H-2K) . Como frente a dos peptides del Ag glucagon . Los Ab (respuesta de
control, se somete a ambos grupos a un tratamiento con Ab anti- celulas BI se dirigen fundamentalmente a epitopos situados en el
virus, que no estan sometidos a restriction por el haplotipo, sino extreme amino, mientras que el peptide 18-29 del extreme
que reconocen a los virus en proceso de gemacion : las celulas carboxilico estimula las respuestas de celulas T, entre las que se
infectadas de ambos haplotipos son destruidas en presencia de Ab encuentran la estimulacion in vitro de linfocitos y la respuesta de
anti-virus y complemento . hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) in vivo .
Procesamiento y presentaci6n del antigeno
Solanlentc una peclucila parts dC Ios fi-agnrcnios pcptidicos pro posibilidad do utilizar peptidos do secuencia conocida «listos
ccdenres de un antigenr> protcico sc pucden unir a una mo1ectr- para cl uso- ha pcrntitido a Ios imcstigadorcs idcntificar Ios
Ia CPH dctcrruinada . Adcmas, las diferemes molcctdas CPIs sc cpitopos clue reconoccn celulas f con ditcrcntcs espcciticida-
Linen t difcrcntcs grupos dc peptidos . Por cicnlplo, cn cstudios tics IAq. 9.211 . Tambicn cs posihlc im- cstigar la inlportancia rc-
cn quc sc ha utilizado un antigeno, 1 - irico quc cs rcconocido por latisa dc Ios ditcrcntcs anlinoacidos de un cpitopo concreto,
cepas dc ratones dc ditcrcntcs haplotipos (es decir, quc poseen di sustituycndo Ios aminoacidos de ]as difcrcntcs posicioncs .
tcrcntcs n101CCU1as C :PH I, sc Ita obscr\'ado quc [as celulas TH do Mcdi,tntc estos tccnicas sc ha conscguido dcrnostrar quc Ios
each uno de Ios haplotipos reccrnlcen difcrcntcs peptidols procc- peptidos 1, Ios antigenos (PH dc class I s II a Linen directa-
dcrltes del antigeno (fib. 9 .191 . Esto dcpcndc en gran nlcdida de mcntc . La conlparacion cntrc Ios ctectors do la sustitucicin sic
la capacidad dc coda peptido Para unirsc a una n101ecula CPH anlinoacidos sohrc la unicin a las moleculas CPH y la reactisidad
de class l l concreta . do Las celulas t 11a pcrtnitidor dckiucir quc aminoacidors cstablc-
cen contact) con la nlolcctda CPH \ cu :ilcs 10 llaccn con cl rc-
Antes de unirse a las moleculas CPH, los antigenos son ccptor dc ]as celulas T. Por cicnlplo . un peptido formado por Ios
degradados parcialmente y dan lugar a peptidos anlinoacidos 52 61 do lisozinla dc clam dc lluc\o dc galling cs
EI proccsamicnto dc Iris anrigcno>s para dar lugar a peptidos ca rcconocid0 por celulas T restringidas poor H-2-IAA . Este pcpti
paces do unirsc a las moleculas CPI I se produce en cleterminado se Line a ] .is moleculas IA", v Ios datos ohtcnidos indican quc
dos organulos intracclularcs (_i q . ) .20i . Para Iles ar a cab) cstu- cxisten trcs aminoacidos de este peptido quc interaccionan con
dios dc luboratorio n0 cs nccesario yuc las CPA dcgracicn los la n101ccula CPH dc class Il 1 . otros trcs quc CstaI1ICCCn contact)
anti genos, sine quc se pucden utilizar peptidos sintcticos . Esta con cl WIt .
Peptidos antigenicos frente a las celulas T en la proteina represora i.
N
i -iH
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 102
Fig. 9.19. Diversidad de peptidos

antigenicos con respect) al CPH de
clase II . Los ratones fueron inmunizados
con la proteina represora i. . Se estudi6 la
reactividad de los hibridomas de celulas T
generados a partir de celulas de estos
ratones frente a un panel de peptidos clue
abarcaban la proteina completa y se
solapaban unos con otros . Las posicioncs
810 s de los peptidos antigenicos se muestran
en azul oscuro . En todos los casos existia
un peptido inmunodominante, aunque en
SMiJ v algunas cepas de ratones se detectb mar
de un peptido antigenic) . Adaptado
va = % d e hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido
o segun los datos de Roy y cots . (1989) .
Procesamiento de antigenos Peptidos proteicos clue estimulan las celulas T
peptido secuencia de aminoAcidos
102-118
132-145
hemaglutinina del 109-119

virus de la gripe 130-140
302-313
Ag de superficie del 38-52

virus de la hepatitis B 95-109
140-154
pre-S del virus de 120-132

expresi6n del la hepatitis B
antigeno en la
superficie celular FMDV VPI 141-160
precursor de la espicula 32-44

del virus de la rabia
Fig. 9.20. Los antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas Fig. 9.21 . Serie de peptidos clue se sabe clue estimulan a
presentadoras de antigeno, siendo degradados despues en las celulas T, procedentes de diversas proteinas . Para estimular
compartimientos intracelulares especializados por un conjunto de celulas T especificas se pueden utilizar peptidos sinteticos clue
enzimas proteoliticas . Los peptidos antigenicos se asocian con correspondan a una parte de la secuencia completa de
moleculas CPH de clase II en vesicular clue se Linen al sistema aminoacidos de un Ag proteico . Generalmente, solo uno o unos
endocitico en su camino hacia la superficie celular. pocos peptidos de una proteina poseen propiedades estimulantes .
ESTRUCTURA Y ENSAMBLAJE aminoscidos . Estos pclpticios "naturales» sc lian podido dcfinir

DE LOS COMPLEJOS con mayor precision dc la clue se espcraba . Se 11an secucnciado
una scric dc pcptidcts yuc SC Linen :a dctcrminacfas moleculas
MOLECULA CPH/PEPTIDO
(TH, Y tic ha detectado cn cllos la prcsencia dc aminctacidos ca-
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 .1 molccula (I'H pre- ractcristiccts f unct cn cl cxtrcnto carboxilico del pcptido s- caret
sents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dc- cn las proximidades del cxtrcmo amino) . Estos atninoacidots per
prcsioncs . Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n :uura- mitcn clasificar a ION pcptidcts scgtin las ntctlcculas ( :1'H dc claw 1
Icza do ION aminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to coil las yuc NC pueden unir (Jiq. 9. 2r~ .
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS hnplctril1cts . La union del El analisis dc la Cstructura tridintensictnal tic x arias nutlcculas
pcptido ticpendc dc I .1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mis- tic close I ha pcrmiticio ticternlinar la signification de estos rcsi-
mct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlct- duos cctnser, -adots ohtenCr una images nitida dc la situacicin
Iccula ( :1'H . Algunas dc las cadcnas latcralcs do ION atninoacidos del pcptido ell CI surco dc union . Los cxu-cnuts del surco do
del pcptido cluccian oricntacias hacia cl exterior Lie] surco, tic tal union del pcptido cstan ccrrados . hiclao pcptido SC Cncucntra
turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . .' l . en titrma tic tadena extentiida dc nuexe amin<riciLlcts I; sin adop-
l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a caho cn organulos in- tar, una cstructura dc 11elicc o 1, con sus cxtrcmos dirigicios hacia
tracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil ION an- amhos extrcnaos del surco . Algunas dc las cadenas latcrales se
tigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula . proycctan hacia los bcalsillos prcscntes en la region xariable dc la
cadCna pesada dc class 1 v se torntan nuntcrosos enlaces dc hi-
Los peptidos se fijan al surco de union de las cirogenot cntre ION amirioacidos dc la molccttla de close I e Ins de
moleculas CPH mediante aminoscidos de amarre ION pcptidcts IocalizaLlcts a lo largo dc la naisma . En conct-ctct, la ti-
caracteristicos rosina yuc se SUCIC Iocalizar en cl extrenut \ terminal tlel Itcpti-

1-.11 i .t attualid,td, cs posihlc Itttriticar sccucnci .11 Icts pCptidon dct V una lisina cc nscrxacia cn CI surco dc union dc claw 1 cstahi-
yuc Iran sidct gcncrados pear un .1 celula, a hall unioo a molccu lizan la union del pcptido . La zona central Liel pcptido protruyc
I :ts ('I'1 I V 11 .111 ducdado cxpucstos en la supcrficic cclular . F.ntrc hacia cl cxtcrictr del surco, prcscmando cstructuras distintas al
cstos peptidos no solantcntc sc cncucntran peptidos cxcigcnos TCR. Esta imagcn cs concordantc coil las cstructuras caractcris
procccicntcs tic antigcnos ingcricios o dc particulas x iricas, sino ticas clue se hall obscrvado cn ION cxtrcmos dc ION pcptidcts clui-
tatnbicn mctlcculas propias producidas en cl interior dc la celula dcts a partir do nutlcculas tic class I .
et ingcridas mediante endocitosis a partir dc ION liquidos extract El analisis de la cstructura tridimensional ha cicntostrado clue
lularcs . Sc hall purificado y sccucnciado pcptidcts propios Clui- cl surco tic union al pcptido do ION antigcnos dc Base I I cs parc-
dcts a partir tic tnolcculaas Cl'l I do class 1 . Medi.utte este sistema, cidct al anterior. En cstc surco tanihicn aparcccn una scric dc bctl
cc ha cicmostrado yuc cstos peptidos csran lormados pctr nUCt'C sillos dc union, aunquc la localizaciitn dc Ices mismos cs algo dis-
tinta quc en las mctlcculas dc class 1 . Una ciitcrcncia fundamental
cntrc anabas Cs quc Cl surco dc class 11 no csti cerrado cn su cx-
trcnto, do forma yuc ION peptidos ligados al mismo sobresalcn
por los extrcmos del surco . Este dato cxplicaria quc ION peptidos
cluidos a partir dc las mctlcculas do class 11 suclan scr mss lar-
Peptidos quc se unen a las moleculas de close I gos, coil ntas dc I5 anainoacidos . Sc loan idcntificado aminctici-
dcts conscrxados tie atnarrc ell ION pcptidcts tic class 11, aunque rc-
sulta mass diticil reconetcerlos yuc ell ION dc class I petr ION
cxtrenuts irrcgul:ares la disrrihucioin mass regular tic lets enlaces
clue anclan cl pcptido coil CI surco tic union dc class III:l c1 . 9.?3'I .
()tra ditcrcncia cscncial sc Iocaliza cn Icts cxtrcntos del surco dc
union del pcptido, ya quc en Icts antigcnos tic class I las intcrac-
cictncs entre ION cxtremos tcrminalcs amino \ carhoxilico hacen
clue cl pcptido qucde dentro del surco, micntras quc cn las nto-
lecUIas dc chase I I ION pcptidcts Ituccicn sobrcsalir del surco .
surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos Las moleculas de close I se asocian con peptidos
sintetizados endogenamente
1)i\Crsos cstudios 11,111 dcmctstradct yuc las cclulas 1 rr~u-ingitia,
[lot- ntctlcculas dc ciasc 1 f cclulas '1*( ' ) rcconoccn :t los aulngcnos
cndoigenos sintctizados cn cl scno do la celula diana, micntras
clue ]as cclulas T restringidas por mctlcculas dc close 11 f cclu
Las TIt } rcconoccn antigenos cxogcnos . Sc pucdc inducir una
rcspucsta rcstringicia por moleculas do class I o Lie ,last II n1c-
diantc la ntanipttIAcicin tic la Localization do una proteins . heir
cictnplo, la laentaglutinina del xirus tic la gripe i I IA i, 1111 :,
Fig . 9 .22 . Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos a
partir de moleculas CPH . Se inmunoprecipitaron moleculas de glucoprctteina asociada a lass n1en11traalas Lie las cclulas del 11ucs-
close I de los haplotipos H-2K1 y H-2K'. Los peptidos unidos a estas ped, solanacntc SuCle inducir una Licbil rcspucsta dc cclulas Tc .
moleculas fueron purificados y secuenciados . Los aminoscidos Sin ctnbar-c t, Ni sc induce la sintcsis de I IA citoplasmatica n1c-
habituales de una position determinada se hall denominado diantc la clCICCicm do la sccucncia del A1)\c yuc cctdifica cl pcp-
aminoscidos de amarre dominantes. Los clue aparecen con una
cierta frecuencia en una position se hall denominado afuertes» . tido lider Lie] cxtrcmo amino dc la n1etlcrul .a, se produce una in-
Las posiciones en las clue no se muestra ningun aminoscido son tensa rcspucsta dc cclulas *1*( . De la misnm titrma, la introduction
las clue ocupan diversos aminoscidos con frecuencias parecidas dc ox-ctalhuntina en cl citoplasnta tic una celula diana lmcdiantc
entre si . Se ha utilizado la nomenclatura de aminoscidos de una tecnicas tic shock osmc'>tico ;l da lugar a la apaticion dc cclulas fc
sola letra . En el diagrams se representa una vista superior del Lie 0x-c-
surco de union CPH de close I, y se indican las posiciones de quc I-CCOIIOCC11 la oxoalbuntina, micntras quc la adici(Sn
amarre de cads haplotipo . albuntina cx(Sgcna d :t lugar cxclusixanuntc a una rcspucsta do
cclulas'III .
Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
-
tic cstc proccso. Esta cstructura cs tin complcjo constituidoo poor

Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos
12-11 al1bt1lllclatICs dlstlntas \' en cl sc produce la acti\clod pro-
a partir de moleculas CPH de class II
tcolitic .l nlas impoortante a nivcl citoscilicoo . Los prooteosomas
pressman di%crsas acti\idedcs tic tipo Cndoopcptidase y dcgra
dan prootcinas dcSllallll- aIIZadas 0 ligadas a ubiquitinas haste Ii-
DRB'0401 DR81'1101
hcrar l,cl,tidos tic S IS anlinoacidos ila ubiquitina Cs una prol-
tcina title sir\ -c para marcar a ootras protcinas (]Lie ticncn que ser
degr,aiadas i . Los coomponentes tie] pro>tcoostrn,l SC c0difican cn
dos genes, IAII'2 \ IAll'7, loocalizados en cl (TH \ cu\a c\
prcsicon sc VC eunlemade poor 11'\y . Los prooductos protcicoos
dcsl\Llzan %ubunid,ldcs estructurales dal prootcos .onl,l . Vila sc-
rlC tie datos ohicnldo% a partir tie Cattldlo~s toil dlanas gcnlcas \
coil inllibidoorCs tic loos protcoosoril,ls h,ln cstablccidoo tluc IAil'2
\ IAlP7 inter\iCnen en Cl prootesanliclltoo tie loos peptidos para 1 .1
\ia tic class 1 .
posieidn
:( - oonioo atra\icsan los peptidos producidoos poi loos protcoosc_
-1 2 3 4 _5 6) T8 9 i1 2 3 4 5 6 7 8 91 ntas~cl REIQ Los prooductos tic dogs genes, TAM \ TAP2, ad\e
vV M T L aminolcido de M R
ccntcs a Lo\II'I \ IAII'2 (/ir7. 9 .24), ftinci0nall conloo till hctcroo
amerre dominants L
dinlcro tic transports, gtlc trasloca los pcl\tidos llacia la luz dal
V K
aminoacldo de RER. TAI'I \ TAN pertcncccn a la tamilia tic transpoortadorcs
amerre fuerte AB(' % K locahzan cil CI REAR . Sc Ila demostrado que microsonlas
eislados pueden transporter pchtidos IlaCia la luz dal RE R, pcro
csta capacidad tic transports noo se oobscr\a en \esiculas prcp,lra-
Fig. 9.23. Se purificaron e incubaron moleculas HLA-DR de dos das a partir tic Cclulas dcficitarias pare TAN o hAI'2 . 1 .:1 trans-
haploopos (DRB1'0401 y DRB1'1101) con una biblioteca de portc alas cficaz sc rcaliza ion peptidos tic ti -l ; aminoacidos \-,
peptidos (generados en el fago M13) . Tras varias fases
aunque estc tanrailo sc partir al ideal pera loos sitios tic union de
de selecci6n se identificaron y secuenciaron los peptidos que se
unian eficazmente a las moleculas de class II . Los aminoacidos que CIeSC I, indica que SC nCCcsitan retoortes adicioonales .
aparecian con una frecuencia superior al 20% se muestran como 1lato % recientcs indican title Ills distintos conlponcntcs de
aminoacidos de amarre dominantes . Otros aminoacidos que Csta \ i,l tic proccsamicnto cstan asociadoos canto tisica conloo filn-
aparecieron con bastante frecuencia se muestran como ~ , fuertes~, .
Los datos hall silo extraidos de Hammer y coos . (1993) . En el punto tion,llntcntc . 1'or cjrmplo, los coanplrjon 43,-mitroglobulina-cla
de uni6n de las mol6culas de class II se pueden acoplar peptidos se 1 reticn sintetizados se esocien coil TAI' cn cl RER \ la disc_
de mayor tamano qua en el de las moleculas de class I . ciaci6n sc produce cuando se transpoorta el ris-Goolgi . Cabs
suponcr que esta coompartintcntalizacioin tic los clcnlentoos dal
proccsamlcnlo aunlcnlc la eflcacia tic la cargo dal l.cpllcloo sobrc
tic
la Cclula prcsent:uloora antigeno .
I)espltcs tic set- transpoort,uloos al RER, Ion peptidos sc aso
cian coon inoolcculas tic class I i. /ut, 9.25! . Fsta tllll()ll cs corllpllca
da \ cn cola cstan iniplicado s th,tl"cromcs, tocllioo la calncsina. Loos
Los proteosomas son organulos citoplasmaticos cllallcro ones tacilitan \ dirigen la li orniacion tic tin contplejo caticna
que degradan las proteinas citoplasmaticas pesada tic class 1 (1, nlicrogloohulin;l-llcptitloo estahle, title se [)Lie
tic trenspoortar Ilacia le superfiCie Cclular . Los complejoos
Auilyuc CI Cns:unhIajC tic loos tlltigCIIOS tic class 1 se hroodtlCt to tic class
cl rcutuloo cndooplasntatico rugoso i RERI tie la CCIUIA, los Pcl,- 1 sin pchtidoo sort incstahlcs, loo title permits asegurar yue solo loos
tic I .ls prootcinas citosolicas.
tit]oos tic class I sc gcncran ,l partir Cttmplcios ionic, .I ni\C1 tilluiorl,tl huCd .ln intCl'Attuar coon
Fl prootcosonla cs tin organul0, que partitipa cn cl peso initial los T(R .
Genes CPH relacionados con el procesarniento y presentation de antigenos
H-2 Ob Ab Aa'Eb! Eb2 Ea
ILMP2 'TAP1 I LMP7 TAP2 --~
LMP2 JAP1 LMP7 TAP2 D~
Fig. 9.24. Los genes qtie codifican el

peptido transportador (TAP) y los
HLA 82'A2 B1 A1, ADN DOB B2 A2' 8,3 B1 A1 B1 82 83 A - componentes dal proteosoma (LMP), tin
organulo compuesto de multiples
subunidades, se encuentran situados en las
regiones de class II, tanto en los _atones
DP DM DO DR como en los sere, humanos.
Ensamblaje de los peptidos enddgenos y los antigenos CPH de class I
Fig. 9.25. Via propuesta para el

ensamblaje del complejo antigeno-CPH .
Los antigenos citoplasmaticos son
procesados por los proteosomas, dos de
cuyas subunidades estan codificadas en
proteosoma los genes LMP-2 y LMP-7 del CPH. Los
peptidos son transportados por dos
reticulo endoplasmatico miembros de la superfamilia de
proteina transportadores ABC, codificados
rugoso -
r tambien en el CPH (TAP-1 y TAP-2) . En el
l; -
micro- I
RER, los peptidos antigenicos se asocian
globulina
con las cadenas pesadas de class I y con
la 02 m. Los chaperones moleculares,
como la calnexina, se asocian con
complejos de class I ensamblados
parcialmente . A continuation, las
moleculas de class I estabilizadas son
transportadas hasta la superficie celular
(fig . 9.26) .
Las moleculas de class II se unen a peptidos Itinerarios intracelulares propuestos para las moleculas
exogenos en tin compartimiento endosomico CPH relacionadas con la presentation de antigenos
Its taticnas u \- 11 tic lost 11 sc cncticittran cn cl Rh.R unidas a
till polipcptidc( tlcnontillado caticna inc,triahlc i Ii i, Esta protcina expresion on antigeno superficie
csta codifictdd Iu0r tin g,cn ajcno al (TI I . 1 :.1 c()nnl)lcjo (fl5-li Cs la superficie eel(: ar
tr;utsportad(r a trascs dcl aparato tic Golgi hasta tin comparti-
endocitosis ' !,-
micnto cndosomic(( o lisosumico dc naturaleza acida, c- n dcntdc r --endosoma
` !FVesicula MIIC
sc dis(uia Ii . El contplcjo ull pcrmanccc cn cstc compartinticnto primario
durdntc 1 3 horas, antes de alcanzar la superficie celular. Hat- da- el antigeno
t(~s czpcrintcntalcs yuc stigicrcn yuc la disoci :xi6n dc Ii ticl com- vesicula dg `, procesamiento " ~ desplaza
transports - del antigeno .. /,i a li de la
plcjo u(i cn cl cntorno acido dcl compartimiento cndo,unti-
14 , endosomailiposoma molecula
co/li>0s(intico tatilita la union tic] peptido. ~M
tardios urn
A-(mto cncucnn-all I(rs peptidos antigcnicos proccdcntcs dc
vesicula de
hcI)tId(is cxlrgcnos a las moleculas (TH do class II cn cl tom
almacenamiento de la'
partinticnto ,tdecuado- I'ara contcstar a csta prcgunta CS ncccsa- Clase 1 molecula de class Il -, Clase If
ricr considcrar cl itincrario intracclular quo: sigticn la, moleculas
(I'll . L'na tcz sintctizadas cn cl RER, tanto las nurlcculas tic s reticulo de la card trans
del aparato de Golgi !
class I c(nno las do class II son tramp(n'tatias a traces del apara-
to tic G(>Igi, las primcras tmidas a till peptido antigenico y las sc
gundas a la cadena invariable . Las moleculas dc class II sc Wild
tan tic has tic class I cn cl reticulo de la card mans dcl aparato dc
Go~lgi . A cuntinuaci(m SC uncn al c(>ntpartin)icnto cnd(rmSnti-
co/lisos(mtico, nticntras cstc Sc ticsplazd hacia la mentbrauta I,I;ts
ntatica . Fstas \csicuhts son difercntcs tic los end(>s(rmas ~' lisoso-
mas convcncionalcs, pal- ccc que cstin cspccializadas cn cl
transpot-tc c incorpo raci6n tic Ids moleculas tic class I I ~,,/p . 9.?61 .
I'll impcn- tantc atancc ha side la rccicntc idcntificaci(in tic]
c(rmpartimicnto srsicular cn cl yuc SC pr()Litiic la carga tic pep
tidos cn los antigcnos tic class II . Las tcsiculas dcscritas, dcno-
minacias \III( ., comp :u-tcn caracteristicas tic cnd(rs(nrt :u \ liso-
sontas . I)rcscntan tin tsI)ccto cn cdpd tic ccholla c(m Cl
nticroscopio clcctrlmico, Ixn- la prcsencia dc multiples cstructu-
ras tic ntentbrana .
Sc ha dcntcrstratio yuc la molecula Hl ..\ l)\I dcscnlpcna till
papel fundamental en la carga tic pchtitlcrs sabre [,is nu(ICculas Fig. 9.26. Las moleculas de class I recien sintetizadas se unen al
peptido 111. Las moleculas de class II se asocian con Ii en el
tic class II . La rnetlecula H1 .A-l)\l es parecida a las tie class 11 s .
RER (2) . Ii impide la union al peptido y contiene secuencias que
csta urnstituitId I,or HIM cacicna u otra 11, c(rdificadas por I(rs permiten a la molecula de class II abandonar el RER. Las
gcncs l)\1 :\ t, 1)\iB tic la region ('1'H tic tlasc 11 . En las lincas moleculas de class I y II se separan despues de atravesar el
cclularcs carciucs dc Ios gents DMA (( 1)\IB, ION anti`;cnos tic aparato de Golgi (3) . Las moleculas de class I se dirigen
class II Son inestablcs t las cclulas no I)ucdcn prcwntar lit pro- directamente a la superficie celular (4). Las moleculas de class II
penetran en tin compartimiento de naturaleza acida, denominado
ccsar prcrtcinas . (lrando Sc purifican I(rs antigenos dc claw II tic MIIC, en donde se unen al peptido procedente del antigeno
cstas celUlas nurtantcs \- se cxtrdcn Ios pcptid(n ligatl(rs, Sc (rb exogeno y el peptido CLIP, que ocupa el surco de union, se
scrca yuc cstan c(mstituitios pot tin I)cptido do la pr((I,ia cadcrta disocia (5).
imariabic, dcnontinado (TIP ( :peptido im -ariablc as((clatio a Ids
Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
MOlcctrlos do class 11, dcl inglcs class 1 rrrcnciatcd iurariani pcp- tcinas endocitadas sc producc cn los compartinlicntos cndos<i-
tidc'I . In ritru sc ha dcnu~strado quc H1 .A-I)M catalila la diso- rnico,/lisosonlico v los I)cptidrrs sc transficrcn a Its n10IcCUIaN dc
ciaeirSn do ('I .IP dc las n1olcculas dc class 11 con pH :icido t ta-
.
class 11 n1ediantc un proccso catalizado por HI,A I)M, yuc
union tictcrnlina la dise~ciacirin dc la cadcna invariable en cl estadio cn
cilita la dc Iris pcptidos antigcniccrs .
Fs prohablr yuc kts antigenos csrrgcnos pcnctrcn a Las cclu- cl yuc sc cru/an 1,1s vias hiosintcticas s . endcrcitica . Postcriornlcntc
las prewntatioras dc anti cstos complejos do class II recicn tetrnlados son transportados
receptor o cn tasc liquida 1 . I a dcgradacicin enzim.itica dc las pro- llacia 1 :1 superficie celular.
0 ~Que es un epitopo? ZQue tamano tiene un epitopo? ~Es mas especifico frente a un antigeno un
ZPueden superponerse los epitopos? ~En clue region anticuerpo monoclonal clue un antisuero polivalente?
de un antigeno proteico cabe esperar clue se
encuentren situados los epitopos? ZQue tipos de Los peptidos presentados por los antigenos de clase I
aminoacidos se suelen encontrar en los epitopos? o de clase II no se distinguen por sus estructuras,
sino por los lugares intracelulares en clue establecen
Si se dispone de un anticuerpo monoclonal frente a contacto con el antigeno CPH. ZQue ventajas
un antigeno con una estructura definida, ~como se proporciona este hecho al sistema inmunitario?
podria determinar cue parte del antigeno es
reconocida por el anticuerpo? ~Que utilidad tiene el conocimiento de las vias de
presentacion de antigenos en el campo de diseno de
~Es la especificidad de un anticuerpo una vacunas de naturaleza peptidica?
caracteristica claramente definida de cada anticuerpo
o depende del contexto en clue actue el anticuerpo, ~Que efectos pueden tener las mutaciones o
ya sea en condiciones fisiologicas o experimentales? variaciones geneticas en los genes TAP o LMP sobre
la presentacion de antigeno?
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Reacciones inmunitarias mediadas
por celulas 10
Las citocinas desempenan kin papel central en la " Las celulas T citot6xicas reconocen los antigenos
regulaci6n positive y negative de las reacciones presentados en las molecules CPH, mientras clue las
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino CPH de close I .
y hematopoyetico . La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
Las estructuras microbianas se reconocen en las cclula cclula directas, por citocinas y por la liberation de
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas proteinas de los granttlos, entre las que se incluyen las
inmunitarias akin se encuentran en fase de desarrollo . La perforinas y las granzimas .
liberation de citocinas es el factor que determina la " Los macr6fagos activados se estimulan pare motor a
respuesta . los microorganismos que hen endocitado mediante la
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las production de oxigeno reactivo y de productos derivados
celulas T colaboradoras ITHI, que liberan y responden a del nitrogeno .
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas " Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar kin
production de anticuerpos . La activation de kin efector antigeno persistente, se forman granulomas o se
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y produce una reaction inflamatoria cronica que
producir patologias inmunitarias cronicas . destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si . pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .
El termino -innntnidad tnediatia p(or ccl alaso- I I\1(' i file acuita por contact(t cclula-cclula o cclula-antigeno, una red que con
do ooriginaltnentc pare descrihir reacciones locahzacfas trcntc a trola las rcspucstas inntuncs innatas v cspccificas, incluidas la ill-
cierton organistn(os, generalrnente patogcnos intracclularcs, ntc- flantacioon, la detensa trcntc a la intcccicon siral, la prodifcraci(in
diadas lute lint6citos v tagocit(os en lugar dc poor anticuerpos ( in tic clones tic cclULu T t It cspct'ifiCOS r la rcgulaci0n tie skis titn
tnunidad ltuttt(oral ) . En la actualidad, se utilize ell kill scntido ntas cicttcs .
general pare reterirc a cualquicr respuesta ticntc a oryanismos o
cclttlas tuntoralcs en la Clue Icn anticuerpos desc ntpcrian kin papcl
sccundario . CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
Sin embargo, net CS posihlc cstudiar las rcspucstas mccliadas
por celulas y las rnctliadas pcrr anticuerpos tic t6rtna totaltncntc 1 .as citocinas son protcinas pequcitas 18-80 kdal dc pest ntolCeki
indcpcndicntc . Las celulas participan cn la iniciaci(in dc Ias rcs- lar I, Clue suclcn actuar tic forma autocrina (sobre la rnisma cclula
pucstas dc antic uerpos, s_ Icn anticuerpos ionstitusrn kin ncso prcxluctura) o paracrina i soobre celulas ccrcan,w . 1 a pryxlucci(in tie
imprcscindihlc en algunas reaccioones rncdi .alas por celulas . estas luotcntcs molecular suck ser transitoria s' sc rcgtda tic forma
AdernAs, cs porno probable que sc produzca cualtluicr rcaccion estrecha . F;n la acrualidad SC Cot1OCC hastante ntas tic 100 citoci
tncdiada por celulas cn a>tsencia total dc anticuerpos, yuc puc(Icn nas huntanas distintas, pcro sc sigucn ticscuhricnd(o ntas coon Bran
ntoodificar de diccrsas tiorrnas las rcspucstas cclularcs . Por cicntplo, sclucid,td . las CltOCirt,IS SC trttlrt con rcccptores especificos dc la
la furntacicn dc cornplcjos antigeno-anticuerluo err cl curs) tic nrcnthrana ccltdar, dcxrtcadcnandoo una cascade dc rcspucstas inr
una respuesta inmunitaria conduct t la liberation tie tragrncnteos plicadas en la inttuccioon, arnpliaci(in o inhibici(in tie una serie dc
do coomponentcs del complcntcntoo ion propictiatics quintiotac- genes regulaclos poor citocinas a niscl nuclear .
ticas, Clue faroreccn la acuntulacioin tic celulas N la intlamaci6n I,a neontcnclatur,t tie I :ts citocinas rs IIILIV sariada, licclio clue
local . Los anticucrlun tamhicn pucdcn stn it onto lazo do union no rcsulta sorprendcntc t a clue ban sidoo descubicrtas cn tntae di-
entre los antigenos v Ias celulas, ,t teases dc I(os rcccptores cclula- r -crs)s Stnbitos dc la \lcdicina, gttc \- .kit dcsdc la inntunologia, la
rcs dc Fc, ntodtrlando de esta tiortna Ias rcspucstas cclulares . Fat s-irologia %. la hcntatologia a la biologia celular o la oncologia . Sc
el trio dc Ias Midas tagociticas t, tic Ias celulas ascsinas, Icos anti pucdcn incluir como citocinas Ias intcrlcucinas (title SC suclcn
cucrpos tamhicn I,ucdcn actuar C(ntt(t sinculo tic union con skis cnuntcrar como II, I a ll .-18), los intcrtcroncs I' IFN ), los facto
dianas . En resuntcn, la rcspucsta inntttnc coordinada se base cn rcs cstinutladorcs tie colonies (CSF, dcl inglcs eohni'vstirurrlatir~q
la cotnunicacion cntrc los dircrsos Icucocitos intplicados en Ias firctorl, cl factor de necrosis turnoral fTNF, del inglcs tumour
mismas v entrc cstos y [as cclttlas tisulares . necrosis firetor), los factorcs tic crecirnicnto y Ias quintiocinas (ci-
I .a comunicaciotn cntre Ias tclulas del sisterna intnunc se pro tocinas quitniotacticas) I,hq. 10.11 . El origcn do parts do la con-
duct tanto rnediantc interacciconcs directas cclula-cclula, en la tisi(Sn gcncratla poor csta nontcnclatura cs yuc, .11 IIICrtOS ire vi-
title participan ]as ntolcculas tic utipcrficic dc Ias mismas, como tro, Ias citocinas rcalizan discrsas tltncioncs (ccttto succdc toll
ntediante citocinas . Estas u1tintas soon proteinas mcnsajeras, nrc- ll .-6, t . fq . 1(l.?), loo title c\plicaria yuc la rnisma ntolecula se
diadorcs solublcs tic la c(ornttnitaci(in intcrcclttlar, Clue tornian, pucda aislar cn ditcrcntcs lahoratorios a travcs dc cspcrintentos
junto con Ias horntoonas N Icos ncurotransntisores, kin sistenta tic nnn distintos . Para auntcntar la contusion, discrsas citocinas pile-
Icnguajc quinticeo, title rcgula Cl dcsarrollo, la reparation tistdar v den c(ontpartir I :t rnisma fitnci6n . ()tea contplicacioon dcrisa do
Ias rcspucstas inntttncs CIe los corganisntos ntulticclularcs . Las ci clue estas sustancias 110 tic suclcn prOducir ni actual' en s(tlitariO,
tocinas proporcionan, dc titrnta paralcla a Ias scitalcs producid .ts sin) true 10 hacen en Cl e(ntcst(t tic una red contplcja ell la ettal
Reacciones inmunitarias mediadas
por celulas 10
Las citocinas desempenan un papel central en la " Las celulas T citotoxicas reconocen los antigenos
regulaci6n positive y negative de las reacciones presentados en las moleculas CPH, mientras clue las
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino CPH de close I .
y hematopoyetico . La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
" Las estructuras microbianas se reconocen en las celula-celula directas, por citocinas y por la liberation de
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas proteinas de los grantrlos, entre las que se incluyen las
inmunitarias aun se encuentran en fase de desarrollo . La perforinas y las granzimas .
liberation de citocinas es el factor que determina la " Los macrufagos activados se estimulan pare motor a
respuesta . los microorganismos que hen endocitado mediante la
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las production de oxigeno reactivo y de productos derivados
celulas T colaboradoras (TH), que liberan y responden a del nitrogeno .
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas " Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar un
production de anticuerpos . La activation de un efector antigeno persistente, se forman granulomas o se
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y produce una reaction inflamatoria cronica que
producir patologias inmunitarias cronicas . destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si . pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .
El tcrnlino "" innltrnitlad mediatia porr cclulaso~ I IJI( I file acufla por ccrntacto cclula-iclula o cclula-antiCcno, una rcd qtic coil
do onginalrncntc pare dcscribir reacciones localizadas trcntc a trola las rcspucstas innttrncs innatas c cspcciticas, incluitlas la ill-
cicrtcn orrganisnlors, gcncralrncntr patogcnos intracclularcs, n,c- tlanl :lci(rrr,, I :1 dCfCrh.l trcntc a la intccci6n siral, la proditeracilrn
diadas pcrr lintircitos N, tagocitors cn lugar tic pcrr anticuerpos i in tic ckrnrs tic cclul :ts "1' c It rspct ifiicrs r la reg111 .16011 tic sus till
rnunidad luunorral i . En la actualiciad, sc utilize cn tin scnticto rnas cionlcs .
gcncral pare rctcrirsc a cualquicr rcspucsta ticntr a oryanisntos o
ccluh,s turnoralcs cn la yuc to% anticucrpos dcscnlpcrian utl papcl
sccundario . CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
Sin cnlbargo, nor cs I,crsiblc cstudiar las rcspucstas nlccliaclas
por ccltfas t las n,cdi,ulas por anticucrpos tic fin- nla totalrncntc I .as citocinas son protcinas pcyucflas ( 8-80 kdal tic I)cso nlolct u-
inticlscndicntc . L.l s celulas participan cn la initiation tic la% rcs- lar I, yuc suclcn actuar tic forma autocrina (sobrc la rnisnla celula
pacst .ts tic antic uerpos, ~- los anticuerpos icrnstitu%rn un ncxo protluctora) o paracrina i sorbrc celulas ccrcana% ) . l a protluccioin tic
intlrrcstindil,lc cn alt un :ts reacciones n,ctliatlas pcrr tclul .1% . cstas portcntcs moleculas strclc ser transitorria v so: rcgula tic forma
Aticn, :is, cs pocor probable yuc sc produzca cualtluicr rcacci()n cstrccl,a . F;n la actualidad SC CUr1OCC bastantc nlas tic 100 tituci
nlcdiatla por celulas cn atlscncia total tic anticucrlxrs, yuc puctlcn nas humanas distintas, l,cro so: sigucn ticscubricndo nlas aril Bran
rnocliticar tic diccrs ts fornlas las rcspucstas cclularcs . Por cicnlplo, cclotid,,d . las CltOClrl,lti SC uIICrl corn rcccptcrrcs cspccificos tic la
la tirrt»acitin tic cornplcjos antigeno-anticucrpo crt el cursor tic nlcnll,rana tclular, dcscrlcadcnando una c,ucada tic rcspucstas inl-
una rcspucsta inmunitaria torltInCC a la liberation tic fragrncntos plicatlas en la induction, arnpliaciirn o inllibicicin tic una writ tic
tic conlponcntcs c1cl cornlplcnlcntor corn propicciatics yuinlicrtac- genes regulaclos pcrr citocinas a niscl nuclear .
ticas, que fa,oreccn la atunnrlaci(in tic tclulas N la intlanlaci6n La r1tN,,cr1CLltttr - ,1 tic las titercinas CS rl,LIV variacia, hecllo que
local . Los anticucrlxrs tambicn puctlcn scrs it cornlo lazo tic uni6n no rcsulta sorprendentc ca clue hen sicior descubicrtis cn nluc di-
entrc lo% antigenos N las celulas, ,l trascs tic los rcccl,tores cclula s -crsors inlbitos tic la \Icdicina, yuc s- all dcsdc la innurnologia, la
rcs tic Fc, nlotlulando tic csta turn) .) las rcspucstas cclularcs . Fn s -irologia v I :t hcOlatologia a la bicrlogla tclular o la oncologia . Sc
cl caso tic las celulas tagociticas ~ tic Ias celulas ascsinas, Icrs anti puctlcn intluir conlo citocinas las intcrlcucinas (yuc SC suclcn
cucrpos tanlbicn puctlcn actuar tlrrllo sintulcr tic uni()Il Coil SIIS cnuntcrar, wino It . I a It,- 18), los intcrtcrones I' IFN ), los tactor-
lianas . En resunlcn, la rcspucsta innn,nc coordinada sc base cn rcs cstin,uladorcs tic colonial (CSF, cicl inglcs colon.Vstiruulatinq
la cornunicacioin cntrc los discrsos Icucocitos inlplicados ell las facto), cl factor tic necrosis ttu»0ral (TNF, dcl inglcs Innlour
nlisn,as v cntrc cstos y las celulas tisularcs . necrosis/actor), to-, factorcs tic crccirnicntor y la% yuinliorcinas )ci-
I .a tomunICatiorn cntrc las celulas dcl sistcnla innlunc sc pro tocin .1% yuinliotacticas) ),/i4. 10.11 . El origcn tic parts tic la con-
duct canto rncttiantc intcraccioncs dircctas cclula-tclula, cn la fitsi6n gcncracla pcrr csta nonlcnclatura cs yuc, al r11Cr10S in vi-
yuc participan Lls rnorlcculas tic supcrticic tic la% rnisnlas, con,o tro, [a% citocinas rcalizan tliscrsas tlrncioncs (conlo succdc coil
nlcdiantc citocinas . Fates filtin,as soil proteinas nlcnsaicras, nlc IL-6, t . /iq . 10.?), for tlnC c\plicaria yuc la rnisrna rnolccula so:
diadorcs soltrbics tic la conltrnicaciom intercclular, yuc tornlan, puctla aislar cn ditcrcntcs latxrratorios a tras -es tic c\llcrinlcntt»
junta corn las hormonal N Icrs ncurotransnlisorcs, un sistcnla tic runs distintos . Para auntcntar la corntirsi6n, ditcrsas citocinas puc-
Icnguajc quinliCO, clue rcgula Cl ticsarrollo, la rcparacioin tisular " den corn,partir la rnisn,a firnci6n . t>tra conlplicaciein dcrisa tic
las rcspucstas inrnuncs tic Icrs crrg:ulisnxrs nlulticclul :,rcs . Las ci clue Cst :U strstancias nor tic suclcn prOducir ill actual' cn s0litariO,
tocinas proporcionan, tic tornla paralcla a las sciialcs procIuCIC1 .1% silo yuc for llatcrl cn Cl Ccrtttcsto tic una rcd conlplcja en la coal
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
la prodUCCihn de 1111 .1 CitoCina ntordilica la prMItiCCI6n () 1 .1 rcs Las citocinas y sus receptores pertenecen
title otras . In viru una cclula no suclc c xponerse a una ci-
p11CSU a diversas familias
t(rcina tinica, do forma yue s< pucde comparar cl sistcnta tic ci- Anni1tiC ell ~4Cncral la sccucntia 1, \I)N () .1c .(mino~acid(~~ do
tocinas con tin altabct(r en cl clue cl comportamiento final do la, tfstirntas Cit(kinas () grup(rs do las nu,nrts nurcstra cscau) pa-
cada cclula ticnc tietcrminado por [as , palabra%- , yue sic exprcsett rcCid(), czistcn algunas lurcas familias importantcs do citocinas
on Sit supcrficic . relacionadas, destacando Its intertcr(mes alta, IFNu, a la title pcr-
\Lis adclante se co~rncntan las titnciones principales do las ci- tcnccen al mcnos 15 micntbros tiutcionantcs ; las yuimiocinas,
tocinas t sits receptores cn la respuesta inntttnc, pcro ahora sc con mas do 5(1 ntcdiadorcs dcscrjtos por analisis gcn(imico, t . las
tan a intr(ducir los aspcctos basics do la biodogia do estas stts- citocinas yue so: ligan con la stipcrtarnilia ticl receptor eel T\F .
tancias . Sin cntbargor, Si se tiCnC en CtiCt1Lt la cstructura tridimensional
do la% molcculas, rcsulta ma ,, sciuill() diCidir a Ias citocinas ell
~!rupos, yue presentan tun intportanic c(orrclaci(m en la cstruc-
tura t, en l,ts sccucncias tic sus receptores tic sup(rficie- La tami-
lia tic citocinas mas grandc so: ticnomina supcrtamilia do rccep-
t()rcs do citocinas, se caractcriza potr una regi()n c\tracclular Con
h<rnxtlogia cstructural tic unos 200 aminoacidos do longitud t . ,t
Algunos citocinas frecuentes clla pcrtencccn Ios receptores part 11 . 2, Il .-?, 11 . -1, I1--5, 11 . 6,
11, -', 11, 9, IL-12, cl factor cstimulantc tic colonists do granulo -
nombre abreviatura ejemplos citots 1;G-( .SF I t . el factor cstintulantc tic colonias tic granttlocitos
v mat- r(itag(s t.i,\IA :SF i, ademas tic receptores de tactorcs ctna
interleucinas IL IL-1, IL-2, etc. acticidad no sc produce a nivcl inmunc, coma la hormona tic
crccintiento of la prolactina . Una segunda tamilia tic receptores
interferones IFN IFNu, IFN(i, IFNy tic citocinas rclacionados turma parts do la supcrttmilia tic las
actores e necrosis innunoglobulinas y comprcnde receptores para t(d()s los tipos do
TNF TNFu, TNFII
tumoral I F\, adernas do los do% receptores para I1 .-I t \1 (SF .
factores de crecimiento GF NGF, EGF Una tcrccra tamilia tic receptores la constitmcn cl factor tic
factores estimuladores necrosis tuntoral u 17'\ F u), TNF )i i lintittoxina, I . F i t, tnta sc-
CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF
de colonias ric tic citocinas rclacionadas, comp cl receptor tic] lactor do etc-
quimiocinas - RANTES, MCP-1, MIP-111 I c imicnto ncrs ipso t . Fas (('1119-5) i, quo: participa cn la nittcrtc cc
lular.
Fig . 10 .1 . La nomenclatura de las citocinas refleja en parte la
primera funcion descrita de las mismas y tambidn el orden de su
descubrimiento .
Algunos efectos de la interleucina 6(1L-6)
IL-2, IL-2R,
proliferacion,
diferenciacion
proliferacion de las
celulas mesangiales ----
respuesta de
fase aguda
proteina C Cr
reactiva, etc .
Fig . 10 .2 . IL-6 es una citocina tipica, en el sentido de que provoca diversos efectos en muchos sistemas orgdnicos diferentes . Ademas, IL-6
estimula la formacion y actividad de los osteoclastos, sobre todo despuds de la deplecion de estrogenos .
Citocinas y sus receptores
La tnavor paric do los receptores do las citocinas son glucor los sistcmas de citocinas N, otros sistonas do contunicacionn so-
proteinas Lie mcnlbrana de ill)() 1, con tin ilnico dominio trans- lubles Llel organisnio .
nlembrarrl . Sin embargo, cl receptor funcioonal comprendc cn
general dos on mas subunicladcs, compartidas poor dis-ersos corn La formacion con los receptores de citocinas
plcjos receptor es do citocinas . (ion frecuencia Ias citocinas sc Ii- active las vies de comunicacion intracelulares
gan con una ulbunidad -prisad :r-- nurt cspccifica %, con otra l , Li- Los csiutfons soobrc transduccioin do scnalcs, juntoo cum Li hiodongia
blica-, compartida con ootras citocinas rclacionnadas . Por ejcnll)l(), cstructural, 11 .111 unificad() 1 .1 bionlogia de las citoncina .s . t ada ccz sc
el cornplcio receptor de II . 2 comprendc 3 subuniciadeti I o, jt conocc nlcjor la secuencia Lie reconocimicnios protcum protcina
y yi, do las cualcs Il .-2Rli tambicn es contpartido con IL-I S c yuc rclaciona la union do una citocina en la supcrficie cclular Coil
IL-2R-! tambicn to cs con 11 .-4, IL-7 c 11 . 9 10.31 . Dc la la actitidad a nixes intranuclcar de dixerWrs tactores do transcrip-
misma funny I1 .-6RP I tambicn drnorninador g 1t 1301 CS utilizado cion . ('onto sc afirmaba antes, el printer pawl en la comunica
por citocinas con)() LIF (factor inhibidor tic la ICnCCtnla, del in cion ltor citocinas cs la agregacio n do los disersos componcntcs
glcs leukarmin iuhibitorv liirtorl, la oncostatina oil c IL-1 1 . La rc- del receptor inducida purr la union del ligando . Las regionncs ci-
dundancia luncioonal tic las citocinas se Pucde cylicar, al menus toplasm .iticas tic cstas subunicladcs del rcccl)ton- intcractuan pare
en parte, Ixrr la cxistencia tic suhunidadcs comuncs en cl recep- iniciar una cascade de scflales . La f-mila mas scncilla coorrcspom-
tor; asi cl cfecto de IL-6, 11 .-1 1 t. la oncostatina M sabre los lic- de a una surly molecule Lie receptor Line forma tin homoodimcro~
patocitos, mcgacariocitos v ostcooclastos cs parecido v la utilize cuando) sc tine el ligando t una citocinas . Tanlbicn tin receptor
ci6n comun Lie 1 .1 cadena Il .-2R-r puc(Ie explicar la acciom corn)() pricado Ptredc determiner la hetero u honmodinterizacion do tin
factor de crecinlicnto Lie 1 :1s celulas 1- conipartida por 11 . 2 c dominion publico de transducciein de scnalcs 10.4) .
IL-4 . Sin cnlltargo, cede citocina dcsarrolla una funcio I tinsel loodoos loos receptores Lie la supcrtanifia de Ions receptores tic
en cicrtos tilx)s cclularcs, yuc sc pucde cxplicar por la exprcsioat las citocinas, junto con algtmos rcprcscmantes do otras fanlili,ls,
ditcrcntc do loos receptores pri%ados . Asi, 1-IF pucde niantcncr sc asocian coil molecular dcnominadas clnasas Ianus ( lake . l a
las celulas madrc enlbrionarias en fasc indifcrenciada, mientras
que IL-6 no puccfc cjcrccr la misma accionn poryuc estas celulas
no cxprcsan receptores pare clla .
Las quimiocinas se 11nC11 to)clas a tin tilx) do receptores cs
peciales, denonminados glucolsrOtcinas con sictc dontinios trails
nlcnibrana por su estructura . Pocos receptores tic cstc grupo
son especificos pare una yuimiocina tinica, sicncloo mas 1recLlCn- Modelo basico de acci6n de las citocinas
te clue \arias conlpartan receptor . Fxiste tin receptor -promos
cuo", Cl antigcno I)L1tA' de loos licniaties, coomlrtrtido por 11,11
Chas quinliOcinas l . que pucdc ester implicado cn la climinaci6n
del exceso tic yuinliocinas en los locos inflanlatorios, pare coil-
trolar \ localizar los mccliaciorc, Fntre los rcccptores de yui- citocina
miocinas tambicn se incluyc cl receptor rclacloonacio con Ions
P-adrenergicos, Ion clue rictlc a confrmar cl so lapamiento cnirc trimerizaci6n
del receptor
Estructuras de los receptores de IL-2 e IL-4
vies de
activaci6n
gen
factor de
transcripci6n amplificador
Fig . 10 .4 . Se muestra tin sencillo modelo de la activacion

celular por citocinas Ilas estructuras que se representan
corresponden al receptor de IL-6). Las citocinas se ligan con su
receptor celular e inducen la dimerizaci6n o polimerizacion de
Fig . 10.3. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido por los polipdptidos del mismo, activacoo tin sistema de sehales
toes cadena\ polipeptidicas, dos de las cuales lo. y 10 se Linen con intracelular (coma las cascades de cinasas), clue culmina en la
la citocina, mientras clue la unidad y esta implicada en la produccidn de factores activadores de la transcripci6n, clue
comunicacibn celular . El receptor para IL-4 comparte la cadena y, migran hacia el n6cleo y se Linen con [as regiones amplificadoras
pero tiene una cadena a especial para el reconocimiento especifico de los genes inducidos por la citocina .
de IL-4.
actuation de ILts rcccptorcs Lie Las citocinas induccn la tosforjla- tc cclular por apoptosis. Par-CCC que no s6lo Jak acti\a I ;ts Stat,
cltlr1 Lie la tirosina V la acti\,tcio l Lie Jak, yuc cs ncccsaria para la sing yuc cstas sc pucden actuar por otras citocinas difcrcntcs .
matoria, aunyue no todas, de Lis fitnciones del receptor. l .a tun- AII'Llnas citocinas, corno I NFcc c II, 1(3 no utilizan la L -ia Jak-
cilrn principal de la L40Cina CS nlcdiar en la agregacion conco- Stat, sino yuc actuan a micmbros Lie la tamilia Lie las cinasas
rnitantc del receptor v dc las Jak. Postcriormente Ins cinasas Jak MAP, aunlcntando~ Ia uni6n do tactorcs do transcripcioSn, canto
acoplan la uni6n del ligando con la firstirrilacion de las tirosinas APA, NFx13 c NFII .-6 con el AI)N .
Lie \arias protcinas do comunicaci6n, incluidas las trailsdUCtOLas de I-:I cnsamblajc Lie los receptorcs cspeciticos o corrpartidos de
.
scnalcs L las actuadoras Lie la transcripciom (Stat'I. Los dirneros Ins quimiocinas produce en Liltimo tcrmino Cl ntotimicnto do la
de Star sc translocan al interior Lie] nticleo. donde sc Linen dircc- cclula, pero la, senates intcrnlc(iias inlplican a los rcccptorcs Lie Las
tanlcntc al ADN. 1il receptor Lie IFNLx es un cjcntplo de cstc tipo prL>teinas Ci, la nto\iliz.tcion Lie scgundos nlcnsaicrors intratcclu-
Lie transmision Lie senales ifr1. 10 .51 . larcs, la rcolrganiraciun del citocsyuclcto, la t6rntacion de adltc
Las tuncioncs solapadas, aunquc propias, Lie cada citocina rc rcncias tocalcs, la unionl L LICSLI1110 rt L . la cxtcnsion L, rctraccicirt
fleian cl tipo de via dc conrtrnicacio>n intracclul ;u- inlplicada . Potr de scud6podos yuc consigtren una migration directional.
cjcrnplo, en las celulas - h, ll .-2, IIA c II, 9 cntplcan la cadcna Algunas quimiocinas, corno RAN IT,S t N lll' la, ;utitan tam
II .-2% L. actian JAI L . Jak , I1 .-10 actual Jakl L, 1Lk2 r II_- 12 bicn a las Stat, to yuc inlplica una cornunicaciLm cruzada cntrc las
actu a JaIL2 c '1'L-k2 . I .a garna Lie rcspucstas do las Stat cs today it Bias mcdiadas por la prortcina C; y por Star . I.a im-cstigaci6n So
ntas amplia, Lie n1 :u1cra yuc cada citocina actua un grup0 distill- brc las yuimiocinas csGi amsiguiendo yuc la confusa red de
to Lie las mismas, \ parcccn inlplicadas en ] .is respucstas tirncio- actuidaLics plciotrcipicas sc concicrta en Lilt sistcnta ntcjor corn-
nalcs a las citocinas. Las citocinas tarnbicn cstinlulan Ia prolitcra- prendido Lie regulado res, receptores vias intracelularcs do
6611 cclular a trat - cs de otras vias, sobrc todo la cinasa Rats/MAP. conllxmentes nnoleculares basadas en protcinas, yuc caracterizan
Algunas citocinas pucdcn actiar Lias yuc culminan en la nlucr- las rcdcs Lie conlunicacio n intracclular .
Vias de comunicacion intracelular Diferenciacitin de celulas TH CD4"
IL-12 TO
IFNy
TGF(3, ,
ti
celula de
memoria
THP THO TH1 TH2 THM
IL 2 11-2 : L-12 IL 2
IFNy IFNy
TNFli TFNR
N
IL-3 IL-3
Stat2 Stat1
"p48 I
!SRE
IL-13 IL-13
Fig. 10 .5 . Se muestra en un diagrama las Was de cornunicacion GM-CSF GM-CSF Grv1-CSF

intracelulares activadas per IFNu . Las dos subunidades del
receptor se activan cuando se Line IFNot, to que determina la TNFu TNF,f TNFu
activation y fosforilacion de dos cinasas Jak, Jakl y Tyk2, que a
su vez fosforilan a Statl y Stat2. Estos dos factores de Fig. 10 .6 . Este diagrama ilustra la diferenciacion de ]as
transcription forman un complejo con una proteina que se Line celulas TH murinas en diversos subtipos con un patron de
al ADN (p48), complejo que pasa al nucleo e induce la production de citocinas particular . IL-12, IFNy y TGFj3 favorecen la
transcription de genes que codifican un elemento de diferenciacion de las celulas TO e IL-4 la de celulas TH2.
respuesta al interferon IISRE, del ingles interferon response El patron de citocinas determina clue funciones efectoras
element) . se activan .
Mecanismos de defensa no dependientes de celulas T
La diferenciacion en subgrupos de TH es un paso " Dosis 11c :utti"cnoo .

fundamental en la selection de las funciones " Cclulas prcsemadoras do antigcno N - las citocinas quc pro-
efectoras duton .
En ci rnnr1cnto actual cst .i tlarr> yuc Ias celulas III (=D-I pre " DotaciCna gcnctica dal Itticspcd .
scntan curs pcrfilcs distiruos tic producci611 dc citocina + FliI v " Actiridad tic I :ts naolecula,' hormonas cocstimuladoras prc-
CH21 y yuc estos pcrtilcs dcternainan cl tipo tic respuesta baSlta scntes en el ambiente local .
naediatia por cstc tipo cclular d_/iq. 10A . Entrc Ias citocinas tipi- Este ultimo tenaa resulta tic especial interes . Las lae>rna0nas tic
cas do 'I'll I dcstacan IF\-;, I \F(3 e 11 .-2 ' cstc tipo cclular csta tipo glucocorticoidc, coma cl cortisol, aunicntan por cl cstrcs fi-
iniplicado en las roaccioones inflaniatorias rnctliatias por celulas . sico o psicol(igico \ deterrninan la ditircnciacion hacia Ti 12 de la
'arias citocinas dc I'll I actisan rcaccioncs cit(x()xicas, intlanaa- rcsloucsta . Los deri\ados tic la tiolaitlrocpiandrostcroona f DI IEA~
torias y dc hipcrscnsibilitiad rctardada . Por cl coontrario, las celu- Sc oponen n este ctccto, ta'orccicndo la respuesta Ti 11 . Los ni-
las Tt12 produccn IIA o IL- ; do karma caractcristica, prods 'eles do csras horn,<onas sc rcgulan taruo a ni'el sistcnaico to1a10
ciendo acicmas con t'rCcuerlCla IL-6, II--9, 11 .-10 o IL-13 y MCCiiantc cl n,ctAaolisnao local ell Ios oirgtnos (liana, tic tiornta
title cl cquilibrio cntre cl ccortisol' la DHEA a nircl tic Ices cirga
estiraulan la produccioon de anticuerpos, solve todo IgE . Las ci-
tcxinas 11c hI 12 se ,radar con la Let ulaci<in dc Las respuestas aler- nor linfiticos resulta fundamental dc rata al tipo de respuesta
gica dc anticuerpos dc Bran ntignittrd . Las citocinas tic 'I'll I que se produce .
inhilen l :ts accioncs dc T112 y al contrarioo, poor to yuc la respuesta Dado quc Ias rcspucstas innttuaos no sicnapre son polarcs, sc
iraraaLIIIC suck set- dc tipo Ti I1 o TH2 {_/rq . 111.-1 . tree (]tic pucdcn cxistir otros subtipos dc "I'll . Sin crnbarg(r, los
Recicrttcnacntr sc hail reconocido ditcrcncias en la supcrficie papclcs dc las rcspucstas ft l l V TH2 son distintos X pucdcn coon
do Fill '. T112 . LAG-3, mienabro tic la supcrtainifa dc Ins in- tribuir a la innaunopatologia . Fn cl nionacnto actual So: wrote
nttinoglobulinas, sc asocia con I :as celulas 1'HI, naicntras yuc un :a larga list, de cntcrmCLIaties caracterizadas en funciCna dc las
(1)30, tin naicmbro dc la tamilia del receptor dc TNF, sc expre funcioncs'I II . Entrc cllas, Ills trastornos inmtrncs organocslocci
sa ell rinclcs inucho nia'ores ell 'I t12 yuc ell Tl11 . ficos, cl rccliazo agudoo old injerto, Ios ahortos tic rcpctici()n it()
La cleccioin dc TH I o F112 resulta timdanicntal par, yuc la in- explicados' la esclcrosis multiple sc caractcrizan poor una res-
nluniciad sea cficaz c parccc que multiples hactotCS coondicionan puesta dc tipo 'Ell l, putlictidose aislar clones do estc tipo cclular
esta decisi()n, cntrc Ios quo: dcstacan : en Ios pacicntes atcctados, a ditircncia del asnaa pr(xlucido por
" El pcrfil tic citocinas' cl cyuilibrio tic las citocinas prooducitias polcn dc Ia hicrba o el lupus critcnaatoso sistcnaico, procesos en
ante tin antigcno . Poor ejenaploo, I1 .-2 es un poderoso cstimu- Ios yuc todos Ios clones cclulares SOIL tic tipo Ti 12 .
lo initial para la production dc IF\ , poor parte dc las celulas 1'
Y \h ', en consccucncia, par, la diterenciacicin tic Ias celulas Las celulas T CD8' tambien se pueden dividir
Tii1 . F.I IF\(z, proniutitlo en 1 .1, laser inicialcs tic Inca intccciun en subtipos en funcion de su expresion
Viral, no cs solo tin potente inductor dc IL-12, sino que poe- de citocinas
tic haccr quc CI tenotipo do las celulas TII c:unbie de TH2 a MtrdMs ~dul,os ( DS cit(rt(ixicas tiabritan una scric dc citocinas
Till, a ditircncia tic IIA yuc ta\orccc la diterericiacion dc parccidas a ]as tic *Y1 11, rnicntras yuc Ias yuc Ilroducen sustan-
tip0 TH2 . cias dc tipo 1't12 intcnicncn en unciones regulatiora orass o suorc-
soras . La o1itcrciiciaci6n dc Ias celulas ('D8 - csta condicioaaada
por cl pcrfil dc citocinas tic las cclular ( :DA', dc niancra quc
IFN y c 11 .-1 2 tatorcccn la aparici(in dc T( l c IIA la dc lc 2 .
Sin cnabargoo, tanto Ias celulas T( A conio '1 '( 2 pucdcn cjcrccr
funtloIICS citot(ixitaS V natal- raacdiantc un naccanisnto dcpcn
dicntc dc granolas (quc se cxplica naas adclantc ) .
Selection de mecanismos efectoras por parte de las celulas TO y TH2
MECANISMOS DE DEFENSA
NO DEPENDIENTES DE CELULAS T
inhibition de
ihibicionde la proliferacimi La fagocitosis representa un componente esencial
la production de la defensa antibacteriana
(11,111 parte tic la rcaccion tietcnska initial creme a Its naicroor-
ganisnaos dcpcndc tic[ rcconocimicnto tic unOS t(nnp(ntcntcs nai

IL-4 crobianos habitUaICS por reccptores no rclacionados con Icos cs-
IL-5 pecificos par, antigcno prcscntes en las celulas R' T .
Ha' nurnerosos coinponentes microbianos yuc c)crccr un
efecto quiniiotactico sabre Ios fagocitos c hacen yuc se dcsplacen
hacia la zona dc la inteccion . ;h,7 10.8 . Algunos do elks, coma
(
la endotoxina dc Ias bactcrias, acti'an la sia alternativa del Corn -
Plcnaento, con la consiguicntc liberation dc ( : ;,a' ('3a . ()tros
coo,nponentes nticrobianos son intrinsccanacntc yuitnioticticos .
activation de Es el c :so tic Ios fornail peptidos, que estinmlan direct ilicnte a
los macrofagos mastot:ito Ios fagocitos a travcs dc sus reccptores par, cstos contponcntes
bactcrianos habitualcs .
anticuerpos, La siguicntc fast ell la fagocitosis tic un organisinoo cs sat
incluida IgE union a la supcrficic dc la cclula tagocitica . Esta union sc No: faci-
ftada por la acti'aci(in del coniplcnaento y cl consiguicntc dc-
Fig . 10 .7 . Las linfocinas producidas par las celulas TO y Trig pcisito tic (:36, quc se pucdc unit .1 Ios reccptores CR3 dc Ios
activan diferentes vias efectoras . Ademas, las celulas TH1 fender a tagocitos . De la naisrna forma, si cl pat(igeno se encucntra rcar-
inhibit la respuesta TH2, y viceversa . bicrto do anticuerpos, Ios reccptores dc Fc dcl fagcxito I,uckIcn
colaborar en cl proccso dc captura .
.Algunos or. anismos cstan adaptaclos al entorno intracclular

Funciones independientes de celulas 11 : fagocitosis Iran dcsarrollado mccanisntos tic uni<in a cstructuras superb
tic Ia ma-
dales tic tal tiirniu que, atinyuc la ingestion sc produce
quimiotaxis ncra normal, a continuation no son actisados his mccanisnaos
antimicrohianos . Fstas tucstiollcs, am como la naturalc -ra de los
cc+mplemento mccanismos antimicrobianos mencicrn.ruios, se cstudiarin con teas
dctallc ell Cl ca1)itulo 17 .
componentes
fagocito y fragmentos Los componentes microbianos inducen
quimiotacticos la liberation de citocinas
Otrc~ mccaniem<i inkichcndicntc tic CCIUIa . I \ tic anticucrhos c,
bacteria la induccicin tic la liberation do citocinas pcir partc do los rna
lisosomas
crcifat-os v tic otras celulas, ccmstituVc 1111 mctanisnto \itll ell las
tic
primcras tascs la infcccii~n . Parccc ytic Dodos los organismos
imasorcs conticncn o liberan moicculas capaccs do descncade-
capture e ingestion I destruction
nar cstc tipo tic rcaccioncs (\ . cap. 17 i . Uno Lie los principalcs do
tic incdiadorcs cs la cndotozina o
sentadcnantcs do la lihcracio'm
lipop0hsa:,iricic~ +, .ITSi. A tra\cs tic till complcjo sistema, Cl ITS
tic mcmhrana de los Icticocltos y posiblc-
Ilcga a Ices rcccptorcs
tic las celulas cndotcliales, actisando las tinrcioncs ctecto
mcnte
ras :uiccuacias, scgun SC nutcstra cn la jpara 1 .".3 . Otros cimipo-
ncntcs microbianos conscr\-ados tambicn sc pucdcn rcconoccr y
m:utcjar tic la misma forma.
Fig. 10 .8 . La mayoria de los microbios liberan factores

quimiotacticos para los fagocitos . Despues son ingeridos mediante
fagocitosis y destruidos, sin que sea necesario ningun proceso
adicional de activation del fagocito, todo ello favorecido por la
activation de la via alternative del complemento, que no depende
de la presencia de Ab .
Papel de las citocinas en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria
reclutamiento
celulas tisulares endotelio de leucocitos
productos
microbianos
activation Fig. 10 .9 . El TNFu y la IL-1 liberados por

los macrofagos y celulas tisulares
resultan esenciales en la fase initial de la
respuesta inmunitaria, ya que su action
sobre las celulas endoteliales hate que se
recluten leucocitos . Se necesitan las
quimiocinas tanto para la migration
leucocitaria como para la activation de
las celulas atraidas. TNFu tambien active
a los macrofagos y los neutrofilos y TNFu
e IL-12 hacen que las celulas NK liberan
IFNy, que aumenta aun mas la actividad
microbicida . Por ultimo, las citocinas
liberadas por los macrofagos y otras
selection del celulas, como los mastocitos, favorecen
tipo de la production de una respuesta TH1
respuesta o TH2. Todos estos procesos pueden
sticeder antes de que participen los
mastocito
linfocitos T.
Respuestas mediadas por celulas y dependientes de celulas T
Entre las citocinas libcradas por los murtitagos cn rcspucsta RESPUESTAS MEDIADAS POR CELULAS
a los compoticntcs microbianos, TNFu e IL-12 posccn una cs- Y DEPENDIENTES DE CELULAS T
pccial intportancia . Esta talc precoz dc la liberaci611 tic ntedia-
dorcs ticnc trcs tiincioncs cscncialcs, quc SC rntrcstran ell la fiiJrr- Las citocinas yuc sc libcran en las primcras tares dc la intccci6n dc-
ra 10 . V. tcrutinan en parts la naturalcza do la rcspucsta inntunitaria subsi-
" Emio tie scnalcs a las celulas cndc~tclialcs para quc empiecen a guientc . Este Cs un camptr tic cstudio muy intportantc, en cl quc se
rcclutar leucocitos . trabaja intensatnentc en Lt aCtualidad . Antes dc abtn-dario . cerrt\ic-
" Actisaci6n dc los tagocitos tisulares, para asegurar la «rcsis nc Cluuncrar 10s ditcrcntcs tipos dc rcspucsta mcdiada ptrr celulas
tcncia innata~, micntras sc desarrolla la rcspucsta mcdiada por yuc sc pucdcn producir, t, la forma ell quc W SCICCCicma 11110 u otro .
Ias celulas T . En la ./ ill/11-11 10 .11 sc inciican las Illncirmcs mar intporttntcs
" Emiar algunas dc las scnalcs quc tictermintn CI tip() tic rcs- dc ]as celulas inmunitarias actin as (cada cdula pucdc Iles ar a Cabo
pucsta dc las cclula> T lrccc,.u'i,t l l : t l () f! 12 i . nt is tic una tuncicin i, y sc res.ilta el papcl organizatior central do
las celulas 1' ( :D4' colaboradt~ras Ch i ) . Los discrsos tipos tic ctt-
Las citocinas resultan esenciales para el laboraci6n cclular cst.i n mcdiados por ditcrcntcs subpoblacioncs
reclutamiento de los leucocitos do celulas Tii, yuc produccn ditcrcntcs ntezclas dc citocinas .
En la ~i~ZUrrt 10 .10 sc nTtlcstra cn dCtallc la SCCUCncia do accnttc- Entrc Icrs efcctos secundarios dc la actisacitin do [as cclular F se
cimienters quc culmina con cl reclutamiento de leucocitos . En cncucntra la hipcrsensibilid :ai retardacia con formaci6n dc gra-
printer lugar, las citocinas haccn quC se exprescn las ntolcculas nulomas (quC sc cxplica mar adclantc y cut cl cap . 17 i, asi corno
dc aditesitin sobrc las celulas endoteliales, responsablcs dc tiuc los fen6menos inntunopatologicos ell clue resultan dariados los
.
se adhicran los ICUCC-rcitos dC una tOrnra laxa t cmpiccen a radar tejidOS ,i v . cap . 26 } . E\istcn cdul as T inhibidOras dc [as rcspucs
a to largo del endotelio . En una scgunda tasc las quimiocinas litar, quC sc dcnominan celulas -E suprcsoras i celulas Ts, /ig. 10.I I l .
beradas por las celulas tisulares V unidas a la supcrfiCie endotclial Algunas de: estas celulas supresoras liberan la citocina modula-
ticterminan la actit°aci6n dc los 1C000CitOS, con la COnsiguientc dora TCiFji, V pucdc quc sc tratc dc s'crdadcrus cclular T ~, su-
actitacion tic [as intcgrinas, quc haccn clue ccsc cl numimicnttt , presoras-, ; otras pucdcn scr sintplententc celulas rcgulddoras quc,
la adhcrcncia Icucocitaria . Posteric~rmcntc, los leucocitos ntigran en un tictcrtninado cxpcrimcntc~, inducen la C<,nnnltacic'rn Cntre
hacia cl tcjido atratcsando cl endotelio . la funci6n quc x Csta Cstudi :utdc, \ tr .t yuc n sc c,ta midiendo .
Las trcs fuss descritas antes sc ilustran en tios sindrontcs hu-
manos . Los pacicntcs con dcficicncia dc adhcrcncia ICnCO Citarla Las celulas T colaboradoras deciden quc
dc tiptt I I ( LAD-I I, dcl in glcs h-ucacrre adhesion dc/icicucr) carc- mecanismos efectores se deben utilizar frente
cen del antigenrt sialil I .cstis S, ligando tic la E selectina, to yuc a los patogenos
se traduce cn quc los ICUCtxiuts no pucdcn rtaiar. En otro pro Its celulas I cc,laboradoras, ntctiiantc ,u intcracci(In Crnt celulas
ccso, cl LAD-I, falta la subunidad (3 (CD 181 dc las intcgrinas prcscntatic,ra, tic antigcnos clue portan Cn su supcrficic pCptid0s
leucocitarias, to quC permite a los nCutrdfilos radar, pero no ad- alAMc111COS 1s0ciados a 11t01000las (,PH de claw 11, dcscntpctian
herirse ni ntigrar . Ambos sindrontes se caractcrizan p(W tI-CCuCn - un papcl cscncial cn la cictcrminaci6n dc los epitopos ti-cntc a los
tes inteccimncs . yuc ira tlirigida una rcspucsta ituntntitaria (%,. cap . 9) . Sin entbar-
Importancia de las citocinas en el reclutamiento leucocitario
Fig . 10 .10. TNFct, IL-1 y el

lipopolisacarido (LPS) inducen la
rodamiento expresi6n de E-selectina y P-selectina
activation endoteliales, quc interaccionan con los
y adhesion oligosacaridos de los leucocitos
circulantes, hacienda quc su circulation
se haga mar lenta y quc rueden a to
largo del endotelio . Las citocinas
tambien aumentan la expresi6n de
ICAM-1 . Las quimiocinas, liberadas par
los macrdfagos, celulas tisulares y
endotelios, y quc incluyen MCP-1,
RANTES y MIP-1u, se Linen al
endotelio, donde activan a los
leucocitos iniciados, aumentando la
E-selectina afinidad funcional de sun intcgrinas .
P-selectina TNF ~stas interaccionan con su ligando,
IL-1 ICAM-1, determinando la firme
adhesion de los leucocitos al endotelio .
Por ultimo, las celulas atraviesan el
endotelio y se desplazan a favor del
gradiente de sustancias quimiotacticas .
Los detalles del reclutamiento y los
distintos tipos de molecular de
" macr6fago adhesion y quimiocinas cambian de una
poblacion leucocitaria a otra .
"40 _,
productos microbianos celulas tisulares
-,eacciones inmunitarias mediadas por celulas
El papel central de las celulas TH en la inmunidad mediada por celulas Reconocimiento de las celulas diana por las celulas Tc y NK
antigeno
NK
TCR receptor
de NK
CPH
clase I
I F
-',
ausencia
de CPH
de clase I
Fig. 10 .12 . Las celulas T citot6xicas reconocen al antigeno

procesado presentado sobre la celula diana por ]as
moleculas CPH a traves del receptor de la celula T (TCR). La
mayoria de las celulas Tc son CD8- y reconocen al antigeno
presentado por CPH de clase I, pero unas pocas son CD4' y
reconocen antigenos ligados a CPH de clase II . Por el contrario,
las celulas NK presentan receptores inhibidores de las
celulas asesinas (KIR), clue reconocen CPH de clase I sobre
la celula diana e inhiben la citotoxicidad . Estas celulas emplean
diversos receptores (receptores NK) para reconocer a sus
dianas, incluidos CD2, CD69 o los anticuerpos unidos al receptor
Fc (CD16) .
macroSfagos pucdcn tenor consecucncias negatkas, aunytlc se

Fig. 10.11 . Las celulas presentadoras de Ag (CPA) presentan
los Ag procesados a las celulas T colaboradoras (TH), con tin prodtlzcan antiCUCI-POS. En cste Capittll0 SC Conaenta la citotozi-
papel central en el desarrollo de las respuestas inmunitarias . cidad nictliada por Cclulas t . las rcsl,ucstas dc tipo, TH I mcdiadas
Estas celulas reconocen epitopos determinados y los escogen por nmcr6tagos, micntras yuc la producci6n dc anticuerpos se
como dianas . A continuaci6n, seleccionan y activan los aborda en Cl Capitulo siguicnte.
mecanismos efectores adecuados . Pueden colaborar con las
celulas B en la sintesis de Ab, asi como activar y suprimir
las acciones de una grail cantidad de celulas efectores, como las
celulas T citot6xicas JO, las celulas asesinas naturales (NK), los CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS
macr6fagos, los granulocitos y las celulas citot6xicas
dependientes de Ab IK) . Todas estas celulas seran estudiadas
mas adelante . Muchos de estos efectos estan mediados por
Las celulas T citot6xicas y NK son elementos
citocinas, siendo importantes las citocinas procedentes de otras complementarios en la defensa inmunitaria frente
celulas, especialmente de los macr6fagos . A su vez, tanto las a las celulas infectadas por virus
celulas T como las B se pueden ver afectadas por la presencia I a Citc,t,\i~i,i,i nacdiada I,o,r CClul., Cnstitua'c till nICCanisuu, tic
de celulas supresoras» (Ts) o reguladoras.
dCfcns ;a tlll1t1 .1111Clatal fi- entC .a 1!ato,gCllos intracelulares, incluidoas
Ion virus, algunas baCtcrias \- parasites. Esta actin idad la pucdcn
dcsctnpcflat- s arias tipos dc celulas, sobrc todo Lts celulas - 1 c- , Las
K c cn ocasioncs las celulas nticloidcs . 1:1 rccomocimicnto dc la
go, C1tand0 CI SIStCIala llllaatlnlt ;al- 10 SC Cnfl- Cnta a llla 01- V ;alaiSna0 liana cs distinto para ]as MILLIS Tr t' NK ifiq . 10 .131 :
illtasor dcbc tomar una scgtlnda -dccisidn- ailn naas importan- " Las celulas I citot6xicas reconocen antigenos cspeciticos f pep-
tc : dcbc selcccionar los mecanismos efectores naas adectlaclos para tidos aisles sobrc Las celulas intcctadasl prcsctatados por mo-
combatir csa infccci6n concrcta . AungLIC pucdcn cxistir otros, Ico:ulas (TH. La nraa'oria dc las Te : soil ('1)S' ~' reconocen los
los trcs patroncs dc rcspucsta naffs importantcs yuc sc pucdcn antigmos prcsemados con CPH dc class I, ecru till 10". de
dar alltC till Cstfnntlo antigcnico son IOS siguiCIAcs : las celulas I' Cirutoixicas rcstringidas por CPH son (1)4', re-
" ( itotoxicidad mcdiada por celulas T ('1)8' i. , l, (- ;) o linfocitos concaCicndo antigenos asociados a ('PH de class 11 .
grancics granulosos . " l .as Mtllas NK rccotu,cclt celulas yuc no cxprcsan (*PH de
" Actitaci(in dc los macr6fagos dirigida principalnacntc por las class 1 . EStIS CiLLILas utilizan canon receptores para reconocer
celula, TH I . sus dianas . Por cjcmplo, sc pucdcn unir con 1111 antiCtrcrpo ya
" PrOdLIC66n dc anticuerpos por las celulas B bajo el control ligado al antigeno sobrc la Milk liana a traces dc los recep-
fundamental dc T112, cn la que Icas mastocitos y los cosillcifi- tores Fc (( :1)161, proccso que sc cicnomina citotoxicidad nac-
Ios sc comportan como cfcctorcs . diatia por celulas dcpendicntc de antiCUcrpo (Al)(V, LM inglcs
Fsta «dccisio>n ,, cs importantc, ca clue In acticacicin de meca- antiboda~-depcudcru cell-wediate-d cYtotozicitY) o acticidad dc
nismos cfcctorcs inaciccuados, en lugar dc cjcrccr tin ctecto pro- celula asesina i celula K, dcl inglcs killer) .
tector dente al pat6geno, puede pro\ OCar una mac'rnr susceptibi- La fuaciom man importantc dc las Cclulas T( cs climinar ce-
lidad trcntc :tl naisnao . Por cjcmplo, cn till moddo do intcccicin lulas infcctaelas pear eirus ie-. cap. 16i. (,asi todas las celulas nu-
por el \irtts dc la gripe, las celulas T cit0toixicas CjerCell tin etcc cleadas cxprcsan CPI I sic class 1, dc forma que cllando se intcc-
to, protector, miclatras yuc la lCtic' :lCioin dc los nlacr6tagos tan por tin virus pucdcn presentar antigeno a Ids Cclulas TC
allmcnta la susccptibilidad . 1)c la misma tornaa, la acticacion dc ( :1)S', SC`jdta unos mecanismos yuc sc conacntan cn cl capitu-
Ion macrcithgos protcgc a los ratones f-cntc a Lcisl>manin major, l0 9. I .as na0leculas ccltllarcs, parcialnacnte degradadas por los
micntras que las rcacciones yuc no conduces a la acticaci6n dc los proteosonaas, soil transportadas al rcticulo cndoplasmatico, don-
Citotoxicidad mediada por celulas
do CPH tic class I cn la ccl1tla Mfcctada, attnquc dichas celulas

Interacciones entre Tc y celulas diana
pueden set- reconocidas por [as celulas \K. Por este rnotim, se
pucdc considcrar a [as celulas T( % NK como brazos comple
nacntarios del sistcnla innaunc tinC controlan el dcsarrollo dc in-
tCt:ct(Itacti \ iralcs etl l(as tcltdos .
Las moleculas CPH de clase I inhiben la

citotoxicidad mediada por las celulas NK
1-is celulas \K dcri\an tondamcntalnacntc dc I(le <" linfocitos
graaldcs 'r :untlos(n+, I .G1,I, yuc rcprcscntan aproximadantcntr
till tic los hnlocitos 11un1 :uaos cn sangre pcrifcrica . La nrt\or
parts dc las celulas uK son ('1)3 C1)l6 - C1) ;;6 C1)94 - (\ . apcn-
dicc 1 \ no conticncn rcordcnamicntos productitos do los genes
del receptor dc Las celulas l . I .os expcrintentos inicialcs accrca dc
la cspecificidad dc las celulas NK tienaostrar(m clue ciertos aloti-
pos dc HI .A-C Iran genes dominames yuc detcrnainaban rcsis
tcncias trrntc a la citotoxicidad por \K . I)CSdC cnt(naccs se laa
dcmostrado yuc [as celulas NK rcctmoccn di\crsos alotipos
( .PI l, pcro clue cualquicra do [AS n1olcculas CPI I pucdc inhibir
Fig . 10.13 . Algunos de los ligandos que pueden intervenir en las
interacciones entre las celulas T citotdxicas y sus dianas . la t11UCf1C cclular, incluidos Agunos alotipos do los loci HIA-A
\ HLA-B .
Recicntemcntc sc laa obscr\ado un l1edao curi(rsO : la n1(alc-
cula H I .A-G, cxprcsada dc tin1n1a cxclusi\a Ix>r cl trofoblasto pla-
ccntario, CS un inhibidor dominants dc las celulas NK clue dc
tvrmina rcsistcncia fi- entc a tod(rs I()s tipos do cclula \K . I .as
de sc asocian con 111oleculas ( :PH dc class I \ postctiortnctttc .11- tclulas trotohlasricas son de origen feral c in, aden la circulaci6n
can/an la supcrficic cclular . I)c cstc modo, coda cclula analiza matcrna cuando SC tornta to placenta, sicnclo consicicradas alo-
sus pr(rpias moleculas \ las prcscnta para yuc las celulas - I'( ( :1)8' gcnicas por la ntadrc al c()ntener genes (,PH patcrnos . En cstc
pucdan rc\isarlas . Las celulas pressman tant(a sus moleculas pro ripo cclular la cxprcsibn dc k)s genes CPH csta rcgulada a la baja
pits como los I)at()gcnos intracclularcs por cl misnlo nlccanistno . \ la c\l)rcsi()ia dc H I .A-( ; parsec lundamcmal part protcgcr a l a
Sc ncccsittn m .is interacciones para estabilizar cl enlace e ntrc placenta del ;uaAluc dc las celulas NK .
las celulas l'( \ la diana (_h9. 111.1 . ;1 \ adcnris pueden contribuir Ell cl rcconocimictao del ( .PH dc class I poor las celulas NK
cn la dcstrucci6n dc la misma . Si in vitro sc ariadcn aalticucrI)os intcr\icncn dos tip(rs de moleculas f_/itf . 1(1.141 . Unoa cs una Icc-
contra ('1)2 o ( ;1)3 dc la supcrficic tic T( , sc pucdc dcscncade tina dc tipo C dcscrita por primcra )rz cn ratoncs 11x49} \ ratas .
nar la nuterte dc las celulas diana unidas a dicha cclula . Parece que yuc parsec tenor su cqui\alcntc launaau1o cn la n1olccula CI)94 .
la uni(in dc Agunos ligandos fisi(Ikigicos a cstas moleculas n1c- El scgundo pcrtcnccc a la superfamilia tic [as inumcaglobulinas c
di.antc estc nlccanismo tantbicn acti\a las celulas '1( . inclu\c (1)158a \ CI) 1581), yuc SC unen con di\crsas moleculas
Mpuios \irus f sobre todo hcrpcs ;i tratan tic cscapar del rc- HI .A-C; \ nutcsrran each ono dos dominios IgSF, \ la molccula
conocimicrtto p(rr las celulas T( , rcgulando a la haja la exprcsioin })i0, con tees ti<mlini(as It SF . Este grttpo tic naolceulaS se dcs-
Receptores inhibidores de las celulas asesinas (KIR) Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpos
Fig . 10 .14. Dos tipos de moleculas se pueden comportar como

receptores inhibidores de las celulas NK . p70, con tres dominios, y
p50 y p58, con dos (CD158), pertenecen a la superfamilia de las
Fig . 10 .15. Actividad de las celulas K . Microfotografia
inmunoglobulinas . Las lectinas especificas de tipo C, incluidas electronica de un linfocito (derechal que ha capturado a una celula
Ly49 en ratones y CD94 en hombres, tambien se comportan como diana recubierta de anticuerpos (izquierda) . x2 .500 . (Por gentileza
inhibidores . del Dr . P, Penfold .)
cribio en humanos, pero en cl nlonunt(r actual se ltan descrito La citotoxicidad es ejecutada por interacciones
analog(n cn stones. directas entre las celulas, por citocinas
o por exocitosis de los granulos
Las celulas NK y K emplean diversos receptores Las cclulas'I cit(xoxicas, NK ~ K cmplcan diccrsos mccanisnaos
para identificar skis dianas para climinar skis dianas, quo inclu\rn la transrnisi6n dirccta dc sc-
I as cclula " NK sc Pucdcn unir c(ru skis dianas cnlplcando n1itlti- nalcs intcrcclularcs mcdiantc molecules dc supcrficic . Adcmas,
ples rc(cpt(ncs, c(rm(r C1)2, ('D16, ( .I)69 s rcccptorcs parcciclos mochas cclulas 1' citot()xicas ('I)8' y Ios linflcitos grandcs gra-
a las Icctinas cnaparentados con los inhibidorcs dc la citotoxicidad . 11ulU3os (cclulas \K c K'i conticncn granulos con protcinas en
El receptor Fc, ('1716 . se liga con los anticucrpos unidos a las ski interior, yuc plied cn daf ar la cclula liana si se lihcran direc-
cclulas liana c media la A1)CC (firs. 10.151 . Lsta actiaidad se stre- tarncntc contra ski n1011111-and cclular. l .a c(nnhinacicin do mcca-
Ic cicnorninar dc tipo -ascsino ,~ i K, del inglcs killer), aunquc csta nismc,s cmplcada en cada cast) depends del tipo de cclula T( .
Ilincioin tambicn la rcalizan otras cclulas con receptores para Fc,
comer Las celulas T. Aunque algunas cclulas naieloides exprcsan Los granulos de las celulas T citotoxicas contienen
receptores Fc V nttrestran actin idad dc cclulas K, parccc clue los perforina y granzimas
mccanismcrs
I cmplcados para dcstruir las cclulas soil distintos a L(rs L~r;ulul(rs do l;ts cc] ulas \K s - ( conticncn diccrsas pi (rtcinas,
Ion cnlplcados p(rr las cclulas NK s' 1 I s'. m .is adclante h . incluidas per tin'inas s granzirn;ts i cnzimas asociad ;ts ;1 I(rs gr ;intr-
Fntrc Las posibles dianas dc la actis -idad dc las celulas K dcs- los) . I)espucs dc hgarsc con ski liana, la cclula T( dirigc skis gra
tacan los antigenos s-iralcs sobrc ]as supcrficics cclularcs, has mo- nubs contra la mcmhrana yuc rcvistc la diann ; posteriormentc, cn
leCUl ;Is CPH s' algunos cpitopos preserves ell Cumorts . hannl Icrs una fast dependicnte del calcio, sc libcra cl contcnido dc los gra-
nlonocitos coin(), scgun algunos controvertidos trAbajos, Icrs Ictr- nulos laacia cl cspaci(a cntrc las d(rs celulas .
C(1CitOS pucdcn actuar contra dianas tumoralcs rcvcstidas pear an- La perforina cs una pr(ucina tilrmadora do poros naonome-
ricuepos . AIL,1111,1% cclulas micloicics i monocitos s cosi116filosi soil rica, yuc sc rclaciona a ni\cl cstructural s funcicn1al con Cl con1-
importantcs ctcctorcs cn la dcstrucci6n dc las csquistoscin1ulas pcrncntc C9 del complcincnto . Las scsiculas tambicn conticncn
rcs cstidas por anticucrpos ('s . cap . 18) . una scrim csterasa, quo pucde participar en la tirrnraci()n del
complejo litic(1 . En prescncia dc calci(r, leas m(1n(rnler(as dc per
Las celulas asesinas activadas por citocinas (LAK) tlr61M SC uncn con Lt ralenlhrana do 1 .1 cclula liana, pcalinacrizan-
guardan posiblemente relation con las celulas NK do los canales transnaenahrana . La cclula 'C( sohres is e, a pcsar do
Entrc 1 ;1s (iiscrs .as tornlas do tratanlicnt(r quo I()s innurn(rl ,: : . ski cstrccho contacto con la pcrt6rina, s pucdc scguir chminando
11 ;111 ensacado ell ski luclaa frentc al cancer, una laa side actisar los dianas nuts-as . Un pr(rtcoglucano dc las scsiculas (cl condroitin
lintcrcitos del propio pacicntc in r>itra con 11 .-2 s . s-OIsCr a infirn- sultato .A) tambicn parccc implicado cn la dcfcnsa frentc a la
dirsclos . Estas cclulas, procedentes dc la sangre o cl hazo, sc dc- autodcstruccioin, Va yuc sc pucdc unir a la perforina c inactis-arl a .
non1inan cclulas ascsinas actisadas por citocinas (a LAK ;:del inglcs Las granzimas son 1111 conjunto dc scrim cstcrasas i cnzimas l,
evmkine aetirated killer cells) . l)ichas cclulas naarestran manor ci- quo tambicn sc libcran cuando se produce la exocitosis dc los
totoxicidad no rcstringida por ( .PH s parcccn deris-adas en ski granulos y quo sc actisan una scz libcradas . N( r rcsultan cscncia
mayoria dc cclulas prccursoras indistinguiblcs dc las NK, dc ma- Its para la iit(1tOxicidad, ya yuc cclulas carcntcs dc las misnaas
ncra clue las cclulas I .AK no reprcscntan una hnCa cclula) distin- conscrs an la capacidad citotoxica . algmias dc las granzimas puc-
t .1, sin() kin rrlult .td(, do la actsacilrn . FMC tip() tic celulas csta den interactuar coil las Bias intracclulares actisando los nlecanis-
sicr(1<r cstu(f .td(, (,,nor tratamicnto del cancer lurman(1 . mos descncadcnantcs dc la ap(rpt(rsis s' la dcgradaci()n del Al)N .
Mecanismos de destruction mediados por granulos
celula citotoxica celula citotoxica
" rig . 10 .16 . La celula linfoide citotoxica

00 se desgranula, liberando perforina y
liberacidn diversas enzimas (granzimas) en las
polimerizacidn de enzimas proximidades de la membrana de la
pertorina enzimatica
celula diana . En presencia de Caz', la
perforina se polimeriza y da lugar a
canales de poliperforina en la
membrana de la celula diana . 1) Las
enzimas degradativas u otras sustancias
texicas de la celula citotoxica pueden
atravesar los canales de la celula diana,
danandola (2) .
canales de poliperforina
celula diana 2
Citotoxicidad mediada por celulas
Mecanismos de muerte celular mediados por receptores
liberation de citocinas
TNF
Fig. 10 .17. La union del ligando Fas (Fast) en las celulas

citotoxicas hate que se agrege Fas sobre la celula diana,
asociandose con proteinas intracelulares (coma MORT-1)
responsables de la initiation de una serie de acontecimientos que
culminan en la apoptosis. Fas tiene cuatro dominios extracelulares
(parecidos al receptor NGF) y tin adominio de la muerte>~
apoptosis intrace :ular. La muerte celular tambien se puede codificar
muerte celular
mediante TNF, que se liga al receptor TNF de tipo I (TNFR-I)
perteneciente a la misma familial de receptores que Fas.
En la /r/Tln-a 10.10 sc nttlcstra C(Sn10 contril)u\Cn las proteinas Las celulas mieloides emplean multiples
granularcs a la cit()to)xicidad . mecanismos para eliminar sus dianas
'I'NI - l1 tambien CC IYs1)Ull.saI)IC dC 111tIC11(ts CjCI111)I()S SIC I11LICI- tC
La citotoxicidad tambien se puede controlar a (1c CCIUlas t11I11()raICS por naacr(itagos \ aetua en shict-gismo coil
traves de Fas o del receptor TNF en la celula diana IFN"t dibcrad() por las celulas T o \k) cn la climinacion do tu-
SC Ila ()bscr\ado) yuC ],Is ccltllas -Fo ( 1)-k I :)) ro)nticncn 1)crturj- moros SUSCCptil)Ics Uu7. 10 .l8;L La dcstrl1CCI(')n celular mecliada
na \ lisan ]as dianas en auscncia do calci(), do: mantra clue cstls cc pen- citocinas SC Com1)roIICIC mal. SC 01-)SCI-\,l till allillClItO ell 1,1
lulas doben cntplar otros nlcc :ulisnttx tic citotozicidad. Esta idea acti\idad de la ciclo y la IiPooxigcnasas do: la celula diana, coil
sc Ila confirmado en estudios con celulas l'( dcri\adas do rat()ncs la consiguicntc libcracio)n do radicalcs Mires dcntro do: la misma;
dcficitarios 1)ara cl gcn do: la 1)crtin -ina, cn los clue la citotosicidad tambien se hhcran radicalcs libres do: las \ias do: transl)ortc do:
so: reduce, pcro no) desaparccc . hichos Ittllazgos Iran Ilc)ado a la clectroncs mitocondrialcs \- sc nx)ditica la sintcsis 1)rotcica. Las cc-
identificacidn do tin ,rLlp() do: ntoleculas, clue pucdcn dcsenca- lulas tnicloides 1)uedcn lil)crar nlediadorcs t(i\icos, clue so ent-
cicnar do forma dirccta la apo1)tosis, ctttre las clue destacan Fas plcan fi-cntc a los patogcnos fagocitacos, c inclu\cn dcri\ado,
i( - ll9 ;
; i ) cl rcccl)t()r l'\1 flas ntas inal)ortantcs) v tambien reactivos del oxigeno v cl nitrogcno (( : R() ) ('R N, v. cap . 1"
Ch ;0 ) (;1)40. El ligando do: Fas (Fasl . ;i so: cxprcsa ell las cClu-
las T C1)4' \ C1)8 maduras acti\adas. La uni(in do: Fas deter-
mina cl agrupanlicnt() do: ]as n10ICculas do Fas, su as(niaCio ll con
una protcina intracitoplasnlatica, \1( )R F- I , N, en ultimo terming,
la a1)olttosis do : la liana ( Fas aCtita tanthictl durantc Cl Cicsarrollo Mecanismos que pueden intervenir en los procesos
do: Ion linti)cit()s para c())ltr()1ar 1 ;1 su1)cr\i\encia (1C detCrnlinadas citotoxicos mediados por celulas mieloides
1)oblacioncs cclularcs i . La cstructura dc Fas so: parcce a la del ro
captor T\F, \a yuc anll)os COIttiC11Cn -d(nnini()s (iC nltlcrtc11 in-
proteinas cationicas
tracitoplasnraticos, 1)rcscntcs cn \arias 1)rotcinas implicadas cn CI
control do: 1 :1 supcr\1\Cncia celular. C3a
Las \csiculas do: ]as cdulas'1 citot(i\icas talllhicn lnlcdcn coil-
. hidrolasas
rcner I NFa \ linti)toxina ( L\F13'h, pen) estas citocinas no scnl
respomsahlcs do forma aislada do la citotoxicidad, \a clue la mucr r anion superoxido y otros compuestos
tc celular 1)n)ducida por I'NF tardy nlas (1C ;-4 horas (ticnlpo reactivos del oxigeno (CRO)
in\crti(1o 1)or las celulas l'( i . Sin cnthargo, la sinlilitud cntrc cl rc- oxido nitrico (NO y otros CRN)
ccl)tor TNF \ F:ts sugicrc quo : anlhos pucdcn COntl-IbUlr a I :1 ci- factor de necrosis tumoral (TNFu)
totozicidad { I?0. 1(1.1 .'( .
Eli rcsunlcn, las celulas T( ('l)S' cntplean Canto) Fasl, coma
liberaciom del contcnido do los granulos 1,ara Chnlinar sus dia Fig. 10 .18. Las celulas mieloides liberan compuestos reactivos
nas, micntras clue las celulas T( ( :1)4 cntplean principalntcnte del oxigeno (CRO) y del nitrogeno (CRN), asi coma tambien
Fasl . \ la% Nh utilizan sus gr,inul()s . TNF 1)ur(ir c(nurit)uir a la ci- proteinas cationicas, enzimas hidroliticas y proteinas del
complemento. Dichos compuestos, actuando conjuntamente con
totozici(tad de cualyuicra dC Cstas cCIllIaS .
las citocinas, pueden danar la celula diana.
4: EL PAPEL DE LOS MACROFAGOS Algunas funciones de los macrofagos son

EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS potenciadas tras ser expuestos a citocinas
l ()s nxrn(riit(rs iifCLILtltICS soil capacrs tic drstruir algunos orga-
L(rs macrtit:igos intct't'icnin cn todas las fases tic la respuesta in nisntos \ . c .th . I' ;1 . ('u.mCItt SC culti\ :tn iii I'11 ; 0, picrdcn Bran
nutnitaria ij q. 10.l yl . En primer lugar, como s a sc lie senalado, partc tic rata capaciciad, prro al ser rspucstos a citocinas, cspc-
constitut cn un mrcanismo protector do accicin rapida, yuc lntc- cialincntc a 11 ,\-r, la rccuperan, actiOnctosc adcnras otras ~iaS
cic actuar antes de tluc SC ha\- a producidtr la anylificacibn ntc cicstructoras do las quc carcccn los monocitos normalcs .
diada pcrr la,, celulas l' . :A r(mtinuaritin interticncn rn las prime Esta «actin acicin ," Lic los macrofagos mcdiada por lintitcinas cs
ran fxsrs do actil. acion do la', celulas F, procesancto v prcscntando ncccsaria pant que puccian tirstruir ntnihlas parasites intracclula
Io,, antigenos ( c. call . 9i . Finalincntc, tras ser actin ados pcrr las rcs V celulas ttlmoralcs in vitro {liq . 1(1.311 . En cl cxpcrintcnto
celulas I , participan in la Iase ctectora tic las reshucst :ts tnrdiaclas clasico yuc demostro cstc ten()mrn() SC utilizar(m animalcs in-
por celulas, cn cl(ntdc sr comportan romp celulas inflamatorias, tttunizados con B(Y, i hacilos C alincttc-Gucrin, una ccp:t ne s- i-
antitumcrr .ilcs ~ antimicrohianas i , /iq. 10 .3(11 . rulcnta kid hacilo (ic la tubercul(xis hosina) . Cuand(r sc cspu-
El papel central de los macrofagos en el sistema inmunitario
defense inicial presentacibn de antigenos funciones efectoras
organismo
Fig. 10 .19. Los macrofagos desempenan

un papel en la respuesta inicial a las
infecciones, antes de que acttien los
mecanismos inmunitarios mediados por
celulas T y B. Cuando se activan estos
mecanismos, los macrofagos pasan a actuar
como celulas procesadoras y presentadoras
de antigeno. Finalmente, las celulas T
responden a los antigenos y liberan
citocinas que activan a los macrofagos.
El papel central de los macrofagos en la inmunidad y la inflamacion
inflamacion y fiebre actividad antimicrobians
IL iS - r' .r ; IL 1
deE:~~' :lien'e de ( :xir-tero
H,O-,, 0 .., NO
prostaglandinas ,
mediadores y , gO,, , -OH, ftipohalitos
factores del
complemento proteinas
factores de secretados independiente de
r, 3r :i I , :i : :n oxigeno
lisozima, acidos,
seleccidn del mecanismo hidrolasas acidas,
a activar proteinas cationicas
I1i0 " Ttl2

L 12 ~ THl
activation de los linfocitos
I :r :nxaarnie:~itr~ y Frresentaci :(r~

de antiyeri,:ls (I FOC111, 1, 11 Ill Fig. 10 .20. Los macrofagos y sun
11, IL 1
macrdfago
productos son importantes tanto en las
fases de induction de la inflamacion como
reorganization tisular I actividad antitumoral en la reorganization y reparation de los
tejidos (izquierda) . En la parte derecha de
factores secretados, clastasa, I':C :u, -:it-it-,, i ,i1,, la ilustracion se enumeran las funciones
losiones tisulares
colagenasa, hialuronidasa, factures toxicos efectoras de los macrofagos. Estas
factores estimulantes de los î H,0 C3a funciones efectoras pueden provocar
fibroblastos,factures hitlr-rlasas ac :das proteasas,arginasa, lesiones tisulares, como ocurre en las
angiogenicos C3a, TNFn NO, TNFu reacciones de hipersensibilidad retardada.
El papel de los macrofagos en las respuestas inmunitarias
sicron cstos aninialcs al dcri\ado proicico I)tuificado ( PI't), del fnfocinas \- la producci()n dc pcroxidasa . Pcsc a todo, la nia-
inglcs 1'urifed Protein I)crirative; una mczcla n(, puriticada voria dc los imcstigadorcs crccn quc solanicnic exists una cs-
dc :uuigcnos cstinurlsntcs tic las Cclulas '1' I)rc)CCdCntCS tic tirpc CClular dc rnacrutagos, y title su di\crsificacion sc dcbc a
.tlriobartrl-irrur trrbcrcrrlosis), yuedaron protegidot, tanibicn fren- ditcrcncias en cl entcrrno N en la maduracic)n.
tc a Lister-ill III onomt(`g01es, una bacteria no rclacicn1ada . Se Ilegc) " I as funci(mcs quc sc acti\an pucdcn no t1CI)Cnder ezclusi\a-
.11 .1 ConCItrSI()n do (]tic ell la activacion dc lo)s niacr()I .igos intcr- nicntc del macrotago, sino do la <" niczclacomcrcta tic linti)-
tiCnc una via csl)Ccifica dc antigeno, perm (Iuc cl aunxnto tic la cinas \ Cstinurlos intlamatorios a yuc csra sonicrido) .
acti\idad antimicrobiarm no Cs CSI)ccifiCO tiel cn -ganisnio Con CI Se lia sttgeridc) yuc la actitaci()n w produce cn )arias tries v
que se Ilea :i cabo la inniunizacion . h.n csperinicntcn posteriores rcyuicre una SCCUCncia do estinitilos; pucdc clue cntrc cstcn csti-
sc dcmostrd yuc al atlti\ar in rvtrn \ ell prcacncia dc [ill antigl: rt1ulos SC Cl1CUentrcn las citocinas, la cndorto ,,ina, mcdiadorcs di-
no adccuado ( p. Cj ., I'PI) i linti)Citos I1rOCCdCl1tCS tic kill ill \crs()s y rcguladorcs tic la intlaniacion . En cada una de las fasts SC
tnunizador corn ltCG, se liberan methadores yuc aunientan la pucdcn cxprcsir dilcrcntcs Iitncioncs ctcctoras, y sc produccn
capacidad tic los niacr()tagos para dcstruir o inhibir Canto al or- moditicacioncs caractcristicas del aspccto \ fisiologia dc los m.t-
g,uiisn)co inniunizante lom(r a otros or ,;anisnios no rclaciomados . crofagos f /`ri. 1(1.23) .
,Mis r .utic sc deniostro quc los mcdiadorcs implicadots cn cStC En algun0S casos sc nccesita n)as dC una SCf1al para dcsarrcr
tin('meno crap linti)cinas . liar una tirncic)n concrcta . Por cjcniplo, los macrofagos nurrinot,
ncccsitan dc la CstiniulaCi()n prinicro por II \y y luCg() porr
Los macrofagos son heterogeneos l VFu para podcr producir ni\clcs clcados dc oxido nitric)
La acri\acion tic lo)s niacrotag(rs Cs un fCnun1Cno conipICjo. 1,a Ca- (N()), toxico para [as baCtCriJS ) . lit, celulas tunioralcs flirt . 10 .22h .
pacidad tlestructi\a dC los niacrof:iloos bents a algmon micron,r- Result, mat, ditiCil conSCguir title Icr n1acrotagOS hunt.u1Os gC-
g;utisn1os aurnCnt,t tras Cl proccso do acti\acic)n, pero esto n() ncrcn canticiadcs significati\as tic \() \ la ma\or l,;u to do auto,
ocurrC con todos los micrcx~rganismos . Por Cjcniplo, la cxposi- ITS title lo han c()nSCguiclor han eniplcado di)- crsos cstinmlos,
ci()n tic los monocitos liumanos a IF\y en solitario Its cap:tci- conio la exposition a \arias citocinas v cl cntrccrttzamicnto do
ta para dcstruir Lcgionclla, pcro faorccc cl crcciniicnto dc FcsRII (C1)23) . Len niacrotagos I)rcscntcs ell locos inflantato-
11*i,cobacto-inm tubtr- culosis. Esta ccnnplejidad sc detx a \arios riUS ell liun1anos cxl)rcsan cn ocasioncs una sintasa dc. uxido
ntotn os : nitric() inducihlc ii\QS), per() ticnen ni\Cles mu\ bajos de
" 1 .()s nracrotagos acti\,idon I)ucdcn cjcrccr nunlCrosas f61160- tetraliidrobiooptcrina, un cofactor cscncial para la torniacion
nes cfcctoras ditcrcntcs (fiq . 1(1,3(11 . Las tancicnics antiniicro)- tic N'() . ( :onto) \() cjcrcc nluItiI)ICS fiutci(mCS no t()xicas en la
hianas se cstudiaran con mas detallc cn CI capitulo 17 . transniision dc sciialcs, parecc yuc su tunciini toxica sc ticsarrcr
La cSttr .I)c nionocitos/niact.()fagoS cs nitt\ lictcrogCnea ; ]as Cc Ila tundantcntalnicntc tras intcraccioncs coil pr()ductOs del sis-
lulas obtcnidas en distintas zonas dcl organisnio dificrcn ell tema dc reduCCi()n tic oxigcno, con formation tic peroreinitri-
cucstioncs tall imporrtantcs comp la CXI)rcsi()n tic niolcculas tos, fcn()mcno clue sucedc do tbrnm cxclusi\a cn zonas
do class II \ do receptor" de Fc, la capacidad tic rCSI)ucsta a las intlaniatorias coil acti\idad fagocitita .
La activacion de los macrofagos
Fig. 10 .21 . Destruction de Leishmania por macrofagos Fig. 10 .22. Para que se activen los macrofagos pueden ser
activados. La destruction de Leishmania enriettii por macrofagos necesarias interacciones con diversas linfocinas y factores de origen
cle la ceps de ratones C57 es potenciada por las citocinas . Los microbiano . 1. Para que se produzca una liberation optima de TNFu
parasitos ingeridos por los macrofagos son destruidos en 48 horas por parte de los macrofagos es necesaria la activacion con IFNy,
tras cultivar las celulas en presencia del sobrenadante de un seguida de la exposition a componentes microbianos capaces de
cultivo de linfocitos que contiene citocinas (izq .) . En cultivos de estimular la production de citocinas, como la endotoxina . Asi se
control sin adicion de citocinas, los parasitos crecen sin produce suficiente TNFu para activar la via 2. 2. El IFN7 activa la via
restricciones (dcha.) . Tincion de Giemsa, 800. (Por gentileza del que conduce a la production de oxido nitrico, pero para que este
Dr. J. Manuel .) proceso se inicie es necesaria la presencia de TNFu .
~'eacciones inmunitarias mediadas por celulas
El papel del calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) FORMACION DE GRANULOMAS

en la activation de los macrofagos humanos
En algtutas ocasio rtte% las respucstas mcdiaclas per celulas no coil
sigucn crradicar un organistno intcccioso, o1 las sustancias antigc
nicas not pucdcn scr clintinad .t> dCNdo a yuc son rcsistcntcs a la
dcgradacioln u proncelen do colmponcntcs propios. En csos case ,
las celulas T- se sigucn acuntulandol v liherando citocinas, dando
lugar a la tilrmaciun tic granulomtas . Los granulomas son tipicos
tic las inicicioncs coil organjsntos cuyo ciclo Vital SC dc%arrolla, :tl
mends en parte, intracclularrncruc i p . cj ., .11*wobactet-ium tttlrtrctr-
losis, If hprac, Lt-ishmauia spp . c hstrrra Jnonoe_vtggencsl, asi coma
25-hidroxicolecalciferol tic la% provocadas poor organisnto% persistentcs \ do grail tantano
fp. ej ., Ion 11uCVOS d(: Ion esyuistonomlasl .
En Ion granulomta% es tillira la prcuntia tic iclulas dcriVadas
tic Ion ntacrotagon, cutas tirniirmcs no soon hicn conocidas t cn
trc IAN yuc sc encucntran iclulas cpitcliolicics V celulas gigantes
tnultinucicadas hhq. 1f1,?ti) . Su tnolrftlogia sugicrc tluc el papcl
yuc dc%cntpchan dchc scr sccrctor V no tagolcitico, t %c crec yuc
proceden tic la cstinnilaci6n cronica tic loos rnacrrifagos por par
tc tic las citocinas.
0
go
.-.J
Regulation negativa de los macrofagos
Fig. 10 .23. En los seres humanos la exposition a IFN7 provoca

aumento de la expresion de la 1-u-hidroxilasa; ello permite a los
macrofagos transformar el 25-hidroxicolecalciferol inactivo h capacidad
IFN;, IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11110- :
circulante en calcitriol, un ejemplo de circuito de retroalimentacion tie liberation de
autocrino, que incrementa aun m6s el estado de activation de los oompuestos reactivos
macrofagos y reduce la actividad TH1 . MDF, CGRP, del oxigeno (CRO) y
TGF10-3, IL-4 oxido nitrico
Fig. 10 .24. La exposition de los macrofagos al IFN-t aumenta su

El calcitriol interviene en la activation capacidad de liberation de compuestos reactivos del oxigeno y de
oxido nitrico. Existen otros factores que contrarrestan esta
de los macrofagos humanos y en la regulation activation .
del equilibrio TH1rrH2
( uandt~ lt i11 .1 :n1t .1~~~, humano~s sc cyomin a IFN-/ csprcsan
una 1 u-1litinlsil,ls .1 . Lsta Cn1in1,t Its pernlitc transtilrtmar el
2S hidroxicolecalcitcrol in :utiVO1 circulante cn su tnetaho lito ac-
,_
too, cl l,_a tlthidnmicmlccalcitcnll idrrnnninado tanilticn Vita- v
rnina I), o1 calcitriol l . Los macrutagos pouch rcceptorcs para cstc
o
tomlpucsto, (juc cjcrce ctcctos actiVadorcs adi:ionalcs solhrc cllos
. 10.23) . Tamhicn cjcrcc una inicnsa rctroalinlcruacioin ncga-
fig
tita %ohrc loos linf tcito% Ill l, V pucdc scr unor tic Ion mecanismos G
yuc tienden a transtorntar una rcspucsta Tl I1 cn T112 cuando no
Sc contsiguc rliminar rl h:tr .isiul V I,t rcslwrst .t ntetliada poor cclu 1
1,1s sc croonitica . I:sta %i,t ticne una cicrta importancia cn loos seres
llumanos, Va yuc la pro tfuccion tic calcitriol cn 1,1 ,arcolidoosk V en Y y 1
la tuthcrtulonis puctic scr tan grandc yuc cl colntpucstO %C poetic t Ate.

ditundir (Icstlc la zona cn la yuc sc cncucntran Ion macrofagos ac T y s
tjtados Imsta la circulaci6n pcrifcrica, protocando hipcrcalrcntia . .
i .o
.
4p
Las funciones efectoras de los macrofagos estan

~
sujetas a regulation positiva y negativa

1 .1mNet1 ctislCn dat'is 'Inc indl-111 'Inc loos nta:rotap)s,utitadols
pucdcn scr dc,.1 :u%ad, I- , l , rmNk tluc la pnntaglandina E cicr- Fig. 10 .25. Reaction granulomatosa en la tuberculosis
ia CNIC ctc:tol, t algunors tic lors nlctanisntos ctccto,rcs Iaunyuc not pulmonar . La region central de necrosis caseosa (en la que Bran
parte de las estructuras celulares se encuentran destruidas) es
totiosl tanlbicn son scnsihlcc a Ion gluiocortiiodtirs. Rrcicntrntentc caracteristica de la tuberculosis pulmonar (v . cap. 26). Aparte de
sc ha purilicado un tactor dcsactiVador do los tnacrcitagos (1\Il)F, ella, la histologia es la tipica de los granulomas atuberculoideso
tic[ ingle% ntanrophtroe dcactivatiug lhitori a partir tic un %ohrom cronicos dependientes de celulas T. La lesion esta rodeada por
dantc tic iclulas tuntorales . Estc tactolr bloyuca l,1 actiVacicin poor un anillo de celulas epitelioides y celulas mononucleares.
Tambien hay celulas gigantes multinucleadas, que se tree
partc dcl IFN7 dcl autncnto tic la capacidad tic produccilm tic proceden de la fusion de celulas epitelioides (izquierda, " 170) . En
( I(() t, cn cicrta mcdida, tic eisid0 rtilriie) (_lift. 10 .24) . ()trop com- la derecha se muestran las celulas gigantes (G) a mayor
1IUCSUn yuc prcscntan propictiatics parecicia% soil ll---I, cl pcptido aumento ( "270) . Tincion hematoxilina/eosina. (Por gentileza del
rclatiomadol coil cl gen tic calcitomina ,('Gltl', dcl ingots raliitu- Dr . G. Boyd .)
uingctte )ihrtrd prptld,-I t la tamilia tic citonin,ls TGFji.
La red de citocinas
El amilisis do: I :ts cclulas 7' do los focos gr :anul()mau)sos indi riasis V Id CSCICro515 Multiple). MUCIMS \ CCCS no Se conocc cl gra
ca quo: cl ccntro do: la ICSIoll Conticnc cclulas (.1)4', nlicntras quo: do rclatiso do inaplicaci(in do los posibles agcntcs jntccciosos N do
la pcriteria sc cncucntra ocupada por CelUIas CI)8', to quo: sula autoinmunidad Suhsiguicntc, coma oatrrc cn cl caso do: la dcs-
gicrc yuc las cclulas ('1)4' I'tt') tiencn un ;a importuacia (lccisj)a trucci(~n do: los islotcs do: Langerlaans del pancreas quc conduce
11 11,1 indUCCi(in do: la aCUnutlacj(in c acti\-acj6n do ()tr()s Ijnf()Citos a la diabetes insulinodcpcndiente .
t de nt :ur(itagos . (;uando cstos granulonlas SC Cultivan in vitro,
se (hsersa quo: pr()ducen di)crsas citocinas. parsec yuc I) :u- a yuc Lesiones ocupantes de espacio . F.I mcr() tantaf o do: un gra-
sit
cl granul(xrla alcancc na :isinao dcsarroil() .()ii ncccsarias Ias lin- nul(naa pucdc scr n():i- para cl tuncionamiento do: I()s tejidos
lbcinas Tl l I * cl I'NF(z ; ell cl moddo nlurino do intcccio ll por cs del IIUCSI)cd . ASI, I()s gr ;uaul(nn .n quc pro) oca .11. !elms pucdcn
quiswsonaa tunNcn soil prCCisas algunas CitOCinas '1'112 . dafiar los nerv ios sobrc los quo: se forman, \ los grantdonlas en Ia
retina () en el cerebro I)ucden Causar aua(nrlalias finteion .Iles .
INMUNOPATOLOGIA Secrecion excesiva de citocinas . La scct -cci(')ji csccsis a do ci

u)Cin;u CSl,CCialnlcntr (IL' FN hi ! puCCIC pro)ocar el sindr(i
Ezistcn detcrntinadas ocasioncs ell las yuc un :i respuesta nacdia- n)c dcl shock t(icji(), necrosis licnac)rra`;icas s. hI rcaccion do
da por cdulas cs la causantc do: parts o do tOd1S IaS ICSI()nCs tisu- Sla)cat-tznt :ut, ;Isi :()1110 Contrfluir a la necrosis presents ell las /o-
larcs quc aparcccn cn cl curs() de una cnfcrnacdad intCCCiosa . nas en yuc se prodUCC la rcacci(in mcdiada por Milks i lenunac-
Tanahicn pucdc dar lugar a reaCCi(mCS autc)innuinitarLts no do: Koch I . Estos nIccanisnt(n SC cstUdian ell Cl Capitol() 17 .
iAq. 10 .26Y . Estos mecanismos scrin dcsa-itos con dctallc en los
capitulos 26 y 28 .
LA RED DE CITOCINAS
Citotoxieidad. Las cclulas Citot(isiCas pueden dCstruir CdUlas
~iiama esen :i .tles l) ;u- ;I la Sul)eni)enCia del IlUCyed intccladas Coil Las citocinas establecen una compleja red
)irus, :()11x), p()r cjcntplo, las cclulas del sistcma ncr\i()so cen- de comunicaciones entre las cclulas
tral . Cuando sc pr(Oucc cste ten(')ntcno conto resl)ucsta a Un Vi- ,( ()n)() .i pucdc dcscittt;mar la compleja red do intcracci(mcs
rus yuc por si solo no prosoca un funcionamicnto anornlal ni la cntrc las cjtoCinas \ entcnder su I)alicl in rive? 1 I genctic,t mo-
destrucci(in do: I :u cclulas inteCtadas, sc dice yuc las ICSiOlICS ti- Iccular so: laa Comcrtid() en el arnta nias util para conscguir cste
sul.trcs son do: origcn inmunopat()Iogico . ot)jctiso, .\a yuc pucdc clintinar cl gcn do: una citocina o ;it re
ccptor cn stones . Esta tccnica ha pcrmitido UnifiCar las imcsti-
Inflantacion cronica. Las rcsl)ucst.IS mcdiad lS por cclulas puc- gacioncs sobrc citocinas. En la flyura 10 .2,"sc mucstr;ua algunas
(icn it dirigidas contra autoantigenos f () Contra intcccioncs crip- do las obsersaci(ntcs nlds iniportantes con csta tccnica, s()t)rc todo
.icas n() identificadas u organismos conacnsalcs), pro)ocando una las relacionadas coil la inntunid.Id ) la intlanlaCiOll . AIL' I IS sit()
inflatna(ion cronica quo
: dana I()s tCjjdos (c01110 ()currc cn I :t ;Ir cinas, con- to I1 .-7, IFNu v 1 NF(3 idcnominado tanibicn lint'()
tritis rcuntatoidc, la cntcrnxdad (Ic ('rohn, la SMC()id(xis, la p,() toaina h, rCSUltan tltndanacntales en el desarrollo dcl sistcma in-
Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas
1 citotoxicidad 2 inflamacion cronica

de las pannus
articulaciones cclulas T
mediadoras
de la respuesta
inliluno cronica de la
complejos articulation
muerte celular
macrofago
y deficit funcional
PMN celula plasmatica
erosion del
cartilago membrana
sinovial
inflamada
3 lesion ocupante de espacio 4 secretion excesiva de citocinas
shock
=E
anomalias de la citocinas colapso circulatorio
nervio funcion del nervio
necrosis hemorragica
Fig. 10 .26. Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas . 3. Un granuloma puede dar lugar a una lesion voluminosa quc
1 . Las cclulas citotoxicas pueden destruir cclulas esenciales para la ocupe mucho espacio, provocando anomalias en el funcionamicnto
supervivencia del huesped infectadas por virus (p . ej ., neuronas de tejidos sensibles proximos, como el cerebro, la retina o los
cerebrales) . nervios.
2. La respuesta puede it dirigida frente a autoantigenos (o quiza 4. La production excesiva de citocinas puede dar lugar a diversos
frente a infecciones cripticas no identificadas u organismos sindromes de lesion tisular, especialmente sindromes de shock
comensales), to quc provoca una inflamacion cronica, como ocurre toxico provocados por TNFu .
en el caso de la artritis reumatoide .
Reacciones inmunitarias mediadas per celulas
nulniiario anus dcl nacimicnto . I . .t auscncia do otras citocinas, corn dclicit para ht misma, yuc dcs,u" rrollan infamaciun multifocal .
emir 11 . 2, IIA, 11 . 12 c IF\p, sc ixonc do manificsto cuando En Icon ratoncs yuc carcccn do la cacicna I1 .-2Ry sc ha dcmostra-
Iris anlnlalc% strn surnctidos al , cstrc% ., do una intccci(n . En rado la importancia do cstc receptor como moiccula publica do
trones con cicticit do II .- 12 sc ha dcnioostrado la importancia do transniisi6n do %males, cmpleacia poor discrsas citocut.ts .
csta utstancia para la producci6n do IF\y ~ cn la% rcspucstas do Dodos los rcsultados obtcniclos ctt cstc tctna clchcn scr in
hipcrscrtsihilidad tic tiixo rctarciado nornialcs { 1)1'H, del inglcs tcrprctados con cuidado. Por cicmplo, no sc puccic dcfinir con
dr " httrd tire 1npcrirusitiritl, ) . La altcracir'on tic sarios genes do las prccisicon la importancia do una citocina cn un animal adulto, Si
citocinas cictermina Icsirmcs intcstinalcs parccidas a la cntcrmcclad su carcncia durantc cl desarrollo liacc yuc cl sistctna intnunitario
inflamatoria intestinal, lo yuc confirm, yuc la region corporal SC .t cicticitario . Sin cnthargor, parccc probahlc LIrtC una citocina
nix, cspucsta .t I .t prcsiron antigcnica cs la mucosa intestinal . La dcsarrollc, cntrc sus titncioncs rctlundantes, una ro clo% mas cs-
importancia antiinflaniatoria do RlFIi sc cicinucstra cn ratones pccificas, yuc justititlucn su matitcnimicnto durantc la esolucion.
En ratoncs coon dclccioncs para Ices genes Jak % Stat sc ha po-
didco ticmostrar la intpcn-t :utcia do cstAS n1olcculas (% . antes) . Por
cicmplo, los ratoncs corn dcticicncia tic St :tt- 1 mucstran dctcctos
.
onus csixcificos cn I .ts rcspucstas a Itos IF\ct s y, soon nius %cnsi-
111cs a la% intcccioncs siralcs, %us macrotagos ptoduccn 6cido
Ratones con deficit de citocinas o receptores de las mismas nitrico de forma ticticicnte % mucstran una respucsta do tipo
I'112 ante las intcccioncs . Pcrr cl centraricr, la dclecicin Ittomocigota
citocina/receptor tic lak I resulta Ictal en cl montcnto del nacimicnto, ya yuc
fenotipo del oaten
eliminado
celulas B prrrnarias '

Alteraciones en los foliculos con
anticuerpos y las zones marginales Regulacion de la red de citocinas
Muy susceptibles a patogenos
intracelulares
Resistentes al shock endot6xico 1 antagomstas ctrl receptor
TNFR-1 (p55) Sucumben rApidamente a las infecciones

d
citocina .
Resistentes al shock endot6xico
TNFli (linfotoxina) Ausencia de ganglios linfaticos y de places

de Peyer
Alteraciones en la segregaci6n de celulas B
y T en el bazo
IL-2 Aumento de IgG serica

Aumento de la actividad de las celulas T y B 2 receptor sNi.ir .,
50% fallecen en 4-9 semanas
100% presentan enfermedad inflamatoria citocina ~~
intestinal
IL-2R ; Inmunodeficiencia combinada grave
IL-4 Baia IgE, IgG1

Deficiencies en la producci6n de TH2
3
IL7AL-7R Intensa disminuci6n de las celulas linfoides
timicas y perif6ricas
Ausencia de celulas T r8
segundacitocina
con efecto contrano ; ;~'--
IL-10 Retraso del crecimiento, anemia
Enterocolitis cr6nica
4
IFN-J/IFNIR Especialmente susceptibles a los
patogenos intracelulares
Defectos en la funci6n macrofAgica
Menor actividad NK esplenica y menor
expresi6n de CPH
TGFI1 Enfermedad inflamatoria multifocal

Infiltrados mononucleares masivos en Fig. 10.28. Regulacion de la red de citocinas .
6rganos como el coraz6n, los pulmones, 1) Las molecules hom6logas a las citocinas, que se pueden ligar al
el pancreas y el higado receptor sin determiner la transduccion de senales, se comportan
como inhibidores por competici6n . Se ha conseguido clonar el gen
IL-12 Alteraciones en la producci6n de IFN7 y de un inhibidor de este tipo frente a IL-1 . Tambien se produce la
alteraciones en la respuesta TH1. glucosilaci6n inhibitoria de algunas variances de estos mediadores.
Respuestas de tipo DTH reducidas, con 2) Los dominios extracelulares de los receptores de TNF e IL-1 se
generaci6n normal de CTL y producci6n pueden soltar de la membrana y se ligan con su citocina en fase
habitual de IL-12 liquida, to que impide que esta alcance los receptores de la
membrane celular . 3) Otros mediadores, que act6an sobre
receptores muy distintos, pueden determiner efectos contraries
Fig. 10 .27. Los ratones -deficitariosu (knockout) ban aclarado las sobre la celula (v . tambien fig. 10.7) . 4) Algunas celulas expresan
funciones normales de las citocinas . LTC: linfocito T citot6xico ;
molecules que ligan citocinas (deceptores), que no activan la
DTH: hipersensibilidad de tipo retardado. Esta respuesta
celula .
inflamatoria se produce frente a la inyecci6n cutanea de un
antigeno y esta mediada per TH-1 .
La red de citocinas 137
Ios ratentes no pucdcn ntantar V muestran altcracioncs en las se- 6rganos suck cstar mcdiada por citocinas, aunyuc cabs dcstacar
tic
ftalcs tic IL-7, con incapacidad para gcncrar linfitcito)s . Otros as yuc cl control suck scr local t . no sistcmico. Atlcntas estos
pcctos lcnotipicos tic cstc proccso sc pareccn al sindromc tic cfcctos directors, cl sistcma innutnitario cst;i coordinado coil to,,,
innttutodcficicncia combinada grasc iS('ll)j, en ratones N hu- sistcrnas ners ioso y cndocrino ( \-. Cal) . 131. Por cjcntplo, com-
ntanos . partc con cl sistcma nen-ipso la capacidad para transmitir whales
l a red do citocinas es controlada in rim por rata scric tic sis- a trascs del cjc hipot.ilanto hipoitisis suprarrcnalcs, ~a yuc discr-
tcntas i,4
. 10.28i : sas citocinas como) 11, 1, II .-6 s . T\Lot cjcrcen cfcctos dircctos so-
tic
" t.a producci61l una citocina concreta es transitoria r esta brc cl hipotalamo o la hip6fisis . MUtltas cclulas del sisterna in
rcgulada tic forma estrccha . munitario tamhicn cxprcsan receptores tic ncurotransnaisorcs,
" Las citocinas pucdcn actuar tic forma sincrgista o antagonista . opjaccos y ncuropcptidos.
" Las citocinas induccn o inhihcn la producciitn de otros. En Cl apcndice I I I se enunteran las funcioncs coilocidas dc ]as.
tic su propio receptor citocinas dCSCUbiCrtaS laasta cstc naomento I, apcndiccj . Los co
" Las citocinas regulan la csprcsiom canto
como de los tic otros citocinas . rncntarios anteriore.s dchen lial,cr dcjado claro al lector yuc di
" Los antagonistas tic Ios receptores sc uncn a un receptor cs- chots datos dcbcn scr intcrprctatios coil prccauci6n . Els probable
tic mtport :utria
pccifico, pcro no transmtcn schalcs. quo: alguna tic las funcioncs ciuuncradas carczca
" Los -decepu)res,, se tmen con un ligando tic forma especifica, fisiologica, va clue nttrchas do cllas sc Iran deducido a partir tic cx-
pcro no trutsmitcn scnalcs. pcrimcntos in rill .o.
" Los do)minios cztracelulares do los receptores tic citocinas sc
tic citocinas solubles . En cl
chntinan \ SC uncn a Las molcculas
sucro y la orina so: pucdcn dctcctar rcccptorcs sctluhlcs para
Receptores de citocinas solubles
muchas citocinas, title SC proxIuccn mctliantc la ro)tura cnzi-
matica del dominio cstracclular tlel receptor ifrj. 10_0)) .
El nitel tic prexiuccic n tic citocinas t. Ia magnitud tic la res- citocina
Pucst,t tamhicn so: pucdcn controlar a niscl gcnctico . Por clan
plo, cicrtos alclos de los genes para TNE(t c It,- I ji se asocian con
receptor eliminado
cicrtos proccsos inflamatorios, laccho Clue pucdc guardar rcla-
cio'ttt ant dif~rencias en 1 .1 pn)duccio')n tic citocinas.
La red de citocinas desempena multiples

funciones biologicas
tic . Cl firnciona
scnalati() coon frCCuCncl,t yuc la Co,-olucitin t
ltd
micntot dcl sistcma inmunitario sc parcccn en machos scntidos a

Ios tlcl sisterna nen Torso. Por cjenlPlo, antbos sistentas poSCCn Ca-
tic aprendizajc v tic mentoria hasadas en la comunica- enzima de receptor
pacidades
. superficie de citocina
ci6n intercclular, t comparten nrtrchos nacdiadores, recclitorcs
antigcnos . Amhos sistcmas prccisan una red interim do ccanuni-
cacioncs capaz tic controlar cl sistcma c intcraccionar coil otros Fig. 10 .29. La separacion enzimatica del dominio extracelular de
tic un receptor Ip . ej ., los receptores de TNF, IFNI, IL-6 o IL-2 (p55)I
oirganos . Id sistcma ncni()so disportc un ~IcahlcaCIW, I:Ios ncr-
libera un fragmento de union . En el caso de TNF ly posiblemente
tiosl para comunicarsc coil Ic)s dcmas oirganos, pcro tamhicn utt en otros tambien) el receptor soluble conserva una gran capacidad
liza cl cje Ilipotalanto) hipotfisis-suprarrrnalcs para transmitir sc de union y es capaz de neutralizar el ligando impidiendo que
nalcs a la lteriteria . Po)r cl ct)tvtrario, Cl sistcnt;t innttutitario esta acceda a los receptores de membrana intactos. Cuando otros
receptores solubles (como IL-6R) se Linen al ligando, el complejo
contl)ucsto nras0ritariantcntc hor cclulas lihrcs, coil capaciCjad resultante se puede unir a otra molecula receptora de membrana
fir ticspl :tramicnto : Lts intcraccicntcs cclula MULL ,()It internli- para producir senales.
!cntcs, \ soii Ion Cstar rclacio)nadas corn Proccsots tic coattunicacicnt
intcrn .1 tic] sistcma Pow cl commitio), la comunicacion coil otros
~C6mo influye el reconocimiento inicial de un Los ratones deficitarios para citocinas sirven para
patugeno en el tipo de respuesta inmunitaria que se entender la red de citocinas y las molcculas de
ejercera posteriormente contra el mismo? comunicacion intracelular. ~Que desventajas tiene
este enfoque?
Por que la mayoria de las cclulas T citotoxicas
reconocen epitopos presentados por molcculas CPH Parece que las cascadas de transduccion de senales
de close I, los cuales son expresadas practicamente induccn tanto especificidad como plasticidad en las
por todas aquellas cclulas con n6cleo? respuestas de las citocinas. ~Se puede explicar por
este mecanismo la funcidn propia de cads citocina, o
~Como se complementan entre si las cclulas T tambien tiene importancia la expresion de receptores?
citotoxicas CD8 - y NO
Existen al menos tres grandes familias de citocinas: las
~Producen los desequilibrios TH1lTH2 procesos que se ligan con miembros de la superfamilia del
inmunopatologicos cr6nicos mediados por cclulas receptor TNF, los interferones alfa, y las quimiocinas .
que danen los tejidos? ~Representan estas familias una «evolucion sin control)
o realmente tiene importancia funcional su numero?
Colaboracion celular
en la res uesta de anticueraos
/ Para qua el sistema inmunitario se active y sintetice / Hay dos tipos de antigenos qua induces respuestas
anticuerpos es necesaria, en primer lugar, una interaccion de anticuerpos : los antigenos dependientes de celulas T y
entre las celulas T y las CPA y, a continuacion, una nueva los antigenos independientes de celulas T. Las respuestas
interaccion entre estas celulas T activadas y las celulas B . inntunitarias secundarias inducidas por los primeros se
/ Para quo se activen las celulas T es necesaria una caracterizan por la produccion de IgG y la maduracion de la
interaccion especifica con el Ag, asi como la afinidad .
intervencion de molecules de adherencia celular y citocinas . / Las respuestas inmunitarias primaries a antigenos
La molecule estimulante accesoria mas potente es B7 (CD80 dependientes de celulas T se caracterizan por la
o CD86) . Si no hay estimulacion accesoria de las celulas T produccion de anticuerpos de tipo IgM de baja afinidad . En
inexpertas tras la estimulacion antigenica, se puede la respuesta secundaria se producen mas anticuerpos, de
producir tin fenorneno de anergia clonal . otra clase OgA, IgG o IgE 1 y que presentan mayor afinidad .
/ La proliferacioon de los linfocitos es indirecta, y es / La seleccion de la clase de anticuerpo y la
debida a la induccion de la sintesis de receptores de maduracion de la afinidad se producen ell los centros
factores de crecirniento tras la activacion celular. germinales de los tejidos linfoides secundarios .
Los factores de crecimiento de los linfocitos (p . ej ., IL-2)
son producidos principalmente por las celulas T.
La rcspucsta dc anticuerpos constitl yc la culminacioin do una sc- pendc la secucncia do acontecinucntos Clue x produce a continua-
ric ordcnada dc intcracciones molectilarcs y celularcs . ci6n : si sc active tut nulncro suficicnte de celulas l' ('l)4 - colabtara-
" Las celulas T se actiyan al reconoccr cl antigeno que Ies pre doras (Tic 1, cs practicantentc scgilro yuc so: acllyaran las celulas li o
senta una cclula prescntadora dc antigenos (('1'A) . u prcxiucira tin tenoSrncno do hipcrscnsibilidad retardada . Por cl
" Las celulas 'I - H intcraccionan corn [as celulas B yuc Ies presen- contrario, si la activacicin dc las celulas Tit no sc Ilea a dcscncadc-
tan tragmentos antigcnicos . nar st: dcs trrolla till tcnurncno dc tolcrutcia innttlnitaria (y. cap . 14 (,
" Las celulas B activadas prolitcran t. sc ditercncian, dando lugar no sc prcxluciran nucvos acctntccinticlltos innumintrios .
a celulas productooras tic anticucrlul .
" Sc pronluccn anticuerpos v, a continuacicin, se desencadenan Hay diversos tipos de CPA
diycrsas resputatas innttlnitanas, cn filncicin del tipo do anti- H .n 111H, 111)s tlhN1s tic :clul.t1 ,dc prcscntar antigenos, ac-
cucrpta producdo . ui .urtio ~ ntLts u tHr.l s segtn 1,1 h 1ntt,t t Cl lugar en yuc el sistema in-
En cstc capitu1o SC cxplican loss principios do la prcsent ; citn nulnit,trio yucda rxl)ucsto al lnttt ;cno iniciallncntc 11 .1) . Sc
dc antigenos % la ctxtpcraci6n cntrc las celulas B y T, jUnto t colt comidcra yuc las Milks dcndriticas intcrdigit3ntcs (('1)11, tluc
algianas tic las mo1ectllas implicadas y sus consccucncias, entrc abundan en las zones dcpcndicntcs dc celulas "I' dc los ganglion
las yuc so: encuentran ht scleccicin dc claw, maduracion de la afi- lintaticos y del baits, son las celulas coil mayor capacidad acti%a-
nidad N , la memoria inllutnitaria . dora tic las celulas'I ('1)4' en rcl)<>so . Las (11)1 cxprcsan granites
cantidadcs do antigenos (TH dc class 11, yuc intcraccionan coil
Ies receptores dc las celulas 7' (('I'('It} t. colt las molcculas CI)4
PRESENTACI6N DEL ANTIGENO prcscntcs en las celulas T ('1)4' i colahoradoras i . Sin embargo,
A LAS CELULAS T Ies macr6tagos x loos lintitcitos B tanthicn cxprcsan molcculas (1)H
do claw 11, poor for (Iuc cstc no pucdc scr el mouivo tic la mayor cfi-
Procesamiento del antigeno cacia dc has (1)I Corltt<1 celulas prcscntadoras tic ,uttigcnos .
1 ,,,cstodl- Inmalc~ tlc Via \ N, rss,ll ticlttcKtr.trtllt que solo lllta Las ('I)1 estan co,nsidcracias las (TA ntas intportantcs yuc
pcyucna l ill .uttigciioo inyccta(io iiitcr%icnc cn intcnicnen en las rcspuestas innulnitarias primaries, ya yuc in-
las rcspucstas innttinitarias, sicndoa cl rcsto dcgradado y cxcrctado dUiClt la prolitcracion do las celulas T con mayor eticacia yuc
rapidatncntc . Esto sugicrc gLlC la prcscrttaciun dc Ies antigenos cu ;tlyuicr otra ('PA . Dc ltccho, ha proliteracio'tn cs till peso claw,
cs cl Paso lirnitantc do la vclocidad tic las rcaccio>ncs inmunitarias . ya (]Lie nnlltiplica Cl n tlncro tic eclulaS T cspccificas trcntc al an
Sr rnticntlc por prox'csamiento dcl antigeno la degradacilln ti gcno, pcro no cs cl unico acontccinticnto neccsario pare yuc
del ntisnio para dar lugar a fragnicntos pepntticos, yuc yucclan so: inicic una rcspucsta do celulas f. Dc la misma forma, los mo-
unidos a molcculas ('PI I de class I of If Ix . cap . 91 . Esto% trag- nocitos sanguincos (las ('PA mcjor cstudiatias en los sores hu-
mentos son cscncialcs pare ticscncadcnar la acti%acioin dc las ce- m;tnos) son capaces tic inducir la proliteracicn y la actiyacioin dc
lulas T, ethos receptores rcconoccn l ;ts sccucllcias tic antin<a,ici- las tilncioncs colabooradoras tic las celulas I'.
dos dc los pcptidos alojados en los surcos dc las molcculas ('PH, Las celulas B tambicn se compoortan como CPA (sc pucdcn
en lugar tic Icts dctcrrninaritcs "" contiarniacionales,, yuc reconoccn unir a till antigenos cspecifico, ingcrido y dcgradarlo, dando lugar
lots anticuerpos . a pcptidos que sc asocial cots ntttlcculas ('PH do class 111 . Poor
oleo, cu .uttio las ccncentracioncs tic antigeno son nasty baj ;ts, [as
Para qua se activen las celulas T es esencial celulas 11 sc com'icrtcn ell las ('PA ntas cficaccs, dchido a la alta
la interaccion con las celulas presentadoras afinidad de sun receptores do antigeno i IgNi oa Ig) i, ntientras
de antigenos yuc [as otras CPA scncillantentc no son capaces dc capturar una
La intent n~ m snore Ies teltthts T y tin grul)o hctcro~gcnco dc celli cantidad suficientc tic antigeno . Ademas, en las respucstas sc
las, dcnonunadas colcctiyalncntc ~eclulas prcscntadoras dc antigc cundarias, en las yuc cxistc till tt6111Cr0 clcvado de celulas B cs-
non» ( ( :PA l, cs el ejclnplo mejor estudiado dc las intcraccioncs cc- pccificas del antigenos, dichas celulas pucdcn scr unas tic Lis
lularcs del sistema inlnunitario . Es la primcra de estas intcracciones principalcs CPA . t-.n las /irtunrs 11 .? ) 11 . .+ sc clwlncran Las pro o
yuc sc produce teas la cxlx)sici611 al antigeno, t. dc stl rcsultado do picdadcs y tuncioncs tic ]as ('RN .
.olaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
Localization de los antigenos asociados a CPA en los ganglios linfaticos
celulas presentadoras persistencia

regi6n antigeno
de antigenos del antigeno
seno macr6fagos de la region

subcapsular polisacaridos de Ficoll (TIJ ++++
(marginal) marginal
fo iCL,~os y
regiones celulas dendriticas foliculares inmunocomplejos capaces
de fijar el complemento
de celulas B
medula macr6fagos clasicos la mayoria de los antigenos +
regiones de celulas dendriticas

celulas T interdigitantes la mayoria de los antigenos ++
Fig. 11 .1 . Representaci6n esgtrematica de tin ganglio linfatico durante meses o anos, mientras que los Ag ingeridos por los
(arriba, a la izquierda) : se muestran los vasos linfaticos aferentes y macr6fagos recirculantes de la medula solo persisten durante
eferentes, los foliculos, la region cortical externa de celulas B y la algunos dias o semanas. Observese que las celulas recirculantes
region paracortical de celulas T. En cada zona predominan ((camufladas ,, (celulas de Langerhans), que se tree que proceden de
diferentes celulas presentadoras de antigenos (aunque las lineas de la piel, experimentan cambios morfol6gicos en el ganglio linfatico,
demarcaci6n no estan bien definidas), y cada una captura transformandose en celulas dendriticas interdigitantes. Estos dos
selectivamente Ag de diferentes tipos, que permanecen en la tipos de celulas, asi como las celulas dendriticas foliculares,
superficie de las celulas durante periodos variables de tiempo. Asi, perduran mucho tiempo y establecen tin contacto intimo con los
muchos polisacaridos son capturados preferentemente por los linfocitos .
macr6fagos de la region marginal, y pueden persistir en los mismos
Presentation de antigenos Durante la presentaci6n de antigeno

a las celulas T se producen interacciones entre
fagocitos mononucleares m6ltiples moleculas de la superficie celular
f I dimcre~ (J \ li del RA rc0)nu>:c till pcptido espe-
receptor de Fc fagolisosoma citicti alcrjadrr cn cl surcrr do union al pcptido do la molccula
CPH . La CSPccificidad inmunitaria depencie de esta interacci6n,
~a que tin I)CI)tiLIO asoustlo Coil una mo1CCUia ( .PH de till ha-
plotipo determinado tor nta una cstructura tinica, quC sr'AO pue-
dc scr recc,nocida ptrr cl T(R corrcspoildicntc . Sin crnl,argo, cn
esta uiteracci(m tambicn intersienen otras nt<rlc :ulas . Estc ltecho
SC ticscubrio al transtectar till .1l)\ complementario fAl)\c 1 que
clase II
antigeno codificaha moleculas ( :PH humanas a fibroblastos merinos. Las
ccltrlnS tic raton cxhrcsaban las moleculas ( :PH humanas v trill
,eceptor capaces tie attuar canter ('PA huntanas, pero Coil una rficacia has-
i~ir sl :v~ :ifir : tante mcnor quc la do las cdulas que cxpresnn outs moleculas
2 importantes . U'na tic cstas moleculas, la nurlccula de adherencia
celulas B
intercelul :u - 1 i ICANI-1, (ICI illglcs intorccllularadhesion molccrr
lt), interacciona con cl antigeno lintocitario tirncional I I+A-1,
,, -specifica del antigeno
dcl inglcs hwnphocvlc functional antigenl , yuc SC cncucntra prc-
scnte en todas las celulas innttrnitarias . Ctiando sc obticncn cc-
3 celulas dendriticas
Fig. 11 .2 . Tanto los fagocitos mononucleares (1) como las
pinocitosis celulas B (2) y las celulas dendriticas (3) pueden presentar
antigenos a las celulas T colaboradoras (TH) restringidas por
moleculas CPH de clase II . Los macr6fagos capturan los antigenos
mediante receptores inespecificos o en forma de
inmunocomplejos, los procesan y exponen los fragmentos
resultantes en su superficie, asociados con moleculas CPH de clase
II . Las celulas B activadas capturan los antigenos mediante sus
inmunoglobulinas de superficie y los presentan a las celulas T
asociados a moleculas CPH de clase II . Las celulas dendriticas
expresan de forma constitutiva moleculas CPH de clase II, e
ingieren el antigeno mediante pinocitosis.
Presentation del antigeno a las celulas 1
Celulas presentadoras de antigenos para ( D28, otras whales cclcstirtiuladoras sustitu\cn a la cntitida
por ( :D28 "117 .
( :1'LA-4, un ligando altcrnatiro para B7, CS un receptor in-
fagoci- expresion
tipo localization de clase II hibiclor clue limita la aitiVacl()n do las celulas T. DC estc 1110d(1,
tosis
('D28, clue se csprcsa de forma constittttis a, intcracciona cn ta-
mono, :i :os s .jngrc ses inicialcs coil 1i7, actil- ando las celulas l', pcro postcriornl.cn-
tc la rcgulacion ;tl alza do C"ITA-4 tic nia)or afiniciad limita cl
rnacrofagos tejidos
fagocitos gratin dc aitisaci(in, 1a clue C l 17 clisponible es captadot p(>r csta
(linea macrofagos bazo y ganglios (-) - + + + molecula I_I%n. 11-ii . La importancia de (I - I .A-4 se demucstnt
monocitos/ reg. marginal linfaticos inducible
macrofagos) cn ratomcs deficitarios para csta n1olccula, tltlC sufrcn it[) sindro-
eel. de Kupffer higado me linfoprolifer.1tj\o agrcsico-1a gLic no pucticn inactjsar tic for
microglia cerebro cficaz a LtS celulas T en dis isi()n .
111 .1
I .a n1olccula ('D2 do las ccltllas'I t:unbicn intcrvicnc cn la ac-

celulas de tirucioll tic I ;ts nlistnas, ell conjullci(in con los T(:R. (`D2 CS un
piel
celulas Langerhans
receptor del antigeno linfitcitario tiulcional 3 Y LFA-3 ), clue sc
presentadoras eel . dendriticas tejido constitutiva encuentra en muCIIAS celulas \ en todas las ('PA . La prcscncia tie
de antigeno interdigitantes linfoide
constitutivas LFA 3 etc los critrocitos tic earner() es la causa tic la rcaccion
(CDI)
y no
fagociticas eel. dendriticas tejido
foliculares linfoide
tejido linfoide
y puntos en
Principales moleculas queintervienen en la presentation de Ag
linfocitos celulas B y T clue se prod . inducible
reacciones
inmunitarias
astrocitos cerebro inducible
eel. foliculares tiroides inducible
celulas teiido
presentadoras endotelio vascular y
de antigenos linfoide
facultativas - 0++
fibroblastos tejido inducible
conjuntivo
otros tipos en los
tejidos adecuados -
ICAM-1 claw II 07 -1,07-2
1,07
LFA-3
(CD80/CD86)
Fig. 11 .3. Muchas CPA no son capaces de fagocitar Ag, pero los
pueden capturar de otras formas, como mediante pinocitosis . Las
celulas endoteliales, clue no suelen ser consideradas CPA, asi
como algunas celulas epiteliales, pueden expresar moleculas de Fig. 11 .4 . Moleculas clue intervienen en las interacciones entre
clase II tras ser estimuladas por el IFN-,." , por to clue tambien pueden las celulas T y las CPA. Se muestran las diversas citocinas y el
actuar como CPA. Otro ejemplo son las celulas de los foliculos sentido en clue acttian .
tiroideos, clue actuan como CPA en la patogenesis de la tiroiditis
autoinmunitaria de Graves .
Importancia de CTLA-4 en el control tie la activation de las celulas T
h11as nitu- inas yuc cxprcsan 1110I000las ( ;PH c 1CAbl I liumanas, T

su capacidad para actu .1r como ( :I).N IIUmar1;IS aunlentd ContiiclC- activation
rablententc . Eli Ia,Jir)ura 11 .-1 sc nnrcstran ]as n1(tlcculas cocsti division
inactivation
andantes title sc coloccn, asi como sus corrcspontlictltes Iigandos
do la supcrficic tic Las celulas - 1 .
las 111olcculas corestinitrlanres mas potentcs clue se COnOCCn Sc
tic nontinan 117 I D80j c 117-? 1('D86). Fstas protcinas son
cxprcstdas do forma u>nstitutita p(rr las (:1)I, PCr(1 ell los r110 -
nocitos, las celulas B 1. probablcnlcntc cn otr.1s (:PA soil c-xprc
sadas de cal ti,rn1a title Sit sintesis pucde SCI- rcgulatla positjca
nlcntc . Son ligand()s tic ('D28 \' do ,it honiologo ("FL1 4, una
nlolccula yuc SC exl)rcst cn ]as celulas' I' \ cuia sintesis se incre-
nlcnta durantc cl pr()icso de actis-acion tic dicitas celulas . Sc lia
dcniostraclo yuc la C%tinlul .1cion tic ( D28 auntenta \ prolomg,a 1 .1
sintcsis tic 11, 2 \- do otras citocinas y aticntas rcsulta cscncial para Fig. 11 .5 . Antes de ser activadas, las celulas T expresan CD28,
cc'itar cl desarro11) tic tolcrancia . A pesar do la importancia tic la clue se Line con B7-1 y B7-2 sobre las celulas presentadoras de
antigeno (como las celulas B) . Una vez activadas, las celulas
intcraccion (:D28,, 117, los rat(mes deficitarios para ('D28 sigucn
expresan CTLA-4, un ligando de alta afinidad para B7, clue una vez
rcspondicndo tretne al antigen(), atlntluC necesitan do>sis nia\ores unido a este impide clue las celulas T reciban mas senales
del misnlo, lo quc indica yuc ( :D28 no cs obligatorio, ill sjdujc- activadoras .
ra para [as celulas l' cirgrncs . Parccc quc en ratoncs clcficitarion
Colaboraci6n celular en la respuesta de anticuerpos
dc t6rmacion de rosctas (rosctas F ;E, quc cunstitucoi cl principal INTERACCIONES ENTRE CELULAS B Y T
Sistenla dC purificacion do CCIulas T :Mfrs dC la Ipatici(in de los all-
ticucrpos nun(:)CIon1 :11CS . Las celulas T y B reconocen regiones diferentes
l_ts moIcCUlas dcl tipo, 13,7, Clue rcllicrzun las scfalcs proccde los antigenos
dcntcs dc los'I CR c inducctt la actnacioin dc las CcILIIaS T, SC hall A hnalcs do la decade dc lyoll \ prnmpi ~ dc la dc 1970, los cs
clcnominado ~.sctraIcs sccundarias .. . Las celulas T cn rcposo llo tudio>s Ile\ados a Cabo po,r \litchison t' otros imcstigado>rcs Con1
pucdcn responder en Su uusencia, yucdando inactiudas cuando protcinas m(xiificadas yuimicamcntc dicron conlo fruto impor-
reconocen a sus antigenos sin gttc se pucda produCir cl proccso dc tantcs avanccs ell cl conocimicnto Lie las dicrrsas furICiones Lie l as
actisacion, lot quc conduce a 1111 .1 situaciorn dc tolerancia innluni- celulas T v B . Para inclucir una optima rcSPucsta SCCUndaria do
taria . Esta tolcrancia cs cspecifica, alectando sol amcntc a las cc anticuerpos trcntc ., till haptcno { tin grupo yuinliCO pcyuCfio yuc
lulas 'I'll yuc rcsp(mCien a till antigcllo deternlinado, s . se dcno, Solo actitu wino innrttnogeno cuando se encuentru unido a una
mina ancrgia Clollal . protein, portuciora,~, tin animal de cxprrimcntaCion dcbc ser in-
Ademas do las intcraccioncs (]Lie Sc Pr()(ItiCCtl ell 1 :1 supcrfiCic nrtulizado Con una Connbillacioin hapten0 po~rtador %, posterior
celular, las citocinas, yuc aCtu,u1 ;1 nisei local, tambicn intcrcic- tncnte, set- cxpuesto de noel o a csa misnla Connbinacion haptcno-
nen ell la acticaCion do las celulas T . Los principalcs cstudios Sc portador, no solo al nlismo hapteno . Este tenomeno sc dcnomina
hall ccntrado ell la I I .-1 \ la II .-6, nlolcculas produridas por dc -clecto portador ,, . cuando sc nlanipularon las distintas pobla-
tcrnlinadas ( : PA, cntrc las yuc SC CnCUCntran los macroitagos . Las cioncs cclulares en cstos expcrinlentos, sc demostro yuc las celu
Crlulas F no, sicnlprc prccis:ul scr Cs6r1tttlaclas por cstas nlolccu- llS TH son responsables Lie reconocer el portador, micntras yuc ]as
las I no Son ncccsarias cuando laS celulas sc CnCUcntran 1 a cn fast celulas B reconocen cl hapteno 11 .0! . Fstos resultados rcci-
cic division i . Sin embargo, la 11 . 1 c. la 11 . 6 induces en las rclu- bieron confirnlaci6n posterior cuando sc ciCSrttbri6 yuc las celu-
las T cn rcposo la cxprcsio>n dc rccuptorcs dc IL-2, cl lactor dc las 13 cnlplean los anticuerpos par, rcconoccr cpitopos, tnicntras
crccinlicnto do Ias celulas 1'. IL-2 tambicn intercicnc en cl pro- Clue [as celulas T reconocen anti genos proresados .
ccso dc acticacicin dc las celulas T, ra yuc colabora cn la induc- 1'na dc las Consccueucias dc cstc fenomeno cs clue una celtt-
cion dc la simesis dc IF\ y y cictertnina yuc las rclulas T c irgencs la B yuc rCCOnOZCd tin cpitopo dcterminado pucdc rccibir aVuda
sc ditcrcncicn en celulas TI I I . 11, 15, producida por laS celulas dc celulas T cspccificis dc di\-crsos pcpticios portadorcs ditcrcntcs
prcscntadoras dc antigeno, tanlbirn pucdc inducir la proliteraiion proccdentcs do tin mismo antigeno, sicnlprc yuc Ids Crlulas B
tic [as celulas '1' Y result ., fundamental antes dc quc SC produz pucdan prcscntar dichos pcptidos a cad, una dc las Crlulas T .
ca IL-2 . Sc cree Clue en las rCSpucstas innlunitarias in riro, las Celu
\licutras yuc la intcraccion cntrc las Crlulas T ('l)4" N , [as las T yuc intcraccionall Con las celulas B c induien la di\- isi()n v
('PA Ira sido, Cstudiada con dctallc, la intcraccion cntrc las Crlulas T prolifcraci('n Lie cstas ultimas hall Sido Cstinutladas prcliamcntc
(IDS" \ . las ('PA no sc cono,cc tan been . C .on110 una iinica Cclu- por cl contacto con cl antigeno I)rcscntc cn otras CPA f p . cj ., las
la cicndritica intcrdigitante ~'(]DIl sc pucde unit- a nlnrh8s celulas Crl11las dcndriticas ;~ . De acucrdo coil estas obscrcaciones, se 11a
,F, sc ha sugcrido yuc la acticacioin sc podria Ilcrar a cabo ell los propticsto till csqucma basico dc intcraccioncs cclularcs en [as
agrcg .ldos dc Cclul .ls 1 ('I)4' 1 CD8~ yuc SC uncn a la supcrficic rcspucstas dc anticuerpos, yuc SC nlUCStra ell la /iqura 11.,,. SCgull
de una o \arias CD1 . cstc csyucnla, cl antigeno clue pcnctra cn cl organismo cs procc-
sado por cictcrtninacias Ccluhls \, a Con6nu ;1cion, prcscntado cn
La presentation de antigeno afecta al curso una lornla altaincntc innrttnogenica a las celulas TlI v B . Las ce
de la respuesta inmunitaria lulas T no reconocen lox mismos detcrnlinantes antigcnicos clue
Las cilulas prcscntadoras dc antigen(, ,C l)cICdCn articar con ral,i- las celulas B . Las celulas '1' proporcionan ayucla a ]as celulas B ade-
dcz cn Ia rcspuesta innlunituria, por cjrml)lo por la propia cnticiad Cuadas, cstirrtulanciolas par, yuc se ditcrcncicn y dkidan, clando
inllntnogcnica i colt)() las bacterias y alglmos \-irus) o por los Con1- lugar a Cclttlas productoras dc anticticrpo . Por rant(,, los dos pro-
p(mcntcs adlus- antes dc una \aCUna . La prescmaci6n dc antigenos ccsos nccesarios par, quc sc acticc una Cclula B soil :
no cs unidil-CCCiornal . Las Ccl111as 1' aCtisadas liberal Cito~cinas, " La interaccio n del antigeno natico coil los reccptorcs Ig dc la
Como IF\ ;i adctnas (IC SCI) .,ICs Lie Sttperficic COtllo Cl Cclula B .
ligando, CI)40, clue facilita la present.,cioin dc antigenos . I .as ( :PA " Scnalcs cstintttlalltCS PLOCedcntcs cic las celulas '1 'H yuc rcs-
acticadas cxprcsan m :is motlcculas ('PI I dc clascs I \ II, m ;is rc ponclcn al antigeno proccsado uniclo al CPH .
ccpto,rcs Fc \ m ;is n1olcculas dc adhesion Coctillmuladotras, in
cluiclas 137-1, 117-2, CD I la/b/C, WA\I-I c R :A\i-3 . Fambicn En las interacciones entre las celulas B y T
pronluCCn nuntcrosas citocinas (II .-1, IL-6, T\Pui, cnzimas 1, tambicn intervienen moleculas coestimuladoras
o[r'o,s Mcdiado>rcs . \ICdiantC Cl Cultic'(, ~ 1,1 clonaCioll cic Crlulas l Cn prcscnCia dC 1n-
La actisaciom dc los fntilcitos genera dos proccsos : la proli- tigcnos, ('PA c I1 .-2, sc pucdcn obtcncr p,blaciorncN dc celulas 1
1rraClo)n CClul,u" V la dlfCrenclAClo"rn a Crlulas Ctectotras . h: n cstadio,s especifiras de tin antigeno concreto . 1)c cstt torn), cs poosible ob
cic ditcrenciacio'n1 tardi0s, las Crlulas Ip . cj ., las Crlulas plaSmatiCas scrsar directanlcntc in vitro las intcraccioncs cntrc las Conjuntos
pucdcn Ilcgar :1 tai cspccializaci(n clue pierd .,n molecules cic su- Lie Crlulas F V 13 . Las celulas 1 se polarizan,l sus rcceptores sc coil-
perliric, conic, las dc Clasc II, sicndo incepaces dc responder a sc- central , en 1 .1 Car., clue sc enticnta a las celulas B . I as celulas 13 tam-
ftalcs rcgulad(,ras [it dc prolitcrar. bicn sc polarizes, v expresan I ., mavona do antigenoS Lie clasc 11
FI cicstino dc Ion linli,citos yuc rcsp()ildcn trcntc a tin :u1ti- en ]as proxinlid,uics dc las celulas T. Las intcraccioncs cntrc cstos
gcno cs c -ariablc . Algun0s PCrsistcn ntLICll0 tienlp0 comp rclulas ,,ruI,os dc Crlulas sut;icrcn yuc cxistc till intcrcanlbio mask o dc in-
dc mcmoria ; los cstudios do altcracioncs cromos6nlicas Icnlaces formaci6n, clue Conduce a cios acomccimicntos impo,rtantcs dentro
rruzados Lie AD\ yuc csitan las mitosisi cn celulas sanguincas dcl Cirlo Vital de IaS Crlulas B : la indIICCi(in Lie la prolifcracion V la
dc lossupcrc'ic ientes dc Hiroshima Iran dcnlostraclo quc las rclu- difcrenrieci(in, Clue da lugar a celulas ProduCtoras cic antiCUet1ao .
las dC mcmo6a puCdCn sobrc\is it mas dc 40 afios . ()tros hnt6ci- La intcracci6n cntrc ]as Crlulas T y B CS tin IVOCCSC, bidircc-
tos nntcstran una s ida corta, hccho yuc justifica quc una estinrtt cional, cn cl yuc las celulas 13 presctuan cl antigeno a las Cilulas T
lacion antigcnica m(xicrada 11(1 determine aunxnto do tamano \, a sit cez, reciben scnalcs pro,ccdentcs dc estas ultimas clue in-
ganglionar, aunyuc gCncrC una rCSI,ucsta mcdiadI por Crlulas c cIUCCtI sit dis- isio n \, ditcrcncie.cioin . La intcraccion principal, alta-
anticuerpos eficez . Cede Fez se aCUnutl :u1 mas cletos sol,re la im- mcntc Cspccifica, CS la yuc Sc produce cntrc Cl ComPlcjo naolcCtl-
portancia dc la apolpto,sis en la clinlinacion dc celulas no cicscadas la CPH cic clasc 11-antigen() v cl TCR ; csta intcraccion sc \c
tras una rcspuCSta ill Ill kill it .lf-ia . potcnciada por las intcraccioncs cntrc I .F:\-3 c . CD2 c IC : :141-1 o
Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
1(' AM 3 t ITA 1 i~~rt . 11 .8y . En cl procccor intercicncn tanthicn contcntador LIUC 1 .1 intcraCCioin rntrc ] .IS ( :1'.\ t. I ;ts Cclulas T puctlr
on,te nxrlcCUlas dc la supcrficic celular. Isis antigcnos dc supcrfi- loin d(rs r(rnSCCUCrtrlas diamctralmcntc opacctts : la ,KtitaCio ll or
cic B--1 B?-2 tic las Cclulas B intcraccionan coil (:1)221, coil to la dcsactitaci6n i ancràia clonal i dc las cclulas I -. 1)c la misma for
.
clue cl ARNnr tic las cclulas -F yuc codifiCa 1 .1 II, -2 s otras citorci 111J, hat rnacha, (xasiones ell title las cclulas B SC tornan ancrgicas.
nas Sc rstabiliza, \- cl emior dc scnalcs actitad(n- as sc prolonga. Este Itccho cs intportantc, tai yuc la ntaduraciom tlc la afinid :td de
En la actualidad sc sabc ciuc la molccula ('1)40 transmits a las las cclulas B ell cl cursor dc un ;t rrspircsta inntunitaria, dcbida ;t la
cclulas li la serial acticalora ntas potcntc, sicndo csta serial ;tint ntas rapid,t nrutaCi6n de los genes yuc CordifiCan Lts regiorncs tariablcs
intcnsa yuc la yuc sc transntitc a traces tic la ill nttutoglobulina tie (IC los antiCUCII)oa, pordria dar lunar tacilntcntc ;t autotantiiucrlxx Lie
superficic . I.a s Cclulas'' actitatf ;ts cxprcsan tr;utsitoriamrntc un li- alta aiinidad . La ancrgia clonal t otras fitrntas dc tolcrancia pcrite-
gando yuc intcracriona coil (:1)40, dcnomin:uio ('I)40L. 01)4(1 rica corn (1n ntccanisnto intportantc para critar CI Licsarrollo tic cs-
pcrtcnccc a la lamilia dc receptor" de TNF, micntras yuc ('1)4111 . tos cktncs poxcnrialmentc noritcx. Sin embargo, no sc conoccn loss
c% un paricntc lejanot dc la Iamilia dc TNF. La inicraccion hacc yuc Cictalles nt0ICCUI .u'es sic cstc proceso.'I ampoco se sabc yue 41116611
I :ts Ccluhts li inicicn CI COO cclulas, sicndo 1111, schAl fiutdalticntal dcsentpenan la Ig :\1 s lu Igl) i los receptor" dc antigeno dc 1 .1"
par, CI Liesu-rctllct dc Iox Ccntr(ts gcrntinalcs t dc las rcspucstas tic an- cclulas Bl ctt estc proceso, sat yuc parece yuc antbots receptorcs
ticucrpos frcntc a antigcnos ticpcndicntcs dc las cclulas T. El Sill- son capaccs dc tr;uismitir antbos tipos dc seftal .
dl-0111C tic Infer IgM, ill) Cuadror dc irununoaleficicncia, sc dcbc a
una mtrtacio'm do (')401 . t ell cl las cclulas l' not ccntsigucn atud,u . Los antigenos independientes de celulas T
a las cclulas B, Con la cortsiguientc proxiuccion dc anticuerpos Ig\i no precisan la colaboraci6n de las celulas T
tic baja afiniciad, sin poxicr pasar a producir anticuerpos tic nt .n(rr para estimular a las celulas B
afinidad dc tipo IgG or IgA. I as rc~l , m,t .m inmnni ; .wi .ts trcntc .t l .t m.tcorri,t (!r lon anti~enm
1)urantc las intcracciornes erase his cclulas 11 \ T, la IihcracioSn dc depcndcn dcl Iccommmicnn, dc dich() antigen() tanto por parts
citocinas dcritadas do las cclulas I cosmos 11 .-4 Sc polariza hacia las dc las cclulas F conto por parts tic las cclulas B . Esters antigcnos
cclulas 11 . 1 .a I I .-1 N la 11 .-6 yuc lihcran algunas Cclul.ts B A111101- sc tlcnomin;ut antigcnos dcpcndicntes de cclulas -f (T,f,., ) . Sin cnt-
tan la cq,rcsilnt dc los rcccptorcs tic IL-2 tic I ;ts cclulas 'I . Sin cnt-
bargo, conies solamcntc ah~tmas cclulas B I,rcnlUCen Cstas citocinas,
Fases de la activacion y desarrollo de las celulas B
cs probable clue la matoria dc las cclulas B s6lo paccian actitar cli
Caancnte cclulaN T Cstinxrladas prc\ iantcntc or dc mcnutria .
h,n imcstigaCiomcs Ilct,ttias a Tabor rccicntcmcntc sc ha ob-
scrtado yuc las cclulas T ( :114' f marinas humanas i sc puccicn
clasificar en tarias subpoblacioncs, scgun ]as citocinas yuc pro-
duccn it . cap . 10
" Las cclulas'- ('1)4' yuc produccn 11 . 2 c IFN-(, pcro clue nor
produccn 11 .-4, sc dcnominan FH I, c son Isis principalcs cau-
santes dc las rcspucstas tic hipcrscnsihilidad tic tipo rctardado. activacion
En cl rat(in, tanthicn pucdcn colaborar roil las Mulas 11 ell I'll
prorducciun dc IgG2u, peso no en la dc: IdCd ni Iv .
:
" l,as cclulas 'I - (;1)4' yuc produccn 11 .-4 c 11 .-5, pcro ciuc no
proniucen IL-2 ni 11 : Ny, sc denominan '1'112 . En ratoncs son
arias cclulas yuc colaboran milt cficamtcntc ell la producciun
dc anticuerpos, cspccialntcntc It GI c IgE.
" r\tUCIMS cclulas T, cspccialntcntc cn loss sores humanos, prcscnt:ut
un pcrfil dc prordLICCio'm dc citocinas intermedior, \ sc dcnorminaut

cclulas'1t(l . Sin embargo, cn loss scrcs humanos sc halt dcscri-
division
to cclulas l H 1 t TH2 clasicas, sobrc todo cn tcjidos cnfcrmos . celular
La secreci6n de citocinas por parte de las celulas T

y sus efectos son importantes para la activacion
de las celulas B
llurant~ lay iirlCl-.lCCi(rncs CIttrC lts tc1ul;s'1 t B, I .s [ ,sinless pile
dell sccrctar ditcrsas citocinas, clue cjcrccn potcntes acciones sr
IL-4
brr Ias cclulas B . Algunas dc cstas citocinas sons la It, 2, un in IL-5 (rat6n)
diferenciaci6n
ductorr do la prorlileraciorn dc Ias cclulas B t 'F ; la 11 . 4, yuc actua IL-6
en las primcras Eases dc la activaci6n dc la proliferaci6n sic las cc- IL-10
IFN,
lulas B; la II .- ;, yue cn cl rat(in (peso no en los sores humanosl
.
CS tut potente aCtitador Lie ],IS Cclulas B, t la 11,-6, yuc transmits
intrns;ts Whales yuc promuctrn la cfitcrcnciacion dc las cclulas 11

i.l q . 11 .9, . I .as cclulas T tantbien produccn TNFu t TNF(i.
EXisten dators yue indican yuc rstas nto1eCUI :s tanthicn soil im
portantcs par, cl crecimientor dc las celulas 11 . ()tras citocinas chic
actitan a las Cclulas B inClutrn l l .-1 I e 11 .-13, Cut, arri('m Sc pa-
rccc a la tic II .-4 . r\1a s adclantc sc C(mtcnta cn dctallc la impor Fig. 11 .9. Las celulas B pueden sec activadas por el Ag o por
tancia dc has citocinas en la actitaci6n dc las cclulas li y T. celulas presentadoras de Ag (CPA), como los macr6fagos, en
presencia de IL-4 e IL-1 . Esto provoca la expresi6n de receptores de
IL-2 y de otras citocinas . La division celular es un proceso
Las interacciones B-T pueden sec activadoras dependiente de IL-2, IL-4 e IL-5 (en los ratones) . En la figura se
o desactivadoras (anergizantes) muestra solamente un ciclo de division, aunque en realidad se
I, ;t dcscripcioin 1-rah/add Irastd rstr momcnt(r de Ias intcraccio, suelen producir machos de estos ciclos . La diferenciaci6n para dar
lugar a celulas productoras de Ab (AFC) depende de la presencia
nrs B T strgicrc yue la unica ccrnsCCUencia posible dc las misnms es
de IL-4, IL-5 (en los ratones), IL-6, IL 10 e IFN, .
la actitacio'm dc las cclulas B . Sin embargo, csto no cs asi. list Itcnto%
Fase de la comunicacidn intracelular durante la activacion de los linfocitos
bargo, exists una pcyuciia cantidad Lic antigenos quc PUCdell aC- tier dCbida a la .tuscniia tic u)cstimulacilm por ( :1)401, c dc IL-2,
ti\ar lax iclulas 13 Sin yuc sea prCCisa la colaboracioin Lie lax cclu- 11 . 4 c l1 .- ;, citocinas yuc produccn nornlalnlcnte lax cclulas T
las T, a lox quc Se denon11in;t antigenos indCpenLiicntes de MULLS T coma rcspucsta a lox antigcnt)S 1 . ,;:. Los Ag T,,,, suclcn actitar
IT,~,,1 . Los anrigcnos T, -, p,rscntan una scric sic propicdadcs co- una subpoblacio)n dc cclulas B Clue cxpresan CD5 (B1 ), nlas pre-
nttnlCS i_h_4. 11 .101 . En concrcto, todos cllos soil grandcs polinlc- ) alcntc en cl pcritonco.
ros coil dctcrntinantcs antigcnicos rcl)ctido), . A altar conccntra-
ciones, muchos dc Cllos son capaccs do actiur Clones tic iclulas B
cspccitico)s do otros antigenos, Icnontcno yuc sc (Icnottuna acti- FASE DE LA COMUNICAC16N
)' :tiioin poliClontal Ll0 lax cclulas B; sin embargo, a baj;te conCCn- INTRACELULAR DURANTE
tracioncs Soil() -,oil CapaCCS tic actual- I :ts iclulas 11 especificas tic LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
cllos misnx)s. Jluchts Lie Ios anti h- , ,()it cNpccialntcntc rc-
sistcutcs frcntc a la dcgradacidn `y la ntavorta son do origcii till 1?I Con1l)Icjo 1 C;R pucdc transmitir ntcnsajcs al interior dC la CC-
crobiano) . Como hidratos do carbono bactcrianos fticstrano, Ic- lula . l as molcculas inlplicadus en cstc proccso suit C;D3y . s, lax
tanol t . protcinas bactcrianas {flagelina o cndotoxinal . CdLlenaS ;; V tl ~ la cnrinta l) ;6i', LIHC sc cncucntra unida a lox do-
Las respuestas primarias de :utti000rpos lu Vitro frcntc a Its ntinios intracelularcs L1c C:D4 c C'D8 ip56" significa cinasa lin-
anrigcnos T , suclcn set- algo mar dchilcs quc lax yuc sc obscrcall tbcitaria espcCifica dc 56 kdal, del inglcs 56 iv1al h , mphot_rte-Spcci-
frcntc a lox :uttiucnos T, , alcanzan sit inicnsidad maxima algo tic kirzase) . Ell la aCtualidad se sabc Clue lax iclulas B tantbicn
mas rapidanlcntc t. son fundantcntalntCntc dc ripo It !si. Sill Cill cxprcsan una tantilia dc molcculas Clue SC 111101 a lax I`;M e IF;D do
bargo, lax difercncias cntrc lax respuestas secundarias frcntc a :ill- supcrficic, intcr\inicndo 011 cl proccso dc trutsdLICCio)n do scnalcs
till Cnos 1,;,~' '1 son ntas aCUSndas . I .a s respuestas secundarias () cap. 6) .
frcntc a lox antfgcnos 1 ,, son 111u\' pal -CCidas a lax respuestas pri-
marias frcntc a Its mismos ; por cl contrario), lax respuestas scout La activacion es iniciada por action
darias frcntc a Its antigcnos T 1_ son mucho alas intcnsas quc lax de lax tirosina cinasas
primarias, t. suclcn scr do naturalCZa IgG iJirt . 11 .11) . Por tanto, pa- El rccontocinticnto) dc tin a)tttl)lijo) anti~'cnt) ( PI I l) r cl 'lY'R
recc quc lox antigenos T ,, no induicn la rcslntesta do maduraii6n V la union Lic nto1CCUlas COCStintuladoras dCSCnCaLiCn ;t till Sistc-
Clue sc obscr a en cl Caso dc It)s antigenos -I` ., . .,, r Clue ConLIttCC a la nta dc transmision dc scti ;tlcs dentro dC la CClttla '1 . Ut10 Lie 105
Commutaci(in a la ilasc IgC; y al auntento) dc fa afinieiad dc Ios all- printcros acontccimicntos cs la fosti)rilacioin dc la tirosina, ntc
tiCUcrpos poryuC not Sc actita (:D40 . La indUCCiun Lie ntentoria diantc ti rosina cinasas dc la familla src, sohrc tOLIO Ick ligada a
por parts dc lox antigenos 1 , tantbicn CS rclatit animas hntitada . (D4 y tvn yuc tusfi)rila sccuencias diana I)rcscntcs en la Cade-
No sc comprcndc clarantcntc cual cs cl mccanisnto ntccliantc na (tambicn prcscntcs ell IG(x, Igfi y FgiR), tantbicn dent-
cl yuc lox antigenos T c1CsctlCALiCnan la rcsl)uCStt L1c celiflas 11 Sill minadas sccuencias do actitaci()n do inntunorrcccptor basadas
ell
nccesidad dc colaboracibn por parts Lic lax cclulas TH . Es proba tirosina i, 1 I AM, del inglcs immuuorcccptor ttrosiuc-based ai-
hlc yuc la rstructura l)olimcriia do lox antigenos 'l , Its l)crmitt tiratiort urotilc' . La tirosina cinasa ZAP-70 s0 liga a I1'A41 t, sc
Sit
entrecruzar lox rcicptorcs dc lax cclulas B; cste pro ccso sc t cria la- actica, acti)ando a tCZ a la ti)sfolipasa ( ; Clue descncadcna una
cilitado pin' sit rcsistcniia a la d0gradaci6n . La posibilidad do ini- via Chisica dc tr,tnSttliSioSn Lte SCnalcs en la Cclula . Las scitales pro-
.
ciar una rcspucsta innttinitaria sin neccsidad de yuc SC estaNCZc :ut ccdcntcs dC 1'( :R c (:1)28 cst;in intcgradas IJ~tj . 11 .121 t acti)an
Contplcjas intcraccioncs cclularcs ), por tanto, alas rapidantcntc, a lox ttctorcs dc transcripci6n latcntcs (conlo NF-AT ) NFKBI,
confrere una serif dc tcntajas para la supcrci)cncia dC tin orga- prescntes en cl citoplasnta, clue nligran hacia el nuclco), LitinLlc
nisnio . Muchos antigenos bactcrianos sc contportan dc Csta ti)r- actlian sobre lox genes necesarios para la actiNacioin do lax Celu-
nta poryue son capaces do induCir la l)r0LIuCCimt do lax citocinas las T, incluidos lox genes de IL .-2 e 11, 2R . DCSpttes do produ-
I IA, IL-6 TNFu pot- parts dc lox ntacroilagoN . La corta Liura- cirsc IL-2 sc inicia la dicisi()n cclular, tras su uni611 coil cl re
cioin Lic la respucsta y la auscncia do pro)dLICCioin do Ig(, pucdc ccptor .
Antigenos independientes de cclulas T C mparacion entre las respuestas inmunitarias

se undarias in vitro frente a antigenos Tdep y T nd
activacion resistencia a
antigeno polimerico
policlonal la degradation
lipopolisacarido exposi ion secundaria al antigeno

+ +++ +
(LPS)
Ficoll +++ - +++ cclulas

formadoras
dextrano ++ + ++ de placasi
10' cclulas
levano ++ + ++
poll-D-aminoacidos +++ - +++
flagelina bacteriana
polimerica
Fig. 11 .10. Principales propiedades quc presentan en comun

algunos de lox Ag independientes de cclulas T (T, ) mas
importantes . Los Ag T,,,, inducen la producci6n degas citocinas
10, TNF e IL-6 por parte de lox macr6fagos . (Nota: tanto lox
poll-L-aminoacidos como los mondmeros de flagelina bacteriana Fig. 11 .11 . Las respuestas secundarias a los Ag T,, son mas
son Ag T,,,,, to quc demuestra la importancia de la estructura intensas y generan mayor cantidad de cclulas productoras de
del Ag con respecto a la dependencia o independencia de lax IgG, de acuerdo con el n6mero de cclulas formadoras de placas
cclulas T .) (v . cap. 291 .
Colaboracion celular en la resptiesta de anticuerpos
La activacion de las celulas B y T antiproaliteratko i1'Al'A 1, (,1)81 i (tJq . 11 .1-1). Se sabe quo: Las
sigue unos patrones similares celulas folicularcs dcndriricas rcticnen cl antigeno ell su supcrficic
l .n 1aNCClul .(~ B, l .t funci()n tic ( 1)3 CS rrtlizada IN(( I (~ C l`li, clue tic tic
dtn-antc pcriodos prolongados ticnapo en forma inmuno-
tanabicn PrCsentan secuCncias ITAM en sus colas Citoplasnaaticas . conapleios ~ icosomas'I * clue Cl antigeno tic dichos contplejos se
l .os enlaces ca-uzados tic las lg tic supcrficie actinan las cinasas tic la pucdc unir tanto a la innaunoglobulina tic superficic de las celu-
ell
familia scr, sobrc todo h n cl case tic las celulas li, aunquc tana- las B come al conalplcmcnto (:3d a ( :R2, liroduciendo la tosfori-
.
hien h n s hlk. Ss k cs analoga a ZAP- ;'0 ell la CClula'I' \ se liga cola lacion tic la cola citoplasnaatica do (a19, quo tunhicn se une a las
Lts I1 1M t6stitriladas do low c lgfi, activando una cascala tic Ci- cinasas. Parccc hrobablc quo la hrcscncia do cstas cinasas ccrca
nasas y provocando ht translocaci6n tic tactorrs do transcripciuaa del receptor tic las Cclulas B taciftc la activacion do las Cclulas B,
nucleares analogos a logs dcscritos para Isis Cclulas T (Arf. 11 .13'h . so~bre todo en prescncia do una concentration baja tic antigeno .
La aCtn-dCioin tic la celula 13 tanabicn se \e aunacntada por cl Cona
l)Icjo "~corrcceptor», compucsto por trcs proteinas : cl receptor 2 La sepal de activacion se integra tanto a partir
del conaplcnacnto (( :R2, ( :l)21 ), (J)19 y la diana tic anticucrpo del receptor antigenico come de las moleculas
estimuladoras
T(ulacm n() CNta Clar(, yuC ~C C(n~idCra HIM >CH.tl alttIgCniCd CtlC .u .
Ell CI Caso do 1 .1 MULL 1 n(o ba>ta Con un IV R unicoo, hero cl nu
mere exacto tic intcracciones pucdc depcndcr de Lis seiaales csti-
nauladoras do otros fnhtcitos v del tipo \ cstado do actinacion do
las Cclulas T quo: Sc descc cstinuilar . Las celulas T nutrinas hibri-
Senales intracelulares en la activacion de las celulas T tic
das +resultantcs tic la fusion una celula T normal V una Celu
la T tumo ral i sc actinan Con tacilidad s' para quo esto succda sc nc-
cesita quo una (TA cticaz fun macrotagoi Ilcs-c naffs tic 60
CD45 CD4 conaplejos fi-agnacntos antigcnicos-('I'H do class l l, naicntras quo
una CPA dcbil, C(nao un fibroblasto tic class II transfcctado, nc-
complejo ccsita 5 .000 complcjos tic cstc tipo .
TCR ESlndlos recicntes han sugerido que se neccsitan unas 8 .000
naotlccnlas tic T(At para intcraccionar con los complcjos (;fH-
l,eptido y actisar los clones tic celulas 1, segun se dcnaucstra por
su perdida ell la supcrficic do las celulas T. (;onao las intcraccio-
nes T('R-(PH Son do baja afinidad, un conahlcio pcptido-('I'H
Ick
dominii=
Sefiales intracelulares en la activacion de las celulas B
ZAP-70 l
activacion de los
factores de transcription
i genes precoces intermedios gel de IL-2] -

-------------
Fig. 11 .12. La activacion de las celulas T conlleva la

transduccion de senales desde el receptor de las celulas T y
CD28 . CD4, asociado con el complejo TCR, se une a la cinasa Ick.
Las cinasas se activan mediante defosforilacion, posiblemente a
integration de las
traves de los dominios fosfatasa de CD45 (antigeno leucocitario
comun) . Entonces Ick puede fosforilar los dominios ITAM de las cascadas de las cinasas
cadenas X. de CD3, to que les permite unirse a otras cinasas,
incluidas fyn y ZAP-70 . Fyn activa la fosfolipasa C (PLC), que
determina de forma indirecta la liberation del calcio intracelular Fig. 11 .13. La activacion de las celulas B es parecida a la de las
que se Line a la calcineurina y activa los factores de celulas T. Si se produce entrecruzamiento de la Ig de membrana
transcription . Mientras tanto, ZAP-70, fyn y la cinasa (por un antigeno independiente de T), se activan las tirosina
PI-3 (PI-3K) (asociada con CD28) integran las senales a traves de cinasas, incluidas Ick, lyn, fyn y blk, que fosforilan los dominios
la cascada de las cinasas citoplasmaticas, que tambien activan ITAM de las cadenas Iga e Igl3 del complejo receptor .
factores de transcription especificos. Estos factores se Posteriormente estos pueden unirse con otra cinasa, Syk, que
translocan al nucleo, donde activan los genes, incluidas activa la fosfolipasa C, que actva sobre la PIP2 de la membrana
los «genes precoces intermedios)" de la division celular generando IP3 y diacil glicerol (DAG), que activa la proteina
y el gel para IL-2 . cinasa C. Las senales de otras cinasas se transducen activando
los factores de transcription nucleares.
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
podria actkar nairltiples TCR. Es posiblu que ]as cclulas T traras-

Complejo celula B-correceptor
torrn ;ad:as, cotnao ell Ion hibridoamas, neccsitcn mcnos actuation
TCR. En prcscncia tic una serial COCStira1tilad0ra, corn, Id union
tic Cl)28/B', basta con la actisaci6n c intcrnalizaci6n tic 1 .500
l ( :R para quo: sc actiarn los cl()iacs tic celulas T.
complejo celula B- Este tip() tic inlorniaci6n no csti disponiblc pare Ios antigcnos
correceptor dcpcndicntcs tic las celulas T tluc actuan sobrc las celulas B, la
unit>n tic tin antigeno indepcndicnte tic las celulas T coil tin solo
rcCcptor no cs suficicrac, pcro no se dislxanc tic datos compara-
I*Ics coil los descrit(ts antes para I ;as celulas T.
Las intcracciomes con cl lit R o la inrnunoglobtrlina tic mcna-
brana no pucdcn mcdiar tic forma aislada una sciral tic actin aci6n
Positisa para las celulas T o B, c inCluso cs dudoso que results
sufiCicntc Como) scnal ncgatita o tolcrogcnica . En cl naonacnto(
actual se tree que la actitaci6n lintoidc exige una serie tic in
tcraccioncs, cada una con .,it propia funci6n tic connrnicaci6n,
tic niodo que las molcculas cocstimuladoras, conio ( :l)2,
C1)I la/CI)18 no solo son rcsponsablcs tic la uniirra, sino que
tambien participan cn la transnaisi6n tic sciaalcs a tra\cs tic Soils
.'avJPI-3K donainios citoplasmaticos . Sc sabc que la dclcci6n cxpcrinicntal
Syk del doniinio intracitoplasniatico tic (.I)2 intcrficrc con la actita-
ci6n, sin naodificar la funci6n tic adhcrcncia .
Fig. 11 .14 . El complejo celula B-correceptor estc constituido por Los mit6genos y los superantigenos tambien
CD21 (el receptor del complement, de tipo 2), CD19 y CD81, una
molecula con 4 segmentos transmembrana. El antigeno que Ileva pueden activar a los linfocitos
unido de forma covalente Cab o C3d puede determinar enlaces La actnaciorra do Las celulas I \ li se lia cst(rdiado mcdiauatc La uri-
cruzados de la Ig de membrana con el CD21 del correceptor, lizacio~n de nait()gcnos, unas naolcaIlas capaccs tic cstinurl .u - a lots
reduciendo en gran medida la necesidad de antigeno para que se linti)cito(s cn ausencia tic ;us correspondicntcs antigenos . La ma-
active la celula . CD19 se puede asociar con tirosina cinasas,
incluidas lyn, fyn, Vav y la cinasa PI-3 (PI-3K, cf CD28 de las tic las Celulas '1' son cstinaxrladas por la ftolacnaaglutinina
tic
celulas T) y la formaci6n de enlaces cruzados en el receptor ( PHA, del inglcs pln-tobnctruiijgliitini;t), cstr.iida la alubia raja,
determinar fosforilaci6n de las cadenas Igu e Igli del complejo tic tic
la concana\ alina A i Con A), que procedc la semilla rici-
antigeno-receptor, con reclutamiento y activation de Syk. no .
Sit
niccanisrno tic actuaci6n SC laa cstudiado a tondo, a . sc sabc
que estos comptacstos se Linen a molcculas tic la supcrficic tic las
celulas T Clue cstan rclaCionadas con cl proccso tic actisaci()n
(p . cj ., TC,R v (:1)2 ) .
tic
Los superantigenos soil (Lima grup(t molcculas capaCC% tie
actisar incspccificanacntc a las celulas 1 . I.a naacoria son tic origcn
bacteriano, a . Cntrc Cllos SC cnCUCntran las cntcrotoxinas cstafilo-
Diferencias entre antigenos y superantigenos tic
aititas f tausantcs tic alguno, tip(» toxointccci6n alinicntaria ),
la toxina tic] sindronic del shock t(ixico (causvatc del shock sep-
antigeno superantigeno
ticoL inducido p(ar tamp(>ncs ), la toaxina tic la dermatitis cxtoliati-
TCR ta \ algunas protcinas \iricas . Ions superantigenos sc until a las
rnotlcculas (PI 1 tic class I I tic las ('PA a. son rcconocidos por Ions
IVR, pero tic una forma ditercntc a condo soil reconociclos
los conaplcjos C:PH tic class II-antigeno . Los superantigenos so
lanacnte interaccionan con la cadcna VIII del IVR, pero esto es
sufcicnte para Clue Ins cclulas T sc acticcn (_fiti . ll .L5i . Scgun las
condicioncs experimental", los etectos soil los naisnaos que pro-
voca cl antigeno : o SC CICSCncadcna una rcslrtrcst.i innaunitaria o So:
produce till tcnonicno tic anergia clonal .
M ACCIONES DE LAS CITOCINAS

SOME LAS CELULAS B Y T
reconocimiento del peptido reconocimiento irnicamente
de Vii IL-2 es fundamental en la activation de las celulas T
antigcnico en el surco CPH: son
necesarias Va, J(x, Vli, Dli y Jfi I a pr(>lileraciom lint6citica Cs till pn(ccs(r c(miplicad(t C indirccto> .
1'()r CjcnII)k(, la cstinutllCi(in tic una CClula 1' por Lrtia ( :P.\ :ua
baja frecuencia de celulas alta frecuencia de celulas hate title autoniaticanicntc los linti)citos prolitcren . Ulm intcrac-
especificas del antigeno especificas del antigeno
(<0,01°o) cioin cficaz coil TC :R hate que se I,roduZCl una cadcna p55(1 del
(-10%)
rCCcptor LICI factor tic crecinaicnto tic la celula T IL 2, que, jun
Fig. 11 .15. Normalmente, para que los peptidos antigenicos for con las caticnas p-/5I3 v Y, tornian till receptor tic alta afinidad
activen los TCR, deben ser procesados antes. Sin embargo, los para 11 . 2 .;lip I1 .16) . En todas las celulas l', la actuation dc'l'( :R
(
superantigenos, como las toxinas estafiloc6cicas, no son tambien indUCC la producci(in tic citocinas . En la maaoria tic la .
procesados, sino que se unen directamente a las molcculas de
clase II y a Vli. Cada superantigeno activa tin conjunto de celulas T Cclulas T CI)4' a- algtmas C1)8' se sintctiza tic forma transitorria
que expresan una cadena VII determinada. Esto depende del 11, 2 durantc 1 2 dins . b,n estc pcriodo, la intcraccioin tic II .-2
segmento genico Vli que utilise cada celula para codificar su tom Sit receptor tic alta afinitlad detcrmina crccinaicnto \ actisa-
receptor .
cio'~n tic las celulas T. La cxprcsi(')il temporal del receptor tic alta
Estructura del receptor de alta afinidad IL-2 Proliferation de las celulas T
' IL-2 --
li
55 kdal 75 kdal
afinidad a
10 1 M
IL-2R
afinidad o -13
10 '° M
afinidad
11 13 --
afinidad fi 10" M
muy baja de
forma aislada
desaparicion tie LI
numeros aproximados los receptores
cadena a cadena lt cadena f
por celula
en reposo 0 500 5.000
activacion maxima 50 .000 5.000 5.000
Fig. 11 .16. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido Fig. 11 .17. Las celulas en reposo no sintetizan citocinas
por tres cadenas, cada una de las cuales puede unirse de forma inductoras del crecimiento de las celulas T (IL-2, IL-4 e IL-7), y
debil por separado con IL-2 . Las celulas T en reposo no expresan la expresan pequenas cantidades de receptores de estas moleculas.
cadena u, pero una vez activadas Ilegan a expresar hasta Se detectan algunos receptores de IL-4 e IL-7, pero no de IL-2 .
50 .000/celula (maximo), algunas de las cuales se unen con la Solo esta presente la cadena p75 del receptor de IL-2, que
cadena l3 para formar el receptor de alta afinidad de IL-2 . presenta baja afinidad . La activacion induce la sintesis de la
cadena p55, que se une a p75 y da lugar al receptor de IL-2 de alta
afinidad .
La activacion induce la production y traduccion del ARNm de IL-2
e IL-4 . La secretion de estas interleucinas y su interaction con sus
Acciones de IL-2
correspondientes receptores favorece el crecimiento. Esta
estimulacion puede ser de naturaleza autocrina (sobre la propia
celula secretora) o paracrina (sobre las celulas vecinas) . En
ausencia de estimulacion antigenica, la poblacion de receptores
de IL-2 se reduce, to que conduce a la finalizacion de la fase
proliferativa de la respuesta.
activacion de activacion de
las OlUlas NK los monocitos
NK
promotion de
activacior, la division y
y,, ' , de la
promocior- I ! liberation de
cl r mediadores
la divisior atinidad para 11, 2 durante s6lo I seniana LIeshucs do la cstimula-
(p . ej ., IFNy)
ciiin dCl 'IVR pcrmitc limitar cl crecimiento de Lis celulas T, to
mismo yuc la ausencia de sen;tles pc>siti%as induce la ape~ptcrsis do
Fig. 11 .18. IL-2 es producida por las celulas TH . Ademas de su ]as celulas sobrantcs . En la Jrgrrra 11 .1-sc resume CI I,r000SO
papel esencial en la promotion de la division de las celulas T y en
la liberation de mediadores como el IFN7, IL-2 tambien potencia el do aciisaci(in de Ias celulas T.
crecimiento de las celulas B. La activacion de los monocitos y de 11 .-2 es producida p<~r ]as celulas T (('1)4' sabre todo, aunyue
las celulas asesinas naturales (NK) son procesos importantes en la las ( .I)8' V los linf(1C4l)s grandcs granulosos tambicn la pro~du
amplification de la respuesta inmunitaria . En los pacientes con ccn i. Actua sohrc un rantgo rcstringido do celulas, Ilrincipalmcn-
carcinoma de celulas renales, los precursores autologos de las
te celulas T (dc todos Ices tiposl, para Ins yue constitu\'c cl factor
celulas NK pueden ser activadas in vitro con altas dosis de IL-2
(1 .000 Uliml), dando lugar a lineas celulares denominadas celulas do crecimicntr~ acti\adO r mas potente 11 .M . I;uTnhicn ac
asesinas activadas por linfocinas (LAK), que se utilizan en el tua sohrc los I .G(i v Las celulas B, inducicndc~ su crccimicntc~ ~, di
tratamiento experimental del cancer . fcrcnciaci6n, y actisa a los mact-6fagos s- posiblcmcntc a I()" ()Ii
gpdcndrocitos. 11.-2 SC utiliza cn Cl trttamicnto csl1crimcntal del
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
cancer, cspecialnicntc cn cl cancer do celulas renales. LOS bcnefi- IL-3 cstinlula cl crccimicnto do Ion prccursorcs de todas has It-
cios clue aporta ell estas sitttaiitn,es Ixtcden set- dchidos a la acti ncas hcnlatopot cticas C critroidc, granulocitots, macr6tagos a, l,o-
tacion dc muchas celulas capaces dc ejcrcer acciones citotoosicas siblctncntc, fnliocitosl . I-'na pcqucfa parts do la poblaci6n dc cc-
antic.uaccro,sas, coma, por ciemplo, Las celulas ascsinas actiVadas lulas T i; las celulas (:1)-1 (J)S corn 1'(R ull i tamhicn rcspondcn
por linh,cinas ( LA1;, del ingles lastphokiuc-iiitit, attvl killer rt11sV . a 11, 3.
.
11,-4 actua CUn10 un factor dc crccimicnto debil dc I :as celulas T a
se pucdc inducir su proxiuccion . La actitacioin dc IV K duntenta La activation y la division de las celulas B
cl receptor dc sul,crficic para 11 . 4 . 11 .- 7 tatr hicn actiia sobre las es controlada por las citocinas de las celulas TH2
celulas T, aunciuc inicialnicntc sc dcscribi(l conao> tin factor dc I,n1rc I,ts c4oocinas l,rooducid .as 1,()r Ias celulas T112 dcstacan 11 .-4,
crccimicnto dc ],Is celulas pre-ti, sintctizado cot cl estronla dc la I1,-3, 1IL-10 c II . 13 . 11 .--1 (dCitorttltaada antes factor oic
medula osca . La 11 . ' sintetizada cn cl cstroama del 61110 acttia sty acticacion o ditcrcnciaci(Sn l do las celulas It h induce la actia- acit'n
tire Ios tinaocitoos a. es un tactor dc crccimicnto v actit-acion dc Lis y ditcrcncieci6n do Ias celulas 11, tatorccicndo cn particular la
cclttlas T _t un factor dc actit acion dc Ios macr()tagos . Ptiede clue production do Ig.(iI c IgE . Tambien actua sohrc las celulas T
cstos trcs factorcs do crccimicnto do ]as celulas T otros mcnos cott10 un factor do crccimicnto v ta\orccc la ditercnciacio"n do
conocidos, conlo IL-9, 11, 12 c II .-l ;, pcrnaitatl Lilt fino control Ias celulas I it2, rct6rzando Ia rcspucsta poor anticucrpos, c inlti-
. be la production de citocinas prointlamatonas, conao I1 .-I
del crecinlicnto t actitacioin de las celulas -L cn la rcsInicsta it)-
nitirlitarLl . F\Fct por los niacrofagos. ('na production cxccsi\a do IIA
IL-1 c II . 6 son Whales "'cocstinutlado,ras~- para la actisacion pucdc participar ell las cntcrmedacics alergicas, nlcdi:uttc la pro
dc las celulas I mcdiada por cicrtas ( : PA fjiq. 11 . M. Un curioso duccioril do IgE .
loth cs que nadir ha cutlseguido dcmostrar quc Ins (;PA mas im- 11 . :+ sc comporta ctl loos scrcs Ilunaanos coma un factor dc
portantcs ell la actnaci6n de las celulas T, [as celulas intcrdigi crecinaicnto t. actisaci6n de cosinofilos, pero ell ratones tamhicn
sit crccimicnto t. ditcrcncia-
tantcs (Icndriticas, produztan cstas citocinas, lo, yuc hacc pensar actita sobrc Ias celulas 11, inducicndo
yuc csistcn otras molecttlas cotcs6nutladctras, co,t,o II . 12 1pro- cioon . 11, ;, justifica la cosinotilia en 1 .1s cntcrnlcdadcs parasitarias .
ducida por las cclttlas dcndriticasl~ c I1 .-15 . 11 .-6, oicnonrtinada antes factor do ditcrcnciaci6ii dc las Mil-
as 11 to factor cs6nnrl:uate do Itts IICI,atot4tts, Cs producida en ntti-
CIaaS celulas, induid,ts las celulas 1', los macro'~fagos, las cclulas 11,
los fibroblastos s . las cclulas cndotclialcs . Actim sohrc la matoria
LIc Ias celulas, pcro parecc especialmcnte importante conic in
ductor dc la difcrcnciacio n dc [as celulas li en celulas t6rinadooras
dc anticucrpos !AFC's . A nivel hcl,atico, IL-6 cstimula I :a pro -
duccioon tic l,rotrinas do talc ;tguda, \- adcntas sc coonsidcra un im-
portantc tactor dc crccimicnto, para cl nliclonta multiple, 1111 pro -
Acciones de IL-1 sobre las celulas del sistema inmunitario
ccso ntalignoo dc celulas plasindticas .
Citocinas que regulan las respuestas

inmunitarias
Ias tiuuiitas tamhicn puckicn omtndar cl oil ) kic rcspucst,, cic
,,ids, . Fit este contestoo, 11 . 10 c 11 .-12 tiClICit una in11,oort,u1CLt
especial . I1 .-10, denonainada tamhicn factor inllibido,r dc la sin-
tesis do citocinas, inllibc la production do IF\y, la prcscntacion
de antiL;etx,s t . la Production dc I1 .-1, II . 6 \ T\T oe boor parte dc
Ios ntacrola ,n)s, tavorccicndo dc cstc ntodo las respuestas dc tipo
Ti 12 v la activaci611 dc Ias celulas h. ll . 12 time lots ctcctots con
trariors a II .-10, ca clue ta%oirccc Lu rcsl,ucstas dc tipo'I'll1, acti-
aando, a los nlacrotagos t a Ias celulas \K .
H IF\ "t se I,rooduce ell Ias cclul:u T actitadas \ \K . ( :icrto,
grado dc actnacioin innwnitaria Race quc sc l,roduzra IF\ 1
aumcntc la funcio'm do ( :P:\ dc inuchos tipos cclul:u- 0, induidoo,
los macr6fagos, Ios astrocitos, la microglia, cl cndotclio, v lo,s ti-
ntocitos, fcnointcno mcdiado en parts por la regulaciom -<al Aza
. .
dc los ( PH dc claw 1 t 11 a los genes TAP con capacidad de
actiaar a Ias celulas '1 . 1'anibien se produce una rcgulaciobtt "" al
alza- dt Ias ntoleculas cocstinauladoras conto B? 1, 1 7-2 c
ICAM -1 . Dc cstc modo, cl I1 . \ , actira CUtt10 una serial do rc-
troalintcntacion poositiva en nuich:as respuestas innitmitarias, pert,
Fig. 11 .19. La IL-1 es producida por machos tipos celulares en tamhicn inhil,c la prolifcracioin dc IAN celulas 1112, actiaa a los
respuesta a lesiones, infecciones o antigenos. Influye en muchas nlacn,tagos en general t, dc forma parad6jica, intcrhcrc con la
celulas y procesos : 1) Aumenta la actividad citocida de las
celulas NK ; 2) Activa metabolicamente a los PMN, que se mueven induccioln do class 11 Lie Ias celulas 11 por I IA, faaorccicndoo Ias
hacia el sitio de production de IL-1 mediante quimiotaxis (flecha rcspucstas do til,o TI 11 . En la r grrr'n 11 .20 sc reSUt,teta Las pro-
negra) . 3) A nivel endotelial, se induce la expresion de moleculas picdadcs tic IF\y .
de adherencia y procoagulantes, aumentando la permeabilidad . 1)cl mismo modo quc el IF\y, IF\ot c IF\ji ptcdert inter-
4) Aumentan la production de prostaglandinas y citocinas y la
actividad citocida de los macrofagos . Tambien se estimula la terir con la prolitcracioin do ]as celulas ininunitarias c inhihir la in-
quimiotaxis (flecha negra) . 5) Tambien se estimulan la dUCCl6rt dc class l I por I F\-t . AI inducir la difcrenciacion cclular,
proliferation de celulas TH, la expresion del receptor de IL-2 y la incluida Ia dc algunas lincas dc Icuccntia, I1 .-6 itlhibc su proolite
production de citocinas . 6) Se estimula la proliferation de las raci6n . I l.-6 c I1 .-11 pitedcn inhihir la producci61 do citocinas
celulas B y su diferenciacion en CPA, regulada (7) por otras
citocinas. proinflanratoori,ts por parts tic los nracroitagos, pero no do 6ornaa
tan pootcnic co,mo IIA o II . 10 . II .-13 prcscnta nutchas dc Ias
prol,ieol.toics inhihiclon' :ts dc lo,s nt :unifagos con I1 .-4.
Colaboracion cellular en la respuesta de anticuerpos
1.1 factor tic a-ccinucnto transtirrmantc fi i FGF-P I cs una t;t- dcbida al catabolizn1o natural de los anticuerpos, a Sit uniin al all
nlilia ce,nstituida llor CI-CS n1olcculas cstrcchanlente rclacimadas, tigcno, coil la ccntsiguicntc clinlinacion dc Ia circulacion i_/p. 11 .211 .
tiuc cstimulan cl crecimicnto dcl tcjido cmjuntivo v la tornlacioSn Si exanlinanlt~s Ials rcspucstas hrintaria \ ,ccundaria, sc obscr-
tic colagcno, hero sc cc~mpc~rtan conlo inllihidorcs tic prictica- la yuc difiCrCrl principalnunte en cuatro aspectos .
tnctltc todas Lis tiulcioncs innnvnitarias v hcnlatt~pcrlcticas, sobrc
todc~ Ni ilrtrccc antes tic Id actn -acion cclular . Curso temporal. Ed tasc ttc I .1tCncla LIc Ias rcspucstas sccund,t-
ri,ls CS MAN cccrta, \ LIS tnscs do nlcscta V do clisminucion dcl titu-
Ic, sic antic ucrpc~s scan tic tnalor duracion .
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS IN VIVO
Titulo de anticuerpos. I .a s ccmcentracimes nlazinlas dc anti
Los lvinlcros cstudios sabre ],Is rcspucstas do anticucrpc~s cstu- cucrpos cn Ias rcspucstas scauld l'ias son much, masorcs (general
sicron rclacionados coil cl ticsarrollo dc anticuerpos cspcciticos mcntc .list c, ntIS \Cics supctictrcs i yuc cn las rcspucstas primarias.
cn allinttlcs inntullizados coil antigens T o 'l . { . f,rl la actua-
lidad, nucstros conocimicntos sobrc cl ticsarrollo V nladuracic'm dc Clase de anticuerpos. En Ids rcspucstas primarias los anticucr-
Ials cclulas 11 nus permiten ccmtprcndcr l:ls caractcristicals dc Ias I,os m.is ahundantcs sign tic class Ig11, micntras yuc cn [as rcs-
rcspucstas innnulitarias ill virn do acucrdcr coil Ices accnttccimicn- llucstas sccundarias scnl principalnlcntc cie class IgG, Coil Callti
tcc> cclularcs sublacentcs. l,as caaractcristicas do Ias rcspucstas dc datlcs nlul pcyuctias dc 11;\1.
anricucrpc~s ill viva rclacionadas con los acontccimicntos cclularcs
dcscritos pasta cstc lllcrtlletltcr Scat : Afinidad de los anticuerpos. I .a afinidad de Itrs anticuerpos
" 1_a potcnciacitin do lie rcspucstas sccundarias . suck wr 1ll11cllt) nlaNor cn Ias rcspucstas sccundarias . Esto cs dc
" La coil nltttacitin dc isotipos . bide a la nladuracidn sic la afinidad .
" La nl,tdurdciin dc la afinidad . Fn Ia . /iaura 11 .22 sc conlllaran las caractcristicas do Ias rcspucs-
" F.I ticsaarrollo dc Iat mcnloria . tas primarias v sccundarias dc aulticucrllos.
Sin enlb,u-g0, alguno, dc estas acontccimicntos solo lntedcn I)cspucs de la exposici()n a till antigen,, es posiblc detectar
wr cxplicados contcnlplando la poblacicin dc cclulas B tic tornla cclulas hrnxiuctoras tic atlticucrpct cn cl haze mediantc tccnicas dc
global, l . no C,t11, una colccci(Sn do cclulas indisidualcs . _\ conti- fbrnlacic'm dc l1lacas I t-. cap. 2r)1 . Estos cstudios dcnTttestran quc
nuacion sc cxplican con dctallc los clcntcntos dc Ias rcspucstas dc Ias cclulas protluctoras dc anticuerlio aparcccn cn cl bazo aproxi-
anticucrpo, ill viva. nradatnlente tin dia antes dcl aunlento dcl titulo tic anticuerpos
Tras una prinlcra cxposicion a till antigen., exists una talc tic la- cn cl sucro .
tcncia cn la quc no cs posiblc dctectar Ia llrcscncia tic anticutcipos .
\ ccnttill uacic'm sc prtxiuccn una uric dc tries cn Ias quc Icrs titUl0S La conmutacion entre isotipos
tic anticucr-po aunlcntln dc forma logaritmica pasta cstabilizarsc cn depende de las cclulas T
tin nl .ixinul, lucgo ccnlucnzan a disnlinuir . Esta disminucic'm cs A I() Iargc) tic Ias rcspucstas invnutvitarias dclxmdicntrs tlc :Clot-
Las I, se \a producicndo 1111 cantbitc llrogrc,im dc la claw de in-
nutncrglobulina prccionlinantc cn los anticucrpos cspccificos quc
Sc produces, auuncntaul.1o gcncr,llnlcntc la prctducciin tic Ig(i .
Acciones del IFN,~
Fsta CotltlltilllCi(ltl cntrc clascs no sc obscn a cn Ias rcspucstas in-
dcpcndicnics dc cclulas T, en dondc la innttnloglobulina hrctlo-
minantc sicnlprc CS dc class Igjjt .
I .a coillnutaciin dc isotipos dcsdc Ig\I a IgG no C" till acoll
tCCiIIIiCtlto alcatorio . Ias subdascs tic It;li (]tic pntduccn Ias cc-
Las cuatro fases de las respuestas primarias de anticuerpos

OTRAS CELULAS:
antivirica (debill, MUCHAS CELULAS:
induccion de la exposic . al antigen .
anti proliferativa,
sintesis
inhibicion de la de rrtoleculas CPH
hematopoyesis de clase I o II
titulo de latpnela fase meseta decadencia
anticuerpos logaritmica
activacion de los
macrofagos, los
granulocitos y las
----- ' eel. endoteliales tiempo
F romueve la diferenciacion,
activacion inhibe la proliferacibn Fig. 11 .21 . Despues de la exposicion al antigeno, se produce una
respuesta inmunitaria quc consta de cuatro fases:
1 . Fase de latencia, en la quc no se detectan anticuerpos .
Fig . 11 .20. El IFN7 posee numerosas propiedades 2 . Fase logaritmica, en la quc el titulo de anticuerpos aumenta
inmunorreguladoras . Sus actividades antivirica y anti proliferativa logaritmicamente .
son de menor magnitud quc las del IFNu y el IFNIi. Adem6s, no es 3. Fase de meseta, en la quc el titulo de anticuerpos se estabiliza .
tan eficaz coma el IFNa en la induccion toe [as cclulas asesinas 4. Fase de decadencia, en la quc los anticuerpos son eliminados de
naturales (NK) . Sin embargo, es el inductor mas potente de la la circulacion o catabolizados.
activacion de los macrofagos y de la expresion de moleculas de El curs . temporal y los titulos quc se alcanzan en cads caso
clase II en las cclulas tisulares. Tanto en estas coma en otras dependen de la naturaleza del estimulo antigenic . y de la
funciones acttia tie forma sinergica con el TNF(j y el TNFIS . naturaleza del huesped.
Respuestas de anticuerpos in viva
tic dcterminados
lulls plasnaatiCas soil ditcrcntes segue la naturalcza dcl CS6tttn10 citocinas tamhicn actuan inhibicndo la c\prcsitin
tic Freund da isotipos, tic forma quc IL 4 inlaibc la production tic IgG2a.
inductor. Asi, en los stones, el adtucantc complcto
tic
lugar principalmentc a la produccirin tic anticuerpos IgG2, naicn- La conntutaci6n se basa cn una transcription dcl AI)N
tic la nucta rcgion constantc, quc
tras quc los antigenos protcicos prccipitados con aturnina dan III- pcndicnic tic citocinas a niccl
gar a respucstas IgG I .'Fambicn sc product la conmutacion a Iga rcllcja cambios en la cromatina a dicho nitcl. Estos canabios prc-
o IvE, c [as cclulas yuc produccn cstas clascs tic innnuaoglobuli ceden a la rcconahinacion tic ]as rcgiomcs 5' connaattadas antcrio-
tic los dorninios tic la rcgion constants
nas sC aCUnatrlan Cn Iors tcjidos linfoidcs asociados a natrtt~sas . rcs a los genes tic cada uno
Los ntccanisnaos naOICCUlarcs tic la COnItlulaClora cntre isotipos tic] isotipt tic la Cadcna pesada fJir1 . I
se tall dcfinicndo cada s -cz nicjor . Los reordenarnientos tic A1)N
tic las cclulas I colahoradoras (:1114', tic La maduracion de la afinidad
dependen tic ]as scrialcs
tic ( :l)4(), quc representa una renal depende de un proceso de selection celular
las citocinas t dcl ligando~
fundanacntal . Las citocinas tic las cclulas T libcradas cn las prozi- IA)s .uitiCL1Crh()~ hrttdOCidcrs Cn una respuesta ICCUind .tria IT Cr1IC .t
tic las cclulas R dctcrnainan Cual sera el nucso isotipo sc- tic
ntidades un antigcno dcpcndicntc Cclulas l' prcscntan una afinidad nac
Icccionado . En los ratoncs III tasorccc la conmutacion tic IgGI dia superior a los producidos cn cl curso tic una respucsta prinra-
tic cclulas no I ) la ConnTttta- ria . 1-:stc fcnomcno csta rclacionado ton la comnautaci6n entrc
C IgE, el I GF(i (tamhicn dcrisado
tic IgA c G2b cl IFNy tacilita la pro duccion tic I;;G2a . Las IgM c I LL,,(", ca yuc Cn las rcspucstas IgN1 no sc observa una ma-
tion It
duracioin tic la afinidad .
tic maduracion tic la afinidad cs inscrsantcntc pro-
El grado
tic
Respuestas de anticuerpos primarias y secundarias porcional a la dosis tic antigcno adnainistrada: las dosis clct arias
antigcno induccn una maduracion ntcnos aCUsada yuc las do~sis
hajas i,hij . 11 .24i . SC ha sugcrido yuc, Cn prcsClICia tic hajas con-
exposicion primana ,
i l exposicion secundaria ccntracioncs tic antigcno, solanxntc Las cclulas 13 coil rccclitol-cs
al antigeno~ al antigcno i ill
L tic alta afinidad sc tonsiguen unir a una cantidad suficicntc t c
tigcno coma para podcr tiiaitiirse y ditcrcnciarsc. Sin embargo,
logdel100 .000 cn prcscncia tie altar cantidadcs tic antigcno, cstc se PUCCIC unir
respuesta respuesta
titulo canto a las cclulas tic alto afinidad conat a las tic baja afinidad, tic-
primaria secundaria
deans- 10 .000
scncadenando la respucsta tic ambas.
cuerpos 1 .000 -
AungUC la cspeciticidad tic una cclula 13 concrcta no SC SUCIC
100 - naodificar, la atinidad del IlltiCLIcrpo producido por un clon sc
tic
Pucdc altcrar tondo resultatio tic la hipcrnnrtaciina sonaatica
10 -
los genes reordcnados ~, \ . cap . S 1. Por canto, parcce quc la naa-
1 -- duraci6n tic la afinidad sc debe a dos pro~cesos ditcrcntes :
0 -1
ff a, " La gcncracion tic clones tic Cclulas 11 tic mayor afinidad nredi:uttc
0 7 144 21 28 35 42 li,cras alteracioncs cn la estructura tic Ios anticuerpos tic la Cclula
dias tic Las rcs-
laij :t . Estos caraahios sc proxluccn cn las cases tardias
pucstas primarias trcnte a antigenos dependicntts tic cclulas T.
En la respuesta inmunitaria tipica quc sigue a una tic Its
Fig. 11 .22. " El antigcno indLICC la Csp:uisi(in SCICCtisa clones tic ma-
estimulacion antigenica secundaria, los anticuerpos aparecen mar
tor afinidad .
rapidamente, persisten durante mar tiempo y alcanzan mayores
titulos quc en el caso de una estimulacion antigenica primaria . La - hipcrnttitacioin somatica cn las cclulas productoras tic anti-
Ademas, los anticuerpos son fundamentalmente de class IgG . (En Cuerpo Cs un acontccinaicnto frcCUCntC en el curso do las rcs-
las respuestas primarias la aparicion de las IgG va precedida de la pucstas dcpcndicntcs tic Cclulas T, v cs un fcn6nacno importantc
de las IgM .)
tom rcspccto a la generaciom tic anticuerpos tic alta afinitlatt . En
Conmutacitin de class
recombination : conmutacion de la class IgM - IgG2
VDJ : OF) CM CD f', CG3 I'--, CG1 CG2 al CG4 CE1 V CA2
cadena to y3 -r1 t(1 y2 -r4 t; ~Y2
isotipo del anticuerpo IgM IgD IgG3 IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2
Fig. 11 .23. Se muestra el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana (IGH). En fases iniciales se transcribe un gee VDJ y una
cadena pesada tt de las cclulas B, en la quc posteriormente se eliminan los intrones para producir el ARNm de IgM . Bajo la influencia de las
cclulas T y las citocinas, se puede producir la conmutacion de class, quc en la imagen se muestra como el cambio de IgM a IgG2 . Cada una
de las cadenas pesadas, excepto CD (quc codifica IgD) viene precedida por una region de conmutacion . Cuando esta se produce, se observa
una recombination entre estas regiones, con perdida de los genes C interpuestos, en este caso CM, CD, CG3, CG1 y CA1 (observese quc en
este esquema se hall omitido los seudogenes) .
CStC COntCzto, cs un aCOntCCimicnto normal %, bcncticitic) . Sin lam Prolongado)s . No Sc s.)ht yuc pahcl puccic jugar en cl do
embargo, cstc mismo proccso potiria tsar lugar a la production sarrOl1O dC las CnfcrmCdaLits autoinmunit;uias mis Comuncs.
de auu)anticucrpo% IgG dc alta afinidad, como, por cjcmplo, an-
ticuerpos anti-.AI)\, yuc scrian sumamente n()Cn()S . Estc tipo) dc La activation de las celulas B
mtttiCiOncs SC ha Ohsert-adO CXI,Crimentalmcnte Cn CultitOS tisu- se produce en los centros germinales
EI I,rOCCSO tic mad11raCion dC la afinidad dC las CClula, h NC pr()
tiucc cn los centros gcrminales (lia. 11 .?.;), yuc dI,arCCCn Cn IOS
gan~ghos lintaticos X cl 1),I/.o a Ios I)OCOS Bias tic una CstinntldCiOn
Maduraci6n de la afinidad ;uttigenica . Las CclULts 13, ;tctjs dLIaS por las CCIUlas T tnctiiantc la
union dc (I)40, ntigran hacit Ices toliculos hrinranos, drntdc csis-
I te Una dcnsa rcd dc celulas fi)IiCUlarcs dcndriticas . I'M cstc am
exposici6n primaria exposici6n secundaria! bicntc sc prodLICC una rapida ditisi(Sn de las celulas 11, aconipanacia
i al anti9eno al antigeno tic nnitaciein som.irica dc lo< genes Ig. Se scIcCCit)nan para sobrc-
cicir ayuCllas celulas B Con rCCCptt)rcs tic alta afinidad mCLliantC la
intcraccirin ticl anticucrpo dc supcrfiCic \- CI ComPICjo Cclula 13-
afinidad 10 11
media del raja dosis de antigeno IgG COrrcCCpun'Cent CI antigeno \- el con)pletncnto sc)brc la supcrficic
antigeno 109 tic las Cclulas ti)IiCUlarcs dCndritiCas . \IiClltr.ts all-a\ iCSan CI CCntrO
(UM) IgG germinal, las Cclulas B csprcsan 1111 qCn tiC supercis cncia hcl-2. Se
107
a 4a dos=1, no Ctita yuc las Cclulas ccm IgG tic alta afinidad cntrcn cn apoptosis
- IgM mctiiantc la unirm tic hcl-2, \rd yuC las Cclulas ton rcccptorcs dc
105
haja afinidad nO Consigucn dicha union V mucrcn por apoptosis.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Memoria inmunitaria
dias La capacidad para dCSCncadCnar una rcspticsta secundaria dcpcn-
dc dc la memoria innutnitaria . La ntcnioria cs cxh1Ottda cn cl hro-
ccso dc t.ICUn.tcion .
Fig. 11 .24. Afinidades medias de las respuestas de Ab IgM
e IgG tras la exposici6n primaria y secundaria a un Ag EI tiuuiamcntc) CClular dc la mcnu)ria inmunitaria cs la cx-
dependiente de celulas T. La afinidad de la respuesta IgM es pansion dc las poblaciones linfocitarias cspccificas dcl antigeno n
constante a to largo de todo el proceso. La maduracion de Ic) largo tic 1 .1 rCShuCSta primaria, do tal torma yuc aumcnta la
afinidad de la respuesta de IgG depende de la dosis secundaria
cantidad dC ccIULIS B 1' Cn rcposo capaccs dc rcsi)omicr cn cl
de Ag . Cuando las dosis de Ag son bajas se producers Ab de
mayor afinidad que Cuando son altas, ya que los clones de alta tUt11rO dente a csC ntisn)o anti geno . t.as celulas B dc mcntoria
afinidad compiten de forma eficaz por la cantidad limitada de u)n Cualitatj\amCntC tIitCl-ClItCS dC las Cclulas B tirgenes ; Sinteti
antigeno . /,in Ig(; con mas rapiticz v suclcn posccr rCCChtorcs dC alta afi-
nitlatI, dcbido a la sclcccic'm prOdLlCitia dUrantc la rcspucsta I,ri-
mari,t .
Desarrollo de las celulas B en los centros germinales
centro germinal
Fig. 11 .25. Una celula B entra en un

centro germinal y sufre una rapida
proliferaci6n con hipermutaci6n de los
genes de inmunoglobulinas . El antigeno
se presenta por las celulas foliculares
dendriticas (CFD), pero solo las celulas B
con receptores de alta afinidad
compiten de forma eficaz por este
antigeno . Las celulas B con
inmunoglobulina de alta afinidad
expresan bcl-2y evitan la apoptosis
mediante su interaccion con las
celulas T, a las que la celula B presenta
su antigeno . La interaccion con las
celulas T facilita la conmutacion de
clase, de forma que el tipo de la misma
depende del tipo de celula T presente,
que guarda relaci6n a su vez con el tipo
concreto de tejido linfoide secundario y
el tipo de respuesta inmunitaria (TH1
frente a TH2) . Las celulas B abandonan
los centros germinales para convertirse
en celulas plasmaticas o celulas B de
proliferacidn restate memoria (BM) .
hipermutacion de Ig conmutacion de clase
Respuestas de anticuerpos in vivo
No cs probable yuc Ias ielULts 'I' do n1cmoria Po SC-111 n'ich taria no sic kict)c cxclusil anlcntc al aumcnto dcl nurncro dc celu-
to rcs tic nlal(x- afiniclad yuc la, celulas - I' 1- irgcncs, \a clue cn es las cspccificas . 1'an16icn sc produccn canlbios cn las propicdaoics
tas celulas no Sc produccn linlnncnos tic Npcr- nuitaciun . Sin c111- do diCIMS cclOLls, i()n1U dcnnicstra CI 1lechol dc que sc dctcctin
bargo, Ias celulas C dc nlenu,ria pucdcn responder a do~sis nias nlo~dilicaciomcs cn la c\prcsion do n10lccul,1s LIC la supcrficic cclular
1 dc citocinas . I .a s cclulas'I' ('I)4 - dc nlcnlon-ia sintctizan cito~ci
bajas dc anti-ono, to quo inlplica clue su io>njuntol do rcccptorcs
lcntrc los clue sc incluycn Ias nlol&ulas dc adhcrcncia) nctira coil nas m .is prcccru y nipidanlcntc .
nlalor clicacia . En Lt actUalidad sc sabc yuc la nlcmoria innluni-
~Que diferencias existen entre las interacciones de ~Como se induce y como se regula la proliferacion de
las celulas T con los macrofagos, con las celulas los linfocitos?
dendriticas y con las celulas B?
ZPueden ser nocivas las citocinas?
~Por cue son importantes la maduracion de la La mutaci6n gld afecta a CD90L, una molecula
afinidad y la regulacion de las clases de necesaria para la apoptosis de los linfocitos
inmunoglobulina con respecto al tipo y eficacia de perifericos . ZQue efectos podria tener esta mutacion
una respuesta inmunitaria? ~Como controlan las sobre el desarrollo de las celulas B en los ganglios
celulas T estos procesos? linfaticos?
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Desarrollo del sistema inmunitario 12
La mayoria de las celulas del sistema inmunitario / Las celulas B de los mamiferos se desarrollan
proceden de las celulas madre hematopoyeticas principalmente en el higado fetal y, a partir del momento del
El desarrollo de los diferentes tipos de celulas (estirpes nacimiento, en la medula 6sea . Este proceso continua durante
celulares) depende de las interacciones entre las celulas y las toda la vida del individuo. Las celulas B tambien son sometidas a
citocinas . un proceso de seleccion en los organos en que son producidas .
Las celulas madre linfoides se desarrollan y maduran en los / La diversidad del repertorio de antigenos de los animales
organos linfoides primarios, mediante un proceso denominado maduros se genera durante la linfopoyesis, mediante la
linfopoyesis. recombinacion de segmentos genicos de los TCR y las Ig .
Los linfocitos T que se desarrollan en el timo son sometidos a / En los centros germinales se producen: prolderaci6n
procesos de selecci6n positivos y negativos . oligoclonal de celulas B, conmutaci6n entre clases de Ab,
maduraci6n de la afinidad y desarrollo de la memoria inmunitaria .
l .a eficacia dcl sistema inmunitario depende de las interacciones las madre hematopoyeticas no difcrenciadas ii (\\H ) . AI scr
cntrc ntnCl10S componcntcs celulares \ humoralcs quc sc de- sometidas a ftctores microambicntales, coma interacciones
sarrollan cn ditcrcntcs ntontentos a to lark, do la sida fetal y iclu1a-celula %, la presencia do citocinas soIUbles o unidas a
poco tientpo dcspues dcl nacimiento . Mochas de Ias celulas que ntembrana, estas celulas dan lugar a xanas estirpes cclulares
participan cn las respuestas inmunitarias proceden do las celu- 'j~,f . 12 .1) .
Origen de las celulas del sistema inmunitario
timo
tejidos tejidos
linfocitos
recirculantes
celula
interdigitante dendritica
celulas presentadoras de antigenos linfocitos
Fig . 12 .1 . Todas las celulas que ven en esta figura proceden de y las celulas T maduran en el timo . El origen de los linfocitos
las celulas madre hematopoyeticas . Las plaquetas procedentes granulosos grandes con actividad NK no se conoce con certeza,
de los megacariocitos se liberan a la circulacien . Los granulocitos pero quiza proceden de la medula osea . Los linfocitos pueden
y los monocitos migran hasta los tejidos desde la sangre . Los recircular por los tejidos linfoides secundarios . Las celulas de
mastocitos se pueden encontrar en todos los tejidos . Las celulas B Langerhans y las celulas dendriticas actuan como CPA en los
maduran en el higado fetal y en la medula osea de los mamiferos, tejidos linfoides secundarios .
Desarrollo del sistema inmunitario
En Ions tctos Lie Ios nlamitcros las ( :rMH SC cncucntran en cl cat'Cccn Cast tot.tln1cntr de CCltrlas innrtulitu -i :rs nladuras . t-Aistcn
sawn \ itclino, en CI higado, en cl bazo \ ell la nicdula osea ; en algtmos dators quc indican quo: la dctitidad de Ion ncutrcifilos, ta-
condiciones nornulcs, dcspucs del nacimicnttr s- a lo largo dc la lorrada mcdiantc la Lictcrnlinaci6n do la capacidad tagocitica o
cida adulta su prcscncia yucda limitada a la mcciula osca . Estas gtrimiotaitica, CS n1cnor .t hr largo do la cicla total yuc ell la cid:a
(MH son capaccs dc renmarso a si mismas t, hajo la inllucncis adulta . Sin embargo, csto puede scr dcbido, en parts, a la inenor
Lie Llitrrsos tactores dc crocinliento ciitcrcnciacion prosentos en conccntraci6n de opsoninas del sucro total, \ no a una c:tractc-
I :ts rcgiorncs 11cniatopmcticas, clan lugar a la nrayoria do las celu- ristica dc ],is prrpias cclulas . Para :LCtilarsc cn prcscncia dc opso
[as del sistema in n1unitario . nines, los nctrtr6filos tlcbcn intcraccionar dircctanlcntc con mi
A partir de las Cr\iH so: originan cuatro cstirpes cclularcs croorganisnlos y/o con I :ts citocinas producidas conic rcspucsta
principalos: a los cstimulos antigenicos. Fstc Itocho podria setla c.ursa de la
" I~;ritroicic icritrocitos) . mcnor antisidad Lie Ions neutrofilos cn las prinacras trios dc la cida .
" ,\lcgacariocitica I playuctas) . I'ara migrar a Ices trjidos Ios ncutr6filos tambien tlcbcn scr acti-
" \liclo idc ~ `~ranuiocitoS 1. tagocitos moncn1uclcarcs) . t tdos pretianlcntc por citocinas v quinaiocinas .
" I-intoitlc ihnlircitos) .
La mayor parts, aunquc no toclas, I:ts cclulas prosontadords tic
anti geno se onginan en pret ursores micloides. I .as cstirpcs naic-
loidc y lintoicic son escnciales para cl funcionanlicnto del sistema
Desarrollo de los granulocitos y los monocitos
inmunitario.
celula madre
CELULAS MIELOIDES hematopoyetica celula madre
pluripotencial linfoide
I-a miclopoycsis so: inicia ell el higado ticl tcto 111.1111,1116 aprtrxinla-
cian1CntC a las ,cis scn1 .u1as tic gcstacion. En Cstudios en yuc SC
11,111 cultitado in vitro colonias proccdcntcs tie cclulas madre indi-
tiduales, se 11a demrrstrado yuc la primera celula progenitor a yuc

dan lugar las (AI H cs la unidad tirrnradrrra do colonias f L FC i,
qur a su 1 -cz peals dar lugar a granulocitos, eritrocitos, nxux>ci
toss 1 . megacariocitos (L'FC GFAI!sl1- I-a nladuraciom Lie Estas cc-
lulas sc produce bajo Inn ctccnrs do los tactorcs cstirnulantes do ]as
colonias (CSF, del inglcs iolonr ctiruttlatiuq fhctat :o v do ditcrsas ill-
tcrlcucinas, cntrc las yuc SC CncuCntran 11,-I, 11 .- ;;, 11 .-4, 11 .-5 C
11 .-6 i fit7. 1? .?) . Estas tactorres, quc son importantcs cn la rogula-
cion positisa do la llcnlatopowsis, proceden principalnlento de [as
Milks del cstronla dc la mcclula ()sea, pcro tambicn soil proxiuci-
das pcrr las tirrnlas maduras do las cclulas nlicloidcs y linfoidcs di-
tcrcnciacias . Esistcn otras citcrcinas (p . cj ., I'GFJiI yuc pucticn (:jet
scr una rc-ulacion ncgatica sorbro la 1lcrnatopowsis .
Los neutr6filos y los monocitos

proceden de una celula madre comun
Desarrollo de los neutrofilos
Lcra prcctu- sorcs tie Ions ncutrci1ilo, \' de los fagocitos ntononu
dearCs son las cclulas L'FC G.1. . AI it difcrcnciantiosc cstas cc
IUIas a Icr larger Lie la \i :a quc da lugar a los ncutroiilon, atrasics :ul
\arias trios nlortirlogicas hicn cictinidas . I-ors mieloblastos sc di-
tcrcncian en promiclocitos \ miclocitos, yuc nladuran \- soil li-
bcrados a la circulation cn firrnia do: ncartr6filos . La ditcrcnciacicin
unidirettionlal Lie las Celulas dcscic L!FC-GM pasta ncutrotfos
maduros sc dcbc probablcnlcntc a la adquisicioin do rcccptorres de
tactorcs do crccimionto y ditercnciaci6n espccifcos a Io largo dc
Fig. 12 .2 . Las cclulas madre hematopoyeticas pluripotenciales
las distintas lasts do dcsarrollo . dan lugar a unidades formadoras de colonias (UFC). UFC-GEMM
lluranto Cl I,rotcso yuc Lid lugar a Ion ncutrcifiltrs nldduros, Cn da lugar a todas las celUlas sanguineas con la excepci6n de los
Ids cclulas tan aparecicnclo \ dcsaparcciendo nlarcactorcs super linfocitos . Para que estas celulas opten por una de las cinco vias
ficialcs tic ditcrCnciaciirn C-hs . 12 .3j . I'or cjcnlplo, UFC-Gt\i cs- posibles de diferenciaci6n (es decir, para que den lugar a
megacariocitos, eritrocitos [via BFU-El, bas6filos, neutrofilos o
presa nlOICCLlIaS (:PH de class 1I \ ( :D38, marcddorcs Lie Ios quo: eosin6filos) es necesaria la intervention de IL-3 y GM-CSF (factor
carcccn los ncutroitilos maduros . ()tras n1olcculas de supcrficie estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos), citocinas
adyuiridas duranic cl prorccso tic ditcrcnciaciirn corn ( :1)13, pc- que tambien son necesarias en la diferenciacion subsiguiente
quCnas CantidadCS do ( :1)14, CD 1- Col haptcno l .clcis X l, la in- entre granulocitos y monocitos. La diferenciacion de los
eosin6filos a partir de las UFC-Eo es promovida por IL-5 . Los
tegrina 11 1 CD29, VIA-4 (cadena a Lie (1)49(ij, las imcgrinas neutrofilos y los monocitos proceden de la action de G-CSF o M-
Icutotitarias ( :l)I la, b, c 1 ul) asocidtias a cadcnds 0, dc CD 18,
.
CSF, respectivamente, sobre las UFC-GM . Tanto GM-CSF como
.
hrs receptores del complemcnto 1 los rcccptorres do Fcy CD16 M-CSF y otras citocinas (como IL-1, IL-4 e IL-6) promueven la
. 7, .17 ;, diferenciacion de los monocitos en macr6fagos . La
i t.
Aa .
trombopoyetina JP) estimula el crecimiento de los
Es diticil dcternlinar la icti\i(,iad timciornal Lie los granul0C) megacariocitos . (B = bas6filo, G = granulocito, M = monocito,
tons cn sus ditcrcntcs cstadios do dcsarrollo, pcro parccc probable Epo = eritropoyetina, BFU-E = unidades formadoras de estallido
yuc la funcionalidad total solos SC adyuicra cuando la celula ha eritrocitario .)
madurado conlpICtanlcntc . Esta conclusion SC basa en Cstutlios
sobre Ices sistenlas inmunitarios total y neonatal, clue sc crcc quo:
C61ulas linfoides
Morfologia y marcadores de los granulocitos y monocitos en desarrollo
UFC-GEMM
marcadores monocito promonocito UIU-ViV1 promielocito mielocito neutrofilo
CPH de clase II
CD13
CD14
C015
CD33
CD34
Fig. 12 .3 . Las c6lulas de las estirpes de monocitos y neutr6filos y las molecular CPH de clase II, quc desaparecen en los
se desarrollan a partir del precursor comun UFC-GM . La neutr6filos maduros. Los monocitos expresan CD14, que solo es
diferenciaci6n a to largo de cualquiera de las dos via% tiene como expresado d6bilmente por algunos granulocitos, probablemente
consecuencia la p6rdida de CD34 . Los monocitos conservan CD33 activados.
Desarrollo de los monocitos contras gernlinalcs dc los titliCUlos lintitides SCCUnclarios, Clue SC
Las LT( GM quC tic MtCgran en la s'ia do los monocitos sc trans- puodo ctriginar en clententos ntesenquintales . En cl nx ntcntot del
101-111,111 en printer lugar en n1onoblastos proliterantcs. F.%tos se nacinlicnto las (.DF ca CStan prescntcs en los t6hculos primarios
ditercitcian cn promonocito% s-, finaltncntc, cn monocitos circu- tlc Ios cirgamts htltoitiCS Pcr66COS c, a ciifcrcncia dc otras APC
lantes maduros. Se crcc que Icts monocitos circulames Ccnlstittt- yuc son moi(ilcs, ],is CDF son scsilcs.
tcn urta rcscna quo: sine para rccntplazar a los macr6tagos rcsi- Las CPA aparcccn en cl tinto en trues ntus tentpranas dcl de-
dentes Cn los tcjidos, por cicntplo los ntacr(itagos altectlares. El sarrollo, v su papcl cn la rcstriccio n CPH v cn la sclccci6n timica
C0ttjuntot dc totdots I(ts macroitago sc dcnotmina sistcma ntotnot- implica quc al menots una parts dc cllas dcbc Iraber alcanzadot la
nuclcar fagocitico {\ . cap. 2 ) . madurez en csc montcnto . Sin cnthargo, exta clam quc 1 .1 actis-i-
Al igual yuc Icx ncutrofilos maduros, los monocitos t . Icx n1a- dad CPA cn cstas tares tcmpranas toxlaria not cs optima . Petr cjem-
cr(itagos nlaclurcts Picrticn CI marcadotr (:1)34. Sin embargo, al plo, las rata% rccicn nacidas no son capaccs dc iniciar una rcspucsta
contrario que Icts ncutritfilos, sigucn cxprcsando cantidadcs int dc anticucrpcn frcntc a critrocitots dc carncro, a no scr quc se ICS
portantes do ntolcculas CPI 1 tic class 11 ffia. 12 .31. EStAS m(tlccu intcctcn CPA proccdctttcs do indisiducts adultos (fin . 12 .4) .
las son importantes :a la horn do prcscntar los antigcnos a ]as celu-
las T. En Icts n1ctnOCitcts tanlbicn Puedcn aparcccr n1tICl1os dc Icx
marcadores dc supcrficic do Icts ncutr(ifilos maduros I v f{q . 2.201') . EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Comp ocurrc coil los ncutrotilos, es diticil deterntinar la ca
pacidad tUncional de lots monocitos en sus ditcrentes Cases de En las primeras fases de la vida la concentraci6n
desarrolao . Sin embargo, Cstudios Ilcvados a cabo in vitro cctn de componentes del complemento es baja
detcrminadas lincas cclularcs dc mnutrcs micloides I yuc SC Crcc FI sistcma del Conlplcrncnto Cs otra picza importantc del sistcma
quc rcprcscntan Ciistintcts Cstadi(ts tic la ClitcrcnCidCion tlc Ios n1o- innlunitario innatot, dcscnlpcna tin papcl dc Bran importancia
nocitos) indican yuc la cficacia tagocitica v la citotoxicidad ntc- en la proteccio'tn trcntc a lots microorganismos. SC 11an tiesCU-
diada por rcccptorcs dc Fc s6lo son optima% cn los tnacr6tagos bicrto unas 30 protcinas plasntaticas pcrtcnccicntcs a cstc sist(:-
maduros. Los monocitos dc Ics adultos \ lots rccicn nacidos pros nta f \. cap. 4) . Estas proteinas aparcccn durante cl dcsarrollo del
dUCetl la CitOCIna II .-1 con la ntisma cficacia, pcro la potcncia- fctot, s . sc dctcctan antes quc Las IgM circulantcs ftia. 12_Sj . Su
cion dc tuncioncs inducicia pctr cl I I \y cs tncnor en los nlono- conccntraci(in en CI SUCI- 0 dC Icx rccicn naCidots %UPctnC CI St1-
citots nconatalcs yuC en los dc Ics adultos. 60°%i, dC la sic un indis iduo ldUltO .
EI Itechot do quc Ion comtpomctncs del complcntcnto aparcz-
Las celulas dendriticas probablemente se can cn cl sucro antes yuc las Ig,\l indica yuc este sistcma, junto
desarrollan tambien a partir de las celulas madre Cctn las celulas fagociticas, constituv() cl primer mecanismo dc
de la medula 6sea protcccioin innlunitaria dc lots anintalcs, anterior al Ccsarrollo
Adcmas do lu> macrotagos, la maVctria (IC Ids celulas prcscntador tic los antiCUCrpcts en Cl proccso ctolutisot . P(n- tantot, ell Cicrto
vas dc antigcnos ; (:P._\ l clasiCas, Cntrc las yuc se CnCUCntran las Ce- scntitlo, la ontogcnia rctlcja la filogcnia.
lulas dendriticas titliCUlarcs_ las celulas de Langerhans x las celu-
las interdi`;itantcs, SC Cncucntran presentcs Cn cl nlontcnto del
nacintiCnto . Su origcn sigue sin cstar clam, ttutque es probable CELULAS LINFOIDES
que la nla'oria de ellas protscnga dc las celulas madrc dc la tic
dula 6sca . Una posibilidad cs yuc procedan dc la ntisma cclula Estudios rccicntcs en ratoncs ban dcntostradot yuc cl precursor
precursor, ( :1)34' f (.'F( :-GEMMj. En esc caso, las diferencias lintitidc comun sc origin, cn la nlitad caudal dc la csplactt(tpleu-
mortitl(igicas, citoquimicas y fiutcionalcs sc dcbcrian a intlucncias ra . Estas celulas posiblctncntc migran pctr t is circulatoria 1lasta cl
microambicntalc,, locales, comot la prcscncia dc citotcimas . aun saco sitclino v cicspucs lrasta los organos lintitides primarios,
asi, tambicn cs posiblo quc Ins CPA proccdan dc otras celulas el limo c higado fetales, donde se com-icrten en celulas 11 s. Y. Los
madre t . C(nlstitu\an una cstirpe ditcrente . Una excepci(')n dcsta- IItlfOCitOS nladuros migran hacia Icts tejidors linfoides secundarios,
cada cs la Celulas titlicular ticndritica `(DFl, Iocalizada cn lots dondc pucden responder trcntc al antigCno .
Desarrollo del funcionamiento de las CPA Desarrollo del sistema del complemento
inyeccion de determination de
extraction de F esplenocitos de la respuesta de
esplenocitos de rata adulta y ànt icuerpos Clq
una rata adulta SRBC a una ' mediante el titulo
recien nacida de hemolisinas
C2 componentes
del
complemento
C3 (50-60% de las
concentraciones
C4 del adulto)
C5
J IgM (1-2% de las
IgM concentraciones
del adulto)
1 . SRBC SRBC
solamente 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 nacimiento
gestation (meses)
2 . esplenocitos SRBC
~adu'tos !+ CPA)
Fig . 12 .5 . Momento de aparicidn de los componentes del
complemento en los tejidos fetales humanos . En el nacimiento, las
3 . esplenocitos SRBC concentraciones de la mayoria de los componentes del
adultos (- CPA) complemento alcanzan mas del 50% del valor normal de los
adultos . Por el contrario, las Ig no se producen hasta mucho mas
4. timocitos SRBC tarde .
adultos
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
titulo de hemolisinas SRBC (109 2 )
naamiteros . Una tcz en el tinao y bajo la influcncia del inicrocn-
Fig . 12 .4 . Desarrollo del funcionamiento de las CPA : torno cpitclial, las celulas madre se cnapiczan a diterenciar para
procesamiento y presentacien de Ag . Se inyectaron a varios dar lugar a linfocitos timicos I'cicnoniinados tinaocitos) . Existe
grupos de ratas recien nacidas eritrocitos de carnero (SRBC, del una cierta polenaica accrca dc si las celulas madre clue Ilegan al
ingles sheep red blood cells) solamente (1), una mezcla de SRBC
y celulas de bazo (con CPA) de ratas adultas (2), una mezcla de tinao son cclulas pre-T s no, es decir, si cstan prograntadas para
SRBC y celulas de bazo (sin CPA) de ratas adultas (3) o SRBC y comcrtirse en cclulas T antes dc Ilegar al timo . Aunque las celu-
timocitos de rata adulta (4) . La rata adulta era de la misma cepa las ntadre cxpresara ('1)i, cxisten bastantes datos clue indican clue
quc la recien nacida . Se midis la respuesta de Ab en cada una de soil Pluripotcnciales . Ell cstudios in vitro se ha conseguido ge-
los grupos . Las ratas recien nacidas a las que se inyectaron
solamente SRBC no produjeron Ab frente a este Ag . Sin nerar grantilocitos, ( .PA, cclulas \K, ciaulas B v cclulas naieloi-
embargo, cuando se les inyectaron conjuntamente celulas de des a partir dc los prcCUrssres licniatalxncticos prcscntes en el
bazo con CPA, si que se produjo la respuesta . Las celulas tinao, to que csnfirnaa clue la celula prctinaica originada en la me-
de bazo (sin CPA) y los timocitos tampoco fueron capaces de dula 6sea t clue Ilega al tinao es mtiltipotencial . v
inducir la production de Ab . Esto demuestra que las CPA de las
ratas recien nacidas no son capaces de procesar y presentar
los Ag con eficacia . El desarrollo de celulas T se produce a medida
que se van desplazando los timocitos desde el cortex
hasta la medula
EI tim<~ csti di%idide~ cn Iol,tilillos . (lada uno dc ellos esta for-
mader por una region cortical t una region naedular f v. cap . 3), cn
Las celulas T se desarrollan en el timo las que se enctientran cclulas epiteliales, naacr6fagos y Cclulas in-
El desarrollo se inicia con la inmigracion tcrtiigitantcs proccdcntes de la medula coca y ricas ell antigenos
de las celulas madre ( :PH dc clasc 11 . Estos tres tipos dc Cclulas intcrtienen decisis, a-
El tinu~ ,c dcs,trnrlh a partir tic la terccra (\ en :tlgunas espCcics inente en la diferenciaci6n de los lintocitos T y~ra . I2.b) . Par
tambicn la ctiarta i I)olsa tahngca, cn forma de tin rtidinaento cpi- cjcnlplo, lax Cclulas epitclialcs cspccializadas dc ]as rcgiones pcrj-
telial do origen ecto v endodcrinico que cs colonizado per cclu- tcricas del c()rtex i cclulas -nodriza "" del tinao) conticncn timoci-
las rnadrc trail sportadas por la Sangre . Parece yuc soil ncccsarias tos intracitoplasmaticos cn las vesiCUlas dc su citoplasma, sicndo
rclatit-amcllte pocas Cclulas nradre para gencrar till cnorme rc posihlc yuc intcrtcn,,an cn el proccso dc education timica
perterio dc ccltilas T ntaduras con receptores dc antigens dc cs i X. mas adclantc j . La prinicra zona quc colonizan las celulas naa-
pcciticidad naut tariada . Hat do% capas tic tcjido cinbrionario dre proccdcntes de la medula 6sea cs la rcgjon subcapsular tic[
clue intervicncn en la tornaacicm del entranaado timica, al incnos tinio . Estas Cclulas dan lugar a lintoblastos dc Bran tarnaho clue
en el rat6n : el cctodermo del tercer stirco braquial, yuc forma cl prolitcran actit :uaacnte, son capaces dc renovarse a si mismos t
cpitelio del cortex del tinio, t el cndcrdermo do la terccra holsa ta- dan Itigar, finalnacntc, a la poblaci6n dc timocitos .
ringca, clue sc ditcrencia t da lugar al cpitclio tic la inedula del Hat muC11os ntis lintoiltOS en fast tic desarrollo (85 90%l
timo . cn cl clrrtex del tinao yuc en la medula . Adcrnas, los esttidios firn-
Los estudios cxpcrinacntalcs indican clue la migration dc las cionales y los naarvadarcs dc la sul)crficie CClular indican quc los
celulas rnadrc hasta ell tints no cs tin process alcaterio, sing yuc timocitos corticales son mcnos naaduros que los timocitos me-
cs dcbido a ,cflales gtriinicxacticas emitidas intcrmitcntcmcntc dulares . Esto demuestra yuc las Cclulas corticales migran hacia
por el rudiments timica . Una tic dichas posiblcs scriales cs la la medula, cn dondc nt :uiuran . La matoria dc las Cclulas T naa-
(3? naicroglobtilina, tin csnaponcnte tlel (,PH de claw 1 . I'.n Iss duras abandonan el tinao a crates dc tcllulas poscapilares locali-
p,ijaros las cclulas madrc cntran al timo cn dos o posiblcinentc zatlas cn la region clue limita el cortex t la medula . Sin embargo,
trcs oleadas, pcro no sc sabe si dichas oleadas se producen cn los pucde que existan otras vias dc Salida, Coma los t -asos linflticos .
Celulas linfoides
Posicion y estructura del timo
timocito
cortical
celula en
destruccion
macrofago con
cuerpos
tenibles
septo
epitelio
cortical
celulas
interdigitantes
corptisculo
de Hassall
Fig. 12 .6 . El timo es un organo bilobulado y encapsulado, cada osea, tanto celulas interdigitantes como macrofagos . Los linfocitos
uno de cuyos lobulos principales se encuentra dividido por septos en fase de desarrollo estan estrechamente asociados con las
en lobulillos mas pequenos . El cortex contiene timocitos celulas epiteliales y las celulas interdigitantes, que son
corticales, densamente agrupados y en fase de division activa, que especialmente numerosas en la region limitrofe entre el cortex y la
se hallan inmersos en un armazon de celulas epiteliales que se medula . El timo contiene unas estructuras epiteliales de aspecto
extiende hasta la medula . La medula contiene menos linfocitos, espiral denominadas corpbsculos de Hassall, cuya funcion no se
pero mas celulas presentadoras de Ag procedentes de la medula conoce .
Lie hrcilitcraciern CS cspccifico de la cstirpc de celulas T. Sill cm-

El fenotipo de las celulas T se modifica
durante el proceso de maduracion hargo, la predisposicic'm tic cstos timocitos tcmpranos a conscr-
AI igual que ocurrc cn cl desarrollo do Icn granulcacirc~, Icn 111- tirsc en celulas T yucda dcniostrada por la cxistcncia Lie rcordc-
nocitos, a to Lugca del proccuo que Ilesa desdc la celula m:ulrc h;ts- nacicmcs de los genes do las cadenas (3 do los TC R, asi ccnnc~ pcir
ta la cclula I'llradum aparcccn L dcsaparcccn discrsos m:u'cadorcs la c\prcsi6n del iomplcjo asociado al IY'R I( D3'1 en cl citci
do ,, ditcrcnciacic~n "> Con inaportancia fiuacional . I :I analisis tic los ge- plasma, :uimluc no en la mcmbr:uia .
nes clue codifican los reccptorcs Lie [as celulas I u(9 c 7c6, asi collao
ell Icn Lluc Timocitos de fase 11(intermedios o comunes) . Lstc,s tinio-
otros estudios SC hall cuminado los cambios do los an-
tigcnos Lie la supcrficic Lie la nrembrana, sugicren yuc en cl timo Otcrs 0)itstituscn .tlrCkit'dol' dcl do la, celulas linf6idcs que
existcn al menos dos s'ias tic difcrcnciacicin do ]as celulas T. Noi Sc ccmticnc CI Limo en ull mWu»entc~ dAdc~- tic caractcriian por la
sabc si cstas dos sias son cccmplctamentc indcpcndicntcs, auncluc al,aricicin Lie marcaLiorcs do supcrficic adicicmalcs, como ( :DI,
parece inns probable que diwrjan a partir de una via comull . asi como por la cxprcsion simultanca Lie (:D4 s ( .Dl; ell la mis-
Sol:unentc una pcqucna proporciun do lintixitos timicos madu- naa celula (por to yuc se dcncnninan celulas -dcablcmcntr positi-
ros, mcncn' cic[ 1"6, cxprcsan cl T( :R ;, ti . (:asi todos los tinlLnitos Sc sas" , 1, sicndo ncgatisos CD44 s (:I)25 . Ell cstos timocitos in-
diterencian dando lugar a celulas ion TCR ufl, yue ccnlStitus en la termedicas sc rcordenan Icas genes yuc codifican la cadcna a do los
masoria do los fntiicitos T 1 >9TI,i que se encnentran en los tcji- C('R ; en la supcrficie cclular sc cxprcsan pcclucnas Calltidadcs de
dos linfoicics sccundarios s en la circulaci6n (c. caps . 2 ) 3' . las Li()s cadcnas del receptor up, asociadas a polipeptidos Lie] com-
Los analisis tcnotipicc>s hall dCm0Strado una scric Lie cam- plejo receptor antigenico ( ;D3 .
bios sttcesisos a to largo del [VOCCSCi de maduraci6n Lie has celu-
las T Lic los antit;cnos do supcrlicic de la nicnibrana (kq. 12.'1. De Timocitos de fase 111 (maduros) . F'stos time>citos prcscntall
fbrnaa simpflicada, cstas sariacioncs trnotipicas SC ajustall al si- imporramcs camhios fcnotipicos, cim-c los Lilac Licstacan la dcsa-
guiente naodelo trifasico . paricicin tic ('I)1, la prcsencia ell la ntcinbrana iclular Lie ( .`1) ;
asociado con ulla Bran cantidad do TCR uji la diferenciacicill ell
Timocitos de fase I (tempranos). Esta talc SC Isucdc dis idir ell den stibpohlaciones celulares, una de las ctmlcs cxpresa C,D4 Y la
dos estadios . En IIrillcihio I .as celulas expresan CD44, CD25 . otra C.DS i;positivos scncillos) . En csta fast, la masoria do Ices ti
Son ('1)4 , ( D8 tCIuLas dohlcs nc`;.ttirasl s 1(>S genes para 1'C:IZ ntocitos carccell tic ('1) .;S v del receptor Lie transtcrrina,' son
1
nwestran ccnafiguraciom do linca germinal . Fil cstc estadio las ce- practicamcntc indistillguiblcs tic las celulas C maduras circul .ut-
ell
lulas pueden originar otras lincas Is'. .anrcs~. En CI scgundo csta- tcs. Codas las celulas prcscntcs la medula cxprcsan cl receptor
dio ]as Celulas picrden ('D44, pcro %igucn sicndo dcabIC ncgatis as (11144, yuc sc crcc yuc csta rclacionado con la migration \- cl
para (-D4 s- (:D8, con rccirdcllamiCllto Lie la cadcna (i del C(K ascntatnicnto ell los tcjidos lintiiidcs pcritcricos. La sclcctina L
Exprcsan ( :D3 dSOtladu do T('R citoplasmatico, pcro no do su- tanabien sc cxprcsa en csta Case .
pcrficic v ya cst:in compromctidas para SCI - celulas T. Estas Celu
Las cxprcsan CD ;', (.D2 s ('D;. Los marcadc>rcs do prolitera- La diversidad de los receptores de las celulas T
ciein, como cl receptor Lie transferrina (CD7I I s ( .1)3 .S (un es generada en el limo
ell
marcador prcscntc todos Ices prccursorcs Lie celulas Itcniato- I,as celulas T ticncn que rronukCr una amplia saricdad do anti
poscticas ell has tries illiciales do diterenciacicm'i, tambien Sc cx- v,cncn difercntes . Icas genes do Icn IY :R cut s vi rxhcrimrnrua
prcsan ell esta Ease . ()hserscsc yuc ningumi do Ices marcadores fcnomcnos Lie rcccmibinacic'm sennatica durantc su desarrollo ell
Maduracion de las celulas T humanas
c6-ex del timo medula

marca- del timo celulas T
dores fase pretimica circulantes
fase I fase II fase III Fig. 12 .7 . Expresion de marcadores en las
celulas T humanas a to largo de su proceso
reordena- -~ de desarrollo . TdT (desoxinucleotidil
miento del II transferasa terminal) es una enzima que se
gen TCR u encuentra en las celulas madre del timo, es
menos abundante en las celulas en fase II y
desaparece totalmente en las celulas
moleculas medulares. A to largo del proceso de
expresadas diferenciacion aparecen varias
glucoproteinas de superficie . CD1 ester
Tdt presente en los timocitos corticales en
CD44 fase II, y desaparece cuando las celulas
alcanzan la medula . CD2 y CD7 (el marcador
CD25 ` universal de celulas T) aparecen en fases
CD3 muy tempranas del proceso de
diferenciacion y se mantienen incluso
yciTCR cuando las celulas maduran totalmente . CD5
ul3TCR tambien aparece en fases tempranas y
persiste en las celulas maduras. CD3 es
CD4 expresado en primer lugar en el citoplasma
de [as celulas en fase I (cito), y mas tarde en
CD8 la superficie celular, al mismo tiempo que
los TCR . Las cantidades de CD3 de superficie
CD1 y de TCR u(i expresadas en la mayoria de
CD7 celulas en fase II tienen pequena dimension,
pero dicha densidad aumenta en la fase III .
CD5 CD4 y CD8 se expresan de forma simultanea
CD2 en fase II (doble positivo), pero durante la
diferenciacion a celulas de fase III se pierde
CD38 ono de ellos (positivo sencillo).
rl unlit, yuc clan hitgar a los genes tirncionales dc los ditcrcntcs re- dus, junto con las recclttores subntgados dc 1 .11, Celulas Pre-R
ccptorcs cic las cclulas'1 f\ . cap . 8) . Las cadcnas 13 y 6 cst5n co- i o,. mas adclante ;i . ell la protliteracioin, maduraCion s sC1000ictn cn
diticadas por segmcntos genicos V, 1 v J . Las cadcnas a v Y solo las prinicras Loses dcl dcsarrollo lint6citariot .
utiliz :ui segmcntos V ~ . J. Lots genes I'( R yuc sc reordcn,ut pri
ntcro durante cl desarrollo dc las celulas T soil lets yue CodifiCan En el timo se produce la seleccion positiva y negativa
t mas tardc to haccn los genes dc ],is cadcnas (3 v u. de las celulas T en desarrollo
.
las cadcnas
Mcdiantc la combinacioSn alcatoria dc Icts ditcrcntcs scgmcntos $eleccidn positiva . Las celulas l solo rconurccn lots pcptidoos
genicots sc cotnsiguc tin gran numcro dc reordcnacioncs produc ,tntigcnicots Cu .utdot soil prcsentados por CPA v sc cncucntran
pep_ aso~ciadots a nxtlcculas dcl propao (.PH IN . caps . 7 \ 9 i . En rcali-
tiUS . F.staS dan lugar a la cxprcsi6n dc ditcrcntcs sccucncias
tidicas cn [as rcgioncs xariables dc amhas cadcnas dc lots T( R. dad, las CCIt111S 1' rCCOnetCen do forma -dual- a los pcptidoS .ui
Los timocitos cn Icts yuc SC pradUCen rcordcnaciotncs not pro- tit cnicos )' a la region polintorfica dc las moleculas C.PH f CD4,
ductixas son cicstruidots . (;onto SUCCdc ell cl caso~ del receptor dc yue apvccC ell algunas subPoblaciomes cic CdulaS T, tambien se
],Is Celulas R, dos genes i genes dc actixaci2tn do la rccomhinacioin litre a las moleculas dc claw 11, pero net a traxes dc su region po-
R.~(i-l ~. RAG-?? ticncn nlUClta importancia cn cl proceso dc limetrtica > . La seleccion positica ~ dcnominada tambien educaCi6n
rcorrdcnanticrao, que culmina en la producci6n de di\rcrsos re- timical garantiza yuc s6la SC sigan desarrollando los TCR que
ccptorcs antigenicos dc las celulas T (\ . cap. ' ) . presentcn una afinidad ntodcrada Potr laS moleculas (;PI I pro-
Al principiot, las celulas solamcutc cxprcsan una PCCluCna can- pias . I lay datos yuc indictn quo: en la seleccion positixa intcrxiC-
tidad dc 'IY :R ell su superficie . Esto ocurre en la zona situacia nen [as celulas cpitehalcs dCl limo, yuc cn cstc caso se compotr-
cntrc la region subcapsular y cl cortex czterno del timo, en doll- tan como CPA 13 .8). l as celulas T quo: prcsentan afinidades
dc las celulas prolitcran actixamcntc. mug alters o mug hajas pctr las ntalcculaS ( PH propias expert
ntcntan un proceso dc apoptctsis'' urn destruidas ell cl cortex . I .t
Formas «alternativas» de TCR durante el desarrollo apoptosis cs un , stticiciio» pro`;ramado, hasado cn la actixaci6n dc
Estudiots coat ratonus transgcniots hall dclnomradot yuc ell las ta- nuclCasas Cndoigcnas yuc provocan la tragmcntaci6n del .A1\
scs iniciaies do la ontogcnia Ias celulas I pucdcn cxprcsar torntas i ;firi. 1?. 91 .
altcrnatixas Lid complcjo TCR, yue Pueden CStar impliCadas cn la Las celulas T Ccm rcccptorcs dc afinidad intcrmeciia no Su-
transduccioin dc scnalcs yuC controlan cl dcsarrollo . Los dimc- fi-m apoptctsis, Sino yue sothrcxisrn V Siguen madurando.
rcts TCR(3 sc asocian con (a)3 cn auscncia de TCRu, las cadc-
nas - l (Rli pttcdcn aparccer en la SupCrficie celular conto prettci- Seleccidn negativa . :\Igunas dC las celulas 1' yuC superan cl
title net l,r()CCSCt dC SCICCLIoin PotSiti\-.t Pucdcn power rcccptorcs que rcco-
nas ligadas a P1 i P1 = tostatidil inotaitotl Y, sc asociali coil
('1.;. Las cadcnas - IY .RP dc superficie sc puccicn asocial- Corn tin nozcan compotncntcs propias net rclacionados con cl CPH . Estas
coxnplcjo CD3 incctmpICtot yuc s6lo tienen Y, d s, s, pcrot sin ; y celulas son climinadas mcchantc tin proceso dc ., sclcccicin ncgati-
rl \ carcntc de cadcna 1(-Rot . Pctr ultimo, una gluCoprotcina de w-, yuC SC prodUCC ell la region m ;is profunda dcl Cortex, Cn la
,' kdal rccicntcmcntc descubicrta s, ligada a las cadcnas TCR(i cn zona limitrote cntrc cl cortex y la medula, \ cn la propia medula .
las celulas pre-T pucdc scr la candidata cotnut -cacicna a suhro Los timocitos intcracciotnan con anti gcnos propias prcscntados
gadal, (cacicna u pre-T ; I . Esters reccptorcs podrian estar implica- Por [as Celulas intcrdigitantcs . S6lo SC PCrntliC Continual- CI proceso
Celulas linfoides
La restriction CPH de las celulas T se produce en el timo
respuesta
proliferativa de respuesta
celulas T tras proliferativa a las
trasplante de " reconstitution
irradia- -- con I exposition, exposition a HL CPA de cada ceps
timectomia de timo fetal a HL tipo de timo progenitora
un raton b - k de haplotipo'--, cion medula en superficie de tipo de fetal
conocido ` osea b , k CPA para amhos raton trasplantado
haplotipos II-2'' H-2r
prow+~rutoores
bxk bxk
_
bxk
bxk
bxk k - ++
bx k k (tratado con dG) - ++
lobulos de timo fueron incubados antes del injerto con

Fig. 12 .8. Los ratones receptores (F,[H-2b x H-21 1) fueron
desoxiguanosina (dG), que destruye las celulas intratimicas de la
timectomizados, y despues se les trasplantaron timos fetales de
estirpe macrofagoldendritica . Las conclusiones mas imporlantes
14 dias de diversos genotipos. A continuation fueron irradiados para fueron : 1) el entorno del timo es necesario para que las celulas T
eliminar sus poblaciones residentes de celulas T, y despues fueron
aprendan a reconocer al CPH y 2) las celulas dendriticas y los
reconstituidos con medula osea F,, para proporcionarles celulas
macrofagos de la medula osea (eliminados por tratamiento con dG)
madre. Tras la estimulacion antigenica (hemocianina de lapa, HL) se no son necesarios para este proceso. (Adaptado de Lo D y Sprent J,
determinaron para cada cepa progenitora las respuestas
proliferativas de las celulas T de los ganglios linfaticos frente a HL Nature 1986 ;319:672 .)
presentada en la superficie de CPA. En algunos experimentos los
do tnaduracion a I((s tinlocitos yuc no rcc(,n((ccn anttucncn pro algunas Celulas 1' aut(u- rCaCthas puCdcn sohreti\ir, cs ncccsaricl un
pios . H rcsto cxpcrinlcntan apoptosis \ son dcstruidos . Fst(u, asi mccanisnlo adici(mal para csitar yuc pucdan atacar al propi(( (x
conlo cl rcsto do IaN Cclulas apoptuticas gcncru{as Cn CI tinl((, Sot1 ganisnlo . Los datos ohtcnicios recicntcnlcntc cn cxl)crinlcnt((,
hlgocitlCios cn las pr(1tiuldidadcs dcl cilrtcx por ntaCr()tag((s con con stones transgenicos sugicren que la inaCticaci(in peritcriCa tic
So, pucde IICSar
Cucrpos tcnihlcs . Rccicntctnctuc, se ha cicnlostrado cspcrinlcn- las Celulas 1' aut(trrcacti\as (t()ICr,1tjCl, pCritcriCaI
t:tlnlctuc la esistencia de sclecci(in negatisa (cicnonlinada tanlhicn a call() mcc{iantc dos mccanismos ditcrcntcs :
tolcranCia central ) n1e(ii :ultC CStlttiiOS Cn stones, cn los yuc a to " Rcgtfaciiin ncgatisa do IOS IY .R \ LIC ('DS (Cn las cclulas ci-
largo cicl cicsarrolk( timico se han chnlinado cicrtas tittllfias Vji t(1toxicasl, do: tal tilrnla qUC las cclulas n(1 s()n capaccs tic in
mcciiantc dctcrnlinados supcrantigcnos CnCV)gcnos 1'( . Ca[) . 13'I . tcraCci(mar con los autoantigcnos diana.
T(-R . ') [as cclulas " Anervia, (ichido a la auscncia de scnalcs actinadoras SCCUnda-
En esta fase do: nladuracic,n iCD4' ('1)8"
T comictuan a cxl)rcs.tr gt;u1dcs CantiC{aCIcs tic l`( at, N pict-LICn rias cscncialcs l)r(nedcntcs tic las cclulas Chum, por cjcntplo a
unodc los ntarcad(trcs ( :D4 (1 ('1)8, C(n1 I() yuc SC Comicrtcn cn tralcs do CD28 .
tinlocitos ntaduros < " posititos para un S((I() nlal.C.u1or~~. Estas Sulh- La tolcrancia pcritcrica sc cstudiara con nias cictallc cn cl Capitt1-
.
pohl:lcioncs inticpcndicntcs do: cclulas ( :1)4- 1 ( :1)8' posccn rc- lo 14 .
ccptorcs (ic ascnt:unicnto cspccializados i conic) (D44 I r se diri
gcn a las rcgjotlcs t1C MILLIS 1' do: I(1s tcjidos litltoidcs pcritcricos,
Ill dondc actuan principalnlcntc C(nr1(( cclulas I' nladUras -cola-
boradoras» t, -citotoxicas>-, rcsl)ccti\ anlcnte. (\kilos dcl 5'%, do los
rinlocitos Ilegan a ahancionar cl tinlo . F:I rcsto soil destriliCIOS
cotno consccucncia do: los pr(tccsos do: sclcccicin (lint. 11 .1(I) o ante
la inlp(xihiliclacl do cxprcsar rCCCI)an-rs t1r antigen().
Funciones de las moleculas de adherencia

y de las citocinas en el desarrollo timico
Sc ha dcnl((strac{o yuc la ad11CS1('(n CIc los tinl()Ciun en I)r(K CS(( tic
n1aduracion :t I:ts Celulas cpitchalcs y acccs((rias cS C,Cncitl para cl
desarrollo de ],is cclulas')' . Esta adllcsilm csta mediada por intcr-
acciones cntrc n10IcCUlas de adhcrcncia c(mtplcnlcntarias, Como
CD2 t. I.FA-3 iCD581 o I .FA-1 (( :DI la, CD 18} o: RAM- I
CD54 ~ .
Fstas intcraccioncs indUCCn 1 .1 produccil)n tic Ian Citocinas
.
11 .-1, 11--3, 11 .-b t (1Ì-('SF, quo s()n ncccsarias para la nradura- 2
ci(in do: ] .is celulas 1 Cn cl timer. Los tinlocitos prcc((ces tanlhicn
czprcsan rcecptorcs para 11 . 2. FSta CitoCina, junto C(1n otras n1o-
lecttlas, pr(ltttLIOC la proffcracion cclular que se produce princi- Fig. 12 .9. Apoptosis de celulas tfmicas. 1) Se trataron
cultivos de lobulos de timo fetal con anticuerpos anti-CD3 . De esta
paltncntc cn la rcgi(in SUbCapSUlar v cn cl c()rtcx Cztcrno . forma se simula la activation a traves de los TCR, por to que se
desencadena el proceso de muerte celUlar programada
Algunas celulas T se desarrollan fuera del timo (apoptosis). En esta microfotografia electronica se muestra la
La selection negativa se puede producir en la periferia intensa concentration de cromatina nuclear en los n6cleos
apoptoticos (A), que contrasta con la cromatina dispersa de los
No todas IaS Celulas h Att(,rreaCth as son Clinlinadae Ciurantc CI nucleon normales (N). (Por gentileza del Dr . C. Smith.) 2) El analisis
(icsarrollo cn cl fins(
. Prohahlctncntc csul cs tichido a yuC n((
del ADN procedente de celulas apoptoticas mediante electroforesis
todos los autoantigcnos son capaccs do: dcsplazaru a trascs do en gel de agarosa muestra el patron tipico, ordenado y en forma
los tcjidos tinlicos . 1'ucdc yuc la harrcra cpitchal dcl tinlo tanlhicn de escalera, a que dan lugar las bandas de fragmentos digeridos.
inlpida cl .uccso a :tlgunos anrigcnos Circuluntcs. I'or canto, conto
Diferenciaci6n de las celulas T y selecci6n positiva Desarrollo de las celulas T fuera del timo
y negativa en el timo >unciur Id t;rut nra,orri .t dr Ids iclulas * 1'11(),C harden ditcreni tdr
Cn auecnCid do un 61111) tunCional, SC ha ciCtCCtado un pcquciio
e vas o nlr?SPngUir'a
ntintcro dc celulas mochas,eccs de origcn oljgoclonal ) ion Io15
tnarcadorcs caractrristicos do ],is celulas - I - cn r ;uoncs atimicos
(<~desnudors- ;~ . No SC I,ttcdc e\duir la posibifciad dc quc cstos
ratonrs pencan una acti,idad timica residual . Sin embargo, cada
4 8'° celula nodriza ,rz hay m ;is datos experinlcru;tlcs quc sttgirrrn CIUC, Cn ausencia
4,08' - - del- timo
4-8-_ .Ic tinao, Ios precursorrs do la mcdul;t 6sca sc pueden cstablecer
region
sub- cn cl cpitcho mucoso s. madurar, dando lugar a celulas 'I' fun-
capsular cirmalcs con T(,R yF, c hrobablcntrntc tambien con T( .R u13.
La inlpo~rtancia quc I,ucdr tcncr cl dcs.trrrrllo r\tratinlico cn ani-
naalCS due poseen un tinlo normal teuia,- ia no csta clam .
reordenacion
productiva del TCR cortex
reordenacion Las celulas T de los recien nacidos son inmaduras
no I a ma,r>rra tic Ids celulas I prcscntc, cn sangrc ncc,itat ;t( slln
productiva ('l)4 ;RA', una obscr,-aci6n quc crmfirma clue aim rnr Iran csta
+4 - 8'CD3TCRR blccido contacto con ningtin antigcno . Adcnlas, la production do

IFNy ('v probablcnlcntc tambiul dc o tras citocinas) tras la c\po-
Ids
nn -I siCitSn do Ota1 MIA f ;1 cli,ccsos dntigenos CS nlcnor qur I ;t dr
no
nn . 0 - PH .i, l,i 1
Ids cclulas T dc Ices adultos.
Las celulas B de los mamiferos se desarrollan

en la medula 6sea y en el higado fetal
I .os ntamilcro,s carcccn dc un r~r~ano aisladrt rshrcdjor tiara llc
macrofago sar a Caber la linlitho,csis dc Ids celulas 13 . Por cl comtrario, cstas
rec-nc con cuerpos celulas SC dcsarrollan directanterac en LA tejido hcnaatopoVetico
..Igan autoartig1ii tenibles
- dcl higado total I 'q . 12 .11;1 a partir dc ]as celulas madrc linfoides,
r- - Fig.
no (selection negativa) a partir dc las 8-9 scnlana% dC gestacio'tn cn Ion SCI -CS humanos y bajc
de los 14 dias Cn los stones . Mas adclante se dejan dc producir met
celulas li cn rl higado, y cl ccntro dc produCCi6n pasa a srr la esqt
Drs.
medula Osca durante Cl rcsto de la silo dcl indi,-iduo . Fsto tant- ocur
bicn cs cicrto cn cl caso dc otras estirpcs hcntatohoscticas, conlo mad
Ids clue dan Itrgar a Ion critrocitos, los granulocitos, los tlltntoci- inter
inmi
tos N' ],is plaquctas. Existcn datos rccicntcs clue inciican quc Ions
progenitorcs dc Ids celulas 11 sc cncucntran tambien cn cl trjido
ontcntal dc Ion fetos murinos s . llumanos . Toda, is no sc sabc si es-
tos progcniton- cs sic Ids Ccluhs 13 aparcccn :uucs o dcshucs dc Ion
qur sc drtectan cn cl higado fetal . So %7
osea,
Fig. 12 .10. En este modelo las celulas T pretimicas son atraidas La production de celulas B en la medula osea no ocurre rctict
hasta el rudimento timico y penetran en el mismo . Proliferan bajo en regiones definidas tnida
la region subcapsular y clan lugar a grandes linfoblastos, clue se
Los prort~cmtoxcs dc Ids ccluhs B sr ACUHrul;ut CH la medula osea dctlo
replican y generan un conjunto de celulas clue comienzan a
diferenciarse . Mochas de ellas estan asociadas con celulas alrrdcdorr Girl hcriostio intcrnot dc hs laminillas oscas. (;ada ono dc rctict
nodriza del epitelio timico (TNC, del ingles thymic nurse cells), cstos progenitorres puede clar lugar, desdr el Illollicillo L , -. la alL ;ir
aunque el significado de esta interaction sigue siendo motivo de reordenacion dc Iols genes dc jnntiutoglobuljnas, a 64 celulas Ili- miofi
discusion. En esta region, )as celulas expresan en primer lugar
jas. Est;ts ntigran hacia cl ccntro, dc la cacidad dcl 11LICSO csponjor tllo ti
CD8 y mas tarde CD4, ambos en bajas concentraciones . Tambien
reordenan los genes de sus TCR, y pueden expresar pecluenas rinlet
cantidades de los productos de estos genes en la superficie trol ;u
celular . Las celulas en maduracion migran hacia regiones mas
IL-7 .
profundas del cortex, en donde se adhieren a las celulas
epiteliales corticales, clue son alargadas y ramificadas, por to clue procc
disponen de una gran superficie para establecer contacto con los
timocitos. Durante estos contactos, los TCR de los timocitos son Las c
expuestos a las moleculas CPH de las celulas epiteliales. Esto
de se
conduce a la selection positiva . Las celulas no seleccionadas
experimentan apoptosis y son fagocitadas por los macrofagos . La nt
Durante la migration de los timocitos desde la region nlcdu
subcapsular hasta el cortex profundo, aumenta la expresion de
CD3, TCR, CD4 y CD8. A continuacibn, se eliminan los TCR a so* i IH
til11oL
apopt
autorreactivos mediante el contacto con auto-Ag presentados por
las celulas interdigitantes y los macrofagos presentes en la medu
region limitrofe entre el cortex y la medula, en un proceso I ;ts B
denominado selection negativa . Puede clue las celulas epiteliales clue si
de la medula tambien intervengan en este proceso. Finalmente se 4C lie,"
for to
obtienen celulas clue expresan CD4 o CD8, clue se dirigen a la
periferia a traves de vasos especializados situados en la region de los gC
union corticomedular . (Puede clue en el cortex tambien se Fig. 12 .11 . Corte de higado fetal humano, an el clue se Ids B
produzca un proceso de selection -legativa, en el clue se eliminan observan los islotes hematopoyeticos (IH)- Las celulas madre el baz,
las celulas cuyos TCR presentan una afinidad excesiva por las hematopoyeticas se reconocen en los sinusoicles (S) entre las
-oldu
moleculas CPH propias.) placas de hepatocitos (H). (Por gentileza del Dr . A. Stevens y el
profesor J . Lowe .) ,bt
C
Celulas linfojdes
Modelo de diferenciacion de las celulas B en la medula osea
io celula B
progenitores pre-B inmadurafmadura
a5
Ds
OS
da
as
:cr
11
t(1 .
ni-
IS
;on
ita -
I dc
po
1 dc
11c-
:Stas
'hilt
ides, Fig . 12 .12 . 1) En esta microfotografia electronica de barrido a maduran y dan lugar a celulas pre-B, la mayoria de las cuales
bajo aumento se observa la arquitectura osea y su relation con la mueren y son fagocitadas por los macrofagos de la medula osea,
(os
medula osea . La cavidad recuadrada se ha dibujado que contienen cuerpos tenibles (con hematoxilina) . Las celulas que
iticir esquematicamente a la derecha . (Por gentileza de los sobreviven siguen madurando y alcanzan el seno venoso central .
,cr la Drs . A . Stevens y J . Lowe .) 2) La linfopoyesis de las celulas B La asociacion con las celulas reticulares y la presencia de citocinas
Will ocurre en ]as cavidades de hueso esponjoso, progresando la como IL-7 son esenciales en todas las fases de maduracion de las
maduracion en direction radial hacia el centro (desde el periostio celulas B . (Adaptado de D . Osmond y R . Gallagher, Immunol Today
onto
interno hacia el seno venoso central) . Las celulas progenitoras 1991 ;12 :1-3 .)
noCi - inmaduras adyacentes a la capa celular del periostio interno
ic los
cjido
si cs-
ic los
so t' son s'crtidas a la luz de tin sinusoidc t enoso. Ell la medula conticnc aproximadarricntc 7,5 x 10 celulas 11, una Bran pro-
(,)Sea, las celulas B madur :ul ell estrccha a%ociaci6n con las celulas porci6n de [as celulas pr(tducidas debt morir, probablcnicntc en
urre reticulares del estronia . Estas ultimas se encuentran cn Lis proxi- la Iase pre-B N' dcbido a rcordcnaciones no productiv-as dc los ge-
midaties del periostio interno N' adosadas al seno central, dondc sc nes do los reccptores o a la presencia dc reccptores autorrcactitos
:a osea denominan celulas reticulares adtentieias (_/iq. 12 .12 l . I as celulas para innwn()gl(thulinas .
rno dc reticulares posecn caractcristieas fenotipicas mixtas, prescntando
c := la al~-in parccido con los tibroblastos, las celulas endotclialcs y los Las inmunoglobulinas son los marcadores
LIS hi - miofibroblastos . Producen col :igerio dc tipo I\', laminina y el mis- caracteristicos de la estirpe de celulas 8
)(xljo- nio tipo dc acting propio dc ]as celulas ntttscularcs liras . Ell czpc- I .as celulas native linti)idcs, yuc c\presan - 1'd'1', pr()lit~ran, se di-
rintcntos in vitro se ha dcniostrad(t tluc las celulas reticulares coil fercncian ~, reordenan dc sus genes dc inrnunoglohuline i \ . cap . ti i,
trolan la ditercnciaci(in dc las celulas B mcdiantc la producci(tn dc para d :tr Itrgar a celulas pre 11 yuc CXpr'CS :ui cadcnas pesadas )t en
IL-7 . Las celulas reticulares athenticias pucdcn inter\enir en cl su cit(tplasma . Ah-utms dc estas celulas pre 11 tambien expresan
proccso dc libcraci(in al SCno central do LIS celulas 11 nraduras . pcclucnas canticiatics dc cadcnas u cn stt supcrficic, asociadas a
cadcnas li , eras 'IStthroL,adas», V I f.. ~' i .5 (~ . nris adclantc,
Las celulas B tambien son sometidas a procesos Ail . 1?.13 cn la yuc SC mucstra till modclo de la estructura del
de selection receptor dc la MULL pre 11 ) . En csta Ease del proccso va se ha
I .a ma,tria de Ia> ciltilas 11 int :is &I yuc maduran en 1 .1 pr(tducido la exclusion aMica tic Itts genes tie inmunoglobulina
mctiula (isca no alcanzan nunea la circulation, sing que i,como los paternos o matcrnos . Sc tree clue las celulas pre-B cn fire dc di-
timocitos,i Sufi-en till proccso dc mucrte celular programada o ferenciacion dan lugar a otras celulas pre-11, nris pequenas . l'na
apoptosis, y tcrminan sicndo fagocitadas por los macrhtagos dc la X'ez yuc la celula R ha sintetiz :ulo sus cadcnas ligeras, yuc puctfen
medula (isca . Sc ha sugerido que las intcr ciiuncs cntrc las celu- scr dc tipo is o i., qucda dctinida ya su cspccilicidad, yuc cs la dc
las B y el cstrotna pucdcn cjcrccr tin tip( dc ,clccci6n positisa, su receptor tic antigeno IgN'IS . Por tanto, una MULL 11 S610 pLlc
que sirva para rcscatar dc la rnucrte eclular programada a till sec- de Sintetizar tin anticucrpo espccitico, till dogma central dc la
tor minoritario dc celulas B con rcordcnaciones pr(tductivas dc teoria dc selection clonal sobrc la production dc anticuerpOs . En
Ins genes dc innutnoglohulina . l .a selection neg,iti\ a dc las celu la fast dc desarrollo pre-B tambien SC encucntran prescntes [as
las B aut(trreactivas sc puede Ilc\'ar a cabo en la mctiula ()sea () cn molcculas Iga c Igl3 I; ('DI 9a y b), asociadas a las inm inoglohu-
:e
madre d bozo, organo al clue sc dirigcn la mayoria tic [as celulas 11 rccicn linas dc supcrficic . En la fgnra 12 .1-1 se mucstra till csyucnta dc
as -oducidas clurante la vitla total . la ditercneiacion de las celulas B, en el clue SC indurc int'trmaci(in
y el Mcdiantc datos cincticos sc ha cstimado clue till raton pro acerca de la expresi(Sn dc las inmunoglobulinas y de algunas cttras
diariamcntc unas j x 10 celulas B . Cwiio cl halo del rat(Sn molccul :ts importantcs .
Modelo de la estructura del receptor de la celula pre-B
VH ~6~Vpre-
i
Cadena
pesada i~
'Cp2
Fig. 12 .13. El receptor subrogado de las celulas B esta compuesto
por una cadena pesada u y proteinas i.5 y V ,r (cadenas ligeras
subrogadas) unidas entre si de forma no coXente. El 1.5 se une
mediante enlaces covalentes con el dominio Cpl . Se ignora la
funcion del receptor de la celula pre-B, pero (igual que el posible
receptor pre-T) puede intervenir en fases iniciales de la
diferenciacion, seleccidn y proliferation. Los puntos azules
corresponden a sitios de glucosilacidn .
Diferenciaci6n de las celulas B
celula madre celula pro-B celula celula B eel. plasmatica

celula B celula B
linfoide (progenitora) pre-B madura
activadai
blastica I de memOfla I (eel . productora
d e anticuerpo)
)
IS-
IgM', IgD- IgG', IgA' Ig'
de superficie I de superfici e 1 citol)lasrnatica
acontec.1- reordenamientos
mientos de [as cadenas u < -~
geneticos
reordenamientos
de las cadenas h/i- conmutacion e
hipermutacion de Ig
moleculas
expresadas
production de V p,P-af}.5
Tdt
CPH II
CD10
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD25
CD38
CD40
CD72
PCA-1
Fig. 12 .14. Las celulas B se diferencian a partir de las celulas fase de proliferation, activation y transformation blastica, dan
madre linfoides, dando lugar a celulas B virgenes, que en lugar a celulas plasmaticas o de memoria . Las de memoria y las
presencia de Ag se pueden convertir en celulas de memoria o en plasmaticas se encuentran en tejidos linfoides diversos . La
celulas plasmaticas. La localization celular de las Ig se muestra en desoxinucleotidil transferasa terminal ITdt) es expresada en fases
amarillo . Los genes que codifican los Ab se reordenan durante el MY tempranas de la ontogenia. Tambien se muestra la secuencia
proceso de desarrollo de las celulas progenitoras . Las celulas pre-B de aparicion de otros marcadores importantes de la superficie de
solo expresan cadenas tr citoplasmaticas . Algunas pueden expresar las celulas B. PCA-1 (el antigeno-1 de las celulas plasmaticas) solo
dichas cadenas pesadas asociadas con cadenas ligeras subrogadas se encuentra en las celulas plasmaticas. CD38 es un ejemplo de
(fig. 12.13) . Las celulas B inmaduras poseen IgM de superficie, molecula que aparece en los progenitoras mas primitivos,
mientras que las celulas B maduras presentan otros isotipos de Ig . desaparece y, finalmente, es expresada de nuevo en las celulas
Ante la estimulacidn antigenica, las celulas B proliferan y, tras una plasmaticas totalmente diferenciadas.
Celulas linfoides
Expresion de los receptores de citocinas a to largo del proceso de desarrollo de las celulas B
celula B
marca- celula madre celula pro-B celula celula B celula B celula B celula
activadai
dores linfoide Iprogenitora) pre-B inmadura madura de memoria plasmatica
blastica
--B-GFR __
H-BCGFR
IL-1R
IL-2R
IL- 3R
IL-4R
IL-5R
IL-6R
IL-7R
Fig. 12 .15. Toda la vida de una celula B, desde la fase de celula desempena un papel importante en la iniciacion del proceso de
madre hasta la de celula plasmatica madura, esta gobernada por las diferenciacion de las celulas B. Actualmente, algunos de estos
citocinas de su entorno. Sus citocinas son expresaclas por las receptores se incluyen en la clasificacion CD (v . apendice) .
celulas B en diferentes fases de su proceso de desarrollo . IL-7
En las celulas B en desarrollo aparecen marcadores tic ntancras tlitcrentcs. En antbos casos, cl tratannicntoo Coon ,tttti-
de superficie caracteristicos Cucrl)os anti IgM oo can antigcno Prowca la pcrdida tic Las Ig :\IN,
A iu large tic la ontrr~cnia tic Lu Celulas B sc proclucC ulna Nrcnrrn- qtr t1uedan recul,icrtas t- SUti -Cn tin proceso tic cii(iocitosis . Sill
tic Cane rntl)M-goo, tl CultiUrLIS, S 61o las CCIUIas 11 nt .uluras s- uClsrn a sill-
cia tic rcoorticnacioncs tic loos genes tic innttntoglobulurts s
bios tcnotipiccn parccida t Lt ticscrita cn rl caso de Ias celulas 1 . I- :is trtirar It Ms Ifiy . 12 .16''x . La poosibilitiad tic inducir 1 .1 pcrdida (ICI
reordrnaeiunes tic Ills genes tic Ias c:uirnas pcsadas sc 1)roxit.CC I receptor tic antigcno dc ] .is CClulas h inm.tdurd stdurds Sugici-C qUC CStC
Sign tic indLICCitin tic toolerancia Cu-
en 10s pnogenitores de ]as celulas 11, \ ConstituNrn CI printer podria SCI_ 11110 tic ION mecantam0s
tic prrtrnrncii a la cstirpr B . A contI'll uaci0n SC I)roduCrn las rantc rl pcrioodoo tic dcsarrollo tic las CClulas 13 autoorrClCt1\as .
rcordrnaciooncs tic los grncs dc ]as cadcnas ligcras cn Ias celulas
pre B its tardias . Antes tic qtr sea I)oxibIC tirtect:tr innunnogler
bulinas, ell la Supcrfcir tic Ias CClulas B SC CxprCSan dCtCI- ntlrtados
Nueva sintesis de IgMs en celulas B maduras e inmaduras
ntarcadorcs, concretamcntc m010001as ('PI I tic daSC 11, (:1)19,
CI)20, ('1)21, (:1)40 s- cl antigrnoo (' l) l tl i (A11A } . Este ultimo)
ntarc,tdoor cs una rndopepticiasa nrurra nuns NCn CoIISCf_\ .Idl, title
se exprcsa transitoriantcntc cn los progcnitorcs ntrnos ditcrcnciados
tic
Ias CClulas 11, antes tic quo: ap:u -ezcan Cn el citoplasnta Las cadc
nas pcsadas u . ( Al .I A xuClxe :t scr Cxprcsatio) ell t1SCS nr.is asanz,t-
cultivar durante
(fas tic Lt sida tic la celula B, en rl ntomento ell qtr Csta Cs ,tctis -a- 30-60 minutos
da poor el anti,,cno jut. 12.1-11 . ()tros ntarcatiorrs, coontoo (.l)23 s
y lavar
receptor tic I1 . 2 u h, soon propicn tic Ias CClulas B actis :ulds .
Para cl (Ics ;trr011oo initial tic Ias CCI111as 1; soil IICCCS.1riOS 1111a SC
tic crccimicnto s ditcrcnciacion . I .os receptores
tic tic t:nctorcs recubrimiento y
celulas maduras
tic estos factoorrs soil cxl)rcsadcn -en ditcrcntcs Eases tic[ proCc%o tic o inmaduras enclocitosis
dcsarrollo tic Ias celulas 13 . Para (]tic diCho I)rOCCSo SC iniCIC son
necesarias 11--i, 11, 3 x cl factor do Crrcimicntoo dc CClulas B tic
weight
bajO peso nIOICCUIar I .I .-B( :GN, ticl ingles low molecular IgMs
B-till gromtl> riuturl, nticntras quC Cn fases mAs a\jn/adas soil
prccisoos otroos factorcs 12.15 h .
celulas B
maduras
Las celulas B migran a los tejidos linfoides secundarios,
en donde ejercen sus funciones
l.:u prinuras Celulas l ; yuc migr ;ut haCia los ganglioo,, lintatiCos
s CI b:tz0 (a las 1' SCHIMMS, Cn loos scrCS Itunt,ut0S I soon IgMS' V celuflas B
pusccn un ntal-Cador dc CClulas f (( :1) ., } . En CI omICnto tct:tl Sr inmaduras
Iran drtrctitlo prcCUrsoores tic Ias CCIUlas B Estas celulas

tantbicn cstan prescntcs cn el ntantO tuliCUlar tic los ganghos lin 0 6 12 18 24
tdtico» tic los adtnltos . horas
Tras la cstinunlacion antigCniCa, Ias CClulas B nttdUras pucticn
tic anti-
dar lu.̀,,ar a celulas B tic ntcnnoria 0 a CClulas I)rOCIUCtooras Fig. 12 .16. Se incuban a 37 °C y durante 30-60 minutos celulas B
tic antiCUCr-
cucrpo . I .as CClulas 1)IaSnt:itiCas C CClulas I)roductooras maduras (adultas) e inmaduras (neonatales) con anticuerpos frente
p) totalntcntr dilcrenciatias ; Sudrn carecrr tic in mtut0g10bUlina a sus IgMs (anti-IgM) ; esto provoca el recubrimiento de la IgMs y
tic Supcrfcic ( Igs',, cusa ntision rccrptoora Ja no cs nccesaria. AI su ingestion mediante enclocitosis . A continuation, se lavan las
celulas para eliminar el exceso de antiinmunoglobulina. Como se
it ual yuC en CI Case) tic Cualquicr otra CCIuIA hcm.ttopoxCtiCa to)- muestra en el grafico, las celulas B maduras vuelven a sintetizar
taltnente ditcrenciada, la sida tic Ias Milks plasnriticas cs corta, ex- IgMs en el plazo de 24 horas, mientras que las celulas B inmaduras
pcnintcntando linalntcntc un proceso tic apoptosis i s- . 114. 2 .23) . no son capaces de hacerlo.
I-as CClulas 11 inmaduras s- maduras rCSpondcn a ION tntIUenos
Las celulas B de las aves se desarrollan en la bolsa la B inmadura rzhrcsa en ski supCrficic cacicnas l1- asociadas a la ca-
de Fabricio dcna ligcra disponihlc I h o ~. ). Las celulas Clue n0 c(msiguen rear
Fn Lis a\cs la Iiirti(p(rrsis dc las CC lulas I ; 1'ri(rr .uias sC pr(KiuCr denar skis genes do derma producti,a ezperimentan apoptosis. E.sta
Cn kill organo Iinti)Cl)itclial Cicfinido, la holsa Lie 1-ahrici(r . 1-:I ru- CS una do las razoncs 1101- ]as yuc soil dcstruidas tantas celulas prc-
dimCnt(r tic la h01sa SC Licsarr0lla como una C\aginaci()n ell CI ell_ li durantc cl proccso Lie dcsarrollo (\ . mar arriba i . Las celulas B in
docicrmo Lie] intestino posterior, quc CS col0nizaCia pot- celulas ntaduras quc prcscntan rc((rdcnamicntos dc las cadcnas ligcras que
ntadl-CS transportadas 1101- \ia Nanguinea . Los C>tudios dc quimc c(~difican receptorcs tic autocs1.ccificidad pucLicn scguir pr(ducicn-
ras cn p((Ilos haul indicad(r quo c\istc kin period( dc LCntana para do rc(rrLicnamicntos cn skis cadcnas ligcras icdicion clo rcccptorcs) .
la inmigracion dc las cclula% madre 1lacia la holsa, entrc low Liias l U 1 a CXpresion CIC ]as CaLicnas l1- con cadcnas ligcris Suhrogadas antes
1-1 Lic la \-ida cmhrionaria i(: cap. 15 i. SC Ohscrran celulas pi- Lie ]as c.uicnas pcsadas r< v i. ~ cn estacho pre-B 1 podria resultar tun-
r0njnofilas, las posil)ICS celulas madre, en c(nttatct0 con las celulas damcntal en la SCICCC1Urt do las celulas B prccoces f \ . antes) .
Cpitchales . I .at ln-oliteracion Lie las celulas Lie la holsa Clan ori,en a
la cortcia \ a la mcciula ell each IoIitki]o do la b(rlsa, quc pucdcn La generation de la diversidad de anticuerpos
Scr c(f(ntiiadas s(fo p((1- una (r nt(n CSCasas CCIkiLrS madre . no es totalmente aleatoria
l na lei ~]uc ski -tall pr(duocnd(( cadcnas ligcras r: la Ig11 dc
supCrficic LIC la CCluIat B innlAdura l)LICdc aCtuar corm(( receptor fut-
DIVERSIDAD DE LA ESPECIFICIDAD ci(m .tl tic antigen(
.Se p(rdria pensar quc la rcordCnaCi(in Lie 10s seg
DE LOS ANTICUERPOS mcnt(1s \', 1) I ion las cadcnas pcsaciasj v V v I icn las caclcnas li-
gcrats i ell cl scno dc las cclu]as B cs kin Icn()ntcno aleatorio. Sin
La diversidad de los anticuerpos se genera mediante embargo, csistcn datos quc indican quc en los rat(mes, ratas' po-
recombinacion genica IIos Csiste una wcucncia programada de desarrollo de anticttcrpos
Loos genes do la rcgi(m \ .triahlk, C()Irrpucsto ,, dC ,Cgnlcnt(~s V, 1) con cictcrntinadas cspccificidaLics 12.1 .7 . La producci('m C1c an-
Cst.i n presCntes en t(das las MULts SonlatiCas Lie Cada linea germinal ticucr1,os, aunque cs kin tcnomcno difcrcntc ail rcconocinticnto del
concreta i;\ . Cal, . I ;1 . DUrantC las Cases in1CiaICS Lie] desarroll0 Lie las antigcno por partc dc ]a,, celulas B, dcpcndc tanto de las celulas T
celulas 11, ]as SCCLICncias intcrcaIaulaS cntI-C 10S SCLuIICIlt0S Soil como dc las ('.l':1 . \o sc conocc cl mccanismo molecular Clue per-
Clintinadas, I(1- CuC aproxintt cntrc si .t cstos does ;"cnos . Jlas tardc, mite cstc dcsarr(rllo programad(o de la" ospccifi(:i(i .ILICS, pCr0 p1ICCic
d(rraittC la to%C JVC B, se producer ]as skibsiguientes re(ordenaci(oncs scr dchido a la utilirati(in initial do l0s SCgmCntOS gcnian V mar
tic Io,, wgrnont(n V, 1) (' I dc la region tamable dc los genes dc Ca- prosirttos a los scgntcntos l) 0 /, clcsplai nciosc clcspucs las rcc(mt-
dCnas pcsadas IVII} ihn. 12 .14) . Fl gcn rccombinado dc cadcnas hinasas implicadas ell la dircccion .;' . Tamhicn es po',ible que SC pro
pcsadas cs c\prcsado junto ton CI gcn Cic cakicnas l,csaclas ft ell cl ci- du/ca algan ten(intcno dc sclecci()n negam a do determinados clo-
t0plasma tic I .ts CCIuldS pre-B granLics . Estas celulas ln(ditcran acti nes {prohablomentc dchido a la aparici(m Lie Clones autorrcacti\-osI .
\amtente \ reordenan skis genes V1-;, \ mar tardc, si Lis rcorcicnaci(o-
ncs 1-i 110 hall tcniL]() cxito, skis genes V1 . . ('uand(r SC c(msiguc Los linfocitos B CD5' constituyen una poblacion celular
reOrClcnar CIC manCra pr0C1ucti\ -a kin "Cn Lie cadcnas ligcras, la cclu- especial
MLIClrts dC las celulas B quc aparccen en Ii,, primcras tascs Lie la (m-
t(ogenia C\pT-CSan (a)5 . I JS in In un0glOl,ulinas quc cxprcsan cstas
tclulas B cstan codificadas por genes do las lincas twrntinalcs yuc
Desarrollo de la capacidad de respuesta inmunitaria
no hall sutriCio aponas nuttad(ntes . Las tclulas B (.1)jpr()tiuccn
tundamemalntontc Ig(M, per(( tarnhicn algo tie Ig(i c IgA. 1~:stos
edad (dias) Brucella EC EB HL SSS~((
anticaierpos se dcn0minan anticuCrp(x naturalcs L_ Soil Lie hajaaViLiCZ,
0 4,7 0 0 0 0 per( prcscntan la particularidad de set- polirrcactiLos . EI sucro Lie
indis iduos adultos conticnc altar conccntracioncs Lic lo" mismos .
1 5,3 0 0 0 0 I as celulas ('l)5' pucdcn responder crtcrgicamente frolic a Ion an
tigcnos Y, r 1 -:tunhicn pucdcn inter cnir cn cl pre ocesarnicnto 1, pre-
2 0 0
sentarci(in tic antigenos t Ias celulas I*, \ prohahlejell [C Licscmpcnan
3 7,3 2,9 0 0 0 algtm papCl en la t(olerancia V ell las rCSpLICStas CIC anticucrp0s. Entrc
]as tirncioncs quc so: hall propucsto para 1os antiCUcrpos naturalcs
4 5,4 0 SC cncucntr:rn : printcra linca dc dctensa Ircntc a lo" micro0rganis-
ntos, climinaci6n dc c(mlponcntcs propios cianad(n, c intcraccio-
7 0,6 0 0
nes en forma de -reel idiotipica ", con cl sistema inmunitario .
10-11 3,0 7,7 0
14-15 4,3 10,4 16%

" DIVERSIDAD DE LAS CLASES
20-22 70% DE ANTICUERPOS
28 88% Las celulas 11 pr"ducen anticuerpos dc cinco CLINCS principales:

IgrM, IgD, IgG, Ig.A C IgF. Tamhicn csiStcn uratro subclascs do
Fig. 12 .17. Se inyectaron a ratas recien nacidas de diferentes (los Lie I-A iv cap. 6) . Cad:r MULL plasmatica t0ta1r1tenIC
edades cinco Ag diferentes (Brucella abortus, eritrocitos de ditcrcnciada pr(rccdc de una Celula B c(mcreta, y s6lo produce
carnero IECI, eritrocitos de burro [EB], hemocianina de lapa [HLI
y polisacarido neumococico de tipo III [SSS ,I) . A continuation se anticuerpos dc una claw 0 sul,clase .
midieron las respuestas de Ab . Las respuestas frente a los cuatro
primeros Ag estan expresadas como log, de los titulos de Las celulas B conmutan entre clases de
anticuerpos. Las respuestas frente a SSSi I estan expresadas anticuerpos mediante la recombinacion
como porcentaje de animales quc respondieron . Las cajas vacias
representan experimentos no realizados . Observese como la de los genes de cadcnas pesadas
capacidad de respuesta frente a diferentes antigenos aparece en l,()S IvCcpuncs d1- antigeno Lic las primcras tclulas li quc 11larCCCII
distintos mementos, to que indica quc la aparicion de CIurantc cl proccs(o tic cICSarroIIo son Ig .l CIC sul)CHiciC l (. mar arri
anticuerpos de una especificidad determinada esta programada ha ) . Mar tardc, so: cxprcsan otras clases dc inntunoglobulina .
previamente.
(MCLhantC CXperintent0s con j)(ollos () ratones tratados coon anti-
Diversidad de las clases de anticuerpos
cucrpos :trtil -It, se ha ConSCL;nido ticmostrar que Ias celulas que ex Diferenciacion de las celulas B : diversidad de clases
prcstn inmunoglobidinas distintas a Las Igt\t proccdcn de Mulls
Iosecdoras dc IgNI, t°a que Ios animates tratadtrs stn incapaccs tic
tA
producir anticuerpos tic ninguna dc Lis clases conocidas. Las clases
t-subclascs dc anticuerpos \icncn tictcrminatias por Ices genes tic
las rtgiones constantes, clue codifican las ditcrcntcs cadenas pesatias
+;CII'I . h.stos genes cstin agrupatitu CI cl cxtrcino 3' ticI locus do ca-
denas pcsatlas tic innnnu,glohulina f lgii ;l, y aparcccn cn cl cromo -

soma 14 sigtticndo una sct ucncia tictinida. Las celulas li contnutan
dexle It,,M a otras clases o subclases tic inn1unoglobulilM median celula B celula B celula
to un proceso do rccotribinacion cntre unas regiones conmutado- inmadura madura plasmatica
rts altamentc repetitisas situadas cn cl lado 3' dc each gen ( :ii, con
la subsiguiciae dclccitin dc Ios genes (ai intercalatios cntre cllas.
Los dctallcs dc cStc proccso, que sc dcnonaina conmutacion dc iso
tipos, se han cxphtado cn cl capitulo 8 . Algurras MULLS I; exprcs ii
Ios isotipos IgM c lgl) cn su superficie . Esto es debidcr a un Sistc-
ma difercncial tic chminaciin dc introncs dc Ios grandes AI(N nu-
clcares trlnscritos a partir dc los gCnCS ( .H .
La conmutacion entre isotipos se produce N

durante la maduracion y durante la proliferacion
frobablcincntc, la crmnnitaci(~n more isotipos CS cspcCi :tlmcIuc
intensa durantc la t .I,SC do prolitcracion. Sin embargo, tantbicn Sc
puedc producir antes dc la exPosicitin a un antigeno cxtiucno,
durante las prinicras tries tic exp:uasion clonal t. maduratiln tic Ias
MULas B {- lirf. 12 .18;1 . Estt~ sc ha sabido dchido a gtic parts dc lors
ciescendientes de Ias celulas I ; inmaduras sintctiz,ut anticuerpos
do otras clases de inmunoglobulina, comb IgG c IgA. AL progre
sar I :t difcrenciacioin tic Ias celulas B, SC CortliCnZ :l a sintetizar L,;l) independiente dependiente
de superficie, una Claw tic anticuerpos que se cntucntra casi cx- del antigeno del antigeno
clusitamcntc cn la nicnibran.t dc Ias celulas 11 . [AS ditcrcntcs cla-
SCs do Igs tic una misma celula B pressman la misma cspccificidad Fig. 12 .18. Las celulas B inmaduras solo producen IgM, rrticntras
antigenica, cs dccir, cxprcsan Ios mismos grncs dc rrgioncs V, que Ias celulas maduras pueden expresar mas de un Ab sobre so
superficie, ya que tras la conmutacion entre clases persisten el
aunque mas tardc sc puedc ;~cricrar diversidad adicional dcntro do ARNm y Ias Ig unidas previamente a la superficie celular . Durante
un mismo doll mctfiantc tcnontcn()s do rnutacion somatica pos- la maduracion clonal tambien se expresa IgD. La maduracion se
teriorcs a la conmutacion entrc clases . Existcn pruchas dc que se puede producir en ausencia de Ag, pero para que se produzca la
puedc producir tonnttttaci(in cntrc CLISCS cn ausencia dc antige- diferenciacion en celulas plasmaticas (con poca Ig de superficie,
pero grandes cantidades de Ig citoplasmatica), si que son
no, ca que [as tclulas B tic Ios vertebrados criados en condicioncs necesarios el Ag y la colaboracion de las celulas T. Las imagenes
gnotobioticas i practicamente ascpticas ), que apcnas cstan cx- muestran celulas B con IgM de superficie lverde, 1) y celulas
puestos a antigenos exogcnos, can cxprcsando scrucnrialntentc plasmaticas con IgM e IgG citoplasmaticas (verde y rojo, 2) . Las
Ios ditcrcntcs isotipos dc inmunoglobulina dc forma parrtida a IgM se tineron con Ab fluorescentes anti-ti y las IgG con Ab anti-9
conjugados con rodamina .
la que se obsen a en Ios aninialcs dc control.
La expresion de un isotipo puede estar condicionada

por el tipo de antigeno
Sc ha comprobado que tictcrminatios anti~gcnos indutcn rrs
puestos tie anticuerpos cn Ias que prcdonnina un sierra isotipo tic
innttmoglobuhna . Por cjcmp1o, los Ilidratos dc carbono tic Ias pa-
redes bactcrianas dan lugar en Ios ratones a respucstas innaunita-
rias independicntes dc celulas T cn Ias que predominan logs anti Regulacion de isotipos por parte de las citocinas de las celulas T murinas
cuerpos IgG.;, mientras que en Ias respucstas a Ias infcccioncs
ciricas abundan rinds Ios anticuerpos IgG2a. Fn Ias respucstas dc isotipos de inmunoglobulina
Ios scrcs 111,1111.1110', frcntc a Ios polisacaridos, la subclase dc anti TH sitocinas
cucrpos predorninantc es la IgG2 . Estt sclecci()n de isotipos Sc IgG1 IgE IgA IgG3 IgG2b IgG2a
puedc dcber a tins mccanismos ditcrcntcs :

IL-4 T T I 1 1
" Los clones dc celulas B seletcionadors pueden hahcr coil rntrta- TH2
do pro iarncntc cntrc clases i_f<r1 . 12.18) . IL-5 = = T
" La conmutaci611 puedc scr inducida de none como rcsultadO
do la intcraccion con citocinas proccdcntcs dc Ias tclulas aces TH1 IFNy 1. 1 .j, 1. 1 T
sorias r Ias celulas I'.
En la ictttalidad, cxisten mUtbos datos que a\alan la participa- Fig. 12 .19. En esta figura se muestran los efectos del IFNj
eion do Ias celulas T y sus citocinas cn la eonnititacion de nnro (producido por las celulas TO) y de IL-4 e IL-5 (producidas por las
celulas TH2), que dan lugar a on aumento (T), a una disminucion
entre isotipos . En cl raton, se ha dernostrado que ]as celulas T tic
(") o no producen cambios (_) en la abundancia de celulas B de tin
Ias rcgioncs inuctlsas cstinltilan prctcrcntcmcntc la produccit n isotipo determinado, tras la estimulacion in vitro con
de I~0 . IIA induce la toxanrtttadtin tic MULL ,, B actis-atias poli- lipopolisacarido (LPS), on activador policlonal . IFN,., induce el
clonalmcntc (mctiiante lipolpcrlisac:irido, I,PS) al isotipo IgG I, isotipo IgG2a, mientras que IL-4 induce anticuerpos IgG1 e IgE.
IL-5 estimula la secrecion de IgA.
con la supresiun sinrtdrinca do Ios isotipos rcstantcs 12 .191 .
De forma parecida, I l .-a multiplica cntrc cinco y dicz srces la
Lie
cantidad do IgA protducida, ,in atcctar a 1 .1 l1roducciom dc lots Lie nas de cllas o a su sah-acioin l .I misma. I.a s celulas con rcccp-
m,is isotipos, micntras yuc cl II~N7 Otinaula la, rcsltuostas Ig62a, torcs Lie alta atinidad potr cl antigenot extrano scan rcscatadas de
suprinlicndo Las del rcsto Lie isotipos . Es interesantc clue 11 .-4 c cstc proccsot do apoptosis por cl antigcno prcscntadot potr Lis ce-
IF\7, yuc actiian conxt citoninas rcguladon- as reciprocas ell la cx- lulas dendriticas tolicularcs do los centro, gcrnlinales .
presioirn do los isotipos Lie anticucrpos, prctceden Lie ditcrentcs .A continuaciom sc Licsctibira con ntis detallc cl proccso csbo-
ell
subpol11acioncc Lie celulas Tit . En cl ratdn, las celulas Fail pro- zadot cl parratit anterior. I,as celulas li cspccificas do :uatigcno
duccn IF :Sy, micntras clue ],Is celulas T112 producer II .-4, 11 .-5 yuc colonizan los t6liculos lintoides prinru- ios son cstiflit] ladas
c ll .-10 i,l'. cap. 10'i . Rccicntenacntc a han Licscrito suhpothla- pear cl antigeno, dan lugar a blastos Lie celulas B. Lt no o unos 110-
cioncs parccidas en Icts NCI-CS 11un1anos, \ NC 11 .1 LiCill0strado clue la
r
cots blastos de estc tipo tcrnainan pear tormar un centro germinal
Lie celulas 11 prolitcratl a alta Lclotcidad,
11 .-4 proccdcntc do las celulas T csta rclacionada coil la Riper I2.?/) . Lots hlastcn
protducci61l dc Igl" en Ion indicICIuos at0lliCOS il l' . cap. 211 . dandot lugar a una poblacioin do unas 10' Milks ell L71 pla/o dc
I a sCCuencia Lie aparicioin Lie las claws Lie innttulon lol,ulina en 3-4 dial . Al cuarto dia, las celulas SC transforman en ccntroblastos,
las celulas B a to largos do su proccso do dcsarrollo sc rctleja en la" yuc ctrecen de innumoglohulina Lie supcrficic . Estas celulas mi-
ell
inntLmLtglol1ttlinas yuc sc dctcctan cl sucro dc tctos \- recien gran hasty cl polo interno Lie] titliculct secundatiot, en donde d:ul
nacidos tuutl:ulos . I-IS IgM Se sintetiz ;ul antes Lie[ nacinlicnto, lugar a In zona oscura del ccntro germinal . his centrohlastos sc
micntras clue LIs IgG V 1 .1% Iga comicnzan a apareccr alrcdedotr del transtorman en centrocitos, clue expresan Lie 111100 inmunoglo
mcmicnto tic] parto (/irf . 12 .201 . Las IgG sericas not alcanzan las 11ltlina tic supcrticic y ocupan la zona Nasal clam del control ger-
concentracioncs propias do Ion adultoti hasty la clod tic 1-2 anus, nlinal . l :n cstc periodo se produce 1.1 conmut ;Icioin do clascs . Sc
ell
l Las IgA tardan aun nix; alcanzarlas .
11111 DESARROLLO DE LAS CELULAS B Esquema de la organizacitin de un centro germinal

DE MEMORIA
precursor de celula
cfe iremoria
CCILil3 plasmatica (celula
C-uando ]as celulas B son actil ; clas por cl antigcno icon la cola- roduct, de anticuerpo)
bOi:tcioin do [as celulas T l, pucdcn madurar I. transtitrnaarsc en ce-
lulas productoras de anticuerpo, l. llnalnicntC en celulas Plasma-
ticas tottalincnte ditcrcnciadas, of pucdcn dar lugar t celulas Lie
memoria. En la actualidad, sc disponc Lie hastantcs dates yuc in
ell
dican clue [as celulas B do memoria sc dcsarrollan Ion controls
gcrminalcs Lie dixcrsos tcjidos lintitides i 1 . caps . 3 l, I I i . Las ce-
lulas It cycrintcntan en cstots ccntro, una intcnsa Ilipcrmutaciotn
de loos genes do las regiones variables Lic los anticucrIlots, un PI-0
cesrt clue PUCCIC conducir a la LicstrucciLln por apoptosis do algu-
Inmunoglobulinas en el suero
del fete y del recien nacido
noci-
miento
Ig I% de la
concentraci6n
del adulto)
Fig. 12 .21 . Las funciones de un centro germinal son proliferation

clonal, conmutacion de clase de Ig, hipermutacion somatica de los
receptores de Ig y seteccion por antigeno . En este modelo, el
centro germinal esta compuesto de tres zonas principales, una
zona oscura, una zona basal clara y una zona apical clara.
0 2 4 6 80 2 4 6 8 10 12 Estas zonas estan ocupadas predominantemente por
centroblastos, centrocitos y blastos secundarios, respectivamente .
meses
En el foliculo penetran blastos primarios de celulas B, que poseen
inmunoglobulina de superficie (Igs') come receptor y salen del
Fig. 12 .20. Las IgG del feto y del recien nacido proceden mismo transformados en celulas B de memoria o celulas
exclusivamente de la madre. Esta IgG materna desaparece a los productoras de anticuerpo . Las celulas dendriticas foliculares
nueve meses de edad, momento en el cual el nino ya elabora sus (CDF), con capacidad para presentar antigenos, se encuentran
propias IgG. El recien nacido produce sus propias IgM e IgA, ya situadas principalmente en las dos zonas mas profundas, y la
que los anticuerpos de estas clases no son capaces de atravesar la destruction celular por apoptosis se produce fundamentalmente
placenta . A los 12 meses de edad, las concentraciones de IgG del en la zona basal clara, en la que tambien se encuentran los
nino alcanzan el 80% de las propias de un adulto, las de IgM el macrofagos con cuerpos tenibles . Los recuadros azules son
75% y las de IgA el 20%. icosomas en las CDF. (Adaptado de I . M. Roitt, Essential
Immunology, 7.' ed . Oxford : Blackwell Scientific Press, 1991 .)
Desarrollo de las celulas B de memoria
tree quc a lo largo do este 11crir~do~, v tras la estimulacicin por cl an 1 f CD541 N' N'( :A\I-1 i; ('D106 ) do las CDF. Las interaccioncs con
tigcno prcscnta(lo por ] .is cclulas dcndriticas t6licularcs, sc prods ccntrocitos dotados do rcceptorcs do alta ahnidad frcntc al anti-
ccn hipcrmutacirmcs do los gcncs do Las rcgiones sariablcs do los gcno prcscntado por Lis CDF dan lugar a blastos sccundarios, quc
anticucrpos en la cclula R . Los ccntrocitos sc encucntran cstrc- abandonan los fbliculos sccundarios cn tirrnta do cclulas de me
chamcntc asociados a ]as cclulas dcndriticas folicularcs i CDI~ 1, mcmoria o do prccursorcs do cclulas plasntaticas . Cuandcr nor sc pro-
. ducen intcraccioncs centrocito-CDF, sobrc\ ienc la nttru- tc cclular
diante interaccioncs establecidas entrc ITA-1 (( ;1)I la/( :D18 h s
\'LA-4 6ntcgrina a. a (3 . , CD49d^''( :1)29} do los lintocitos c IC:ANI- programada i apoptosis) .
~Que factores son necesarios para el desarrollo de " ~Cuales son los principales parecidos y diferencias
los granulocitos a partir de las celulas madre que existen entre el desarrollo de las celulas T y B?
hematopoyeticas?
" 4Por que es tan importante la muerte cellular por
~Que diferencias existen entre el desarrollo de las apoptosis en el proceso de desarrollo de los
celulas mieloides y el de las celulas linfoides? ~Por linfocitos?
que es necesario que sean diferentes?
~Cuales son las funciones principales de los centros
III ~Cuales son las Eases principales del desarrollo de las germinales?
celulas T en el timo?
Anderson G, Moore NC, Owen JTT, et al. Cellular iiteractions in Robey E, Fowlkes BJ Selective events in T cell development Annu
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Kisielow P, von Boehmer H. Develop"riert and selection of T cells, facts
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Regulacio n de las respuestas inmunitarias
IIII Las respuestas inmunitarias esaan sometidas a Las celulas presentadoras de antigeno
diversos mecanismos de control, que sirven para que el pueden afectar a las respuestas inmunitarias,
sistema inmunitario retorne al estado de reposo cuando la dada su capacidad pare coestimular a
respuesta frente a on determinado antigeno se hace las celulas T .
innecesaria . Las celulas T pueden regular las respuestas
III El desenlace de cualquier respuesta inmunitaria inmunitarias . Los estudios de transferencia demuestran
depende de muchos factores . Entre ellos se que las celulas T CD4` pueden atenuar subsiguientes
encuentran la naturaleza del propio antigeno, respuestas inmunitarias . Las celulas T CD8- tambien hen
la dosis y la via de administracitin y el trasfondo sido implicadas en este proceso . La produccion de citocinas
genetico del individuo que responde al estimulo por pare de las celulas T influye en el tipo de respuesta
antigenico . inmunitaria inducida por el antigeno .
Las inmunoglobulinas pueden modular " Entire los factores geneticos que afectan al sistema
positivamente las respuestas inmunitarias, ya sea inmunitario se encuentran tanto genes asociados
actuando como anti-idiotipos o mediante la formacion de al CPH como otros ajenos al mismo . El sistema
inmunocomplejos . Tambien las pueden modular neuroendocrino ejerce una cierta influencia sobre las
negativamente, enmascarando los determinantes del respuestas inmunitarias . Por tanto, los factores geneticos
antigeno o eliminandolos, con la consiguiente reduccion del que afectan a este sistema tambien afectan indirectamente
estimulo antigenico . a las respuestas inmunitarias.
Las rcspucstas inmunitarias, Coil)() CodO S Ios sistemas biologicos, t'na rcspucsta inmunitaria eficaz es la que consiguc climinar
estun sujetas a diversos mecanismos tie control . Estos mecanis- cl antigeno del organismo . .A continuacion, Ios lintocitos retor-
mos sirscn para que cl sistema inmunitario retornc al cstado de re nan a su estado tic reposo, ya clue para clue continue la prolifc-
poso cuando la respuesta fi- cnte a un antigeno detcrtninado se racion tie las celulas T y B es necesaria la prescncia pcrsistentc
hace innecesaria . l?na respuesta innumitaria clicaz cs cl resultatio del antigeno . Sin embargo, algunos antigentw (p . cj ., Ios de Ios
de las interacciones entrc cl antigeno Nr un conjunto tie celulas in- micrtnorganisnu~s intracelularesi no son climinados con tanta cfi-
munitarias :ompctcntes . La naturaleza cualitatis .t y cuantit :uisa cacia, provocando una rcspucsta inmunitaria pcrsistentc que puc
de las rcspucstas inmunitarias dclientic tic mucltos I'actorcs, c ntrc tic teller conSCCuCnt as patologicas {\' . cap . 261 .
lasque SC encuentran la forma ~, la sia do administracitin del Ag,
la naturaleza de las celulas prescntadoras do antigeno iCPA1, cl Las dosis elevadas de antigeno pueden inducir
trasfondo genetico del individuo ~- Ios antcccdcntcs de c .eposi tolerancia
Lion pres -ia al propio :uuigeno o .t cualquicr otrt~ antigeno que l as dosis rout cic\ad :t,s tic .mtli,cm) suclen inducir tolrr.uui,I c,
prcscntc rcaccioncs cruzadas con cl mismo . Los anticucrpos cs- hccifica ell Lt's celulas 1, algunas VCCCS tambien en las celulas l3 .
pecificos t :uul,icn pueden modular la rcspucsta inmunitaria frcn- Se Ita dcnu~strado que la administracitin de antigcnos a ratoncs
te a un antigeno . Algunos do cstos factores sc han estudiado de- recicn ndcidt~s sucle cicterminar tolcrancia a Ios mismos, lieclio
talladamentc cn otras partcs tic cstc libro (s . caps . 10 v 1 1 ), Y que se puctic cxplicar por la intnadurez del sistema . Sin etnbar
aqui solo sc mcncionar:in brcscmcntc . go, sc ha demostrado recicntemcnte clue Ios ratoncs recicn naci-
dos pueden desarrollar rcspucstas inmunitarias eficaces (fq. 1 .3 .11
y que la ausencia de rcspucsta se puede atribuir no a la inmatiu-
REGULACION POR EL ANTIGENO rcz do las celulas '1 ', sing a la dcs\iaciOSn innuuic por la coal una
Las celulas 'h 13 soil actin alas por el antigeno teas una intcraccion
adecuada Coil sun receptores csptcificos de antigeno . En el caso do Efecto de la dosis de antigeno sobre el tipo de respuesta
]as celulas T, en esta interaccion no inters icnc ell propio antigeno, inmunitaria frente al virus de la leucemia murina
sino peptidos antigenjcos procesados unidos a molcculas CPI I
de clase I o fI ('s . cap . 9) . Se ha demostrado que tanto la natura-
Icza do un antigeno como la dosis Nr la via de administracitin in- ufp 0, Citotoxicidad :;t, spuesta TO (IFN,-) Respuesta TH2 (IL-4)
virus antiviral
flutcn prof und:unente cn la naturaleza do las respuestas innnuti
tarias inducidas .
La naturaleza del antigeno influye en el tipo 1 .000 +

de respuesta inmunitaria inducida
ao so 0 2a ao so so
1.0s ditcrclucs intigcrloN induccn difcrcntcs tipos tic rcspucstas
inmunitarias . Los antigcnos polisac ridos tic las c :ipsulas bactc-

rianas suclcn inducir rcspucstas IgN'I, micntras clue las proteinas Fig . 13 .1 . Se infectaron ratones recicn nacidos con 0,3
pueden Liar lugar a rcspucstas jnnumitarias mediadas por celulas o 1 .000 unidades formadoras de places (ufp) de virus y se miditi
o humoralcs . I-t)S organisnu~s intracclularcs, cntrc los que se cnla respuesta T citottixica (TC) frente a las celulas infectadas por
cuentran algunas bacterias, parisitos N virus, induccn rcspucstas in- virus junto con la produccidn de IFN-,., (citocina de TH1) e IL-4
(citocina de TH2) en respuesta al virus . Los ratones
tnunit :trias mediadas por celulas, micntras que Ios antigent,s pro infectados con baja dosis de virus desarrollan una respuesta de
teicos solublcs induccn rcspucstas humoralcs . 1::xisten agcntcs, tipo TH1 y quedan protegidos . Las unidades empleadas son
como la silice, clue tambien induccn rcspucstas innrtmitarias me- arbitrarias .
diadas por celulas .
Regulation de las respuestas inmunitarias
cittrcina tic Ill)() lI not prtrtcctt>ra dtrmina sohrc I :t rcspucsta pro- (:uando cl antigeno sc administra cn forma do aerosol sc ob-
tcctt~ra dc tipo 1 . Sc ha demostrado tine Its antigenos polisacari- ticncn rcsultados parccidos. Los cstuciios Ilct :tdos a caho ell ra-
dos indehcndicntcs tic celulas T administrades :t grantics dosis tones hall dentostrade yue la administraci(n1 cn forma dc aerosol
gencran tolcrancia dc l :tp Moths 11 . La tolerancia \ Itts rnecanisrnos de kin pcptido cnccl litttgcnico inhihc Cl dcsarrttllo tic la LAE
suhtaccntes a la misma sc cstudiaran en cl capitulo 14 . yuc suclr inducir la administracion conccncional ipor t is suht tt-
tanca) del pchtido (,fir) . 13Z. Estc tcncimcno puctic teller impli
La aparicion o la no aparicion de una respuesta cacioncs tcral)cuticas, ~a que la inhihicitin dc la rcspucsta not se It
inmunitaria puede depender de la via mica al antigeno adntinistradtt en aerosol, sing que aharca a otros
de administration del antigeno antigcnes capaccs dc pro ducir FAE.
Se Ila demtstradtt que la tia dc administracitSn dc nn antigeno in Un claro ejcinplo dc la influcncia tic las t- ias tic administracitin
date sabre la rcspucsta innurnitaria t onsiguientc . Los antigenos sabre cl rcsultado tic la rcspucsta innrtrnitaria cs la intcccicin con
administrados pttr sia subcutanea tt intradermica cicscncaticnan cl virus tic I1 atritancningitis lint2tcitaria f NVML ) . Los ratones a
tma reslrucsta innrtmitaria, micraras quo: hts :ufministrados por hts yuc sc adrninistra por tia subcutanea Cl pcptido junco loll
ti .t intratcntsa, oral tt cn forma dc ACT- OSttICS hucdcn pro\ocar adtvt ante incomplete dc Freund cicsarrollan inntunidad trcntc al
tolcrancia e una cttnnltrtaciint cntrc kin tipo dc rcspucsta dc Cc 1'(' 11 .. Sin embargo, la imcccitSn rcpctida dcl mismo peptitio
lulls t (' l)4- t. otro . POr ejentplo, los rOCClores clue Iran sitltt ali- 1101' Via intrtperitoncal induce tolcrancia cn hts animates, yuc a
mcntatltts con otttalbimuna tt protcina hasica LIc la miclina partir do cntonccs no son c:tlwccs do chminar Cl t irus i` fill . 13 .31 .
i PBNl i no responden eticazrnentc :t una e.spctsiciitn posterior al
antigeno corrcspondicnte . Adeinas, en cl casts dc la hlIM, los
animates LlttCClan prtxcgidos tirentc a la cnccfllttmiclitis alcrgica 0 CELULAS PRESENTADORAS
experimental IEAE), una cntcrmcti:ui autttinmunitaria . Este tc- DE ANTIGENOS
rt6merte ptredc teller interes part cl trat :unicnto dc las entcrmc
dudes alcrgicas ; sc Ira dernttstradtt rccicntcntentc que la admi I .a naturaleza tic las ('I'A quo: prcsentan inicialmcntc cl antigeno
nistracitin pttr via oral do kill cpitopo tic] alcrgcno I)er hl tarnhicn puctic dctcrminar si sc dcsarrolla una rcspucsta innumi-
proccdcntc do los acaros donrcsticos, due rcconoccn ]as celulas h, taria tt kin tcncimcno tic tolcrancia . part Clue la actixaciiat dc la%
puctic inducir tolcrancia al antigeno contplcto . (;omo mccanis- celulas T sea cficaz, cs prccisa la cxprcsion dc rnttICCuLts cttcsti
ntos CIc csta induccitin dc tolcrtncia sc hall propucsto 1 .1 ancrgia mulantcs sabre la superlicic de la (TA Is'. cap. 11 i . Asi, la pro: -
la dc,tiacitin innurnitaria . scnt citin por partc dc Las celulas dentiriticas o tic Its macr6tagtts-
La administration de antigeno en forma de aerosol

modifica la respuesta inmunitaria Inactivation de las celulas T especificas del VCML inducida per peptides
tratamiento previo exposition al virus determination
peptitio en peptitio en
adyuvante determination
de gravedad de'
la enfermedad
gravedad 5
de la
EAE 4 control
2
peptitio
intranasal
2 4 6 8 0 20 40 60 80
0
logo del titulo de citotoxicidad
I'll
dia 4 de virus dia 10 especifica del VCML
dias despues de la induction de la enfermedad
Fig. 13 .2 . Los ratones fueron tratados con ulna dosis unica en Fig. 13.3 . Los ratones fueron expuestos a VCML o inyectados con
aerosol de 100 mg del peptitio (aminoacidos 1-11 de la proteina 100 mg de peptitio del VCML . El peptitio se administro junto con
basica de la mielina), o solamente con el excipiente . Siete dias mas adyuvante incomplete de Freund per via subcutanea (s .c .) o en
tarde se administro el mismo peptitio per via subcutanea, esta vez forma de tres dosis intraperitoneales (i .p .) . Los animales fueron
asociado con kin adyuvante. Las caracteristicas de la EAE Clue infectados con el VCML (dia 0) . El cuarto dia se determine el titulo
desarrollaron los animates sometidos a tratamiento previo fueron de virus en el bazo . Los animales Clue habian sido tratados
diferentes Clue las de los de control . previamente con el peptitio subcutaneo o con VCML habian
producido Ab neutralizantes y, per consiguiente, eran inmunes
frente al virus; per el contrario, los animates tratados con el
peptitio per via i .p. no desarrollaron inmunidad . El decimo dia se
determine la actividad citotoxica de las celulas T de los ratones . Se
observe la presencia de celulas Tc especificas del peptitio del
VCML en los ratones Clue no habian recibido tratamiento previo .
Por el contrario, esta actividad estaba ausente en los ratones
tratados previamente con el peptitio i .p .
Regulacion pot el anticuerpolu
quc c\presan grancics cantidacics dc ntolcculas ('I'1 1 do Chase 11 \ La capacidad dc Icts anticuerpos administrados tic forma pa
do ntolcculas tocstinullanres, pro\-oca una intensa activacion de Si\a para CstintLIlar (I suprimir las respuestas innurnitarias ticnc
Ias cclulas T (\ . /irr. 11 .-1) . Aclcnt:is, la interaccio'm Clare 0)4(11 . Cicrtas COIISCt11CllClas \ apl1Cacionos Clinicas :
do ias cclulas 'f aCti\ddas \ ('11140 tic las tclulas dcndriticas rc- " Algtutas vacunas (1). cj ., las dc la par(Itiditis y cl sarantpion i no
sulta cscncial para la pr()duccioin de una Bran cantidad do I1 .-12, Sc SUClcn administrar a niiaos ntcnotrcs tic till alio . Esto cs do
ncccsaria para ubtcncr una rcspuesta TI i I efcaz. Sin embargo, Si hidol a Ias CIC\,ILI .I, c(Incentracioncs dc IgG I,r()cedente, dc la
of antigcno Cs prculltado a Ias tclulas l- por (.1' .-1 -no prolcsi(I madre durantc al mcnos scis ntescs ticspucs tic] parto ; la prc-
nalcs "~, incapaccs tic transmitir scnalcs cocstinnllantes, no sc pro- scncia dc csta Ig( ; adtluirida tic tilrnaa p,tsi\a en Cl nt()Iccnttl'IC
duce una rcspuesta . I'()r ejentplo, CUMICIO las CCIUIaS T \irgcncs la \acunacio'm pro\()caria cl des;u - rollo tic una rcspuesta innaal
sun c\puostas :t tin ,antigcno prcscntado pttr cclulas 11 en rcposo, nitaria inadCCUada en cl nifu(.
no se produce rcspuesta dl, .;una, Ninot clue Ias cclulas sc \ uel\ en to I " En casos do incompatibilidad Rhesus (Rh), la administra-
Icralncs . l .os ad\u\antcs I,uCCIcn facilitar ]as rcspucstas inntuni- cion dc anticuerpos anti-Rhl) a nradrcs Rh intpidc la scnsihi-
tarias, al indtlCir on Ias cclulas (PA la c\prcsi(in do altar calltida- liz,aci(m printaria dchida a Itrs critr()citots MI . I,r(>CCdcntcs tic]
SC ha Blew, pr()hahlcntcntc mediantc la clintinacioin del anti~'ClIO C\
ties do nto1CCUlas CTH \' cocstimulantcs . Esta obscr\jCj(in
dcntostrado en recicntcs Cstuciios c\pcrintentalcs, title hall com- trano Ilos Crltrocitos tetalcs) del torrcntc tlrCtllatcll'IC) Ittater-
probado quc es ntis taCil indLICir tolcrancia ell los anintalcs rc no (\". tap. 24',) .
cicn nacid(IS . I .os anintalcs son r"isicntcs a la indLICcion do EAI': I,os ntcc .uaisnuls mcdiante los yuc los anticucrptts modulan Ias
tras la administracion tic I'BNI en ati\'11\- antc do Freund incom- rcspucstas inntunitarias no sc cotnprenticn ell sit totalidad . Sc
pleto durantc cl pehodo neonatal, heclto atribuible al dontinio tic crec quc la cstinuIlaci()n dc la 6lrntaciCtrt tic placas pear parts de Ias
la rcspuesta T112 . Corno la EAF esta mecii:uia por una rcspuesta Igr\1 I,uCLIC set- dchida a dos t»ccanisntos :
set- capttl-
Tlil, la rcspuesta l'tt2 Itro\ia frcntc a MINI intpidc yuc sc dc- " I.os ittmuIIOContplcjc,s yuc to11tiClICIa Ig\i PUCCIctt
sarrolic una rcspuesta patologica . radols por Ios r'cccl,torcs tic Fc o de C3 tic [,is (,ILK \' proccsa
F\pcrintclaos rcalizados coil ratoncs ltcntbra rcucn nacidos dots con ntavor cficacia quo: cl antigcno aisladu.
a los yuc se in\cctahan cclulas tie bazo do machos sits quo: dc " I .os innuuttrCctMPICjos (]tic C(tIltiClICII 1111\1 pueden cstimular
sarrollaran una rcspuesta tic cclulas T citotoi\icas !: (:'T(' I frcntc al una rcspuesta anti-idi(ttipiCa fi- cntc .a la 1g11, yuc antplificaria
antigcno masculine H-1" hall dcmostrado la importancia dc Ias la rcspuesta inntunitaria . (' Los anti idiotipos SC Cstudiarnn ntis
cclulas dcndriticas cn la iniciacion sic cste tips, do rcspuesta . Sin adclantc, cn csrc misnrt) Cal,itultl . 1
tic
embargo, Cuando se ill\CCtan tanthicn cclulas cicildriticas 1111
macho a Ias laclnbras, se dcsarrolla una ACCUada rcspuesta cito- Los anticuerpos IgG pueden suprimir la sintesis
toi\ica cspccitica para H -T . de IgG especifica
SC C((M)CCII \,nibs sistCntas nICdlantc I()s yuC Las IgG hUCdClI NLi-
prilltir Lt sintcsis dc anticucri,(I,

REGULACION POR EL ANTICUERPO
Bloqueo por anticuerpos. El antiCUCr1,0 administrad() p:tsi\a-
Sc Its dentostrado yuc los anticucrptts cicrcen Lilt Centred roar rc- ntcntC sc unC al antigcno, ell C(I11a1,otcnCla Coil Ias cclulas 13
troalintenracion solve Ias rcspucstas inntunitarias. I,a adntillis- 1-;11 esto Case, Ias consecucncias tic la prcscncia del an
trati(in pasi\ a dC anticuerpos Ii,4M \ tin antigcno cstimula sclcc- tiCUerp(t tirltrntlCn en ,,ran nICdida tic sat COIICCntraci()tt \ tie su
ti\antentc I :t rcspuesta innnrnitaria Ircntc a esc anti gcno, nticntras afinidad por cl antigcno cat rclaci()n a la alinidad do los rcCcpto-
yuc Ni rl anricucrpct es tic la Clare IgG se produce la suprCSitm tic Les dc ]as cclulas 11 . S(Sht la', cclulas 11 dc alta afinidad c(nnl)itcn
la rcspuesta . Este ten(inteno sc dentostr(S originalntente corn an- CUn c\ito pot' Cl antigcno . Este naccutisnto Cs inCICI,Cndicntc do
ticuerpos policlunales, pcro ha side confirttradol llIcdiantc la uti- la rCgi('tll FC Licl anticucrl,(I .
lizacion tic anticuerpos ntonoclonalcs tf(7 . 13.-11 .
Entrecruzamiento de receptores. SC SAbC t,unbicn yuc Ios
:uttiCUCrI)()s IgG piCScntan tin ctcCto, yuC Cs dcpcndiCntc tic Las
rcgi(Incs Fc . Sc pan Ilccad() .a c.th() c\pcrintcntos yuc dCHILICS
tran quc Ias inntuno(Iohtllinas pucdcn inhihir la ditcrcnciaciotn dc
las CCILIIas B mctliantc cl Cnrl'cCruzantiCnto dc has receptores
Control pot retroalimentacitin ejercido por anticuerpos
tic antigcno COIL los receptores do Fc ( Fc/RII ;~ dc I .t propia cclu-
la i\-. iia . 13 .5} . Fn estc casts, Its ;tnticucrpos pueden rcconoccr
cclulas 10 5 epitolpols diferentcs yuc los receptores tic la Cclula 13 .
formadoras Cuando Ias dosis de IgG not son SufiCicntcs para inhihir Cony
de placa pot bazo plctantcntc la produccion dc antiCUCI-I,os, induccn 1111 aunicnto Lic
ht alinidad nICCiia tic Ios attti000rp()S; esut CS tiCHdo a yuC ScIIA
mcntc Ias tclulas B coil receptores tic alta afiniclad pucdcn cotm -
104
pctir Con csitct COIL of antiCUcrpo adquiridol tic forma pasi\a para
unirsc al antigcno . Por cllo, sc crec yuc la rctroalintcntacion cicr-
cida por Ios :uatiCtlcrpos es tin importantc factor inductor LICI
proccso dc ntaduraci(in tic la afinidad (/u1 . 13.61.
103 --
Los inmunocomplejos pueden potenciar
tiempo transcurrido desde la inmunizaci6n (dias) o suprimir las respuestas inmunitarias
Una tic Ias fornras en yue I(ts ;uttiCUCri,os C Igr\1 d, 1'.
Fig. 13 .4 . Se administraron a los ratones IgM monoclonal anti-EC ntotItrl,tr Las respuestas inntunitarias cs tin mecanism() dcpcn-
leritrocitos de carnero), IgG anti-EC o excipiente puro (control). dicntc do Fc, yuc requicrC la fitrnticicin dc inntunocontplcjos
Dos horas mar tarde, todos los grupos fueron inmunizados con cl antigcno . Estos inntunocontp[Cjos pucdcn initibir () accn-
con EC. Las respuestas de anticuerpos quc se observaron a to
tuar [as rcspucstas inntunitarias (-/uj. 13.,-i . :\l acti\ar cl contplc-
largo de los cuatro dias siguientes fueron potenciadas pot la IgM e
inhibidas pot la IgG. mcnto, I()s inntunocontplcjos sc pucdcn localizar mctiiantc la in-
teraccioln ton ( :1(2 en Ias cclulas kllicularcs dcndriticas. Am sc
Supresion de las celulas B dependientes de anticuerpos Retroalimentacion de la maduracion de la afinidad por Ab
entrecruzamiento de dia 1 dia 2 dia n

bloqueo por anticuerpos
receptores I
anticuerpo determinac . afinidad
. antigeno .' y concentr. anticuerpos
pasivo l h
coneiri titit,trlr;
, Mr r
conejo control
concentracion 2 afinidad 10'e-

de anticuerpos media
(mg/ml) (LM) log
contro~
Fig. 13 .5 . Bloqueo por Ab . Las dosis altas de Ig soluble

bloquean las interacciones entre el determinante antigenico
(epitopo) y las inmunoglobulinas de membrana de las celulas B.
Asi, las celulas B no son capaces de reconocer con eficacia al Ag .
Este mecanismo de bloqueo de receptores tambien impide la Fig. 13 .6 . Efecto de los anticuerpos adquiridos de forma pasiva
activation de las celulas B. Las celulas B con receptores para sobre la afinidad y la concentracion de los anticuerpos secretados .
otros epitopos no resultan afectadas. Entrecruzamiento de El dia 1 se inyectaron anticuerpos (anticuerpo pasivo) a uno de los
receptores . Los Ab a bajas dosis inducen el entrecruzamiento dos conejos. Ambos conejos fueron inmunizados con antigeno el
de los receptores Fc de una celula B y sus receptores de Ag, dia 2 y, mas tarde, se cleterminaron la afinidad y la concentracion
actuando como puente el propio Ag . El receptor FC-yRllb se de los anticuerpos producidos frente a dicho antigeno (dia n) .
asocia con una tirosina fosfatasa (SHP-1), que interfiere con la Estas determinaciones demuestran que la adquisicion pasiva de
activation celular por las tirosina cinasas asociadas con el anticuerpos reduce la concentracion de los anticuerpos
receptor antigenico . Las celulas B pueden ser activaclas, pero no producidos, pero aumenta su afinidad .
son capaces de sintetizar Ab . Todos los anticuerpos frente a
distintos epitopos del antigeno actban mediante este
mecanismo.
podria tacilitar la respuesta inmunc mantcnicndo la titcntc Lje an- administraci6n dc altar dosis de un autoantigcno ~ grncralmcnte
tigcnO . CR2 tambicn SC csl-csa cn las cclulas B V, CUmo SC lia dc- cn torma soluble o no agr"adal impide que Cl proceso autoin-
ntostrado que la union dc (:IL1 ion IgMni ictica las cclulas B, ]as munitaric~ siga adelante . Por cjeniplo, se ha dcmostrado yuc l as
intcraccioncs do los innitinocomplcjos coil CIi2 cn cl complcjc~ cclulas T ('D4' impidcn cl dcsarrollo dc autoanticucrpos f- cntc
celula B-corrcccptor c con Igm podria amplificar la rcspuesta in- a tiroglobulina (liq. I.i .yy.
1111111C cspecifica . AcIcmas, la administration de anticuerpos anti -CD4 I'que blo-
Las rospucstas inmunitarias dc I()s pacicntcs Coil tumcn-cs rtra - qucut la presentation dc antigenos mCLfada por MOIcculas CPH
lignos SUCICn ser dcbilcs, \' sc Ira pro~pucsto que cstoi pucde ser de- de claw I I ) al mismo ticmpo que la dosis dcl inmuncigcno i tiro-
bido a la prcsencia dc inmrtno complejoos circulantcs tormados globulina , no silo impide cl dcsarrollo dcl proceso autoinmu-
por anticuerpos ~ antigenos proccdcntcs dc Ids cclulas tumorales . nitario, silo que tambicn induce la prolilcracion de una poblacion
do cclulas T (:l)4' que Puede translcrir tolcrancia especifica a re-
ceptorcs virgenes I:firz. 13 . /0). Los mecanismos exactos mcdian-
REGULACION POR LINFOCITOS tc los que la% cclulas T cjcrccn estos cfcctos ncgatisos no cstan
aclarados totalmcntc . Sin embargo, rccicntcmcntc sc hail Ilc%ado
La regulation cn scnticlo positis- o dc las rcspucstas inmunitarias a cabo cycrimcntos yuc sugicren que la production dc citocinas
por parse dc las cclulas T, mcdiantc su actin idad colaboradora, cs como TGFR, IL-4 r IL-10 por parts dc las celulas TH pucde su-
un hecho indiscutible . Por otra parts, cl tipo dc ayuda que apor- primir partial o totalmentc una respucsta inmunitaria .
tan TH I o - FH2 ;~ intluye en la naturaleza dc la respuesta innru
nitaria, tar orccicndo [as rcspucstas humorales o [as mcdiadas por Las subpoblaciones de celulas TH intervienen
cdulas . Adcinas, csistcn prucbas conduscntcs do yuc las cclu- en la regulation de la production
las f tambicn son capaces dc regular negatisamente la', rC5pue5 de inmunoglobulinas
US inmunitarias (fig. 1.3 .8). I .,t produccio>n oic discrs :rs citocinas 1)(,r l"trtc dc l .a ditcrcittcs
subpoblaciones do lintocitos Ttt f ('D4 - i proporciona una c .spli
Las celulas T CD4' pueden impedir la induction cation para cictcrntinadas obsenaciones relacionadas con la rc-
de la autoinmunidad gulacicin dc la sintesis dc IgF: . Se ha demostrado que esiste una
Ell nnrchos nrutoielo>s cspcrinrrnt.ll0 dc- cnti-rmcd,td auto~inmu regulacioin cruzada entre las subpoblaciones 'fit, dc tal forma
nitaria sc ha obscrsado yuc las cclulas - f ( :l)4 - generadas tras la que la scci-ecirin do IF\y por parts tic las cclulas Till inhibe la ca-
Regulacibn por linfocitos
Efectos reguladores de los inmunocomplejos pacidad tic respucsta do las cclulas T112, mientras quC la IL 10
producida por las cclulas -1112 reduce la expresiim de 11, c II . 12
por partc do las (TA, to quc a su %,cz inhibc la actk-acion tic las
cclulas 'l'ti l . Adcmas, la cxprcsiiin dcl rcccl,tor do alta afinidad
IL- 12 R, ncccsaria para cl tlcsarrollo do las Cclulas Till, sc sr atcc-
t:ttia por el tipo do citocinas dominantcs . Id II .- I2R do alta A-
nidad csta compucsto do dos cadcnas j3l c (12, quc scilo SC cx-
prcsan juntas cn las Cclul:u'1111 . La caticna (il Sc cxl)rcsa tanto cn
las cclulas 1- I I1 conto Tt 12 s' la cxpresir'm do j32 sc attn a por (FN-,,,
c inhibc pin- 11 4 . Sc ha dcmostrado quc cl tipoi tic I - ti quc prc-
Celulas supresoras en la tolerancia inmunitaria
dia 0 dia 30 -*
medula " I esplenocitos LCT .

Tx osea
Fig. 13 .7 . Los inmunocomplejos pueden inhibir o acentuar una

respuesta inmunitaria . Inhibition : Cuando un receptor de Fc de -W __ - - - __ _-
__-7-777-
una celula B se entrecruza con un receptor de Ag mediante un procedencia de
complejo Ag-Ab, se transmite una senal a la celula B que impide los esplenocitos
que se inicie la fase de sintesis de Ab . Puede que las IgG
adquiridas de forma pasiva actuen tambien de esta manera . EC normales
Acentuacidn: Los Ab unidos a los receptores de Fc de una
celula presentadora de Ag facilitan la presentation del Ag a las ninguno
celulas B; en este caso el mismo efecto realizan los receptores
del complemento (CF12) de la celula folicular dendritica (CDF) . EC tolerantes
Puede que las IgM adquiridas de forma pasiva actuen de esta
manera . respuesta de anticuerpos frente a EC el dia 44
Fig. 13 .8. Se reconstituyeron con celulas de metiula osea ratones

timectomizados e irradiados previamente. A los 30 dias fueron
colonizados de nuevo con timocitos y esplenocitos, y expuestos a
eritrocitos de carnero (EC) . El dia 44, los ratones receptores a los
que se habian transferido esplenocitos activados con una dosis
inmunogena de EC presentaban una intensa respuesta. Los que no
Transferencia de tolerancia mediante celulas T CD4' habian recibido celulas de bazo presentaban una respuesta
moderada . Finalmente, los que habian recibido celulas
procedentes de ratones en los que se habia inducido tolerancia a
anticuerpos . exposition , determina- los EC (mediante la administration de grandes dosis de Ag) no
induction de transferenci8II
anti-CD4 r de los - cion de la respondieron, to que demuestra que las celulas procedentes de los
tolerancia de celulas
~ (eliminacion ' receptores animales tolerantes habian suprimido activamente la respuesta del
con Tg de bazo a Tg+ LPS - de anti-Tg
de celulas T) receptor.
ELISA 0,8
especifico tolerantes,
DO,,_ sin celulas CD4
0,6 -
Fig. 13 .9 . Se inyectaron a los ratones 200 mg de tiroglobulina
murina (Tg) para inducir tolerancia . (Tambien se incluyo en el
experimento un grupo de control en el que no se indujo
tolerancia .) Parte del grupo tolerante fue tratado in vivo con Ab
anti-CD4, para eliminar las celulas CD4' . Se transfirieron celulas
de bazo de cads uno de estos tres grupos (no tolerantes ;
tolerantes ; tolerantes y carentes de celulas CD4') a receptores
singenicos irradiados . A continuation, se expuso a los
receptores a tiroglobulina murina y LPS y se midio la respuesta
de Ab anti-Tg mediante una prueba de ELISA (v . cap. 29). El
50 100 200 400 800 1 .600 tratamiento con anti-CD4' elimino la capacidad para transferir la
tolerancia .
reciproco de la dilution del suero
Reyulacion de las respuestas inmunitarias
Supresion inducida por CD4 de la tiroiditis alergica Prevention por parte de las citocinas de la colitis inducida en ratones scid
experimental (TAE)
celulas tratamiento % de incidencia de colitis
tratamiento tiroiditis
celulas T CD4'
CD4', 45RB"'
CD4', 45RB"' anti-IFN7
CD4', 45RB"' anti-TNFa

Tg y Ab anti-CD4 no destruc.
adyuvante de lascelulas (2 mg) CD4', 45RB"' IL10
CD4', 45RB"' IL4
0 25 50 75 100
Fig. 13.11. En esta tabla se muestra la incidencia de colitis en

ratones tratados mediante transferencia de diferentes poblaciones
celulares . Los ratones a los que se administran celulas T CD4' no
fraccionadas quedan protegidos frente a la colitis. Cuando se les
administra una fraccibn de celulas CD4 que expresan grandes
Fig. 13 .10. Los ratones inmunizados con 50 mg de tiroglobulina cantidades de CD45RB (CD45RB'*,), si que desarrollan la colitis. Sin
murina (Tg) desarrollan tiroiditis y Ab anti-Tg . Cuando se les embargo, cuando se administra a la vez a los animales anti-IFNy o
inyecta durante 11 dias tin Ab monoclonal anti-CD4 incapaz de anti-TBFoz, la incidencia de la enfermedad se reduce . IL-10 (pero no
destruir las celulas CD4', pero capaz de bloquear las interacciones IL-4) tambien es capaz de modular la enfermedad en estos
entre CD4 y las moleculas de clase II, los animales no desarrollan animales . Esto sugiere que el IFN y el TNFu intervienen en el
tiroiditis . Los esplenocitos transferidos desde estos animales desarrollo de la colitis, y que IL-10 puede inactivar las celulas
tratados impiden que los ratones receptores irradiados efectoras,
desarrollan tiroiditis tras la inmunizacidn con Tg . (Los ratones
inmunizados que reciben celulas T control si que desarrollan la
tiroiditis .)
ciontina dcpcndc cicl IF\ox clue tasorccc cl dcstrrollo dc 1-111, pucstas inmunitatias no 1-cgguladas, Io yuc sttgicre que la regulation
induso en prcscncia Lie II,-4 y la ncutralizacio>n de 11 .-12 . for de las respuestas inniunitarias por parte dc las celulas TH2 C.D4-
ttnto, ht acticacitin sclcctis a delas celulas Ti i l o l*112 pucric con- i pero no por ]as celulas TI 11 C:D4 1 cs till proceso fisiologico nor-
ducir .t dilcrcntcs respuestas c tectoras . La manipulacion sclccti\ -a mal, \ . no tin artcfacto 1. ;.11) . Fsietcn datos yuc indican yuc
dc estos respuestas pucric resultar irtil para cl tratamiento Lie 1 .1 cl TGF(3 pucric intcrsenir ell la rcgulacion (IC la colitis, scgun SC
alcr ,ia . nulestra en la frlura 133. 11, hccho compatible con la obsersacicin
dc colitis cn Ion stones cicficitarios pdra csta sustancia.
Las celulas T CD8' pueden transferir resistencia
y tolerancia
Sc Ila demosn'ado ciuc las CClul1S T CD8' tambien intcnicncn en 0 MODULACION IDIOTIPICA
la regulacion dc [as respuestas inmunitarias . Sc hall encontrado DE LAS RESPUESTAS
celulas T C ;D8' ell Ios bazos dc animales en los clue se: habia ill-
ducido tolerancia fccntc a la I'BM mcdiantc la administration kid La tolerancia a los ;uttoantigeno~s sc adquicre durante la ontogc-
antigcno~ poor via oral I, mas arriba). Fstas celulas pueden trans- nia (\ . cap. 12 }. Sin embargo, durante cl pcriodo neonatal las
fcrir resistencia fi-cntc a la FAF. in vine. Fstas celulas T no solo su conccntraciones tie las rcgiones tie union dc los receptores dc
primer las respuestas Lie celulas F ti- cnte a la PBM in vitro, sino~ antigeno Lie [as celulas B y T son dcnrasiado pcgLICnas comp para
]as
yuc tambien suprimcn pasisantctuc respuestas frcntc a otros gcncrar tolerancia . Dc la misma lorma, :ulnquc cn CI sucro sc dc-
antigcnos no rclacionados . Sc crcc yuc cstc cfecto csta mcdiado tcctan anticucriuos, silo Sc ciesarrolla tolerancia a [as rcgiones Fc,
por TGF[i . ]as unicas yuc prcscntan una conccntracicin suficicntc-
yuc son
mentc clctacia ; no sc desarrolla tolerancia ti-cntc a los detcrtni
La regulation de las respuestas inmunitarias por nantes do Ix, cadenas pesaclas y ligeras yuc confiercn al anticuer-
parte de las celulas TH2 CD4' es tin proceso po la cspccificidad dc union Aantigeno . Por tanto, each receptor
fisiologico normal dc celulas F each illntunoglobulina son inmunogcnos cn virtUd do
Sc ha 1)ue~tuo en ducia cl papcl fisio~logico dc cstos mccanismos re- sus sccuencias cwlusicas, yuc sc Licnominan idiotipos. Los anti-
gulado>res nuciiados por celulas f C'D4- o (;F)8' . Sin embargo, cl cucrpos yuc sc forman f-cntc a cstos punto~s de union al llltigc-
hallazgo tic yuc [as celulas T C ;D4' capaces dc lrenar los procesos no SC CIcnoaninan anticucrpos anti idiotipo, .- soil capaces dc mo-
autoinnutnitarios se encucntrtn presentes en animales normales no dificar cl cttrso do I :ts reacciomes inmunitarias.
nranipulados Ita dada motivos para pcnsar Liuc si yuc inter icncn Los cieterminantes idiotipitos pueden estar codifcados en
en los procesos hontcostaticos normalcs . Ademns, se Ita obscrca los genes do Ias regioncs \' dc la linca germinal, o pueden ser ge-
.
do clue cuando sc climinan las celulas TI12 C . .D4' dc ratas y rato nerados mcdiantc los procesos dc recombination s mutation que
ncs, yuc normalmcntc sintctizan IL-4 c IL 10, sc produccn rcs- cian lugar a los clcmcntc» tuncionalcs dc las rcgioncs V (c. cap. 8 i .
Modulacion idiotipica cle las respuestas
Idiotipos asociados al punto de union con ell antigeno Modulacion de los idiotipos per los anti-idiotipos
anticuerpo frente a semana 0 semana 6 semana 8

un idiotipo ajeno deterrninacion de
anti-Id 146 antigeno NP-GP
al punto de union anticuerpos sericos
anticuerpo frente
a un idiotipo del
punto de union
control
inhibition tratamiento
de la union previo con
10 pg
de anti-Id
tratamiento
previo con
0,1 pg cle
Fig. 13 .12. Un suero anti-idiotipico puede contener Ab anti-Id
dirigidos contra diversas regiones de la molecula de Ig . Las
regiones pertenecientes al punto de union son idiotipos idiotipo 1461ugr'ml)
asociados a este . La union de los anti-idiotipos a estos tiltimos
puede ser inhibida por el hapteno. Los Ab frente a los idiotipos
no asociados al punto de union no son inhibidos por Fig. 13 .13. En el memento 0 se inyectaron a los ratones 10 mg o
el hapteno. 0,1 mg tie anti-idiotipo (anti-Id) frente al Ab 146, especifico del
grupo nitrofenilo (NP) . A las 6 semanas se expuso a los animales
a NP unido a un portador, globulina de pollo (GP) . Dos semanas
mas tarde se determinaron los titulos sericos de idiotipo 146
(diagrama de barras) y de anti-NP total (no mostrado). Los ratones
tratados previamente con 10 mg de anti-Id mostraron una
Los cpitopos inmuncigcnos situados cn cl punto do uniint o en supresion del idiotipo 146, mientras que los ratones tratados con
sus alrcdcdorcs sc dcnontittan idio~to~pots (hr1 . 13 .121 . lei-tic pro- 0,1 mg mostraron un aumento de la produccion del mismo,
aunque las concentraciones totales de anti-NP fueron parecidas
puso la cxistcncia en cl organisnto dc una red inmunitaria clue en ambos.
intcracciona ntediantc cl reconotcimiento de los idiotipos . Scgun
.Sit teoria, cuando un antigeno induce una rcspucsta do anticuer
pos, cl anticuctpo producido inducira a su xez una rcspucsta anti-

idiotipica contra si mismo. Esta hipotesjs CS n1usr atractisa descic
un Punto dc sista conceptual, pcroo todasia sc dchatc acalorada-
ntentc cl papcl clue pucdc cicsempcriar una red idiotipica de estc
tipo en cl control dc las rcshucstts innrttnitarias no,rnrales .
Supresion de las celulas B inducida por anti-idiotipos
Las interacciones idiotipicas pueden estimular
o suprimir las respuestas de anticuerpos determination de
anti-Id (anti-T15) > PC en un portador 'L
l .dhten hastantcs dates yuc indican yuc Ion anti-idiotipos pucden 1 anticuerpos
afcctar a la cantidad do cada uno dc lo ,, idiotipos prcscntcs cn
una rcspucsta inmunitaria . Porr cjcntplo, cuandot se expose a ra-
tones de la cepa ('57131 /6 al hapteno nitrofenilo i,\I'}, los ani-
ntalcs produccn anticuerpos pertcnccicntcs a unos pocos idio-
tipos concretos, conto, por cjcntplo, cl idiotipo 146. Los tratamiento anti-Id
anti-idiotipos frente a cstc anticuerpo (idiotipo 1461 pucden es- 1. ac! . . t-i ,
tinudar o suprimir la produccion dc idiotipo 146 cuando los ra- sin wit -I,I
tones s'uchen a ser cxpucstos a N11 conjugado con una protcina
portaciora . El efecto clue sc ohscrca depende dc la cantidad dc 2. adulto, dir: ',
alta dosi, ir : :jresion temporal
anti-idiotipo administrado . :/it) 13.13'1 Cs cspecifico dc csc idio-
1
a'rt' III
tipo cn concrete, va clue la concentration total tie anticuerpos
anti-\P apcnas sc modifica . Hat clue cicstacar cl hccho dc yuc las 3. recien sac- d-, supresion
dia 42, baja d ,, -! largo plazo
cantidadcs dc anti-idiotipo utilizadas cn cstos cxpcritncntcn Sc
cle avil I :I
cncucniran en cl range fisiologico normal dc dctcrtninado~s anti
cucrpos idiotipicots, to yuc sugicre que la regulation idiotipica
pucdc dcscrnpcfar algtin papcl in riro . Fstots fenontcnos tant- Fig. 13 .14. Ratones tratados previamente con anti-idiotipo frente
a T15, durante el periodo neonatal o bien cuando ya eras adultos.
bien sc has obscrsado en otros sistcmas idiotipicos .
A continuation, fueron inmunizados con el hapteno fosforilcolina
Los clectos que SC produccn cuando sc administra un anti- (PC) unido a un portador. Se determine la concentration total de
idiotipo durante el periodo neonatal son espcctacularcs, y pucden Ab frente a PC, asi come el componente T15 de la respuesta (color
pcrsistir durante toda la x ida del indis iduo . 1'or cjcntplo, la ca- mas oscuro). Los ratones adultos normales presentaron una
pacidad dc los ratones recien nacidos part iniciar una rcspucsta buena respuesta frente a PC, en la que predomino T15 (1). Los
ratones adultos tratados previamente con anti-idiotipo
anti-fostorilcolina sc reduce extraotrdinariantcntc tras la inycccion presentaron una supresion temporal con perdida del componente
dc anti-idiotipo frente a I'15 f 115 es cl principal idiotipo prc- T15, que explica la reduction de la respuesta anti-PC total (2). Los
sentc cn las rcspucstas frente a t'(tstorilcolina h. Esta situacicin se ratones tratados con anti-idiotipo durante el periodo neonatal
experimentaron una supresion a largo plazo de sus celulas B T15-,
prolonga durante s arios nteses . tMas tarde, en las rcspucstas dc es-
pero compensaron esta supresion con la produccion de celulas
tos ratones frente a litsfitrilcolina predominan las inmunoglohu- especificas T15- (3).
linas distintas dc I'15 I:/iq. 1.1 .1-1) .
Regulacion de las respuestas inmunitarias
MODULACION NEUROENDOCRINA I,os linfocitos cxpresan receptorcs dc nurcltas horntonas, ncu-

DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS rotransmisorcs \ ncuropcptidos, entre Itrs clue se enarentran los
do cstcroidcs, catccolaminas iadrcnalina \ noradrcnalina), encc
Sc sabc dcsoic hacc tierrtpor Clue las situacitnes generacioras dc cstrcs falinas, cndorfinas, sustancia P V peptic! o intestinal \asoacti\o
pucden conducir a la strpresilm do las funciones inmunitarias, por f VIP, dcl inglcs rasnactire ittteatirttrl peptiticl . La cxprcsion dc los
cjemplo reduciendo la capacidad para recuperarsc cic una intccci6n . mismos y la capacidad do respucsta es distinta ell las diferentes
Sc trata de una prucba indisctrtiNC do la interconcxioin cxistente subporblaciones dc lintircitos N, monocitos, dc Cal forma clue el
cntrc los sistcmas ncrvioso, cndocrino c inmunitario . A grandc% efecto dc Ios discrsos transinisorcs dcpcndc tic ],is circunstancias
rasgos, los dos mccanismos principalcs mediantc Ios Wales Ios acon- concrctas en clue actuan . Sin embargo, ttno CIc Ios mccanismos
tecimientos gtre 0Qrrren en cl SNC . pucden modular Us respuestas dc control mas importantc cs cl mcciiado por Ios corticostcroi-
inmunitarias son (,hq . l .il :rl : Cics, las enclorfinas _\ las encetalinas, compucstos clue son libcracios
" I,a mayoria dc Ios tejidos lintirides cstan incrs°ados directamente ante cl cstrcs t quo posccn propicdadcs innuuursuprcsoras In riro .
por cl sistema simpatico, ctnas prolongacioncs alcanzan Canto PI clecto concrcto dc las cndorfinas itt vitro s aria nrtrclur scgtin Cl
a Ios s-asos sanguincos clue los atrasicsan comer a los propios sistcma c\pcrimcntal y ]as dosis utilizalas ; a algimas conccntra-
litttocitos . ciones actuan como inrnunorsuprcsorcs, micntras quo a otras cs-
" El sistcntt ncnioso controla dirccta or indircctamcntc la pro- 6rnulan Las funcioncs inmunitarias . Sin embargo, Sc sabc quo Ios
cluccion dc \arias hormonas, sobrc todo dc corticostcroidcs, corticostcroicics actuan como un sistcma dc control pox retroali
ltormona del crccimicnto, tiroxina \ adrenalina . mcntacioin dc Las respuestas inmunitarias . Sc Ila obscr ado clue
Ions propiors linfbcitos pucden responder aI factor liberador dc la
corticotropina secrctando M : - FH, clue .a su scz induce la libcra-
cion dc corrticostcroidcs .
Sc Ila dcmostrador clue Ios corticostcroidcs inhibcn la proxluc-
Interacciones neuroendocrinas con el sistema inmunitario cioin ofc citocinas por las TI 11, micntras quo rcspctan la respucs-
ta TH3 . 'fambicn sc ha obscrvado Clue aumentan la production
dc 'IGFIi, Clue inhibc la respucsta inm initaria . Se crcc clue loss ba
jos nis'cles dc corticorsteroides presuntas cn las ratas dc I,ess'is corn
tribuwn a la suscclxibilidad do csta ccpa a un anrplio numcro do
cntcrmcoiades autorinIVtuncs inducidas t, tras la induction tic LAE
cn Lis mismos, la recuperation espontanca se acompafia (1c un in-
crcnrcntor ell Cl niscl do CorrtjCoStCroidCN ~ la suprarrcnalcctoniia
impidc dicha rccupcracioiu . La intportancia LIc Ios corticostcroi-
olcs cn la susccptibilidad global a las cntermcdacics sc dcnurcstra
tanibicn ell ratas PVC ;, quo strCICn scr rcsistcnccs a la EAE, pcro sc
~uclsen susccptiblcs tras la CxcreSIS Cc la suprarrcnal .
I .a rclacio'rn entrc los sistcmas ncurocndocrino c inmunitario
no es unidirectional . Se ha deniostrado Clue las citocinas, sobrc
todo IL-I c ll,-6, actuan como moduladorcs bidircccionalcs cn la
conuuucaci6n cntrc Ios dos sistcmas . F.stas citocinas actuan so-
brc la hormona libcradora dc corticotropina i CliF'I, cstimulando
asi la production do corticocstcroidcs suprarrcnalcs . I1 .-I cs sin-
tctizada por Ios macroifagos c IL-6 por Ios linfocitos T, pero adc-
mas ambas son producidas por ]as neuronas \ las cclulas glialcs y
por cclulas hipofisarias y suprarrcnales, to clue confirina su ini-
ptrrttncia comer ntctiiadorrcs bidircccionalcs en Lis respuestas free
tc al estres .
CONTROL GENETICO
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Se sabc desdc hacc ticmpo clue la capacidad para gencrar una res-
pucsta innurnitaria trcntc a cualquicr antigcno concrcto cs dife-
rcntc cn ctda indis iduo . Los patroncs tamiliarcs do susccptibilidad
a Cmwncbactcritim dipbtherim , sugiricron quo la rcsistcncia o la
susccptibilidad a dicho nucroorganisnio podian scr rasgos dc na-
turalcza licrccitaria . Esta propuesta se confirino cu,uido sc conr-
probo quo ditcrcntcs ccpas dc cobayas prescntaban ditcrcntes pa-
trones dc rcsistcncia a la ditteria, e Clue esta caracteristica era de
naturaleza hcreditaria . Sclcccionando ccpas do cobaya con alta y
con haja capacidad dc respucsta, Fjord-Scheibcl demostro en
1943 yuc la produccio'n dc antitoxina frcnte a la dificria se cn-
Fig . 13 .15 . En el diagrama representado en la figura pueden cucntra bajo cl control do un uniar gcn, clue sc transmitc como
verse algunas de las conexiones clue resultan posibles entre los rasgo mcndcliano dominantc . Este cstudio tire cl primcro cn quo
sistemas endocrino, nervioso e inmunitario . Las flechas azules se demostrci Cl caracter doniinante dc la alta capacidad dc res-
representan conexiones nerviosas ; las flechas rojas representan
interacciones hormonales, mientras clue las flechas blancas pucsta . El 90%i, dc los dcscendicntcs de printera gcncracion dc
corresponden a presuntas conexiones cuyas moleculas efectoras dos animalcs con alta capacidad dc rcspuesta resultaron ser pro
no son conocidas . ductores dc toxina, mien tras Clue en cl caso dc animalcs coil baja
capacidad dc rcspuesta fiieron niccsarias cinco gencracioncs dc
Control genetico de las respuestas inmunitarias
cruces endopnlic(1s para clue el 90(% dc to,, indisiduos prcsenta- pcrtorio dc cclulas T, nlcdiantc cl dcsarrollo de rcactisos c mc-
sen haja capacidad (1c respucsta. todos inolccularcs para la dctccci()n do los'IVR; sc hart cicsarro-
Ilado stones transgcnicos ; todos estas asances hail prosrocad(~
Los haplotipos CPH influyen en la capacidad una avalancha do infilrnlaciun sobrc la titrnla ell quo
: los factorcs
de respuesta frente a un antigeno -cncriios afciran a las respuestas inmunitarras . Sin rmhargo, los
( on cl desarrollo dc las cepas cnd(~ganli, .u (ic r,it(rncs sc hizo taitores gencticos clue nlodifican [as respuestas inn1tinitarias no
posihlc analizar coil mat or rigor las influcncias gencticas, s, se Ile- sicnlprc cstan rclucionados coil cl CPH . Por cjcirlplo, la innlti
go a la CUrtelUsi6n dc clue los taitores gencticos influs en de iicr- nocicficiencia combinada grace se debe a la ausencia del gcn dc la
ta forma en la capacidad do respucsta innntnitaria . Por cjcinplo, rccornbinasa, v cl deficit de adllcrcncia Icucocitaria a n1trtacioncs
las cepas (Ie ratorICS con dlfCrerltCS 1laplotipos ('PI I prewntan en cl gcn dc la integrina P_, clue irrpicic la cxprcsi()n do LFA 1,
distinta capacidad para dC%Crlcadcrlar- una respucsta dc anticuer- .
(R3\('1-',4
pos trentc a dctcrminados antigcnos I jiq . 13.1 h} . Este tenomcno
depende dc las n1olcculas CPH do class 11, y cs cspccifico para Todas las respuestas inmunitarias en las clue es
each antigeno i una cepa coil alta capacidad dc respucsta trcntc a necesario el reconocimiento del antigeno pot
cicrtos anti gcnos pucdc presentar haja capacidad dc respucsta parte de las celulas T estan controladas pot genes
frentc a otrosj . Mas tarcic, sc dcmostru clue Ios genes del (-PI I ligados al CPH
fs . caps . , s. 91 inftuscn dccisisamcntc ell las rcspucstas trcnte a ( ~~nu> W 11J indic,ld(~ CH capitulos antcrioris, las rcspucstas in
los agentes inlecciosos. munitarias dcpcnden do la activaci(in de clones dc lint6citos . Vas
iclulas l solo rcc(moccn tin antigeno cuando lcs cs prcscntado cn
Existen genes ajenos al CPH clue tambien influyen tirrnia dc pcptido as(xjado a n1olcatlas do dace I o II del corn
en las respuestas inmunitarias plejo principal dc histocompatibilidad f ( :PH 1 . Por cjcrlnplo, las
Lu los iiltin1os Aiios SC 11 .111 Producido inlPortantis Js :ulics cn iclulas I'( (AJS' espccificas de la glui(lprotcina VCML solo lisan
estc canlpo : se hail descitracio las estructuras CIc l .IS n1olccula, las celulas diana infectadas coil cl virus pr(>cedentes de un rat(m
(TH de claw I v 11, sc hail dcscuhicrto losaminoaciclos clue coil de una icpa eon las inismas n1(rlcetrlas (.PH de claw I Ifq . 1.1 .1'1 ;
ficren pohrnorfisnlo al CPH, s- sc Ila cstudiado su influcncia so- esta capacidad dc reconocimiento se adquicre duranto la onto
brc la uni6n con los pcptidos ; sc ha conscguido nionitorizar cl rc- genia (,hR . 13.181 .
Diferencias en las respuestas de Ab de distintas cepas Restricci6n genetica de las celulas Tic
determinacion de la
A.BY infeccion del raton -~ ' aislamiento de ~`
ceps con el virus - las celulas T ' capacidad litica de
C57L . j, celulas diana infectadas
H-2° C57BL'6
C3H.SW
129/J
BALBic
C57BL+'Ks porcentaje de celulas diana
cepa del region H-2
H-2° _, B10.D2 de cada haplotipo lisadas
virus raton
DBA'2
NZB
CBA
C3H/HeJ
H- 2. C57BR;'cd
C58/J
B10.BR i
Fig. 13 .17. Se comprobo la capacidad de las celulas Tc ~j--
0 10 20 30 40 50 60 70 80
ratones adultos (cepas A.TL, CBA y A/J) de los haplotipos H2',
antigeno unioo (%) H-2^ y H-2'' para destruir celulas diana infectadas con virus. La
cepa A.TL es H-2KI, H21` y H-2D ', y sus celulas solamente
destruyen celulas diana infectadas con el virus de la
Fig. 13 .16. Se administro a 15 cepas de ratones una dosis coriomeningitis linfocitaria (VCML) cuando ambos tipos de celula
estandar del Ab sintetico (TG)-A-L . Las respuestas de Ab se comparten los haplotipos H-2K o H-2D". Esto demuestra clue las
expresan como la capacidad de union al Ag del suero. Los celulas T citotoxicas antiviricas estan sometidas a restriccion de
animales del haplotipo H-2'1 presentan alta capacidad de respuesta, clase I (observese clue la citotoxicidad frente al VCML depende
los del H-2° una capacidad intermedia y los del H-21 baja capacidad sobre todo del locus H-2D) . En contraste, en los ratones A.TL
de respuesta . Sin embargo, existe un cierto solapamiento entre las infectadas pot el virus Sendai la citotoxicidad depende
capacidades de respuesta de los diferentes haplotipos, to clue principalmente del locus H-2K . La infeccion de los ratones CBA
indica clue los genes asociados a H-2 no son los 6nicos clue con el VCML confirma la importancia de la restriccion genetica
controlan las respuestas de Ab. en estas respuestas . La infeccion de los ratones A/J con el VCML
confirma el hallazgo de clue la citotoxicidad frente al VCML es
maxima frente a celulas diana con el mismo H-2D . Los diferentes
virus se pueden asociar preferentemente a diferentes moleculas
CPH H-2 K o H-2D para formar dianas para las celulas
citotoxicas.
Regulaci6n de las respuestas inmunitarias
nlcntc ayucllas Cclulas diana portatioraS do Ios ntisnlos :ultigcnos

Especificidad de las celulas Tc ell
( :PI I clue C\istClI ell cl tinlo Clue Ila nraduradoO la cdllla f.
irradiaci6n, implantac . I' provocaci6n con virus ` anblisis de Este hall :lzgo, juntoo con wroos datoos, sugirioo clue las Cclulas T cll
de celulas del donante i l ' de la vacuna las celulas Tc proccso do niadur-,tcioin soon cdUCadaS para reconocer cl antigcno
ell
soOhnicntc cl ccmtc\to ( .PH Ilcsuttc orlginalincntc ell cl tulio .
Los cxpcrinicntos Ilc\ados L cLbo coil ratooncs transgcnlcos
hall hCrnutldo conoccr cstc proccsoO coon mss dctallc, \a yuc Ila
sltio
' 1sIl ' oflte`llc`r Lnnntlcs do c~tc tI Il) tot l1It os yU C 11 Ill l\orla
lcl
dc laS CelulaS T pcsccn un unicoo F(A c%pccifico do un anti ono
procedencia de citotoxicidad frente a:
experi- dctcl nLln :tdoo . I-,sic ,lntigcnoo t:unhlen pucdc srr e\lorcsado Co lno
las celulas del receptor
mento
donante IA 6) vacuna A vacuna B un transgen . 1)c csta forma sc sintplifica cl anallsls, \-,L yuc las ce-
lulas 1' in\cstigadas rcprcscntan a la Ina\(ma, \ PuedCn ser rcco -
1 rri,difa -1 -c- ;, A +
nocidas ntcdi:ultc anticucrpon doonootipiCOOS, o cspccificos sic \(3
medula 6sea B - + N13 CS un donlillio \ariablc dCl C0ntplcjOo I ( R i . DC CSta 111 .1110"i
SC pucdc obtClICr un rat6n transgenico cu\as celulas I- cxl)rcscn
3 bazo A + +
principalnicntc cl 'IY :R sic un coon dc celulas To (1)S' clue rC-
4 bazo B + + Co1toCC a una g1LI000protcma tie] \'CM1, prcscmada poor una 1110-
leCUla H-21)', dc class I, pudicndoo ser utilizado cste raton para
Fig. 13 .18. Se irradiaron ratones receptores (tipos A y B) y
cicnioostrar la cxistcncia tic] proccso sic sclcccion positi\a . El TCR
entonces se reconstituyeron con linfocitos (celulas de la medula
6sea o del bazo) de ratones donantes A x B. Asi se obtuvieron dc cstoOs aninialcs transgenicos sc pucdc dctCCtar nicdiante la Lill
animales quimericos, en los que los linfocitos eran del tipo del Iizacio ll do anticucl-pos cspCCificos frente a \I3S .
donante (A , B) y el resto de los tejidos del tipo del receptor . Las Las clitcrcntCS nlolccul :u CPI I cjcrcert ditercntCS cteCtorS so-
quimeras fueron expuestas al virus de la vacuna ; se extrajeron
bre cl dcsarroollo dc las celulas - I' CI)S' maduras quo : c\prcsan cl
celulas T del bazo y se determin6 su citotoxicidad frente a celulas
de tipo A y de tipo B infectadas con el virus de la vacuna TCR transgcnico ihn. 13.19) . I .a sclcccion poositi\a dc [as celu-
(denominadas vacuna A y vacuna B en la figural . Los ratones laS I (I)S' yuc utilizan la Cadcnd \(iS del TCR transgenicoo solo
reconstituidos con celulas de medula 6sea lA - B) solo pueden sc produce ell los ratcxlcs yuc cxpresan la nioolecula H-2", Esto
destruir celulas diana infectadas del mismo tipo que las del
tiCnnlcstra yuc cstc receptor No)]() cs sclcccioonadoo positi\anacntc
receptor (1 y 2) . Los linfocitos maduros procedentes del bazo de
ratones (A - BI pueden destruir canto dianas de tipo A como de en rlte,ncs yuc expresan cl haplwipoo (TH aCiCCUaC1cO . I .a scIcC-
tipo B, independientemente del receptor (3 y 4) . Esto es debido a cion positi\a sc produce en las celulas cpitclialcs tic la rcgi6n cor
que las celulas madre inmaduras procedentes de la medula 6sea tiCal del tinu) . Sc CrCC yuc loos pcptitios yuc median la SClcccirnt
son (educaclas)l en el timo del receptor, por to que solo pueden l,ositi\a son pepticios proopios, yuc a cnCLlCntran en CI 611100 en
reconocer Ag asociados a moleculas CPH del mismo haplotipo que
el receptor. Sin embargo, las celulas maduras procedentes del bazo ConCliCitlnCS n:Lttu- alcs .
del donante hall sido sometidas al proceso de educaci6n timica . En
la mayoria de los casos, para que se produzca la educaci6n timica Las celulas T que reconocen autoantigenos
de las celulas del donante es necesario que el donante y el receptor
compartan un haplotipo de la region de clase II .
son seleccionadas negativamente en el timo
I .,1 C\istencia dc hnoccsoo, dc Sclccciom ncg,tti\a llictiiantc clinu-
nacicin clonal sc Ila c1clnoOstrado en expcrinlcntos ell loos quo: sc
11 :u1 utilizado anticucrpoOs nionoclonalcs csi ccificos frente a las
cadcnas \'I3 dc Ios'1 CR murinos . Mcdiantc csta tccnica c% posi-

blc oictcctar \ rccoontar [as celulas li yuc POSCClt 1('R coon una
El ITIVI -tcll -10 CIC Cclulas T pcritericas dclocndc Canto tie] ran- Cadcna \'Ii cictcrntinada, ,lsi conioo dcnlostrar yuc Ion ratontcs yuc
go dc autoanti,(cncls conlo dc NIL capacidad para unirsc a los di- cxprcsan I-E soil capaccs dc climinar I .1 poblaci611 dc celulas T
\crsos antigenos CPH . La capacidad de loos peptidos para unirsc \'III7a- del tinlo. La prcwncia dc celulas f \'I3l'a* ('1)4' ('1)S' \
al CPH dcpcndc do las sccucncias dc aminoacicios tic los puntos la ausencia dc celulas nt,aiuras \'jil- :1" ( :I)-1 - o \'f31 'a' (:1)S ,
de union dc ]as moleculas (TH . Sahcntos yuc la mayoria dc anti sugicre Clue la ClintinaCioin SC III -OCIUCC ell la last do niaduracioin dc
noacicios polinthrficos tic las nlolccuIas CPH NC enCLIcntrall si- ],is celulas 1 ell yuc cstas aun soon dooblcntcntc poositi\as i(l)4-
ell .Sc ha cicnloostradoo yuc para clue sC prOCIuzca I :1 chntin,l
C1)8-i
tuaclos cl surco sic ullicill COIL CI lvptido . Por canto, cl grail po-
lilnoortisnuo dc secuencia yuc prescntan las moleculas ( :1'H cjcrcc cioon no o basta coon clue sc express I-E, sinoo yuc aLIcntiS CS nCCC
una podcrosa intlucneia sobre la union a Ices pcptidos y, ell cell saria la expresioll do un lig:utd() end()l;eno .
SCCUenCia, sobre la acti\ -acion dc las celulas T. Ln la actualidad
sc sabc yuc las Cilulas 'I- soon soonictidas durantc ski dcsarrollo ell Los superantigenos pueden provocar
cl time) a coos proccsos dc sclcccioOn : la eliminaci6n de grupos completos de receptores
" Sclecciom positi\a, hasada ell las inreraccioncs cntrc los - IY'R \' de las celulas T
cl ( PI I Lie] cpitcho Cortical del tinlo . Fil cl tinl(O Jc .ll uil.l s Ccpas dc ratoates sc climinan en hl()yue
" SCICCC16I1 negari\a, Collltol ConSCCLICnCia dc las intcracciones dc grupos ioOttlplcrtOs dc Cclulas 1 portacloras do TCR . Poor cjcnl-
alta afinidad cntrc Ices T(A \ los ccnnplcjos ('PH pcptidoo pre plo, ell los stones yuc c\prcsan cl antigeno sccundario Cstimu-
scntacios ell la mcclula del 61110 pcOr CCIuIAS proCCCicntes dC la Iantc tie lintiOcitos MIN 1' \ dcterminadas moleculas CPH dc cla-
ntc(Iula ()sea. sc 11, son climin :uias IaS CclulaS I - \' IiO" \- \'11S . I' Jt17. 1.1 .2 )1 El
hcchoo dc yuc CI antigeno 1\tls sea rCCon0Cic1Oo p(I- tanlilias CoIn-

Las celulas T son seleccionadas positivamente plct .l s tic celulas l' cs cl nloti\o tic la intcnsa rcapucsta prolifcra-
en el timo para que sean capaces de reconocer ti\l Clue SC ohScr\d Cuando sc Culti\an CoItjuntantentC Cclulas Ccnt
los antigenos presentados sobre moleculas CPH c1itcrcntes \11s . Adeni:is, cste tenomtcno dcmucstra yuc dcternti
propias nadoOs antigenos afectan a todas las CCIuI:LS T yuc cxprcsan ruia dc-
h)s I,rinlCr()S Cstudion Ilc\adors a Caboo en Cstc CMIIIx) suponi,111 la terminada caticna VIi ;Jio7 . 13.21) .
cjccu:ioin tic protocolos Contl,lcjos, collsistentcs ell titncctmttia, Estos antigenos capaccs dc intlucir rcspucstas dc scnicjantc
irrathacion, rCCCOnStituci6n dc la nledtlla 6sea \ trasplantc dc onto intcnsiciati SC c1cnonlirtan SLIPCrantigcn()s, \ puedcn Scr dc ori-
cap. 12). 4lediantc estas tecnicas sc cicill OStr0 clue lds Cclu- "en Cnt1cogcnoo 0o c\()
;rnoO, loos superanngrnon no sr aCOlOl :ul ell
las Te soon altanicntc cspccificas, siendo capaccs tic destruir sola- cl Surco dc union ,11 pcptido do las nto1000laS CPH, sinoo que sc
Selection positiva en el time Linen dircctamcnte a la ntolccula tic class 11 v a la cadcna li del
TCR iv . cal, . I I I . Un Cjcmplo tic tin aupcrnntigcno cxogcno cs
la cntcrotoxina cstafilococica B i SEB, tic] inples stapl~vlococcal cn-
alto
CD8 teroto.xfu R) . I.aS Cclulas T nturinas title rcsponden a cste antige
perfil normal destrucci~:~ri control
no poneen Las cadenas x'(33 o \'[38. I.os antigcnos Mls constitu)rCn
una class do superantigenos endogcncls f t . cap. 1 1 l . Sin cmhar-
CD,:*
CD-
go, cn la aCtualidad sc sahc yttc Ios antigenors MIN do Cu :ilquicr
CDh
CD3 ccpa tic ratem ticncn dctcrlninatlos por la prcscncia tic] )irus en
CD3
CDT
82---
dcSgcno del tumor dC manta nttlrino f Vl ~IM \t ), c(nlificado ell la
u~~
large rc~,i6n tic rcpcticionex tic[ extrcnto 3' del gcnonia tic dicha
CD4 CD8 CD4' ccpa . Ha) Itt11CIIOS \ I \IM difcrcntcs, \ each ccpa do ratcin s(ilo
1
CD3 CDJ Conticne algunos en su ~'cncnT1a . EStos supcrantigutos cndoigenos
bajo 1-14% 6 111 Son cxprcsndc» en cl tint() ~- l)ro)ocan
la climinacioin (Sclcccioll
ncgatixa h do las Cclulas T gLIC expresan T( *R con Vli3, \'13() o
alto
x'138 .1 . I .os ratones transgenicos, clue SC 11,111 tlescrito ell la sec-
ei(in anterior ~cttros transgCt)CS cosdifican la,, cadenas a ) . (3 tic till
TCR CspccifC(s tic la glLlCOproteina V(M1, amscjada a H21)'1
talnhien hall scrtido para comprol)ar c6mo hucdC afectar la Se
Icccio'ttt timica a la capacidad dC tin animal para dcsarrollar una
rcsl)ucsta innnlnitaria cn fases nias ataniadas tic Lit )ida . ( ;uando
se intccta a Icts ratones con el x'( :!111, durante cl periodo neona-
tal, dcsarrollan tolcrancia trCntC al rjrus Se Cont)icrtcn en posr
bajo
tadorcs tic] misnio). Al csantinar las pohlaciomcs tic Cclulas T cn
balo alto bajo alto tic
CD4 fast LICSarrctllo tic cstos ratones, sc ot)scr\a 1.111 .1 inil)ortantc
reduCej6n tie] n6nicro tic celulas l (;1)4'('1)8', I(1. tiuc SLIgicrc
Fig. 13 .19. Se obtuvieron timocitos a partir de ratones clue la chntinaci()n CI(mal tic las celulas I' se ha producido t1u-
transgenicos portadores de tin TCR de una celula T CD8' clue rante las lasts inicialcs tic l .1 ontor-cnia (;fitf. l.i .??) . I'(n- tant(t, cl
reconoce al VCML asociado a molecules H2 1 ' . Se analizaron los rcpcrton- io de Cclulas h pcritericds clue rxl)rcs,t tut indiciduo puC
timocitos mediante tin citometro de fluorescencia para determiner tic set amoldado Cantor nicciiantC wlcccion positiva conic negati
la expresion de CD4 y CD8. A to largo del proceso de desarrollo
normal, las celulas CD4 CD8 se transforman en CD4`CD8', y \- a 1.1.?,31, coil las consiguicntes CottsccLICncias solve las rcs-
finalmente mueren o den lugar a celulas CD4-CD8- o CD4-CD8' . En I)LICSt.t5 Illniunitarlas .
tin raton control Ino transgenico) la poblacion mayoritaria es
CD4-CD8', apareciendo tambien en menor canticiad celulas
Existen genes ligados al CPH clue controlan
CD4-CD8- y CD4- CD8' . En los ratones transgenicos clue expresan
el alelo H-2", las celulas T son seleccionadas positivamente en el las respuestas frente a las infecciones
timo, dando lugar a una poblacion CD4 CD8' mucho mayor . Esta SC IM dCntostradot (]tic dctCrntin,tdo, gcncs lit;ad(ss .1I (TH dc-
selection no se produce cuando no esta presente el alelo H-2b sentpcit :111 tin I)al)CI ell las respuestas inniunitarias Ircntc .t los
correspond iente.
agcntcs inlccciosos, asi conio ti- cntc a lo, autoantigcnos. En al
gttn0S Cases CI gCn implicado pcrtcnccc al CPH, prro Se tree (]tic
ell otras ocasioncs sc trata tic genes clue ajntl)ICntcntc SC Cnctrcn-
tran ligados aI (TH .
Elimination de las celulas B per parte de los superantigenos Reconocimiento de Mls-1a por parte de las celulas T
poblac . de tras induccidn

antigeno celulas T clue de tolerancia
region V
reconocido expresa la por elimination
region V clonal VI18 .1
1'a I E, fth'ic, _,- , E ~,i;', i17i, :
VP6 Mls-1d 12,4°/0 0,3% VIi8 .2

Vl18 .1 Mls-la 7,5% 0,3°0
VI33 Mls-2 4,1% i
0,1% 0 20 40 60 80 100
VIi3 SEB 5,7% 1,2% del conjunto total de hibridos clue reaccionan con H2s(Mls-1 a
V118 SEB 18,9% 0,0%
Fig. 13 .21 . Gran cantidad de celulas clue expresan V118 .1
V1111 I-E, peptide 5,0% 0,5% reconocen Mls-1° . Se generaron hibridomas de celulas T mediante
la fusion de blastos de ce1LIlas T (clue expresaban VI18 .1 o Vl18 .2)
Fig. 13 .20. Los superantigenos pueden provocar la elimination procedentes de ganglios linfaticos de ratones B10.Br (Mls-1 1 ) con
clonal de las celulas T clue expresan determinadas cadenas V11. una variante de timoma de celulas T BW5147 (clue no expresaba
El numero absoluto de celulas T clue utilizan una determinada Vrr ni V19 . Se separaron estos hibridos mediante la utilization de
cadena Vii es diferente en las distintas cepas de ratones . Se Ab frente a Vj18 .1 y (con fines comparatives) frente a V118 .2 . A
muestran ejemplos de los porcentaies de celulas eliminadas clue continuation, se comprobo su reactividad frente a Mls-1" asociado
se hen observado en determinadas cepas; aunque las cifras a molecules H-2` . La gran mayoria de los hibridomas clue
absolutas pueden variar entre dos cepas diferentes, el presentaban reactividad frente a este Ag expresaban V1i8 .1, y solo
fenomeno se produce en Codas ellas. (SEB = enterotoxina unos pocos expresaban Vl18 .2 . Este hecho indica clue el
estafilococica B.) reconocimiento de Mist , se realiza preferentemente a Craves
de V1i&1 .
Tolerancia frente al VCML en ratones transgenicos Selection positiva y negativa en el time
animal infeccibn respuesta mimero de timocitos timocitos poblacion de

estroma timico celulas
transgenico neonatal primaria CD4*CD8* seleccionada
anti-VCML (VIi8A) per VCML anti-VCML CD4'CD8 CD8'
MIA;-1' - +++ normal normal
alta afinidad
Ml s-1' - + normal bajo por moleculas
CPH de clase I
Mls-1r + - bajo bajo propias
Fig. 13 .22. La induction de tolerancia en ratones transgenicos es

diferente segtin el Ag utilizado . Se determine la capacidad para
iniciar una respuesta proliferativa y citotoxica frente a celulas baja afinidad
infectadas per el VCML cle ratones transgenicos que expresan TCR per moleculas
CPH de clase I
especificos del VCML en un contexto H-2D° . Como este TCR
tambien expresa VIt8 .1, es posible comprobar la influencia cle la propias
presencia de Mls-1° sobre la capacidad para iniciar este tipo de
respuesta primaria frente al VCML . Los ratones tambien pueden
ser infectados en el memento del nacimiento con VCML y se
puede valorar el efecto de la exposition neonatal al antigeno que afinidad nula
reconocen los TCR transgenicos. En los ratones que expresan per
Mls-1° se observa una reduction partial de la proliferation y de la moleculas
citotoxicidad, asi come una desaparicion total de la respuesta CPH propias
cuando son expuestos al Ag especifico durante el periodo
neonatal . El analisis de las poblaciones de celulas T de estos
animales inclica que los ratones tolerantes al VCML poseen baja afinidad
cantidades francamente reducidas de timocitos CD4'CD8' y de per moleculas
celulas T CD8' maduras. Cuando son expuestos al superantigeno CPH de
endogeno (Mls-1a), solo se produce la elimination cle las celulas T caase II
CD8' maduras. Esto sugiere que diferentes Ag pueden inducir propias
tolerancia de las celulas T en distintas fases de su proceso de
desarrollo .
alta afinidad
per moleculas
CPH de
clase II
propias
La susceptibilidad de los ratones frente Fig. 13 .23. Los timocitos CD4 - CD8' interaccionan con el estroma
del time, que expresa moleculas CPH de clase I o de caase II
a la infection per Trichinella spiralis asociadas a peptides propios. Los clones con alta afinidad por las
se ve afectada por el locus I-E moleculas CPH cle caase I o II propias y los que no son capaces de
Los prinicros dates indicatn()s dc .IuC CiCrtos tgCncs intcgr.tntes reconocer las moleculas CPH propias son eliminados. Los clones
ell con baja afinidad per las moleculas CPH propias de caase I son
del ( :PH i Is-] s Ts-?) I)OCiian cuar implicudo> las rcspucstas
ell seleccionaclos y pierden el marcador CD4, convirtiendose en
trcntc a Ios parasite)', sc obtus icron Cstudios su)hre la susccpti- celulas T CD8' . Los clones que interaccionan debilmente con
bilidad frcntc a 'b-it -hint-11a spiralis . J*S CUri0s() que Cstc 11CC11o moleculas CPH de caase II propias maduran y clan lugar a la
ell poblacion CD4' .
tucsc cictectado un organisnlo dc gran complcjidad antigcni-
ca, que incluso puede exprcsar ditcrentes antigcnos en las distin
sit
tas fasts de ciclo vital, sicndo prcsemado coda lint) de ellos
por diferentes (TA . j Ctrando sc inlcctan ditcrentes cepas re-
conlhinantcs dc ratc)n con T spir'nhs, sc observa quc la rcsistcn-
Cia () 1 .1 SUSCCIltibilidad se 1c atcctacia por cl locus I-E . Parece quc
lax celulas (]Lie expresan I-F. Soil susceptible', (fiq. 13 .24) . Se ha de- Determinados haplotipos HLA confieren
ell protection frente a Plasmodium falciparum
tcctado otro , ligado al (-PH quc tan1bien influl'c en lax res-
pucstas trcntc a 7: spi)-alis. Este iiltinu) gcn no csta codificado El cstudior de I()s 11al,lc)tipos HLA 11un1:ux)s auxiad~u .1 1,1 3nco1i :1
let
por el (TI I, sine clue sc trata do un gen en desrquilibrio dc li grave paludisn1o ha deniostrade) quc el 11ap1))tipo HL:\
gamicnt() quc sc dcnomina y:c-2 y SC Cncucntra situado ell lax ( DRB I' 1 302-I)LBI 0501), fretucntc Cntrc lox llabitantes de
pro\inlidadcs dc lox genes TGIF . Africa occidental, pcro rare) en otros grupos ctnicos, ejerce un
etecio protector trcntc a lax consecucncias lctales de la infection
El locus I-E tambien influye en la sensibilidad pen' I)Grsm))rlirrrrr faJeiparurrr . Sc ha conlprobado que DRBI *
frente a Leishmania donovani 1302 se line a diferentcs pcptidos clue DRI)1 * 13(1 I , dehido a
1c ha dente)strad() que la subregion I-l-. tunhicn inihnc en 1 .1 stis lina ditcrcncia dC un iinico anlino .icido en la cadena 13 . Es nttn
crptibilidad trcntc a Lrisbmania donnrani . En cxpcrinientos en probable quc cstc 11cc11o influla en lax rcspuCStas ti- Cnte a1 agcn
quc sc utilizaron ratones congcnicos H 2 se obser\() quc lox ratc causantc del paludisnlo .
tones quc cxprcsaban 11, n() Bran capaces de conlhatir la lcish-
ell cstc Ic Existen genes ligados al CPH quc tienen
n1aniasjs sisccral . La in1pljcacicin Lie[ PrexluCto de I-E
110111010 SC denu)str() n1CCfantC la utilization dc anticucrpos gran importancia en la susceptibilidad
anti- IF,
ell
cusa prcscncia sc obsersd una cstjn1ulacion dc la cli- frente a lax enfermedades autoinmunitarias
nlinacion dc lox par.isitos, al contrario que en el case dc los an- Asociaciones con genes CPH
ticucrpos anti I A, que no produicron cfecto alguno . Acicnl :is, I . .1 di .tbCtcs n1Cllitus insuliiu)dCpcnd1Cnte i D~IMID ;, it[) a cntcr-
la insertion dc un transgcn I-E en ratones clue carecen del mis- n1cdad lUtOinnitinittria en la que lax celulas beta del pancreas
mo reduce la capacidad dc la cepa original para elintinar lox pa- son dcstruidas por celulas del sistenla innuulitario, Csti asociada
(let con lox 1laplotipos I II .A-DR3 r HL .A-DR4 . Dc liccht), h)s hete-
rasites hji;ado \' Lie] bazo .
Control genetico de las respuestas inmtlnitarias
Susceptibilidad frente a Trichinella spiralis title sc hart detectado) cntrc cntcrn1Ctladcs \ CI ( .PH scan dcbidas
a genes tic estc rip(), rclacio)nados coil la protcolisis s. cl trans-
ceps del haplotipo expresion indice de fenotipo de portC tic j)CI)tidos antigcniCOS hasta las ntolcculas CPH, para yuC
ratdn H-2 de I-E resistencia resistencia ptredan scr prcscnt:ttlo» .t la, cclulas dCl sistcnta irottunita-io) .
810.1313 k + 0 sus Muchos genes ajenos al CPH tambien modulan

B10P p + 22 sus las respuestas inmunitarias
1310 .13111 r + 33 sus
l .ts respuestas inntunitarias tantbicn Cstan t(mtn)la(1 .ts ho>r .~lgu
1310 b - 63 res/int
BMS no)s ~Cnes :tjen(n,I la region ('P11 . Sin embargo, rsu)s grncs sue-
s - 100 res
B10.M f - 104 res Icn prcscntar ntcnos polintorfisnto clue loo genes (;PH, por to
B10.Q q - 105 res clue Contributcn ell incnor mcdida title cllos a I :ts sariaciones dc
Fig. 13.24. Asociaci6n entre el haplotipo H-2, la expresion de las

moleculas I-E en la superficie celular y la Susceptibilidad a la
infection por Trichinella spiralis. El indice de resistencia es el
numero de parasitos tras una inoculation estandarizada, tomando
como referencia las cepas 1310 .1313 (susceptible = 0% de resistencia)
y B10.S (resistente = 100% de resistencia) . 1310 muestra una
resistencia intermedia .
TNF~ y nefritis Idpica
supervivencia 100
I'b)
80
rocigotos HL.A-1)13,;/4 son I()s intiiritiuos tiuC l,rCscnt:tut kill ries- i i

go nt :isinto. Atrnyut Ias asotiat'r oracs o n~
'ginak-s sc tletrct .u. (tn ell
DR, dcbido al dcscquilittrio tic ligainicnto dichas asociacioncs sc tatones con 100
proteinuria
encucntran situadas rcalntente en DQ . El analisis gcnctico a nj- 111.1 80
t- cl molecular ha pcrmitido estttdiar coil mas cictallc cstc tell()- 60
ntcno, y parecc title ell Ios indit idu0s tie raza blanca la principal 40
asociacion sc Cstablccc coil 1)QBI 0 ;02 . En di\'Crs()s ,rup(n ct- 20
2 0
nicos la artritis rCUntdtoide sc asocia principalrncntc a HLA-1)134
o DRI, per() la asociaci6n corn I IIA DQ es debit . hodasia no
cola clara la torntd en title estas asociacio)nes co>nficren suwcpti
bilidad, pcro cs posiblc yuc cxistan ditcrcncias tic repcrt()rio dc- Fig. 13 .25. 1) Veinte hembras de raton (NZB - NZW)F, fueron
bidas a loo proccsos do sCICCCi(in I)()sitio()S ~' ncgatisos do tliccr- tratadas con TNFa murino recombinante . En la figura se compara
sosgcncs do claw II, () clue I()s Cpito)p()s tic Las bactcrias o Virus ski supervivencia con la de controles F, ajustados con respecto a la
edad y el sexo . 2) Frecuencia acumulada de proteinuria
inductorcs tic la cntermcdad sc unan prctcrentcntcntc a deter
significativa (==300 mg/dl) en ratones (NZB , NZW)F, tratadas con
ntinada, rtto1000las (TH . El analisis do Lis scCucncias do amino TNFu y en los controles.
acidos do loo surco)ti tic union al pcl)titlo tic HIA-DR4 t . DR I
I
apop esta 6ltima hip()tcsis, \, . yu(: SC Ira dCntostrakIO la I)rcscncia
do aininoacido)s tom dilircntcs cargas en Ios subtipos HI .A-DR
susceptibles t. rcsistcntes .
Asociaciones con la region CPH

()in, (jcmpk) tic drsC(Jtlilibrio) tic ligantiCnto Vicnc daclo por la Papel de loo genes ajenos al CPH en la resistencia frente a las infecciones
,t~o)ti .tci()n do Li aut(rinmuniclad dc k)s rato)ncs f NZI; x NZ\1' )F,
ion cl Itaplotip() H-2' dcl progenitor NZXV. Sc Ira dento)strado) resistente susceptible
iontundCntcmcntc clue csta asociaci(in no cs dchida a ningun organismo
cepa ~aplo,[pu cc()a haplotipo
gn CPI 1, sin() al gcn 1'\Fu, yuC SC CnCUCntra cstrcclt :uncntc
ligado a loo genes ( :PI I . I :I :tick) NZW T\Fu da lu ;ar a la pro)- Mycobacterium DBA'2J d BALBiGJ d
lepraemurium C3Hi'HeJ k C3H+'A k
duccion tic I)cyuCri :u cattid :n10 CIC I - Vlru . ('wand() la cotnccn
tracioin do csta citocina cs rnas or, loo ratones clUCCIan protegidos Salmonella DBA2J d B10.D2, d
typhimurium BALB,?c d
licntc a la netritis I6pica f_/irt. 1., .2,;' .
M. tube rculosis CBA, C3H k B10. BR k
Asociaciones con genes relacionados Listeria B10 .A a AJ a
con el procesamiento monocytogenes B10 .D2 d DBA2, BALB/c d
Rccicntcincntc sc hall iticntificado otrr)s g,cncs lig,ati()s al (API I B10.BR k CBA, C3H k
qac PuCdCH intlUir en l :IS rcsl)ucstas innuutitarias . Esto s genes Cs- Rickettsia AKR k C3H, CBA k
tan intplicad()s cn 1 .1 protlucci6n I por protcolisis I c en cl trans- tsutsugamushi SWR q DBA, 1 q
porte tic tragirtentos pcptidicos a partir del antigen(). Scat genes BALB ;'c d DBA`2 d
polintorficos, to clue acarrca contsccucncia> luncioma1c, Por cjcnt-
plo, la nnlltipliCidad tic ti)rmas alcliCas del 1()cu, 1inr i yuc co)diti Fig. 13 .26. Las diferentes cepas de ratones presentan distinta
resistencia a los organismos enumerados . Diferentes cepas con el
ca la protcina TAP2 } tic Ix, ratas atccta a la incorporation tic loo
mismo haplotipo CPH pueden ser susceptibles o resistentes ; asi, el
pcptidos a Ix, ntolcculas ('PI I do claw 1, 1() yuc a ski tcz atccta al haplotipo CPH no es el unico factor clue determina la resistencia a
reconocimicnto) tic ]as molcculas tic class I Conn() aloruttigcnos. las infecciones.
Potr Canto, Cs lxniblC yuc Cl nu)tio-o tic all,
Regulacion de las respuestas inmunitarias
1 .1 stts:cptibilidad tic una pohlacion trente a las enterntcttades . nuu'intt c11 cl cronursonta 1?, a. sc crec yuc codifica Ios propiors
I'rx a toxior, sit intlucn:i :t en alt unas enterntedacics :ttil(rlnrttUrtl - antigenors CPH tic claw 11 . Los onros genes han sidor localizacios
t.trias, alcrgicas y cn cicrtos proccsos intccciosos cs intiiscutil)IC cn taros crontosontas, pcro sit idcntidad V sits flinaonCS en la
,1i17. 13 .?(ti . Porr cicniplo : tictcrntinacirn dc la susccl)tibiliciad o la rcsistcncia todat is no sc
" Los individuos coil tlctcctos del contp()ncntc ( ; ; tic] :ortttplc- conoccn .
ntont(t ntticstran unit ntaaor susccptihilidad a las infecciones Cuando se introduce en tin ratcin cl get) hnfitpr(tliterati) -o
l)a:tCllanas \U11 .1 prcdispcrsicioSn a padcccr cnterntcdacics ntc- i lpr'~, cl animal dcstrrolla till sindrontc dinico caractcristico, Coil
diat]as purr innurnocotntplejors . sistcntc en la prcscncia dc anticucrpos anti ,AD\, factor reunta-
" tic Ita ticniostradtt title la alta producciorn dc IgF en algunas to totidc, innttuto :ontplcjos :irculantcs t glonicrulomcti- itis . Lets ,a-
ntilias propcnsas .t la alcrgia csta asociada coil la prcscncia do till tones tantbicn prOcnccn atlcn(rpatias, dchido a la cspansit5n dc las
-'ell dc la atopia- situatio ell Cl crontosoma hu111.uur 1 I q. cclulas 1 (D4 (,1)S pcritcricas . Fstas :clulas T no Soil tic rtattr-
ralcza n)onttdon:tl . sill(, clue disponcn tic dltcl-CIACS T(R. Sc su-
Algunos genes no ligados al CPH afectan :;irioi inicialntcnte title cl sindrontc cra dchidot a algtin tictccto
a la susceptibilidad frente a las infecciones drl 1)n> :cso tic srlr :cioin ncgatica, pcro no se conttprcndia :onto
Maerofagos . F tas cclulas cicsenipcilan lunciorncs csenciaics en tin gcn conic, Ipr podia ntccliar este ctcctot . Rcciententente sc ha
rl sistrma innnrnir :u -iu . 1'or cllor, tars genes Clue rcgulan sit actiti- dcntostrador que los ratoncs con cl gen lprprcscntan till tictccto
dad puctien intluir en cl cursor dc rtt« :It15 rCSInicstas III ntunitarias . tiel antigeno CD95 o Fas, que csta coditicado por, till gen del
I'll bUCrt cicniplo dc estc tipo tic control gcnctico del tunciona- cromoscnna murinor 19 . FI antmcno Fas cs una pro tcina trans-
title
mirnt(r do los macr<'rtagos cs cl gcn 1-4),'ItYi''Riq. Este gcn controla nicntbran.t, dc la supcrlantilia tiel receptor FNF, intcraccio-
las respuestas inicialcs dente a Lcishmania dolxrralli, S111mw1C/h7 na con CD951 . o Fast . tictcrntinando la nurcrtc celular progra-
. mada of ,apoptosis- . CD9;1 . pcrtcnccc a la tamilia tlel factor tic
1rphimurium, AlYcnbai to rium Iruris, 111. Icprac1r111rillm a .1-1 . iu-
rr11ci11111ari. Fierce sits ntiiltiplcs ctectos en las tries inicialcs dc la crecimicnto neniosor ;'nccrosis tumoral. EI tictccto del antigeno
. Fas dobido a la nititacilm tic lpr pronoca anornahas en cl procc-
cstinnl1acibn t nail- aciom tic Ios ntacrofagos, t cntrc cllos so : en
cucntran ; so dc apoptetsis . Sin embargo, no p:u -c:c yuc cstc tictccto, lfe :tc
" ltegulaciorn positica del cstallidor oxidatico. a la wleccio5n negatisa ni a ]a generacio'rn en cl tinur do till rcpcr-
" 1atimulacion tic la actiticiad antiturttoral . torior normal tic cclulas T rnaduras poxiti\as para till solo marca-
" Estinuilacion tic la acti\idad antinticrobiana . dori% IA iticntcincntc, Fas cs solantcntc trio, de lox ligandos yuc in
" Regulaciin positita dc la czprcsi()n tic inolcculas ( .PH tic cla- icricncn cn lo% proccsos tic apoptosis. F.n la actualidad so: crcc
sc 11 . clue cste defector prowca una expansion pet-itcrica dc las cclu-
title ell Cl las T doblcntcntc ncgati\as, asi corntot una acclcraciirn del sindro-
Recicntomcnte se Ita iticinifcador cl gen .10,amp,
caturn pordria corrcspondcr :t Bol. (:onto Nrampc(niifica una pro - me autoinnninitario . El tietcCttr tic la apoptorsis tanihicn se cxpre-
tcina tic ntcnibrana honnoiotga a [as prootcinas do transport: yuc sa en Ins cclulas B, pcrr for quo
: sc acu11ttrl :ur cclulas B autorrcacti\as
se :U«OCCrt, se Ila sugcritio clue puccir estar intpli :ado cn cl traits ell la pcritcria .
port, tic N(), al interior del fagolisosoma, tacilitando la des- ()tros CStUdlots sugicrcn title cl gcn -i1Li, yuc Lid lugar a till ti--
trLi :C1Urt do los nticroorganisnttts intracclularcs . Sill cnihargo, notipo autoinmunitario parccitior al dc los ratcntcs /Pr, "Ipr pucdc
Ilasta yuc no SC denttrcstrc com inccntcniciuc ntcc iantc trans- cjcrccr sits ctcctos mcdiante tin ntccanisinor parecido . Se ha pro
fcccion o transgcnesis clue :\rampcoditica cl produ:to Bc11, esta pucsto yuc la protcillA :odificada por illd cs till li('ando cictccti-
afirntacicin es puramente ftipotctica . to del antigeno Vas . Asi, los ratoncsgld, j71d yuc no cxprcsan cl
.
Biozzi gcnero cios lineal dc ,atones con tiitcrcntc capaciciad ligandor prcsentan tut t1ctecur dc la apoptosis tic Las cclulas B t T
dc rcspucsta frcntc a los antigcnox critrocitarios ntediante cru- pcrilericas, ~- &S .11
- rollan la enterntcciad autoininunitaria . El gen
. ,1ild esta situatio en cl croinosoma 1 del raton . por to yuc consti-
ces cndogamicos sclcctiros . F.stos ratoncs dc MOM con alta a
haja capacidatt tic rcspucsta sintctiz :tit diterontcs catttidadcs tic tut- c orret cjentplo do: gen ajcno al (:Pi I que atecta al tirrtciona-
:tttticucrpos tras la eeposi :icin a Lilt antigonor. Las ditercncias que nticnto tic] sistcnta inmunitario. Fn htrntall05 SC han descricor sin-
prescntan ,o halt Atrihuitio a (litcrcncias gcllcticas tic la acti\ idad dronics parecidos, rclacionados coil dctcctos cn la acti\'idad t
Las dcrs ccpas ranthicn dificrcn nortal)Icntcn- tintoon ,ic Vas.
tic lors macrotagos .
tc ell sit capacitiad dc rcspucsta dent: :t las intcccioncs parasita-
rias, fcn(mtcno clue no sicntprc csta corrolacionado con la :anti
dad de anticuerpos yuc sintetizan 13.?71 .
Eosinofilos . Estas cclulas descmperian till Lapel important: cn

Ias respuestas del hucsped finite :t las infecciones parasitarias . Sc
Ila denurstracior clue cl grAlo tic cosinolilia (]tic a1).trccc tras ulla
intcccioSn dell : cictcrntinado gencticantcntc, ol)scnandorsc no-
tablcs ditcrcncias cntrc distintas cepas enciogamicas dc ratoncs. Respuesta de los ,atones de Biozzi a las infecciones parasitarias
.
Fn Ion corbacas t en las otoj .ts sc han obscnado fer16ntenos pa-
recidos, cxisticndo una huena corrrC1,16011 cntrc la rcsistcncia a organismo Biozzi altos Biozzi bajos
.
la intcc:i(in por ncniatodos a cl ;grader tie cosinofilia .
T cruz ; resistente susceptible
Algunos genes ajenos al CPH tambien afectan al P. berghei resistente susceptible

desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias P. yoelii resistente susceptible
Rccicntcntcntr sc hall Iteclto grancics .at :«tees en la localizaciun do
logs loci title controrlan la suscc1,tihilitiad licit: :t 1 .1 diabetes 111C L. major - susceptible resistente
Vitas ittsulinodcpcndicntc ~ DM 11) ~, una cnternicdad autoinntu- S. inansoni susceptible resistente
nitaria . Eaton CSCtidiOS sc hall Ilc\ado a Cabo utili/ando la ccpa
do ratoncs Not), que dcs.trrollan cspontancantente una enter- Fig. 13 .27. Las respuestas a las infecciones parasitarias de los
ntedad :uttorillntullital'i .1 p:ue:ida :t 1 .1 D,\IID 1111111111a . Sc hall ratones de Biozzi son variables y no dependen de que sit
icicntificador al ntcnos l5 loci (Icnicos cn lors ratoncs Not) i Lid-1 capacidad de respuesta sea alta o baia .
a Lii. Solo, Lino dc Ion I(rcus I Idd-l y so: cncticntra ligacior al CPH
Las secuencias retroviricas endogenas modifican el Los ejemplos de regulation que se han expuesto en
repertorio de cell T que expresan los ratones. este capitulo se han deducido a partir de modelos
~Cuales son las consecuencias biologicas de esta artificiales . ZEs posible averiguar si estos
modification? mecanismos actuan en un individuo intacto normal?
~Por que ha conservado el sistema inmunitario a to

largo de la evolution tantas formas diferentes de
regulaci6n de las respuestas inmunitarias?
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Tolerancia inmunitaria 14
Los mecanismos de tolerancia son necesarios porque el estan en tejidos y no se encuentran expuestos a la
sisterria inmunitario genera de forma aleatoria una graft circulation, o bien pueden ser eliminadas o se pueden
cantidad de receptores especificos de antigeno, algunos de tornar anergicas, quedando incapacitadas para responder .
los cuales son autorreactivos ; la tolerancia impide que se Tambien se puede mantener tin aparente estado de
produzcan reacciones frente a los tejidos del propio tolerancia frente a los autoantigenos mediante la
organismo . desviacion inmune .
La tolerancia timica central frente a los antigenos " La elimination de las celulas B se Ileva a cabo en la
propios (autoantigenos) se adquiere mediante la medula osea : las celulas B en fase de diferenciacion que
elimination de las celulas T en fase de diferenciacion que expresan inmunoglobulinas receptores de superficie con
expresan receptores especificos de antigeno con alta alta afinidad frente a antigenos de superficie propios, son
afinidad de union a los autoantigenos intratimicos. Las eliminadas antes de que abandonen el lugar en que se ban
celulas T autorreactivas de baja afinidad, asi como aquellas desarrollado .
que poseen receptores especificos de antigenos que no se " Las celulas B y T autorreactivas pueden evitar ser
encuentran en el timo, maduran y pasan a formar parte del eliminadas an la periferia disminuyendo su ntimero de
conjunto de celulas T perifericas . receptores antigenicos .
La tolerancia postimica frents a los autoantigenos se La tolerancia artificial puede ser inducida mediante
adquiere mediante tres mecanismos principales : las diversos metodos, que se utilizan en la practica clinica para
celulas T autorreactivas circulantes pueden ignorar la evitar el rechazo de trasplantes y para el tratamiento de las
presencia de los autoantigenos, por ejemplo cuando los Ag enfermedades autoinmunitarias y alergicas .
INTRODUCCION Historia
loco ticnapo ticspucs Lie] ticsctihrimiCnto tic la Cspccificidad tic
L.t tolerancia innatrn4aria CS tin cstado tic auscncia tic rcspucsta los anticucrpos, sc comprenditi clue dchia cxistir tin ntccanisnao
hcntc a tin antigeno detcrtninadu ; cs inducida por la cxposicitm para csit :u- la pruducciraa de autoanticucrpos . A principit)s tic si-
tic to- ght Ehrlich acuiaci cl tcrinino , horror ;ttttotoxicus-, clue implica-
prcia a dicho antigeno . Se ncccsitan mecanismos actiVos
lerancia para pre\cnir I :ts respucstas intlarnatorias trente a naiilti- lia que dcbia cxistir till -plan rcguladc,r , que impidicsc la pro-
ples antigenos inocuets clue alcanzall las n)ucosas intestinal o res- dUcCil)n de autoanticucrpos . En 1938, Traub indujo tOICrallcin
piratoria cn cl airs o cl alinactuo . Sin ctatbargo, cl aspccto nt :is cspccifica cn rattmcs mcdiantc la inoculation intrautcrimt del Vi
itnportantc tic la tolerancia cs la Attotolcrancia, yuc intpidc clue tits tic la corionicningitis linf )citaria, ht que (JAM lugar a una in-
cl organismo dcscncadcnc rcspuestas innaunitarias contra sits pro- tccciiin que pcrsistia durantc toda la Vida . Al co)ntrario clue hrs
pios tejidos . En principio, dicho atacluc scria posiblc, ya clue cl sis- ratones normalcs, cstos ratoncs inoculadt)s no prtxlucian anti
tenaa inntunitario genera tie tornaa alcatoria una Cnornac cantidad cuerpos ncutralizantcs cuando craft cxpucstos al Virus a to largo
tic receptores especificos tic antigenos iV. cap . 8 h, algunos tic los tic su \ida adulta . En 1945, ((wen afirnao clue en tin tinico laucs-
Wales pucdcn prcscntar rcactiVidad dente a antigenos propios . pcd podian cocxistir celulas con antigenos propios \ ajcnos, a
Por cantos, ]as celulas portadoras de estc tipo tic receptores deben raiz tic till < , cxpcrimcnto tic la naturalcza- con tcrncros gcnaclos
sercliminacias, titncional is fisicanacntc . bicigtiticos . Estos aninaalcs intcrcamhian sus celulas lacnaatopo-
La autorrcactisidad sc impitic nacdiante pro)ceso)s que octarrcn Vcticas 1 celulas madre) a traVes tic los Vasos sanguincos conauncs
durantc cl dcsurrollo eclular, t . no csti pro granaada gcnctica- do la placenta, por ht yuc cada till() de Cllos posse los ntarcado
ntcntc . Asi, micntras yuc los aninraICS laonaodgoticos tic dos cc rcs critrociticos tic anabos . ()sccn ohscrVo yuc los anin)ales prc-
sentahan tolerancia a [as celulas cxtranas a to largo tic Coda
Sit
pas histoincompatiblcs A V 11 rccliazan los injcrtos tie picl procc-
detacs de la otra ccpa, sus dcscendicntcs hibridos F, I que Vida, V clue no Iran capaces tic dcsarrollar respucstas tic anti-
cxprcsan los antigenos de amhos progcnitorcs) no rcchazan la cucrpcas ti-ente a los antigenos critrocitarios ajcnos . Esta obscr-
pie] tic tipo A ni B, cn los laonaocigotos do la generation F, Vucl s°acioin IIcVti a BUrnCt V Fenner a proponcr que CI nton)ento tic
Vc a aparcccr la capacidad
tic rcclaazo do los injcrtos tic picl tic la exposition era tin factor critico en Id detcrn)inacitm de la capaci-
cepa contraria . Queda clam), por tanto, que la aptitud para dis- dad tic rcspucsta y, por tanto, cn cl rccono)cirnicnto do los anti-
tinguir entrc to prtipio y lo) ajeno sc adquiere durantc cl tic- genos ajcnos . Esta hipotcsis parecia loigica, ya clue Cl sistcnaa in-
sarrollo : desdc tin punts) Lie vista inmtrnolcigico, « to propio>- inmunitarios sc suclc cntrcntar t todos los conaponcntcs propios
cluVc todos los epitopos l; dctcrntinantcs antigcnicos I codificados antes cicl nacinaicnto, no rcstilta cxpucsto a anti~-enos ajcnos
por cl All\ tic each indicitiuo, micntras yuc ctialyuicr otro cpi laasta dcspucs del n)isnao .
topo es considcracio ajcno . La ticntostracion experimental no SC ct)nsiguio) 1)asta 1953,
Sin embargo, no cs la cstructura tic una nto1ccula PIT SC to cuando tMedawar V cols . inclujcron tolerancia inn)unitaria ircntc
que tietCrtlalna si sera consider;ada propia o ajcna . F.xistcn otras ca- a alolnjerto% ( injcrtos hetcro , CnCU1 genencamcntc, pct) rcaliza
racteristicas no estructuralcs tic tin cpitopo que tanabicn soil irn- dos entre individuos tic una tnistna espccicl do picl cn stones,
portantcs . Entre cllas SC cnCucntran : n)cdiantc la invcccion do celulas alogcnicas durantc cl pcriodo
" El momctito en yuc los lintocitos son cxpucstos al cpitopo neonatal 14 .1,x . Burnct pudo cncajar pcrtcctanrcntc estc to
por prinacra Vcz. 11C>mcrto ell su tetiria de la selection clonal i 19 :17), clue afirnaa
" El Itigar en cl que se produce la exposition . que tin cletcrtninado inmtmocito i una cclula B o 1' control) es
" La naturalcza tic las celulas yuc presentan los epitopos. sclcccionado por cl antigcno v prolifcra, ciando lugar a tin clon tic
" El ninnero de linfocitos yuc resposaaden a los cpitopos . celulas hijas, tocias cllas toll la tnisnaa cspecificidad . 1)c acucrdt)
Tolerancia inmunitaria
coil ski tcoria, los antigcnos yuc sc cncucntran dcspucs del naci- Hot\ cn dial los ouctoulos dc transtcrcncia gcnita haven po-
Inicnto actitarian clones cspccificos de linlocitos, inictitras clue siblc la im'estigacioin dirccta tie 1 .1 autottotlerallcia . Estos nlcto-
los antigcnos clue sc cncucntran antes del nacintiento climinari- tiots pcrntitcn introducir kin gcn concrcto ell kill rat6n eon kin
an a Ios clones espccificos f- cntc a cllos nusntos, a los clue liurnet trastinldot ucnetico hicn definido Allalizar sus ctectots,obrc cl
LIC11rt111ji16 -clones prohihidotso~~ . Esta tcoria inlplica title todo el desarrollo del sistcnla innlunitario . Adcnlas, si el gcn introduci-
repcrtctriot innuulitario dcbc scr gencrado antes del nlonlcntot del dtt sc encucntra ligado a kin promonor especifico tic tin tcjido, ski
nacimicntot, port ell Ia actualiciad sabcnlos clue la ditcrenciacio ll expresion sc pucdc linlitar a tictcrntinatios tipos cclularcs. El
de Ios lintotcitrts sc prolonga dllrante una buena pane tic la \ida producto protcico codifcado ell cl «transgcw~ cs considcrado
adulta . Por tanto, cl factor clat- c ell la cictcrininacidn tic la capa- por cl sistcnla innlunitario kin trrdadcro autoantigcno, por to
cidad dc rcspucsta net cs cl grado tic desarrollo tic] indit itluo en yuc sus etcctos pucticn scr cstudiados in rirn ,in los trauntatis-
cl montcnto ell yuc cs cxpucsto al antigcno, sino cl grado do u1a- inots ill los proccsos inflaniatotrios quc suptulen Cl intpl,utte tie cc-
ell .
tlurcz del lintitcito . Esta sugcrcncin tiic ltcctla por Lcdcrbcrg lulas o tcjidos ajcnos . Adenlas, la cepa progenitora t 1 :1 cepa
1959, en ,,it nlrtdifcaci6n tic la tcoria do sclccciun clonal : los lin- transgenica son id6ncas tiara Ilct-ar a cabo cxpcrimcntos contro
f tcltlts innladtlros title ciltran ell contacto coil cl ailtlgcno .tie tc - IaCIOS para Ios cstutiicts tic transfcrcncia tic lintocitos, to quc
rian sontctidos a kin proceso de , allorto clonal», micntras clue Soil collgcnicas, cs ciccir, diticrcn solanlcntc ell kill locus.
las cclulas maduras schan activatlas . Ahora is sabc yuc cl rccicn P.unbicn se puedcn crcar ratones transgcnicos ell Iris clue todos
nacido cs ininunoconlpctente \ quc ell cl se puede inducir tole los linfitcitos 11 o T exprcscn kill solo receptor antigcnico, to clue
rancia frcntc a dctcrntinados antigcnos porquc cl tipo dc rcs- pcrmite cntcnder ell dctallc los n>ecanisntos tic tolerancia al po-
pucsta inntunitaria cs distinta a nitcl taincional ell cl recien naci- dcr auntcntar la t~ccucncia dc cclulas prccursoras cspccificas para
do y cl adulto . Potr cso, la antes ticnontinatla -tolerancia kin antigcno . Por ultimo, la aplicacion do la -nlutagencsis diri-
neonatal ,. puccic coriespondcr eon cjculltlos tic cstc tipo tie «dcs gida "> Ila pcrmitido a los innluntilogos ehminar genes especificos
tiaciinl innttulitaria,, fl . mas adclantci. para podcr estudiar la inlpotrtallciatic sus productots ell la trtle-
Lots trascendentalcs descuhrimientos dc la decada tic 1960 rancia innttinol6gica .
dcntostraron la contpetcncia ininunitaria tic Iris lintocitos, cl Par Existcn trcs sistcntas para inipcdir yuc los fntocitos autorrc
pct esencial del limo ell cl desarrollo del sistcnla innlunitario t. la actitos rcsptaldan a los autoarltj ;coos:
cxistencia tic dots suttpothlacjontes coordinadas tic linfocitos, las " Ehntinacirtn clonal : chnlinacion tisica de las cclulas del re-
cclulas T v 11 . Estos ticscubrimicntos establccicron ],is bases para pcrtotrirt en alguna talc do ski proceso dc nladuracion .
la im cstigacion dc los nlccanisnlos Inolccularcs dc gcncracion de " Ancrgia clonal : rcgulacir`tn ncgativa tic Iris mecanisittos in-
tolerancia . trinsccots tic la rcspucsta innninitaria .
" Supresion: inhibicidn tic la actititlad cclular mcditntc la intc
raccioin toil o tras ccIuLts, cotnlot las ytic produccn citocinas in-
INDUCCION EXPERIMENTAL hihidrtr,ls rt los lintocitos anti-idiotipicos, title reconlocen al pro-
DE LA TOLERANCIA pirt rcccptrtr de antigcno .
Existcn nuntcrosos tactorcs yuc tictcrntinan cual do cstos nleca-
La tecnologia de transferencia gcnica nisntots se aplica a cada lintocitot ;autorrcactno concrcto . Entre
ha permitido estudiar la tolerancia cllos NC cncuentran : 1'h Cl grado do nladtlrez dc la celula clue se
frente a aytoantigenos verdaderos prctendc silcnciar, 2 i la afinidad tic[ rcccptrn . por CI autoantigc-
,it
I I,lsta IlaCC Poco, ell lots CSttldlots c\pcnmcntalc~ tiolamclltc era nrt, 3I la naturaleza del antigcno, 4 ) conccntraci6n, 5) ski dis-
pwiblc inducir tolerancia artificial : se inotculahan antigcnos o cc- triltucihtl tisular, 6 i ski patron tic cxprcsion y i h la dispotnibili-
lulas ajcnas a lots aninlales c se estudiaball las rcspuestas tic las cc- t1at1 tic scii ;dcs cotcstimulantcs . (:onus rcgla general, ell ;lusencja
lulas'1' o li ell difcrcntcs circlinstancids. Sin embargo, not sc sabia tic senates COCStill1l11 ;111te5 CS nlas irccuente quc Iris antigcnos pa-
hasta clue Pllllto cstos nlodclos cxpcrimclltalcs SC ajustab;ul a lots sell desaparcibidtts para I :1 rcspucsta innrtinitaria .
1C110111eI10S tic autotrtlcrancia natural.
TOLERANCIA TIMICA CENTRAL

FRENTE A LOS AUTOANTIGENOS
Induction de tolerancia especifica en los ratones I as cclulas T sc dcsarrollan ell cl tinto a partir dc ill -CCUrsores clue
atin not hall expcr-inlcntatlo la rcol-Clenacirin tic tits genes dc sus re-
semana 0 semana 6 semana 7 ccptotrcs tic cclulas T fTCR) . Estos genes sc rcordcnan dllrante
inyeccion a kin cl proccso do desarrollo dc lot lintocittts tinlicos, do tat forma
inje-os de pie
raton recien nacido r`.I Inferto B no its quc 1;11, celtllaS T exprcsan finalntcntc l ('R clue Its pcrntitcn re-
piocedentes de
(cepa A) de rechazado, mientras crtnrtccr lot productos o peptidos procedcntcs tie la cicgradacion
ratones de las
cclulas de kin raton clue el C si ell
cepas B y C tic Iris antigcnos cxpucstos cl surco tic las ntoleculas (.PH co-
de la cepa B
dificadas por cl complcio principal dc histocontpatibilidad (CPH I
B C
tic] Propirt organisnno ( calls.
El timo selecciona las cclulas T clue poseen

receptores capaces de unirse a los Ag asociados
a molcculas CPH, pero elimina las cclulas clue
Fig . 14 .1 . Induction de tolerancia especifica en ratones frente a lot presentan una afinidad excesiva por alg(in
injertos de piel, mediante la inyeccion dlrante el periodo neonatal de autoantigeno
cclulas de bazo de ratones de otras cepas. En condiciones normales,
La alta srlocidad dc pro,litrratiorn dc loos timr,citon sc cc cony
lot ratones de la cepa A rechazan los injertos de ratones de la cepa B.
Sin embargo, si se inyectan a kin raton recien nacido de la cepa A pcnsacia potr una dcstruccir'tn ntasita do Iris ntisnlrts : la grin nta-
cclulas de kin raton de la cepa B, a las 6 semanas el raton receptor de totria tic lot timocitos dohlcntcntc posititos i ;( 1)4'(:l)8') son
la cepa A muestra tolerancia a lot injertos de piel de ratones de la ell
ticstruidos cl scito del onto . Esto cs dchido principalltlclue a
cepa B, aunque sigue rechazando los de otras cepas (C). Este
la rcorticnacion altcrrantc do lots genes do los TCR (quc inlpide
fenomeno se debe a la desviacion inmunitaria (v. texto) .
yuc se protduzca kin TCR util ), ,1 la sclcccion ncgatit-a Y :al re-
Tolerancia timica central frente a los autoantigenos
chazo de [as celulas ell cl proccso do seleccion positi\a . l;n cstc " I, .1 tcoria Cualitati\ .1 Ptxtttla yuc (iitcrcntes complcios CPH-
ultimo proccso sort SCICCCionactts \' Pucdcn sobres'is'ir Ias celula, pcptido indUCCn distintos tilxts dc sclial a tra\ es C1cl mismo rc-
T clue presentul un .t cierta a\ idez poll - Ins rcgiones polinlorticas Ccpton- dc la CCIIlId h, pro\ocando una seleccion positi\a o tic
dc las nloleculas CPI 1 iAz. 1-1.31 : Ias Cclulas f son cspucstas a Ias gati\ a.
nloleculas CPH Lic [as Cclulas cpitclialcs corticalcs, \ so: crcc quc La tcoria cuantitati\.1 cs apo\ada por experinlcntos coil ratolics
la union a las nlismas inlpidc yuc las Cclulas CXPerimcntcn cl transgcnicos yuc cxprcsan cl TC .R pare la protcina basica dc
proccso do nlttertc Celular programada . Este proccso dc seleccion miclina, kin autoantigcno I)rcscntc en la miclina quo : rodca los
positi\a garantiza quo: Ias Cclulas - I' nldduras solanlcntc ser:ill Ca- axoncs ncrciosos . El cpitopo pcptidico natural cspecitico dc
paces dc reconoccr pcptidos cuando cstos se encucntren situa csta protcina reconocido por Ias Cclulas T ell una ccpa do rattin
dos en el surco dc union dC I1l0ICCLII :ts CPH propias, por lot quc se liga con mu\ haja afinidad coil cl C .PH do class 11 adCCUado
estas Cclulas estarau sonletidas a restricciotn CPI I . Sin embargo, \, Conl(t CttnSCCUCncia sic csta union, ]JS Cclulas T cspccificas
la seleccion positi\a no inlpide c:l desarrollo do Cclulas l coil dc cstc cpitopo cscapan dc la seleccion negati\a cn cl tinul .
TCR do: alta afnidad frcnte a pcptidos \' molcculas ('PH propias. CU :lllel0 SC inycctan analogos do cstc pcptido capaccs de unir
Por Uanto, cs neccsario kill proccso Lic seleccion ncgati\ a I\era si- so: a CPH con Bran atinidad a cstc mismo rattin transgenico
lenciar a estas celulas coil clc\ada rcacti\idad trentc a lots auto- TCR, lo s timocitos innladuros suf'en una seleccion ncgatica \
alltlgellos . mucrte por apoptosis {_f?a 14 .3' . Parccc claro yuc CI ntimcrot
Lic complcjos pcptido-CPH yuc so: prcscnta a la cclula T en
Los mecanismos de seleccion positiva y negativa o1csarrollo dctcrlnina si la celula sobrc\ i\ c o no . Los cpitopos
Tanto cn Itt, pr()cesos tic sclc-i(ul ptlsiti\a c(ml() Cn I(), tic: ,c- propios coil mucha tendencia a tormar complejos cstabIcs coil
lelcl(tll Ile`;.1tl\,l soil oclc,alllri prUCCSos dc rccollocllllicllt() tic las protcinas CPI I induccn con m:is frecuencia fenrinlcllos de
pcptidos propios asociados a nlolcculas CPH propias. ;Conno c, sclecci(Sn ncgam a.
posiblc cntonccs yuc scflalcs iniciadas a tra\ es de kin mismo TC R La tcoria CUalitati\a surgioi pare csplicar yuc la modification
condUZCall a resultados ditcrentcs? Se 11 .111 prOPucsto Lifts tCOl"ia5 do lots cpitopos de Ias Cclulas T a ni\cl dc lots residues respcnlsa
para csplicar cstc tenonxno : hlcs de la intcruccion coil cl receptor do: la cclula 1' f anragonistas
" La tcoria cuantitati\-a plantca yuc kin pcgUCilo ntinlcro do TCR') nlcjorc la seleccion positica conlparacia con cl cpitopo ori-
conlplcjos pcptido-CPH cjctcrolilla una SCICCCiOll positi\a, ginal f agonista I en czpcrinlcntos Coil CUlti\ -o tinlico . Sin embar-
micntras yuc una Bran cantidad do lots misnlos cictcrmina una go, Ias cios tcorias not so: CSCItICCII nTtttuanlcntc. En cl nlonlcnto
seleccion negati\ a. actual sc puccic nlcdir la afnidad de union do TCR purifiCadt,
Via de desarrollo de los timocitos murinos
expresion aleatoria del repertorio seleccion positive : seleccion negative : conjunto de

de TCR ui3 exposicion a molecules CPH exposicion a antigenos propios celulas T maduras
precursor baja up pequena cantidad de aft q'c c ltidaa ii?
sin interact . con

CPH de clase I
+ pcptido propio
CPH de
clase I CPH de clase I
IL + pcptido propio
celulas
epitelio dendrlticas,
destruc.cel.
cortical macrofagos,
inducida por TCR,I
epitelio
n-dular
CPH de clase II
+ pcptido propio
sin interact . con

CPH de clase II
+ peptido propio
i
mucrte Celular
M TCRs programada
Fig. 14 .2 . Los timocitos precursores se desarrollan en el cortex y (apoptosis) . Las que interaccionan con molecules CPH de clase I
originan celulas (, doblemente positives» , que expresan pequenas pierden el marcador CD4, y las quc interaccionan con CPH de
cantidades de TCR all . Estas celulas se someten a kin proccso de clase II pierden el marcador CD8. Finalmente son eliminadas las
seleccion positiva quc solo superan las capaces de interaccionar con celulas autorreactivas, mediante la interaction con pcptidos propios
molecules CPH de clase I o II del epitelio cortical . Las no presentados por celulas presentes en la region limitrofe entre el
seleccionadas presentan kin proccso de mucrte Celular programada cortex y la medula o en la propia medula.
La seleccidn negativa de los timocitos se relaciona directamente La afinidad de TCR por el complejo peptido-CPH influye
con la afinidad de los peptidos por las moleculas de CPH sobre la seleccion positiva
respuesta de
naturaleza del semivida (s) seleccidn de
celulas T
peptido timocitos
maduras
agonista ++ ocgau~~~ ++
antagonista + positivo +
ausencia de
irrelevante efecto
Fig. 14 .4 . Se puede determinar la afinidad de TCR soluble por

los complejos formados entre diversos peptidos y el elemento de
restriction CPH adecuado mediante tecnicas biofisicas, como la
resonancia de superficie . Existe una correlation directa entre la
semividad de la TCR unida al complejo peptido-CPH y la respuesta
producida por celulas T maduras que expresan el mismo receptor
(agonista > antagonista > peptido irrelevante) . Sin embargo, en
los cultivos de timocitos, la adicion del peptido agonista hate que
se eliminen las celulas en desarrollo (seleccion negativa),
mientras que el antagonista estimula la seleccion positiva, to que
demuestra que la interaction de baja afinidad estimula una
seleccion positiva y la de alta afinidad estimula la seleccidn
negativa .
Fig. 14 .3 . Este gel de agarosa, tenido para ADN, muestra el

grado de apoptosis (fragmentation de ADN) de los timocitos
obtenidos en ratones transgenicos (que expresan el TCR
especifico para el peptido Act-9 de la proteirla basica de mielina)
en presencia de peptidos con afinidad creciente por CPH
de clase II .
Calle (1) un peptido irrelevante.
Calle (2) el peptido de baia afinidad autentico (Ac 1-9) . La correlation entre la avidez y la seleccion de los timocitos
Calle (3) un analogo con afinidad intermedia por CPH
(Acl-9[4A1).
Calle (4) un analogo de alta afinidad por CPH
(Acl-9[4V]) .
Calle (5) otro analogo de alta afinidad por CPH
(Ac l-9 WD .
0
0
E
muerte celular seleccion seleccion
programada positiva negativa
C
O
U
U
N
d
N
por las ntolcarlas (:I'H cart adas coil peptidos agonistas o anta-
gonistas . EI IVR forma contplcjos inestables con los complcjos
pclitido antagonista-(CPH, que induccn una seleccion positisa en avidez
Ios cstudios do cultito tilttll0 (fijf . 14.4') . El mismo T(A forma
contplcjos rclativamcntc cstablcs con cl complejo agonista, dc-
tcrntinand(r una sclccci()n negativa cn ]as misntas condicioncs .
1?stos dat(~s cspcrintcntalcs aunan las tconas cualitatisa y cuanti Fig. 14 .5 . La avidez de la interaction entre la celula T y un
peptido antigenico presentado por una CPA depende del nivel de
tatisa t- cxplican cl modclo cinctico, scgun cl cual la tclocidacl
expresion del complejo peptido-CPH (CPH + peptido) sobre la CPA
do disociaci6n do T( :R del complejo peptido-(a'H dctcrmina las y tanto de la afinidad como de la expresion de superficie del TCR y
propicdadcs do la aclccci(in negativa o positiva . 1 .a asidcz global las moleculas correceptoras (TCR + molecula correceptoras) de la
Lie Coil
do la intcracci(in las celulas 1, ]as AP(; timicas fji(z. 14 .S celula T. CPH + peptido depende de la afinidad del peptido por
CPH y de la estabilidad del complejo una vez formado.
v- icnc dctcrntinada por : TCR + moleculas correceptoras dependen de la afinidad del TCR
" El numcro do contplcjos peptido CPH, que depende do la afi- concreto por el complejo peptido-CPH, el nivel de expresion de
nidad del epitopo por cl elemento de restriction (TH . TCR en la superficie celular y la expresion apropiada de las
" I'll numcro do 1Y ;It de moleculas correceptoras importantcs moleculas correceptoras.
cvprcsadas sobrc las celulas T.
" I .a afinidad (lei TCR cspccifico por su ligando. .
Tolerancia postimica o periferica frente a los autoantigenos
-
La cronologia de la seleccion positive res s . corticalcs . ()tras cclulas quc tambien I)ucdcn participar en
y la determination de linea cl proceso tic climinaci(in son los I)ropios timocitos jfrq. 14 .x5/ .
il'oryur eliminan I( is tim((cit()s un,t tic SUN III( (lectrlas c(nreccl)
toms c'luctlan c((mpr(unctidas hatia una linca concrete ((a4 o La seleccion negativa se realize mediante senales
CD8i? LA scl60(m 1)(mma sc 1)r((duce en los timocitos innta- de muerte
duros que c\presan toda) ia CD4 t . ( l)8 y solo las cclulas doble h\ISIClt una cric (it lllccani,nu(, rcsl)()rts,thlc, do la nrtrcrtc 1((n.
mentc l)(nititas con tin T( .R tic esI)ccificidad al)nrpiatia poetic apoj)t(tsis tic Ios lintiuitos nt :tduros, cntrc los ytic SC indurctt las
sufriresic proccso de seleccion positiu pare c((mcrtirsc en una sctialcs 1)roducidas I)or Fats, (' TLA-4 o cl receptor tic 'L\F
cclula con Ix)siticidad %(ilo pare una molecule . l t dctcrminaci6n (~ . nt .i s ,ttirlante 1 . l .t selecii(in ncgati)a tic I(rs tintocitos dol)Ic
por una linea concrcta sc detx a la interruption sclcctna tic la %in- mcntc negativos cs especial, ya yue cn ella no participa ningun(t
tic cstos procesos .
tesis tic la otra ntolecula correccptora . En I(ts rat(mes, esta in
terruptihn sclcttit :t tie III sintesis del correccpt(n' sc produce cttan
doles cclulas d(lhlemcnte positi)as reobcn las sctialcs adccuadas
pare la ,clc-t( (11 I)( x,111( l h,T . 14 .21 . 0 TOLERANCIA POSTIMICA 0 PERIFERICA
FRENTE A LOS AUTOANTIOENOS
El momento y el lugar en que se produce
la seleccion negativa depende de varios factores Algun,ts cclulas T autorrcacti,ts escapan tie I(ts proces((s tinti-
dr .1sic Ll, ccluLts I - cos tie seleccion v aparcccn cn la circulation 1)eritcrica, tic forma
cn pr((.c,(( tic desarn,ll((,I I((% aut((atmgen()s, la ttiticz conlunta yue sc huctlen obtencr ion lacilidad hntocit(ts T autorrc .t :tisos
del iY'R s. do las m(dcculas acccs((ri .ts (CD8 (( ('1114) fictttc al trentr ,t I)cl)tidos deri)ados tic antigenos tisularcs cspecifcos,
complcjo tormado lair cl l,cptido prol)io y la molecule CPI I I)r(t- :ono la pr()teina h,isica tic midina, cn la sang re peritcrica tic
pia t . Cl til)o tie cclulas (]Lie Iles an a caho la clitninaci6n . Para quo: personas sanas . Los Iintoritos T cscapan do la destruction tinti-
net ati)a no sttclc scr ncccs,tria
sepr(xiuzi,t d pnxes(r tic selctti(in ca I)or :
la intertencitin do cclulas presentadoras do antigenos I CPA I cs- " \(~ todos los antigenos propios sc csprcsan cn cl timo .
pecializadas : norntaltncnte, las cclulas cncargadas tic] mistno sue " \(r todos los cl)it(rpos propios se unen con la sttficientc afini-
len ser I :ts cclulas dendriticas del tinto o los macr(itagos, tiuc d,td c(mto part l)roducir los c(ImI)Icjos pcptitlo-CPH cstables
abuncian en la region limitrote cntrc cl cortex la medula del ne:esari(ts I)au -a la clintinati(nt tic IaS cclulas T.
timo ) . quo: [)((seen Bran cantidad tic molecules (- I'1 I tic clascs I " \(( tondos los ICR Sc unctt :t stts rcslxcti)()s ligaandos ion ht su-
t 11, tic t,tl to(rltta tluc sc l)uedcn unir a lax cclulas I yue prcscn ticicntc atinidad conto pare Line se climinen lax celuLts T .
tan una alto t) idcz l)(r I(ts peptid(n l)rol)ios 1-1 .(, ;x . Tanthicn Sc puedc cvitar yue cstas celtdas autorreactitas atayucn lox teji-
puedc (Iue intcr)- cngan algunos tie lax cclulas CI)itclialcs medula d(ls methante cuatro sistemas distintos :
" Ign(,rarlos .
" Anergia .
" \fucrtc telular.
" Dcss iari6n/suprcsion inmunitaria .
Algunas veces lax celulas T potencialmente

Celulas del timo que intervienen en la seleccion negativa autorreactivas ignoran a su autoantigeno
I ,t c Iii1()IIIell( ( tic iun((ralICIA do 1((, auto (anIIt~clt((s sc :()Itstdera
MIA t((rma pasica tic t((Icrancia innum((I((>;ic,t s ,i produce en lax
sip,uicnlcs situa0(Incs :
" Cuando lax cclulas T autorreactitas no son capaccs de pcnetrar
,t tr .ts-cs de una barrcra endotchal tras la yue sc cncuentran
:onfinadas lax celulas portatl(rr,ts del autoantigcno .
Cuando, a pesar tic haber atras csado dicha barrera, I :ts cclulas
no Ixtctictt ser acti,adas dchido a que :
a I La cantidad tic autoantigcn(( cs tientasiado pcyucna c(,nto
pare ser detect aria .
bl EI autoantigcno se cncucnira ,ituatio cn celulas tisularcs
flue n() csprcsan molecular ( a'1 I o e\1)rcsan nntc I)oca can-
tidad tic lax mismas .
c I \(1 hat - suticientcs cclulas "I corno pare organizer una res-
pucsta inntttnitaria eficaz .
d 1 El antigeno sc presenta en ausencia tic oxstimulaci(in .
La coestimulacion tic I(ts lintocito%'I' alutic a la neccsidad Lie 1111a
scgunda serial, adcmis tic la inducida p(rr TCR, scnal yue
aumcnta la proliteraci(in tic lax cclulas T y sus tiutcioncs ctecto-
ras, coma la production de lintitcinas y la cit6lisu . Varian m(dc-
culas tic superficic tie lax cclulas T pucdcrt actuar canto c(tcsti-
mulad(rras, pero la m :is importantc cs la via 117 ('1)28/(,"I 1 .:1 4 .
CD28 sc crpresa cn la supcrficic cclular, nticntras quo: CTIA 4
sc cncuentra sobre todo en cl interior cclular \ su lintitati,t cr-
Fig' 14 .6 . La poblacion celular que se ocupa de la elimination prcsi(in tic supcrticic depende tic rI ('R. L.a expresi()tt de 117 cn lax
cons,ste en macrofagos de la medula osea y celulas dendriticas, y CPA es nccesaria pare la presentation de muchos antigenos . La
se situan predominantemente en la region limitrofe entre el cortex prescntaci6n tic antigettos en auscncia do sctialcs coestIttIUI,tdo-
VIII medula. Otras celulas que pueden intervenir son lox propios
timocitos, mediante su propiedad de veto, y algunos tipos de ras, c(mto sucedc cn lax cclulas del l)incrcas, puedc hater yue cs-
celulas epiteliales del timo, probablemente situadas en la medula tas cclulas sc ignorcn o inducir ancrgia, en tiutci(in do la natura-
del mismo . Icza del antigeno y tic la avidez tie la interaction .
La anergia constituye kin mecanismo de tolerancia " ( .a union de ('1)28 aunlcnia Ll produccioin de ll . 2, la cxpre-
periferica si(')n dell receptor pare Ill .-2 v fa\orccc la progrcsioll dell ciclo
Las cCIuLis I)uCdc+t I , CrJCr sti c ;tl , :lLid,ld tic rcsl)ucst .t tr ;t> Lt cilli- cclular ell las cclulas T icti\ati :l, .
siom tic sena]Cs a trdtts tic ski 1(R . I'M printer lugar, I)uCCIcil " La union tic CTLA 4 bloquca ] .is irsI)ticstas depentiierltes tic
rcducir ski nitmer() de de molecules correceptoris, Como (1)28, intcrrunlpc Cl ciclo cclular \ produce nttterte cclular, al
COIl5CCLICIlCi,l tic la actIVuci6n, tic forma 1111C ell SittlaCiOlICS Lie disminuir ll .-2 .
Cstinlulaci(')Il cr(inica sc puctic Ilcgar a la ancrgia . l .a ancrgia sc I)or tlllto, CI Ctccto tic la cocstinnllaCi(')Il po,r las molecules B'' tic
define co,nlo -kill cstado cclular en ell quc ell lintocito I)crnlanc- l ;ls CRA dependc tlel find cquilihrit entre la c\prcsion dc ('D28
cc li\o, pert cs incapai do dcsarrollar cicrtas resl)ucstas tun- (°I'LA-4 ell la sul)crticic tic IA', cclulaS C . La cliininaciim tic
cionalcs, aunquc so: IC cstimulc do furnla adccuada a tratcs dell CTIA 4 deinucstra quc Ias senalcs negatisas cinitidas por csta
receptor especitico pare alltigeno v tic otros rccepto,res funda- nlolecula ticsenlpeflall kill papel csencial ell la rcgulacioin tic Ills
mcntalcs pare ski activaci()n "" . Se puedc inducir coil faciliciad till linfOCitos I autorreacti\OS .
cstatlo tic ancrgia in ritrv cn los lilltocitos T metliantc la acti-
\acids tic ski TCR (scf al 1 ) ell au,cncia tic COCS6nll11 :16011 (sc- Desviacion inmunitaria
fial 2'I t nlcdiantc antagonistas pcptidicos cn prcscncia tic csta I ..t tolerancia I)critcrica II .ltia lo,', autoalltigcrOS I)uedc scr itt-
segunda seflal . La ancrgia producida po,r Calla tic COestinlula jCtci(,s ;tr . tic tinnl .l tluC la inducci(')jl experimental do tolerancia
cion sc ptictic corregir estimulando :a [as cclulas T con lt .-2 . dente .l till antigeno puedc mantcncr la tolerancia o suprinlir la
1)arccc posihlc repr(xlucir kin Cstado similar in nivor metliantc la rcspucsra inmunituria frcntc a orro scl;unclo antigcno, sicmprc
in\ccciinl tic supcralltigcllos I)otcntcs . Sin embargo, todasia sc yuc anlhos antigcnos guardcn alguna rclaciml tisica o estrliltU
CiisCUtC la inlportancia tic la ancrgia conlo nlecanisnlo tic la to ral (cons(, cstar cr cl misino) tcjid(,1 . late len()iilcno indica quc
Icrancia periferica frcntc a los autoalltigenos, la quc pareceria cn la tolerancia hay iniplicados (arts fenoincnos quc no son ig-
peligroso confiar ell kin mecanismo yuc se puctie rct emir con ci- norar una cclula cictcrnlinacia (, la 1IIUC11C teltllar. Una posihlc
tocinas, como la II-2, pure conscguir la atitotolcrancia, sa yuc cxl)licaci(in tic dicho tcnomcnt scria yuc cxistan dos pohlacio-
ell CStC C3SO I)r()CCSUS IllflaIllattl'IOS tral,Sltt11"I(,S t llna rcsl)llcs- ncs tic lintilcitos T, quo: I)roduccn distintas cittcillas . Muclras
ta inmunitaria frcntc a una inteccion ptdrian inducir cuadrts cnlcrnlcdadcs autoillnlunitarias infamato,rias son producidas por
autoinmuncs . En rcalidad, intiCIlaS tic Ias dcscripcioncs tic In ]as cclulas Tit l, quc produccn cit()cinas co)nl() I FN' N TNFa .
ancrgia in hirn refejan en realidad kin estado tic paralisis indu 1 ts citocinas prodt+cidas por I'lt2 ( HA, 11 .- 5, IL-6, 11 .- 10 ! 6-
cilia cn los lintilcitos antes tic sit +nncrtc progr inacla, tic forma
quo: sc dchc contcmplar la disminuci6n cn cl nunlcro tic rcccp-
to,rcs, la ancrgia s, ell illtimo termino, la nnicrtc cclular, conlo
till comtinu() quc dcpcndc tic la nlagnitud . la duraci()n dell cs
tinrtilo antigcnict .
Muerte cellular periferica

I i CI inlin .tci()1l cxtrltinlica tic 1,1% CC lulas T Cs kin inlportartc pro-
tcso, tent(, pare ell mantcnimiento) tic la autotolcrancia coin)() pare
cl cquilihrio normal tic] sistema innrimital-io . I)espucs de la acti-
\aci(')ii antigenica, la nlator partc tic Ias cclulas T muercn Ilot- La importancia dell sistema Fas en la muerte de las cclulas T
apoptosis, lo, yuc pcrinitc tanto ctntrolar la rCSI)ucsta autoin-
nlunitaria co>nlo nl :ultener till lainaf o adet uado de la poblaci(in
linti,citaria .
La climinaciom periferica tic Ias cclulas T se base en la union
tic Fas con sit ligando o Lie '1NF con ski receptor. La consi~guicn- Fast soluble
tc transduccion tic selialcs actin a protcaSas parctidas a la cnzima
conscrtidora tic 11, 1(3 (ICE), cnctrgatlas tic la nulcrte cclular
progranlada nlcdiantc apoplosis . Las dcticictlcias getleticas tic Fas
l-/'o ski ligando pticdcn producir procesos linfoprolitcratis- os en
,atones ) . Inu»,ulos . LOS lintilcitos T aumcntan la cxl)resio il dell It-
gando do Fas cn Lt s{II)(:rficic cclular CICSI)ucs tic la acti\ aci(in an-
tigeniCa . La Union tic Fas coil Fasl., tart() ski forma lipda a la
cclula conic la soluble nlcdiantc digestion clvinlatica, translllitc
la I'SCIial tic la nnicrtc ., a [as cclulas')' proximal, Cn till prtccso
tratricida (Jiq . 14 . `) . llctcrminados tcjidos cmplcan Ias pare pro-
tcgcrsc tic Ias rcSI)ucstas innlunitarias pcrniciosas, tic forma yuc
tcjidos conlo la retina o cl tcsticulo expresan cl ligando do Fas
quc les protcgc do la iccioin tic los lintilcitos T acti\ albs .
(''ITA-4 tainbicn dcsenlpcia una ill)pou - tantc IIIISI( `lil regula
flora negatita . Los ,atones defcitarios para cstas molecule de-
sarrollan proccsos linfoprolifcrativos parccitlos a Ills pr(xitttidos
po,r cl deficit do Fas ) tanlt)icr Suti- cn cntcrniccl :uics aut(Iintlul-
nitarias . Una tcl acti\ados, Its linfi,cito,s T aunlertall la exprcsioll
ell SUPCrficic tic GITA-4 l )'. ftR . 11 .51 . I .a union tic csta nl()Iccu-
la lace title sc inluha la production tic 11 .-2 ticpcndicntc tic Fig. 14 .7 . Las cclulas T activadas expresan tanto Fas (CD95) como
('D28, la cxprcsioin tic los rcccptorcs para IL-2 )- la progrcsion ell ligando de esta molecule (FasL) . Los danos fratricidal (1) se
del ciclo cclular en ]as cclulas f acti\adas . La ulli(nl silllult .incl tic pueden producir por contacto cclular directo o por escision dell
FasL y la union de Fas por la forma soluble de ski ligando . El
I ('R c (`1TA-4 produce la nulcrte cclillar, yuc sc puede imps. suicidio autocrino (2) se puede producir tambien por la interacci6n
till- anadicndo ll .-2 . La cocstinntlaCioin po)r la nlo1CCula 117 I)tiC- entre FasL soluble y Fas .
tic teller CIos Ctcctos (/iq . 14A :
Tolerancia de las celulas B frente a los autoantigenos
-
cilitan la produccion cic anticucrpos, pcro tin ctcctor tirndamcn cn taws tardias dcl cicsarrollo . Es dccir, cn cl caso dc Ids celulas B
tal de algunas citocinas de estc tipo, comp 11 . 10, es la disnti la tolerancia puedc scr inducida tanto durante cl periodo dc
nucion do las funcioncs clcctoras dc los rnacrotagos, incluida IA eicsarrollo comp tras la estimulacion antigenica en Icrs tejidos lit)
prcscntacilm do antigenos a Ids celulas Ttil Tit sirgcncs brides sccundarios.
10 .-?. Dc cstc modo, Ids celulas TH2 son rcsponsahlcs cic
suprunir algunas respuestas inllanratorias i cic hipcrscnsihilidad
retardada) . El IF\y producido por Icrs lintircitos'I'tl I puedc ina
pcdir quc Ids celulas TIM se comicrtan en Ltt2 . Estc tipo dc
dcstiacion inmunitaria SC cicscribici Itace rnds dc ;0 ,trios para
descrihir ccnnu tin Animal concrcto podia responder al misnto La sintesis de IL-2 se controla mediante senales coestimuladoras
antigeno dc dons formas complctamcntc distintas . Los cobasas
sensibilizados Coil tin antigc11cr cn altintina producian nic cles elc-
vados do Ig( ;I, pcro no dcs.u-roll .than una rcshucsta dc Itipcr- IL 2R
scnsibilidad rctardada, micntras quc estas mismcrs Allintalcs si
desarrollahan cstc tipo tic respuesta clandor SC SCIISIbiliZall Coil
el ntismo alltigcncr en la sol11citirt adt- ut- antc de FrCUnd ccNttp1c
ta . Sc strgirio quc la capacidad dc till antigcncr dc inducir res
pucstas -cclularcs ,, o -huntoralcs- podria rctlcjar la actiracicin Inhibicion
dc dos brazens nnrtu.uncntc CXcluscntes dcl sistcntt innrtrnita- de la
sintesis
rio . Los r-esultados dc este csperintento rcpresentan sin ducla de IL-2
trnd forma dc cicssiacicrn innrtrnitaria, c1crisada dc la induccicin
selcctita de Ttt2 mas quc dc THI . Esta cicssiacilm innnrnitaria
tambien se aplica a los autoantigcnos, \, ,t quc proccsos ccrmo la
diabetes o la cntcrmcdad intlantatoria intestinal producidors am-
bos par celulas 'I'tt 1 SC pucdcn intpcciir corn celulas I tt2 scnsi-
bilizad:ts ti-cntc al antigcno .
La tolerancia de las celulas T depende

de la constitucion genetica del individuo Fig. 14 .8 . La union de CD28 estimula las senales intracelulares,
que culminan en la produccion de IL-2, la expresion del receptor
Se ha crCAdc, 1111 ntcrcjelo trans,`cniccr c11 Cl y11c Ids celulas tic Icrs para IL-2 y la progresion en el ciclo celular de las celulas T activadas .
islotcs pancrcaticos esprcs :ut tin antigcno v iral I licmaglutinina La union de la CTLA-4 sobre la superficie celular bloquea estas
de 13 gripe, I L-\ y SC cxpresa tin I'(: R CSI)ecilico pard cstc anti respuestas dependientes de CD28 e inhibe la sintesis de IL-2, cuya
gcno en [as celulas T. Se cruzan esters ratcmes doblententc trans- disminucion se traduce de forma invariable en la muerte celular .
gcnicos con ratcxtcs con genes no CPI I distintos, cs decir, ra-
Ids
tones con una dotacicin gcnctica distinta . En und dc ccpas
I'dcdotaciun BAI .B/c), las celulas L rcactitas 1rcntc a HA pro
duccn grancics cantidadcs tanto dc 11.-4 cornto do IFNI°; v nor
Respuesta de las celulas B frente a antigenos propios o ajenos
mucstran signers dc cntcrnicdad inll :unatoria pancreatica. Sin
embargo, en otra ccpa tic ratoncs l con dotacicin genctica
BI0.I)2) Ids celulas rcactisas prcrducen cic forma cxclusisa ci
1 2
tocinas Till s . pucdcn intiltrar Icrs islotcs pancrcaticos s, produ antigeno exogeno
cir diabetes . La dcssiacicSn innntnitaria cs controlada Iurr Icrs autoantigeno con reactividad cruzada
genes, muchos dc los cuales se co11tbin :m yard co>ntrcrlar 1A sus-
ccptihilidad cic tin indis-itiuo trcntc a una cntcrntcdad autoin-
munitaria .
TOLERANCIA DE LAS CELULAS B peptido propio

FRENTE A LOS AUTOANTIGENOS
I .i :" r~~~lutcicin cic Ie.G cic ah .i .ttinidad c' 11i : lrrn('mcno dcpcn
duntc dc celulas C i s. cap. l l i . Por cllo- conlo cl untbral dc to-
Icrancia es mcnor para Ids celulas T quc para las celulas R, la for- TH
nta mas scncilla dc CXplicar la ausencia de autcrrrcactis idaci cic Ids ausencia de
Ids celulas T colaboracion
celulas B cs la ausencia dc ccrlaboracion purr paric dc
celula TH especiIi, ~ ;
ifuz. 14 .91 . ausencia del antigeno exogeno
de celula T
En algunas circunstancias es necesario inducir
directamente la tolerancia de [as celulas B
for elcmhlcr . Al~;unc~s III icnxrr~anismos posccn antigenos cdhaccs Fig. 14 .9 . 1) Cuando no se dispone de celulas TH, ya sea por tin
defecto en el repertorio de celulas T tv . cap. 9) o por su
do dal lunar a ICACCioncs cruzadas, quc co11ticncn epitopos cs eliminacion en el timo durante el proceso de desarrollo de la
tranos que reaccionan coil Ids cclulas'L \' otros epitopos sintilares autotolerancia, ninguna celula B autorreactiva sera capaz de
a epitopos propios, capacc% de cstimular Ids celulas B. Esters epi- producir una respuesta de anticuerpos contra antigenos
topos pocirian prosocar cncrgicas respuestas cic antictrcrpcn trcn- propios.
2) Cuando una celula B autorreactiva colabora con una celula TH
te a Ios antigenos propios {fii1 . 14 .9) . Adcmas, al contrario yuc Ios no autorreactiva como respuesta a antigenos que contienen
1'(:R, Ion rcccptcrrrs dc innuuu>globulina dc ]as celulas T made simultaneamente determinantes propios y ajenos, se pueden
ras t estimuladas antigenicamcntc pucdcn czpcrintcntar fcno- producir autoanticuerpos .
.
menus tie hipcrnnrtacici11 t adquirir propictiacics autcrrreactjcas
Las celulas B autorreactivas pueden ser Las celulas B que responden a los autoantigenos
eliminadas o adquirir anergia, seg(n la afinidad de membrana son finalmente eliminadas
del receptor de antigeno de la celula B EI tirstincr tic ],Is ululas I ; autmrrc;utiv.n ishtcitit .ts tic .tunt.tnti-
y la naturaleza del antigeno gcnts sir mcmhr.tn.t, slur scan cal,accs tic cntrccruzar los rcccp-
1-a intiuccicm tic tt)lcrancia ptrr imrtc do Its antigcnts I,rol,it~s huc- tctres Ig tic I:ts celulas li coil Bran avitlcz, cs rl siguientc . EI nti-
dc tcncr ditcicnics CtrnSCCUCnCIas, como la eliminacion clonal o la mcro tic celul:ts 13 inmaduras autcn-rcactivas cn to medula osca
adquisicion do :uicrgia . FI rcsultacio final dcl,cntic tic la atinitiad ticl no sc rcdmc, :uuuiuc la cai,rrsitin dc sus rcccl,nx'cs IgDi rs rc-
.
rcccl,tor tic :uttigcn0 tic I :i celula 11 c tic la n:tturticza dcl antigcno gulada ncgatiwamcntc tras Ia cvix>sicicin a aurt>anrigcnos tic mcm-
inductor, yuc l,uctic sir una i,rotcina integral tic ntcntbraim o una brana. 1'or tunto, durantc las fries initiates tic diferenciacicin, las
I,rotcina soluble circulantc y fitndaincntalntcntc ntonontetica . El celulae R inm:uiuras no son eliminadas con tanta cficacia ccnuo
dcstinct do las celUlas 11 Altorrcactitas sc ha cstudiado mcdiantc la las celulas I' inmatiuras . I'csc a totlo, la v- itia tic cstas celulas li rs
tccnologia do transfercncia genica (firfs . 14 .10\ 14.11) . muv coma v su tlcstino es ser tlestruidas (probablcmentc mc-
Induccion de tolerancia en celulas B perifericas mediante eliminacion clonal
progen . transgenic. raton transgenico rat6n transgenico Fig. 14 .10. Se transfirio a ratones con
heterocigoticos MET-K" anti-K°Ig un haplotipo no b el gen H-2K'', que
codifica una molecula CPH de clase I
ajena y una proteina de membrana . El
gen quedo bajo control del promotor de
la metalotioneina, especifico de tejidos
como el higado (ratones transgenicos
MET-K°) . Estos ratones fueron cruzados
i- con otros no b a los que se les habia
j 1, f transferido el gen de la Ig anti-H-21< 1
25 0v 25 001 25° 1 (ratones transgenicos anti-K°Ig) . Sus
descendientes, doblemente transgenicos,
expresaban H-2K° en el higado, y su
medulla bsea producia celulas B
especificas de H-2K°. Sin embargo, estas
celulas B autorreactivas eran eliminadas
parcialmente en el bazo y
generation no transgenico ratt5n transgenico ratt5n transgenico raton doblemente completamente en los ganglios
F, MET-K" anti-K"Ig transgenico
linfaticos, sin que tuvieran en ningun
momento la posibilidad de producir
autoanticuerpos . En los progenitores
anti-K" transgenicos no se detectti ningun
ausencia de anti-K° eliminacion de las idiotipo identico a anti-K°Ig .
reactividad anti-K" normal
reactividad IgG presencia de celulas B anti-K'' de
de las celulas B
anticuerpos Ig los ganglios
linfaticos y del bazo
Induccion de tolerancia frente a una proteina soluble en las celulas B mediante anergia clonal
progen .transgenic. raton transgenico ratdn transgenico

heterocigbticos LNG anti-LHG Ig
Fig. 14 .11. Se transfirid el gen de la
lisozima de huevo de galling (LHG) a una
lines de ratones, ligado a un promotor
tisular especifico . El LHG
(fundamental mente soluble) indujo
tolerancia en las celulas T y B. Se obtuvo
una segunda lines transgenica (anti-LHG
Ig) con los genes reordenados de las
125% 125°/d 125%I
cadenas ligeras y pesadas de un Ab
anti-LHG de alts afinidad . Un marcador
alotipico IIgHII perming distinguir el Ab de
las Ig endtigenas (IgH°I . La mayoria de las
celulas B de estos animates transgenicos
expresaban IgM e IgD del alotipo , a,, . Los
generation ratt5n rat8n descendientes, doblemente transgenicos,
no transgenico raton
transgenico doblemente presentaban una elevada tolerancia a la
F, transgenico LHG
anti-LHG Ig transgenico LHG, y no producian Ab anti-LHG ni
celulas formadoras de placas. Las celulas B
las celulas B con afinidad por la LNG (autorreactivas) no
especificas de LHG habian silo eliminadas ; sin embargo, la
la mayoria de las expresion de receptores IgM de superficie
reactividad ratones no son eliminadas:
celulas 8 expresan se encontraba regulada negativamente,
anti-LNG de las normal tolerantes se tornan anergicas
el transgen de la Ig aunque si que se expresaba una cantidad
celulas B frente a LHG y expresan una
anti-LHG normal de receptores IgD. Las celulas se
menor cantidad de
IgM de superficie comportaban como celulas anergicas.
Tolerancia inducida artificialmente in vitro
diante apooptosis ;+, casi sicnlprc antes de quc alcanccn los tcjidos lulas B coil IgN1 de superficic (IgNis' 1 . .at concentracioncs n)eno -
linibidcs pcritericos. rcs, Las celulas pre-B sc puckicn scguir cicsarrollando, dando lugar
a Cclulas B nlortologicanICIAC norntales 1 con una cantidad normal
.
Las celulas B especificas de autoantigenos dc in nnuutglohttlinas recc:paxas, pcro I,rotiulLlanlcntc anergicas

solubles se tornan anergicas (,hill . 14 .12) . Por tanto, las intcraccioncs coil Ices rcceptorcs de su
Cuandoo Lis Cclulas B autoorrcacthas cspccitic.u tic antigcnos soltt- pcrficic dc Lts CCIULIS B cn cl nlonlcnto crucial cn quc son adqui-
bles, htndanlcntaltnctac nlonontcricos, son cspucst ts a dichos an ridos (transicion dc Cclulas pre 13 a Cclulas R), pcrnmiten modular
tigenos, no son elinunadas tie los tcjidos Iintoitics perifercos, ell Ion tanto cl funcionamientoo como 1.1 Cantidad Lie Cclulas 11 .
que se encucntran en grantics cantidades, silo quo: sc tornan aner- Las Cclulas 1' hunlanas csprcsan C,PH dc class II V pucden
gicas. Este tenon1cno Solo se produce cuando la concentration dc prcscntarsc antigcnos pcptidicos cntrc si, log quc puedc dctcrnli-
antigeno SUPCra Lin cierto salor enthral . La ancrgia csta rclaciona nar tolerancia a trascs dC una disminUCioin do lots rCCCptorCS Coil
da ion la rcducci()U tlcl nunlcro sic rcceptorcs IgM sic nlcnlbrana, la consiguicntc ancrgia o actisacion en funcicin dc la naturaicza
pcro no do rcceptorcs Igl) . F.I cstadu ancrgiCo s a aconlpanado dc dc la celula T v Lie] antit cno . LOS cstudios Con c1une9 Lie celu-
una interrupcion do la maduracioin dc las Cclulas B en la region las F nturinas has obtcnidot rcsultados yuc sugicrcn yuc la acti
fufcular dcl bozo, asi Como de una importante reduction ell la \moon sin Co CStinutlacion produce do tin- nia incsitai,lc anergia. is
zona marginal dcl nunlcro dc Cclulas B Con concentracioncs altas prescntacioin dc antigcnos pcptidiCOS sobrc CPA mcdiante unio-
de Ig+M dc superficic . Por tanto, al contrario que las Cclulas B, yuc ncs quimicas o sohrc nlcntbranas artiticialcs que Conticncn C .PH
son sontctidas a climinacion clonal, l as celulas B anergicas Sc dcsdc class II produce .tnergia, lo tnisnlo que la lcti\acion tic las Cc-
plazan hasta la pchiena, pero una s cz yuc alCanzan 1 .1 IlliSilla 110 Soil lulas poor anticuerpots anti R, in nlorilizados sobre 1111 .1 super
capaces de intcraccionar coil ]as celulas 1 i I corrcspondicntcs, Como ticic plastic, . Parcce clue la union tic TC R Sin cocstitnulacion
conSCCUencia indil-CCta tic la carencia dc IgM. Acienlas, sal sentiti- t .em1)ion 1~1c011CC 1111 Cstadu :utcr~iCO, .
da cs solanlcntc do unos po ocos Bias, frcntc a ]as scnlanas dc I :ts cc
lulas B peritcricas norntales . Probablcmcntc, cstc tcnoomenoo no El numero de receptores Ig ocupados y su grado
ill
esb ntediado por Cclulas 1' suprcsoras pen- Cclulas B anti-idioti- de entrecruzamiento determinan si un Ag provoca
PiCas, Va que no SC ha obtcnido ningun data en este scntido en el aborto de las celulas B, su elimination
los ntodelos de transtcroncia genict . o la adquisicion de anergia
La anergia tie las celulas 13 es reversible . Asi, las Cclulas B pee 1-: nti-C lois futoorcs tluC tietcrntin :Lit cual sera CI drstituc tic film Lc
den responder a las setiales proccdcntcs indcpcndicntcs de antit, 1111a h dcTrrminaci.t sr encucntran la calrnCi.t tirl :ulttgcnot i cs t1C-
no t . dcpcndicntca dc C 1140 tic las Cclulas TI I, tras lo quo: pucden Cir, su nuntero de epitoopoosi, su Ct1nCCtltraClon, la afiniLiad del re-
captar cantidacics fisiologicas tic :uui ;;cno ntcdiantc sus rcceptorcs Ceptor por cl epitopo a tr :tlcs dcl quo: SC Line .11 11111,VC11o .\ C1
Igll 1. prcsentarsclo a [as celulas TI I i s. cap. I 1 i. Por cl contrario, grado dc nladurcz de la cclula H . Dc cntrc todos ICs cicstmoos po-
tras la union cntrc cl antigeno v cl receptor not so: produce la regu siblcs, cn uno dc Ios cstrcnlos se enCUentra cl aborto clonal, yuc
lacioin positisa de its n101000las B CC la supcrfiCiC CClular. Este dc- CS prOpiot Lie Los Cclulas n1Cn0ti maLfir.ts, cspCCia1n1cntc Si So re-
tciut do la CoxatinndaCio>n do las Cclulas B anergicas puedc ser Con- ccpto>r dcl cpitopo antigcnicot cs do alt, afinidad o si la \- a1cncia o
trarrcstado si Lts CCIULas B son cstintuladas por citocinas intlanlatotias I,t conccntracioin cicl antigcno son altas is . fill. 14 .131 . En cl cs-
sconlo 11 .-41 of por algtulos actinadores policlonalcs +; conic cl lipo- trenlo opucsto sc cncucntra la posibilidad de quc not oCUrra nada,
polisacarido} . Finaltnentc, la actisacioin cronica tic las Cclulas T poor Coma SUCCdc CuandO las ComCCntraCiomCS de antig,cno of las afini-
parts dc los agcntcs infecciosos puedc pros ocar la :tctis aCioin dc las dakics son t11M bajas. Ell LAS situaCionCS intcrn1cdias SC proodUCen
celulas B ~~espcctadoras- mcdiada por C1)40 N citocinas . Icn fenonlcnos tic ancrgia clonal .
Edition de los receptores

hl :a n1acoria dC I :ts Cclulas B, la proxit]CCioin do 1os gores de las ill- Sensibilidad de las celulas B frente a anti-IgM
nr.:n+~t;lohulinas rcon- cirnado,s 11acc Cite no so: produzcan tuturos
rcorLicn :unientos. Ell los ratoncs transgcnico~s para los genes rCotr- como 100
denados dc forma artificial se 11 .1 CICntoosU- ado quo: 11gunas Cclulas B proportion de
potencialmente autorrcactisas escapan tic la ancrgia of la climina- la respuesta
cioin nlediantc la genesis dc nias reorticnamicntos en Ion genes dc de los 80
controles ("a)
lasinnwnog1obulinas . l)iCl1a -ediCi(Sn` CIe receptores puedc scr Un0
dc los nlecanisnlos mediantc Ion Wales [as Cclulas 13 Se ascg,uran la 60
suivrsiwncia cn prescncia Lie nurtacioncs sonlaticas progrcsi\as .
40
capacidad
TOLERANCIA INDUCIDA 20 finclonal
ARTIFICIALMENTE IN VITRO
0
Es facil inducir tolerancia de las celulas B y T
in vitro 10 -5 10 -4 10 3 10 2 10 1 1 10
lei auigcnos capacrs de entrccruzar Ios rcceptorcs innlunoglo - concentration de anti-IgM (pg/ml)
bulinicos de las celulas H, pcro carentes de protpicdadcs mitotgcni-
cas intrinsecas, pucden inducir tolerancia en las celulas H. Las con- Fig. 14 .12. En este grafico se representan la expresion de IgM de
centracioncs dc cstos antigcnos ncccsarias para inducir tolerancia superficie (IgMs) y la capacidad funcional (capacidad de respuesta
frente al lipopolisacarido, LPS) como porcentaje de la respuesta
en las Cclulas B maduras soil clcvadas, pent las Cclulas B inntadu de los controles. Para reducir la expresion de la IgMs es necesaria
ras adquicrcn tolerancia en presencia de pcyuctias cantid :uics dc los una cantidad de anticuerpos anti-IgM 10 .000 veces mayor que la
mismon . Tatnbien se puedc utilizar un antiCUcrpo anti-IgM harm si- necesaria para provocar una reduction parecida de la capacidad
funcional . La capacidad de respuesta frente al LPS se puede ver
mularcl entrecruzamicnto inducido~ poor cl antigcno Lie los recep-
alterada por cantidades de tan solamente 10' Nglml de anti-IgM,
tores inmunoglobulinicos dc Las Cclulas 13 . l.as conccntracioncs las cuales no Ilegan a afectar en absoluto a la expresion
doadas dc anti IgNt conduccn al aborto clonal de ] .is Cclulas de la IgMs .
pro: B. impidiendo quo: sc sigan ditcrrnciandot par, dar It -ear a cc-
Sensibilidad de las celulas B a la induction de tolerancia
intensidad de la sepal negativa Fig. 14 .13. La capacidad de adquisicion

fase de desarrollo tie tolerancia se va reduciendo a to largo
de la celula B del proceso de maduracion de las
muy alts alta intermedia baja celulas B inmaduras hacia celulas
productoras de anticuerpo . El tipo de
pre-B ~ celula B aborto aborto anergia sin etecto tolerancia depende de la madurez de la
celula B elimination anergia sin efecto celula y de la intensidad de las senales
sin efecto
que recibe . Esto ultimo depende, a su
celula productora de Ab bloqueo sin efecto sin efecto sin efecto vez, de la afinidad del receptor de
antigeno por los epitopos implicados y
celula B de memoria de la concentration y valencia del
aborto aborto anergia sin efecto antigeno en cuestion .
celula B secundaria
" Aborto clonal : cuandcr se administrall antigcllos polisalcntcs to ditcrctues . Para lograr estc rrbjetiso to ntejor es inocular celu-
a conccturacioncs adccuadas, pucdcn prosocar cl aborto do Ias las capaccs dc autorrcnosarse (1) . cj ., celulas dc mcdula osca).
cclulas B inmaduras, itrtpidicndo que sc sigan ditcrcnciando . l a Cttando la prrblacirin de cclulas illscct:uias conticnc cclulas T
susccptibilidad a la adquisicicin do tolerancia do I :ts celulas maduras, cstas pucdcn rcaccionar ti -cntc a Icrs antigeno dc his-
prr-B cs clc\ada . toccrntpatibilidad dcl hucsped, prosocando ttna grac cnferntedad
Elininacicin clonal : Ias scftalcs negatis as dc gran intensidad I gttc n10CILt6 scccs rcsujta tatal ;i cicnontinada cntcrntcdad injcrto
pucdcn pro\ ocar la climinacicm dc Ias cclulas B nt .tciuras . contra hucsped .
Anergia clonal : Ias cclulas pre-B CXpttcstas a CUnCCntr;tci0nes
intcrn1cdias de tin :uttigener pcrlisAlcntc se pucdcn scguir de- Los anticuerpos frente a los correceptores de las celulas T
s;trrerllander, dander Ittgnr a CCIUlas li llurrfirlu'1ic :uncntc 1101- inducen tolerancia frente a los trasplantes
111.110, s, coat c.uttidades ncn- nr ;tlcs .ic ill ntunoglobttlinas rcicp- I- POni111c inducir tolerancia frcntc a Icrs tcjidos trasplantados a in
tlrras, pcro profundarncntc ancrgicas. di\iciuos adultcrs nlcdiantc ]a Adntinistracirnt L1c anticucrpcu mo-
" Indifcrcncia clonal : ctiandc> la concentration dc antigeno cs notlonalcs frcntc a Ias t1101CCUlas ( :I)4 , ( I)R dc las cclulas T
baja rr cuandrr la afinidad do los rcccptorcs dcl naismo cs insu f cstos anticuerpos pucdcn dcstruir o ITS pctar Ias cclulas T~ . Dc
ficicntc, nose produce ningiin etecto sobrc Ias cclulas B. Dcsdc esta nlanent sc puccic inducir tolerancia trcnto a los injertos
tin punter do sista cstrictcr sc considcra ttn tcr16nictio do tolc- tic picl inclus0 on auscncia tic quitncristno eclular.
rancia pasisa .
Bloqueo de Ias cclulas productoras de antictterpo : of exec
do till antigeno I , : dificulta la secretion dc anticuerpos pert
So
parts do Ias cclulas productoras dc Icrs misnurs. I,a capacidad dc
adquisicicin dc tcrlcrancia dc Ias cclulas productoras dc anti-
cucrpcr cs baja .
Durante la generation de las celulas B de memoria Susceptibilidades relativas de Ias celulas T y B

hay tin nuevo periodo transitorio durante el cual a la induction de tolerancia ir1 vivo
las celulas pueden adquirir tolerancia
I .r,,i hil,rti l ; Ccund,iria, ~ I "r1 .cdc'ntc, 11r Milks li iic nicn1cnia t'c
tolerancia
ncrJdJS n1cdiantc cstinTttlo, dcpclldicntrs do cclULts - 1 ; \. Cap, I 1 ;i
son nrtn stisccptibles a la adquisicicin dc tcrlcr:utcia tras la czpo-
sicion a cpitopos prosentadcrs dc tiirnia penis alctac cn auscncia
tic ctrlaboracicSn por parts dc Ias cclulas T qiq . 1-1 .1 .;1 .
Probablenicntc, csta susccptibilidad frcntc a la adquisicicin dc to
Icrancia garantiia la climinacie'rn del repertorio do ]as cclulas li
dc memoria dc nucsa creation quo: hall adquirido autorrcactki-
dad !dcbido a la actintulacicSn dc nitttacioncs sornaticasl.
INDUCCION ARTIFICIAL
DE LA TOLERANCIA IN VIVO 0 1 2 3 10 20 30 40 50 140 150
dias despues de la administration del antigeno
La tolerancia in vivo se puede inducir
artificialmente mediante diversos sistemas dosis minima inductora de tolerancia : celulas B, 1-10 mg ;
celulas T, 10 pg
En los animales quimericos se producen fenomenos
de tolerancia Fig. 14 .14 . Se administro tin Ag (globulina humana, tin Ag T,~ ,) a
I a tcrlcrancia sc pucdc inducir nlcdi:tntc Lt inotulatioll dc cclu- tin raton a dosis capaces de inducir tolerancia (tolerogenicas), y se
determino la duration de la misma. La tolerancia se indujo con
las alogcnicas a hucspcdcs inniunoinconipctcntcs, por cjcniplo
mayor rapidez y fee mas persistente en las celulas T que en las
rccien nacidos o adultos sonactidos a tratamicntos innaunosu celulas B. Las celulas B de la medula osea pueden tardar mucho
presorts, cotter la irradiaciein corporal total, algunos farniacos mas en adquirir tolerancia que las celulas B del bazo .
p. cj ., la ciclosporina 1 o anticuerpos anti-linlociticos i i0olntlilia Generalmente, para inducir tolerancia en las celulas T son
suficientes dosis de antigeno considerablemente menores: 10 pg
anti linfircito, antiatcrpos anti CD4, etc. i . Para ciuc la to,crancia
frente a 1-10 mg, es decir, 1 .000 veces menores.
sea persistcnte, sc debt mantcncr cicrto grader Lie quinlCrisni0, Cs
decir, dcben coexistir cclulas dc los den in(_iisidu0s gencticamen
Posibles aplicaciones terapeuticas de la tolerancia
Los antigenos solubles inducen tolerancia Una proliferacion clonal masiva puede conducir
rapidamente al agotamiento y a la tolerancia
La administracicin tic antigen(), protcic()s sOltthles en ti)rn1a no I .a tolerancia dc los linfOcit(s I ), ell mcn()r mcdida, dc Ias :cltl
ell rccicn naci- las B pucde scr debida a till fcndnlcno dc agotamicntu clonal, quc
agregada induce rapidamentc tolerancia tanto
dos coma en aninlalcs adultos. l .a s cclulas T 1, B prcscntan dis- sc pucde producir al tcrmino do Una rcspucsta inilrtnlitaria cspe-
tinto grado dc susceptibilidad a la illducci(Sn tic tolerancia par cialnlcntc intensa. Una cxposicic)n continuacia al antigcno puccic
parts do cstos antigcnos . Asi, las eclatlaS T del hazo V LIcl 61110 cstinltilar a tadaS ]as cclulas capaccs do responder Creme al mismo,
ell cl plaza dc pocas horas tras 1 :1 adminis- quc se comcrtiran ell cclulas totalnlentc ditcrenciadas de senlisida
adyuicrcn tolerancia
Iracion tic dosi% nun hajas dc atttigctto . La inducci(5n do t(lIC- corta, p()r I() quc al ciesaparccer estas pucdcn no cluedar cclulas ca-
rancia en I :ts cclulas 11 del hazo es till prc)ccso inticho mas pro- paces dc responder al mismo antigcno en una exposici(in postetior.
longado, para cl (Iuc sc prccisan neat ores dosis tic antigcno
Ifp. 14 .1-11 . l .a s coneciaraciones do antigcno ncccsarias para Las respuestas anti-idiotipicas tambien pueden estar
indticir tolerancia de las cclulas 1 ; ell Ills rccicn nacidos soil cicn relacionadas con la tolerancia
feces menores yuc Ias ncccsarias tiara inducir el mismo efecto en El punto tie unic'nl tic till anticticrpo pucde actuar onrlo antigcno
indiciduos adult()% . c inducir la tormacion dc .antitucl-I)OS anti idiotipo» If x-. cap . l,,' .
EStO% anticuerpus Inlcdcn anular la capacidad tic rcspucsta tic Ias
La administracion de antigenos par via oral cclulas B nlctiiantc cl cmrccruzamicnto dc sus innlllnoglobulinas dc
ell algmos aninlalcs la nlat Oria do los anticucrpo%
induce tolerancia supcrficic . Como
Losanrigenos adnliitistrad(n p)r ti,l oral indtl:cn tolerancia mc- prcxlucidos cant(:) rcspucsta a tictcrnlinatlos antigcnos pcrtcncccn a
diante dil'crsos mccanism(~s. 1)Osis cles aeias do antigcno pucdcn tin mismo idiotipo, la suprcsi(in dc cstc idiotipo par parte tic Icn
producir ancrgia o dCStLLIC'1OIl, pcro en csta sit iacion cl tcrmino anticuCI - 10s anti-idiotipo pucde mcxiiticar n()tahlenlcntc la rcspucsta .
ancrgia scria sincininlo tic paralisis c()nu) Paso prc\io a la nrtlcrtc Sin embargo, cste tipo do tolerancia sicnlpre sera partial, la yuc
celular ic. mas adclallte1 . Sin enlh :Ugo, IOS antigcnos a dosis ha- sblo atectara a Ins cclulas B portacloras dc csc idiotipo c()ncrcto .
jas pucdcn scr rec()n(uidos par Ias cclulas T irltcstinalcs y, c(n»o El idiotipo tic tina cchlla 1 cst% represcntado par Ias reg,ioncs )o-
la rcspucsta eticaz en diclla zona sc rcaliza mcdiante la cl)nnnltl- linu)rt:ls tic Ias cadcnas u t. [i dc stl TCR. Sc ha cicmosn- ado yuc Ias
ci('m tic class hacia IgA, no rcsulta sorprcndcntc (Iuc I a Ilc;-ada del cclulas rcguladoras cspcciticas para'I ( :R, inducidas tras la sacunaciOll
antigen() CSCi11tti1C a IaS MILL1% T yuc estinnt1an la I)rOduccio)n do Coil cclulas "1 autOrrcactisas, I(x pcpritl(n dcl TCR c iIICILI%O Cl Al)\
title codifica cl LCR inlpidcn Ias procc%os dc aatOinnlUnidad .
IgA. Fstas cclulas parccidas a TH produtcn titotinas, CUi11a
IL-1t11 '1'(,F(3, yuc inllihcn 1,11, rcspucsta% intlanrat()rias mcdia-
tic Mantenimiento de la tolerancia in vivo
das par Tit l . TGFji inhihc la prolitcraci611 V la 1`11116011 ]as
]as cclulas I citotdxicas c . do las cclulas ill;, inhihc 1 .a pcrsistcnoa dcl antigen() dc>cnlpclm till Lapel csencial in riru
cclulas B, do
la producci(in do citocinas par Ias linfocitos l antagoniza los ell cl nlantcninliclito dcl cst.ld(( do tolerancia fi- cntc al nlisnlo:
efecto% del 'L\F. Aunquc la induccicin tic Ias T112 nltlcos :ls CS tu1nt1o la icnltcnu-aci(in do antigcno distninuty par dchajo do tin
especifica para su ;ultigeno, la actin idad suprcsora de TG F13 no It) cicrto s alor untbral, la :apacidad tic rcspucsta se rccupcra . Si la tO-
es, do forma quc la induccicin dc tolerancia oral frentc a tin an- Icrancia %c ha prOCiutido taltla :()i1SCitillICla tic una climinati(in
tigcno pueda sullhnlir la rCSI)ucstl innlunitaria frentc a otro sc i]anal () air tin tcn(inleno dc ancrgia irret crsiblc, la retuperaci(')n
gundo antigcno rclacionado . Estc cfccto dc -suprcsititl par pro - tic la capacidad dc rcspucsta depcndc del tienII)O necesari() p,u'.1
xinlidad ,. par las cclulas TH2 niticosas pcrmitc la stiprcsioll tic general- nuexos hntocitos a partir tic sus precursorcs . Esta rccu-
complcjas c111ermcdadcs autoinnlunitarias cspccificas para tin or- pcracicin sc pucde c)- itar .uloptando cicrtas Incdidas, CO1110 la ti-
gano, administrando till antigcno tntico proccdcntc dc dicho Illeitolill :l . Si se lllallticilc la t()lcrallcla mccllalltc till Illecalllsitlo
urgano . suprcsor, basado par cjemplo cn la dcsx- iaci()n innnlnitaria, cstc
()tras inucosas pucdcn scr\ it tambien para tcn1seguir la tole- cstado tic tolerancia puccic scr prolongado .
rancia espccifica ante tin antigcno . Sc Ila clnplcado la adminis-
tracicin nasal dc pcptidos rcstringidos par ('I'l l dc class I1 para
controlar tantcl la% rcspucsta% <dhumoralcs , coma , cclularcs- POSIBLES APLICACIONES
Adcntas, 1,1 administracicin I)ulmonar mcdiante aerosol do tin an TERAPEILTICAS DE LA TOLERANCIA
tigcno pcrmitc controlar Lls rcspucsta% alergiCaS trCIltc .a antigc-
nos extranos 1. las autoinnluncs frcnte a antigcnos propios . l .a Un nlcjor ccntocimicnto do los tcn(imcncn de idgLli"iCi(in do tOlc-
capacidad dc contr()lar tant() Ias rcsl)ucstas dc tip() Ttt 1 outoin- ratlcia scria titil en muchos scntitios . Sc pocitia promoter la tolctancia
munitarias l cone) T112 I(alcrgicas ~ ton cste sistcma non dice yuc licntc a injcrtos tic tcjidos ijcllos, asi canto controlar Ias rcspucsta%
ell Ias rcaccioncs dc Ilipcrscn
la dcstiacibn innlunitaria no dcbc scr cl mccanisnlo implicado ell innlunitaiias nocna% yuc sc (ihscr\an
ell . entcrmeciades autoinnlunituias . En la actualidad se
la tolerancia cstc cast) . Poetic yuc acrd% tipos Mularcs, in- sibilidad en Ias
1
cluidas Las cclulas (-1)S, scan responsables de la suprcsi(Sn dc la estan imcstigando intctlsanlciltc Las dixcrsas forma% tie inducir tcile-
rcspucsta innulnitari,l tras la administracicin de antigcnos pr(itci- rancia ell animalcs adultos, par si lilcra p()siblc su aplicacion tcra-
cos ell aerosol . pctitica . Sc ha ohtcnido algtin exit() ell cl cast) dc trasplantcs rcali
zad(x cn yuinlcras con administracicin sinulltanca dc tgciltcs
Es posible inducir desviacion inmunitaria i111111111 isupresores . 1 :.1 tt;atamicnto con antituei-I)Os n1()1l()cl(males
en las cclulas T dirigiendo los antigcnos anti-( :1)4 1, anti (1)S nO ticstructorcs tic I,ls cclulas talllbicn se Ila
a cclulas B virgenes utilizado coil cxito en cl trasplantc dc tcjidos v ()rganos en SCITS hu-
ell
Sc I)ucde producir dcs) - iacion innuUlitircl Ias cclulas dirigicn- manc)s . I a p(nibilidad dc inducir tolerancia mcdiante la administra-
do lOs antigcnos a cclulas B \ irgencs, para to clue Isasta Coil Lillir ci()n nnicosa tic] antigcno diana s, mcdiante la utilizacic'm tic pcpti
I
Cl :ultigeno coal tin anticucl-Ilo nlonocl(nlal frentc a la nlolecilla don antagonistas cs una \ , s prometcdora para cl control dc algulms
Igl) do la supcrficic do la cclula 11, con la tonsiguicntc prcscn- cntermccladcs ,urt()innuulit :lt-ias, pcndiclltc tic cstudios clinic()
.
.,,
tacicin del antigen() pcpticiico par parts tic la cclula 11 t_ la des- Tanlbicn es importance Ilcgar a saber c()nu) sc pucdcn acticat-
tiacicin dc la rcspucsta innlunitaria al tip() LH2. Sc puccic cn1- Ias cclulas 1 clue ignoran detcrminados antigcnos, dc cal forma
title
plcar estc abordajc para modular ] .is rcspucsta% inmunitaria% trcnte cl sistcina innxinitario sea capaz dc ticscncadenar una re"
a antigen(n peptidicos en nlodclos expcrinlentales do cncctalo- Inlcsta actita adecuada . Esto podria scr till] para trenar el creci-
miclitis ;dcrgica experimental FAE' . micnto do Ias tuniorcs clue c\I)rcs,tn algun(x g,cncs cspct fiCOS
drl prOpio nu»or ell forma dc antigcnos de stipcrficic .
Goodnow C Transgenic mice and analysis of B cell tolerance. Annu

~Por que escapan algunos linfocitos autorreactivos Rev Immunol 1992 ;10,489-518 .
de los procesos de seleccion? Kruisbeek AM, Amsen D Mechanisms underlying T-cell tolerance
~Por que los linfocitos autorreactivos circulantes no Curr Opin Immi:nn+' 1996 :8 :233-44.
suelen producir fenomenos autoinmunitarios? Miller JFAP, Baster A Mechanisms of tolerance to self . Curr Opin
lmmunol 1996 :8 815-21 .
~Que factores inclinan la balanza hacia la Nossal GJV Negative selection of lymphocytes Cel1199436 :229-39.
autoagresion y de que forma se puede impedir o Rocken M, Shevach EM . Immune deviation-the thi"d d mension of
mitigar esta situacion? nondeletional T cell tolerance Irnmunol Rev 1996 ;149 175-94 .
~Por que no reconoce el sistema inmunitario los Schwartz RH Models of T cell wiergy is there a common molecular
mechanism? J Exp Med 1996,184 1-8
antigenos de las celulas tumorales?
Evolucion de la inmunidad 15
La fagocitosis y la encapsulaci6n son importantes respuestas inmunitarias de los vertebrados, en las clue se
mecanismos de elimination de componentes ajenos en los generan celulas efectoras y de memoria.
invertebrados, muchos de los cuales poseen leucocitos " Las celulas B y las IgM aparecen en todos los vertebrados
circulantes mediadores de estas funciones . provistos de mandibula . Aunque en los animales
El reconocimiento de los trasplantes heterologos poiquilotermos edemas de las cadenas p se hen encontrado
existe incluso en los niveles evolutivos mas bajos, pero hay otros tipos de cadenas pesadas adicionales, la afinidad de
pocos datos que avalen la existencia de especificidad y los anticuerpos sigue siendo baja . Las tecnicas del ADN
expansion clonal en los invertebrados . recombinante hall permitido detectar diversos patrones de
III Las lectinas y la profenol oxidasa intervienen en los organization de los genes de Ig a to largo de la filogenia
procesos de discrimination entre to propio y to ajeno . de los vertebrados .
IIII Machos invertebrados poseen moleculas Los peces cartilaginosos estan dotados de complejo
inmunorreguladoras parecidas a las citocinas . principal de histocompatibilidad (CPH) . Los peces
Los invertebrados carecen de inmunoglobulinas, aunque teleosteos son el primer escalon evolutivo de las celulas T.
muchos de ellos poseen moleculas con dominios de tipo Actualmente se estan estudiando las moleculas receptoras
inmunoglobulina . Algunos invertebrados celomados de las celulas T de estos peces .
presentan una inmunidad humoral inducible y de amplio Las celulas asesinas naturales (NK), fagocitos,
espectro . componentes del complemento y citocinas
Las moleculas receptoras de antigeno sujetas a inmunorreguladoras son elementos no adaptativos del
restriction clonal son el elemento basico de las sistema inmunitario de los vertebrados .
El cstudio detallado tic discrsos srrtcbrados nucstra un asancc En la Jiqura 15.3 se mucstran los posiblcs pesos cs'olutis os tic
eeolutito que conduce al sohsticado sistema inntulitario tic los las celulas sanguincas \ do la inmunidad tic los vertebrados . Pcsc
marnifcros . Sin embargo, cl origcn flogcnetico tic] sistema inal csito hiokigico tic los inertcbrados, solo los vertebrados dis-
nutnitario adaptativ-o tic los vcrtchraclos siguc sin cstar claro, cs- poncn tic lintocitos con capaciciad do mcrnoria altamcntc cspcci-
pecialmcntc a nivcl molecular, pest e los intcnsos cstucrzos tic fica a largo plaza . ;Quc prcsicmcs entbicntalcs pucdcn 1lahcr coil -
inestigacicm que se hall realizadt~ sobrc el sistema inrnunitario ciucido a la crecicntc sofisticacion tic[ sistema inrnunitario tic los
tic los invertebrados . Por cl contrario, cl cstudio do los invcrtr- vertebrados? PACCIC yuc cl aunlcnto dcl riesgo tic cancer v tic in-
brados CS una importantc fUCrltC tic dates sobrc los origcncs ticl tccciones viricas en cstos animales complejos ~ do large v- ida haven
sistema innuulitario no adaptativo do los \ crtebrados 1 sistema in- silo tictorcs deterrninantes, que pucdcn haher tavorccido cl tic-
munitario innato, p . cj ., la tagocitosis) . Los invertebrados pile sarrtrllo de un sistema inrnunitario sonletido a un conpleia rc-
den set animales setlitarios o ctsltmiales, con cavidades corpora- gulacion, con celulas cfcctoras circulantcs capaccs tic rccolnoccr
les o sin cllas (celomados/acelornacfos ), coil sistema sanguinco pcptidos cxtrarios prcscntaclos par las glucoproteinas tic] corn-
o sin el, v aharcan cl 9596 dcl conjunto total tic cspccics anima- plcjo principal do histocompatibilidad (CPH) sobrc la supcrficic
les, par to clue aportan un grail nirnlcro tic posibles nlodclos tic celulas intcctatias o rnutantes .
expcrintcntalcs .
En la /iqurrt 15.1 SC rrttrcstra un :irbol cvolutivo sinlpliticado
tic[ rcino animal, cn cl clue los imcrtehraclos celomados se dividcn INMUNIDAD EN LOS INVERTEBRADQS
en dos ramas rcolutivas principales, tic acucrdo Coil ditcrcricias
fundamcntalncntc cmbriologices . Una tic cstas ramas, yuc con- Clasificacion de las celulas sanguineas
duce a los n1oluscos, los anclidos \' Ions artrcipodos i los protosto de los invertebrados
nios ;~, se separo en fases tenlpranas tic la evolution tic la rama tic La nlavoria tic hss inccrtcbradors 1,trscrn IcnWcit()s, per(
) Suclrn ca
los equinodcrrnos, los tunicatios \- los vcrtcbratlos i los dcutcrtis- rcccr tic critrocitcts . I .tts ICUCOCitOS puCtiera scr fijos, circular par
nmxts) . Las invcstigacioncs sobrc la inmunidad do los invcrtc- v -:tsos sanguincos o rncontrarsc ronfinados cn caviclatics corpo-
brados sc han ccntrado cn los irtrupodos \' en los n10IUSCOS, va ralcs rcplctas tic liquido, cienominadas cclcnnas I;cclocitos'J o 11c-
que nachos tic ellos constituven plagas transnlisoras tic cnfcr- ntocclcs i lit nlocitos i .
nledadcs o destructoras tic productos agricolas . Por cllo, se 11,111 Probahlcnlcnte, Las prinlcras celulas sanguineas cvoluciona
descuidacio los estudios sobrc otros grupos clue filogencticamcn- roil a partir tic un anccstro protozoario tic cilia hbrc . En los n1c-
te sc encucntran mas cmparcntados con los vcrtcbracios 11) . cj ., los tazoos m .is primitivos, coma las csponjas, los cclcntcreos c los
tunicados c los cquinodcrinos ;1 . Acicnuds, coma los ;ulccstros tic platelnlintos, los antcbocitos tagociticos crrantcs no sc cncargan
los ccrtcbrados sc c xtinguicron Hate macho ticnpo, los csfucrzos solatncntc tic funciones defensives, sino yuc tambicn cstan rcla-
para localizar cl origcn tic la inmunidad tic los vertebrados en los cionaeios con los procesos tic nutrition \ excrcci()il . En los ccltr
inrertcbrados, en grupos coma los tunicados r hq. 15 .21, solo tic- nados itanto cn los protostonos conlo cn los dcutcrosttnnos),
nen caracter cspcculativo, \- cn cllos se prcsupone que cntrc los Caws cucrpos seen do mayor tarnano c cornplcjidad, cs necesario
animales actualcs cxistcn paricntcs prtixinlos dcl anccstro comiul un sistema circulatorio para transporter los nutricntcs v las sus-
tic los vertebrados . h n la /iqura 15 .1 tanlbic n se mucstran los tc tancias de dcsccho a to largo del organisnlo . Probablcnlcntc, las
nbnicnos innnnitarios cclulares y hurnoralcs yuc sc hall dCSrU- celulas tic tipo amehocito, que pa no Iran neccsarias para la cap
bicrto cn lets inecrtchrados . retina tic nutricntcs, migraron dcstic cl tcjido conjuntivo circun-
Evolucion de la inmuf1idad
dIMC hasty CI sistema circulatoritt- A ctttttjnuacion, la 0011,16611

ctmdujo .t la aparicicin do una scric tic tipos cclularcs, algun0s do
los CIIaICS asumicron Illncioncs cspccificas rclacionadas con la in-
nrt)nidad l .5.4).
1)chido a la Bran di\crsidad do imcricbradtn, al contrario
que cn cl caste do los \- crtchraLA0s, CS imposihlr clasificar adccua
ddJ11Ct1tC IoS ICUCO CitOS lihrc, scgun sus caractcristicas morfohS-
Mecanismos inmunitarios de que disponen los vertebrados y los invertebrados

Fig. 15 .2 . Dos ascidias marinas coloniales (tunicados),
Clavelina lepadiformis (C) y Morchellium argus (M).
compitiendo por all terreno. En el centro se observa el sifon de
tin tunicado solitario iflecha! . El diametro de cada Clavelina es
artropodos de unos 4 mm . d'or gentileza del Dr . P. Dyrynda.)
(insectos,crustaceos)
Evolucion del sistema inmunitario
moluscos
paso evolutivo o presion
Jigasteropodos ,,,
bivalvos implicaciones inmunitarias
selective
cefalopodos)
arnnrale!s ur ,- .ularer. r~ :cu , ,oc irrnc :nto y discs n) :' a : iuri
sistema de histocompatibilidad,
multicelularidad (incluidas las
reconocimiento alogenico y
formas coloniales)
2 3 4 5 6 memorial a corto plazo
nematodos mesodermo y sistema celulas sanguineas libremente

circulatorio, separation de las circulantes y de tipos mas
(gusanos cilindricos) diversos, inmunidad celular y
funciones de nutrition y defensa
eritrocitos
cancer e infecciones viricas vigilancia inmunitaria de las celulas
relacionadas con los aumentos propias, para detectar aquellas que
de la complejidad y la longevidad esten infectadas o sean cancerosas
protovertebrados ancestrales ~mejor capacidad de reconocimiento

y de discrimination?
vertebrados inferiores: aumento del linfocitos verdaderos, tejidos

tamano, de la duration del ciclo vital linfoides y production de
y reduction de la capac. reproduc ., anticuerpos (IgM), memorial a un
en comparacion con invertebrados plazo mas largo
colonization de la tierra, medula osea, nuevas clases de

exposition a las radiaciones y anticuerpos, linfocitos T y B,
desarrollo de sistemas sanguineos organos linfoides cada vez mas
vasculares de alta presion complejos, TLAI
mayor diferenciacion de [as celulas

amniotos (reptiles, pajaros,
inmunocompetentes, que permite
mamiferos), que carecen de
aumentar la diversidad y la eficacia
formas larvarias de vida libre
del sistema inmunitario
inmunocitos aloinmunidad factores solubles aumento de la eficacia del
animales homotermos, en cuyo sistema inmunitario, integration
2 recha7o de trasprantes ectividad natural seno los patogenos encuentran de las respuestas cellular y
un entorno mas favorable para humoral, centros germinales en
memoria y especificiclarl 6 su desarrollo los organos linfoides
fn,-tores inducibles secundarios, ganglios linfaticos
aloinmunitaria
reactividad deucocitari~ " regulation fina adicional del
animales viviparos, con
mixta sistema inmunitario, para evitar
interacciones madre-feto
el rechazo por parte de la madre
probable ? insuficiencia de datos ' respuesta limitada
ausencia Fig. 15 .3 . Pasos evolutivos que pueden haber tenido importancia
en la filogenia de las celulas sanguineas y del sistema inmunitario.
(Adaptado de A. F. Rowley y N. A. Ratcliffe, eds. Vertebrate Blood
Fig. 15 .1 . Datos conocidos de la presencia de varios fenomenos
inmunitarios celulares y humorales en diversos tipos de Cells. Cambridge: Cambridge University Press, 1988 ; con
invertebrados y vertebrados . autorizacion .)
Inmunidad en los invertebrados
picas y tintrtrialcs . Sin cmhargo, si quc cs posiblc construir tnt intcraccionar nitittlamentc y do brganos linfoidcs . Sin embargo,
esquenm fitncional con cinco categorias principales (juT . 15 .4) : cl innicnso ntimcro %, la Bran djccrsidad dc imcrtcbrados LIc-
" Las celulas progenitoras, junta corn diversos tejidos licmato nxtcstra la alta cficacia do sus ntccanismos dc dctcnsa .
poscticos, Pucdcn actuar como celulas madrc dc otros tipos Al igual quc los xcrtcbrados, los intcrtcbrados prtsccn comet
dc -celulas . Extcritrrmentc sc parecen a los lintbcitos dc Icts scr- printer, line, de dctcnsa barrcras fisicoquimicas 111u\ cticaces
tebrados (ftfi . 15 .51, aundttc no cxistcn dates suficicntcs quc ffq . 15.4'1 . EI ntoco quc recubrc cl cuerpo dc muc1tos cclcntcrcos,
.
permitan afirmar quc cxistc inia trrdadcra hrtntt)Iogia . anelirirts, nuoluscos s algunrts tunicados captur .i t- dcstruyc a Ios
" Las celulas fagocitieas (ftf. 15.6) son probablcnicntc cl tinico posihlcs pat6gcnos 1.1itf. 15 .,';1 . Alguncts cclentcrctts, ntoluscos,
tipo dc celula sanguine, (]tic aparece cn ttxio cl rcino animal . equinodcrntos v artrriprtdos posecn s6lidos exoesqucletos, como
Correspondcn a los grantilocitos y los macrofagos dc hts ma- caparazoncs o Conclias, quc Ics 1,rotcgcn f-cntc a la inxasion .
Iniferrts, pero preseman ditcrcntes marcadores de superficic . 1=.n case dc quc consigan supcrar cstas harrcras, Icts ins- asorcs
" Las celulas hemostaticts (granttlosas) est:in rclacionadas con son cxpucstos a una scric do rcaccioncs dc dctcnsa cclulnrcs
la coagulaci611 \ ctnt la cicatriracir ~n dc Las heridas, y sort cfec- humra-;tlcs coordft .tdas :
torcs jn,portantcs cn Cl recrtnrtcimicnto do estrucnrras ajenas .
" Las celulas tnttritivas s6lo aparcccn cn unas pocas espccics .
" Las celulas pigntentadas cst n prcscntcs cn ntuCILts c,l,ccics,
peat solo) cn unas 1,ocas conticricn pi~gtncntos respiratrtrit)s,
poi I)) ililc cquixalcn cn cstos cases a Iris critrocitos dc Iris \cr-
tchr.airw.
Los invertebrados carecen de linfocitos

y anticuerpos, pero poseen mecanismos
de defensa muy eficaces
f.trc~. :luc -r,ti'ititrmas inrrtunit,u- itts do Irts jm-crtcbrados cu- cccn
rk inntun( )L;Ir6uljnas, do suhpttblacictnes Iilltctcitarias ca1raccs do
Celulas y tejidos de los sistemas inmunitarios de los invertebrados

Fig. 15 .5 . Microfotografias electronicas de una celula del
tunicado Ciona intestinalis analog, a un linfocito (1) y de
c6lulasIteiidos funciones inmunitariastfisiolugicas un linfocito de un pez de la familia Blenniidae, Blennius
pholis (2). Observese el parecido rrtorfologico; ambas celulas
harrrr ;~s cl)".funsivac; fi :;ir;n cl .i ri Lo-1 poseen un gran nticleo rodeado de una estrecha franja de
capararones y!o barrera intestinal citoplasma poco diferenciado . Barra de escala = 0,5 pm .
cinco grupos de leucocitos libres y mediadores de las respuestas [Per gentileza del Dr . A. F . Rowley, en Endeavour
fijos celulares y de muchas respuestas (New Series) 13 ;72-77, con autorizacion . Waxwell Pergamon
humorales Macmillan plc, 1989 .1
I celulas progenitoras pueden actuar como celulas madre

de otros tipos de celulas
II celulas fagociticas fagocitosis, encapsulation,
coagulation, cicatrizacion de heridas
y destruction de otros organismos
III celulas hemosiSticas gelificacion y coagulation del plasma
debidas a la agregacion celular;
reconocimiento de estructuras ajenas,
production de lisozima y aglutinina
IV celulas nutritivas jeacciones de encapsulation y
cicatrizacion de heridas?, funciones
nutritivas?
V celulas pigmentadas no se conocen (si es que existen) sus
funciones defensivas; funcion
respiratoria
celulas fijas, como las celulas pinocitosis de coloides y pequenas

pericardicas, los nefrocitos, particular ; ~sintesis de lisozima
las celulas poro, etc. (celulas pericardicas) y de otros
factores antimicrobianos?
organos hematopoyeticos (bien hematopoyesis y fagocitosis ; sintesis

organizados en algunos de factores antimicrobianos en
invertebrados) algunos animales
cuerpo graso linsectos), intestino sintesis de proteinas inmunitarias y

medio y celulas que recubren los de aglutininas (cuerpo graso),
senos(moluscos,crustaceos) fagocitosis (c81ulas del intestine
medic), elimination de particular
extranas (celulas que recubren los
senos)
Fig. 15 .6 . Microfotografia electronic, de una celula
Fig. 15 .4. Sistemas inmunitarios de los invertebrados. (Adaptado fagocitica del tunicado Ciona intestinalis . Observese la
presencia en su interior de tres bacterias ingeridas (B).
de N. A. Ratcliffe . Immunol Lett 1985 :10 ;253-70 ; Elsevier Science
Publications, con autorizacion .) Nticleo iN). Barra de escala = 0,5 pnt. (Per gentileza del
Dr . A. F . Rowley .)
Evolution de la inmunidad
Fig . 15 .7 . Captura y elimination de particulas extranas cantidades de carbon (1) . A los 15 minutos todo el carbon habia sido
mediante la caps de moco que recubre al enteropneusto eliminado, quedando atrapado en una bola de moco (2). Es probable
Saccoglossus ruber. Se inlrodujo kin ejemplar en una suspension que los microorganismos atrapados sean eliminados mediante kin
de carbon en agua de mar durante 2-3 minutos, y despues se mecanismo parecido . Los enteropneustos forman parte de kin grupo
transfirio a agua limpia . A los 12 minutos la capa de moco que de «invertebrados superiores,,, relacionados con los tunicados .
rodeaba al animal todavia se encontraba repleta de grandes Barra de escala = 5 mm . (Par gentileza del Dr . D . A . Millar .)
" Coagulacidn sanguinca v cicatrizaciin de licridas . Las heridas se cierran ripidamente debido
" Fagocitosis . a la coagulacion de los liquidos corporales, que inducen
" Rcspuestas dc cncapsul ;,dill . las celulas hemostaticas y los componentes del plasma
" Factorcs antimicrobianos naturalcs c inducjhlcs . I as luridas dc Ios imcrtchrados prosocadas prrr traumatisnlos tt
Para que sc prodtvcan cstas rcacciones es necesario el recono- l,or la invasion dc jmrasitos se cierran rapidanlente, inlpidicndo la
cirnicnto dc las estr"LICtkiras ajcnas y la presencia de moleculas herdida fatal dc Ios liquidos corporales . La 11crida SC puede cerrar
receptores en la sangre v cn la superficic dc ]as celulas sangui- hor la extrusiin del cuerpo graso o del intestino, I,or contras
ncas . 6611 muscular, por la coagulacion de liquidos corporales, por la
agrcgacioin dc celulas sanguineas asociada ;t coagulacion /o por
la t<1rnlaciin de depositos de tnclanina . Prt~bablenlentc, la n1i-
gracion Lic ICncocitOS hacia la herida cs cstimulada por factorcs
analogos a las citocinas \ . to as adclantc h .
La geliticacic>n o ccl;tgulacitin del plasma en las proximidades dc
una 1lcrida es prol,ia .ic los artrcipodos, aunquc tanlbien SC ha ob-
Activation de la profenol oxidasa a fenol oxidasa scrsado cn los anclidos y cn los equinodcrnlos . Ell la coagulacion
en Ios artrcipodos inters ienen celulas 11Cmostaticas que se aeregan cn la zona dc la Ie-
si(in lihcran ski contcnido, la yuc prosoca la gcliticacicin del pl ;ts-
n1a v retuerza Cl coagulo cclular. En nlucltas espccics tanlhien in-
herida tcrviencn en el proceso conlponentes plasinaticos . Al igual que ell
los nlanlitcros, cl proccso dc coagulacion consiste cn una conlplc-
ja cascada cnrirnatica que se actin en las proxinlidadcs do la 11eri-
lesion da dcbido a factorcs libcrados por cl tcjido daf ado, a componcn-
e tisular
tcs tnicrobianos (),I altcraciones dc la conccntracicin dc Ca=' o del
pH . Sc 11a afirmado que cl proccso cs parecido a la acti acion
del complenlcnto por la via altcrnatia, Fl sistenra es tan sensible
que en los cangrejos Xiphosurus polrpheouus la cascada se acti a rn
receptores plasmaticos activation espontanea presencia dc tan s6lo 4 ng/n11 dc endotoxina dc Esehcrichia eoh . El
de aglutinina (baja concentration de hrtrceso de coagulaciin es nun inlportantc, ta que COIlStitIlvC kill
Ca", cambios de pH) nictodo extremadanlente sensible para reconoccr a Ios imasores
sistema cxtranos mediante la dcsgranulaciin dc las celulas henlost.iticas .
de coagulacion Es I)osihle clue en la gclificacion participe la enzinla protcnol ozi
dasa ( PpO ), que una s cr transfbrnlada en tcnol oxidasa (PO Y por
rr una writ dc scrin protcasas puede general- tact<rres que intcrscn-
serin proteasas, proteasas mediadores
inactivas activas de la inmunidad gan en acrnltccinlicntos inntunitarios mas tardios 1_firs. 1 .iA .
Recientenlenty se Ila dentostrado yuc la cascada Pl,() tanlhicn cxis-
tc cn aims im -ertebrados, coma lr>s anclidos V IOS tunicados .
inhibidores
de Ias proteasas
Las celulas fagociticas ingieren a los microbios
invasores, mientras que los invasores de mayor tamano
profenol oxidasa' fenol oxidasa
son confinados en capsulas pluricelulares
Icidcn lips imcrtchrad()s h(nccn celulas lapcioticas yuc, ell c()l ;t
horaciin am i,s fart()rcs 11kinuWaICS naturalcs Is . nrAS adclantcl .
Fig . 15 .8 . Posible esquema de activation de la profenol cemstituJcn la primes linen dc dctcnsa dente a Ios micrtxlrga-
oxidasa (Pp0) a fenol oxidasa (P0) en los artropodos . La nisnlos i1-. hR. Li .h) . Ya sc lutn dcscrito antcriorrncnte las fasts
activation se ve estimulada en la region de la herida por la lesion dc yuinliotaxis, 11111011, ingcsticin y dcstruccicin, clue soil parecidas
tisular, por los microorganismos y por las alteraciones de la
concentration de Ca" o del pH, pudiendo dar lugar a la a [as clue sc producen en Ios sertchrados . Sin embargo, el reco
coagulacion del plasma y a la generation de factorcs nocimicnto dc la diana no esta mcdiado por receptores dc Fc, 1.
mediadores de acontecimientos inmunitarios mas tardios . tinicantente se ban cncontrado receptores parecidas a Ios dc ( :3b
(Basado en gran pane en datos de los Drs. K . Soderhall, M . Ashida en una especic . La tagocitosis se puede producir en ausencia dc
y N . A . Ratcliffe .)
factorcs opsonizantcs, conltr ocurrc tanlhien en los s crtcbrados .
Sin embargo, en los ntoluSCOS, los artr6podos N Icrs tunicados di- Factores humorales defensivos inducibles . Attnquc se sabc
cha fWgcriitosis CS CStinufada por las Icctinas plastttaticas v por title Cn algunas Ocasier,)CS en Icrs imcrtchrados sc producen
contponentes de la cascada dc la protcnol oxidasa. aumenter. tic la conccntracioin dc aglutinina y tic hcntolisina, las
Cuando los patcigcnos imasorcs son dcmasiado grancics o irnicas mt)leculas quC SC 11,111 CStudiado con cierto dctalle soil los
nuntcrosos, son contlinadt)s cn agregados pluricclularcs dcncrrni- factores antimicrobianos inducibles dc los insectos . En la aCtua
nados nodulos o c:ipsulas, parccidos a los granult)m,1s do It)s nta- lidad se sabc con ccrtcza quc cstos factores tamhien sc cncuen-
miteros (/i9. 15.9). Sc crcc quC los organisntos captUrados soil tran prcscntcs en otros im crtchracios, pcro su dctccci6n y Carac-
dcStl-UIt1OS mediante Ias cnzinras lisosomicas y la lisozima quc terizacic'm sc %en dificultadas por la cscasez de innrtuxigenOS,
conticncn los Icucocitos, asi Como por la pcroxidasa y los com- protoColos do inn,unizacibn adccuados . En los insectos como las
puestos rcacticos Lie oxigeno fquc SC ban detectado cn sarios mariposas nocturnal, las moscas y [as ahcjas se pucdc intIuCir la
andidos, nt0IUSCOS V artrupocios) . sintesis de hasty I S proteinas antihacterianas a ]as pocas horas de
hanto la tagocitosis como la cncapsulacioin dcpcndcn dc la la imcccioSn de un antigeno ifq. I5 .10) . Muchos dc estos pcpti-
colaboracioin cclular cntrc [as Cilulas Itcmostaticas y hts tagociti- dt)s ban side, purificados c SCC uCnCIA1crs ; presentan un amplio cs-
cas iv . mss adclante) . pectrcr dc actixidad, quC dura st)lantcntc unos pocos dins, por to
quc sc deduce quc sc trata de iorttPLICStOS mug distintos a ]as in
Los liquidos corporales de los invertebrados contienen nnrnoglobulinas do Icrs scrtchraclos . Rccicntcmcntc, en detcrnti-
una serie de factores humorales defensivos naturales nados ,crtcbrados sc ban cncontradt) protcinas antibactcrianas
e inducibles parecidas (;\ . pig. 212? quc probahlementC son t,1crcrres inmuni-
Factores de defensa naturales . Prohahlcmcnte Ie>s imcr-tC- tarit)s ancestrales, aunquc atin sigucu tcniencio intportancia . Uno
brados carccen do innnmoglohulinas, pcro sus liquidcrs ccrrpora- de cstos tactorcs, una CCCa- t)pinn dcnominada P4 o hcntolina
les conticncn una serie dc factores humirrales cictensicos. Entrc (/ul . IS.IOj prcscnta hcnnologia (38%1 coil cictcrminacios donti-
ellOS se CnCUcraran las aglutininas, la list)zirna \ horas fsinas, bat nicrs de las innuu1oglt)hulinas . Sc pociria tratar tic una forma pri-
tericidinas no relacionadas con la lisozima, las c11zintas lisose,ma- mitica dc innxrrtoglobtdina, pcro hucdC quC haca C,oluCionado
les N eicrtt)s factores inntovilizantes. Eeisten algunos datos quc su- intiepcndicntcmentc en los imertebraclos . Eli la cucaracha ante
gieren la I,resencia do corrnponcntcs Lie] sisterna tlcl complcmcnto . ricana sc ha dctectadcr otra claw dc protc na inducible, mucho
lror cjernplo, cs I,t)siblc quC los tagocitt)s dc Icrs crizos dc nutr m:ic parecida a las illmunorglolntlinas dc los scrtcbradors . Prcscnta
posean receptores parccidos a los dc ( ;311, c . si It .t ohsercado la una m:tsa nt0ICCUI,1r Lie ?00 kdal, cs altamcntr cspccifica \ pcrsistc
prescncia cic un sistcma litico IlUntoral analogo al complcmcnto. durantc scntanas cn lugar de bias . Igual quC en CI Cast) anterior,
Aclemas, sc ha comprohaclo clue la sangrc tic una oruga rcaccit)- no sc puedc cstablccer una cornparacicin liable hasty quc no se tic-
na coil cl factor dc , enetto dc cobra unitlo a supcrficies I Cob dc
\C11 .t CAN) Ie,s Cstudirrs n,o,ICCUIarCS i,rCCiurs.
cobra), originandOSC una actic idad C33 coil\ crtasa quc escinde cl
C3 hosino s . da lugar a una molccula parccida a (:311 . I a Casca- El reconocimiento de las estructuras ajenas
de dc la protcnol oxidasa dc Icrs artropodos se Its comparado y la colaboracion entre las celulas estan mediados
tamhien con la \ia altcrnatica del sistcma del complcmcnto, \a por varios factores
quc ambos sistentas soil acticados directamcnte pt)r ccrmponen- I rr~ IM CrtChradrrs JIuCticn diStinguir CntrC di\en.r . .USLI:ui.u C\
tes rnicrobi .u,1os v se basin cn la actic-aci(Sn secucncial de una se- trams, muChas XCCCs C()11 notable CSpCCifCidad . Enti-C IOS tacto-
tie de proteasas f Jiq. 15 .8) . Sin cmhargo,
Irasta quc no Se IIC, en rcs Con CaIucjClad de recornocimicnro I,resentcs ell lo% liquidos
a Cabo cstudios iris cictallados .t niccl molecular, no sc puedc corporaICs do Icrs im crtchradt)s so: cncucntran las aglutininas, Icrs
afirntar rotundamente quc la \- ia altcrnativa del complentento sc contponentes do la cascada tic la protenol oxidasa ~ una cccropi
origin(') cn los im- crtchrudos . na dc Icrs insectos, dcnominada hcntolina.
Proteinas inmunitarias inducibles de Hyalophora cecropia
proteins inmunit. mass

funciones y propiedades
molecular
proteins inmunitaria principal,
P4lhemolinal 48 .000
jeconocim. de estruct. ajenas?
actividad antibacteriana de
P5 atacinas A-F 21-23 .000 espectro reducido frente a algunas
bacterias gramnegativas
P7 (lisozima) 15 .000 destruye algunas bacterial

grampositivas
algunas presentan un amplio

cecropinas A-F espectro antibacteriano frente
(6 proteinas) -4 .000
a bacterias grampositivas y
gramnegativas
Fig. 15 .10. Proteinas inmunitarias inducibles de la mariposa

nocturna Hyalophora cecropia, aisladas en sangre 10 horas
Fig. 15.9. Encapsulation de bacterias pt)r parts de las
despues cle la inmunizacion con bacterias (Enterobacler cloacael .
celulas sanguineas de una oruga. Se inyectaron bacterias
(Segun los trabajos de H. Boman, D. Hultmark y cols .)
(Bacillus cereus inactivados terr-nicamente) a larvas totalmente
desarrolladas de la mariposa Pieris brassicae. Despues de 24 horas
se extirparon y se seccionaron las capsulas quc se haban formado
alrededor de las bacterias . Observese la pigmentation oscura del
nticleo de melanina (M1, las multiples capas de celulas
sanguineas (C), los bacilos (B) y la union de la capsula al tubulo de
Malpigio (T). Barra de escala = 10 pm .
Evolucion de la inmunidad
Aglutininas purifieadas. Latos compucstos CStan I,resentes en la ccrtebrados . (Las MBP son Icctinas; son componcntes esencialcs
sangrc Lie Ios moluscc rs, los insectos v los tunicados, r tacilitan cl re del sistcma innurnitario inespccifico dc los sertchrados, va que
ctalocimicnto Lie particulas in iv tiv, asi como sit climinacicin dc la sc pucden unir a la superficic dc Ios micrtxorgani,tnos i11% asores y
circulacion in viru . Estas aglutininas tamhicn sc cncucntran en ticscncadenar un ataquc mediado por cl cornplcmcnto . } Al igual
la xtpcrficic dc Ias cclulas sani,uincas, en dondc actual) como nttr que la N113P, BMA actin a cl complcmento s. poscc dominion ca-
Icculas dc enlace cntre Ios Icucocitos y ]as particulas estran is, tie la paces dc rcconocer cl colagcno y Ios hidratos dc carbono .
misma l'orma que en el sistcma jnmunitano dc Ios m:unitcros.
Hemolina . Adcmas de las aglutininas s, dc la 1'1,(), la sangrc dc
El sistcma de la profenol oxidasa (PpO) . l probable que I()s insectos t:urtbicn contiCnC una proteina inmunitaria dcnomi-
tamhicn cste sistcma aporte a Icrs ;I[tl-()I)odos una seric de facto- nada hern1olina . ( :onticnc cuatro doininios dc tipo~ innnutoglo-
Lie
rcs rcconocimicnto . DUrat1TC la ccmsersie'm Lie Pp() en fenol bttlina, que se Linen a las supcrficics bactCrlanaS V pucden inter-
oudasa P() i 15.17), ]as cclulas licmostiticas liberal) lacto- ell el rcconocimicnto Lie las m(tlcculas
estranas .
rcs Lie rcconocimicnto que cstjmulan la fagucitosis V la cncapstr En cl proccso de reconocimicntcr dc estructuras ajenas ~- en
lacilm . Rccicntemente sc ha demostrado que una aglutinina pu- la subsiguicntc tagocitosis CS ncccsaria la colaboraciiin cntre las
riticada a partir Lie sangrc de cucaracha "- denominada BI)1J, cclulas hcut0SOticas s, las cclulas ta,ociticas (1417. 15.11 ) . Asi, aun
actira la cascada PP(), dc tal forma que en la actualidad se Liis- qtte Ios imertcbrados carecen de cclulas presemadoras de anti-
Porte Lie una tcoria unificadora Lie estos don sistemas tic recorno geno y dc subpoblacioncs linfocitarias capaccs dc intcraccionar
cimiento . BDIA presenta tamhicn un gran parecido estructural nttrtuantcntc, Ios (it\- ersos inntunocitos colaboran en las rcspucs-
y funcicmal con las protcinas fijadoras dc manosa iMBP? dc los tas inmunitarias mctfadas pc~r cclulas.
Dos modelos hipoteticos de la colaboracitin intercelular en el sistcma inmunitario de los artropodos
insectos
fase 1: fase 2:
contacto de los microbios con las cclulas desgranulacion y opsorutacion por fase 3:
granulosas medio de una oroteina de 90 kdal ingestion por parte del fagocito
receptor
crustaceos
fase 1 : J fase 2b : desgranulacion de eel.

contacto de los microbios fase 2a : granulosas y semigranulosas, fase 3:
con las cclulas semigranulosas desgranulacion y opsonizacion por medio de ingestion per parte del fagocito
proteina de 76 kdal
Fig. 15 .11 . Experimentos de las reacciones de poblaciones de de 90 kdal y 76 kdal que se hall detectado en los insectos y en los
cclulas sanguineas purifieadas frente a determinadas particulas . En crustaceos, respectivamente, son moleculas opsonizantes (de
los insectos, el reconocimiento de estructuras ajenas (fases 1 y 2) reconocimiento) generadas por la activacion de la cascada de la
depende de las cclulas granulosas (hemostaticas), y la ingestion profenol oxidasa . (Adaptado de N. A. Ratcliffe. En : G. W. Warr y
(fase 3) de las cclulas fagociticas. En el modelo de los crustaceos N. Cohen, eds. Phylogenesis of Immune Functions . Oxford : CRC
existe una Ease adicional (2b) : las cclulas semigranulosas y Press, 1991 :62. Los datos de los crustaceos proceden de los trabajos
granulosas interaccionan para potenciar la respuesta. Las proteinas del profesor K. Soderhall y cots .)
Las reacciones defensivas celulares y humorales mar. Finalntente, se Ila Lienlostrado quC en Icts tunicados exists
de las especies que actuan como vectores de una citocina antfnflamatoria yuc afecta a la production de anti
enfermedades ejercen una importante influencia cucrpots, a Lt fagocitosis y a la citoxicidad mediada pctr cclulas en
en la infection parasitaria Jo s scrtchraclos, asi como a la actixiclad fagocitica do Jos Icucctci-
Cdda cC1 >C dCUn1111 :111 111 .1, datcts yuC indic:ut yuC Id cal, acldad lit- tos do Ids gambas . Fodas cstas ntolcculas aun sc Lichen caracteri-
munitaria Lic dctcrminadccs inccrtebrados yuc acttian como \CC- z;lr mcior a nilel molecular. Por ultimo cabs c1cstacar yuC algunos
torcs Lie enternledadcs (p . cj ., Anopheles spp., nulscas tsetse, Jos
rstudios indican que cicosanoicies v lots pcpticios opioicics tanl-
Phlo'Gotomusspl, ., moscas ncgras, chinches rcLlitliLias , besaLictrau . hicn intcrx -icncn en la reactkiciad innlunitaria Lic ]as ccluhts San-
y caracoles pulmonacios) infm'e en ,it capacidad para transmitir guineas do Jos in\ crtehrados .
entermcdades (paludisnto, cnternlcdad dcl sucito, I)artonelosis,
oncocercosis, entcrntedad de Chagas v esquistosettniasis, respcc- Muchos invertebrados pueden rechazar
titamcnte l . Por cjentplo, en Icts nlosquitOS L . en lets caracoles pill_ trasplantes alogenicos y xenoglenicos
MOnaLILtS SC ha obscrtado yuc Ids resl,uestas Lie Cncapsulaciitn La inimnidad dc Icts Lcrtrhrados sc C.1ractrriza pctr un alto ~_, radct
continan cticazmcntc a Jos parusitos, t. tal \ -cz Jos LicstruVen . do CSPCcificiciaci V una mator intCnsidad do las reacciones cuando
Adcnt :is, en imrstigacioncs rccicntcs sc han detectado aglutininas cl indisicluo sc cxponc Pctr scgunda 1 -cc a un misnlo antigeno
Ids
intestinalcs en Anophclcs spp., moscas tsetse, Phlchotomusspp . i tncniotria o ananlncsis) . Estos procesos cstan controhdos potr Jos
.
t en Ids chinchcs red6\ idas, yuC puccien alterar do tOrma signifi- Iintocitos . pctr cl complejo principal do histocompatibiIidad
catiL-a CI crccimicnto' la supcrtisrncia tic lots protozoos pardsitos i ( :PH ) . Para deterntinar cl grado de especificidad s . ntcnloria en
que ingicrcn cstcts insectos con la sattgrc . Pctr ejenlplo, en algutws lots imcrtcbrados, sc han 11cLado a cabo cstudios de trasplantc,
moscas tsetse dcl gcnero Glossina, la inhibition Lie la aglutinina del intplantc \ cilrOtOxicidakt Fstcts Cstudios do trasplantc son dificilcs
intestino medio con D-glucosamina aumcnta significatix amcntc la de rcalizar en estas especies, debido a la rigiticz Lie sus Cxocsquc-
rasa de infeccidn por Typanosoma hrucci rhodcsicuse. L:1 protc- Ictcts o a la dclicadeza do sus ragas mas externas . Tantbicn puccie
nctl oxidasa tambicn pucde toner ctcctos importantes, Ids llent Set' difiCil cicterminar cuando sc ha I,roducidO un rcchazo. Pest a
bras de la ntosca tsetse Glossina morsimns morsitans presentan estas dificultadcs, en la actualiciad sc sahc clue Jos imcrtcbrados
bajas tasas do intcccic'm do Ids glandular salicalcs nladuras potr destru\ cn lets zcnctinjcrtos, \- Cn [as esponjas, Jos celentcrcos, Jos
7' h. rhodesicnse en comparacicin con Jos machos do la ntisnla cs- anclidos, Jos insectos, lets cyuinotdermos 1 . lets tunicados sc Ila
pecie, %, poseen conccntrtcioncs nuld1ct nlas elexadas de Pp() yuc comprobacio la existcncia do fenontcnos de rcconocinlicnto do
las moscas macho. Tantbien sc ha Licnlostrado que los Itcpti(IOS Jos injcrtos alogenicos grrfs. 15 .1, 15 .12 L 15 . 1.3). I.a aparcntc fal
antibacterianos inducibles prescntcs ell la sangrc tie Ias nlosas to tie reconlocimicnto alogcnico ell lox nxtlusccts prohahlcmcntc
negras del gcnero 5imulium dcstrut en a Icts gusanets nenlatocicls cs dcNcia a problcmas tecnicos inlterentes .1 la cjecucicin tic tr:ts-
par;isitos cuando cstcts SC cncttentran t()cia\ia en Ids fasts iniciales pl :tntes en cstcts animalcs . No ttnIos JOs grupos que rccltazan
de sit proceso Lie ntaduracion. Habra quC trat)ajar All) intcnsn- aloinjertcts dan lugar a reacciones quC sc caractcricen pOr ;it CS
mente en cste interestnte campo Lie imcstigacion, hacienda Itin- I,ccificidaci v nlcnutria ; por cl contrario, dichas reacciones suclen
capic en Jos mctotdos quC utilizan los parasites para burlar las dc- ser lintitadas L. de corta duration {v. tf. 15.1). [.a gran tariabilidad
fcnsas inntunitarias Lic Ices 1ccU)res . do IOS resultdLIOS obtenidots tras Jos injcrtos pucde ser dcbida a la
dependencia Lie la tcntllcratura del proccso do rechazo, que al-
Las defensas del huesped estan reguladas por una gttlll)s invcstigadorcs no ttelletl ell ctletlta .
red de citocinas, algunas de las cuales se parecen No cs sorprcndcnte quC en Jos invertebrados colonialcs, como
a las interleucinas de los mamiferos Ids esponjas, Jos celentereos v JOS tunicados, se produzcan tcnci-
lz` nu)hCUlas dC tihc1 CIt(1Ci11 .1 (JUL sr Cncucntran ell Jos imcrte me nOS Lie reconocimiento alogcnico, ya yuc la intcgridad do unit
hradccs pucdcn dcscmpcnar un pal,cl rcvuladotr do Ids rCShucstas
del hutsped, a travcs dC una red I)al'CCicia a la que cxiste en Jos vcr-
tebrados . FI hccho do yuc Jos protozoos ccnltcngan nloleutlas
rclacionadas con [ .Is citocinas sugicrc yuc cstcts COmpuestos dChcn
estar prescntcs en tOdO el rcino animal . Por cjcnlplo, una tcrct
mona Lie Jos protozoos, Fr-1, prcsenta parccido cstructural ~- hill -
cional coil la intcrlcucina 2 (11 .-2 ) . Acienlds, recientenmnte se haul
aislado t . caracterizado molecular coil actividades parecidas a Ids
de IL- la, II .- I ji t - cl factor de necrosis tumoral (I'NF ) a partir do
anclidos, cyuillOdcrMOS 1. tunicados. II .-la c IL-111 sc han
detectado utilizando un sistenla experimental basado cn cclulas de
origen vertcbracio Ida detcrtninacion dc la prolifcracion do tinto -
citos nlurinosl, c sc Il ;t dcntostrado yuc son inhihidas potr anti-
cucrpos policlonalcs frente a la IL -I de lets vertcbrados. La 11, 1
Lie Jos im -crtcl,rados cstimula la at regacicin, la fagocirctsis 1 . la pro
liferacion de Ids cclulas ~sanguincas- de cstcts audit .tics primiti-
cos. lambicn sc Ila dctcctaLlo una actividad tipo TNF mcdiantc la
prueha Lie citeltoxicidad 1.929, yuc sc suck utilizar para la Llctcr- Fig . 15 .12 . Demostracion de la inmunidad mediada por
minacion tic] TNF de origen vertehradct . cclulas en las esponjas : incompatibilidad alogcnica y
compatibilidad isogenica . Se practica ona parabiosis (fusion de
Aparte de Ids nlcncionadas, sc han Llcscuhicrto en Jos imcr-
iOS sistemas circulatoriosh entre dos fragmentos intactos de
tcbrados otras molecular con activiclaci do tipo citocina . 1 :11 Jos esponja iCallysporlgis spl) .) Lie ona misma colonia y de dos
insectos sc ha detectado tin factor do agotanlicnto Lie lo" plas- colonias diferentes, manteniendolos unidos mediante un cable
mocitos Itipo tic IC11000CUS ;1, 1111 acti\ador do JOS ICLICOCItOS (dc- metalico recubierto de vinilo . 1) La fusion interfacial entre los dos
parabiontes isogenicos We la misma colonia) se mantiene
nomin.tdtt I1eniotcinina) v divcrsots agCntes CsllttttlIdlltCS Lie la
indefinidamente . .0,5 . 2) La incompatibilidad entre los parabiontes
mcapsulacion N la fagocitosis. Un factor producido potr Jos Icu- alogenicos (de colonias diferentes) provoca una interaction
cocitos L1c lots cquinodernlos (CI factor do cstrclla Lie mar) pre- citotoxica y necrosis (flecha) a los 7-9 dias (24-27 -,C) . h0,25 . (Por
senta propicdadcs ntitogenicas sobrc Jos lintbcitos do lots mami- gentileza del Dr . W. H. Hildemann .)
teros, c induce la acuntulacic'm Lie Icucocitos en Ids cstrcllas dc
colonia sc yc siemprc amcnazada par cl sohrecrecimicnto dc las Sin embargo, el dcscuhrimicntct do molcculas analog-as a la
colonias advacentcs ifiij. 1 .5 .21 . Lo s trabajos Ilcs- ados a cabo con P_-microglohulina en las Ionlbriccs dc ticrra, en los crustaceos y
laryas etc colonits dc tunicados haul Puesto de ntanificsto quc tan- en Icrs inscctos allow la tcoria dc guc Ills precursorcs del CPH
to cl rccmocimicnto alogcnico comp la tcrtilizacioin estan hajo cl Pueden haber surgido en Icrs imertebrados . Attnque la li .-n1i-
control dc Lilt iutico locus gcnico que presenta \ratios alclos . Port croglothulina dc los ycrtebrados csta coditicada par till gen que
tanto, existe Lilt cicrto parecido entre este sisten1a cfe los tunicados no SCencucntra ligado al CPI 1, sc asocia can [as molcculas CPI I
dc clase 11. Pcrtcttccc a la supcrtatnilia dc Icrs gales do las
F lots genes dc histocompatibilidad de los mamitcros .
ill-
Hay quc insistir en yuc la escasa cspccificidad nten1oria (ie

V Ill tnoglohulinas . Por tanto, Las molcculas ( .PH pucdcn proce-
los procesos dc rcconocimicnto alogcnico dc los imertebrados dcr dc ntctlccula Con Lilt 6nico dominio parccida a la (i .-nti-
1111 .1
no parece afectar a sit sistema intntmitario iii a su c zito hiologico . croglobulina, quc habria ido adquiriendo contlplejidad rnedjante
Dc hcclto, los imertchrados rcspondcn rapidanlente ante la pre procesos dc reordcnaciem gcnica, duplicacion ginica sclecci(in N
sencia dc patogenos son extraordinariaunente abundames .

N natural .
Finalnlentc esistc Lilt grupo dc ntolccuLts, cntrc has que se
En los invertebrados aparecen ancestros del CPH encucntra 1111- -1 f presente en cl ccrchro del calatnarl y la antal-
y molcculas con dominios de tipo inmunoglobulina gam ;t, la fascidin,t Il, el ncurogliano \ la 1lemolina (codas cllas
La rxistencia dc rcc(nxtcimiento alogcnico en mucl1os imcrtc propias dc los inscctos ;i, quc tttnbicn I1crtcnccen a la supcrfami-
bradors sugicrc que Ions anccstros del complcjo principal dc histor lia dc ill ntunoglobntlinas ; sc ha sugcrido que estas molcculas
IAN
compatibilidad {CPI I ~ podrian cstar presentcs en cstots animales . tyolucjonaron colt objeto de medial- las intcraccioncs intercelu-
( :onto logs imertehradors cartoon dc innuuloglobulinas, cs posi- larcs s. guc podrian Ilcgar a dal- lugar a till sistcnla innwnitario Ca-
ble quc CI ('PH sea Lilt sistema anterior c indcpcndientc del sis- Paz (ic recontocer Las estructuras ajenas . Fan cl caso dc la 1lcntoli-
tema dc ill munoglohulimas de Ios ycrtchrados . ticgitn csto, los na dc los insectos es posible quc sc haya llcgado hasta cstc puma
yertehrados Itrintitiyos habrian retcnidor el ( :PH micntras de- ( . ntas arribaI .
sarrollaban indcpcndicntcmcntc cl sistema dc innlunoglobulinas,
para consegttir tilt sistcnla dc rcconocimicnto ntas preciso dotado
dc anticuerpos circulantcs y receptores cclularcs de superficic . En INMUNIDAD EN LOS VERTEBRADOS
tascs tnas ay :uvadas del proccsor dc tyolucjcin de los wrtehrados,
los sistcmas del ( .PH \ dc Las innuu1orglohulinas se podrian haber Fit comparacidn coil la inntensa yaricdad dc tornlas quc prcscn-
intcgrado Itasta Ilcgar a ejercer cl grtdo dc control quc cxigen las tan los orgaulismos im -ertebrados, todas los ycrtehrados respon-
interacciomcs cntrc las celulas prcscntadotras dc antigcnos i CPA) dcn a tin sistema basicot do organizacj6n bastante unitornle se
N - los lintctcitos . Dc todas torntas, tondo csto no cicja dc set una hi- cncuadran dcntro de tin inlico tipo, los cordados . Pcsc a la con-
pdtcsis ; no hay prucbas cstructuralcs ill tiutciontalcs dc quc ]as ce- sidcrablc cfis crgencia eyotlutiya que existe dentro del conjunto dc
ill re- ycrtcbrados, cntre Icrs quc se encttentran lots peers sill mandibula,
lulas dc lots im -crtchrados exprescn glucoproteinas ( :PH
ceptorcs cclularcs dinlcricos dc aloantig,etlos . Adenlas, cs posible Ices peces cartilaginosos, los peces tcle(isteos tpro \istos de man-
que los imertebrados carezcan dc reactividad Icucocitaria mixta dibula ), los anfihios, los reptiles, las ayes y Ion mantdcros, los com-
t iq . queCS till marcador futlcional dc la presencia de ( :PH Potnentcs cclularcs n1olcculares basicos de Icrs sistcmas innuuti-
N
en los wrtchrados . La ausencia de datos quc ayalen csta hipote tarios prcyentiyos do los gnat6sionlos cspccics corn mandibula)
sis ha Ilcsadot a proponcr otras ; had' im'cstigadorcs quc sostienen cstan sorprendcntcmcnte biers consenados . Sin embargo, la cre-
quc el ( :PH dc los wrtcbrados c\ 011,160110 a partir do las protei- cicnte especializaci6n dc lots tejidos Iin1oides y dc las tintciones
nas dc shock tcrmico (v. n1as adcl :uttc ) . linlocitarias, junta con la mayor yariedad dc clascs de innnuto-
glotbuljlt ;ts, parccen set propiors de loo niyclcs sultcriores de orga-
.
niz .uioin . I -ors sistcmas innttmitariors nias complcjors cstructural t
futuiornmllilt nic son Ion LIc 1()s mamitrros .
Celulas T y evolucion del CPH

I as sul,p(r)laciottcs dc lintircit((s I kit, ot()xicos IiT( ) 1 . colabon'a-
dorrcs ~; I i t 1 dc los marnifcros, yuc lx)sccn tttlos receptores dc ce-
lulas -I Up (T('lt), solo son caPaces do rcconocer a los antigcnos
cxtranos cuando cstos son prcscntados adccuadanlcntc par las
molcculas polim(irficas del CPH codificadas par cl propio orga-
nistno . Por cllo, la filogenia dc dctcrminadas pohlacioncs dc cc-
lul as T j P . cj ., los linfocitos T citoroixicos I is hC I t . los quc inter
yiencn en las reacciontcs leucocitarias tnixtas I Rl,4l I i y la
cvoluciitn del ( :PH se estudiaran sintultarteanlcnte (Jirf. 1,5.14 ;1 .
Se lla (ienlostrado mediantc criterions funcionales y/o me-
diartte tecnicas nlolcculares y gcncticas quc todas los yertebrados
proyistos dc ntnndibula (dc los peces cartila~ginosos en adelante ;~
powers till CPI 1 . ( l .os critctios fitncionalcs cxigen demostrar que
Las RIAI t. el rechazo dc aloinjcrtos esbtt hajo ell control dc una
6nica reg :lnn do genes polimorficos, v que los fenon1enos Cot1to la
colaboraciCm cntrc I :ts cdulas C y l3, la induccion dc rcspucstas ci-
Fig . 15 .13. Inmunidad frente a los trasplantes an los totoixicts csprcificas dc antjgctw I P . cj ., frcntc a CCIUlas alogcni-
equinodermos : rechazo de tin injerto an una estrella de cas la cducacio'm timica dc las celulas dc cstirpc I' tambicn Cs-
mar (Dermasterias) . 1) Pese a las dificultades tecnicas, este tan comroladas par el CPI 1 . ,1
autoinjerto (T) esta en perfectas condiciones a los 300 dias .

2) Un aloinjerto (L) rechazado a los 287 dias (14-16'-,C), que
presenta tin aspecto blanquecino y se encucntra contraido . En el Se ha demostrado claramente la existencia de CPH
rechazo intervienen celulas analogas a linfocitos y celulas en el vertebrado poiquilotermo Xenopus
fagociticas de mayor tamano . x4 . (Par gentileza del RCCiCntCmentC, halt obtcnid(r datos que indican gttc I(rs genes
SC
Dr . W . H . Hildemann .) del C .PH cs()lucionaron cn I()s peces cartilaginosos, cuws an-

Inmunidad en los vertebrados
Evolution del CPH y de lax celulas T tcccsorcs se scpar;a-on do lox dcmas ccrtchrados hate m.is dc
400 ntilloncs dc afios. Sin embargo, cl scrtcbrado poiyuilotcrmo
i; de sangre Iria) ell cl yuC man a fimdo se 11,111 estudiado lox genes
\. proteinas del ( PI I cs la rana de uftas, Xcuopus. En la harrra 15 .1 S
sc comparan stl ( :PI-I idcnominado \LA), cl ( ;PI l dc lax as'cs
`~ Eutheria
Aves AS
(mamiferos jlocus 13) t. cl (:PH 1111 .16110 f H-2 ).
laves COMUrP.S I ' 11
cor, aiacenta)
CPH clasico (la) de Xenopus . I as prtateinas do class la dc
Aves Mammalis
.\ : uuplo soil polimorficas \ prcscntan units 20 alelos difcrcntcs .
Squamata rocodilia F.stas protcin .ts son Cspres .tdas en la supcrficic de todas lax cclu-
ilagartos, leodrilos,
la, adultas, sicndo la csprcsi(m maxima en lax celulas Itcmatopo-
serpientesl I " caimanes)
ytncas . Las cacicnas a de. chase. I dc Xtwopusprcscntan una ntasa
Chelonia !- ~!- J molecular de 40-44 kdal, estan lormadas por tres dominion \ sc
(tort' -, J cncucntran tinidas de forma net coy alcntc a la (3,-microglubutina .
tenet " . " . Anura AN Urodela
y acua! Reptilia- [ .as protcinas ( :PH dc clase I dc Xcuoptrsprcscntan la particula-
J (ranas, sapos (salmandras,
ajolote) ridad de yuc cstan codificadas cn till iuaictt loots gcnjco (frcntc
a trcs cn lox scrcs ITttmanos t. don cn lox ratoncs) .
Teleostei
(todos los demos L" CPH no clasico (Ibl de Xenopus . 1 :1 primer gcn dc close I dc
peces comunes)
.\'crrupas(fuc se identific) pCrtcnecC a una Bran familia de moleculas
Chondrostei mononx>rficas, no clasicas fclasc I1 y parccidas a lax molectilas del
Amphibia .Ml Elasmobranchii
A
lesturionesl
- lvas .
I, (TH . Esta situado en tin cromosolna distinto yuc lox genes ~, cla-
t I :ut ::~~~si sicos» f CPI I la ) . Parece que este gcn de class Ib ccxiitica una ntet-
osteicthyes Condrichthyes Iccula yuc presenta homologia con lax rcgiones fijadoras dc pro-
(peces con (peces
esqueleto) cartilaginoses) teinas dc la familia dc protcinas dc shtick tcrmico 70 ( Hsp '(f1.
Rccicntemcntc, sc ha sugrrido yuc la rcgicin dC union al pcptido
J
dc lax molcculas ('PH dc class I podrian ltahcr 0ctlucjo11adct a
Cyclostomata
iciclostomas, lampreas) partir de lull Hsp. {Las Hsp son molcculas yuc sc ban conscrs ado
a to largo dc la Ctolucion . se cncucntran en todas lox organis-
Agnatha
CPH de (peces sin mos, en donde acnian comet -L Impcroninas ,, que interviencn en cl
CPH de
close I, k~ close II, mandibula plcgamicnto y transports intracclular kic proteinas. ) I,as proteinas
LTC RLM tipo ( :PH no clasicas se hail cncontrado cn lax stipcrficics cpitclia-
Ics dc todas lox srrtcbrados yuc sc (tan Cstudiado, \' pucdcn de-
sempenar discrsas funciones, sc tree yue algunas de cllas recono-
Fig . 15 .14 . En este arbol filogenetico de lox vertebrados se
muestran algunos aspectos de la evolution del CPH y de las ccn Las I Isp dc lox organismos patogenos o dc lax celulas prctpias
calulas T. Se indican lox casos en que se dispone de datos que infcctadas o sotnctidas a cstrcs, prcscntando despucs cstos pcptirios
demuestran la existencia de don de lox mecanismos mediados por conscrt ados a celulas T con rcltcrtorios rcstringidos do T(A.
el CPH Ilinfocitos T citotoxicos, LTC, y reaction leucocitaria mixta,
RLM), asi como aquellos en que existen pruebas bioquimicas y
CPH de close lien Xenopus . I .a s molcculas (:PH do class I I de
moleculares de la expresidn de lox genes y proteinas del CPH de
close I y II . Los recuadros en blanco significan que no se dispone de Xcuoim.; son polimorficas (units 30 alclos), v stilo sc csprcsan
suficientes datos que demuestren la existencia de esa propiedad. constituthaniclltc cn dctcrminadas celulas ad ultas, entrc lax Lfuc
CPH de diferentes especies
Xenopus
-cc-a.
(XLA)
BF BL BG
I II t IV
Gallus
(B)
Mus
IH-2)
100 kb
Fig. 15.15 . Todos los vertebrados provistos de mandibula poseen estructura del complejo H-2 murino (Mus) se conoce con gran
CPH . En esta figura se muestra la organizacidn hipotetica de lox loci detalle . Las distancias en lox casos de Xenopus y Gallus son
del CPH en la rana de unas (Xenopus) y en el pollo (Gallus) . La arbitrarias . (Por gentileza del Dr. L. Du Pasquier.)
sc cncucntran los timocitos, Las cclulas B v I - N diversas ( :PA, CPH, parccidos a I .ts cadcnas dc class la (44 kdall v a las mole
come) tinas cclulas analogas a las dc Langcrhans Lie la epidermis cults polintiirticas dc class IV que sc cncucntran en lets critrocitos
cutanea i v . iiq . 15.16) . Las molcculas cie class II cstan COntPUCS nucleados de los pollen . Pucdc que tanthien csten prcscntes cn
tas de cadcnas a y 13 ccxiificadas cn el ('PH, sicndo ambas cadc- Xrnopus. l .a s cadcnas Lie class Irx s . las molcculas hctcrodintcricas
nas glucoprotcinas transmcnahrana de 30-35 kdal . Los productos do class II ttnthicn SC cncucntran en divcrsos reptiles .
dc los genes del CPH dc class II que codifican las ctdenas j3 en
Xcnopus presentan una ltontologia do casi el 50'%con las code Se pan identificado fenotipica y funcionalmente celulas T
nas 13 de close II de los nramit%ros . Las moleculas de class 11 se en diversos vertebrados
asocian transitoriantente durante el proceso biosintetico a una ca- Eli Ias acrs sc hall detectado 1'( :IZ uj3 asi c))ttao 1'1s Ino CC
dena im - ariahlc . El CPH Lie claw II Lie Xcnopusesta torntado Por ]as corrcccl,toras ( 1)3, ( .1)4 \ ( :1)8 . Algunos dc Estos reccptores,
tres loci gcnicos dc cadcnas j3 (igual que en los scres humanos"~ . o las cuicnas de que estan torrnados, se estan cntpczando a de-
tcctar tanthicn en los anfhios . Por ejcntplo, lc)s genes dc lets ti-
La expresidn del CPH an Xenopus es diferente en cads fase rnocite)s v le)s csplenocitos del ajolexe ntexicano presentan una
de su ciclo vital considerable hetnutlugia con Ias cadcnas (3 de los I ( :IL de Ias aver
Unit caracteristica cspccialrncntc intcrcsantc dc la cyrcsiein dcl v de los naamiteros . En los timocitos dc XenopusV en hnCas celu-
( .PH en Xcnopuscs clue Ias molcculas ( :PH de class I clasicis no larcs dc tuntores linti)ides del timo sc Ita detectado una proteina
son cxl,rrsadas en la supcrficic de ninguna cclula antes Lie la me- dc supcrficic de 55 kdal, que cn IOS estudic)s dc secuenciacion ha
tantorlosis . Por el contrario, las moleculas de close 11 aparecen resultado prcsentar honaologia con la cadcna n dc los T('R . En la
pronto cn las cclulas B del renacuajo, asi comp en detlrnalraadaS actualidad se disponc dc anticttcrpos monoclonalcs anti-Xcnopu+
cclulas cpitclialcs clue estan en contacto directo cent Cl mcclio cx- dirigidos contra cl prcsunto CD5 171-88 kdal, cxpresado en to
terno . Esto denutestra que la cxpresion de las molcculas clasicas das las cclulas T) v CD8 ( :35 kdal, expresado en las cclulas T ci-
de close I no es esencial para cl inicio del desarrollo ni para cl firn totoxicas ) . Aunque reciententente se pan Iocalizado en la trUilta
cionanticnto del sistenta inntunitario de las lars:is . Sin embargo, arco iris Ios segntentos genius clue ce)difican las cadcnas P dc sus
exists la posibiliciad de Clue Ias moleculas no clasicas de close I IY .'R, tcxiavia no se ha conscguido producir anticuerpos mono-
cjcrzan alguna titnci6n inntunitario en ]as larvas . Es nnn probable clonales trente a Ias cclulas T dc los peces . En la actualidad no
que la inmunidad cclular restringicia POI- ntolccttlas Lie close I I dc- cxistcn datos que avalcn la prcsentaa dc cclulas T fitncionales en
scmpctic tuncioncs cscncialcs durantc cstc pcriodo ontogcnico . La los peces cartilaginosos, aunque scria sorprcndente que careciesen
antplia distrihucion de Ias molcculas Lie close II en los renacuajos de ellas, dada la presencio dc tin ('PI I pe)linteirfico en este nivel
en contparaciem con las ranas adultas sugiere que este patron do evolutivo . EI titndantento cclular v molecular Lie ]as RIA1 obscr-
ezpresion podria ser el clue se utilizaba c ii los sisterna, innrtrnita- v :ui :ts en Ios Icuu)citos de los cidostomas tcxlavia no sc ecntocc
rios ntas printitivos para prcsentar los antigenos . coil dctallc .
La tentperatura CS tin tactor esencial en el desarrollo de res-
El CPH en otros vertebrados puestas innuutitarias en Ios e)rganisntos poiquiloterntos . En cl pea
Recicntentente, se lean detectado proteinas CPI I dc close I ~' II v gate), Ias hajas tcnrl,craturas inltihcn la prolitcracion dc Ias CClu-
genes polimorficos de close 11 en los peces cartilaginosos . En las T (pcro no dc Ias cclulas B) . Estos ctcctos soil dcbidos a las ba-
cuanto a los tcIc6stcos, sc hall Iocalizado genes del CPH Lie cla- jas concentracioncs cn Ias cclulas T de los peces de dctcrtninados
sc I v dc R,-rnicroglobtrlina cn la trucha arco iris y CPH dc acidos grasos saturacios f p . ej ., acido olcico) capaces de tluidificar
close 11 en la carpa . ] .is mentbranas . Por ello, Ias dietas ricas cn ciertos acidos grasos
Lets ajolotes, cuyas celulas T presentan una escasa reactiv idad puedcn favorcccr la adaptation dc los peces a Ias hajas tenrpcra-
frente a los aloantigcnos, poseen cadcnas u v ji sic molcculas ( :PH turas . El acids olcico tanrl,icn Pucdc contrarrcstar la supresion
dc class 11, que no son excesivantente polinrc')rficas . Estos anfi- dc rcSPuestas clue sc obscrva cuando sc sontctc in t ,ilr- o o las ce-
bios cxprcsan tambicn antigcnos critrocitarios codificados cn cl lulas T do los marniferos a hajas tenrperaturas, aunque todavia no
se sabe exactunente CtiACS Soil Ias fases del process Lie transmision
dc scitales que se ven atectuias petr la tentperatura .
Evolucion de las celulas B y las inmunoglobulinas

Se pan detectado cadcnas pesadas y ligeras
de inmunoglobulinas en diversos vertebrados
I- t Ia actualidad Sc SA, C clue cicrtas hn)tcinas sir I(n cicleiste)nnen .
(Iue cn till principie) sc crcvo que Bran :utticurrl)c)s, Soil rcalincii
tc ]as proteinas del contplcntcnto C3- C5 . De Itcclto, atin no se
pan detectado nto1eculas pertenecicntes a la superfarnilia de [as
innurnoglobulinas en los organismos agnatos (sin ntandihula), Icts
ciclostomos v Las lanrprcas .
I'odos Icts \crtcbrados coil ntandihula sintctizan anticuerpos
firentc a una arnplia varicciad dc antigcnos . Sin embargo, los or-
ganismos poiquilotcrntos sintctizan anticuerpos Lie aliniciad rela
tis- antcntc t)aja que carcccn dc mentoria inntunitario Prolong a-
da, cn contparaci(IIn corn lets anticuerpos dc Ios vcrtchrados
endoterntos (de sangre calicntc h . La Cstr"ucttira dc los ;utticucr-
pos se ha conservado a to largo dc la cvolucicin, s' CUnSiStc en mo-
Icculas torntadas Por cadcnas polipeptidicas innttrne)globulillicas
Fig . 15 .16. Inmunofluorescencia : celulas dendriticas de pesadas y ligeras, coda una de Ias cuales contra de varios dontinios
Xenopus con moleculas CPH de close 11 . Las celulas de atipo (v . Cap . 6l . Fstas innurne)glol,ulinas pucden set- cxprcsadas en la
I angerhans !L) abundan en la capa epidermica basal de la piel . supcrficic dc Ias cclulas B, actuando conto rcccptorcs, o scr se-
Se observan celulas del Uuello de una glindula cutartea que se
able al exterior a traves de la epidermis (N) y las glandulas crctadas hacia la circulation Por ]as cclulas 13 activadas .
cutaneas subepidermicas (S), con moleculas de close II . , 100 . Las Ig :sl polirncricas aparcccn cn todos los \crtcbrados coil
ntandibula iArr(. 15.1?I v constitusen le)s principales anticuerpos
tic cadenas ligcras tambicn sc obserxa en n,u-

scricos cn Ios pcccs. (,ada caticna pcsada tr CO IISta tic cuatro do La dixcrsidad
nainios constantcs N' un dominio s ariabIc, Ias cadcnas pcsacias .' li- chus organisnaos poiquilotcrrnos . En Xctmptrs se hall (Ictcctaclo
tic cadcnas ligcras, UnO tic Ion
geras CStdn unidJS cntrc Si por enlaces disulhu- u. La lunailia de Ca- door tipoos antigcnicanacntc distintoos
denas u prescnta una considerable dl\Cl- Sid:td liloogcnctica; poor CtraICS prescnta similitud con [as cadcnas x, \ tambicn Sc haul dc-
Lie Ias CiLIcrras It del pcz gato Y (lei tectado dos tipos en loos peces gato, ]as truchas Y lo .,, caimancs . Sc
cjCnaplo, Cntl-C Ias SCCUCncias
tic honaologia . sabc yuc cn los tiburoncs cxistctt dos tipos tic caticnas ligcras, yuC
raton solo cxistc un 24"'6
. prcscntan parccidos coil Las cadcnas h \ %., to yuc indica yuc la di-
1-:n algunos PCCCS cartilaginOSO,, rr1m0 Ids rasas r Ios tiburo-
Lie scrgcncia tic la cadena ligcra ancestral para t1ar lugar a los isotipos
ncs, sc hall tiCtCCtadO anticucrpoos clue coonticncn cadcnas no u
bajo peso m0I000lar I r . hn . l.i .l "1, aunquc la rclacioin c\'oluti\'a actualcs tire prc\'ia a la aparicion tic lus pcccs cartilaginosos .
cntrc cstas IgR'' Ias denials cacicnas I 1 no o cst clara. Los anfbioos, Itecicrucnaentc w laa reconucidoo en el tiburon noxiriza una Ill()
los reptiles \' ]as a\'CS pOSCClI un isotipo tic cadcnas pesadas con Iccula tic la supcrtamilia tic inmunoglobulinas, posible antcccsor
title ta'Cl1trtICU tic [as illnttnoglobUlinas \- Ios TCR. Esta naolccula, tic-
cuatro dominios constantcs dcnominado IgY, clue sc cree cs
tic nominada receptor antig,cnico nucs -o MAR, del inglcs Nca,
un precursor I:ts Igt_; r, I ;as IL E Lie Ios inainiferos, coil ]as quo:
Igl' compartc caractensticas cstructuralcs y luncionalcs . Pucclc Antiacn Receptor ;, prescnta un donainio sariablc s . cinco constan-
tic Sc tcs \, aparcce en forma tic ditncru en Cl sucro~ . Esti codificada cn un
yue la IgY tic los ajulootes tambicn sea una innnmoglobulina
crecion, ra clue estC isotipo SC asocia en CI intcstino con n1olccu- locus gcnctico somctidoo a rcurdenarnicntos V discrsificaci()n so -
las parccidas al conaponcntc secretor . Es intcrcsantc cl liccho tic na :itica . Fn Ios pcccs cartilaginoosoos se Ita rcconOCido un nucr'o tipo
tic anticucrpo yuintiricoo, coompUcsto cntrc I,,X t . NAR, to title arro-
yuc aunyue los pcccs carcccn tic I-E, I0S tCICoStCOS pucdcn
tic tipo l, (]Lie pucdcn ser tic Ig .
desarrollar rcaccioncs tic hipersensibilidad ja ducias sohrc la prinaacia tie lgN1 cotno isotipo primordial
debidas a la union tic anticucrpos hoanoocitotropicos a 1os tcjidos .
Las It X tic Xcnopru, yuc al ccntrario yuc Ias lgY no sun dcl)cn- Los genes de las inmunoglobulinas de los vertebrados
tic sccrccion Lie inferiores pueden estar organizados de cuatro maneras
dicntes del 61110, pucdcn Scr eyuixalentes a ]as IgA
los naamitcros, sa yuC sc trata tie un isootipu yuC se cnurcntra prin diferentes
title 1:1 mali~is mcdiantc tccnicas tic :\I)\ rccoombinantc tic loos loci
cipalmcntc en cl intcstino- El primer cscalon C\OlLlti\O ell
aparcccn las IgA soon [as airs ntis Csoolucionadas . gcnicoos dC Ias ill munoglot)ulinas tic Ions organismos poiquilootcr-
moos laa cxpcrimcntado un gran dcsarrollo ell los 6ltinaos ticnr
tic cuatro patroncs tic
pos, lu1bicntdrse denaustrado la cxistencia
Distribucion de las inmunoglobulinas en los vertebrados oorganizacion.
IgD Anfibios y peces teleosteos y holosteos . Estoos oorganisnaos

IgM 19A IgX IgG IgY IgE
prc`cittan una ont;anvacioin tie lt;l I pal'Ccida a la tic los naarnitc-
mamiferos 5 roo, l til)oo " nanslootoin -? . P(ll' cjcmplo, Cn Xenroprrscxistcn aproxi-
naadamcntc 80 100 segmentos VII, 15 segmentos 1) c 9 scg-
aves 5 nlcntoos Ill (Jail . Estoos segmentos cooditicAn tantu Ias
rcgioncs estructuralcs como Ias rcgioncs ticterminantes tic la coma
reptiles pjCnacntariCdad . (aria region constantc tie Ias cadenas pesadas tie
Xetopusf lgNI . 11;X, IgY) csti codificada por cuatro cxoncs Of .
anfibk-,. 6y5 Lie Xenopus cst:in codificadas cn dcos crurno
t .as CaLICIMS IigerAS
peces tic cllos con sus currcspondicn-
5 somas indcpcntiicntcs, cada uno
pulnaonado,
tCS scgn1cntoos \'I , Jt %' CI . . Loos gCncs tic LIS cadcnas ligcras tic Ias
teleosteos 4yl tic Icon tCLc()SCCos nnlcstran cl tipo tic organi-
ill munoglobulinas
elasmobran- zacion ~1naultiCunjLIntw, yuc caractcriza a lus genes do Ias innnl-
quios 5yl nog,lobulinas tic loos tiburoncs I s-. m:is adclantc l .
1)urantc cl dcsarroollo tic Ias ccIULas 11 tic Xcuopussc produccn
Fig. 15 .17 . Distribucion y posibles relaciones de las Ig de tic Ios genes tic innttuauglolxrlin:as pa-
mirltiplrs rcox'dcnaciooncs
los vertebrados . Las IgM polimericas se encuentran en Todos los
vertebrados provistos de mandibula, pero con diferente numero recidos a loos yuC sc obscr\ all Cn Ios naanaitcros, y tambicn sc pro-
tic exclusion alclica, por lo clue los hnfocitos
de unidades basicas (conjuntos de 2 cadenas H y 2 L) . La duce Cl tenonaenu
sangre de los peces cartilaginosos (elasmobranquios) y proxluciclos soil rnonoocspccificos. Lus genes actisadorcs Lie la rc-
teleosteos tambicn contiene IgM monomerica . En diversos combinasa (yuc cataliza ]as rcordcn:lcioncs Lie Ion genes tic in
grupos se encuentran isotipos de cadenas pesadas distintos de p,
pero no se conoce la funcion de la mayoria. (Por gentileza del nun1ug1obulinasi tambicn Cst:in pr-CSCntcs Cn Xcnoptrs, pcroo la di-
Dr . G. W. Warr .) \crsidad tic los anticucrpos (region \) cs rclatis'anuntc pcqucr-1J,
poscrcndu each adulto unas 5 x 10" naoleculas tic anticucrpoo tii
Fig. 15 .18. El locus IgH de Xenopus

El locus IgH de Xenopus presenta una estructura similar a la de los
peces teleosteos y a la de los mamiferos .
Todos los segmentos genicos estan
adosados a secuencias senal clue intervienen
VH1-VH100 DH1~DH15 JH1-JH9 CP CZ Cv en el proceso de recombinaci6n . En primer
lugar los segmentos D se desplazan hasta el
segmento JH ; a continuacion, los genes VH
se desplazan hasta el segmento D-J
reordenado . Finalmente, los genes V-D-J
300-500 kb 20 kb 10 kb 4 kb reordenados se unen a un gen de region
constante, dando lugar a IgM, IgX o IgY.
(Segon los datos del Dr. L. Du Pasquier .)
Evolucidn de la inmunidad
tcrcntcs . La pcqucria magnitud do: la ntaduracion do: la afinidad cell a lo largo do: coda la s ida. Sin cmhargo, cn cl pollo cxisicn tra-
quc No: ohscrva cn Xenopus i s_ ell otros poiquilotcrntos) tras la ac- nttrs do: secucncias do nucle6tidcrs procedcntcs do: seudogenes
t itacicin tic las cclulas R no parccc scr dchida a la inexistcncia do (adUCCntCS al tinico gcn V ;~ quc sustittn ,cn a scgntcntos do: 10-
mutaiioncs sontaticas tic Its genes do: innttm0glob111inas . Pcrr cl 120 pares tic bases de ]as secuencjas gcnicas rcordenadas de las iu-
contrario, so crcc quc CI m0tittr de este lIccho CS la talta do capa- nttrnoglobulinas . Estas comcrsjancs gcnicas I,quc tantbicn so ob
cidad para sclcccionar adccuadamcnte hrs mutantcs, to quc los scrsan en ION ctrncjosy se producrn nun frccucntcmente durance
cirganos lintiridcs do lo ,, orgartisrnos poiquilcrtermOS careccn do: tOCIO CI ticmpo ell quc ]ON lintircitos 11 proliteran cn la balsa.
ION contras gcrntinalcs prccisos para c11o . Los gall lios lintaticos
dotados con ccntros gcrminalcs son CXCI11slt'os do las atcN \' do: Los peces cartilaginosos poseen un tercer tipo de loci ge-
ION mamifcros. Aunquc Ias larcas do Xrudpru PrOCIuccn los trcs nicos de Ig. Ell cstc C,tso, tanttr lass caCjcrta, l,cs,tdas i u ; do in
ntismos isotipos do Ig quc Ias adultos, los rcpcrtorios cic anti- Ill unoglobulina comp Ias ligcras i;parccidas a i. y rc,~ cstan codifi
cucrposdo las lars,ts t cic los adultos son ditcrentcs . El rcpcrtorio cadas ptrr Itt11Cltos conjuntos pequenos y discrctos de genes
tic Itrs adultos surge a partir de rrtrrdcnaci0nes gonicas quc sc (,<Casscrtes " ) qiq . 15.?1 ;1, each 11110 de los Ctrales conticne sus
produccn cn una sci-unda olcada do: dcsarrollo do: [as cclulas 13, corrcspondientcs genes V, i 1) ), j V ( ; . ('ada conjunto do: genes
dcspucs do la mctamorf'osis . La tcrccra region lupcrvariahlc do los do: innum0glohulina prcscnta unit secucncia do: AI)\ ditcrentc do:
adultos so: disct-sifca aon ntas mcciiantc la adicicin alcatoria tic ami- la do Its ticniis . Estas secucncias tat c\istcn cn la Iinea germinal .
noacidos cn la rcgicin N, liccho quo: no ocurre cn las larsas . Por cllo, Icrs anticucrpos do: los tihtu-tmcs ptrSCCrt unit grail dit-cr-
sitlad { nYtrchos millones l do: punters cspecificos de Union, pcro c:t-
La generation de la diversidad en las aves . Estos organis- rccen LIc sariabilidaci inrcrindisidual, \a quo : dicha ditersidad se
nt0s ix>scen una segunda tirrnt .t tic tx,',aniiacitai do ION genes do: in- encuontra codificada cn la Iinea germinal no so: genera median-
nILmc rglobulinas, t . la dit crsidad CIc sus anticuerpos se genera ell un : mccanisntos scnnaticos . Por tanttr, la utilizaci6n do: las rcorde-
to
eI)rgant r especial, la bolsa do: Fabricio do: la cloaca Li.1 t)1. El lo- nacioncs do Its genes sontaticos para gcncrar di\crsidad i come en
cus tic cacicnas ligeras do Ig del pollo conticne un unica gcn V, quc el case tic hrs tclcosteos, los anfibios, las aces t . Itrs ntantifcrosi no
SC rettrtiena en printer lugar y se une a una unica unidad 1-( . CS un tCnOrtlCnO Link crsal dentro de Ices sertcbr clos . Estos peces
(he . 15.?0}. El locus IgI I del pollo tambicn conticne Imiltiplcs E!e- cartilaginosos posccn altas conccntracioncs do anticucrpos natu-
nes do: la rcgj6n 1) . Las rcorclcnacioncs stilts sc produccn dur;uttc ralcs frente a disersos antigenos, clue se parecen .t los ;uttieucrpos
tut pcricxlo de ticntpo htnitado, cu Ias primcras fast, del dcs,trro- IgM policspecificos (G'ccucntcmentc autorrcactisos) quc sccrc-
Iltr en ]as quo: las cclulas Inadre colonizan la balsa, nlicntras quo: ell tan Ias cclulas R t'1) ;' do: ]ON Inamiteros en Lis printcras tries do:
ION ratones t, en Itrs sores huntanos Ias rcordenacioncs do: Its genes su ontogenia. No se sabc con ccrteza si la disposicitin en grupos
de innnm0globulinas cn los precursores do [as cclulas 13 se prociu- do: Ias subunidacics do genes de innttmo`;lobulinas do ION tiburo-
La bolsa de Fabricio
timo
(cclulas TI
bolsa
de Fabricio--
(celulas B)
Fig. 15 .19 . Los dos organos principales del sistema inmunitario de las aves son el time (2) y la bolsa de Fabricio (1) .
Los linfocitos clue se desarrollan en el time se denominan cclulas T, mientras clue los clue to hacen en la bolsa se denominan cclulas B.
Se muestran los foliculos linfoides (L) y la luz de la bolsa (B), asi come el cortex (C) y la medula (M) del time . Tincion
hematoxilina/eosina, " 20 .
Fundamento genetico de la diversidad de los anticuerpos en los pollos
ADN de la Iinea germinal Fig. 15 .20. El locus de cadenas ligeras

seudogenes de Ig de Ias cclulas de la Iinea germinal de
pollo ocupa menos de 30 kb de ADN. Hay
P P P P P un tinico gen funcional V (VL), 2 kb
25 2 4 3 2 1 -` 3 rrcorriente arribarr de una unica
unidad J-C, y adosado al mismo hay
25 seudogenes (P) distribuidos a to largo
reordenacion de una region de 19 kb . Las
P 'P P', P . reordenaciones se producen rapidamente
4 3 VL1 IJ : CL ! 3 durante las primeras fases del desarrollo
- -P de las cclulas B. La diversidad de los Ab
se genera mediante la conversion genica
entre los seudogenes P y la secuencia
P reordenada . La reordenacion clue se
5. ,`{5H24 1 J, 4 3- 2 CL muestra (P1, P3 y P24) es un ejemplo; los
segmentos convertidos no tienen per cue
ADN de la celula B estar necesariamente en orden en el
segmento genico V.
las cclulas T. sin embargo, t utto l :ts cclulas NK de [as avcs conlo las
Loci VH de las inmunoglobulinas de los tiburones tic ION m :unitcros sc gcncran en el cstcrior tlcl timo .
i -I(, (c :;" lo l as inm u n og lobulinas Actividad fagocitica en los peces

Icrs acuiCUltt,rCN Cst,in exhcciaimciac intcrcsados en promorcr la
4 rcsisicncra dc ]Os peces a las cnfcrmcdadcs. Por ello, han cstudia
dor a timdo ION paranictrtrs quc podrian I,utcnciar la actisidad fa-
gocitica dc estos urganismos . \o cabs dada que Itn grander pro-
grcsos quC SC estan Consiguicndo en Cl Cultis- u prcrlcntgatlcr in t+itt-o
.
dc ICUCt1CItOS procedCntes de peces (p . cj ., tlcl pcz gato s de la car-
pa J d ;u;in hitgar a nucxos a\;u1CCS en CstC Campo . SC puede inducir
CH9i %, un aumCnto dC la actin idad do Icrs tagocitos dc ION peces frentc a ION
anrigcnos hacterianos mediante la simple imeccitin de patogcnos
mucrtos y de sus productos, prubablcmentc dcbido a la hhcraciun
de productos actixadores dc ION ntacrutagos . Fambien so: entail uti
Fig . 15 .21 . En el tiburon existen unos 200 grupos de genes de lizando los (3-glucanos (polisacaridos tic [as parcdcs cclularcs do
cadenas pesadas, cada ono de ellos con sus correspondientes
segmentos genicos V, J, D y C . Se muestran ampliados el cuarto y las Ics'aduras v liongusj para potcnciar la innrtmidad mcdiada por
noveno grupo de genes . Los segmentos VH, DH y JH estan tagocitos ell ION peces, y estos productos Cstan cicmostrando scr
estrechamente ligados y se situan en una region de unas 1,3 kb . bLICIIOS id\ , utrantCS para las (dCUnas, aunquc todavia no sc conucc
Junto con el segmento CH ocupan una region de unos 10-15 kb . Su mccanismo de acci6n . Las cit(rcinas, como cl <~intcrfcr()ii gam
Parece quc la disposicion de los genes dentro de un grupo esta
codificada en la linea germinal y no se debe a mecanismos de ma , ~ proicdcnte Lie Celulas T dc peces t' cl TNFu htnnano, cicrcen
reordenacion somatica, to que puede ser la causa de la ausencia tin ctccto sincrgico en la actin-acitin dc [as s Las que ConduCen al Cs-
de variabilidad interindividual que caracteriza a las respuestas tallidu rcspiratorio cn ION nlacr6tagos dc trucha, conlo coil
inmunitarias de esta especie . (Segtin datos de los SCCUCnCia tlel Cual se pruducen radicalcs Mires tic oxigeno Coil
Does . J . J . Marchalonis y G . W . Litman .)
prupiCdadcs antibactcrianas C ani('m suI,Crtisido ( pcrcixido dc hi-
drogcno) . El TGF(3 dc ION naamitcros pucdc inllibir la actixaci('m dc
ION niacr6tagos dc ION peces . I.OS pCCCS PUSCCII taCtOI-CS tic tipo qtu-
ncs cs inoticu suficicnte para quc exist, rcstriccitin clonal do I :ts cc- miocina quC pucden tcncr importancia en ION prucesos dc dcspla-
lulas 11, :umque en algunas ocasioncs se Ila ohscr-ado tin aumento zamicntu dc sus fat ocitos . ( ;onto la inmtinusuprcsioin producida
de la concoltraci6n de :uiticucrpos cspecificos en ausencia tic tin por cl cstres pucdc suponer tin problem, en dCUiCUltura, ca intc-
aumcnto tic la conccntracitin tic Ig scrica total, to quc Sugicrc quc rcsantc la rccicntc obscraci(in tic quc cl pcptido innumoaCtiso
si quc csistc algtin mccanismo tic rcstriccitin clonal . FK-565 bloquca cste tipo tic inmunosupresi6n .
title cs posiblc quc exist, Sc sabc quo: Its ICUCt>tricnos S . otros meciiadores lipidicos i de-
Los estudios prelinlinares indican
tin nuCSU tiler do I(rCUS It H (grupos dc genes V-1) distribuidus a nominados colccticanicntc cictrsatio idcs i intericncn ell dircrsos
lu Largo del cromosomal en ION CCIOCantos, unas , rcligtfas , - cvo- proccsos intlamatorios en ION ntantitcros . Ell la actualidad sc dis-
ell cl occano Indico . punc dc datos quc indiCan title ION pCCCS i \ ION anfibios) tambien
Itnic-as dcScubicrtas rccicntemcntc
produCCn cic(rsanuidcs, \ quC csttrs protftiCtus (ICSCnIPCn :ut tin
Celulas del sistema inmunitario no adaptativo papcl impurtantr ell las rcacci(mes inflaniatorias dc estus org.t-
La mayoria de los vertebrados poseen cclulas asesinas nismos . Por cjcniplo, CI ICUCOtricno li, pr(nnuesc la migracilm tic
naturales (NK) los Icucocitos de la trucha arco iris, y los cicosanoides puccicn
Las cclulas \K {del inglcs nrttio -al killcri tic ION illamiteros soil modular la prolitcracitin dc las CclulaS T dc la trucha . ( :onau ION li-
una poblacion do lintbcitos grailUIOstrs grandcs ditcrcntes dc las I)idtrs de la dicta puCdcn intluir ell la produccioin dc cicosanoidcs
Mulas T \ 11 quc, al contraritr que Las cclulas T( , pucden lisar cs- ell ION pCCCS, su alimcntaci<in cs csencial a la hora dc dcsarrull .t r (a
pont :ineamente IinCaS CCIuIarCS transt6rntadas aunquc no ezprc- cunas para cllos, to quc Cunstitus-C en la actualidad tin campu do
sen antlgcnos CPFI . Las Mobs lintcridcs dc tipo NK cstin pro imcstigacion 111(1 :lCtictr .
scntcs ell carios grupos dc scrtchrados intcriurcs, cntrc los que se
cnCUCntran las a\CS, ION ;utfihioS' ION rCptiICS s . ION pCCCS tCICoSs- Molecular no especificas de antigeno
tcos . RCcientcmcntc, sc ha c(rnscguidu ticmostrar la prcscncia dc Las vias clasica, alternativa y litica del complemento
cclulas citotoxicas incspccificas ell dctcrntinados protocordados, se encuentran bier desarrolladas en los vertebrados
eras cclulas sun CJPACCS tie dcstruir Celulas tic lincas ttun()I-.ilcs I,os ur-anismON agnates poscen pr()tcinas n() espCcificas do antigc-
do ntantitcros . En ION peces cartilaginosos s' en los tclc(istcos sc ha no parccidas ;t las dcl complcntcnto . Fn ION :iclostomos cstas nto
obser(ado quC ION ntacr6fagos ejcrccn cspontancamcntc tuncio- Icculas presentan Ilomolugia coil ( :3, ( :4 t . (5 dc ION ntantitcros s.
ncs citot()xicas, y en ION tihtrroncs sc Ita cumprol'Ado la cxistcncia acttian como upscminas, para las (]Lie se ha dctcctado tin receptor do
tic rcaccioncs de citotuxicidad mcdiada por Celulas y dcpcntiicn- 105 kdal ell ION Icucucitos tagociticos . En todas Lis dcmas clascs
te do Ab +CMCl)A i . In vitro, la citotuxiCidad cspont.inea dc ]as dc s crtchradus sc encuentran prcscncis tanto la via clasica del com-
-
Celulas dc tintoma ell Xeuopiis por esplcnocitos alogenicos esti plcnmntu { mcdiada por antiCUcrposl como la via altcrnatis a, aunquc
ell
incrementada en las rants timectomizatlas en fascs precocrs . todac is no csta ciaru si csta ultima csistc hrs peces cartilaginusos .
I .()s anticucrpos monuclonalcs f - cntc a cclulas tipo \K del En la carp, sc han aisladu t(rdos ION cornponcntcs del comple-
pci gato inhibcn la dcstrucci(Sn tic lincas CClularcs transtirrntacias mcnto, dcsdc ( :l a C9 N, los factorcs 11 y 1) . Exists una considera-
tie origcn huntanu por parts tic cclulas NK proccdcntcs dc peces blc homologia etttre CI gen dc C .i tic X010pJtSr CI gCn do ('3 Lie ION
y do scrcs luinaanos, to quC Sugicre quC las molecutas rcceptoras mamitcros . En los anurus sc hall dctcctado tambicn CI (1, ( :4,
do antigcno implicadas ell cstc proccso se han conscrsado a to contplcjos dc ataquc a la mcntbrana s cl factor ft . Las propicdadcs
lamu dc la c\olucion . Tambicn sc han detectado presuntas cclu- hasicas del complcmrnto dc ION mamitcros (como la tcrniolabilidad
Ias~)K en los pullos, en ION quC median la citutuxicidad tto Sc r v la ncccsiciad Lie la prcscncia do ( :a=' \ \I'g! * son lus II)iillas title
I
ntcticia a rcstriccitin CPH . Sc parcccn a las Celulas \K dc ION ma- las LiCl ConIPICmCnto Lie ION peces v dc lus anfibios. Sin embargo,
ntitcros ell quc Su citupiasma es ( :I) .;' micntras quc Str SupcrfiCie Corm CS l6gico, cl range tic tempcraturas en cl quC SC ntanticnC
Cs f( :R ( :1),; , S en title SUCICn cxprcsar C1)8
.
. Estas caractcristicas actiso Cl complcntcnto dc ION poiLiuilotcrmos cs manor, pudicndo
denuicstran la cstrcclia rclaci6n quC csistc Cntrc [as Celulas NK y acniar inClusu a tan s6hr 4 ( : . Por cl contrario, la inacm-acitin tcr-
Evolucion de la jnmunidad
mica sc produce a tcntllcraturas ntas bajas ; per cjcntpht, la actin idad basadas elf sccucncias consen adas do las citocinas do los mantitc-
del c(rnnplcntcnto ell of sucro tic Xcnoptrs dcsaparccc totalntontc ros . Entre Las citocinas (life so: han dctcctado dc csta nrancra sc
tras fill tratainicnto a 45 "( durantc 40 minta(ts . El contplcntcnt(( cncucntran cl factor dc crecimiento dc I(ts fibroblastos tic los an
tic I()S c01-MW, NC pucde cntplear en LIS LIeterntinaciones iu vitrn tic fibi(rs, TGF[l ('1'( ;F/3S en Xinopts, dondc pucdc inhibir la proli-
;utticucrpos ltcino litic(rn cn I :ts (life sc utilizan anticuerpos dc anfi- tcr'aci(in dc las MILLS I', N TGF(34 elf los pollosl c IL 2 dc los
hios adult(n . Ell Cl carol tic la nta\oria tic Ion poccs *' tic las larvas do peccs del orden Hi -tcrwsontata . Parcce gttc los reccptorcs do TNF
Xinopus, cl c(tmplcntcnt(r utilizado dcl,c pr(tcedcr tic la misnta cs- se hail consert ado a h) largo tic la es- oluci(m,'\'a Clue Ion efcctos ac-
pccic o do cspccics cstrcchantcntc rclacionacias. tisad(trcs del I NFli Itttrttane sobrc los ntacrcilagos do trucha arc()
iris pucdcn scr blotlucad(rs incuhando prcsialltcntc los fagocitos
Se han detectado citocinas en los vertebrados inferiores con anticucrp(n ti- ente a I()s reccptores tic 1'\F humane (pi,; ) .
con funciones parecidas a las clue se encuentran
en los mamiferos Peptides antimicrobianos
LAS imcsti, (ci()ncs a ItltCI nndccularaccrca tic la Ct((ILiL1()It tic las I .((, Itrptid()s antirnicr((t)i :ur~s c,tan relaci(tnados cstrucntralntcn
cittxinas do I()s tcrtchrati()% inleriorcs, s, csl,ccialmcnic tic sus rc- tc c()ir las protcinas antiniicn(bianas do los imcrtchrados tdescri-
ceptorcs de citocinas, estan macho ntenos acanzadas Clue las tas pi-c\ iantcutc), t - tanthicn son tactores ininunitarios importan-
do sus Ill munoglobulillas, F(:R s' (-1 '1 I . Peso :t todo, una scric do rcs del sistcnra iulltullitari() do los \crtchrados . Asi, sc Ittn
dcterntinacioncs hiol(')gicts han dcntostrado que en nTttchas cla desctthier -t(> cecr(tpinas en cl intcstin(t p(rrcino, asi conto dcfensi
scr dc tertebrados ezistcn disers(ts grupos tic citocinas . Entre cllas fills ell los tagocitos t . en dctcrntinadas celulas intcstinalcs dc los
fi`;uran intcrleucinas, intertcrones, lact(tres dc necrosis tunt(ual, ntantitcr()s, en Clondc contr((lan cl crecimiento microbiano . Las
tactorcs cstimulantcs de has colonias ' quimiocinas . glandular grtuur1osas tic la picl \- tiel intestine do XenoprlS sccretan
I'()r cjcntplo, sc han dctcctdC1o ftctorcs dc crecimiento do ]as otra familia dc pcptidos, C1enontinad(ts nttgainirtas . Fates cons
celulas - I' IT(GF, del inglcs .l .-i(ll rTl'omtb /ititnt;ci, que pr(nnucrcn puostos presentan Limas propiCCLatics antibi(Sticas do antplio es-
la ditcrcnciaci(')n do los lintithlast(ts do celulas I' in vitro, cn los so pcctro, sicndo acticos frentc a bactcrias grampositisas y grantnc-
brcnatiantcs tic cultic - os dc linfocitos T cstintulados proccdcntcs gari\as, hongos s . protozoon . Adentas, sc ha dentostrado Cue
dc tclc()stcos, antihi(n urodclos y anur()s, scrpicntcs Y poll(),,, tallthicn roll citot(iWeds frcntc a dctcrminathts tipos dc celulas
f /irf. 15 .22) . El IUGF de Xeuopttspurificado cs una protein, dc malignas huntanas . Ell la actualidad, las magaininas sc sintctizan
16 kdal, con parccido hioquintico V fUnCiOnal t la IL-2 do los ma cn cl laboratorio, y Sc csta consiticrando la posihilidad tic utili-
mitcros . EI ,cn tic - ll .-2- v I(ts rcceptorcs tic -IL 2 ,, dc Xitmprts zarlas come agcntes tcrapcuticos cn scrcs huntanos . La cscuala-
,tin no hall sid(t idcntificados . mina, fin csteroiCic (life actua come antihi(Stico sistcntico en los ti-
Sc ha dctcctado un ;t actvidad , tip(( I1 .-1 ~ en los ntacr(ifagos hur(ntcs, t :utthicn se ha c(mscrtido en fin candidate para cl
do los tclc()stcos, los anfibios s- las ayes. Tambicn sc han dcscu Cicsarrollo tic farntacos utiliz:tblcs en I()s sercs huntanos .
bicrto tact(rres «tipo interfer(m» en los poitluil(xcrntos (;h . ej ., en
peccs criados en piscitactorias, en las que las infecciones siricas
pucdcn diczntar a la poblacion), Clue cjorccn titnCi(>nCs actitado- TEJIDOS LINFOMIELOIDES
ras dc los macr6fagos \ antisiricas . Rccicntcntcnte, sc ha sccucll DE LOS VERTEBRADOS INFERIORES
ciado cl intcrfcr(in tic los pcccs del orden Hitirncotuata, pcro apc-
uas sc parccc a los intcrferoncs clue cort()CCnte% . Esta talta tic I-:I sistcnta lintinnicloide produce V alntaccna I(rs linfocitos, los
Itontologia puccle scr la raz()n pctr la que no sc ha obtenido Lilt granuktcitos s. otras celulas s .utguincas, v constitute cl armazon
gran czito ell la localizacicin do los gcncs tic citocinas dc I()s or- anat(intice ell el clue se Cstal,ICCCn la% intcraccioncs ,alecuadas en
gallisnros poicluil()tcrnt()s utilizando sondas do oligonuclcbtidos ire los innnrn()citos los antigcnos .
Factor de crecimiento de las celulas T en Xenopus
sobrenadante :produccion sobrenadante : determinsciones

cultivo de recoleccion a las I purificacion induce la incorporacidn de 3H-timidina en :
extirpacion promueve el
del bazo linfocitos 24 h de los SN de - , parcial crecimiento de las
esplenicos esplenocitos en
los cultivos de SN linfoblastos T linear de celulas T
reposo
Fig . 15 .22 . Se separaron los sobrenadantes de cultivos actives promueven el crecimiento de lineas de celulas T alorreactivas ; los
(SNA) de esplenocitos de Xenopus estimulados con PHA y se SNC no producen estos efectos . Los sobrenadantes de cultivos
compararon con sobrenadantes obtenidos a partir de cultivos mixtos de linfocitos tambien presentan una actividad parecida,
control (SNC) . En primer lugar se purificaron parcialmente estos aunque menos acusada . La actividad inductors del crecimiento de
sobrenadantes . Parece que los SNA contienen citocinas, ya clue las celulas T en Xenopus se debe a una protein, de 16 kdal clue,
inducen una notable proliferacion de los linfoblastos T (aunque su dadas sus propiedades bioquimicas y funcionales, podria sec la IL-2
potencia estimulante frente a los esplenocitos en reposo es menor) y de los anfibios . (Per gentileza del Dr . N . Cohen .)
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores
Tejidos linfomieloides de los peces memos Cortl() hcmosiolcrina, ccroidc, mclanina s, cspccialnrcntc,
hl ~iC(),to in,) Cti till oar Al i'ntor agnator ,I tic carccc do tinto y de lipotiiscina . I a actimulaciun do pigntcntos cn Cstos «agrcgados do
ha/(), cnt()s hntocitorl W Cie~arrollan Cn sit r'It1Urt CCt;fiCO o en cl nracro~fagos» do lets pcces pucde scr dchida en parse al alto Con-
inicstino . I as lamprcas si clue posecn till bazo primitiso Vtin te- tcnjdo cn grasas no saturadas do esters anintales, que ICs pcrmitc
jido analogo a la medula 6sca . mantcncr la fluidcz do sits mcmbratias a hajas teml,craturas, cs-
Los pcces coil mandihula carcccn de ntcolula (sea hnt6idc, tas grasas son cspccialmcntc propensas a la pcroxidacion, cn la
pnghos linfaticos v noidulos do tejido lintc»dc asociado al intcs- que SC produce la hhotirscjna.
tino C11 .AI } Oilf . 15 .?31, Sin embargo, prcscntan till limo y tin
bazo bicn desarrotllados, IT.A I diftisot N tejido hntinnicloide aso>-
.
ciado al riiuin t- al higado f. /irt . Li.241 . Una particularidad dcl te-

jido llntomlcloiLIC de Ios peces Cs la ahundanCia de Centros mcla-
no-ntacrofagicos Cn cl higado dc las fornras m;is primitjras, clue
eii los tclcoistcos aparcccn adenris cn cl bazo v cot cl riiuin
Tejido linfomieloide de los distintos tipos de peces
(h!r . 15.35) . Estos ccntros conticnctt grancics canticiadcs dc pig
Evolution de los teiidos linfomieloides de los vertebrados
tejido linfomieloide
grupo de
vertebrados medula ganghos rinon/
bazo TLAI
t j UT10
osea linfaticos higado
mamiferos
aves
reptiles
ragas,+sapos
salamandras/
tritones
peces
pulmonados
peces
teleosteos Mtejido Mtejido LL_j tejido
tiburones linfomieloide linfomieloide linfomieloide
ragas craneal pericardico renal
peces sin
mandibula I I organo --] organo de I 1 bazo Mlimo
evidencia probable epigonal Leydig
presenciai
homologia partial C ausencia
Fig. 15 .24. Observese que en el inlestino de los tiburones y cle
los esluriones tambien abunda el tejido linfomieloide (en la valvula
Fig. 15 .23. Los compartimientos linfoide y mieloide de los peces
espirah . iPor gentileza del Dr . R. Fange.)
y anfibios estan entremezclados .
Fig. 15 .25. Centros melanomacrofagicos (CMM) del higado estan formados per ooquistes degenerados (O) del parasito
de los peces. Fotografias a pequeno aumento y rmcroscopica del asociados a pigmento (P) procedente del huesped. Los fagocitos
higado de tin pet ciptinodbntido (Rivulus marmoratUSJ infectado mononucleares desempenan tin papel esencial en la formation de
experimentalmente con el coccidio parasito Calyptospora funduh. los CMM. (Por gentileza del Dr . W. K. Vogelbein.)
Sesenta dias despues de la infection, se observan claramente los
CMM (1, " 60) . En la impronta (2, -600) se observa que estos CMM
Evolucidn de la inmuniclad
Tejidos linfomieloides de los anfibios lulas B en cl timo dc algunos cspccics dc scrtcbrados, induidos
El timo los anfibios, nunyuc cstc (irgano no intcnienc ell su prodUCCi(in .
F. I tinur (IC I(rs cjempLtrcs adHilo , do Nrn0Eut, se cncuentra sjtua El tinto do Rana tambien poser scnulas do cndotcho ctibico,
do bajo la girl, dctras del oido mcdio . El tinro sc separa del cpi- clue es posible clue prontttetan la inmigraci6n Cclular .
tclio taringco en laws teml,ranas drl dcsarr<~Ilo, conxr UCUrr- e en
la mayoria tic los sertcbrados, cxccpto en los peas tclc6stcos . A El bazo
c(rntinuaci6n, cl timo sc difcrencit en un c()rtex extcrno s, una El ha/() cs un importantc cirgano linfbidc pcriferico en todos los
mcdula central (yuc Se tine mas dcbilmentcl . Los linfocitos car scrtchrados con mandibula . En Colah(rraCi(in Coil los «ganglion
ticalcs prolitir:ui ripidamcntc y son cspccialmcntc scnsihlcs a las hntiitiCOS~> V los rinoncs captura los antigenos, albcrga los fnfo-
radiacioncs I_hq. 1 5-3lr'~ . La al ,optosis en cl tinro dc Xinoplts se cit(rs en tasc dc prolitcracidn tras la estintulacidn antigcnica c se
c tan orCCida ill Vitro I)()1 - la I,rescncia do glucocorticoidcs . Las al- encarga dc libcrar cstas cclulas sun pr(rductOS en los momcntos
tas conccntracioncs dc corticostcroidcs in Vil'O pucdcn induCir Is adccuados . El bazo dc Xruopttsconsta dc zonas lintoidcs dcpcn-
atrotia timica en los organisnxrs dcl genera Rrtna . dictttes c indcpcndicntcs del timo (_)iq . 15.28), Los Coliculos dc
Existcn muchos indicios dc quc cl timo dc los poicluilotcr la I,ulpa Blanca contienen grandcs cantitlades dc cclulas B
mas, al igu .tl quc cl dc los endotcrmos, genera finfocitos clue i /iq. 15 .?9), coma sc ohscrt a al tcnir sclean amcntc csta region coil
cjcrccn fitncioncs propias dc cclulas T. LA ultrtcstructura dc los antictrcrpos monoclonales antiinmunoglobulind . Las cclulas T
lltiti)Utos timiCOS %' do las cclulas cl,itchalcs Vecinas se nttrestra ell csplcnicas, quc se aCUmulan ell las regiones pcriti,liculares f rc-
la ligura 15.? %. 'l amhicn existcn otros tipos dc cclulas en Cl CS
troma del timo do los anfibios, cntrc Las clue se enCUcntran gran-
(lcs cclulas (icndriticas ( intcrdi-itantes ), macr(ilagos, cistocitos t .
cclulas granulares . Tambicn Sc cnCUentran cclulas mi(rides, conx>
en cl timo dc los reptiles s . Ion mant1cros iv. fiitt. 15 .?-I . Las ce
Ittlas mioidcs pucdcn promoter la circulaci(in dc los liyuidos ti-
SulareS en Cl tjmo, V pucde clue tambien Sean una tircntc dc t3c-
torcs cstimulantes de los macrcifagos . Parccc clue las cclulas del
cpitclio timico, title exprcsait antigcnos (TH de claw 11 en las ta-
scs inicialcs del desarrollo, intersicncn en la <, cdttcacicin>~ dc las
cclulas de cstjrpc -I' (\ . m .is adclanic) . En cl cstroma del time dc
las ranas sc ban cncontrado complcjos do cclulas parccidas a cc-
lulas nodriza r(dcando a los timocitos, quc pucden scr Ccntros en
los yuc sc ctluyuc a las Cclulas T . Taml,icn sc Ilan cnc(mtrado cc-
Fig . 15 .27 . Microfotografia electronica de la mcdula del

timo de una larva de Xenopus. El micleo de la celula mioide
esta rodeado de anillos concentricos de miofibrillas estriadas (M)
parecidas a las del mtisculo esqueletico. La cromatina nuclear de
los linfocitos pequenos (L) esta dispuesta formando una serie
de zonas electrodensas ; el citoplasma es escaso y contiene pocos
organulos . El nbcleo de la celula epitelial (E) contiene cromatina
muy dispersa y nucleolos prominentes ; el citoplasma es
abundante y presenta proyecciones (P), clue forman
interdigitaciones entre los linfocitos y cclulas de otros tipos,
dando lugar a una estructura reticular, x700 . (Par gentileza del
Dr . J . J . Rimmer .)
Fig . 15 .26 . Timo de un adulto joven de Xenopus : efecto

de la irradiation . El timo normal (1, -.35) presenta un cortex Fig . 15 .28. Section del bazo de un ejemplar adulto de
(C) repleto de cclulas linfoides y una medula (M) clue se tine de Xenopus. Se muestra la tuna dependiente del timo (pulpa roja
forma mas debil y contiene menos cclulas . 2) Timo sometido a perifolicular o region marginal (MZ)l y la zona independiente del
radiation gamma (9 dias despues de una dosis de 3 .000 rad, mismo Ipulpa Blanca) . En Xenopus (al contrario clue en la mayoria
x90) . Observese la espectacular disminucion de linfocitos en el de los poiquilotermos), la pulpa Blanca (W) esta claramente
cortex (C), mientras clue en la mcdula (M) persisten algunos . separada de la pulpa roja (R) circundante mediante una caps
Tras la irradiation, el tamano del timo se reduce . El timo esta limitrofe compuesta de cclulas clue no se tinen bien (BL) . En la
rodeado de tejido adiposo (A) . Tincion con azul de pulpa roja tambien se aprecian actimulos de linfocitos. Tincion
toluidina . hematoxilina/eosina, x80 .
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores M
gicin marginal), carccen de innutraoglobufnas de supcrficic, pero do Ias cclulas 13 tanto en Ias larsas (dondc tambicn intcrvicnc cl
entre cllas eziste una poblacic5n que es capaz de unirse a los an- higado) corno en los adultos, en los yuc constituse cl principal
tiCUertaos monoclonalcs anticclula T (s . fNf. 15 .?9'1 . La sangre pe- 6rgano de difcrcnciacion do las cclulas B. Es sorprendcnte el he-
netra en cl bazo a trascs do la arteriole central de la pulpa Kill- cho do yuc los fntocitos do Xenopus no czprcsan constitutica-
ca, que SC enCUCntra cstrccharnente asociada a un conjunto de mente CD5, cl rnarcador clue aparece en las cclulas " <primithas-
fibres ncrsiosas sinap:iticas noracirenergicas . Estas fihras incrsan cl IB I productoras do anticuerpos naturalcs do los manaitcros .
bazo y ejerccn tunciones innaunorrcguladoras . Dcsde la arterio-
le central parten capilares Line sicrten su ContCnido en la regicin Los ganglios linfomieloides
marginal de pulpy raja situada alrededor; las paredcs do los capi- Los ganglios lintomicloides, due guardan un cicrto parccido tim-
larcs fbrnaan parte do la cape linaitrotc . En cstudios cspcrinacn- cismal con los ganglios lintaticos clc los ccrtcbrados cnclotcrnu),,
tales Ilcudos a cabo con antigcnos tcf idos coil tints china o naar- aparcccn por prinacra sez en cl drbol csolutiso do los vcrtcbradr~s
cadoscon fuoresccina, sc ha obscr ado que la region del bazo en en los anfibios nags ,asanzaclos ,, , corno Ias rams \- sapos ranidos
la que penetran prinacro Ias sustancias transportadas en la sangre s. hufidos, pero no en los urodelos ni en Xenopus. Los ganglios
es la pulpy roja . Jlas tarde, los antigcnos circulantcs son atrapa- lintinnicloidcs do los :uauros prescntan bastantcs difcrcncias ecru
dos en los tbliCUlos de la pulpy blanca, cs decir, qucdan retenidos los ganglios linfiticos de IoS naanaifcros, va que sc trata cic oirga-
en Ias proxinaidadcs de Ias cclulas capaccs cle sintetizar anticucr nos cuva misi6n fundamental cs filtrar sangre, aunque tambicn
pos I ;/t9 . ]5 .301 . Los anrigcnos son cspuestos en la supcrficic cic pueden capturar sustancias contenidas en la linfa circundantc.
Ias grandcs cclulas dcndriticas, cuvas rcacciones citoplasmiticas Aunquc en los ganglios lintimaicloides de los anuros abundan ]as
din lugar a la enaisicin de seudopodos clue atrasiesan la cape ti- cclulas productoras do anticuerpo, dichos ganglios no prcscntan
mitrotc pcnctrua en la region marginal, en dondc abundan Ins una cstructura ran dcfinida corno la Ltc los ganglios lintaticos de
cclulas T. La organi/acioin global del bazo do los anfibios es pa- los naamitcros \ carcccn de CCrrtrOS gcrnaina]Ca. En Ias r;uaas adul-
recida a la del ba/o de Ios naanaitcros, aunque en los prirneros tas, Ios -ganghos lintaticoz- sc encucntran situados en el CuCllo
no sc ha ohscrvado la presencia de centros marginales . El bazo do en la region axilar: la glandula linfatica cic Ias larsas prcscnta una
ell cl desarrollo
los anfibios descmpcna un papcl importantc estructura parecicla ijia . 15.311 .
Fig . 15 .29 . Bazo de Xenopus adulto, con las zones ricas an anti-celula B (anti-IgM), .100 . 2) Las cclulas T se concentran en la
cclulas B y T. 1) Las cclulas B abundan en Ins foliculos de la region marginal, justamente alrededor del foliculo de pulpa
pulpa blanca (Wl; tambicn se observan en la region marginal (MZ) blanca (W). Son especialmente abundantes en la region
yen la pulpa roja (R), principalmente en forma de cclulas perifolicular (marginal, MZ) y carecen de Ig de superficie . Tincion
plasmaticas que se tinen de forma intensa. Tincion con Abm anti-celula T, .2-00 .
Fig . 15 .30 . Inmunofluorescencia del bazo de Xenopus Fig . 15 .31 . Corte de una glandula linfatica de una larva de
adulto, an la qua se observe el atrapamiento antigenico . Se Rana, Se observa un ganglio linfomieloide (N) alargado, par, unido
inyecto a la rana IgG humans . A las 3 semanas se prepararon las por SW care ventral al epitelio (E) de la camera branquial y que se
criosecciones y se incubaron con Ab anti-IgG humana marcados proyecta hacia el amplio canal linfatico (C). Tambien se observa una
con fluoresceina . La intense fluorescencia verde manzana seccion transversal de las branquias (G1 y de un dedo (D del miembro
demuestra la presencia de Ag en los foliculos de la pulpa anterior que se encuentra en el interior de la camera branquial ; la piel
blanca (W) . El Ag se encuentra atrapado en una red dendritica, de la larva esta situada lateralmente. La glandula linfatica esta
parecida a la que se observa en los mamiferos y la aves, en la que formada por abundante parenquima linfoide con fagocitos y
se supone que se encuentra retenido en la superficie de las cclulas sinusoides intercalados (menos tenidos) . La funcion principal de la
reticulares, x35. glandula linfatica es filtrar la sangre . Tincion hematoxilina/eosins, x25.
Tejido linfoide asociado al intestino

l (,dt, cl intcstinti dcl-,ado dc Ios .tnfibirrs ctmticnc n6dulos dc tc
jidt, lint6idc ; I I .AI,i Parccidos a Ira del sistcma l I .AI dc los ma-
miterus. Ell X0t0PUs, Cl TLAI txuatiCnC ccltrl ;as plasmaticas que
sccretan IL Ni r IgX. En el examen innaatnciltist(xluimico dcl in
tCStino de Xcu0Euu con anticttCrPos mont,Clema1CS anti-celula '1 -
sc obSCna to hrCSCniia dC cclul:u'1' ncxIularcs ( . lamina hropiai e in-
traepitcljales 1 ; .331 .
Ripon e higado
F:I rintin cs un importantc 6rgano linfiamicloide ell los anfbios
Yu1. 1.,.33 i, al igual yuc en lot, pcccs, Peru picrdc esta funci(in en
los reptiles, las ases y los mamiteros. En los anuros, cl desarrollo
do ]as celulas 11 durante la ontogcnia sc inicia en cl rintin S. /' o cn
Fig. 15 .32. Corte de intestino delgado de Xenopus
obtenido an un criostato y tenido con Ab monoclonales cl higado . Dc licchs,, cstos organ(» tiencn grin importancia en I;ts
anti-CD5 (un marcador universal de celulas T), visualizado primcras fasts do dlferenCIaCI(in do las celulas critre,ides, linli>ides
mediante tinci6n de inmunoperoxidasa . Se observan celulas T y naicloidcs dC dl('C,SO S vcrtchrados.
intraepiteliales il) y depositos nodulares de celulas T (N) en la
lamina propia ; tarnbien se observa la luz intestinal (G). Tras
la timectomia precoz, las celulas T desaparecen en ambas Medula osea
regiones, "300. Los anfihit,s posccn medula ((sea, Pero no se sabe Clue papcl dc-
Scntpcri ;a dcntro del sistcnia innrtmitario . La medula ((sea dc los
cjcmplarcs adultos dc Raun pipirusconticnc tejido lintomicloidc
(fp.1534) V Cs una tUCnlc importante do celulas productoras de
anticuerpo . Por el contrario, parccc que en 1tuopru la medula
(')sea cs nris rudinicntaria s . su tiuacion principal cs Proporcionar cl
cntorno adccuado para la ditCl-CI)ClaCiOn dc los granulocitos neu-
trotilos ffiif . 15.,,'-1) .
MODELOS DE ANFIBIOS PARA EL ESTUDIO

DE LA ONTOGENIA INMUNITARIA
En los tiltimos anon se ha conseguido desarrollar sarias familias

isogcnicas V Cndogamicas dc Xenopus aptas para Ilccar a Cabo in-
scstigacioncs innnux,lcigicas. ESMS ditcrcntCS familias dc Xtnopus,
que presentan c(rmpatibilidad CPH o posccn Solanasnte una o
dos ditcrcncias haplotipicas, han rcsultado scr id6icas Para la in .
Fig. 15 .33. Corte de rin6n de una larva de Rana, an el qua se s-rstigacion dc la ontogcnia del sistcma inmunitario.
aprecia el tejido hematopoyetico . El tejido hematopoyetico (H)
abunda en las regiones intertubulares, en donde se encuentran
linfocitos, granulocitos y otras celulas sanguineas en proceso de
El desarrollo del time
desarrollo . Adosados al mesonefros, se observan los musculos Desarrollo del time y timectomias experimentales
miotomales (M) y un asa intestinal (I) . Tincion hematoxilinaieosina, Xenapir.~ es rip en .anisnatr idcinco para estudiar cl papel que dc-
, 25 lK = tubules renales) . scrnPcna cl tinaut en cl desarrollo del sistenaa inmunitario, ya Clue
las larsas dc sida librc Pucdcn scr tinaectomizadas en fries natn
tcmpranas dc la silo, cuando cl time tod.m a cs inniaduro
yi,ts. 15 .35 s 15 .361 . En Xtnopirs, cl time (organ() par) sc dc-
sarrolla a partir del cpitclio dorsal do Las segundas balsas faringe-
as . Los Cstudios cxpcrimcntalcs han dcmostrado yuc los precur-
sores dc las celulas lint6ides penetran pot- primera srz en los
rudimcntos Cpitcljalcs del tinio ;a los 3-4 dins dc clad . A los 7 dias
empicza a aparecer en la poblacion dc celulas lint sides del limo un
antigcno dc difcrcnciaci(Sn do la% cclulas'1 -, CI marcador X I'LA-I
i 120 kd al ), yuc cs rcconocido per cl anticucrpo monoclonal anti-
timocito dc raton XT-1 . A los 10 dial dc clad, la mayoria dc
los timocitos expresa antigenos dc superficic propios dc Cell. I
sicndo tanibicn cstc cl monicnto cn que SC conaicnzan a dctectar
las primeras celulas l' en la periteria . Durantc la naetamort2bsis sc
produce una ins-011
.166n del limo, asi como una nucsa olcada dc
colonization per Partc dc celulas naadrc . I)CSPucs dc la nacta-
morfosis, cl ntimcro dc timocitos aunacnta, alcanzando cl maxinio
nivcl a los I .,-16 naescs . La cxistcncia dc 1111 c(map(xacnte inmu-
Fig. 15 .34. Medula 6sea . 1) Tejido linfomieloide (LT) en la nitario dcpcndicntC dC celulas T ('1`., . 1, asi como de otro indc-
medula osea de Rana, importante frente de celulas productoras de pendientc dc las misntas jT_{ ,I, lau yucdado cluramente demos-
Ab . Tambien se observa el femur (F) y el tejido adiposo (A). trada mediantc la timectomia dc Xtnopw cn fasts tcmpranas dc Su
Tincion hematoxilinaieosina, "20 . 2) Citocentrifugado de medula
iicsarrollo (a los 4-8 dins dc edad ) (;/ig. 'Gras csta tinaccto
osea de Xenopus, en el que se ven los granulocitos neutr6filos
positives frente a la peroxidasa (N), <700 . (Citocentrifugado, per naia tcmpr:ma, ]as cclulas'I' X I' I - C asi como ( :1)5' s- ('1)8'j dc los
gentileza del Dr . I . Hadji-Azimi.) organos lintoiClCs dc las lars as v dc Ios adultos desaparecen, micn-
tras que abundan las celulas B con IgM dc supcrficic ifiiq. 15 .38) .
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogenia inmunitaria
Fig. 15 .35. Tirno de Xenopus a los 3 y a los 7 dias de edad . dispersa y un citoplasma que se tine debilmente . Las celulas
1) A los 3 dias el timo (T) en desarrollo todavia se encuentra unicio linfoides (L) poseen un citoplasma amplio que se tine intensamente,
al epitelio faringeo (PE) y esta compuesto principalmente de celulas en el que abundan los ribosomal y las mitocondrias . A los 7 dias, la
epiteliales . Tambien se observa la bolsa de una branquia (G). poblacion de celulas linfoides del timo empieza a expresar el
Tincien de hematoxilinaieosina, x 100. 2) A los 7 dias, el timo esta marcador TX-1 y las celulas epiteliales expresan por primera vez
compuesto de menos de 1 .000 celulas de dos tipos distintos. Las prote(nas CPH de class II . Microfotografia electronica, ":500 .
celulas epiteliales (E) presentan un nucleolo prominente, cromatina
Parccc yuc en CSIC esCaloll ese~lutiso CI time cs cscncial para ht h:tn demostradu yue Cl epitelio dCl time ajeno intcrsicnc en Cl
ntaduraci6n dc ]as Cclulas'I . Sin embargo, cs importantc rcsaltar proceso dc selection positis a c induce tolerancia frentc a los in-
el hecho dc clue, en algunas ocasioncs, los cjcniplares dc Xruopus jertos dc picl del haplotipo ( :PH del timo, auncluc cs notable cl
tirnectomizados en Ins fries tentpranas dc la s ida rcchazan los in- hecho dc yuc esta tolcranCia no intpidc yuc se prude/Ca una
jertos dc picl proccdcntes de indis iduos Con incompatibilidad reaction lint6citaria mixta trcnte a Ins Celulas del domante del
CPH . Tras cl recliazo, sus espICno~citos Clan lugar a rcsultados timo . Rccicntentcntc, sc Ira obscrsado Clue en los embrioncs dc
politicos en las pruebas dc culti\o mixto dc linti>citos, illClusu las ascs y los mamitcros tamhicn SC produCC cstc tell(')111CIIO . Sill
ante la prescncia dc agcntes estimulantcs Con Un (TH distinto al
del donante original, pcro no Cuando SC utiliza Con)() cstinrulan-
.l .)
te PHA !Un agcntc mit6gcno para las celulas . Todacia no sc
COnOCC Id naturaleza dc Lis celulas alorreactn -as yuc intcrcicncn
ell estos proceso, .
La tintcctomia dc [as larcas en difcrentcs tales dc su desarro-
Ilo sugicrc yuc las distintos timciones dc las celulas T requicren la
prescncia del timo durante difcrentcs pehodos dc ticmpo, antes
dc ntanitestarse en la pcritcria i_/itf. 15-Ni
.Los CSIUdiOS Con ani-
males intactos han demostrado yuc la alorreacticidad innrtmita-
ria i in rivo c in riti-o i, asi conto la capacidad dc los esplenocitos
para responder a los nutiugenos dc celulas l', aparece en las pri-
meras tascs dc la cida larcaria del rcnacuajo, nucntras yuc las res-
pucstas do Igl' eficaces s6lo al,arcccn en [as ranas j6srnes, quc
ya estin dotadas dc ]as imprescindihlcs tilnciones colaboradoras
tie las Celulas '1 '.
Fig . 15 .36. Tirno de Xenopus a los 38 dies . El timo par y
La education timica en Xenopus se lleva a cabo pigmentado se situa detras de los ojos (arriba) ; en su hermano,
timectomizado a los 7 dial de vida, se aprecia claramente la
mediante selection positiva y una selection negativa ausencia del mismo (abajo) .
limitada
El injerto de Un timo extrafu~ en un ejemplar de Xertopus timec-
tomizado en las primeras titles dc su cida pucdc promoccr la di-
ferenciaci6n dc las celulas prCCUrsoras del Inlesl)ed a to largo dc
la via de las celulas T lfiq . 15-40} . El dcsarrollo in riro dc timos Efectos de la timectomia en Xenopus
quc exprcscn difcrentcs marcadorcs CPI I en sus Compartimicn-
respuesta de respuesta
tos cpitcliat y linfoidc tantbien sc pucdc Conseguir mcdiantc otra los anticuerpos mitogenics
rechazo
tecnica quirurgica . Esta tecnica ConSIStC en Unir la parts anterior fronts a: dal frente a :
de un entbricin dc 24 horns, Clue contienc las Celulas yuc origi- LPS ESC aloinjerto LPS PHA
narin cl timo, con la parts posterior de un etnbri6n incompati (T,-,) (T ., .:,) celulas BI (celulas T)I
blc Con respecto al (TH, yuc tiara origcn a las Celulas madrc he- j normal + + rapido + +
ntatopoycticas, il1Cluidos los lint6citos (ftf. 15.41) .
Estos dos sistcntas experimentalcs se han utilizado para in- timectomizado + - lento +
cestigar cl papcl yuc desempefian las Celulas del cstrorna timico en
la cdLICaCiOrn timiCa . En estc proceso se produce una selecci6n Fig. 15 .37. Se estudiaron in vitro las respuestas de Ab, las
negatica (yuc genera tolcrancia de las Celulas '1' frente a los respuestas mediadas por celulas frente a injertos de piel y a los
autoantigcnos) \' una scleccir>n positica (Clue rcstringc los anti- mitdgenos de ejemplares de Xenopus timectomizados a los
4-8 dins de vida . (LPS = lipopolisacarido; ESC = eritrocitos de
genos (PH con los yuc intcraccionan prcfcrcntcmcntc las cclu sangre de carnero; PHA = fitohemaglutinina.)
las'l colaboradoras y ctectoras) . Estos cxpcrintentos Con Xenopus
Poblaciones de celulas T y B en Xenopus
perfiles de celulas T
numero
relativo de 89°1, :)nzo del 304'. bazo del 2%
celulas animal de animal
control timectomizado
100 10 1 102 10 3 10 0 10 1
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
perfiles de celulas B
numero -
tilno del 3°0 Iwo del 22°, C'I 4240
relativo de
(
:Piulas ,r'mal de a "imial de ar ~rval
ontrol control timectomizado
100 10 1 10 2 10 3 100 10 1 10 2 10 3 10 0 10 1 102 10 3

intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
Fig. 15 .38. En primer lugar se tineron con anticuerpos citometro de fluorescencia. Tras la timectomia en las fases
monoclonales de ratdn frente a celulas T (XT-1) o frente a celulas B tempranas del desarrollo larvario, las celulas T XT1' desaparecen del
(anti-IgM) celulas del timo y del bazo de un ejemplar control de bazo y el numero de celulas B aumenta proporcionalmente. El
Xenopus (de 4 meses de edad) y del bazo de un ejemplar hermano porcentaje que se muestra en cads grafico es el de celulas positivas,
del anterior timectomizado a los 7 dias . Como segundo anticuerpo es decir, aquellas que aparecen a la derecha del punto de torte (gris)
se emple6 anti-inmunoglobulina de rat6n marcada con isotiocianato que se fijo previamente para excluir el 98% de fluorescencia de
de fluoresceina . Se identificaron las celulas T y B mediante un fondo.
Aparicion secuencial de las subpoblaciones de celulas T
respuesta
frente a
aloinjentos D
reactividad fases anteriores no
RLM lestudiadas
reactividad
a mit6genos
de celulas T
buena
respuesta
primaria de Fig. 15 .40. Implantation de timo en un ejemplar
Trr--ry,- timectomizado de Xenopus. 1) Se timectomizo a la rana
Ab IgY
6 7 8 9 12 X. laevis a los 7 dias de edad . En las ultimas fases de vida larvaria
larva metamorfosis rana joven se implant6 subcutaneamente un timo de una larva de X. borealis.
Edad (semanas) Este implante de timo (I) creci6 bien, quedando situado tras la
metamorfosis junto al ojo izquierdo. 2) Se examin6 mediante
microscopia de fluorescencia un torte del timo implantado . Las
Fig. 15 .39. Ontogenia de la reactividad inmunitaria y efecto de la celulas procedentes del donante (D) se distinguen de las del
timectomia a diferentes edades de Xenopus. Tanto las respuestas huesped porque los nucleos de X. borealis muestran una
frente a los aloinjentos como la reactividad linfocitaria mixta (RLM) fluorescencia brillante y punteada, mientras que las celulas de
y la reactividad frente a los mitogenos de celulas T aparecen X. laevis se tinen de forma homogenea con un color verde mas
pronto . Las celulas TH se desarrollan mucho mas tarde, apagado. El timo se encuentra repoblado con linfocitos del
especialmente aquellas necesarias para que se produzcan huesped, mientas que muchas celulas del estroma son
respuestas primarias eficaces de anticuerpos «IgY» ( " representa la (cpunteadas» (es decir, proceden del donante) . Tincion con
edad a partir de la cual la timectomia ya no altera esta funci6n quinacrina, x300 .
concreta).
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogenia inmunitaria
embargo, en CI crier dC los nta»tifcros SC Sigue pcnsando yue las Xenopus cn dos 0ICadas, una durantc las primcras fasts dc la s ida
celulas intcrdigitantcs (dcndriticas) dcl titno, quc SC Cncucntran en lar\aria t . otra durantc la ntctamortosis, to yuc probablcntcntc
cl estronta pero yuC son dc origen eztratimico, dcsentpcftan un pcrntitc quc las cclulas T dcl adulto sc cduqucn Cn un cntorno cn
papcl rscncial cn la srlcccirm nCgatis;t, dCStrtnCnd() ]as cclulas T donde se cxprcaan antigenos cspecificos dc la taSC adtdta .
yuC prescntan alto atinidad por cl ( :PH propio, sin yuC intCn-Cn- Rccientententc, se ha dentostrado yuc (iiccrsas estirpcs ltr-
gan en este proccso ]as CdUlas epitcliales tinticas . ntatopoycticas dc Xcnop:u cxprcsan cl antigcno Icucocitario co-
mon ( :1)45, quc poscc acti\idad dc tirosin finfatasa .
Ontogenia de la aloinmunidad, de la alotolerancia
y de la production de anticuerpos
Los rcnacuajos aCiyuicrcn capacidad part dcsencadenar respucsta,
.
aloinnutnitarias (dente a antigcnos (.PI I ) \ respucstas dc anti-
cuetpos cspccificos cuandcr aparcccn las poblaciones acICCUadas embrion
dC cclulas T y B en la pcrifcria {ha. 1.5.4?), to yuc pucdC OCUrrir donante huesped
Cuando el sistCnta IinftidC CnCnta solantcntc corn ntcnos de tin

ntill6n dc linfocitos . La mcntoria inntunitaria NC Pucdc trtnsfcrir
despucs dc la ntctamortirsis, pero no se sabc Ni esto cs dcbido a la
transfcrcncia dc cclulas dc ntcntoria o a la pcrsistcncia dcl antigc-
no. Pcsc a todtr, cs hicil inducir tolcrancia dente a picl alogcnica larva
en [as Iarsas innntnocontpctcntes (pero no en los adultos is c>ta in
ducci(in de alotolerancia es espccialntcntc facil durante la nteta-
ntortbsis 15.4.)1 . Parecc quc los tactorcs criticos son cl tama-
fio dc los injertos trasplantados t- el grado (IC hiStOCOntpatibilidad .
Los injertos relatisantcntc compatibles sicntprc soil tolcrados p(rr
Xerroprslarsarios o cn tasc dc ntctantorti>sis . La tolcrancia indu-
cida mcdiantc el injcrto dc piel ajcna V tejidos lutfirl(iC Srl(iCS dttnntC la
rida lanaria no SLICIC ser -contplcta>,, ca yuc durantc la ntcta-
ntorfirsis () dcspucs dc la ntisnta SC sigucn dctcctando si ,nos dc
rcacthidad frcntc al donante (conto la RIAI) . Probablentetae la Fig. 15 .42 . Trasplante de tejido embrionario en Rana:
tolcrancia aparccc como consccucncia dc fcn(intcnos dc suprc- ontogenia de la aloinmunidad . 1) Se extirpo un fragmento del
sl()n (r do ancrgia . pliegue neural de un embrion (en la fase de formation de la cola) y
se trasplante a la superficie ventral media de otro embrion
(huesped). Los pliegues neurales se encuentran intimamente
Modelos para el estudio del origen de las celulas
asociados a Ios elementos de la cresta neural, que son precursores
linfoides de diversos tipos de celulas, entre ellas las celulas pigmentadas .
\IediantC C\jICrintcntcrs dC tr .tsJILurtC dC rudintcntcrs dC branquia Cuando estas se diferencian constituyen un sistema visible
citogcncticantente distinttrs a Rain pipicns, Xennpus lat vis v al externamente para constatar la evolution del trasplante
embrionario . La larva huesped ha desarrollado una masa visible de
trit6n I'lcur-odclcs ttvt1thi durantc la talc cntbrionaria sc ha de
celulas pigmentadas del implante . 2) Elementos diferenciados del
mostrado quc, al igual yuc Cn cl cash dc los organisntos cndotcr- implante 15 dias despues del trasplante : grandes celulas
mos, los lint6citos timicos proccdcn dc cclulas precursoras cx- ganglionares (G) con nucleolos prominentes, otras celulas
trinsecas quc Colonilan CI tinto . SC ha contprobado yuc Ion nerviosas (N) y melanina (M) . Pese a que el trasplante se Ilevo a
cabo en fases muy tempranas, se observa la presencia de
precursores de cclulas linfoides dc XCtlopns (Icstinados :t cstablc linfocitos y granulocitos, que invaden el implante (L = leucocitos
terse en el timo sc originan en las placas ntesodcrtnicas sentr(rla invasores) . Tincion hematoxilina'eosina, ,100 . (Por gentileza del
feral iislotcs sanguine(» \rntralcsl y dorsolateral dcl entbri6n . Las Dr . E. P. Volpe .)
ululas ntadrc penetran en el titno dc los ejcntplares jc)\ -cnes dc
Fig. 15 .41 . Sapos quimericos . Se obtuvieron Xenopus

quimericos por intercambio de las regiones anterior y posterior de
dos embriones 24 horas despues de la fecundacion . En esta fase,
Fig. 15 .43. Tolerancia a los injertos de piel en Xenopus. La
el armazon timico (p . ej ., el epitelio timico) se encuentra situado en
la region anterior, mientras que todos los precursores linfocitarios piel alogenica es tolerada por on receptor larvario o en fase de
estan en la posterior . Uno de los embriones era de una variante metamorfosis, incluso aunque provenga de un donante con
albina de piel blanca y ojos rojos, mientras que el otro era de distinto CPH. Los subsiguientes injertos de piel Laqui se muestra
Xenopus normal . Estas quimeras resultan Wiles para el estudio de un fragmento de piel blanca de la region ventral) del mismo
la education timica . (Por gentileza de los Dres . M . Flajnik y donante tambien son aceptados por la rana adulta . Sin embargo,
L. Du Pasquier .) la piel de un donante diferente es rechazada en 3 semanas a 25 °C.
La metamorfosis plantea problemas al sistema rcs. Por otrt parts, cn cl ntonrcnto algido de la mctamortuais sc oh-
inmunitario scr\an concentracitmes clesada, tic ct~rticostcii \ un auntento
I .os inmunologos sc prrpuiu.ur ccinu) Cs fu)sihlc yuc I()s ;uifihic~s nci tic I t expresicin de los reccptorcs tic los mismos . F;stas altcraciones
mucran ticbido a cnfermedaties atturinnumitari.ts durantc cl pro- Iu~rmonalcs pucticn afcctar dircctamcntc a los mccanismos inmu-
ccso do tnctamortosis, sa clue cn esc nutmcnto sc cxprcsan por nitarius tncdiadcrs ptrr cclulas, hrubablcmcntc inhibicntio la pro-
primcra scz divcrsos marcadores cspccificos del animal adulto . No duccilm do If .-3. l,a mctanxrrlOsis do Ices anfibi<~s CS un proceso tas
sc sahe pcrr que Las nx>Icculas CPH tic class I sc cxprcsan por pri- cinante tfurantc cl cual se pttctien estudiar Las intcracciones entrc los
mcra s-cz cn cl monxnto do la mctatnortusis. Parsec probable yuc sistcntas ncurocndocrino c inmunitario, esrudios CUM alcance CS
cn cstc fcn<imcno sc encucntrcn implicados mccanismos suprcso tnuClto nta~ or yuc las cucstioncs l,uramcntc filo .,,cncticas .
~Que mecanismos inmunitarios celulares y humorales ~Que se sable acerca de la evolucion del complejo
poseen los diferentes tipos de invertebrados? principal de histocompatibilidad y de la filogenia de
las celulas T?
Explique las diferencias fundamentales que existen
entire el sistema inmunitario de los organismos " ~Hasta clue punto es 6til el anfibio Xenopus laevis
vertebrados y et de los invertebrados. ZQue presiones para estudiar la ontogenia del sistema inmunitario?
evolutivas pueden haber originado los mecanismos
~Cuales son las principales lagunas que existen en el
de que estan dotados los vertebrados?
conocimiento de la evoluci6n de la inmunidad?
" ~Que sistemas de generacion de la diversidad de Esboce la forma en que se podria abordar el estudio
anticuerpos ban adoptado los diferentes tipos de de estas cuestiones.
vertebrados?
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Inmunidad frente a los virus 16
Los virus son parasitos intracelulares estrictos. Su " Las celulas T citotoxicas reconocen las celulas infectadas
complejidad y sus estrategias de replicacion son diversas . por el virus y las destruyen durante las primeras fases de
Algunos producen infecciones agudas y son eliminados por replicacion virica, antes Lie que se producton nuevas
el huesped, mientras que otros persisten indefinidamente y particulas del virus .
provocan enfermedades a largo plazo . Los virus han desarrollado estrategias para evitar set
Los mecanismos inmunitarios innatos act6an en las reconocidos por el huesped . Entre ellas se encuentran la
primeras fases de la infection e impiden la diseminacion del latencia, la variation antigenica y la production de proteinas
virus . Entre ellos se encuentran el interferon y las celulas NK . que actban conao senuelos e interfieren en los mecanismos
Los anticuerpos evitan la diseminacion de los virus antiviricos del huesped .
a las celulas y tejidos adyacentes, neutralizando su Los virus pueden alterar directamente ell
infectividad . Este mecanismo de defensa es importante para funcionamiento del sistema inmunitario, provocando
evitar las reinfecciones . inmunosupresion y enfermedades por inmunodeficiencia o
desencadenando enfermedades autoinrnunitarias .
TIPOS DE INFECCION VIRICA " I .os priones son "<protcinas intccciosas» asociadas con enter-
ntrd:rclrs ncurolcigicas dcgcneratis- as tic los aninaalcs v Lie los
Los virus son parasites intracclulares estrictos, clue ncccsitan Ij scrcs humanos, cntrc las Lluc sc encuentran cl srrapir, las en
maquinaria bioyuimica do ]as celulas del hueslpcd para Ilcvar a cctalopatias espongit'amcs bovinas (EEB) y la cntermcdad dc
cako la sintcsis protcica mctahotlizar los azucarcs . Sus cstructu Crcutztcld-jakob f ECJ h .
ras v complcjidad gene'tica son extrcmadamcntc c ariabIcs, alt' En Is figxra 16 .1 se ntuestra el preceso tipico do inteccicin dc
poscen gcnomas dc ARN que conticncn solo unos paces gcncs, unit cclula per tut thus . h<-as virus sc linen a [as celulas del hucs-
mientras yuc otros est5n dotados de gcnomas dc All\ que Cen - pcd a traves tic rcccptorcs cspcciticos . Esta cspcciticidad cs la
ticnen hasta 200 genes ditcrentes . I: slrL)Ctnr:alnaentC, un virus vic- yuc cictcrmina cl tmpismo del virus hacia un dctcrnainadr~ Imcs-
ne a ser un IMyucte dc proteinas y acidos nuclcicos . Sin embargo, pcd o tillo dc cclula . En la j'igura 16.2 sc mucstran Agunos
sc hail deSCnblcrllr krrmas dc situ join naas simples : cjcnaplos Lie rcccptorcs cclularcs milizados por los virus . Und
" Los viroides son agcntcs clue intectan a los tCgeT .71CS v que vez yuc CI thus penetra en la cclula sc dcshace dc su rubicrta, su
solo cstan compucstos dc acido nucleico, carccicndo dc pro- acido nuclri0r clutch librc y sc product la transcripciim y la sub-
tcinas . siguicntc sintcsis do Ias protcinas c iricaN . F.I L,cnorna vi rico sc rc-
Esquema general : Infection y replicacion de los virus
virus infectioo
fijacidn penetracidn
capside
I
mediante gemact.on,
j,j-\ dando lugar a una
cubierta cubie : acido nucleico
mediante citolisis,
sin cubierta
liberation
perdida de la cubierta
ensamblaje replicacion
formation de sintesis del ARNm virico
capsides (directa o mediante la maquinaria
alrededor del acido del huesped), sintesis de las
nucleico proteinas
viricas de las nuevas capsides, ~J abertura
sintesis del acido nucleico virico --- en la capside
Fig . 16 .1 . Antes de replicarse los virus tienen clue infectar una cclula del huesped .
E3[ Inmunidad frente a los virus
pliCa
\ N las 111.10,1% particulas Siricas " , liijas~, - irioncs1 se ell saInblan El interferon (IFN) estimula los mecanismos
l . soil liberadas para clue infectcn ]as cclulas l. tejidos adcacentcs . encaminados a inhibir la replicacion virica
Los detalles czactos dc estc proceso depcnden del tipo concre- tie tc~IltitCll lrc~ tlpo» dc Intcrtcroll :
to do x-irus l. del cstado nlctah6lico dc la celula hucspcd . Por " Ilea 1'interfcro11 Icucocitarioj, codificado por una t,unilia dc
ejcnlplo, los picornaxirus (pcquefos virus AKN) tardall unas unos 20 genes situados ell cl cromosoma 9 .
8 horas ell producir IlLICx US x iriones, micntras quc en cl trio del " IFNR (intcrtcr(in do los fibroblastos), codificado por fin tinico
Citonlegaloxirus huntano (fin virus A1)N i pueden set ncccsarias gcn situado ell cl cromosoma 9 .
hasta -t8 horas . " IFNy iintcrfcr6n innttutitario), codificado por fill irnico gcn
Los virus prescntall una gran lariabilidad ell cuanto a -,If ca- situado en cl cromosoma 12 .
pacidad Irara intcctar al hucspcd, persistir ell cl ) desencadenar La intcccoosn de una MULL por parte de fin Virus Cstinltlla la pro-
una e nlcrlncdad . La invasion sc sucle producir a traves dc las nlu dl1CC16r1 Lie IFN(x/(3, quc actisa los mccanisrnos anti\iricos do las
cocas ; tantbicn se pucdcn introducir nlediantc punciones cuta- cclulas pr6ximas V aunlenta sit resistencia frente a la infection li-
neas ip . ej ., debidas a picaduras Lie insectos () a agujasj, una via rica Ihq. 16 .4) . Los intcrfcroncs activan divcrsos genes, entrc los
ntut cficaz porque situa directanlcnte a Ills \irus en el torrcntc quc se encuentran dos coil actix idad antixirica directa : una protein
circulat(xio . La replicacion sc suclc producir sobre supcrficies cpi- cinasa do 67 kdal clue inhibe la fost6rilaci6n do cl F-2 y bloquca
telialcs, y algunas ICCCS CS Seg,uida por una talc dc lirelnia idisc- la traducc16l) pr()tcica, \ una 2',5' oligoadcnilato sintctasa quc
111111aC1(111 Sallglllnea) gLIC trac tonlo consecuellcia la lntettr611 de actita una endonuclcasa latente quc intcr icnc en la degradation
otros tcjidos . Para la recuperation puedc scr ncccsaria la clinlina- del ARN xirico .
ci(')ii total del liras . Sin enlhargo, existcn algunos Virus (p . ej ., I(rs Existcn otros mccanisnuls antisiricos nrtrcho alas cspccifi-
1lcrpesx-irus) clue una xcz resuclta la inlccti(in persistcn en una c(:1s . Por cjcnlplo, cl gcn Mx inhibc la transcription prinlaria do
forma latente (cs dccir, no intccciosa ), y quc en 1111 momcnto dc- Ios genes dcl sinus (1c la gripe, pcro no prescnta ehtt(1 lllgltrlU
tcrntinado son capaces de rcactisarsc v g,cncrar nucxos lirioncs . trcnte a otros tipos do sinus . El intcrter6n 1, ademas do inhibir
()tros virus pucdcn persistir en Su forma intccciosa pest: a la res- directalllcnte la replicacion virica, aunlenta la eticacia de la res-
puesta innttutitaria del hucspcd I:p . ej ., Cl liras (ic la hepatitis 11 y pucsta innlunitaria adaptatila al inducir fin atrnlcnto dc la cx-
cl liras dc la coriontcningitis linfocitaria) . En cl scra/ric \ la E(] prcsion de nloleculas ( :PH de claws I v 11, siendrl ademas fin po-
no cxistc una fast aguda; estos agentes dan lugar a intcccioncs tC11te estinttll .ulte de Ios nlacrotagos V de las cclulas NK i ;\ . nlas
Icntas, nlanitestand(lse la enfcrmcdad muchas anos despucs del adclante 1 .
contacto initial . :AI contrario clue los virus, los prioncs no desen- I a importancia in riro dc los intcrfcroncs qucda dcnlostrada
cadcnan respucstas innntnitarias fit prol ocan cl aunlenta dc la sin por cl aurncnto de la scnsibilidad do los ruontcs a ]as intcccioncs
tesis dc intertcr6n . En la,/uZura 10 .3 SC nltlestra fin I-CSUI11CI1 Lie las tiricas tras la climinati6n de dlc1l0S intcrfcroncs nlcdiantc trata-
ditcrcntcs forntas de int-Cccion . nlicnto coil antictrcrpos cspccificos .
Las cclulas asesinas naturales (NK) poseen

RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS propiedades citotoxicas frente a las cclulas
FRENTE A LOS VIRUS infectadas por virus
Dos Bias despucs dc 1111 .1 intcccoon Ia Se dctcct .l11 cclu
l .a tasc initial Lie una illfCCCi(in se puedc cornparar con fill a carrcra I,IS NK actixaclas . Sc ha dclnostrado clue soon unas Lie Los priniipa-
(life estahleccn cl virus l. IUS mecanisnl(>s de detcnsa del Irtrcspcd . ICS cclulas efcct(n-as frente a lox herpcsx-irus, especiallnentc frente
La prinlera barrera delcnsixa firnte al virus cs la integridad dc las al cironlegalolirus ;:(iM\''I . La aLISCntia o reduction dc la actili-
supcrhties corporales . Una lrz atratcsadas estas, sc actisan los dad Lie las cclulas NK to aconrpaliada (ie fin aumento de la sus-
prinlcros nlccanismos dc defcnsa innrtulitari(ls 11incspccificos» o ceptibilidad frente .1 las inlccctones por CIMV, coma se obserea en
innatr~s, coma cl intcrter6n, las cclulas ascsinas naturalcs iNK) v cl sindronlc de Chc(iiak-Higashi N en los stoics beige mutan-
los nlacr(itagos . tes . No sc sabc con ccrteza clue moleculas dc la superfine dc las
Receptores viricas de las cclulas hucspcd
virus receptor tipo de eel . infec . Diferentes tipos de infec ion virica
I
virus de la
inmunodeficiencia CD4 cclulas TH infection initial consecuencias ejemplo
humana (vIH)
recuperacibn y virus de la gripe,
CR2 (receptor del aguda
virus de Epstein-Barr complemento cclulas B elimination del virus rotavirus
de tipo 2)
latencia (virus no infec .) :
virus de la gripe A glicoforina A muchas cclulas virus de la varicela-
aguda al reactivarse se zoster, virus del
virus de la gastroenteritis aminopeptidasa N, producen
enterocitos nuevas particulas viricas herpes simple
contagiosa CD13
persistencia con
rinovirus ICAM-1 muchas cclulas virus de la hepatitis B,
aguda replicacion continua o virus de Epstein-Barr
intermitente
receptor del virus de la
virus de la polio polio (superfamilia de neuronas
crbnica infeccidn lenta enferm . d e Creutzfeld-
las inmunoglobulinas) persistente Jakob, scrapie
Fig . 16 .2 . Los virus se Linen a las cclulas mediante receptores Fig . 16.3 . Las infecciones viricas pueden scr agudas o crbnicas, y
especificos, to clue determina en parte clue tipo de cclulas resultan producir consecuencias may diversas .
infectadas .
Intervenci6n de las celulas B y T en la defensa del huesped
celulas infectadas reconocen las celulas NK. Sin embargo, existc POCO ticmpo Clospucs dc la infection es sufcicntc para quo los
una corrclaci6n inccrsa cntrc la cxprcsi6n do molcculas CPH do ratones qucden protegiclos . A continuaci6n sc explicara el papel
close I v la actividad citotcixica NK . hate CS un tencinlcno intcrc- yuc c1csempcflan las celulas 11 y T en la lucha contra las inteccio-
santc, Va quc sc sabe quc algunos Virus rcprimen la expresi6n Lie ncs \iricas.
las molcculas (TH dc clasc I, to yuc pucclc constituir una estra-
tegia para escapar al rcconocimicnto porr parte de Las celulas T. Los anticuerpos y el complemento pueden frenar
EI interferon .f actiVa las celulas NK V SUptrnC un oficaz sistema la diseminacion virica e impedir la reinfeccion
part dirigir dichas CCIulaIS hacia [as 7Unas dc intccci(Sn v actiVarlas Los anticuerpos pueden neutralizar la infectividad
alli . Las celulas NK ,oil tamhicn Into do los principles 111CChado de los virus
rcs de la citotoxicidad metliacla pcrr celulas F dependiente dc an AI it progresando la inlecciein, cl sistema inmunitario adaptatiVCr
ticucrpos i ( AW1)A i . (espccifico,l comienza a responder, V aparecen las celulas T cito-
t6xicas, las celulas T colaboradoras V los anticuerpos antiVirus .
Esters anticuerpos constittlVen una do [as principalcs barrcras para
INTERVENC16N DE LAS CELULAS B Y T cVitar Ia transmisi6n ctel Virus cntrc las celulas N los tejidos, v son
EN LA DEFENSA DEL HUESPED especialtncnte importantes para evitar la discminaci6n por via son
guinea . En las supcrlicies mucosas se activa la producci6n dc IgA,
La carencia do celulas T hace quo: cl Irttesped sea cxtremadamente quc impidc las reinfcccioncs .
susceptible trcntc a Las infcccioncs viricas . Por cicmplo, la intcc- Se pucden gencrar anticuctpos trente a cualquier protcina vi-
cion cutinca con cl Virus del herpes simple NHS) do ratones rica que se cncucntre en la MULL infectada, aunquo para cl ctnt-
con ausencia congcnita dc time i quc carecen do celulas T nra trol de la intccciim solo son importantcs aqucllos quc cstan diri
duras I da lugar a Icsioncs con tcndencia a diseminarse, finalmcnte gidos contra glucoprotcinas cxprcsadas cn la supcrlicic dc los
el virus alcanza cl sistema ncrvioso central, provocando la nxtcr- Viriones o dc las celulas infectadas . La innttrnidad mccliacla por
te tlel animal . La transterencia tit celulas T cspecificas cicl VHS anticuerpos pucclc set- do distintos tipos, cuvos mccanismos tans
hien son muy diVcrsos .
La dctensa trcntc a las particulas viricas librcs depcnde dc la
ncutralizaci6n dc la infcctividad, to yuc sc puedc conseguir do
ditcrentcs mancras (V. J~rf . 16 .5) . Es probable quc toclos esters me-
canisnos tent an importancia in trivn, x°a quo: la inycccicin tic an-
ticuerpos monoclonales ncutralizantcs inhihc cficaztncntc la re
Bases moleculares de los efectos del interferon plicaci6n virica . Es cVidcnte quo : la presencia de anticuerpos
circulantes capaccs dc neutralizar of virus es un factor importan-
tc para la prcNenci6n do las rcinteccioncs .
celula infectada celula no
per ell virus infectada
El complemento interviene en la neutralization
de algunos virus libres
El complemento tamhicn pucclc daitar la cubierta tic lors Virioncs,
prorceso quo sc dcncnnina vir6fsis . AIVunos Virus activ :ui dirccta
mcntc las vial clasica V alternativa del complemento> . Sin embar-
go, se crce clue el ccntnplemento no CS tine dc los principalcs me-
production union del IFN
de IFNoo/It a la celula canismos dc tlctensa frcntc a los Virus, Va quc los inc1i\idLIOS Coil
no infectada deficit del complctncttto no mucstran una prcdisposicion espc
vial a I :ts intcccioncs viricas graves .
el IFN induce la sintesis de
2',5'-oligoadenilato protein cinasa

sintetasa
Efectos antiviricos de los anticuerpos
sintesis de trinucle6tidos fosforilaci6n e inactivation
de adenina de e1F-2 diana agente mecanismo
bloqueo oe la union a la ca :ula,
solamente bloqueo de la periettacion en la
anticuerpo celula, bloqueo de la
activaci6n de la endonucleasa elimination de la cubierta virica
inhibition de la virus libre
sintesis proteica anticuerpo + lesiones en la cubierta virica,
complemento bloqueo receptores del virus
degradation ARNm
virico lisis de las celulas infectadas,
opsonizaci6n para la
anticuerpo +
complemento fagocitosis de los virus
recubiertos o de las celulas
I celulas infectadas
!infectadas per
el virus citotoxicidad mediada per
prevention de la anticuerpo unido celulas y dependiente de
infection virica a las celulas anticuerpos per parte
infectadas de celulas NK, macr6fagos y
neutr6filos
Fig . 16.4 . La resistencia frente a los virus aparece a las pocas Fig . 16.5 . Los anticuerpos neutralizan el virus o destruyen a las
horas de la estimulaci6n per parte del interferon, y dura entre uno celulas infectadas per el mismo .
y dos dias .
inmunidad frente a los virus
Los anticuerpos movilizan al complemento Las celulas T intervienen de varias formas

ylo a las celulas efectoras para clue destruyan en la inmunidad frente a los virus
las celulas infectadas per virus I .as ccltul .ts I cj(r(cn ciivCrs .)s ktin~i(rnc, Cn I,t ill nutnidad ti- CIItt .t
I .rn limcucipoos tambicn mm Cficaccs incCliadores tic la destruc 10S virus . I a n1avotria tic Ias rC,huCStas do :ultiCUcrpos So )II tinlo
loin do las celulas infcctatfas por los tirus . PtlCdCn ;tctivar cl %is- dcpcndicntcs, v prCCis ;u1 la colahooraciotn tic celulas T ( :1)4' para
tcnla del complemento, ciando lugar a la formation Lie complc- Clue sc produzca la CcnunutaCioin tic Claus v la maduracioin tic la
ios tic ataque a la membrane a la lisis tic [as celulas intcctadas afinidad . Las celulas T (a)4' tanlhicn intcrvicncn en la a(ticaCion
I, cap . 4 ) . Para Clue se produzca este feno rrictio es precise Clue la tic Ias celulas 1 Citotto>xicas Cl)8 - , asi canto en Ia atun1ulacion VaC
Cantidad tic antigenos tlricos prescntes en la supcrficic tic la menl tis°acihn tic los macrofagos en las zonas Lie infection virica .
bran a sea clcvads 1 aproximadanlcntc ; x 10"Cclula I . I'or CI Cotn
trario, ell cl ca%o tic ht ( ; :xiC l4 :\ son SufcicntCS 10' nutlcculas tic celulas T citotoxicas CDS'
IgG para que Ias celUlas NKNC unan a la celula infcctada v la ties- Fl principal Sistcnta tic C i"fanCia trcnte a los virus mcdiado por
truvan . La unioin a las celulas rccubiertas de It G sc pr oxlucr :t CcIuLts T CS nit\ Cli(ai t, SClccrico . l,as celulas 'I Citot(ixiCas 0148'
tra\cs de 1~c'!RlII i(11)16 ;~, v dichas celulas Son Cicstruidas ripi- rcstringidas por motleculas (TH tic class I sc concciaran en las
damcntc mctiiantc un mcc :uusnlo en cl Clue intersicnen l ;ts per zonas ell Clue cxistc rcpliCaCion virica y destruven alas Milks ill-
torinas (S.. cap . 10 ) . No cs tacil determiner que importancia tie- tcctadas . Practic ;mlctac tod ;ts 1 :1s celulas del organisnlo cxpresan
ne cads unot tic cstcts mccanismos in riro . Las I,ruchas n1 ;is molcculas ( :PH tic claw I, pot to title estc mccanismo time gran
alncluventcs en favo t-de la imliortancia do la ( :\I(:1)A provicncn importancia a Ia hors tic rcconoccr y ticstruir Ias celulas intccta-
tic cStudios solve cl ctccto protector de los anticuerpos nxtno- das por virus.
tIonaICS no ncutralizantcs en los ratoncs . Aunciuc estos anti-
Cucrpos no neutralizan al virus in PIP-0, S1 title ,Oil CdplCCS tic Procesamiento y presentation de las proteinas viricas
prottcgcr a ratoncs con Cicficit tic (15 tits la inoculation tic grin PracliCanlcntc Cu .thpticr protcina t irict Imcdc wr prooCcsada en cl
tics dosis tic virus . ( Fn CStOS CStUdlas SC Utilizan ratoncs con tic- citotplasma para tlar lut;;tr a peptitlos- yuc a CoIllitlkla(ion Soil
ficit tic C5 para climinar los cfcctos tic Its componcntes tardios transportaclos bast, cl rcticttlo cndotplasmatico, dondc Sc asocian
del complemento .) con nlOICCUlas CPI 1 tic claw 1 . Este n1CCanismo CS muv titil para
CI tluespcd, ya Clue pertnitc a Ias celulas T rcconoccr ]as proteinas
expresadas en Ias primeras tries del ciclo tic replicacioin e iniciar
una rcspucsta citotoixica antes tic quo: sc prooduzcan nucvas par-
ticulas viricas . Por cictnplo, la rcaccioin innxulitaria finite al (A IV
murino mcdisda por celulas T csta dirigicia Contra la protcina
Resistencia frente a la infection cutanea por VHS pp89, que aparccc muv temprano . Sc ha iticntificado cl epitopo
cotrrcspondicntc, yuc ha rCSUltado SCr un pcptidot nonamerico
infection
celulas CD4 - con VHS determination del prcscntado potr la n10IcCUla ('I'I 1 de class I l .'' . La inn1unizaCioin
sensibilizadas con + tratam . con virus tic ratoncs Coat Un ;t vacuna rccomhinantc (]Lie Centime pp89 Con-
VHS anticuerpos en la piel
ficre una prottcccioin total Creme a Ias cntcrnlcclades pro\ocadas
por cl C\iV nntrino ; la dclccioin tic 1 .1 Secuencia tic :\1)N Clue
codifica cl notlalteptitlo anula cl clccto protector tic la protein, .
La inlportancia in riro tic lots mccanismos depcndicntcs tic
."__L~ _ celulas T SC ha comprobado mctiiantc Ciivcrsos nlctocios :
sin tratamiento " La transfcrcncia adoptive tic Subpolbl :ttiones tic celulas f es-
pccificas o tic clones tic iclulas T a animalcs intcctadas, y la
subsiguicntC nlonitorizacion tic la climinacio'n tic los virus .
" La climinaci611 in rim tic ]as poblacioncs tic celulas T nlcdiantc
anticuerpos n1Un0CIOn,1ICS frcntc a ( :144 o ( :1)8 .
" La construcci6n tic ratoncs -dctcCtuttsos "" , ell Ion Clue se 11 ;111
eliminado tic la lines germinal genes como los tic ( :1)4, ( :1)8
o la P,-tnicroglohulina .
La capacidad para iniciar una respucsta ti-cnte a Ias infecciones vi-
ricas de estos ratoncs detectuosos yuc carecen de ciertas poblacio-
ncs linfocitarias es un burn cicmplo tic ht multiplicidad do Caminos
tic que clisponc cl sistcnm inmunitario . Por cicnnplo, ante la
auscncia tic celulas T ( :1)8', Ias celulas 1' ( :l)4- u otros mccanis-
mots soil capaccs tic cotnlpensar el cictccto v controlar la infection .
sin tratamiento +++

Las celulas T CD4' pueden ejercer importantes funciones
efectoras en las infecciones viricas
Fig . 16 .6 . Tanto las celulas T CD4' como los macrofagos y el IFN7 Las celulas I (144 son una tic Ias principalcs poblaciorncs tic ce-
ejercen funciones protectoras en las infecciones Cutaneas por VHS . lulas etcctoras que intervicnen en Ias rCSpucstas inmunitarias trcu-
Se obtuvieron celulas T CD4 - a partir de ratones infectadas con te ;t la jnlcccion de Ias supcrticics cpitclialcs por parte del
VHS 8 dies antes . Se transfirieron a ratones singenicos con
infecciones cutaneas por VHS . Se trat6 a algunos de estos ratones \'HS-I . En cstc trio Ios nlacr6tagos acudcn a la zona tic la infec-
con anti-CR3 (para impedir la migration de los macrofagos hacia ci(tn tic la misma forma Clue en el case tic la hipersensihilitlad tic
las zonas infectadas) y a otros con anti-IFN7 (para bloquear la tipo rctardado (v. cap . 26'), to clue time como conSCCUCncia un
activation de los macrofagos) ; un tercer grupo no fue tratado . Se aunlcnto tic la velctcidad tic eliminaciin del virus . Los macrofagos
utilize otro grupo de ratones como control, infectandolos con VHS
pero sin transferides celulas T CD4' . A los 5 dias se determine la dcsernpcnan un papcl importantc ell cstc Ictuimcnct (fill. ld .b) .
cantidad de virus infectivo remanente. Los resultados demuestran Las principalcs citocinas claw Clue intcr\°icncn en cstc proccso son
que los efectos protectores de las celulas T CD4' estan mediados cl IFN7, que actstt los monocitos, 1 . cl factor tic necrosis tumortl
por los macrofagos y per el IFN7.
(TNF) . TNF posee divcrsas propictiatics antiviricas ; soil parccidas
a Ias del IFNy, pero actuan a travcs tic vial ditcrciaes .
Estrategias para eludir las defensas inmunitarias
Esquema general : Defensas del huesped frente a las infecciones viricas
opsonizaci6n mediante Fcy

y receptores del
complemento de Ios
macrofagos
interferones
" inhibition de infection

de otras celulas
Fig. 16.7 . La penetration de los virus en las superficies mucosas es celulas vecinas. Los anticuerpos tienen importancia en el control de
inhibida poi las IgA. Tras la infection initial, el virus se puede las particulas viricas libres, mientras que las celulas T y las
diseminar hacia otros tejidos a traves de las vias sanguineas . Los celulas NK destruyen eficazmente las celulas infectadas .
interferones producidos poi las respuestas inmunitarias innata (IFN l (CMCDA = citotoxicidad mediada poi celulas y dependiente de
e IFNIi) y adaptativa (IFN,,) inducen resistencia frente al virus en las anticuerpos.)
Celulas T citotoxicas CD4*

hi la intcccioin pcrr cl Virus dcl sarampi6n sc prcxiucen celulas T
citotuzicas (:1)4 yuC rrr~m~,ccn V destruVcn a las celulas porta-
doras dc naoleculas (TI I LiC claSC 11 quC SC Cncucntrcn inlcctadas
poi el Virus. Esto sugicrc yuC had pcptidos procedentes kid Virus
Lid sarampi6n yuC SC gcncran a traves dc las vias normalcs do
prcscntaci<in dc antigcnos (cs dccir, mcdiantc fagocitosis V Respuesta frente a una infection virica aguda tipica
dmradaci('')n: V . cap. 9 i . Sin embargo, tanabicn sc han propucsto
que pucdcn cxistir otras vias en las que algttnas protcinas o pep-
tidos pcnctren cn [as Vesiculas citoscilicas de class 11 mediante al- respuesta
gun mccanismo dcsconOCidO.
En la fgttra 16.-sc inuestra un rcsumen do Ios mecanisntos
dc dcfCnsafrcntc a Ios Virus, V cn la ,/igrrra 16 .8 sc indica la cine-
tica dc la inducci6n de each uno dc cstos mccanismos .
ESTRATEGIAS PARA ELUDIR

LAS DEFENSAS INMUNITARIAS
Los virus han dcsarrollado discrsas estrategias para cVitar scr rc-
conocidos poi Ios anticuerpos. La Variaci(')n antigcnica cs su sis 0 2 4 6 8 10 12- 14 16 18
tema dctcnsiVo m:is eficaz . Consiste cn inducir la mutacicm dc
rcgiones prc~tcicas frcntc a ]as yuC nornaalnactttc cstan dirigidos tiempo desde la infection (dias)
.
los anticuerpos. La Variation anti ;, cnica se observa en cl VI fi s cn
el Virus dc la crfcrmcdad boca-pit, y es cl motivo dc [as modifi-
Fig. 16.8 . Cinetica de las respuestas del huesped en el curso de
caciones V dcriVas antigcnicas que se producer Cn CI Virus dc la
una respuesta frente a una infection virica aguda tipica . Tras una
gripe ~fi,7 . 16 .9}. La inmunidad Immoral frcntc a estas enfcrnte- infection virica aguda, poi ejemplo poi el virus de la gripe o poi un
dadcs solo pcrsiste hasty que sc genera una nucVa ccpa dc Virus, herpesvirus, se pueden detectar en el torrente circulatorio y en los
to qUC hacc dificil Conscguir s:lcunas eficaces que pucdcn actuar tejidos infectados celulas NK e interferon . A continuation se
activan en los ganglios linfaticos locales o en el bazo las celulas T
a largo plazo .
citot6xicas y, finalmente, aparecen en suero anticuerpos
Los anticuerpos pucdcn recubrir s. promm-cr la climinacion neutralizantes . Aunque a las dos o tres semanas se dejan de
dc antigcnos Viricos presents cn la nacmbrana plasmatica . Lstc detectar celulas T activadas, para ese momento ya se han formado
pucdc scr uno de Ios mccanismos que obliga a algunos Virus a in- celulas T de memoria que persisten durante muchos anos .
feCtar a sus hucSPCdCS do f6rnaa exclusivamcnte intracclular . Los
Inmunidad frente a los virus
Esquema general: Deriva y cambio antigenico en el virus de la gripe herpcsvirus f t"HS v C.MV humanol codifican gluurprotcinas Ca-
paces dc uniru: al receptor del tr,gmcnto Fc do Fas It G . Est;t es-
cepas del virus de la gripe A trarc~ia v- rica pcxiria inrrrfcrir coil la tctiv;uicin dcl complemen-
to v hloyuc ;u' cl etccto do los anticuerpos antivir-iCos .
hemagk,tirtinri Algunos virus I p . ej ., cl virus dc Epstrin-IBarr v . Ios adcnovi-
rus i pcncen mecanisnt<ts dc defensa prcvitim trente al intertercin,
nucleocapside
canto la prWuccicin do pcyttciuu trvttcts do AR\ clue compiten
hor la protein cinasa c inhihcn cn cicrta forma la acrivacicin do la
rnzinr,t . ()tros virus (p . cj ., adcnovirus v ('u1V'1 codifican pro-
tcin :ts capaces dc inhihir cl trutsiutrte dc Ias nutlcculas (:I'H dc
neuraminidasa w
Claw I pasta la ntenilbrama. l;sta estrategia propctrcicma al virus
A+PR8 1933-1946 tipo de A;'FMI 1947-1956 grander vcntajas, ya que elude el recctnctcimiento por pane dc
antigeno ]as cclulas T uiorciWas.
:al;unos gents viricos codifican contpucsios hont<ilogos a Icn
receptetres dc [as citocinas, c incluso a Ias propias citocinas . Dc
forma
csta ]as iclulas intcctadas secrctan titrntas sc luhlcs dc Ios re
ceptcn'cs do I1 .-1 13,'I \I : c IF\y, y pucden altcrar la actividad lo-
cal de rstas citocinas. El virus do I-:pstcin-Barr codifica un com-
puesut hctnuilogct dc II . 10 que prescnta una actividad in vitro
parccida .t la dc esta tiltima ciUxina . 'hodavia no sc conocc coil
A'SINGAPUR 1957-1967 AMONG KONG 1968- detallc la intpcn'tancia yue rienrn in rirn estcn productcx de Ios
genes viricos .
Fig. 16.9 . Los principales antigenos cle superficie del virus de la En Ia iiqura 16 .IOse nwcstra un rcsumcn dc Ios ccnnpucstos
gripe son la hemaglutinina y la neuraminidasa . La hemaglutinina homcilogos dc ccnnpctnentes del sistenta inmunitario del hues-
interviene en la union a las celulas, por to que los anticuerpos ped axlificados por cl virus .
frente a esta molecula ejercen un efecto protector . Los
anticuerpos frente a la neuraminidasa son mucho menos eficaces.
El virus de la gripe puede modificar su superficie ligeramente
(deriva antigenica) o de una forma mar radical (modification / INMUNOPATOLOGIA
antigenica) . Las modificaciones en la estructura de la
hemaglutinina hacen inutiles los anticuerpos previamente
existentes, por to que cuando se producers clan lugar a nuevas Las respuestas frente a Ios antigenos viricos
epidemias de gripe. En el diagrama se muestran las cepas que pan pueden causar lesiones tisulares
surgiclo como consecuencia de cambios antigenicos desde 1933 . Lesiones debidas a la formation de inmunocomplejos
La nomenclatura oficial de los Ag del virus de la gripe se basa en el LOS illmunmcOmtplejos puedm aparecer en 1(),, liquidm cc,rpm,t
tipo de hemaglutinina (H, H , etc .) y de neuraminidasa (N~, NZ, etc.)
que se expresan en la superficie del virion . Pese a que las nuevas les o en la superficie dc las cclulas v son cspecialmenre frcatentes
cepas reemplazan a las antiguas, los Ag internos no se modifican. durantc las intccciones persistentes o crcinicas, como las yue pro-
ducen cl V<'afl . o el virus dc la hepatitis R. En presenci ;t dc gran-
der auttidacies dc antigenos de ctrigen viricm Iw :tnticucrpc,s no
Productos viricos que interfieren con las defensas del huesped
mecanismo
virus producto virico mecanismo
defensivo
VEB EBERS(pequenosARN) bloquea la activation de la protein cinasa

interferon
impide la fosforilacion de e1F-2u por parte de la
vacuna homologo de e1F-2a
protein cinasa
homologos de las proteinas de control

vacuna bloquea la activation del complemento
del complemento
complemento
VHS-1 gE,'gl se une a Fey y bloquea su funcionamiento
mixomatosis homologo del receptor de IFNy compite por IFNy, bloquea su funcionamiento
citocinas
virus fibromatosis Shope homologo del receptor de TNF compite por TNF, bloquea su funcionamiento
VEB homologo de IL-10 reduce la actividad del IFNy
impide el transporte de moleculas CPH cargadas con

citomegalovirus murino proteins temprana
peptidos
CPH de clase I
bloquea el transporte de las moleculas CPH pasta la
adenovirus E3
superficie
Fig. 16 .10. Los virus utilizan una gran cantidad de estrategias ingeniosas para eludir los mecanismos de defensa del huesped.
Inmunopatologia
Soft eficaces (auscncia do: acti\idad neutralizante 1 ; en csos casos

so: ear nuC\as particulas \iricas con capacidad intecti\a . 1-:11 la t qu -
forman inmunocomplcjos (life sc depositan en los rirloncs o cn ra 16 .1? so: mucstran ejemplos de virus clue intectan a las Hu-
los \asos sanguiucos, ctl dondc pro\ocan respucstas inflarnatorias las B, las celulas T \ los nlacr6tagos .
clue ICsionan los tejidos, coma glcnnerulonctritis (\ . cap . 25) .
Urta consecurncia patcrl6gica porn fiCCUCIAC tic las intcrac- El virus de inmunodeficiencia humana (VIH/ infecta
ciorlCs coil antiCUCrpO% alltl\'irus no ricutrallzaincs cs Ia ingcsti6n a las celulas CD4'
dl- los innuulOCCnrrpleios teas Su unicin a los recclitores de Fc do: Id VIH, cl rctro\irtts yuC provoca cl SIDA, cs fin buen cjcntplo
los nracrt~tagus, Itr yue: potencia la capacidad intccti\a dcl virus . do: muchas de las CLICSIIOr1CS contcrltadas crl srccioncs anterioros .
Este tcnlrnleno se obsrr\a en la intecci6n pt>r cl virus del dengue, La intcccic'm por cl VI H so: caracteriza por fin prolongado pcrio-
\- sc considcra Liner do: los nlccanismos sub\acentos a la ficbrc he do dl- latrncia, una rcspucsta innnrnitaria incficaz, las Ccnltinuas
tnorra ,,ica \ al sindrontc do shock propios do: csta Cntcrnlcdad, en ITtuttcirmes del virus, la aparicion de ICsiones nourolhgicas \ una
'tn kluc sr produce una Itiperacti\acicin del sistcma del comple- tcnccncia a infectar Las Cclulas proccdcntcs do la meciula bsca \ hrs
111i'1lti ~- linfocitos f \ . Cap . 21 i .
EI VIH penctra en Lls celulas T tras la unicin CntrC una glu-
Lesiones tisulares mediadas por celulas T coprotcina \irica (gp120) \ ( :l)4 \ dotcrminados rrccptorcs do
FS prol\ahlc yuC Cn ttrdas las it1tCCCItrnCS \iriCas se produzcan ell quirniocinas ;CCR3 y C(AS~ . Este mccanisnlo taunbiin Ic sir\c
alguna nICdida ICSltrtres tisul :urs drhido .t la acti\idad do [as ce- para prnctrar en los rnacr6tagos \' otras (TA . Ademas, la pc
lulas'1' . Sin Cmhargo, Cn algunas OCasioncs Cstas ICSiOllCS I,ucdctl nctracioSn en las celulas yuC prrsccn rrccptcrrcs dl- he so: pucdc \er
see tlltr\ importantes, Ilcgando a prrr\()car la muerte del artinral . fa\orccida por la prcscncia do: antiCUCrpos, to clue sugicrc quo:
El mcjor cjenlplo dl- cstc tenbrrtcno cs la rcspucsta fi-rntc al CXiStC una via altcrnati\a para pcnrtrar cn los fagocitos o fill nle-
VCJIL do las Mulls T citot6xicas cn cl sistcma ncr\ioso central canismo yur Cstinurla la pcnctracion cuando la conccntraciim do
(\ . a. 16.11 i . AI ehrninar la, MUlas T cl animal no rnurre, to ('l)4 cs baja .
yue indica quo: las lesiones cercbrales soft producidas por cstas A continuacioSn se produce fin pcriudo do: latrncia clinica do:
celulas, \ no por cl propio virus . En cl caso do hl hepatitis cr()ni- duracibn \ariahlc, pcro sirnlpre largo ; ell el :i0% do: h\s pacicntcs
Ca actin Iltuttana SC Ita prot,urst<r fin nlecanisrno parccido . la progrcsi6n hacia cl SIDA no SC produce antes do 10 anos .
Durantc cste prriodo do: latrncia CS posibIC yue CI VIII se ell
Los virus pueden infectar a las celulas Cucntre integrado en el Al)N gen6mico del 1ll1CSpCCI en t6rnla do:
del sistcma inmunitario pro\irus, sin clue se produzcan terl(')IIICIIOS do: transcription . Hay
Algunos virus ip . cj ., cl VI H i intcctan diroctamcruc a Itrs limit numrrosos tactorcs yuC pueden drscncadcnar la transcripcibn .
citos o a los rnacrotagos, dando lugar a ctcctos patogcnicos . Las Sc ha ohser\ado in vitro yuC tanto cl TNF comp IL 6 prcnnuC-
MULLS in In unoCCnl1pctrntCS ccnlstitu\cn 1111 Cntorno Csprcial- \on la produccibn do particulas \iticas intecciosas a partir do: hncas
rnonte favorable para la persistencia do: los \irus . C lalldo Ices ICtr- do: celulas l - intectadas . Este Ion('?r11CIIO f,uCdc toner inlportancia
cocitos sr encucrttran on cstado do: rrptrso pucdon alojar a los \-i- in viro, \a gLIC los monocitos dc: his indi\iduos portaciores tic]
rus en una tirrrna no infCCCiosa ; mas adelante, Cuand\r las ccIUlns N'IH ticncicn a liberal- CantidadCS anornlallncntc grandcs tic cstas
intectadas so: acti\an cl \irus taml,icn SC pucdr reacti\ar y gcno- citocinas ; es posiblr quo: se produzca fill ciclo do: liberaci\rn do:
FNI- c II .-6 clue conduzca a fin aunlcnto do la transcripcicin dcl
if-us (f%q . 10 . 13) . Esto podria dal- lugar a la infccci6n do: nue\as
MUlas, coil la consiguicntc librraci()n do alas cittrcinas . La pro-
ducci6n do: \irus tarnhien so: \r aurnrntuia in vitro por otras ci
Virus de la coriomeningitis linfocitaria (VCML) en ratones tocinas \' linfocinas, por los ntitbgcnos \ por los estcrcs dcl tier
hol . La Chrninacibn del \irus 110 CS posiblr dchido a \arias
celulas T de fin
VCML ciclofosfamida adulto efecto razoncs, Cntrc la% clue se encucntran Su cstado tic latrncia, [as
inmunizado
rnutacioncs yuC Czpcrinlenta (clue dan lugar a una rapicia deri\a
enfermedad antigenica ;i Y la progrcsi\a inmunodeficiencia .
r-
por inmuno-
complcjos
1 recien nacido
Infecciones viricas de las celulas inmunocompetentes

muerte
2 virus de Epstein-Bare
linfocitos B virus del herpes gamma murino
infection virus de la enfermedad infecciosa de la bursa
persistente
virus linfotr6picos de celulas T humanas de
tipos 1 y 2
VIH
linfocitos T
muerte virus del sarampi6n
virus del herpes Saimiri
herpesvirus humano tipo 6
Fig . 16.11 . Los efectos del VCML dependen de la situaci6n
inmunitaria concreta . La infection de ratones recien nacidos (1) virus Visna
provoca fin estado de portador crenico del virus y enfermedad por VIH
macr6fagos
inmunocomplcjos, clue se manifiesta en forma de virus de la lactato deshidrogenasa
glomerulonefritis y vasculitis . La infection intracerebral de ratones citomegalovirus
adultos (2) provoca la muerte, por una reaction en la clue estan
implicadas las celulas T, ya clue la inmunosupresi6n con
Fig . 16.12 . Algunos virus persisten indefinidamente en las
ciclofosfamida (3) da lugar a una infection persistente, pero sin
clue se produzca la muerte del animal . El efecto «protectorn de la celulas inmunocompetentes. Esta infection puede dal- lugar
ciclofosfamida puede see contrarrestado por celulas T procedentes peri6dicamente a fendmenos patol6gicos, clue pueden provocar la
de fin animal inmunizado (4) . muerte de la celula (VIH), o una transformation clue conduce a una
neoplasia (virus de Epstein-Bare, HTLV-1) .
Inmunidad frente a los virus
La infeccion virica puede provocar fenomenos Infeccion de los linfocitos y los macrofagos por el VIH
autoinmunitarios
l .rrs Virus puc,len dewn ::rdcrr .u- cnlrrmr~ia~ics :urtrrinntuitit .tri,ts activacion
infeccion y penetracion latencia
dc diVcrsas t'ortmts : de la transcripcion
Lesiones inducidas por el virus . l)urantc cl curse do algunas

inlcccioincs \-iricas Ic)s tcjidcis rrNultan danados, to yuc gcttora una
respucsta inflam :uririt a Iii dc la coal qucdan al dcsctrhicr
to algunas dntigenrrs "uetdters-, tine pucdcn scr proccsados ~'
prcscntados al sistcnui innuinitario . Algunos cjcnlplrrs sim CI Vj-
rus Tlicilcr ( un picornaVirus 1111.16110 i \ la inlcccio'~n del sistcma
nerViirsri Can el Virus do la hepatitis inuring, en la yuc lo ,, consti-
tuVentes dc la miclina L la sustancia aislantc quc rccul)re los ix()
tics i actuan coma dianas para los anticticrpos y [as cclulas '1' .
Fenomenos de similitud molecular. Se produccn cuando la

sc :urn :ia dc una pn>trin:t Cs hinncrkoga a la do una pro
tcina ,< 11ro pi a, la quc prm~rca la dcsaparici6n do la tolcrancia

inmunitaria trcntc a detcrininados autoantigenos V Cl consi-
guicnto ataquc contra tciidos propios por pane del sistcma in-
inunit :trio i\ . cap. 28). Atmque SC pucden discifiar sistcmas cxpc- Fig. 16 .13. La glucoproteina gp120 de la superficie de los
rintentales quc demucstran quc CSIC mecanismo CS posihle, en la viriones del VIH se une a las molecules CD4 de la membrana de los
actualidad sc disponc dc n1M' POCas datas yuc indiqucn quc es- linfocitos y penetra en ellos. El virus tamben puede penetrar en
tos tcnrintcnos sc prcrduccn en las intcccioncs Viricas naturalcs . los macrofagos, que expresan cantidades relativamente pequenas
de CD4, fenomeno que se puede ver favorecido por la union a los
receptores Fc a traves de una molecula de anticuerpo . El virus
permanece en estado de latencia, integrado en el ADN genomico
de la celula huesped, hasta que algun estimulo (p. ej ., citocinas)
provoca la activacion de la transcripcion . Los virus ensamblados
salen a traves de la membrana externa de las celulas T mediante
un proceso de gemacion o en las vacuolas intracitoplasmaticas de
~Que caracteristicas de los virus les permiten eludir los macrofagos, en las que se puede Ilegar a acumular una gran
cantidad de particulas con capacidad iinfectioa .
los mecanismos de defensa del huesped?
Un nino fue ingresado en el hospital debido a una

infeccion diseminada por un herpesvirus . ~Que
inmunoterapia se le deberia prescribir? ~Por clue?
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Inmunidad frente a las bacterias
y los hongos 17
Los mecanismos de proteccion frente a una especie Los patogenos eficientes hall desarrollado una
bacteriana se pueden deducir a partir de la estructura del sorprendente cantidad de sistemas con el fin de conseguir
organismo, especialmente de su pared celular, y sus eludir los efectos del complemento y de los fagocitos, asi
mecanismos de patogenicidad . como para poder confundir a los mecanismos
2 Los Ab neutralizantes pueden ser suficientes para dependientes de celulas T que activan los procesos de
garantizar la proteccion cuando la patogenicidad del fagocitosis .
organismo deriva solo de la produccion de una unica toxina Una liberacion excesiva de citocinas debido a la
o molecula de adherencia . presencia de microorganismos puede Ilegar a provocar
Existen mecanismos de reconocimiento muy algunas sindromes inmunopatologicos, como, por
antiguos filogeneticamente e inespecificos, que ejemplo, el shock por endotoxina o la reaccion de
permiten detectar estructuras bacterianas conservadas y Shwartzman .
que pueden eliminar a la mayoria de las especies Las lesiones tisulares inmunopatologicas cronicas
bacterianas . Entre ellos se encttentran la fagocitosis, la (como las que se producen en el curso de la tuberculosis)
via alternativa del complemento y la liberacion de probablemente son consecuencia de tin desequilibrio en la
citocinas . secrecion de las diferentes citocinas, to que acaba
El complemento puede destruir a algunas bacterias, desencadenando procesos efectores inadecuados .
especialmente a aquellas cuya superficie externa esta " La inmunidad frente a los hongos no se ha estudiado a
formada por una bicapa lipidica (es decir, a las bacterias fondo, pero parece estar mediada por celulas y ser
gramnegativas) . parecida a la de las bacterias .
0 Los fagocitos destruyen a la mayoria de las bacterias
mediante tin proceso clue consta de varias fases :
quimiotaxis, fijacion, ingestion y destruccion .
INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS Cm- wreharto-ium diplube'riac a . Vibrio choh rac soil ciciliplos
do organisnaos cxclusixanlentc toixicos, sin iapaciclad inxasixa .
Los mecanismos do tictcrlsa adccuados fi -crac a una bacteria cotn- ( :ona1ctV su patogenicidad dcpcndc casi totaltncnte dc la protduc
creta dcprnden de la estructura do csta tiltima, \ por tanto dc los cion dc toxinas, cs probable clue los anticucrpos ficnte a I ;1 toxi
mecanismos innntnitarios frente a los que sea sensible: y do na scan sulicicrucs para garantizar la innTtuliclad, auncluc tal»-
sus mecanismos tic patogenicidad . bicn pueden tenor importancia los anticucrpos que se Linen a las
bacterias c impidcn tic esa forma clue estas sc adllicran al cpitclio .
Los mecanismos inmunitarios dependen Sin embargo, can la naawria dc lots organismos imasims la
de la estructura de la superficie bacteriana patogenicidad net dcpcndc cxclusixanlcntc de una mica toxina,
Hat, cuatro til,tt, hhmilmlcs dc pared celular bacteriana ;i, liq . 1-.1 !, por lo clue el sistcnaa innaunitario debe estar ctpacitado para des-
corresponldicntc, a lots siguicnies tipos tic bacterias : truir a los propios orpnisnaon .
" 13acterias granlpttsitius .
" Racteri,ts gr,anuacgativas . Las primeras lineas de defensa son mecanismos
" ,\licol,actcrias . antibacterianos que no precisan
" Espirocluetas . el reconocimiento de tin antigeno
La bicapa lipidica cxtcrna dc los organismos grananc ;,ativos cs cs- I . .u III inlcr .1, lint .u dc do tcns.l lie l itr .lni,nnt ircntc a las t).mcria~
pccialrnentc importantc, la clue suclc ser sensible a lots mecanis- Imtotcuas son mess barrcras yuc impidcn la cntrada tiel tnga
mos capaccs tic lisar nacnabran,as, como cal conaplenlento deter nisnlo o la instauracion dc la inicccioin . Asi, la picl y otras supcr-
rninadas celulas citoto'Ixicas . Por cal contrario, para cicstruir cal rcsto ticics epitcliales expuestas al nacdict externo posecn sistcnaas pro-
dc los tipos dc bacterias suck ser nccesaria la ingestion por parts dc tcctorcs inespecificos o innatos que linlitan la entrad .1 tic los
lots fagocitos . organisnlos potencialnacntc incasicos it . Pa . 1 .1 j . l,a mayoria dc las
l .a superficie extern, dc una bacteria tambicn pucdc cstar do bacterias no soil capaccs tic atrax - tsar la picl intaeta . .~dcmas, Ices
tada dc finabrias of flagclos, of cncontrarsc rccubicrta tic una cap- acidos gratin clue produce dicha picl soil to~xicos para nauchos or-
sula protectors . Estas estructuras pucdcn estorbar la labor dc los ganismos . Dc hccho, la patogcnicidaci dc algunas ccpas csta di-
fagocitos o del complcnlento, auncluc tanlbien SC I,ucdcn con- rcctamcntc rclacionada corn sit capacidad para sobrcc is it can la picl .
tcrtir can dianas do la rcspucsta do anticucrpos ; [as consecucncias Las superficie, cltiteliales sotn sonnctidas continu .ulacnte a deter
do cstos hcchos sc analizaran mss adclantc I;\ . pig . 234 ) . minacios procesos dc limpicza, conao> cal clue Ilea a cabo el sistc-
rna ciliar dc la tracluca of cal ctccto tic arrastrc tic la orina can los
Los mecanismos inmunitarios dependen conductos urinariots . 91ut ras bacterias soil tlestruidas por cal pH
de los mecanismos bacterianos de patogenicidad acido tic] cstonaago a . do la s -agina . EI cpitclio x aginal sccrcta glu-
I .os dtts rxtrcnuu ticntnt tic] cspcctnt tic 11()5iblcs mecanismos co')gcno, title es naetabolizado potr deternlinacias especics tic b;tc-
patogenlcos scan : terias contensales yuc l1roducen acido lactico> . DC una lornla nlas
" Foxicidad sill invasion . general, los organismos cotncnsalcs pucdcn cx- itar la imasiotn potr
" Im ;isiun sin toxicidad (Aq. 1,-.2) . parts dc organismots patotgenots mccliantc la produccion dc prot-
" Sin embargo, la naaxoria dc las bacterias sc comportan dc una tcinas antihacteriar1as dcn(nninadas colicinas . Por cllo, cuando la
forma intcrnacdia cntrc cstos cxtrcnuts, presentando propic- flora normal sc alicra dcbido a )a administracion do antibionicos sc
dadcs imasixas r producicndo al mismo ticnapo algunas toxinas pucdcn prcxfucir intcccioncs por Candida of Clostridium diffieile .
o tactores dc discnainacion fcnzimas dcgradantcs tic lots tcji- Fn la practica, sol :ualcntC una cantidad nlinirna tic lots otrga-
dos i clue actiran a nitrl local . nisnaots pat( igcnos chic nos rodcan amsigucn acccdcr a los tcjidos .
Inmunidad frente a las bacterias y los hongos
La segunda linea de defensa depende tcma inmunitario innato . Ha' numerosos componentes hactc-
del reconocimiento de componentes bacterianos iianos que son rcconocidos sin ncccsidad do la intmcncicin do los
.
muy frecuentes receptores espccificos de antigeno de Las celulas H t T. Este tipo
t'nm cCZ y~lc 1()ti ~n ,misnurs hCnCIrMI Cn lirn tcjid<~s, Inicdcn scr do rcconocinticnto csta hasado cn mccanismos do "'a1nlplio cs-
CUnlhatidOS cn prlmCr lugar mcdiantc ()tros componcntcs dcl sis- pcctro», mu) antiguos filogeneticamentc, que aparccicron cn cl
Paredes celulares bacterianas
grampositivos gramnegativos micobacterias espiroquetas
capsula o microcapsula*
- fimbrias o flagelos
fib ral s externa
glucolipidos* acidos micolicos lipoproteina axiale s externa
LPS* en la
membrana
lipidica externa lipoproteina
I F-
lipoarabinomanano membrana peptidoglucano*
celular (mureina)
Fig . 17 .1 . A to largo de la evolution han surgido diferentes es probable que solo pueda ser destruida con la colaboracion de
mecanismos inmunitarios para destruir la estructura de las paredes enzimas internas de la propia bacteria . Algunas bacterias poseen
bacterianas de los diferentes grupos de bacterias . Todos los tipos de tambien fimbrias o flagelos, que pueden constituir dianas para los
paredes constan de una membrana celular interna y de una pared anticuerpos . Otras poseen una capsula externa que las hate mas
de peptidoglucano . Las bacterias gramnegativas poseen ademas resistentes frente a la fagocitosis y el complemento. Los
una bicapa lipidica externa a la que se encuentra amarrado el componentes marcados con un asterisco (*) poseen propiedades
lipopolisacarido (LIPS) . Las enzimas lisosomicas y la lisozima son adyuvantes, es decir, son reconocidos por el sistema inmunitario y
activas frente a la capa de peptidoglucano, mientras que las actuan como senales inespecificas que amplifican la actividad
proteinas cationicas y el complemento son eficaces contra la bicapa inmunitaria.
lipidica externa de las bacterias gramnegativas. La pared bacteriana
compuesta de las micobacterias es extraordinariamente resistente, y
Mecanismos inmunopatogenicos
1 toxina tinica 3 capacidad

Fig. 17 .2 . 1) Algunas bacterias provocan 0 invasiva
enfermedades debido exclusivamente a la adherencia invasion y toxicidad
production de una toxina (como, al epitelio local
Corynebacterium diphteriae o Clostridium
tetani) o a su capacidad para unirse a
superficies epiteliales, sin necesidad de que
invaden los tejidos del huesped (p . ej ., la
faringitis producida por estreptococos del
grupo A) . La inmunidad frente a este tipo de
organismos puede estar garantizada
mediante un unico Ab que sea capaz de
neutralizar ese mecanismo patogenico
esencial . 2) En el otro extremo se encuentran
los organismos que no son toxicos, sino que
causan las enfermedades invadiendo los
tejidos y, en algunas ocasiones, las celulas,
siendo debidas las lesiones principalmente a
la masa de organismos o a sus propiedades
inmunopatologicas (p . ej ., la lepra efectos sistemicos
lepromatosa) . Cuando los organismos
invaden las celulas solo pueden ser
destruidos y degradados mediante respuestas extremos, presentando una cierta capacidad (p . ej ., Staphylococcus aureus, Clostridium
inmunitarias mediadas por celulas. invasiva asociada a una toxicidad local y a la perfringens) . En estos casos, en Ios procesos
3) Muchos organismos se encuentran en una production de determinadas enzimas que de resistencia intervienen tanto los Ab como
situation intermedia entre estos dos degradan la matriz extracelular las respuestas mediadas por celulas .
Inmunidad frente a las bacterial
curse, do Ia e,olucilm antes que Ias Cclulas'I V Ias inntunoglobu Las vial de reconocimiento bacteriano independientes
linas cspccificas do antigcno, y yuc pcrmiten quc Ios componcn- de linfocitos dan lugar a diversas consecuencias
tes bacterianos mas fi-ccucntcs descncadcncn dircctamcntc rcs- Activacion del complemento a traves de la via alternativa
puestas inmunitarias . Probablententc nulchos organisnlos, conto (v. cap. 4). Esta activacion puedc scr,ir part dcsu- uir .Il unl+>
Io% cocos no pathgcnos, son chminados de h,s tcjidos nlediantc tipOs do bacterias, cspccialmcntc aquellas con una bicapa lipidi
cstos mccanismos, sin ncccsidad do yuc sc produzca una res- ca emerna sensible a los contplejos liticos I:C5h-9i, CS Liccir, la ,,
puesta inmunitaria adaptativa cspecifica . En la fiqura 174 sc bacterias gramnegativas. -I'ambicn da lugar a la Iil,cr:tcion do Ios
mucstran algunos do los componcntes bactcrianos que desenca- productos quimiotacticos ('3a y ( :5a . Estos induces la contrac-
dcnan cstc tipo do rcspucstas, asi conic la naturaleza do dichas Cio'in do la ntrlsculatura lira \ la dcsgranulacic'm do Io% mastocitos,
respuestas . Es intercsantc cl 11CClto do quc la ~ , prueba Lie] adcntas do atracr y activar a ION neutr()filos . La consiguicntc lihc-
Linnllus-, que se emplea para detcctar Ia prcscncia do lipopoli- racicin do histantina y do leucotricnos i.LTR,) auntcntl aun mas
sacaridos ( ITS) contalninantcs en productos para utihzacj6nt Itu- la pcrmcahilitlad vascular liq. 1 7.-11 . l.,t opsoni/aci611 do las bac-
mana, sc hasa en una do est;ts vial do rcconocimiento do un or terias mctliantc la fijacicin do productos dcrivados do la cscisi(in
,anismo invcrtchrado . Limulus polrphrraus +; cl cangrcio do do C3 tamhicn cs inlportantc cn [as %ubsiguicntcs intcracciones
hcrradura i produce fibrina en prcscncia do canticiaLiCS insignifi- Con los fagocitos.
cantcs do LPS, con ht quc rccubrc al agcntc intcccioso portador
do ITS. Quimiotaxis . Este fendmeno atrac m:is lagocitos hacia la zona
tic i+ltcccicin. PnCdC scr dchido a la activacion del cl,mplcntentr,
Mecanismo de accion del LPS . Ezlstc una contphCada via Ca_ ~+ A lin CfcCto5 grljlll1otaCtiCOS dlrectos do algunos produ,:(()s bac
l,az tic nCutrahzar cl ITS, pcro quc tamhicn pucdc pasarlo a los iCl'Lln4 ri .
reccptores hgados a la mcntbrana de Ices leuCOCitos \' l,osil,lc-
mcntc tamhicn do Ias cclulas endoteliales, activacoo las luncioncs Liberacion de citocinas a partir de los macrofagos. I .t rapi-
clcctoras adecuadas, segos sc nnlcstra cn la fiwwa 1-3. Se puc- d.t hhcraciun sic citocinas omlu, cl tactor tic necrosis tumoral I NF,~
dcn reconocer otros componcntes microbianos conscrvados, yuc r\ Ia intcrlcucina I 11, 1 ) .a partir de ION ntacrotagos induce la aCti-
sc mancjan del mismo nx,do. v;tCion sistcmica tic Ias cclulas fagociticas V laCilita su adhesion al
Efectos del LPS
particulas
J\
lipoproteicas neutralizaci6n
LBP del LPS
de LPS I LBP
LBP CD14sLPS
via de activacion
bacterias celular
gramnegativas \tip
neutr6filo
transferencia
de LPS
activacion de la
respuesta de fase
aguda
higado
activacion de cclulas
endoteliales
Fig. 17 .3 . El LPS liberado por las bacterias gramnegativas se use se puede transferir el LPS del complejo LPS-CD14s a esta forma de
con CD14 soluble (CD14s) y con particulas de lipoproteina en el membrana . Posteriormente el complejo LPS-CD14m, junto con
plasma . Estas interacciones son catalizadas por una proteina que otros factores unidos a la membrana, transduce senales, quc
transfiere lipidos, tamhicn denominada proteina ligadora de LPS aumentan la expresion de las integrinas (moleculas de
o LBP. La union con la lipoproteina neutraliza al LPS, pero la union adherencia) y facilita la liberaci6n de TNFu e IL-1, con la
con CD14s inicia la activacion celular, para to cual existe una consiguiente activacion de las cclulas endoteliales e inicio de la
forma de CD14 como proteina de membrana ligada a GPI (CD14m) respuesta de fase aguda a nivel hepatico, entre cuyos productos
en la superficie de los neutrdfilos y los macrofagos, de modo quc se encuentra la propia LBP.
® Inmunidad frente a las bacterias y los hongos
Mecanismos protectores en los que no intervienen celulas B ni T especificas de antigeno
histamine aumento
de la permeabilidad
vascular
quimiotaxis
activacion
polianiones
de los fagocitos
lipoproteinas
acido lipoleicoico
lipoarabinomanano
lipopolisacarido
IL-12
TNF adherencia
formil peptidos de los fagocitos
muramil
peptidos
peptidoglucano citocinas ,
activacion
del endotelio
Fig. 17 .4 . Algunos componentes muy frecuentes de las bacterias aumento del flujo sanguineo en la red capilar local; tin aumento de
son reconocidos por molecules sericas o por receptores celulares, to la adherencia de las celulas y de la fibrina a las celulas endoteliales .
que active la via alternativa del complemento (factores C3, B, D y P), Estos mecanismos, junto con las lesiones tisulares producidas por
con la consiguiente liberacion de C3a y C5a; la activacion de los las bacterias, pueden activar el sistema de coagulation y
neutrofilos, los macrofagos y las celulas NK ; la liberacion de la formation de fibrina, con la consiguiente reduction de la
citocinas ; la desgranulacion de los mastocitos, que provoca tin diseminacion bacteriana .
endo)teljo, con lo yue .uu»cnta CI dCCrso LIr Cstas celulas haCia CI logicamentc adios. La rcspucsta ficntc a till antigeno bacteria-
tcjido inflantado . Fambicn so: libcran micntbros dc una fsurtilia do no imectado ell tbrlna pure, sin componentes bactcrianos con
pcqucnos peptidos yuimioticticos denominaclos -quimiocinas», propicdadcs id)ut .ultCS, SC puCde CollSIdCrar una situaCion arti
quo: estinutlan la nto)ilidad global do I,ts celulas (s -. cap. S 1 . ficial que no) SC proxiUCC CH la naturaleza .
Liberation de citocinas a partir de las celulas asesinas na- Seleccion de la respuesta linfocitaria adecuada . I .os cont-
-act Mantes>
turales (NK) . ( :u .u111() IC cstinlulan Cclulas \l; ntliriIMs Coil l)outCntcs (IC la, f)aCtcriaS t . la Ill)CraCl)1lt prccoz dc ci
11 .-12 () T\F, sc 1)r()dUCC 1 .1 lil)rratio)n oic intcrtcroim A lo clilas soil Ios factorcs mas lml)ortalttcti c11 CStc .Itillccto) . (.dada
su )CZ, cstC p(lCde aCtiXar .t Ins macrOLagos . Fate )ja illdcl)Cn tipo) dc l)actcria CJCl-CC sus I)rillCil)a1CS cICCU)s adt Lit .uttes sollre di-
dicntc dc celulas l pcrmitc csplicar la incsl)cr :ttl ;t rcsistcncia do Ion tcl'ClttCS CICmCntos CICI siStcnla inlnunitario). Fsto pucdc scr dcbi-
stoics S( : 11) (illmunodcficicncia combinada grave, till defecto do a quC Cn I)rinlCr lugar cstc sistcnta dcl)e <clasificar taxononti-
tic la ntaduracicm tic los linfi)citos') frcntc a algunas infcccioncs, cantcntC ,, al organisms), tic forma title I)uCda poncr en marclta las
C()ns) las producidas poor Nstrria monruaforicnrs . lilncioncs cfccton -,is adccuaclas . La lil)craci()n tic citocinas per par-
te dc las bacterias tanthicn I)UCdC tencr importancia en esta fast de
Efectos adyuvantes . FI tcrntino adtu) .uttC proccdc del latin decision, coma sC czl)lica m;is tictalladantcntc cn cl capitulo 11 .
ndirrr')7rc- , yuC yuICYC LICCir atudar. Las rcspucstts mcdiadas por
Cclulas 1 c 11, ti -Cnte a los antigcnos solubICS administracios expc- Seleccion de respuestas inadecuadas. AIgunc)S nticroorga
rintcnttlntcntc Son nuis intensas Cu :utdo cstos antigcnos sc ad- nisnWa l)uedell utiliiar Slls I)r()I)icdldC, adtmantes pare dirigir la
ministran ntczclados con tontponcntcs bactehanos yuC acttian lCSI)ucsta iniminitaria cn una direction CCIuj)ocada. 1:s e)idente
coin)) ads- mantes . Fit la (i)lm-17 1,'.1 SC ntucstran(li)crsas sultan yuc la csisrcncia do propicdades atl\ Ll\,uttO se dCl)C .1 till pl-()CCS()
CidS yuC I)OSCCI1 Csta 1)rc)l)iCLIdd . El ads u) .u)tc do laboratorio ntc- atlaptatiso dcl hucsprti . Sin embargo, alg,unos microorganismos
jor conocido es el deno)minado) Lit tl\.utte ContpICto do hrcund, 1)uCLIClt utilizer este fenomeno pare alterar la inntunorregulaci(in,
qUC Col1SiStC en una suspension olcosa dc celulas inacti\adlS de inducicndo la aCtn-aCioll CIC una subpoblacii)n inadccuada do cclu-
.11rcobarfcr*ixnt fubcri 111n~iS, t- (]tic SC utilize torlnando una mull las I cola boradoras Ti l I . La cxistcncia dc cstc fcnomcno sc ha
lion coil la solucicm atuosa do :uuigcno . Probablcntcntc cste ticntostradu Cn till modclo de inleccio')n de ratones con cl protozoa)
ctccto rcflcja cl hccho do clue Las rcspucstas innttutitarias CsPcCi- parasite) Lcishmania major. Fn cstc modclo, la activacion tic las
ticas dc antigcno hall Cvolucionado en till cntorno tisular yuC CcluLts'FI12 conduce a la mucrtc del animal, micntras yue la acti-
contcnia prcviantentc estos componentcs bactcrlanos tarmaco \°acion do las celulas htll conficrc protccciom total (v-. cap. 18i.
Inmunidad frente a las bacterias M
Sindromes de shock. Cuando la lihcraci(in dc citocinas cs su- gunos anticucrpos dirigidos contra la superficie bacteriana scan
bita t . mask a sc pucdcn producir diterentcs sindromcs agudos capaccs dc bluqucar dctcrntinadas tuncioncs cscncialcs dcl o>rga-
asOCIados a ICSiOlICS tiSUlareS, algunos dc: Ios CLINICS pucdcn rc- nismo, C0111o la uni(in a CtlmpnCJt05 transportadorcs sic hjcrro o
Sultar tatalcs . la in gcstit'm dc nurricntns (fiq. 1,-.5).
Sin embargo, la funci6n mas importantc dc Ios anticucrpos
Los anticuerpos proporcionan un mecanismo en las respuc,,tas inntunitarias frcntc a [as bacterias que not pro -
protector especifico de antigeno duccn toxinas cs dirigir al complemento para clue actuc contra
I .a importancia dc Las intcraccioncs cnlrc Lts bacterias ~ Ios :utti- cllas. Incluso Ios organismos capaces dc rcsistir la %ta alternatixa
cucrpos con resl)ccto a la protcccion c1cl huesped depends del i innata ; \ . 111.1", adclantc ) suft- en Icsioncs inducidas por cl com-
mecanismo do patogcnicidad. Esta claro quc los anticucrpos c1c- plownto cn presencia dc anticucrpos, o al mcnos quedan recu-
scrni)Cnan un papcl CscnCial en las rcspttestas firntc a las toxinas bicrtas con producers dc C'3 quc tacilitan la tijacioin y la ingestion
bactcrianas . \cutralizan la toxina difterica impidicndo quc SC una pcrr parts dc Ios tagocitos ' ftgs. 1'.6 \ 1 -. :'}. Los antICUCI- 110S ciuc
:t sus ccltdas diana . Dc la misma forma pucdcn bloqucar toxinas lijan cl complemento con mas cficacia cn Ios scrcs humanos son
quc actitan a niscl local cnzimas dcgradantCS dC la matrix C.x IgCil, IgCr3 C IvNI . ],as clascs dc inntunoglobtdinas quC I- CSCn-
tracclular f quc Sc Contportan como a,,cntcs promotorcs do la di- tan motor atinidad por Ios receptores tic Fc son IgUI C I"G3 .
seminaci(in i, as] conirr intertrrir cn la mersilidad unicndosc a Ios
flagclos .
Una funcion jmp0rtantC quC suck scr Ilcsada a cabo pcrr la
IgA de sccrccion ii IgAs, s . cap. 31 CS jmpccijr la uni(Sn cntrc las Efectos de los Ab y el complemento sobre la velocidad
bacterias t [as celulas epitcliales dc las supcrficics externas s- nul- de eliminacion de bacterias virulentas de la sangre
cosas. Por cjcniplo, los anticucrpos fircntc a las proteinas 41 do Ios
cstrcptOCOCOS CIcl gr- trpo A conficrcn innurnidad espccifica sic tipo
supervi- 100 -
trcntc a la taringitis cstrcptococica . I'ambien cs probable quc al- vencia bactenas no inmunidad
de las recubiertas innata
bacterias 10
Funciones antibacterianas de los anticuerpos bacterias

recubiertas de inmunidad
Ab en ratones
con deficit del adaptativa
anticuerpos frente complemento
a las fimbrias,
los acidos
lipoteicoicos
y algunas capsulas 4~6
bacterias _
Z recubiertas de
1 Ab ratones
los Ab induces lesiones los Ab bloquean horas normales
on
mediadas por el mecanis. de trans orte
L-
complem. en las proliferacion receptores (p. ej .,
bicapas lipidicas Fig. 17 .6 . Las bacterias no recubiertas de anticuerpos son
de organismos Payra lot compuestos fagocitadas con bastante lentitud (a no set que se trate de una
externas de bacterias quelantes de hierro) -
gramnegativas cepa concreta capaz de activar la via alternativa del complemento) ;
una vex recubiertas, la adherencia a los fagocitos aumenta
~los Ab frente a las considerablemente . Esta adherencia es algo menos acusada en los
proteinas M y - animales privados temporalmente de complemento.
los anticuerpos
las capsulas evasion de celulas`
facilitan la opsonizacion fagociticas neutralizan los agentes
inmunorrepelentes
a traves de los receptoresi - - i
de Fc y C3
Interacciones entre las bacterias y las celulas fagociticas
bacteria fagocito
los anticuerpos
los anticuerpos frente neutralizan Ios factores
alastoxinas toxicas - , invasivas~ y enzimas de C3b CR1
las neutralizan diseminacion -,-
(p . ej., hialuronidasa) iC3b ; ~ CR3
iC3b I p150 .95

Fig. 17 .5 . En este diagrama se enumeran las fases del proceso de MBP C1gR
invasion bacteriana (azul) y los efectos antibacterianos de los i
anticuerpos (amarillo) en cada una de esas fases. Los anticuerpos anticuerpo receptor de Fc
frente a las fimbrias, el acido lipoteicoico y algunas capsulas
impiden la union de la bacteria a las membranas de las celulas
huesped. Los anticuerpos induces lesiones mediadas por el oligosacaridos lectinas
complemento en la bicapa lipidica externa de las bacterias
lectinas oligosacaridos
gramnegativas. Los anticuerpos bloquean directamente proteinas
de la superficie bacteriana encargadas de captar y transportar
hasta el interior de la bacteria moleculas beneficiosas para la Fig. 17 .7 . Existen diversas moleculas que facilitan la union de
misma. Los anticuerpos frente a las proteinas M y las capsulas los organismos a la membrana del fagocito . La ingestion y la
opsonizan a las bacterias y facilitan su fagocitosis mediante iniciacion de los mecanismo", destructores adecuados dependen
receptores de Fc y C3 . edemas pueden neutralizar los factores de la naturaleza exacta de la union. Observese que con la
bacterianos que interfieren con la quimiotaxis o con la fagocitosis . excepcion del complemento, los anticuerpos y la proteina
Las toxinas bacteriana", pueden ser neutralizadas por anticuerpos, fijadora de manosa (MBP), que son moleculas procedentes del
al igual que los factores de diseminacion que facilitan la invasion huesped que se unen a la superficie bacteriana, los demas
(p. ej ., destruyendo el tejido conjuntivo o la fibrina) . componentes son moleculas constitutivas de las propias
bacterias.
I11f11Ufliclad frente a las bacterias y los hongos
Las bacterias patogenas pueden eludir los efectos anlplificando~ aun nlas la acticacicin tic ( :3, o pucdC scr inactk-a-
nocivos del complemento (to por los tactores H o I . Parccc quo: capsular quc conticncn
] .is
All-'1111,1N cal,sulas baCtcrianas actic,ul nlu\ dchilmCntc la tja al grantics cantidacics do acido sialico {tomo las mcnlhranas cclula-
ICrn :IMA Llul . 1,78'} . Adcncas, LIS largas tadcnas lateralcs fantigc rcs clel hucspcd ;I pronnUCtcn csta intcraccion con H c I . Ncisscria
nor () ) del ITS bactcrian(r pucdcn fijar ( .3t) a una distancia dc la IIII'll inaitidis, li. coli KI' los cstrcptococos ciel grupo B rcsistcn
bicapa lipidica denlasiado grande coin( para Clue puccla pacer to% efectos del complemento dc Csta forma . La proteina 11
d ;ciur alguno a Csta ultiml . De la misnla forma, los organismos tic los cstreptococos del grupo A actua conlo aceptor del ftctor 11,
granlncgatisos con supcrticic lisa i hsschcrichia coli, Salmonella con to Clue SC potCnCia la disociation tic ( : ;1113 . Estas hacterias
spp., RscudontortIISSpp .) Sc trnCII al complcjo litico ( :Sb- ('9, pcro tanlbien po5CCr1 url gen Clue codifica tma (:5a proteasa .
sc dcsprcndcn rapidanlcrnc del nlisnlo .
( )tros organismos imitan los nlccanisnlos yuc inlpidcn la ties- La mayoria de las bacterias son destruidas
truCCion tie las celulas del hucspcd por cl contplenlento . ( :uando finalmente por los fagocitos
('311 SC unc a una superficic pucdc intcraccionar con cl factor B, ( .onto Sc ha indicado anterioornlentt . llgwn,ls hattcrias, s hre
todo gr;urtnc ,,atjsas, son dcstruidas djrCCtarllCntC por cl sistenl,I
tic] conlplcrncnto . Tanlhicn cxistcn datos yuc indican Clue algu-
nos organismos, fundanlcntclntcntc granutcgatitos, hucdcn scr
cicstruidos por Cl nlcro Contact( Coil celulas NK, o inCILINO Coil
celulas 1 citot6xicas f 7 ( i . Probablenlentc, los mecanismos in-
Formas de evitar lesiones mediadas por complemento ductorcs dc la lisis dc nlenrbranas con yuc estate dotadas estas
celulas i\ . cap . I I 1 cjcrccn su &cto sohrc la bicapa lipidica cx-
TCr'na tie los organismos granlnegatn'os ell cstc proccso .
complemento
~;rn activacinr'r Sin embargo, La mayoria tie ]as bacterias son destrnrdas por
los fagocitos . Este proccso consta dc carias Eases (\ .. .hit. 1 .15) .
QuimiOtaxt's . L (s. t(-r ill><> mitC . 1 atteri ;uu s umxr t-ulct - Loth
Plic i yuc cs quinliotactico para Ios Icucocitosl, los productts del
capsula conlplenlcnto corno (-:5a v las yuimiocinas \ citocinas libcradas a
nicC1 local atracn a I()s fag()ciros I\, cap . 51 .
: :iu : .urn : :a
pared celular Union del fagocito al organismo. Esta CS una intcraccion im-
pon - tante dr la yuc pucdc dcpcnder si ;t continuacjou se produce
la ingestion, si tiur :uttc la nlisllln se pollen en nlarcha Its [lie-
canisntos dcstl-uctilos . La union SC pucdc Cstableccr por medio dc
].Is SiguicntCS nroleculas :
" I,ectinas presentes ell el organismo, conlo por cjcnlplo la
Iectina fijadora de nlanosa dc las linlbrias dc E . coli.
" Lectinas presentes en el fagocito . p.n cste scntido soil cspc
cialntentc inlportantes Ices rcccptorcs tie] complenlrnto ( :R3 y
p150 .95, asi conlo la nlolecula rclacionlada I .NA-I ((antigeno
Icucorcitario flrncional 1, un ntediador do la adllcrcncia inter-
celularl, Clue prcscnta multiples puntos do union para ditcrcn-
tes sustitucrCntes carbollidratados . Tocias estas nlolcculas sc
uncn a Ices P-glucanos o al ITS o endotoxina de las bacterias
granlnegatil as .
Conlpletnento dcpositado sobre el organismo nlccijantc la
via clasica (r la alternatica . Rccicnicrncntc sc ha dcscuhicrto
yuc Cl conlplcnlcnto tanlhien sc pucdc unir a la protcina tija
flora dc nlanano prcscntc ell CI sucro, Clue a su s -ez prcscnta
afinidad porr to ,, rcccptorcs tic ( .Iq .
secreci6 °, dcr proteinas Receptores de Fc sobre el fagocito, yuc SC uncn a los anti-
ausencia de union Clue acturir , :cmin ,;enuelos
1
CuCrp(rs fijados a Las bacterias i t . .tiq . 17.,?) .
a la membrana
Alllllhhl~ d1&h~ -146- 14"
Inicio de la ingestion . l a uni()Il (let organisnlo a un receptor
dc la mcnthrana del ncacroftgor no sicnlhrC c0nt1CSd su ingcstj(in .
Por cjcmplo, las particular dc zinlosan (proccdcntcs tic let'adttras,l
sc: linen :1 los rnacrotagos a tralcs dc una region tipo Icctina per-
Fig . 17 .8. Las bacterias evitan los efectos nocivos del tencciente a ( :1(3 r capaz dc reconoccr glucanos, sicndo ingeri-
complemento de diversas maneras . 1) Mediante una capsula o das a contjrlnacl(lrl, micntras Clue en cl caso dc los critrocitos re
cubierta externa Clue impide Clue se active el complemento . 2) La
superficie externa puede estar dispuesta de tae forma Clue los cuNcrtos coil i( :3h no OCUrrC to n1ISnlo, aunyue I( .J11 tutlhien SC
receptores de complemento de los fagocitos no puedan acceder unc a CR3 .
al C3b fijado previamente . 3) Pueden expresar estructuras
superficiales Clue impiden la union a la membrana de los Inicio de la actividad antimicrobiana . AI igual Clue la union dc
complejos liticos (CAM) . 4) Pueden existir enzimas unidas a la
membrana capaces de degradar el complemento fijado o de un organisnlo a ton rcccptorcs tic nlcnlbrana no inlplica yuc sea in-
hater Clue se desprenda de la misma . 5) La membrana externa gerido, ,it ingestion t :ullpoco garantiza Clue se cicscncacicncn Io%
puede see resistente a la insertion de los complejos liticos . corrcspondientcs nlccanisntos cicstructorcs . Por cjenll)lo, losinia
6) Pueden secretar proteinas Clue actuan como senuelos y hacen
Clue el complemento se deposite sobre ellas, y no sobre la pscudotubcrculosis induce Su propia ingestion, pcro cl producto
bacteria . de tulo dc sus genCS nloniula las uila1CS gcncradas durantc la in
gcstioin dc tae forma yuc no sc inicia cl proccso dcstructito .
Inmunidad frente a las bacterial
Las celulas fagociticas estan dotadas de multiples tixidad antirnicrohi,uta rcducida . Los macrofagos tisularcs no con-
mecanismos antibacterianos ticncn peroxidasa, por to quc cn cllos no sc producer las rcac-
Unit tci qec un (trganisnut ha xido ill"Clid() 1101 - LM so ciones en las clue inter icnc csta cnzirna.
ntctido a una seric etc proexsos yuc ficncn per objcto su liCSe'tlCCi(in .
Compuestos reactivos del nitrogeno (CRN). :1 tras es dc csta
Algunos mecanismos destructivos estan mediados cia ~f(rf . 171f1 i sC gCncra oxido nitrico l \()1, yuc Cs t(ixlco para
por el oxigeno Lis hactcrias . Ias celulas tum(rralcs . Para quc cstc mccanismo sc
Compuestos reactivos del oxigeno (CRO). Fsta t i .t sC basa aCtixe (iptimamcntc, los macrofagos dchcn SCI- cs6mul.tdos por
cn una cnzirna prcscnte en la ntentbneta dc I(ts tagocit( title rc- IF\y ell prcscncia dc T\F, sicndo este ultimo i( :rmpuCSt(t cl quc
ducc cl oxigeno (0 ~ a ani6n supcr(rxid(r C " (, ), un ('1() con dcscncidcna la reacci6n . Este pucdc scr cl mccanismo yuc permitC
propicdadcs uixic;ts . A su s'ez, CI suprr<ixido genera otros ( :R() a los rnacr6tagos merinos dcstruir las rnic(~bactchas, micntras yuc
(fq. 1'.9). Las celulas tic los pacicntes con cntcrntcdad grantdo rcsulta macho mas difiCil c(mseguir quc los macr(itagos humanos
matosa cronica carecen dc cstc mccanisnto, por to yuC II() Soll Ca produzcan cantidatics significatitas dc N() v para conscguirlo sc
paces dc dcstruir algunos microorganisntos i,`~ . ~!rl . 21 .16 ; . Ia cn- ncccsitan n1UChos CSCimtrIOS, corno la cxl)osici()it a citocinas c cl
fermcdatt sc caractcriza por la aparici6n do Icsicmcs intlamatorias entrccruz:unicnto tic ('D23, un receptor de IgE . !siediante in-
cronicas en las clue SC CnCUCntran implicados organismos piogc- nttmohistoquimica SC pucdc cicmostrar tiuc a xcccs los macrofa-
nos, corno los cstafilococcrs . En presencia do peroxidasa, csta via gos present" en locos inflamatorios humanos produccn la sinta-
condtlCC :t In produCCi(in tic COMPUCSCos toxicos parccidos a los sa del oxido nitrico inducihlc \()Si), pcro prcscntan I isclcs nttlt
quc Contiene la Icjia I't1f 1 .'.91; por cllo los ntonocitos dc Ios in- bajos dc tctrahidrohioptcrina, un cofactor Cscncial cn la lin'nttcion
ditiduos coil deficit dc miclopcrozidasa pueden prcscntar una ac- (ic N().
Actividad antimicrobiana dependiente del oxigeno
1. independiente de peroxidasa Fig . 17 .9 . 1) Una enzima de la

membrana del fagosoma reduce el
oxigeno a anion superoxido ( "OZ ) . Este
anion puede dar lugar a radicales
hidroxilo (-OH), oxigeno singlete (Ag O,)
y peroxido de hidrogeno (H z0)todos
ellos potencialmente toxicos. La fusion
lisosomica no es necesaria para que se
produzcan estas reacciones, sino que
estas se producer espontaneamente
catalasa procedente tras la formation del fagosoma .
de los peroxisomas 2) Cuando se produce la fusion
lisosomica, la mieloperoxidasa puede
penetrar en el fagosoma . La
mieloperoxidasa (o en algunas
ocasiones la catalasa de los
peroxisomas) ejerce sus efectos sobre
los peroxidos en presencia de haluros
(sobre todo yoduro) . Como
consecuencia se generan mas agentes
oxidantes toxicos, corno los hipohaluros
(HI0, HCIO) .
La via del oxido nitrico
1 2
" E- -----
L
IFNy4MML- ----L: TNF
Fig. 17 .10. La oxido nitrico sintetasa inducible (NOSi) cataliza la

j reaction entre el oxigeno y el nitrogeno guanidinico de la
oxido nitrico L-arginina, en la que se produce oxido nitrico, on producto toxico
para las bacterial y las celulas tumorales. La toxicidad puede
aumentar por las interacciones entre los productos de la
reduction de oxigeno, con formation de peroxinitritos . Para esta
IONS con tetrahidrobiopter ni reaction es necesario el cofactor tetrahidrobiopterina . El IWe
murino activa la via (1), y la sectrencia de reacciones es
desencadenada por el TNF (2). Los estimulos que determinan la
liberation de NO en los macrofagos humanos son mas
complicados y suelen implicar enlaces cruzados del CD23 de
membrana . En ocasiones los macrofagos humanos pueden
expresar NOSi, pero contienen escasa tetrahidrobiopterina, de
forma que una liberation maxima de NO puede exigir
interacciones con otros tipos celulares .
Inmunidad frente a las bacterias y los bongos
Los mecanismos destructivos independientes del oxigeno o) acidos Ilipollalosos, rCSpcctis anlentc . Partc dc csta
del oxigeno tambien pueden ser importantes actin idad PUCCIC scr dcbida al NO, pCl-o ha% n1tlchos organismos
PUC(IC que Catos mecanismos scan ntis inlpon - cantcs do to yuc SC quc tambien son dcstruidos cn condiciones anacrohicas, to que
pcnso cn un principioe . Las cclulas prOCCdcntrs dC indisi(luos con indica clue Cxistcn otros MCCanisnlos adicionaICS . Sc conoccn al-
cnlernlCdad granulonlatosa croinica o dc pacicntcs con deficit dc gunos Lie cllos .
mieloperoxidasa son capaces de dCStl- tllr a IIILICha5 organismos,
aun(1uc Cstas CCIuLts no PLICCcn producir conlpucstos rcactisos Proteinas cationicas con propiedades antibidticas. Las de-
tensilla, soil peptidos cationicos dc 30 ; ; .ullin(ricidos ricos cn
cisteina s, argjnina, que SC hall (iCtCCtad() cn nlacrolap,s dc cone-
jo y cn polinl(erlulludcarcs ncutreifilos lulnlanols, cn los quc Cons-
Mecanismos que intervienen en la destruccidn de las bacterias
titus Cn CI 30-5W., de I:ts promnas que contiClICn los granulos . Dan
lugar a la formacion dc canales ionicos cn las hicapas lipidicas. Su
2 cfectis idad es maxima a pf 1 7,0, por to clue cs prohahle quc actucn
en Las fasts innlcdiatanlentc posteriolrCs a la tormacioin del fagoli-
sosonla, antes de clue Su contenido se acidifique 1hq . 1711) . las
pH CRO
detcnsinas dcstrutcn organismos nluc di\crsos, entrc los quc SC
proteinas
cationicas Cnc(rcntran .1tap1?rlocociusaun-rrs, Rscuduninnasaerarginosa, F. odi.
7,0 C;Yptococcus noi in-mans y el virus rccuhicrtoo del 11CI-PCS simple .
I
l .znthien exisicn protcinas cationicas con o tros pI I optinlos, como
enzimas la catCpsina G . la azurocidina, anlhas rclacionadas con la clastasa
lisosomicas
exposicion al anion s, actisas fi-cnte a bacterias grantnegativas ; su actividad antimicro-
superoxido hiana no time rclacicin AL una nom su actisi(ia(1 Cnzinl :itica .
durante
la fagocitosis
Otros mecanismos antimicrobianos. 'bras la fusion lisos(inli-
ca sc produce una clcvacion pasajcra del pH antes dc que sc pro-
Fig. 17 .11. Durante el proceso de fagocitosis tiene lugar una durca la acidification Idisnlinuci6n del pH' del contenido del
exposicion inmediata a compuestos reactivos del oxigeno fagolisoson1a . FSto secede ell cl plaza dc 10-15 minutos . La den
(CRO) (1), to cual a su vex provoca una elevation pasajera del pH,
periodo durante el cual las proteinas cationicas acttian con mayor truccion dc algunos organismos pucdc scr dcbida a la propia aci-
eficacia (2). AI reducirse mas tarde el pH, debido al bombeo de dificaci6n, aungUC cs nlis probable quc cstc rclacionada con el
iones H` hacia el interior del fagolisosoma, las enzimas hajo pl I optimo dc algtmas MAIMS liSOSanIaICS . Cicrtos organis-
lisosomales con pH optimos bajos van siendo cada vez mas mos granlpositis ols pueden scr (1CStl- Llid0S [101' la lisazilna, clue cs ac-
eficaces . La lactoferrina forma complejos con el hierro libre,
pudiendo actuar tanto a pH alcalino como acido . tisa f -cnte a la capa de pcptidoglucano Cspucsta en la superficic
do estos organismos . Sc ha propuesto que otras sustancias, como
la lactoferrina (producto do los polinlorfbnuclearcs ncutrofil(nl,
tanlhicn inters icncn ell los proccsos dcstructis -os . I .a lactoferrina Sc
Line al hierro c impide clue pucda scr captado por [as bacterias, in
CIUSO a pH acido .;por cllo la actisidad antibactcriana de los poli-
morfonuclcarcs dcsaparccc cuando Sc aportan grandcs cantidades

de hierro j . Fs posihlc clue tiara clue actucn toxios cstos mccanismos
sea prccisa la fusion l.igolisos(inlica (hqs . 1 .7.11 1,7.12) .
Los macrofagos en reposo pueden destruir

organismos, pero estos procesos destructivos
pueden ser potenciados, activandose nuevos
mecanismos tras ell proceso de estimulacion
La actnacte?n si producc tra` la cxpoKlcl(~Il .1 lets 1,roductoes fill
crohianos \ .1 Los hntiocinas prooicdcntcN dc Lls cclulas T. 1)e la
misnla lin - nla, la inactjs- acion quc Se obscrsa cuando las cclulas
Soil cultivadas durante una scnlana sc pucdc contrarrestar me-
diantc los agentes estinlulantcs adccuad0S lhq . 1 -. 13) .
Algunos productos microbianos pueden activar a los

macrofagos sin que sea necesario el reconocimiento
Fig. 17 .12. Inhibition de la fusion de los lisosomas secundarios
por parte de los linfocitos
con fagosomas repletos de levaduras mediante la adicion de
cloruro amonico . Se incubaron macrofagos peritoneales murinos Fsistcn dix - erues productos Inicrohianos clue pucden activar di-
con naranja de acridina, clue se concentra en los lisosomas rcctanlenrc a los monocitos v los macrofagos, o activarlos in-
secundarios . A continuation se anadio levadura de pan, clue en dircctamcntc promoviendo la liberation dc citocinas por parte
la celula adopta forma de «agujeros- . Normalmente los
lisosomas secundarios se fusionan con los fagosomas, con to dc cllos nlismos o cie Lts cclulas NK . A coil tinttaCioll, Cstas Cito
clue el naranja de acridina penetra en ellos y da lugar a una cinas actkan a los tagocitos . F.sto va sc comcnt6 antcriormente
fluorescencia verde, amarilla o anaranjada, segtin su lp g . 231 I, cuando se explic() cl reconocimiento de las bacterias
concentration (1) . Sin embargo, en presencia de cloruro no dcpcndicntc dc fnlbcitos .
amonico la fusion no se produce, y los «agujeros- permanecen
oscuros (2) . Este bloqueo de la fusion lisosomica puede ser
utilizado por M . tuberculosis y algunas leishmanias, clue Las linfocinas activan aun mas los macrofagos
secretan amoniaco . Algunos polianiones, como el acido Para clue loos faL'ocitos sC acticcn toet .llnlente Sl1CICr1 SCI_ necesarias
poliglutamico o la suramina, producen este efecto . (Por gentileza las llrlf(1tlnaS que lihcran Ian cclulas I cn el cursor de las rcspucs-
del Sr . R . Young y del Dr . P . D . Hart .)
tas in vivo. La linfocina clue participa mas activamente en estc
proceso cs cl IFN-;- clue estjmula tanto los mccanismos destructi
vos dependicntcs dc oxigeno como los clue no to son . Tanlhicn
Funciones antibacterianas de los monocitos y macrofagos humanos
celulas no cultivadas durante 7 dias

bacteria tratadas,
dial 0 no tratadas tratadas con IFN
Fig . 17 .13 .En esta tabla se muestra la
Icstr . . :,n destrucc . no afectada capacidad de los monocitos y los
no macrofagos (procedentes de diversos
Salmonella typhirnuriurn destruccion (este efecto no
destruccion donantes) para destruir los organismos
Listeria monocytogenes destrucc . es bloqueado par los que se indican . Estas celulas tienen
glucocorticoides) capacidad intrinseca para destruir machos
Legionella pneumophila no destrucc . n o destrucc.
tipos de bacterias. Esta propiedad puede
destruccion (este efecto es desaparecer despues de una semana de
Nocardia asteroides destruccion bloqueado por los glucocorticoides)i cultivo, pero casi siempre es posible
restaurarla mediante tratamiento con IFN-, .
variable (cierta inhibicion del Esta claro que esta linfocina activa
crecimiento; capacidad de destruccion
no no diversos mecanismos destructivos,
Mycobacterium tuberculosis nula por las celulas de algunos
destruccion destrucc . donantes; algunos de ellos inhibibles mediante
el 1,25-dihi(iroxicolecalciferol
es mas activo que el I FN-,, ) glucocorticoides y otros no . Otros
organismos solamente son destruidos tras
Chlamydia psittaci destruccion no destrucc. destruccion la activacibn mediada por linfocinas,
mientras que hay otros que no son
Chlamydia trachomatis destruccion destrucc . no afectada destruidos en ningbn caso . Estos hechos
Chlamydia trachomatis tambien demuestran la complejidad de
no
biovar .lymphogranuloma destruccion destruccion estos mecanismos destructivos .
destrucc .
venereum
existcn datos yuc indicut yuc cn cstc proccso inters icncn IL-?, cl Los patogenos intracelulares se pueden
tactor cstitnulantc do [as colonias dc granulocitos-ntacr()tagos ((esconder)) en celulas con propiedades
C;,\I-CSF}, I NF ~' otros citocinas . Coma sc cxpfcu con mas dc antimicrobianas
tulle en el capituhi I(1, para yuc se icti(rn algunas funciones Cs Las celulas infectadas pueden ser destruidas por celulas Tc
prccisa la colaboracion snare (arias citocinas . AIILinoS ()ncutismos sr Pucdcn dcs ;urdLtr cn cl illtcri(,r dc to
Las linfocinas cjcrccn don ctcctos sohrc his fagocitos in viva : II(,(ite>s dcl Ilui'sPrd ]HC sC encucntren tl .titadt,s c, pl-CSCntCn
los atracn \ los actisan . La impctrtancia rclati\a (1c CSC(tS don Ctec anomalias tnctahulicas, o pucdcn sitar su ntucrtc cscapando dcs-
ton dificrc scgtin cl tipo dc organismo intplicado . Asi, en la in dc cl tagosoma al citoplasnta, comet LYstrria mouncitr`l7ores. (IIIC to
munidad trcntc a 1 .. ntouncYturirucs, yuc pucdc ser dcatruida can- consiguc liherando enzinras que re~mpcn la membrana dcl fago-
to por los monocitos corno por los ncutrotilos mcdiantc sun sonta . Otros organismos, coma :b1vtuhnctcrium h prac, pucdcn in-
mecanismos (icpendictaes dcl etxtgeno sits ncccsidad dc yuc estos ducir stt propia ingestion por parts dc celulas yuc normaltncntc
se N -can potenciade,s, cl efecto mas importantc es la itr.icchm de no actiian coma tagocitos y ticncn csctsa capacidad antibacteria-
las celulas hacia la lesion . Por cl contrario, cn cl caso dc .11 . trr- na . Los organjstn(ts ingeridos dc esta mancra ticncn yuc ser lihe-
Gertlllosis, (111C so[res -is -c en cl scno dc lets ncurrofilos c Ion nt(r rados de Cstas celulas para p(xICr ser capturad(ts p(tr los lagocitos
nocitos, cl factor Cscncial es la actinaci()n dc las celulas . recien actin ados o ser cxpucstos a otros mecanismos bactericidas .
Las celulas'I ( son Capaccs dc Ilc\ar a cah() csta misi6n mediantc
Los macrofagos humanos y murinos son diferentes la (lestrucci('m dc [as celulas infectadas . Por cjcmplo, cuando sc eli-
EstC C s un hccho HIM - importantc, ca yuc nutdx,s dC le,s trabajos mina cl gcn dc la P_-nticrogIobLilina dc forma yuc [as celulas '1'( :
CxPCtimcntalcs sc Ilc\ all .t cal,o utilizando ntacritfagos mttrin(ts . Las no scan capaccs dc reconoccr [as moleculas C .PH dc class I, los s-
micobactcrias son all mien cjcntplo para comprcndcr la colltplcji- tones adquieren una gt;ui Susceptibilidad trcntc a .11. tubercuoosis.
dad dc cstc aSuntO . El IFNy puede activar los macrofagos murillos Estos hcche,s c(mcucrdan con la hipotcsis dc yuc las celulas -I-
dc tal forma yuc dcstrtttan complctamcntc a las micohacterias . citotoxicas cicscmpenall Lilt IMItel eselleial en esters Procesos .
Parccc yuc csto es debido a la .tcti\-acion dc la sia dcl (,xid(t nitri-
co . Sin ctrtbargo, los ctcctos dcl I FN-, sobrc los macrofagos huma- Las celulas T ; ei suelen ser citotoxicas y es posible
nos sc hmitan, cn cl mcjor dc his cases, a una ligcra inhibici(tll (1cl que destruyan celulas infectadas
crecimicuto dc .1-1. tuberculosis, Pudicndo dar lugar cn algunas oca C'na Bran pnthorci(in (1c celul .u T :oil rcccpU>rcs '1 '6 prolilrr .t Cn
si(mcs a un crecimicnnt significatisatncntc nta\or. Est(e pucdc ser prcsencia do alltit;cnos tMcterianos . AIgmtas suhpohlacioncs do
cxplicad(e por las ditcrcncias cn ht produccion dc NO cntrc diger- Cstas eclulas SC encuCntran Situa(fs en LIS supcrficiCS CpitChalcs
sas cspecies, scgull sc Cxplic(i uttcs (\ . /UT. 1 .-.Ifll . (( . cat) . 2 i . Por cllo, parsec prObabIC yuc (1CSCmI,Cticn :tlgiut pa-
POr otra I,artC, Las celulas I)turtanas ticnui algunas propicdadcs pcl en ]as rcNpucsras trcntc a las int*CCCi(ntcs, uutquc aiin n(, se
yuc net sc hall detectado en las Milks marinas . El IFN7 induce Cn sabc cual es . Suclcn posccr propicdadcs citot(-~sicus, por to que cs
los macrofagos Itum :utos la Cxpresi(in dc una I-hictroxilasa yuc con posible yuc destruvan celulas infectadas .
(icrtc :tl 2i hidr(exicctlccalciferol CN- itamina 1),1 circulantc inactjsvt
cn su nICtabolito actiso, CI 1,2,;-dihi(lroxicolccalciterol . Estc com- Algunas celulas tisulares pueden expresar mecanismos
PuCSto :tctisa los mecanismos antimicobactcrianos dc los macrofa- antimicrobianas
gos con mas eficacia yuc cl propio IFNy it . fin. 1-.131 . Algunas bacterias, omw ll. 14-1 It - , .tileie7cllel S'niuIIuttIhl shh . in-
s :isiv ;ts, Rickettsia 'v Clilamvdin, tamhicn I,uCdcn pcnctrar cn cc
Los patogenos eficaces hall desarrollado mecanismos lulus tisularcs ajenas al sistctna inntunitario . Canto se Ira indicad(t
para evitar ser destruidas por los fagocitos .utteriorntcllte, cstas celulas pucdcn ser destruidas por ]as M11-
Coma la ma(oria do lets orgallismos son (lcstruidtrs tinalmcntc [as 1( . Por otra parte, la acti\'aci('~n tie los fibroblastos mc(liantc
por los fat ocitos, no cs s(a-prendente que los patogenos eficaces IFNj pncdc inltihir CI CrCCimiCntO illtraCClular dc los organismos,
Itatan (icsarrolla(1o un .t scrim dc mecanismos yuc ICs pcrntiten c(i probablcmcntc mcciiantc mccallismos cn los yuC intCrxiene la Via
tar corrcr esta sucrte i \ . Ail. 1-.14i . dcl No, yuc no cs cxclusis-a dc las celulas l gociticas .
Mecanismos elusivos de las bacterias
Fig. 17 .14. Las bacterias, especialmente aquellas que

sobreviven en el interior de ]as celulas, han desarrollado sistemas
para eludir los mecanismos destructivos mediados por fagocitos.
1) Algunas secretan repelentes o toxinas que inhiben la
quimiotaxis. 2) Otras poseen capsulas o cubiertas externas que
inhiben la union al fagocito . 3) Otras son ingeridas, pero liberan
factores que bloquean la initiation de los mecanismos
destructivos. Algunas, como M. tuberculosis, secretan moleculas
que impiden la fusion entre los lisosomas y el fagosoma tras la
fagocitosis . Tambien inhiben la bomba de protones, que acidifica
el fagosoma, de forma que no disminuye el pH . 4) Tambien
pueden secretar catalasa, que elimina el peroxido de hidrogeno.
5) Los organismos como M. leprae poseen cubiertas externas
muy resistentes . M. leprae esta recubierto de un glucolipido
fenolico que inactiva los radicales libres . 6) Las micobacterias
tambien liberan lipoarabinomanano, que impide que los
macrofagos respondan a los estimulos del IFNy . 7) Las celulas
infectadas tambien pueden perder su capacidad para presentar
antigenos. 8) Diversos organismos (p . ej ., M. leprae) pueden
escapar del fagosoma y reproducirse en el citoplasma .
Finalmente, hay organismos (p . ej ., M. tuberculosis) que pueden
destruir al propio fagocito .
Shock por endotoxina Fig. 17 .15. La liberacion excesiva de

citocinas, en muchas ocasiones
desencadenada por la endotoxina (LPS)
de las bacterias gramnegativas, puede
00 / provocar coagulation intravascular
diseminada, con las consiguientes
anomalias de la coagulation,
alteraciones de la permeabilidad
I vascular, difusion de liquidos hacia los
71
LPS tejidos, hipotension, insuficiencia
circulatoria y necrosis hemorragica,
"1 especialmente a nivel intestinal . Se
muestran algunos de los pasos mas
importantes de esta via a nivel celular.
potenciacionen Las citocinas TNF e IL-1 inducen la
presencia de PAF expresion de moleculas de adherencia y
" i de tromboplastina tisular por las celulas
endoteliales . Estas provocan la
adherencia de las celulas circulantes y el
deposito de fibrina, respectivamente . El
adherencia agregacion quimiotaxis, factor activador de las plaquetas (PAF)
molecula a las celulas plaquetaria, production de poteneia estos fenomenos. En los
de adherencia endoteliales deposito de fibrina superoxido, modelos experimentales el shock puede
celular desgranulacion ser prevenido mediante la
administration de Ab neutralizantes
- fibrina frente a TNF, y reducido en gran medida
-- mediante Ab frente a la tromboplastina o
--- inhibidores del PAF o de la production
de oxido nitrico. Las bacterias
grampositivas tambien pueden provocar
shock, por ejemplo cuando se produce
"`- una liberacion masiva de citocinas tras
~~ la exposition a superantigenos
contraction (v . pag. siguiente) . IPDGF = factor
de la plaquetario de crecimiento Idel ingles
musculatura platelet-derived growth factor), que
lisa producen tanto las plaquetas como el
endotelio .)
Las respuestas frente a las bacterias pueden dar sensiblcs a ]as ICSiOr1CS tisularCS inducidas por Ias citocinas, como
lugar a lesiones tisulares de origen inmunitario ()CUrrc cn la rcacciont de Slntartztnan, solve todot cuaniot czistc si-
.
La secreci6n excesiva de citocinas puede provocar nTtiltancarnentc actinidad Lie las celulas Ti i 1 t Tit2 .
shock endot6xico En la . hrzttra 1 .-.1-sC ntttcstra un Cjent[Ilo dustratito Lie Ias 1-c
Fl shock endotto,sico, ihactcricinio,i al,arccC Cu,uttlot sc pi odIlCC laciones qLIC Czistcn Cnti-C I :t otturaleza Lie] organismo, la cntcr-
una littcracio n masita Lie citocinas, gcncralntcntc dchido a Ion pro- medad, las Icsictncs inmunotpatoloigicas quc Sc pr0duccn e las res-
ducats hactchanos quc se lihcran L1uruttc lots Cpisudi0s Lie haCtC pucstaS innmnitarias prc>tcctotr.u .
rictnia. El producto hactcriano Lluc da lugar al shock cndott()\iCo
con ntas trecttcncia es la cndottoxina I ]TSi Lie ]as bacterias gram- Nuevos aspectos de la inmunologia bacteriana
negatk ;ts, si hicn la hactcricntia potr hactcrias grampositicas puc- Los superantigenos act6an sin necesidad
de descncadcnar un sindrontc parccido . Pucdcn aparcccr ditcrsos de procesamiento y presentation previos
sintomas LILIC sttponcn un pcligro para la tida Lie] pacicntc, cntrc Fst,ts comltumcntis hactcr .ut(,s 11 .111 ' :do, ,icscollicrtos rcciCn
los qLIC SC Cncucntran fichrc, insuticiCncia Cil-CUlatotria, coal,ula- tcn)cnte, t sc dcnonainan asi porLiuc se Illicit dircctantcnte Ccs
ci6n intratascular tiiscminatla necrosis hcnutrrigiCa, yuc C(trt - door, sin proccsamicnto prc\io ;1 a kts regiones tariaitles Lie Ias
ducen finalrncntc a una insuficicncia multiorganica All, I--.15) . cadcnas ji f x'(1'1 do lots receptotres do antigeno Lie algtfas suhpo-
blacioncs Lie celulas 1, dando lugar a enlaces cruzados cntrc cstos
La reacci6n de Shwartzman consiste en una serie de recc11tores y Ias moleculas (TH Lie Ias Cclulas presentadonts Lie
lesiones tisulares inducidas por citocinas que aparecen antigcnos f (a'A ;I (c . hit . 11 .15) . En ccnISCCUCncia, todas Ias Cclu
en las regiones inflamadas y en la que no intervienen Ias T qLIC pctSCCrt CI pro dliCto gcnico \''/i adccuado sort actkadas,
las celulas T sin necesiLiati Lie yuc Ios antigenos scan procesados \ prescnra-
Shtc,trtvman othscrtoi quc cu :utdot SC in\CCtan onganisnun grant- dos en f01-nta Lie pcptidots en lots surcos do l :ts molcculas (TH,
. proceso sin cl cual not suck scr posiblc la acti\ icicin cic kts Cclulas h.
ncgatit o,s ell la picl do tin concjo t 24 horas dcspucs SC adntinistra
una SCgunda dosis, sc produce en diclta regicnt CutanCa un tcn6- Sc h:tn encotntrado supcrantigenots do cstc tipo ell lets cstafiloco
ntrno Lie necrosis licrilorrav Cots, cstrcptotCOCOS, rtticoplasntas \- otras cspccics . Not se sabc corn
do Shwartzman . Tantbicn obSCrcci title dos imcccioncS por via in- ccrtcza aril es cl significadot Notlogico Lie cue sistenta Lie adapta-
tratcnosa scparadas cntre si potr 24 horas protvocan una rcaccion ci6n Lie Ias hactcrias, pero unet Lie sus etcctcts othtios es la totziCidad
sistcmica qLIC StlCIC Cc tnsistir en una in,ufiCiCnCia Cil-CUl:tton-i .1 t, una dC6tada tie la litICracio>n naasira Lie citocinas \ linfotcinas pro\ ocada
necrosis bilateral de la cortcza renal . Sanarehi hahia obsenado 1101- I :t es6tttnLttiolrt sinnrltanCa tic una subpoohlaCiotn nuntcrosa do
tamhicn estc tcnoimeno, potr to clue Csta rcacci611 sc denomtina en celulas 1 . Parccc yuc ]as tosina% cstafilo cocicas qLIC loll lugar al
la actualidad rcaccion sistentica Lie Shwartzman o Lie S,tnarelli- sindronte de[ shock t6xicot f FSS l-I, ctc . : dcl inglcs toxic shock,
Schttartzrnan . Estas rcacciotnes tamhicn pucdcn it acrn»pariadas Sh-Mbrottrr tn.Vilt} lCtuan tic cstt manCra .
de necrosis pancreitica, hipofisaria, suprarrenal of intestinal . Adcmas
SC proxIuCCn CoragulaCi6n intrat :tscular discrninada y trcnnhosis . Las proteinas del shock termico (proteinas del estres)
Ell la actuahdad sc conoccn ntuchos otros orgaltisntos yuc estan muy bien conservadas y constituyen importantes
"prcparan ,, la picl Lie la misma titrnta, cntrc los quc se CrICLICntr:ut dianas de las respuestas inmunitarias
estrcptococos, micothactcrias, Hrtrmophiltts spp., corinchactcrias y Fuas proxcmas w cncuCntran ell todaS Ias celulas C11c.tri tas t 111-0
cl tutu Lie la Lacuna . FI contponcme actito Lie la intrcci()It intra- caritttas, Cn dondc dcscmpctian tunciomcs cscIlCiIIcs en cl cllsant
vcnctsa yuc desencadena la reacci6n cs la endotoxina f ITS i . En
los printcros estudios se implicoi al cndotclio, a la fibrina deposita-
. El fenomeno de Koch
da, a I,t aCUnrt1IaCicin t, d0granulaci6n Lie lots ncutr6filos t a Ias pla
quotas cn Ias Icsiotncs produCidas . Estot cs cicrto, pcro cn la actua-
lidad sc sahe qLIC lots principales mediadores son TNF(j, IFNy,
I1 .-12 c II. 1 l t . cap. I 1 ) . I.a imeccio'in dirccta Lie TNFu en zonas inoculation inyeccion
inflantadas f ntctiiantc la imcccioin prccia tic hactcrias i piot-oca tc- en la intradermica aparici6n
extremidad ' aparicion de antigenos ! de necrosis
nbntenots necroticos parecidots ; es probable clue cl FNFa intcCta
trasera de un de la lesion de en los dos
do cjcrza cl misnto etccto qLIC el qLIC Ilcga a tratcs Lie la circulacio'm cobaya de tuberculosa , M. tuberculosis, puntos de
tras la administracion iutr tia intratenosa do una d0sis do ITS. Mycobacterium 6-8 semanas inoculation
Este fenomeno cs cl motim del tipico esamenrt Itentorragico tuberculosis despues
qLIC aparccc en Ion nitios quc padcccn meningitis mcningoc6cica .

Cn primer episodic do bactericntia tla lugar a la formacioin Lie 111111
tiples puntos inflarnatorios yuc, en esc ntomcnto, todatia seta pc-
qucnos y no sc manificstan clinicantcntc, pcro soil cxtraordinaria-
ntcnte scnsiblcs a Ias citocinas . (atando sc produce un Segundo
cpisodio do hactcricntia do ntarorcs dintcnsioncs, I a Iihcraci6n tic
citocinas cs sufcicntc como para prat ()car necrosis en CSOS puntos .
Fig. 17 .16. Robert Koch observ6 clue la inyeccion de

El fenomeno de Koch consiste en una necrosis
Mycobacterium tuberculosis o de Ag solubles procedentes de esc
mediada por celulas T clue aparece en las lesiones mismo organismo en la piel de cobayas tuberculosos provoca una
provocadas por micobacterias y en las regiones lesion necr6tica tanto en el punto de inyeccion como en la lesion
cutaneas sensibilizadas tuberculosa original . Esto es debido, al menos en parte, a que las
reacciones de sensibilidad retardada frente a los Ag
Se trata tic unit respucsta nccrotica licme a Ciertots anm-,enos tie
micobacterianos pueden ser muy sensibles frente a la toxicidad de
Al . aria 1-otlosis quc file obscrt atla por printcra t-cz por Koch ell Cct- las citocinas, como se observa tambien en el punto de inyeccion
b:tt ;ts tuberculosos (litt. 17.16i . l'ucdc cstar rclacionada tom la tic- de LPS en la reacci6n de Shwartzman . Estas citocinas se ptreden
cross quc aparece tamhicn en [as Icsiones protpias de csta enter- liberar localmente en el punto de la inyeccion cutanea . En los seres
humanos clue padecen o ban padecido tuberculosis se observa
tnedad . EstC Icno -mten0 CS dCNdct, al armors cn parte, a la
una reacci6n parecida . Las respuestas al mismo Ag en individuos
lihcraci6n do citocinas cn una region crt la qLIC cxistC un pr'ctCCSO clue presentan pruebas cutaneas positivas por vacunaci6n
inflantatotrio mcdiado por celulas I 'l region tie hipersensibilidad Lie con BCG no suelen dar lugar a fen6menos necr6ticos.
tipot retardadct : t. cap. 26 1 . F;stas regiones soil cxtraordinarianicnte
Inmunidad en algunas infecciones bacterianas importantes 1lticosis stiperticiales : son producidas por unos Bongos donor
nlinados dcrtnatoofitos t. silo suclcn atectar a Ios contponcntcs
principales mecanismo,, yucratinizado, c incrtes dc la picl, cl cahcll() y las wias .
infection patogenia
de defensa :Mitosis subcutancas : tra, un traunratisn10, 10% 11(ngOS sapro-
titon 1uc(ien d .11- lu, .1rciulos
.1r a no>ciulos~ 0 tilcrras ctYinicas en Ios tell
Corynebacterium faringitis no anticuerpos dos suhctltancos, cono en la cromomicosis, la csporotricosis t
diphteriae invasiva ; toxina neutralizantes cl micctonrt .
Mitosis respiratorias : los hongos saprofitots del suelo protiu
cen intccciones pulnionarcs sul)Clinic ;l, 1) agudas (quc no se
enteritis no anticuerpos neutralizantes
Vibrio suelen discniinar l o lesiones granul(n1,luos;u, tonal, por ejem-
invasiva ;toxina y bloqueantes de la
cholera, plo, la histoplasmosis o I ;t coccidioidomicosis .
adherencia
" Candidiasis : ( :anfida albiran un organisnto conlcnsal inn
nasofaringe destruction mediante uhicuol causa intccciones supcrficiales (raranicnte sistcnticis)
Neisseria
~bacteriemia anticuerpos y complemento tic la picl v tic las ntcnihranas nlucosas .
nleningitidis
-meningitis litico ; opsonizacion y
(gramnegativo) ~endotoxemia fagocitosis
Parece quo la base de la resistencia
opsonizacion mediante es la inmunidad mediada por celulas
Staphylococcus invasion local anticuerpos y 1-1s intrcticnc, Cut.inC .t, hr0duCid .l, 1,((r 1u11g((, suelen ,Cr tIC t:(
aureus y toxicidad complemento ; destruction
(grampositivo) cutanea, etc . ractcr autolinlitadoo, cstandoo luni,ld,I Lt rccuperacio ll coil ulla
por parte de los fagocitos
ligera rcsi,,tencia a la rcinteccioin . Parece clue la resistencia quc
invasivo, provoca se ohscrva cs dchida a tin fcnonieno tie naturalcza cclular, to
Mycobacterium inmunopatologia, clue los pacicntcs dcsarrollan hipcrscnsihjftlad dc tipo retardado
tuberculosis ~toxico? ~activacion de los ftipo I\'} trcntc a los antigcnos tungicos, N la atucncia dc cstas
macrofagos mediante rcacciones se asocia coil infecciones dc caracter cr()nico . La in-
citocinas procedentes
invasivo, ocupacion de las celulas T? niunidad nlcdiada por celulas T tamhicn esta iniplicada en la re-
Mycobacterium
leprae de espacios y/o sistencia frente a otras infecciones fiingicas, 1a quc en algunas
inmunopatologia ocasiones dicha resistencia puccle set - transtcritia hor nledio de CC-
Inlas T . Sc CITC quc [as celulas Tti lil,cran citocinas quc actilan a
Fig. 17 .17. En esta tabla se muestran ejemplos de como es Ion macrotagos para quc ticsti-Man Cl 11011,;0 Aff . 1 x.18) . En las
posible predecir el mecanismo protector que se utilizara mitosis respiratorias se obscr\'a a Feces tin cspectro clinico pare-
conociendo el organismo infectante y el mecanismo de la cidol al dc la lepra (v . cap . 26) . Las alteraciones fisiologicas que
enfermedad .
protocan los tarntacos inmtut0sulprcsorcs c las dc la flora habi-
tual yuc 1)1-01 ocan Ion antihioticos pucden predispoller a los indi-
tidu()s frente a ] .is infecciones int ;ui,as polr Carulida . Estas
hl .Ijc, plcganlicnto~ t transport, dc otras n101cculas . La cxprcsi(n dc intccciones tamhicn son frecucntc,, en Ios pacicntcs con innutno-
cstc tillo tic nlolcatlas aunicnta cuando las celulas son expucstas a ticficicncias (innuutoticficicncia conihinada grat-c, aplasia dc timo,
tcnlpcraturas supcrioi-cs a [as normalcs )o a taros tipos dc cstrcs ;l, SIl)A, etc . I, to que indica yuc Cl sistcma innttuiitino es uno dc los
to clue t1CnTUcstra yue sail capaccs dc cstahjlizar la estructura tic niccanisnios yuc nianticnc confinados a los hongos en las zonas
wras protcinas . Sots SCCuCncias dc ;uninoacidos cstan nrut hien en que se alojan conic organisnios coniensales .
conscrtadas, v en la actualidad se ,ospcclia quc ] .Is protcinas del
,,honk termico t1acterianas pucden cstar rclacionadas con lots lcnol
mono,, autoinnutnitarios, dodo sit grail parecido con las protcinas
corrcspondicntcs tie origen humano . Parad6jicanientc, pc,,e a estc
parccido con las protcinas del hucspetl, parcce yue ]as protcinas del
shock termico dc origen bactcriano soil dianas importatitcs ell ],is
respuesta,, detcnsitas del hucsped trcntc a nntchoos organisntos ill-
fCCCiOSOs . l)csde un pinto dc vista e\ -olutivo estc Iiedto no cs ilo-
,Cico, 1a yue Si CI hucspetl posec celulas T capaccs dc reconocer
ciertos cpitopos hien conscr\ados dc [as protcinas del shtick tcr-
micol, C,tts celulas T Cstaran capacitadas para detector prictica
ntente cualtluicr pathgcno al clue sc cnti-cmen .
INMUNIDAD FRENTE A LOS HONGOS

Fig. 17 .18 . Participation de las celulas T en las respuestas
Existen cuatro tipos de infection flingica inmunitarias frente a la cromomicosis . Cromomicosis
tie ,,11,0 rclatkamentc pono acCrca tie lots nict .misnion csactos de (mitosis subcutanea) con celulas fiingicas pigmentadas (c) en el
la, rC,l,uC,t .1, innutnitaria, trentC a la, InICCtI(11C, fiingicas, hero interior de celulas gigantes (gc) de la dermis de un paciente . La
zona esta rodeada por un infiltrado en el que predominan celulas
sc crcc yuc en to fimdantcntal son parccitlos a los yuc sc ohscr\ an mononucleares . En la parte superior de la fotografia se observa la
en les reacciones Irentc a Las intccciones hacterianas . Existcn olio capa basal de la epidermis (e) . Tincion hematoxilina/eosina, x400 .
trot tipos difercntcs dc infecciones fiingicas bananas : (Por gentileza del profesor R . J . Hay .)
Inrnunidad frente a los hongos
Tambien esistcn datos quc indican yuc los polintorlunu- duccicin dcl oxigcno son capaccs do dcstruir las Icvaduras N las
deares ncutrdtilos intervienen en la defcnsa trente a algunas hitas con una cfic ;tcia proSzima a la norntalidad JF`7 . 1 .2f11. Sin
mitosis rCSPiratoriaa, coma la mucormirosis (A9 . 1719,1 . Fs cnilbargo, cn las rcaccioncs frcntc a C:rvptncoccussi sc activa la
posihlc yuc las protcinas catioSnicas jdctcnsinas : v. h g. 235h via dcl ozido nitrico, por to yuc CS posihlc yuc cstc mcc.uusnto
cjcrz;ut una importalltc protcccicin frcntc a los hongos, ya quc tcnga importancia cn la dcfcnsa frcntc a otros muchos hrm-
los fagocitos do los pacientes con defcctos cn las vial do rc- gos.
Fig. 17 .19. Participaci6n de los neutr6filos en las

NW .r- o respuestas inmunitarias frente a la mucormirosis . Corte del
st.-.
r
pulm6n de un paciente con mucormirosis (infection oportunista
%
~~ . 4 ed. -9 l9F r :. "
~ . que afecta a individuos inmunodeprimidos). La reacci6n
inflamatoria esta mediada casi totalmente por
v polimorfonucleares neutr6filos que rodean a las hifas del hongo.
Esta enfermedad es especialmente frecuente en pacientes
neutropenicos . Tinci6n con plata, x400 . (Por gentileza del
profesor R. J. Hay.)
I. Y, s4 4 f± ..
Destrucci6n de hongos por monocitos y macrofagos
procedencia de los monocitos/macrofagos
organismo enfermedad
deficit de
normal granulomatosa
mieloperoxidasa
cronica
Candida destrucci6n destrucc . a veces destrucc, a veces

albicans
Candida
destrucci6n no destrucci6n desconocido
parapsilosis
Criptococcus destrucci6n
destrucci6n desconocido
neoformans
Conidios de
Aspergillus destrucci6n destrucci6n desconocido Fig. 17 .20. Muchos hongos son destruidos por los monocitos o
fumigatus los macrofagos . Las celulas procedentes de pacientes con
enfermedad granulomatosa cronica o con deficit de
Hifas de mieloperoxidasa tambien son capaces de destruir a los hongos, to
Aspergillus destrucci6n destrucci6n desconocido que indica que en este proceso intervienen mecanismos
fumigatus independientes del oxigeno.
~De clue mecanismos antimicrobianos distintos " ~Como se puede determinar que papel desempenan
disponen los fagocitos? el complemento y los fagocitos en la destrucci6n de
los diferentes microorganismos? ZQue tecnicas
~Que papel desempena la gran cantidad de flora
geneticas o moleculares se pueden utilizar para
intestinal en las enfermedades inmunitarias?
descifrar los sistemas que permiten a dichos
~C6mo pueden alterar las bacterias los procesos organismos eludir estos mecanismos efectores?
celulares de los fagocitos para evitar ser destruidas
" ~Que papel desempenan las citocinas en la activacion
una vez que han sido ingeridas? Ponga ejemplos de
de los macrofagos que conduce a la destruction de
estas tecnicas de evasion .
las bacterias fagocitadas? ~Beneficia siempre al
huesped esta activacion?
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Inmunidad frente a los protozoos
y los helmintos 18
Los parasitos infectan a muchos millones de Los parasitos eluden las respuestas inmunitarias del
personas . Suelen ser especificos de tin huesped huesped de diversas formas . Algunos sacan provecho de
determinado, y la mayoria de ellos causa infecciones de tipo estas respuestas, aunque la mayoria de ellos interfiere en
cronico . Muchos son diseminados a traves de vectores las mismas .
invertebrados y presentan complejos ciclos vitales . Sus N Las infecciones par helmintos estan tipicamente
antigenos varian en cada una de las fases de estos ciclos . asociadas a tin aumento en el ntimero de eosinofilos y en la
La resistencia del huesped depende de diversos concentracibn de IgE circulante . Tanto las respuestas TO
mecanismos . Las celulas efectoras como los macrofagos, como las TH2 desempenan tin papel en la respuesta
los neutrbfilos, los eosinofilos y las plaquetas pueden matar inmunitaria . Las celulas TH2 son necesarias para la
protozoos y helmintos . Estas celulas secretan moleculas elimination de los helmintos intestinales . Los mastocitos
citotoxicas, como radicales reactivos de oxigeno y oxido interaccionan con los eosinofilos .
nitrico . La eficacia de todas ellas aumenta tras ser M Tanto las celulas T CD4' como CD8' pueden ser
estimuladas por citocinas . necesarias para la respuesta defensiva . Las celulas TH1
Las celulas T son esenciales en las respuestas confieren protection frente a los protozoos intracelulares
inmunitarias frente a estos organismos . Los anticuerpos, mediante la secretion de IFNy, que activa los macrofagos .
solos o actuando conjuntamente con el complemento, son " Las infecciones parasitarias suelen it acompanadas de altas
eficaces frente a los parasitos extracelulares . Potencian concentraciones de anticuerpos inespecificos, esplenomegalia
tambien la actividad fagocitica y citotoxica de las celulas y hepatomegalia . Las celulas T son las causantes de muchos de
efectoras y pueden evitar la invasion de otras celulas . los fenomenos inmunopatologicos que se producen .
Las infecciones parasitarias cicscncadcnan una scric tic tncca- CARACTERISTICAS DE LAS INFECCIONES
nismos do dclcnsa inmunitaria caractcristicos, unos mcdiados PARASITARIAS
por anticuerpos v otras por celulas . La cticacia tic cada unto dc
cstos tipos tic respuesta (Icpcntlc del parasito implicado v do la Existe una gran cantidad de seres humanos
face tic la intcccicin . En cstc capitulo sc cstudian Icts principios infectados por parasitos
gcnrralcs tic la inrmmidad Ircntc a las infcccicrncs parasitarias, Las irtlcccicmcs h .trasit .tri .n Lcm,titmrn till prohlcma mcdiot dc
hacienda hincapic ell algunas tic las illfcccioncs lurnt :utas ntas gran importancia, espccialmcntc ell los paiscs tropicalcs ffic] . 1,1' .1) .
intportantcs, que pucdcn atcctar al huesped dc disersas Iisrrnas I'or cjcntplo, cl paludisnut prctsoc .t cnirc I \' 2 millones do I:illc-
/tit . 1,8.1) . cimicntos anualcs . La tcrccra partc dc la poblacion mundial cst
Los protozoos parasitos pucdcn visit ell el intestino i ante- inlcctada coon hchnintcts intcstinalcs ; la grasedad dc la cntcrmcdad
No, en la sangre itripanosomas africanos), ell cl interior dc los dcpendc dc la cantidad tic parasitos hrcscntcs ell cl pacictric, pcro
critrocitos ;` Plasmodium spp .l, cn los macrcitagos i; Lrishmania ell Ias llinos induso pcqucf ss cantidadcs dc parasitos pueden pro
spp ., 7aroplasma gondiil, cn cl higado o cl bazo Y Lcishmauitt spp . vocal, anornalias del crccimicnto v del desarrctllo mental . La ane-
o ell los mtisculos LTrrpanosomtt irrtcih . Entrc los helmintos pa- mia s. I :t tiesnutricion son otras de las secuclas dc Lis cntcrmcda-
rasitos que intcctan al hombre sc cncucntran los trcmatodo, o dcs parasitarias .
dUClas (csquistosontasj, lot, ccstodos alas tcnias) t, los ncntatodos
o ncntatchnintos i Trichinella spiralis, las uneinarias, los a .siurcts, Las infecciones parasitarias presentan ciertas
Asraris spp . v ]as filarias l . Las tcnias \- las uncinarias adultas s is cn caracteristicas comunes
cn cl intcstino, los csquistosontas adultas en los VASOS sanguincos, Los proton~ t, los liclmintc~s parasitos mm tic till tamano cctnsi-
ell los vasos linfiticos (AR
. 18.2,) . Es
t algunas filarias, por cjcntplo, dcrablentcntc ntasor que las bacteri ;ts V los s ires ffiq. 18.4), por to
ctidcntc que las consecuencias patolovicas producidas pucdcn ser que pctscen una manor uvicdad v cantidad tic antigcnos . Algunas es-
nun discrsas . pccics son capaccs do modificar sus antigcnos de supcrficic ntcdiantc
muchos helmintos parasitos prcscntan ciclos \italcs com- till tcn(intcno clenantinado sariacicin anti,enica . 1,(),, parasitos title
plicados, a to largo dc los cuales migran a tra\cs tic discrsos prcscntan ciclos sitalcs contplejos pucdcn csprcsar tictcrminados
brganos del IlLiespcd, ticsarrollandosc cada una tie Ian titrntts antigcnos solarnentc ell una do las fases dc sot ticsarrollo, to que da
del parasito cn tcjidos ditcrcntcs hasta que Ilegan al lugar en lugar a la csistcncia dc respuestas espccificas dc tase . Asi, I :t cubier
dondc nraduran cictinitk-amcntc y qucdan alojados para cl rcs- to protcica dc los csporozoitos i tase inlcctis a del parasito del palu-
to do sit cida l_f q. 18 .3) . 1-as larsas do las uncinarias tic los dismo que transmitcn los mosquitos) induce la producci6n dc unos
csquistosomas imadcn directantcntc a sus hucspcdcs a traces anticuerpos que no prcscntan rcactividad frente a la rise critrocita-
do la picl ; las tcnias, lot osiuros v los ascaris pcnctran por sia ria ; T spiralis tambien prewnta ditcrcntcs antigcnos tic supcrficic
oral, v las flarias son transmitidas tic 1111 indisiduo a auto a en las distintas fasts tic sit cido vital .
traces dc till inscctct sector. La mayoria dc los protozoos tam Los protozoon tie till tamano sufcicntcntcrttc pequcri() corn()
bicn son transmitidas por till inscctct \ -cctor, con la esccp:icm para s is ir ell cl interior dc los celulas humanas hall desarrolladct a
dc 7bxoplasma, Giardia y los amebas, que sin transmitidas to largo dc la 0011,16611 sistcntas cspeciales para pcnctrar en diclras
por via oral . En concrcto, los parasitos del paludismo y celulas . El tncrozoitct, la fitrina imasiva do la Ease sanguinca del pa-
Lcishmania nom discminados por mosquitos, los tripanosomas rasitc> Lie] paludismo, sc line a tictcrrninados rcceptorcs tic la su-
por moscas tsetse y 1 . c ruzi pctr chinclics triatctmidas . La gran pcrficic del critrocito \- utiliza tin organulo especial para pcnctrar
ditcrsidad tic sistcntas tic transrnisitin cs otro obstaculo para la en la celula . Lrishmania spp . sail parasitos tic los macrofagos que
ill nnmiiacicin . SC Linen a los rcccptorcs del cornplcmcnto para inducir sot propia
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
Infecciones parasitarias humanas importantes Organos en quc se alojan determinados parasitos
protozoos helmintos
Protozoos
Plasmodium vivax SNC piel

Plasmodium falciparum
paludismo asma
Plasmodium ovale Oncltocer-ca
ondii I volvuhrs
Plasmodium malariae
ToxoplyEntarnhisto oeba
Leishmania tropics ulcers tropical, ytica
l leish- kala azar, musculo
Leishmania donovani maniasis ; espundia Trypanosoma spp.
Leishmania braziliensis -J Plasmofalci dium Trichinella spiralis
arum
Trypanosoma rhodesiense lenfermedad pulmones
Trypanosoma gambiense de'sucrto piel
larvas de
Leishmano spp. nematodos,
enfer-
Trypanosoma cruzi larvas de
medad
de Chagas corazdn esquistosomas
Helmintos
Trenlatodos (duelas)
Schistosoma mansoni ejemplares adultos
esquisto- de Schistosoma
Schistosoma haematobium
somiasis Entarnoeba mansonl
Schistosoma japonicum
histolytica
LefshrimnO spp, intestino
Cestodos (tenias) teniasis
Ascarls, TrrchUfls,
intestino uncmanas,
Nematodos i;nematelmintos)
tenias
f ntamoeba
histolytica
Trichuris trichura tricuriasis LGixdia larnblia
(tricocefalo)
aiemplates adultos
(1(' .Sr ::hi tosorna
Ascaris lumbricoides ascariasis h,lC~7tlfu6rr~~
Plasmodium spp.
Trypanosoma spp.
Trichinella spiralis triquinosis
fi arias
Ancylostoma duodenale =~1

uncinariasis Fig. 18 .2 . Lugares de infeccion de parasitos importantes en medicina.
Necator americanus
Wuchereria bancrofti nlisnla forma, la tcnia porcina tambicn cs capaz do infcctar a Ices
filariasis
Brugia malayi linfatica SCI- CS hlllllalloti .
Dipetalonema perstans
ceguera La resistencia del huesped frente a los parasitos

Onchocerca volvulus
del rio puede sec de origen genetico
I ,t rcsistencia frcntc a la intccciom parasitalia tic cad.l intiititjurl Cs
0 1 10 100 1.000 \ariable, s, CS IlclsiIIIC yuc kICPCnda dc cicrtos genes relaciomados
millones de personas infectadas roil las respuestas innlunitarias . Hah algunas cepas dc ratones i l.
(escala logaritmica) LIctcrnlinatiOS scrcs hunl :ulcls quc, dcbiti(I a los genes C'PH yuc
posecn, prescntan una rcducida Caj)aCitiaci do sintcsis de anti-
Cuerpos f-entc a Ices csporoz(l1to s PaliltiiCos, hOryuC SIIS CcluLls T
Fig. 18 .1 . Segbn datos de la Organizacion Mundial de la Salud
(1993) . no se Ilegan a sensibilizan Dc la nlisma tolrnla, cxistcn ciertos an-
tigcnos HI .A quc parccc gLIC confiCYCn proltcccion fi-cntc al pa-
lutlismo grasc l . que son especialmente prclalentcs en Ices hahi-
tantcs dc Atrica occidental, pero raros cn los inclit- iduos dc raza
ingestion Estos parasitols tambicn pucdcn penetrar en la Cclttla
. Hanca .
utilizantio el receptor tic manosa lucosa dc la superficie dc los Los genes ijciio,, al ( .PH tambicn pucdcn scr importantes:
macrotagos . La susccptibifdad do los ratoncs a la infeccion con Lcishma-
nia dunovani l . coil otros Parasit(ls dependc de un iuliCO gen
La mayoria de los parasitos son especificos tionlimante yuc controls la actinacion tic loss macrotagos
de un huesped determinado \ . cap. I I i .
I .0s p,or3sit(IS SC hail atiaptadO a sun IIIICSpCdcs .l III Llrf;rr tic nli- Los tncrozoitos (Id parasito paltidico Plasmodium tirax pc
IlolttCS do anon de 001116611, por to quc nlucstran HIM notable nctran en las cclulas udljzandO como receptor una sustlncia dc
CSIlccifiCitiati Cn estc scntido . Pclr cjcmplo, los parasitos tic] palu- grupo sanguinco especial quc se CIICuCIltra SObrc la superfiCiC
tiisnul dc Las at'CS, los roedorcs cl leis scrcs hunlatlols solo sc pucdc Ices critrocitos, cl antigenol Dufk -. Existen indiliduos Aii
LICtl Inultiplicar en su huesped co>rrespolkiicntc . Esisten algunas canon quc carcccn (Ic cstc Antigeno f probablcnlcntc (Ichitiol a
csccpciomcs :l csta nor-ma general : por cjcnlplo, el prot()Zoel pa la presioin sclectis a ), por to quc son totalmentc resistentes a la
rasito 'lieveplasrrea goudii cs capaz de imadir multipliCarsc en infeccion corn cstc parasite .
todas las Mulas COIL ntiCICO Cic los naanliferos, asi conlo en loss Fn la mahoria dc las intccciomcs pclr llclnlintoS una cantidad re-
critrocitos innladuros do cstos, cn Culti\OS do celuhs dc inseQes latiumentc pcqucfla cic inditiduOS es portaLiora tic cantidades
h en los eritrocitos nuclcados dc Ian atrS \ tic IOS peces . IBC la cnornles tie parasitos, hero esto no implica que CSt(lS intiit iduO%
Caracteristicas de las infecciones parasitarias
Helmintos parasitos de los seres humanos
huevos o larvas alojamiento

parAsito y tiempo de modo de via de migration
producidas diariamente definitivo de los
enfermedad vida (anos) transmision de las larvas
por un ejemplar adulto adultos
Ascrm 4, rhri c 1,r intestino +sw,gr-
rernatodo r 1-2 -200 .000
pulm-traquea-+f~,rirge . art-Iiirodelgado
Trichuris trichura,
1-2 ingestion de huevos intestino - ciego
tricocefalo
Ancylostoma duodenale, enetracion cutanea de sangre -i pulmon -r

2-3 10 .000-20.000 Parvas que viven en el
uncinaria suelo traquea-faringe - intestino
penetration cutanea de
Schistosoma mansoni, 3-5 100-300 sangre-pulmon- - vena porta hepatica
larvas procedentes de
bilharzia sangre
un caracol acuatico
penetration cutanea de sangre rpulm6n ~ . venas de la vejiga

Schistosoma haematobium,
3-5 500-3.000 larvas procedentes de sangre urinaria
duela vesical un caracol acuatico
Wuchereria bancrofti, sangre , vasos linfaticos

picadura de mosquito
filaria 3-5
Onchocerca volvulus, picadura de la mosca piel ' tejido subcutaneo

ceguera de los rios 8-10 1 .600 negra
Fig. 18.3 . Longevidad, fertilidad y vias de migracidn de helmintos qua parasitan a los seres humanos .
prcscntcn mcnor rcsistcncia por razoncs 4cilcticas . Las imcsti- Muchas infecciones parasitarias son de caracter
gacioncs accrca Lid comportanlicnto hunlano indican yuc inclu- cronico
u1 en ctnnunitiatics mut hcyurtias cl rirsgo de infeccicin de los in \I P.nisitci n IC jntcIrcs.1 t)lle MI hllcspcd nutcra, .11 mcncrs 11 .Na
ditidLIOS CS nun- tariablc, debido a ditcrencias en la exposicicin a ciuc It() 11asa ascguratict stt transtcrcncia a otrcl incii\itiuo . El tip0
los partsitos imasicos . tic rcspucsta inmtulitaria sc ca m0Lilficanti0 a I0 largcl Licl [1011110 cn
cl curso tic una intcccicin cr6niCA, t dei)cntic do 1 .1 f,rcscnii.t Lit :u1-
tigenos circulantcs, do la pcrsistcncia do la cstinittlacicrn antigcnica
1 tic la titrmacicin de innnuu>ccmlplejcrx i ;fuf. i,S. .~ i . t`.s trecllente la
Comparacion de los tamanos de diversos parasitos apalicion tit ill nuulxrsuhrcsjcrn \ tcncnrlcru" inmunh.~ttrl,~ ;~,iccrs .
La defensa del huesped depende de una serie

de mecanismos efectores del sistema inmunitario
I- .I dcsarr0110 tic la jnnrtu10,1(1 CS tut proccscl c0n11)lcjo yuc sur~c
tic I :is intcraccicmcs cntrc ntucllos tipos tic cclulas tftcrclucs .t Ilr
largo Lit tin cicrto pcriodo de ticnlpo. Los ctcctas SC SUCICn pro
ducir a nitcl Icrc .11, pudicndrl cstar presenter en Ias regicmes en
helmin- yue SC prerduce la t1- Sp1ICSL1 innlunit.u-ia nlt]CIION tipcls de cclulas,
a simple
vista tos catia una de Ias tu .11es c> ~ahaz Lie secrCLu- tarjcls nletiiatietres .
,Victrt;is, I()s hroccscrs yuc intcnicncn cn cl ccnttnrl LIC I ;t n1tlltj-
larva de filaria
larva de
vsquist')ss,ma
amebas, Leishmania,
tripanosomas proto-
micros- zoos
copio
optico
Fig. 18 .5 . Deposito de inmunocomplejos en el sindrome

micros- nefrotico de la fiebre cuartana . Microfotografia de
copio fluorescencia a bajo aumento de un glomerulo renal obtenido
electronico mediante biopsia a partir de un nino nigeriano con este sindrome .
Los individuos infectados con Plasmodium malariae pueden
desarrollar glomerulonefritis como consecuencia del depdsito de
inmunocomplejos. El torte se tino con anticuerpos anti-IgG
metros humana conjugados con isotiocianato de fluoresceina, y en el se
aprecia un deposito granular de inmunoglobulinas a to largo de
todas las asas capilares glomerulares. (Por gentileza del
Dr . V. HOUba .)
Fig. 18 .4 . Comparacion de los tamanos de diversos parasitos .
Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
plicaci('rn dc Lin panisito cn cl scno do tin it disidu(r infcctado puc- AntCS t1C actuar c(nno ccluhas prescntacioras dc antigcnos iniciado
cicn scr clitcrcntcs do aqucll()s quo ticncn caatno objctis- o impcdir ran do la rcspucsta innaauaitaria, Ion iliac rotagos actiran c(mao cclulas
nuo\as intcccioncs . En alg inas infccci(nrcs p(rr liclntintos sc pr( r ctcctoras, inhibicndo la multiplicacitin cic Ion parasitos o incluso dcs-
duct till proccso dc inmuniclad concomitants>, cs dccir, una si- tru\cndolos . Adcnias, wcrct ii nukculas quc rcgulan la rcspucsta
tuacion cn yuC, pest ;a quc la intccci()ti initial n( a sc consiguc crra- intlamatoria . Algunas do cstas molcculas ~ I1 .-1, 11,-12, TNF(u \ 1()s
dicar, cl hucspcd adquicrc rcsistcncia \' no Puctic scr intcctado factores cstimulantcs dc col(mias, t: SF) potcncian la rcspucsta in-
p()r nuc\()s cicniplarcs tic] liclminto . munitaria al actiaar otras Milks o indutir su prolitcracilrn . Fs post-
Fit gcncral, his antiatcrpos son ncccsarios pure climinar a jos blc quc otras molcculas, comp 11, 10, 11 . 12, las pr()staglandinas o
parasitos cxtracclularcs contcnidos cn la sangrc (Arf. 18.b ;~, cl intcs- I GIT, posc ;ua prOpicci ;utcs antiinllantatoriaS C innttua0SUPrcsoras .
tin(r t . cn otros liquicios tisularcs ; para climinar Ion par ;isit(rs intra-
cclularcs soil ncccsatias las rcspucstas mcdiadas por cclulas . Sin em- Los macrofagos pueden destruir parasitos
bargo, CI 6110 dC rcspucsta man aciccuado dcpcncic Lid harasito extracelulares
intectantc . Por cjcmplo, los anticucrpos, solos o cn prcscncia tic Ia ta,()cit(rsis p(rr 11,11- tc cic 1(rs naacniLt~;(~> r(mstitutc till 111111()l
t(rMPlenaent(), pucdell pro\ocar ICsionCS a algunos parasitos extra 1,1111C nu'c .uiismo CIC dctcnsa dente a los parasitos do mcnor tama-
cclularcs, pcro son man cficatcs cuando acttian cn conjunciiun :()It iio, sin embargo, cstas cclulas tambicn sccrctan nrtichos tactorcs
cclulas ctcctoras . Congo sc lia indicado antcri(rrnrcntc, cn una mis- cit((t(ixicos,1o gttc Its pcrmitc dcstruir parasitos sin ncccsidad do in
nia infection sc pucdcn acti\ar divcrsos mccanismos ctcctoras, sc- gcrirlos . ( :uando 10% macr(Sfag)s soil acti\ados por Lis citocinas soil
gina la last tie desarrollo en LJHC sc cncucntrc cl parasito . Asi, en cl cap,accc tic dcstruir canto pcqucfos parasitos extracelulares, tome
paludismo los anticucrpos fi-cntc a las tonnas cxtracclularcs impicicn Ins fasts critrocitarits dcl parasito paltidico, cotno otras tic mayor ta-
yuc cstas im :ulan nticus cclulas, micntras quc Las respucstas nac- tnatio, coma las lar\as dc I()s csquistirsomas .
Chadas por cclulas C\itan la e\oluci(in laatia la fast hepatiCA cn Cl Los macrofagos tanabicn sc pucdcn comportar corrio cclulas
setur do los licpatocitos . La innttiniciad protmora ti-cntc al p .ilu- ascsinas mcdianto los mccanismos tic citotoxicidad mcdiada pot-
distn(a no dcpcndc cxclusi\anacntc do la Prcscntia dC ;utticucrp()S, cclulas a. dcpcndicntc tic anticttcrpos ~~C\iCl)Al ; Por cjcmplo,
]as ItCi C 191-: cspccificas aunaontan su capacidad tic cicstrutcion do
pudicndo scr inclucida incluso cn auscntia (IC CStos . Est(r sc Ira dc-
mostrado mcdiantc la inoculation dc csp()r()r()it(rs dcl paludismo Cn csquistosomulas . Tanabicn son capaccs do sccrctar citocinas omua
ratoncs inmunizaCIos Colt S111mom-11a tvphimurium naanipulacla gc- TNFu c 11,-1, yuc intcraccionan con otros tiiurs dC cclulas ; por
ncticaincntc, cn la quc se 1a,abia intrOdurido 1111 gcn yuc COdifiCa till cjcmplo, pucdcn indutir la rcsistcncia tic los Itcpat()cit(rs frcntc a
:intigcno do: supcrfcic cic dicho cspor(rzofro . Atuiquc los ratoncs no los parasitos dcl paluciismo .
sintctizaron anticucrpos cspccificos, rcsultaron scr innauncs frCntC 1 .()s map'ofagos y los gr ;utulocitos producctt c()n1pucstos
al parasito . rCatti\os do oxfgcno i CRO ) tras la fagocitosis do algunos par;isi
ton, conio, pin- cjetriplo, % : cruai, 1. rtarldii, Lcishmanin spp. t . los
parasitos paliidic(rs ; las filarias \ Icrs esquistosomas tanibicn pro-
MECANISMOS EFECTORES nmc\cn cl cstallido rcspirat(u-io . Cuanci() Ion macr(ifagm soil ac-
tivatios cog cittrcinas libcrua cantidadcs tic super()xido y pcriixido
I'ara conscguir cstablccersc, y antes do quc sc produzcan las dc laicirogcno supcriorcs a las cquc libcran los nttcrtitagos rc-
rcaccioncs ininunitarias cspccificas dcl liucsped, Icrs parasitos dc- sidentes n0rmalcs, \icndosc cstinrtilados runbicn 1()s mccanisnaos
bcn supcrar prinicro los mccanismos tic dctcnsa prccxistcntcs . El dcstructorcs no dcpcntiicntcs dC oxigcno .
complcmcnto dcscmlicna till papcl inaportantc cn cstc scntido, FI oxitto nitrico ii N()1, Lilt prodUCto dcl nictabolisnao dc la
\a yuc cxistcn \arios parasitos yuc Iusccn tn(rlcculas cic supcrfi- i -arginina, Cs una potcntc toxina no depcnClicntc clC oxigcno . Ian
cic capaces cic acti\ar la via altcrnatisa, conio las larval infccti\as citocinas IFN j ~ TNFu cstimulan sit sintcsis por parts cic los nia
v Icrs cjcniplarcs adult(,s dc T'ichinc1ht spiralis \ las estiuistos()- crotagos, sientlo CstC CfCCto maS intCnSU ttiando ] .is don ciloclnas
mulas tic Scl11t10ioma Ji1im(ol11 . actiian conjuntanicntc . Las cclulas cndotchalcs tambicn pucdcn
producir ()xitio nitrico . EStC iomp11CSt0 tirrma parts tic Ion nic-
La primera linea de defensa esta formada canismos tic rcsistcncia ti-cntc a la Icishmaniasis, csquistostaniasis
por los macrofagos, los neutrofjlos, los eosinofilos v paludismo, Y pr(rbablcnicntc cs inip(wtantc para cl control dc ha
y las plaquetas
I (,s .mtioicrp()s \ Las citocinas producidos cn las rcspucstas CsJ , C
cificas a I(rs antigcnos parasitarios potcncian la acti\idad antipara
sitaria tic cstas cclulas ctcctoras . Sin ciribargo, los macrofagos ti-
sttlarcs, Its monocitos y los granul()cito% posccn una cicrta
acti\idad intrinwca incluso Cn auscncia de una Cstinrtrlati(in prC-
\ia . La pucrta do cntrada clel Parasito CS tin factor do Bran im
p(rrtancia ; por cjcmplo :
" Las ccrcarias cic S. manstmi pcnctran a tra\cs cic la picl . La cli-
minacitin experimental do Ion macrofagos, los neutrofilos t. Ion
cosinofilos cutancos tic los ratoncs provoca till auntcnto tic la
susccptibilidad Ircntc a la infection .
" I ors tripanosomas t . Ion parasitos dcl Paludismo pcnctran cn la
sangrc r son clinainados tic la misma por Las tclulas lagociticas

dcl lrazo y cicl higado .
" AI c(rmparar \arias ccpas do ratoncs coil dig-crSOS tictcttos in-
munitarios con rcspccto a sit rcsistcncia f-cntc a la infection
pot- 'I rrpamcuma r1wdcsicnse, sc obscrta quc Icrs tripanoeontas
africanos soil dcstruidos por Ion macrofagos . Fri fasts mas aun- Fig . 18.6 . Pareja de esquistosomas adultos en los vasos
z ;tdas do la intccci(')n, cuand(r los parasitos sc Cncucntran op- sanguineos mesentericos . Aunque muy expuestos a los
sonizados con antiutcrPOS \ CI componcntc Cab dcl comple efectores inmunitarios, son rnuy resistentes y los esquistosomas
adultos pueden sobrevivir 3-5 anos. (Por gentileza del Dr . Alison
memo, Ion macrofagos lacpaticos los capturan alit fills Agnew.)
rapicianacntc .
Mecanismos efectores
ma\on-ia de ] .is intcccioncs parasitarias l/iq. 18 . ,') . Pcrr cjcmplo, 1 a haudi, un parasito paludico propio dc los rocdores, inieniras que
resistencia innata frcntc a la inteccion por Ttiondii, dc la quo: cn hs mismas condicioncs pro\oca la mucrtc dc las ccpas gcnc-
carecen las indi\IC1ucrs inmunodcprintidos, parcce set- dchida a Icr ticanacntc rcsistentcs . Es probable yuc cstas ciltimas cepas scan ca-
inhibicioin dc Icr nTttltiplicaciin de Ices parasitos a tra\cs de un mc- paccs de producir canticlacics sufcicntcs dc T\F(t como para
canismo no dcpcndicntc dc oxigcno . controlar la multiplicacioin dcl parasito, por to yuc uralquicr call
tidad adicional da lugar a ctcctos tuxicos .
La activacion de los macrofagos
es una de las caracteristicas de las fases iniciales Los neutrofilos pueden destruir parasitos grandes
de la infeccion y pequenos
Poo) ticmp() despucs dc la intcccion sc produce una estinmh I os ncutrofilon tam Ncn p)sccn Lt` pr( )picdadcs Clict( )r as clue nibs
dun dc las lunciuncs ctecron- as do los nracrcitagos . Aunclue para su tran los macr(fagos . IA)s nctttrofilos soil cclulas dc naturaleza fa-
actiacion cspccifica soil prccisas las citcrxinas sccrctadas por ]as "ocitira, c . pueden dcstruir a los par;isitos ttnto poi mccanismos
cc-'I' (p . cj ., IF\ ;i, G\1-( ;SF, II . 3 c IIAh, tarnhicn pueden dcpcndicntes dc oxigcno como por mccanismos indcpcndicntcs
ser actiados a tra\cs do \ Las no dcpcndicntes de cclulas I', wino, del inismo, cntrc los que SC cncucntr:a Cl us0o nitrico . El estallicio
por cicntplo : rcspiratorio dc Ios ncutrufilos cs m ;is intcnso yuc cl dc los inacru
" Las cclulas \h sccrctan ll~Ny ctrand() son cstinttfadas par la Lagos, ~' sus granulOs do sccrccicin conticnen proteinas altantcntc
It. 12 producida por los macrofagos . citcxe)xicas (\ . Call . 31 . Pucdcn ser :tcti .ldo,, por citcrcinas como
" Los naacroifagos sccrctan T\Fu coil) rcsptrcsta a la prcscncia IFN-i, TNFa. c . Gal ( :SF . I .a (icstruccil)n cxtracclular mcdiada por
do algunos productos de origen parasitario i;p . cj ., lo ." antige- netrtrcifilos sc -Ilcxa a caho mcciiantc la produccicm do H,() nticn-
nos ti)sti)lipidicos de los Par;isitos palu(icos V algunos anti tras clue los parasitos ingcridos srn) dCStrUidoN intracclul :u'n)cntc
gcnos dc T hrucei), a Sir \cz, cstc T\Fox cstinurla a otros ma- por Ion cornponcntcs clue conticru) l0S grauulo)s- I .as netrtrofilox SC
croifagcn . acunnrlan cn ] .is rc`,ioncs inflamadas intcctadas por los parasitos,
Aunyuc cxistcn otras cclulas yuc tambicn sccrctan T\Fu, los do)nde cs probable clue se encargucn dc climinar los parasitos lihe-
macrcifagos actiados son la principal fucntc dc csta ntolccula, rad0s tras la dcstrUCClun dc Ias cclulas . Al igual yuc Ios macro')ta
que CS necesaria para Clue sc inicicn las rcspucstas protcctoras COs, Ion ncutrofilos posccn rcccptorcs de Fc v dcl contplcmcnto,
adccuadas frcntc a cii crsas cspccics do protozoos I; p . ci ., por to clue Pucdcn intcr\cnir cn rcaccioncs citotoixicas dcpcndicn-
Leishrnania spp . } \- 1lclmintos . Asi, TNFu cstinurla los maa- ota- tcs do anticucrpos, como, por cicmplo, la dcstruccic'm dc lan-as dc
v0s, Icx eosin(ifilos \ las playuctas para que cicstrtwan las lar\as de S . mansoui . En cstc sentido Pucdcn toner mayor podcr destructor
S. rnausoni, ctccto yuc NC \c POtcnciado ell prcscncia do IFNy . yuc los cosinoifilos fi- cntc a \arias cspccics de ncmatcxlos, incluida
Ohscr\ese que, ademas dc sus ctcctos I)eneficiosos, TNFct T Spirrrli.a, aunyuc la cficacia rclatia dc antbos tipos dc cclula dc-
tambicn pueden teller ctcctos pcrjudicialcs crt cl lurcspcd intec- pcndc del isotipo \ la cspccificidad del anticrrcgao .
tado, dcpcndicndo dc la cantidad que sc produzca del ntisnto \
dc si Cl campucsto cirurld librcincntc o sc cncucntra confnad() Los eosinofilos estan tipicamente asociados
localntcntc . Las ccmcentracioncs scricas do cstc producto) sc a las infecciones por helmintos
corrclacionan cn la malaria por talciparum con la gra\cdad dc la Sc I)a sugcrido yuc las co)sinc)lilo)s c)()1HO()narcm 1:0111o smcnla dc
cntcrmcdad . I .a administraciun de - I'\Fu ejcrce un ctccto cura- detcnsa especilico f-cnte a las fases tisularcs de ayucllos parasitos
ti\o sobrc una ccpa dc ratoncs susccptiblcs infccttdos coil Y. chrr- cu\O excesi\o tarttafio impidc yuc pucclan ser tagocitados, \ yuc
[as rcaccioncs dc Ion mastocitos depcndicntes de It F. has e\olu-
cionado para atracr a los eo)sinoifilas liacia cl parasito \ cstinaular
Efecto toxico del NO sobre Leishmania in vitro sus propiccladcs antiparasitarias .
La intpc)rtancia in viro do estas cclulas ctcctoras ha yucclado
denu)strada claramcntc mcdiantc cxpcrin)cntos Ilc\ :tdcs a cabs)
concentra-
cidn con) antistrcros trentc a los ccsinufilos . Los ratoncs intectaclos coil
200 de nitrito T spiralis\ tratados con dicho) :urtisucro cicsarrollan mas cluistcs
en el medio
(Pmoles) muscularcs que los ratoncs dc control : cn auscnci 1 dc cosinofilos
los ratoncs no) son) capaccs do climinar los helmintos, por lc) yuc los
cnquistan para rcducir al minimo sus ctcctos noci\os .
Sin embargo, 1os ultintcrs cstudicn has demostrado clue aun-
yuc nYtichas \TCC9 los cosinotilas a\udan al hucspcd cn su lucha
contra la intcccion por I)cln)intos, cspccialmcntc impiciicndo su
migracicin a tra\cs dc Icrs tcjidos, csto no sicmprc cs asi . Por cicnl
ploy, la rcspucstd innrtrnitaria ti- cntc a S . mansoni dc ratomcs pri-
\ac1os do coninoifilos es normal, \ la cantidad dc parasitos ncccsaria
para cstablcccr una intcccion Pcrr tcnias tampoco sc \e rcducida .
TNF (Uiml)
Los eosinofilos destruyen a los helmintos
mediante mecanismos dependientes
e independientes de oxigeno
Fig . 18 .7 .Los datos de esta figura demuestran clue la destruccidn Los c(uin(dfo)s ]toy posccn propic(lado tagociticas tall aCllSdd'ls
de Leishmania major Por parte de los macrofagos activados c01110 los ncutro)filon . Las pcrturhacioncs dc la supcrficic do su
presenta correlacibn con la liberacion de oxido nitrico . Los Sir acti\idad sc \c csti-
macrofagos cultivados son activados Por el TNFu recombinante de mcmhrana induccn Sit desgranulaciin, \
forma dependiente de la dosis, observandose clue a las dosis mas nurlacia por citcrcinas como I'NFu \ GalA'SF . Sin cinhargo, la
elevadas la supervivencia de los parasitos se reduce hasta ma\on- ia tic sus ctcctos SC cncucntran bajo cl control do mccanis-
aproximadamente un tercio de la observada en los cultivos de mos cspccificos dc antigeno. Asi, Sir uni(Sn in vitro a hr\as dc hcl-
control . AI mismo tiempo aumenta la cantidad de NO liberado, clue
se determina midiendo la concentracidn de nitrito en el medio de mintas r- ccuNcr'tas con IgF cr Ig(i Ill . cj ., S. 1rnrtnsoni \ Y : spiralis)
cultivo . Cuando existen circunstancias clue interfieren con la cstimula la Ithcracioin del contcnido dc sus granulos Noble la sn
sintesis de NO los parasitos sobreviven . (Segun los datos de Liew perficic dc los parasitos . Las Iesiones de las csquistos(mnrlas pue-
ycols., Immunol1990 ;71 :556 .) den ser causacias por la protcina basica principal i aiBP i del nuclco
~murlidad frerlte a Ios protwoos y Ios helm intos
Fig . 18 .8 . Destrucci6n de las larvas de esquistosoma pot los eosin6filos . Los eosin6filos se pueden adherir a las esquistosomulas y
destruirlas . Las lesiones se deben a la desgranulacion de los eosin6filos y a la liberation del contenido de sus granulos sobre la superficie
del helminto . En estas microfotografias electr6nicas se observe la adhesion de los eosin6filos y la desgranulaci6n sobre la superficie de la
larva del helminto 11), y dos fases diferentes de la rotura del tegumento del helminto y de la migraci6n de los eosin6filos a travds de las
lesiones l2 y 31 . IPor gentileza del Dr . D . McLaren .l
cristaloidc de los ronino')filos . .1131) nor es cspecifica tireme .1 ninguna no sohrccivcn trots I ;1 infeccio'm colt protoz(xts conur 1 : rruzi o
diana en concrcto, pcror conlo yuctia cotnfinada en cl reducido es- P yoilii, quo: en condicioncs nornulcs not son Ictalcs, :lsi conlo
paciot c\istcntc crurc cl cosir16filo \ cl csyuistos<nna, apcnas propor la incapacidad de Ias rates priudas de cclulas'I pare c\pulsar
duce ctectos nocitos sobre Ias celulas sccinas del hucspcd . .11 parasito intestinal Nippostrour~shrs by-asilirusis (/iq. 18.9) . Sin
embargo, en algunas ocasio)ncs la transfercncia tic crlulas T pro
Los eosin6filos y los mastocitos acttian ccticrucs tic animalcs inlectadon tic titrrma aguda pucdc suprimir
coordinadamente Ias respucstas protectoras \ prmocar la nlucrtc tic lots receptorcs .
I . .t destrmtiorn tic I,n I'll t .ts (it , .1 . marrsoui por p .(rtc (le I()s ct)si Fsto) es tichido a Line estas celulas I secretan 11, -4 c I I .-10, quo: III-
noitil,rs sc tr I)otcirt1 .rd .1 por los pro)ductor% tic los nlastorcitos, ha- hibcn la production t . la actitidad del IFN7 necesario pare actisar
hirndow- obscnado to ritr-o que lots cosinoifilos pr(cedcntcs do lots nlacrofagos t . clinlinar cl parasito .
pacictncs con csquistononniasis soil mas eficaces ell estc aspccto El papel (luc desenlpcnan Ias citocinas en Ias intcccioncs para-
Line lox de los indi%iduots normalcs . Loss antigenos liberados pro sit .lrias ha silo tictiucido nlctliame la administration tic cstos conl-
~ocan la tlcsgrartulaciom tic los ntastorcitors dcpcndicnte tic IgE .1 I)ucsto)s a aninulcs intectados, or mctliantc su elimination coil ,ul
nit,cl local, asi colnor la lit)craci(Sn tic mcdiadorcs . Estos atracn sc- ticucrpos monoclonalcs . Fri la actualidad se cstan obteniendo
Icctisanlcnte a lots cosinofilos hacia la zone tic infection \ poten- rulesos datos mctliantc el cstudio tic ditersas intccciones en rato-
cian su actividad . \las tardc, cicrtots protductos tic lots corsin()filcx nes transgenicos corn respecto a una citocina dctcrrninada, asi conlo
bloyuean la actitidad tic lots nlastorcito)s . Se ha dcnurstrado que a partir de raones en Ios yuc se ha clinlinado cl gcn tic alguna ci-
cstos nucanismo s etectores sc pUc(1cn protducir in riro en lots rno t(rcirla (ratours ^dtktuosos-l . Estors datos indican yuc muchas
nos, cn lots yuc la (ICstrUCCI()rl tie lots esyuistosonlds esta relaciol- citocinas no s6lo cstimulan la capacidad citotoisica of citostatica de
n .r(1a ,rrn 1 .1 t .untulacirm tit cossiilortiLrs i,liq. 18 .S ; . Ias crlulas ctectoras, sino yuc tambien actuan corn() factorcs
tic crccimicnto title multiplican cl nurnero tic crlulas etectoras .
Las plaquetas pueden destruir muchos tipos Asi, la nlonocito%is r la csplcnomegalia tipica del paludisnlo, yuc
de parasitos cs dcbida al gran aunlcnto del numcro tic crlulas yuc conticnc cl
F.ntrc Irrs parasitrrs (Iuc pucticn scr atatad(rs por Ias playuctas sc bozo, son ten()mcnos dcpendientes tic crlulas f . ()trots cjcnlplos
cucuentran Lu lar\ JS tic tluclas, T- rloudii v T cruzi . AI igual yuc s(tn la acunurlacioin tic macroStagos en lots gralxrlomas quo: se for-
OCUI'r'e Coil otras cclulas efectoras, str actl)'Itiad clt()to\lca se to 111 .111 en CI higad() en el CUrso Lie Ias rsquistosomiasis, la tipica
Ixrtcnciada ell prcscncia tie citocinas i1) . cj ., IF\-+ t I NFu ) . Las cosinofilia do Ias intcccioncs potr hcllnintos \ la acurnulacion tic
phqucta% tie rata\ infectadas toll S. rnausoui adquicrcn actividad cosinofilos 1. mastocitos en la nurcosl intestinal en Ias intcccioncs
trout a Ias lamas cuando aparccen en el suero Ias proteinas do ga%trosintestinalcs port hchnintos . Los mastocitos y Ion eosin6filos
talc aguda, antes tic yuc Ias concentraciones tie antictlerpos sc mucorsales, tie lots quo: dependc la c\olucion tic algunas intcccioncs
hagan detectahles . Las playuctas normacs se actitan tras scr in- lulr hclnlintos, prolitcran conlo rcspucsta a Ios productos de Ias
cub.tdas ell sueros tic este tipo . AI ig,ual yuc los nrlcrotagos 1 . otras crlulas T : IL-3 y GM-( :SF, c 11 . 5, respectiranlcrue .
cclul,ls ctectoras, Ias playuctas potsccn rcccptorcs tic Fcl: ell la su Sin embargo), un aunlcnto dcl nunlcro do crlulas tanlbicn
pcrticic tic su ruclnbrana, yuc Ics pertniten intervcnir en rcaccio- puctir scr pcrjudicial para cl htrcycd . Asi, la administration tic
nes citoui\icas depcrldicntes do anticucrpo nlcdiadas potr IgE . 11 . 3 a ratonc% intectados coal 1xishmauia majorpucdc ewccrbar
la infection a nisei local \ pr(nocar un aunlcnto tic la discmina-
ci6n tic los parasitos, prohablcmcntc debido a la protliteracion tic
LAS CELULAS T SON ESENCIALES lots prccursores tic la mcdula ()sea en quo: si)en Ion parasitos .
PARA DESARROLLAR LA INMUNIDAD
Para la defensa frente a algunos parasitos son
En la mal oria tic Ias intcccioncs parasitarias es po%iblr contcrir rc- necesarias tanto [as celulas T CD4' como las CD8`
sistcncia c\pcrinlcntalnlcntc mcdi .utte la transtercncia tie celulas Id rpo tic cclula I cncargatla (ir O W11111,11 uir .t intcC :iorn (Irpen
csplrnicas procedcrucs tic animalcs innlunizatios, esl)ccialmente tic ticl tipo tic parasitos y do I .1 fast tic la inicccio)n, asr co)nto de Ias
cclulas T . El papcl tic Ias celulas T tanthicn yucdA denlostrado citocinas quo: proxluccn . 1'or cjcnlplo, tanto ]as celulas T ('1)4'
port cl hccllo tic title lots ratones atimicos c) 1)risados tic celulas T cotr»o Ias ('1)8' ciercen efcctos prortcctores ell ditcrcnics fases tic
Las celulas T son esenciales para desarrollar la inmunidad
Infecciones parasitarias en ratones privados de celulas T
Fig. 18.9 . En los dos primeros grificos se parasitos/ parasi-

muestra el aumento del numero de mm, temia huevos/g
protozoos sanguineos (parasitemia) de sangre T. cruzi (° .) P. yoelii de heces N. brasiliensis
despues de la infeccion . 1) Trypanosoma
cruzi se multiplica mas ripido (dando lugar 10' ,
100
a una parasitemia fatal) en los ratones clue 'r I",
pan sido sometidos a timectomia e
irradiados para eliminar las celulas T
(Thym x) . En los normales los parasitos
desaparecen de la sangre transcurridos 2 rr w,Lil
16 dias . La reconstitution de los ratones 3 . rtiyrr r

privados de celulas T con celulas T
procedentes de ratones inmunizados
(T inmunes) restaura la capacidad para
ft'r.res
controlar la parasitemia . Se administraron
celulas hepaticas fetales a ambos grupos de 10' -
ratones timectomizados para restaurar las
funciones hematopoyeticas esenciales .
2) Plasmodium yoelii provoca una infeccion ---101 1 11111 0- 10" t
autolimitada en ratones normales, siendo 0 10 20 30 0 10 20 30 0 4 F 12 16
eliminados los parasitos de la circulation en
1 dias tras la infeccion 2 dias tras la inferokin 3
el plazo de 20 dias . En los atimicos los dias teas la
parasitos se multiplican indefinidamente,

provocando la muerte del raton al cabo de
unos 30 dias . 3) En este grafico se del tiempo transcurrido desde la infeccion . heces. Para que se produzca esta expulsion
representa la intensidad de elimination del En las normales todos los helmintos hall es precisa la presencia de celulas T, ya que
nematodo intestinal Nippostrongylus sido expulsados a los 13 dials, de acuerdo en las ratas atimicas la infeccion intestinal
brasiliensis del intestino de ratas en funcion con el numero de huevos detectados en las se cronifica.
la intecci(in par Plasmodium : las celulas L CD4` inter\icnen en la lati\a de las eclulas Ti iI \ TH2 suds ser ditererae cn las di .stintas
rcspucsta inmunitaria f-cntc a la fast sanguinca de P. roclii, nticn- infccciones causadas por protozoos, \. en algunas ocasi(nies tam-
tras que en la fast hepatica tic la intcccidn por P be~,Ihci sail [ .Is ec- bien en ]as debidas a helmintos, cs ncccsario estudiar coda caso por
lulas T ( :1)8' I :ts que cjcrcen cl ctecto protector. El efccto tic las scparado . i En cl capitulo I I sc explica yuc citocinas son produ-
eclulas CD8' cs dohle: par una parte sccrctan IFNt, que inhihc cidas por cstas suhpohlaciones \, cull es su Impel Llcruro Licl siste
la multiplicaci(in tic los parasitos cn los hcpatocitos, y por otra ma inmrmitari(~ . i
destruycn los hcp:aucitos intcctados . Los hcpatocitos cxpresan
moleurlas (fH tic close I, pero no Lie close 11, por to que Las ce En las reacciones inmunitarias frente al paludismo
lulus CD4- no los pucden rcconocer \ no Soil estirnLrladas tiara intervienen tanto las celulas TO como las TH2
que prodtucan IF\y . [)c la misma ti\rnra, Las eclulas ( ;F)8' no Las celulas 11I I actiian durantc la tasc hepatica del paludismo: la
afectan a 1(rs parasitOS dtrrante la fase sanguinca p(~rquc los cri- administraci(Sn dirccta do IFNy (una citocina Fr l I ) a chimpanccs
trocitos n( r expresan malecul:ts C.PH tic close 1 . intectacios con esporozoitos tie Plasmodium vivax reduce la p.r-
Lm rcspucsta inmunitaria trcntc a 7: crud no dcpcndc exclu r,tsitcmia . ALICmaS, la capacidad tic los ratones inmunizados para
si\-amcntc Lie ]as cclrrlas T ('I)4' (;118', sine que tamhicn in resister la cxposicidn a los csp(rrozoitos tic 1'. bergbei pucdc ser
teniencn en clia ]as eclulas NK lus anticucrpos, Csta mismo contrarrcstada nictfantc la administrtcion de anticucrpos frcnte a
(xurre en la rcspucsta inmunitaria frcnte a T rfuudii. Sc ha com- 11 2 Ny . Las celulas T112 suclerl colaborar en la pr(xlucci(m do an-
pruhado c\pcrimcntmlmcntc yuc las eclulas ( :1)8' conficren pro- ticucrpos que :fumentall la cshecificitiad tic la rcacci('m inmunita-
tccci(in a los ratones prixadas Lie celulas T ( :1)4' mcdiantc l :r ria. Por ejcmplo, la climinaci('m tic los parasitos paltidicos duran-
produccibn do IFNy \ cl ctect(r citot(ixico yuc cjcrccn sabre I((s te la tasc critrocitaria sc produce en c1 hazo por nacdio tic MILLas
inacriitagos intectatios. Las eclulas NKesurtttrladas por II .-1 2 pr(r- ctcci(was acti\atias \ citotoxicidad dcpcndicnte tie anticucrpos.
ccdcntc tic los mact-6tagos constituycn otra tircruc tic IFNy. Las fart que la inntunidad sc mantcnga cs ncccsario que CI hazo per-
intecciones cr61licas \an asociadas a una rctfuccilm tic Ia pr()duc- manczca intacto, aunque modificado .
cibn tic IFN(j. Pucdc que estc sea cl motixo tic la alta incidcncia
de toxoplasmosis ell los pacientes coil SIDA, que disponen de La subpoblacion TO potencia las respuestas defensivas
pocas celulas CD4` . frente a los protozoos intracelulares
El 11-N-, acti\a a I((s nttcrotagos para clue destruyan a I((, proto-
Las celulas T CD4' actuan de diferente manera /o(nque \-i\en ell su interior, como 1. . major-, 71 cruzi v T.,golidii
segun el tipo de infeccion (Iigs. 18.10 t 1(8.11) . Tamhicn potcncia las respuestas efectoras
Las eclulas l c((lahorad((ras pucdcn 1\crtcncccr a d(,s suhp(()la trente a otros parasitos. Los ctectos del IFNy sc han quest(( c1c-
dunes ditcrcntcs, 1 I r 1 c I- tit i \ . cap. 9j . En ],is fasts iniciales tic gantcmcntc tic manificsto cn cicrtos cstudios Ilcxados a cabo con
una infecci(rnr cs posiblc cncontrar una mczcla tic las dos tipos lxisbmauia, en los que SC ha demostrado que Las ccpas rcsisten-
tic
eclulas ; el equilihrio cntrc amhas se pucde m(uiificar scgun cl res Lie ratones infpidcn cl dcsarrollo Lie ]as Icsioncs cutancas in-
tiempo o la edad, \ Nude inclinarsc hacia una do ellas cuando Im Llucidas por 1.. nu2jor mcdiantc la producci('in do IF_ \y f una cit(r
cntermcdad pcrsistc durantC un pcriotio prolongatio tic tiempo . cina 7 I i 1 ) . En los ratones semibles, cn los clue la entermcdad cs
Las citocinas tic las eclulas Tti I \ Ti 12 son mutuamcntc antag,o- tic
caractcr progrcsi\o, prcdominan las celulas Ti 12, la sccrcci(in
nist.ts, por to que 1 .1 C\ 01116611 tic In cnfcrnxciad dcpcndcr:i tic la por partc tic CStaS celulas tic IIA inhihc la producci(in tic Il Nlj.
suhpohlacibn tic celulas T que predomine fnalmente (cst(r dc La administraci(in de anticucrpos frcnte a IIA produce un ctcc-
pcndc cn grail mctiida dcl tips tic par.isito implicado, c cn algu- to curate\ o, \-a yuc reduce la actixidad T112 con la consiguicntc cx-
nas ocasiones puctic ser impredccihle i. (~(ntno la importancia re- pansi(in tic 1 t suhpohlacilm '1 'l 11 . La administracidn tic I Fvy rc-
Efecto protector del IFN,,
parasitos 15-
1 " 1T)"ml
de sangre
04
!l11111i, 14 dias despues de la infeccion

( 2 ~,,.
t
i ~~. .
>r Fig. 18 .11 . Efecto de la administration de la citocina IFN7,
. I1~! s producto de las celulas T, en la infeccion aguda per Trypanosoma
cruzi. En esta cepa de ratones los parasitos se suelen multiplicar y
Fig. 18 .10. Inhibition de la multiplication de los parasitos
provocan la muerte del huesped en unas 3 semanas. AI
en macrofagos tratados con citocinas. Se trataron
administrar IFNy recombinante de rat6n la multiplicaci6n queda
macrofagos peritoneales de ratones BALBr'c infectados 72 horas bajo control, siendo finalmente erradicados .
antes con 10' amastigotes de Leishmania donovani con el
sobrenadante de un cultivo de celulas T activadas (clue contenia
citocinas) o con on sobrenadante de control . Una vez cultivadas,
las celulas tratadas con citocinas no contienen parasitos 11),
mientras que los macrofagos no tratados siguen albergando a
muchos parasitos (2) . En estudios posteriores en los que se utiliz6 Funciones de [as celulas TO y TH2 en la infeccion por Leishmania
IFN-( recombinante y anticuerpos monoclonales frente a IFNt se
demostro que la inhibition del crecimiento de los parasitos esta
mediada por esta citocina . (Por gentileza del Dr . H. Murray, con
autorizaci6n de J Immunol 1982 ;129 :344-357, © American
Association of Immunologists.)
combinante a los ratones susccptiblcs not cs suficicntc para cu-

r,trlcts, to yue indica que su susccptibilidad cs dcbida al cxccso
dc actisidad T112, \ not a un defccto dc actisidad 'fill . IL-12
(protducida por los ntacr(Stagos y las celulas 11) protniuc\c cl ere
cirnicnto dc las Cclula% - fill actkadas v dc Las celulas \h, asi
comet la sintesis de una scrie dc citocinas anti-Leishmania . canto
csta citocina canto c:l IFN~, suprintcn cl desarrollo dc Lis cclu-
las T112 t prcxiuccn un etccto curatn o cuando sc adininistrall a
ratones susceptible% cn [as primeras Cases del protceset inlcccioso .
En Icts serer IttrndIlttS la Icishmaniasis cutanea ditusa v la Irish
mania%is s isccral prctgrcsixa sc caractcrizan por la cscasa produc- activation de los ausencia de activation de
. macrofagos, curacion macrofagos, enfermedad
cion do Il Ny ~ por cl auntento dc la cxprcsicin dc IL-10, la ci-
progresiva
tocina asociada a [as celulas FH2 yuc inhibc la prolitcracioin s . cl
funcionamicnto dc ]as celulas 11 I1 . IL-4 inhihe la acticidad dc lots
Fig. 18 .12. Desarrollo de la respuesta inmunitaria frente a la
monocitos huntanos tircntc a L. donovani inducida por cl I FN ; in
infeccion por Leishmania. En la figura se muestran las citocinas
vitra (Jiq . 18 .12) . Fsttrs hallazgos sugicren yuc tai \c/. sea posillic que secretan las diferentes poblaciones de celulas T y sus efectos
utilizar ll.-12 colno tratalnicntot para la leisltntaniasis cronica, sobre la evolution de la enfermedad . Observese que IL-12, que
sicmprc yuc SC ncutralicc simultancanentc la actixidad de Lis ci tambien es producida por las celulas B, ademas de promover el
crecimiento de las celulas TO tambien promueve el de las
tocinas antagctnistas, 11 .-4, I1 .-10 v IY ;F(l . celulas NK, que constituyen otra fuente de IFNy, la citocina clave
para conseguir eliminar el parasito .
En las infecciones por helmintos son importantes
tanto las celulas TO como las TH2
Las rcsj)tlestas innttutitarias fente a I,u intrcciontc, l?otr IIClnllntos
sc caracterizan por la titration dc Lu conciitraciones dc IgE y
por la cosinotilia, Y dcpcnden dc las citocinas secretadas por las trario, para inducir inmuniclad nicdiantc una s-acuna en Icts sto-
celulas TH2 . Sin embargo, las aportacioncs rclatisas dc las sub- nes son necesarias ]as celulas TI I l ' la prcsencia dc IF\' mien-
poblacioncsFit 1 v TH2 en ]as rcepucstas illmunitarias fircntc a tras yuc las celulas TH2 estan rclacionadas con fenoimenos in
cstos parasitos sigucn sin cstar clams . Para complicar aun m:is III unctPatolcigiccts inducidos por lots huccos del parasito . La
esta cucstio n, ],is rcspucstas cn los ratones v cn ]as rata% son (lifc- conntutaciotn hacia una r01xlcstt h112 cs protnovida por lots pro-
rcntcs a lax clue sc protduccn cn los scrcs humanos, al ntcnos cn pios huetos .
cl caso dc la esyuistosolniasis : parecc clue cn los scrcs humallos los El patron dc production dc citocinas pucdc scr dilercntc en
ctcctos dc las celulas T112 son importantcs, to yuc la resistencia los hucspcdcs intccrados \ cn lots s aalnados . Por cjcmplo, en Icts
frcntc a la rcillteccicill despucs del tratamicnto tarmacologico csta rttoncs intcctados con S. mansoni prcdominan las celulas TH2
directamcntc rclaciotnada con la production dc IgE. Potr cl con- protductotras do IL 5 . Pctr cl contrario, cn los ratones yuc hall
sido innlunizades [as conccntracioncs dc IgE. y cl nunacro do diantc radiacion . Las celulas intlantatorias, sabre todo lintoci
rosinofilos soil bajos, \ preclonlinan las celulas 'l'111 . La secre- tos Ti 11, cnlpiczan a rodcar la larva en el pulnlon en las prime
cioSn dc IF\y poor parts dc Isis celulas I'H I actna las celulas efec- ras 24 horas postcriorcs a la inoculaci6n intra%enosa del get-men
toras clue destruyen las lanais de la tale pulmonar nxdiantc la lfioT. 18 .13j, clitando dc este naoxlo la emigraci61l laacia las zones
prodUcci611 dc cixido nitrico . Sin embargo, cuando los laclnaintos cn las quc madura a adulto . ()fro cjcnlplo de rcaccioin organica
adultos empiczan a producer 11uCYUS se libcra un antigeno solu nacdiantc tabicacion del parasite cs cl granulomaa frcntc a csquis
tile procedentc dc cstos I1uC\'o1s clue s6lo cjcrcc sus efectos score tesonla a nivel hcpatico . Esta reaccio n CS una respuesta crimica
los stones susceptiblcs . Este antigeno inhibe cl tunciomanlicnto mediada por celulas trcnte a los antigcnos solublcs libcrados por
dc las cclulas Tit I, reduce las conccntracioncs tic IFNY y esti- los hucc- es atrapados ;1 nivcI l1epatico . l.os macrbtagos se acumu-
mula la producciim dc l l .- ; por parts dc las celulas ht 12 . lan s- liberan facto>res fibrogcnicos, quc estinazrlan la forntacion dc
1-:n alt unas inicccioncs parasitarias cl sistcnaa innlunitario no tcjido grululonlatoso v, cn ultimo ternlino, fibroso . _lunquc csta
es capaz de erradicar complctanlente cl parasito, porn trata sic reaccion puccie sec beneficiosa para el hucsped, ya quo protege al
aislar al organismo con Molds inflamatorias . El organismo del 1ligado dc las toxinas clue sccretan los huclos, tambien pucdc scr
hucsped rcacciona trcntc a los antigcnos libcrados localnacntc, una importante fucnte de tenomcnos patologicos, clue pucdc Ile-
con la consiguicntc cstirnulacioin dc la libcracion dc citocinas quc gar a presocar alteracioncs hepaticas cstructurales y funcionalcs
atraen celulas bade csa region . Estc fcnonlcno sc ha ebscn ado cn irrcccrsiblcs . En auscncia dc celulas T no sc forman granulon1as
ratones vacunados con ccrcarias dc csquistosonaas atenuados n1c- ni sc produce la subsiguicnte cncapsulaciim fibr6tica .
Fig . 18 .13 . Microfotograffas de pulm6n de raton en las clue 2, 4, 8 y 12 Bias de la exposicion . Los lavados broncoalveolares y los
se reconocen zones pulmonares alrededor de estudios de inmunocitoquimica ban demostrado clue el principal
esquistos6mulas migratorias de Schistosoma mansoni. Se componente de los infiltrados pulmonares son linfocitos CD4' . La
administraron esquistosomulas pulmonares por via intravenosa ; en principal citocina producida por estas celulas es el IFN( y en el tejido
la imagen 1 se observan las larvas inyectadas a las 24 h en el raton pulmonar completo se induce ARNm de IFN,,, to clue permite deducir
virgen y en la 2 se observa clue, en ratones protegidos mediante clue la respuesta protectora es de tipo TH1 . (Por gentileza del
vacunacion con cercarias atenuadas mediante radiacion, se Dr . Lesley Smythies con autorizacion de Parasite Immunol 1996;
observan celulas inflamatorias en las primeras 24 h . Las 18 :359-369 .)
fotografias 3-6 muestran el desarrollo secuencial de los focos a los
® Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
Los mecanismos clue sc actin an dcpcndcn dc la zona anato siamcntc (\ . cap. 23 i . l:urahicn constitu)cn tuna tuentc dc tnuchas
mica yuc OCttPC CI parasito, comer Cl intestino 11). cj ., 7i-irhlrristr-i- citocinas difcrentes, cture I ;as yuc SC cncucntran II .-3, IIA, Ghl-
clnrra ) o los tcjidos (p . cj ., Onchortrca volrulus), \ dc la fast dcl C .SF y I'Nh(, asi como de una protcasa . Prosocan modificacio-
ciclo \- ital cn quc sc cncucutrc a p . ej ., lars as dc csquistosonta en nes tic la pernacabilidad intestinal \ la descanaacion del epitelio, to
los pulnaoncs V helmintos adultos en las \cnas) . clue tambicn puccic scr util para cxpulsar At unos prottovours pa
rdsitos . Eli ]as intcccioncs intcstinalcs pcrr ncmatoclos las cclulas
Las celulas TH son esenciales para la elimination caliciformes rccubren con moco a los Itehnintos justo antes tic su
de los helmintos intestinales expulsion . Sc sabc quc csta respuesta es especifica, porcluc solo se
Sc ha co~mprohado cycrinacnttlnacntc yuc Ion electors tic has cc prociucc cn aninaalcs inrnunizados . La nnrdificaci(in dc la pcr-
lulas'1'ta2 son inaporrtantcs cn la,, intcccioncs intcstinalcs por hcl nacabilidad tic la mucosa inducida por los mediadorcs libcrados
naintos. Por ejcnaplo, lors rat(rncs, yuc normalnacntc son rcsistcn- pcrr I(>s n)aistocit(rs hernaite yuc Cl conaplcnacnto \ l0S anticuerpos
tes trcntc a ]as intcccioncs por parts do los triCOCCfalos merinos, scricos scan secrctados haci ;t la luz intestinal . Fs posiblc quc cs-
desarrollan tum intcccion pcrsistentc cuando sc ncutraliza la cito- tos nacdiadorcs tambicn cjcrzan algirn ctccto sobrc la rantsculatura
circa I1_ 4 f una citocina Ti 12 ~ . Por cl contrario, los stones scnsi- lira intestinal (IUC flCllitC Ia expulsion dcl parasitos naccliantc mo-
blcs expulsan los ltucsos cuando sc proartuexe la actjsidad dc cimicnt(n pcri,r,iltic()s-
IIA naediantc la administracio n dc anticuerpos neutralizantcs
ti -cntc a Il~N-, . Dc la nusnaa t<rrnaa, la adrninistracion dc f1 .-12 a ra- Los parasitos inducen la production inespecifica
tas infcctacias rccicntcnacntc con cl laelnainto intestinal N. hrasi- y especifica de anticuerpos
licnsis cstinaula la Producci()n dc IFN,v, con to quc sc rctrasa la t:n CI curs() tic nauCIMs intcccioncs I,,ar ;ISIUarias NC isrodutc una
expulsion de los parasitos. IL-12 actua inhihiendo la production
III lrcr -~.unnr,t"-l()bulincmia inespecifica, debida probablemente a
do las citocinas'1 - tt2, cspecialnacntc IL-4 c IL-5, por to yuc inhi- sustanci ;as libcradas pcrr los parasitos clue actuan como naitogenos
bc la produtcjon do It l-: la hipcrtrofia dc los m;tstocitos intcsti- do [as cclulas 11 . Las concentracioncs totalcs tic innaunoglobuli-
nalcs, funUOnCS do II=4, asi como cl dcsarrollo dc la cosinofilia, nas son altas: cn la tripanosonaiasis N cn cl paludisnao sc clcxan las
quc cs uno dc los ctcctos yuc provoca IL-5 . cic 1;.:11, naicntras quc las dc IgG for laaCCn cn CI Iriluclisnao N cn
Fn el proccso dc expulsiina dc los helmintos intcrvicncn loss la Icishnaaniasis sisccral . I a inaportancia rclatica dc las rcspucstas
mastocitos (ic la mucosa quc inducen las tclulas'I actiVadas por dcpcndicntcs c indcpcndicntcs dc anticuerpos es ditcrente segun
Cl antigcno . Sun productos estimulan la actisiclad tic orros pro cl tipo dc infcccicin (.tilt. 18.1 .5). Fn la tzirtra 18.16 sc mucstra
cesos ctcctorcs, intcraccionan con los cosinofilos \ acclcran la ex- un resunacn dc los mecanismos yuc utilizan Ion anticuerpos es-
pulsion dc los parasitos !/iq . IsY.14j . Los grinulos citoplasna ;iticos pccificos para controlar ]as intcccioncs parasitarias, yuc son Ion
de los mastocitos conticncn dixersos mediadores sintetizados prc- sit;uicntcs :
Procesos implicados en la expulsion de nematodos intestinales
Fig. 18 .14. La expulsion de algunos I procesos especificos 'p,1 procesos inflamatorios

nematodos intestinales se produce
1
dependientes de celulas T inespecificos ;

espontaneamente a las pocas semanas de
p. ej ., TNF, IL-1
la infection primaria . Parece clue esta
expulsion se produce on dos Eases, y clue
se consigue mediante una combination de
mecanismos dependientes e
independientes de celulas T. 1) Las celulas T
(principalmente TH2) responden a los Ag
parasitarios e inducen a) la sintesis de Ab
por parte de las celulas B clue han estimulacion de la
proliferado previamente como respuesta a proliferation de
IL-4 e IL-5; b) la proliferation de los celulas caliciformes
mastocitos de la mucosa, como respuesta
a IL-3, IL-4, IL-9 e IL-10, y c) la hiperplasia
de las celulas caliciformes del epitelio
intestinal, clue secretan moco . Los
helmintos son danados por la action
coordinada de los Ab y los productos de
los mastocitos sensibilizados por las IgE, epitelio
clue se desgranulan tras establecer intestinal
contacto con el Ag y liberan histamina, luz aumento
mediador clue aumenta la permeabilidad intestinal de la secretion
del epitelio intestinal . Estos procesos no ` de moco . - expulsion
m
son suficientes para eliminar los
helmintos. 2) Los macrofagos secretan
moleculas inflamatorias inespecificas
como TNF e IL-1, clue colaboran en la lesiones metabolicas helminto danado
induction de la proliferation de las celulas
caliciformes e incrementan la production
de moco . Este moco recubre a los
parasitos y provoca su expulsion . El
ntimero de celulas caliciformes en el parasitos presente . Las celulas T efectoras importancia relativa de todos estos
epitelio del yeyuno y la secretion de moco especificas de Ag son generadas en las mecanismos depende del tipo de
aumentan de forma directamente primeras fases de la infection, y el paso nematodo implicado.
proportional a la cantidad total de clue limita la velocidad de la reaction es el
inicio del ataque por parte de los Ab . La
Importancia relativa de las respuestas dependientes e independientes de anticuerpos en las infecciones por protozoon
dependiente de anticuerpos independiente de anticuerpos

parasito y habitat
sistemas de
importancia mecanismo importancia mecanismo
evasion
lisis pot parte del
T. brucei, complemento, que tambien variacion
libre en sangre los opsoniza para la antigenica
fagocitosis
fase hepatica citocinas
40
Plasmodium, bloqueo de la invasion, intracelular;
interior de los opsonizacion para la variacion
eritrocitos fase sanguinea activacion de los
fagocitosis antigenica
macrofagos
control de la diseminacion
en la fase aguda de la activacion de los
intracelular (fase macrofagos
infection, sensibilizacion
cronica) mediante IFNt y
para la CMCDA
TNFa; destruction
mediante NO y
control de la diseminacion intracelular ++++ metabolitos del
oxigeno
Fig. 18.15. En esta tabla se compara la importancia relativa de las diseminacion . Una vez que el parasito penetra en las celulas queda
don respuestas inmunitarias, los mecanismos que intervienen en a salvo de los efectos de los Ab . Tanto Trypanosoma cruzi como
las mismas y, en el caso de los Ab, los sistemas de que dispone el Leishmania son sensibles a los metabolitos del oxigeno que se
parasito para eludir sus efectos . Los Ab son un componente liberan en el estallido respiratorio de los macrofagos, asi como
esencial de la respuesta inmunitaria frente a los parasitos que frente al oxido nitrico. El tratamiento de los macrofagos con
viven en el torrente circulatorio, como los tripanosomas africanos citocinas aumenta la liberation de estos productos y reduce la
y los parasitos paludicos, mientras que la inmunidad celular es penetracidn y la supervivencia de los parasitos. Los parasitos
man activa frente a los parasitos tisulares, como Leishmania. paludicos pueden ser destruidos por sustancias secretadas por los
Los Ab pueden danar directamente a los parasitos, promover su macrdfagos activacos, como el perdxido de hidrogeno y otros
fagocitosis, activar el complemento o impedir su entrada en celulas factores citotoxicos, incluso cuando se encuentran en el interior de
no infectadas del huesped, limitando de esa forma su los eritrocitos .
Mecanismos mediante los que controlan algunas infecciones parasitarias los anticuerpos especificos
esporozoitos de Plasmodium, esporozoitos y merozoitos de esquistosomas,

parasito helmintos intestinales, Plasmodium, Trypanosoma Plasmodium, Trichinella spiralis,
tripanosomas cruzi, Toxoplasma gondii tripanosomas larvas de filarias
3 4
proteina
del complemento
mecanismo
larva del helminto
impide la diseminacion
mediante la neutralization del
citotoxicidad mediada
lesiones directas o lisis punto de union, impide la fuga estimulacion de
efecto por celulas y
mediada por el complemento de la vacuola lisosomal, la fagocitosis dependiente de
impide la inhibition de la
anticuerpos (CMCDA)
fusion lisosomal
Fig. 18 .16. 1) Daho directo. Los Ab activan la via clasica del 3) Estimulaci6n de la fagocitosis . El componente C3b del
complemento, provocando lesiones en la membrana del complemento depositado sobre la membrana del parasito to
parasite e incrementando su susceptibilidad frente a otros opsoniza y facilita su fagocitosis por parte de las celulas poseedoras
mediadores . de receptores de C3b (p . ej ., los macrofagos) . Los macrofagos
2) Neutralization . Los parasitos como Plasmodium spp. se tambien poseen receptores de Fc .
diseminan a otras celulas mediante la union a receptores 4) Los eosinofilos, los neutrofilos, las plaquetas y los macrofagos
especificos; el bloqueo de los puntos de union del merozoito con Ab presentan propiedades citotoxicas frente a algunos parasitos
impide su union a los receptores de la superficie eritrocitaria, por to cuando estos se encuentran recubiertos de Ab (CMCDA). Esta
que interrumpe el proceso de multiplicacidn . reaction se ve potenciada en presenca de complemento.
Irmunidad frente a los protozoos y los helmintos
I .()s anticuerpo), pucdrn actuar dircctantenic sobre Ios proto- trc 1-G4 c IgE, quo: se produce al it a, anzando 11 cdad, las nt,ixi-
zoos t danarlos, ,a sea por si u)lo)s o) mcdiantc la activation m,ts tasas de inlcxcion se obscrvan cntre lo ,, 10 s . Ios 14 anus de
del complcntcnto (kl. 18.1 .-') . clod, nu)mcnto cn Clue la concrntracion do: lVG4 cs mas clcvada .
Los 1nticucrpo)s pucdrn ncutralizar directamcnte .t un par .isi- En mochas intccrioncs no CS f:icil di,tinguir las rcspucstas do
to) impidiendo su union a 11s cdulas no intectadas del hucs- tipo cclular do: l .ts do tip() humoral, quo: ambas act6an de fbr-
pcd, coma) ocurrc cn cl caso do Plasmodium ,pp ., cuyos mc- nrt coordinada en la lucha contra cl parasite . Esto queda refle
rozojtos penetran en Ios critrocitos ntCCliantc un receptor jado) en la riijara 18 .19, en la Clue so eltumeran las rcacciones
especial : esta penetration pucdc set- inhibida mcdiantc anti inmunitanas quo: so l)UCLIcn producir frente a las 11n - 1s do es-
cucrpos especificos (fry . 18.18') . Los anticuct -pos tambirn puC quistosoma .
den impedir 11 discminaci(m del parisito, CUIIte ocurre, pun'
ciemplo, cn la fasc aguda do la infcccion por 7 : cruzi .
IA)s ;ulticucrPOS pucdrn cstin)ular la fagocitosis por parts do MECANISMOS DE EVASION
. ,.
lo, nlltreflg(), . 1. .t t,t L,ellll,l, t, dlln nl,t Inten 1 Cn l Ie,lW
do: complcntettto . Estos efcctos cstin mcdiados por los rcccp Para quo: una intcccioin parasitaria tenga exito es imprescindihlc
[ewes de Fc ~' C3 de Ios macroitagos, CUM nt1111CI"e pucdc' 1u Clue Ios parasites cludsn, 11 menus parcialmcmc, Ios efcctos do: 11s
mentor c()nt() consccucncia do la icti\aci()n do: estas cclulas . rcspucstas inntunitari 1s del Itatisped, Ios parasites ban desarro
I .(), anticuerpos tambicn intcr)iencn en la, rcaccioncs do: ci- Ilado muclm, li)rmas do conscguirlo . Has dlgunW Clue Ilegan a
totoxicidad mcdiada po)r cclulas \- depcndicntc do anticucr- utilizar las cclul :u n101CCtIl,ts dcl sistcma inmunitario del huc,-
po)s, coo las quc so: proxiuccn cn las intcccioncs por 7 : cruzi, ped plra su propio prmcclu) : 1xishmania, al utilizar Ios rccep-
7 : spiralis, S. nmnsoni )' fillrias . I -is Milk ,, citoto)xicts cone) l(), tores del complcmento para penetrar en Ios macr()tagos, intpide
ntacrofagos, Ios ncutrofilos \ los cosin(Ailon ,e adhicrcn :t Ios quc SC inicio Cl e,rtllido respiratorl -io V evitd la destrucci(r)n indu-
hclmintos rccubicrtos prcrjanacntc do: anticuerpos mcdiantc cida por Ios productos toxicos Clue se producer en Cl mismo .
sus rcccptores de Fc v ('3, v Ilcvan a Cabo un proccso do: cxo- Peso .tl Impel protector Clue descmpena en la, rcspucstas ti-cn-
citosis sobre la utperficic del parisito . to a machos parasites, cl T\F(j. del hue,pcd cstimula 11 produc-
LO, di,tintos isotipos do anticucrI)os pucdrn dar lugar a efcctos cioin do hucvos por parts do Ios eientplarcs adultos de S. nutnco-
difcremes . ( :omo sc ha indicado antcriormcme, 11s IgF. c,pccifi- ni, micntras Clue 7 : brucci utiliza cl IF\7 conto factor de
c,ts dcl parasite) do: Ios individue, inlectadv), con c,Cluisrr),onnls crccinticnto .
u)nficrcn rcsistoncia a 1,1 intcccio)n, oxistiend() un1 relacii n in-
ccrsa cntrc la concentrlciein sanguinca do: dichas IgF c 1,1 prc)Im- Los parasites pueden resistir los efcctos
bilidad do: rvinfcccio)n . Parece Clue IgG4 bloquca los etccto)s de las destructivos del complemento
IgF ; la reinfeccioin CS mas probable en l()s nines, ell N)s Clue En cl cam) do Lcishmauia cud rcst,tcncia c .ri ro)rrcLicio)nada con
las conccntracioncs do: I , G4 mm Inas clccldas . Se crcc Clue hard sit )irulcncia . 1 . . trnpica, Clue CS do,truida colt Luilidad por Cl
quc se dcsarr()Ilc 11 inmunidad c, neceslri1 1111 .1 C011111LM16611 ell contlplcmcnto, prm-oca Icsionc, cut.incas k)talizada, \ autolimi-
Efectos de los anticuerpos sobre los parasites pallidicos
parasites/ crecimiento
mm, de los parasitos,'H,
( .10 3 ) rpm
(x10 ° I
12
n trr- fo " rntns
4 8 12 0 8 16 24
dias 2 horas de cultivo
Fig . 18 .17 . Efecto directo de los anticuerpos Fig . 18 .18 . 1) La transferencia de ;r-globulina de adultos
especificos sobre los esporozoitos de los parasites inmunizados a un nine infectado con Plasmodium falciparum
paludicos . En estas microfotografias electronicas de barrido se provoco una brusca reduction de la parasiternia . Los anticuerpos
observa un esporozoito de Plasmodium berghei, agente causal especificos actuan sobre la fase de merozoito del ciclo vital del
del paludismo murino, antes (1) y despuds (2) de ser incubado parasite, impidiendo la iniciacion de nuevos ciclos de
en suero inmune . La superficie del esporozoito resulta danada multiplication en la sangre . El desarrollo de gametocitos a partir
por los Ab, Clue perturban la membrana externa e inducen la de las formas intracelulares preexistentes no se ve afectado .
perdida de liquidos . Los Ab especificos ejercen un efecto 2) La presencia de suero inmune interrumpe el aumento del
protector frente a la infection per Plasmodium spp . en varias numcro de parasites en un cultivo de P. knowlesi (un parasite
fases extracelulares de su ciclo vital . Los Ab implicados son paludico de los monos), segun la velocidad de incorporation de
especificos de coda fase . (Per gentileza del 3 H-leucina . La multiplication queda interrumpida en la fase
Dr . R . Nussenzweig .) inmediatamente posterior a la ruptura del esquizonte, al impedir a
Ios merozoitos liberados infectar nuevos eritrocitos . La actividad
inhibidora del suero inmune puede ser reducida mediante la
absorcion previa de los anticuerpos especificos con esquizontes
libres .
Mecanismos de evasion
Was, mientras quc L. douoraui, quc cs dicz \-cccs man rcsistcn- al it madulando csta rclacionada ion la progrcsis'a aparicion do
te frcntc al conlplemento, sc disemina por las s-isccras s- da lugar una mo Iccula do superficie quc ttmhicn sc p trccc :11 DAF.
a una enlirmedad quc mochas srces resulta fatal .
Los mccanismos quc utifzan los parasitos para resistir I(^ cfcc- Los parasitos intracelulares evitan ser destruidos
tos dc] complentcnto son dis'crsos. La cuhicrta superficial Lie lipo- de diversas formas
fbstoglicano do L . major actin a cl complcmcnto, pcro a continua- Los 1~,1r,isil~~s dur Been CI'. CI intcritn- dc h)s m.tcn~tat;l~s 11 .111 do
cicSn cl conlplejo sc dcsprcndc, por to quc cl panisito cs ita la lisis . sarr"11ad11 diccrsos sistcntts part csitar ser destruidos p1~r 1os me
Los tripomastigotcs do 'l : rrrrzi posccn una glucoproteina do su- taholitos dcl osigcno s. las enzimas liulsomalcs iti?s. 18 .21) c
perficie con una actinidad parecida a la dcl factor acdcrador de la 18.?1) . 1' goudii pcnctra en los macrofagos mcdiantc U11 .1
\ r ll no
degradacitin (DAF), quc 161143 IaS rcaccioncs cjcl ctaI1l)1cnIento lagocitica 18.21), asi csita quc SC dCSCncadcnc cl estallidcl
i;1 . cap. 4 ~ . La rcsistencia quc N an IdquiricndO las csquistostnnulas rcspiratorio ; Leishmanin hcnetra unicndolsc a Ion receptores del
Posibles respuestas efectoras frente a las esquistos6mulas

Fig. 18 .19. En este diagrama se
muestran los diversos mecanismos
efectores que se conocen que danan a
los esquistosomas in vitro. El
ailtir;~nns parasitarios complemento dana a los helmintos por
si solo (1) o en colaboracion con Ab 12).
Las celulas TO pueden actuar
directamente inhibiendo el crecimiento
de las larvas en los pulmones (3). El
anticuerpo sensibiliza a los neutrofilos (4),
a los macrofagos (5), a las plaquetas (6)
y a los eosinofilos (7) para la
citotoxicidad por celulas mediada por
anticuerpos . Probablemente los
neutrofilos y los macrofagos liberan
metabolitos toxicos del oxigeno y del
nitrogeno, mientras que los eosinofilos
anticuerpos provocan lesiones en el tegumento del
IgG IgE parasito mediante la liberacion de la
proteina basica principal . La respuesta
se ve potenciada por las citocinas (p . ej .,
TNFO . Los Ab IgE son importantes tanto
para sensibilizar a los eosinofilos como a
los mastocitos locales, liberando estos
ultimos diversos mediadores entre los
clue se encuentran algunos activadores
de los eosinofilos.
Los diferentes sistemas mediante los que los protozoos que se multiplican
en los macrofagos consiguen evitar ser digeridos por las enzimas lisosomales
Toxoplasma gondii Trypanosoma cruzi Leishmania

Fig. 18 .20. Toxoplasma gondii. Los
parasitos vivos recubiertos con laminina del
huesped penetran activamente en las
celulas dentro de una vacuola unida a la
membrana, tras unirse a un miembro de la
familia de receptores de las integrinas que
aparece en la superficie de los macrofagos .
Como estas vacuolas no se fusionan con los
lisosomas, de esta forma eluden el ataque
enzimatico . Sin embargo, los parasitos
muertos son ingeridos mediante fagocitosis
normal (por interaccion con los receptores
de Fc del macrofago, cuando los parasitos 1 . parasito muerto en el 1 . parasito destruido 1 . los parasitos resisten
estan recubiertos de Ab) y quedan interior de un en el interior del las enzimas lisosomales
confinados en un fagosoma que si que se fagosoma ; fusion con fagosoma tras la fusion y se dividen en el
fusiona con los lisosomas, siendo los lisosomas con Ins lisosomas interior
destruidos por las enzimas que contienen del fagosoma
estos ultimos. 2. parasito vivo en 2 . el parasito escapa del
Trypanosoma cruzi. La supervivencia un endosoma ; ausencia fagosoma y se
de estos parasitos depende de su grado de de fusion con los multiplica libremente en
desarrollo ; los tripomastigotes escapan del lisosomas el citoplasma
fagosoma y se multiplican en el citoplasma,
mientras que los epimastigotes no son
capaces de escapar y son destruidos. La Leishmania spp. Estos parasitos se activados previamente se reduce el ntimero
cantidad de parasitos que se encuentran en multiplican en el interior del fagosoma y de parasitos que consiguen penetrar en la
el citoplasma se reduce cuando los poseen una proteasa de superficie que celula y la supervivencia de los que to
macrdfagos estan activados. impide su digestion . Con macrofagos logran .
c(mtplentento, con to quc logra cl naisnao obictiso . Adcnaas, primir la expresion dc I as ntolecu[ .IS( 'I'I I dc Clasc 11 en Irrs m;a-
Sir
Leishmania spp . poscc cnzimas clue inhibcn cl cstallido rcspira- crotagos a los (life parasita, rcducicndo Capacidad para Csti-
t(n-io, supcr('>sido dismutasa yuC Ic prorcgc frcntc a los radicalcs rrtttlar a ]as Cclulas 1't i . I'csc a todo, cstos mccanismos dc crasi(in
de oxigcno. Sc pucdc demostrar clue la vacuola cn la quc sohrc- no son tan cfiCaCCS Cuando los Ituespcdcs cstan innttuaizados.
vis-cn las lxishrnanias cs do naturaleza lisos(imica (tier. 18 .22),
pero los parasitos half des:u-roll:ai(> mccanismos que Ics protegxn Los parasitos extracelulares se pueden disfrazar
trcntc a los atayucs cnrimaticos . l .a Cubicrta Lie lipof(rsfogl1Cano 1J)s I "ardsit(" yuc s()n cttscCp611ICS a I()s :ulticuCrp(n CÌ)CCtficos
{ LI'(i I yuc dcpura los metabolitos del oxigcno a, protege a Ios or- Itut (1C~arn(Iladc~ ditcrcntCS ~uuntas h.tr:t Ccit ;u sus CtccL((s . Los
ganisntos kctac a los ;atayucs enzimaticos . Tambicn 1IOSCC Una tripanosonias ati-icanos cxpcrinacntan cl Icnonacno dc satiation
glUC(~protcina, Gp63 f/iq. 18.?3), yuc inhibc las cnzinaas dc los antigcnica : la nao1CCUla de la quc cshi C(tmpuesta Sit cubicrta ex-
lis(rsomas dc los naacrotagos. Adenads, Lcislrenania spp. pucdc rc terna, la gluC(pr(ateina s ariable dc superficie (VSG, del inglis ra-
riah(csurfitccghcop) ,uteinl, se nuxiifica s protcgc a la membrana
supCrtiCial subsaCCntC Lie los atayucs Lie los mccanismos dc
dctcnsa dcl huesped . ( :ada generation Lie parasitos cs antigcni-
cantcntc ditercntc a has antcricn- cs (Airs. 18 .?-1 s 18.?S) . Algunos
Dos antigenos de superficie de Leishmania
1 proteina Gp633 lipofosfoglicano 2
Fig. 18 .21 . Microfotografia electronica de la invasion de

una celula huesped por Toxoplasma gondii. Durante la
invasion el parasito forma una union estrecha con la membrana de
la celula huesped (flecha) y modifica el fagosoma recien formado
para impedir la consiguiente fusion del lisosoma . (Por gentileza del
la Dra. Judith Smith.)
P)
ii - . ,T , , u 'a ., ,w 1
Fig. 18 .23. Representation esquematica de dos antigenos de

superficie de Leishmania amarrados a la membrana mediante
sus colas de fosfatidilinositol (colas GPI) .
1) Este antigeno proteico, gp63, es una proteasa . La de
L . mexicana se one al complemento, con la colaboracion del
lipofosfoglicano (LPG). Esto permite al promastigote penetrar en
el macrofago uniendose a los receptores de C3 .
2) Este antigeno fosfolipidico es un lipofosfoglicano que confiere
Fig. 18 .22. La vacuola de Leishmania es de naturaleza resistencia frente a la lisis mediada por el complemento.
lisosomica . 1) Inmunofluorescencia de macrofagos murinos El de L . major se une a C3b, el tercer componente del
infectados por Leishmania mexicana tenidos con on anticuerpo complemento, permitiendo al promastigote penetrar tras unirse
frente a tubulina marcado con rodamina para demostrar el al receptor del complemento CR1. Los anticuerpos frente a
parasito (tenido rojo,iamarillo) y on anticuerpo monoclonal que ambos antigenos confieren protection frente a la leishmaniasis
reacciona con el marcador endosomicoilisosomico tardio cutanea murina .
(LAMP-1) marcado con fluoresceina (tenido en verde) . Observese que muchas de las proteinas de las cubiertas de los
2) Microfotografia electronica de un macrofago murino infectado parasitos, como la glucoproteina variable de superficie (VSG) de
por Leishmania mexicana tenido con anticuerpo anti-catepsina D T. brucei, se encuentran unidas a la superficie de la membrana
marcado con oro, que demuestra la proteinasa aspartica mediante una cola GPI .
lisosomal en la vacuola de Leishmania . (Por gentileza del
Dr . David Russell .)
Mecanismos de evasion
antigcnos dc los parasitos paludicos tambicn cxpcrimcntan %- a-

riaci6n antigenica .
()tros parasitos, coma los csquistosornas, recubren su super-
ficic con antigcnos Lid Itucspcd, dc tal tbrma quc cstc ultimo no
cs capaz dc distinguirlos dc: sus propi(>s tcjidos . Las esquistosti-
ntulas cultisadas en un medio yuc c(~ntenga sucro humano \ cri-
trocit(~s pucdcn adyuirir molcculas dc supcrficie quc c(mticncn
los (lcterminantcs A, 11 y H do los grup(rs sanguucos. lambien
pucdcn adyuirir molcculas ( ;p1 L Sin embargo, las esyuistos(')-
mulas culticadas ell un medio cxcnto de molcculas del hucspcd
tambien pucdcn dcsarrollar resistcncia frcntc ,t I()s anticucrpos y
cl complcmento, conu> sc ha ntencionado anteriormente .
Algunos parasitos extracelulares se esconden

para evitar los mecanismos inmunitarios
de defensa
~I~nna, ('vhccics (lc hr(rim[(((w )~ . cj , Lr! ;rrtr ;rri!', 1li~fu ;'v' .fr'iTS v W
hclmint(rs ih . cj ., I. spiralisY tin- nrut yujstcs I , rotcrt(xcti, mientras
yuc los cjcmplarcs adultos de l) . volrfdus quc parasitan la picl in-
duces ht t6rtnacion do n(idulos de colagcno por parte Lid Itucsped,
Fig. 18.24. Variaciones antigenicas en los tripanosomas . El yuc los r(rdcan y. protcgcn . Los ncmatodos intcstinalcs \ ]as tcnias
marcaje mediante inmunofluorescencia de los tripanosomas con
un anticuerpo monoclonal especifico para el antigeno de tipo se encucntran a sako de muchos dc los sistcmas (1c (lefcnsa del
variable (1). En la imagen 2 se observa el mismo cameo on el que 111rcshc(I scncillamcntc I,(Wyuc Nc cn :ucittnui cn Cl intcstin() .
los nucleos y cinetoplastos se has tenido con el colorante que se
use al ADN . Solo algunos parasitos expresan el antigeno variable Algunos parasitos extracelulares son capaces
concreto, mientras que otros expresan otros tipos antigenicos .
(Par gentileza del Dr . Mike Turner.) de resistir los ataques del sistema inmunitario
Entry I(n har.isit((s cxistcn numcrW()s cjcmplos dc cstratcgas
scnAlas dc (lctcnsa, I,asadas simplcnicntc cn la proteccion tisica :
I()s ncnratodos posccn una grucsa cuticula cxtracclular yuc los
Variation antigenica en los tripanosomas africanos
numero proportion
de tripanosomas relativa
1 " 10')/m m' de variantes tripanosomas,/
de sangre infeccion par la (°o) ml de sangre
mosca tsetse
titulo de i 100
anticuerpos
15
10 n 50
V
U 0
I 106
I-:
4 6 8 10
semanas 2 3 dias despues de la infeccion
Fig. 18 .25. Las infecciones por tripanosomas pueden persistir En el 2 se muestra la production de Ab frente a Trypanosoma brucei
durante meses, dando lugar a oleadas sucesivas de parasitemia . en funcion del tiempo por parte de un conejo que habia sufrido una
En el grafico 1 se muestran las fluctuaciones de parasitemia en un picadura de una mosca tsetse . Los Ab frente a cads una de las
paciente con enfermedad del sueno. Aunque la infeccion fue variantes sucesivas se produces al poco tiempo de la aparicion de la
iniciada por un unico parasito, en cada oleada aparece una nueva variante, y alcanzan rapidamente una concentration maxima
poblacion de parasitos antigenicamente diferente de las demas estable . La presencia de estos Ab induce la variation antigenica del
(a, b, c, d) ; los Ab frente a cualquiera de las variantes de las oleadas parasito .
anteriores no confieren protection frente a la variante que aparece En el 3 se muestra la cinetica de un ciclo de variation antigenica . Se
en un oleada determinada. Existe una fuerte tendencia a que las infecto a una rata con una poblacion homogenea de una variante (a)
variantes aparezcan en el mismo orden en diferentes huespedes. La de T. brucei. La segunda oleada de parasitemia se produce al
variation no se produce en animales inmunodeprimidos les decir, aparecer la nueva variante (b), que se convierte en la predominante .
animales tratados de tal forma que queden privados de algunas de
sus funciones inmunitarias) .
protcge fi-eme a Las agresioncs toxicas (_fi,7 . 18.26) ; Cl tegurrtenta

de los csquistosomas se engrosa durautc cl proceso de n)adura
cion, proporcionando una protcccion parccida ; la Cubicrta su-
pcrficial do muchos ncmatodos sc puedc dcsprender dcspucs dcl
Aayuc innumitario; las tenit, impidcn cl ataquc actis- amente me
diante la sccreci()n de tin inhibidor de la elastasa, que anula Sit ca-
pacidad para atracr ncutr()fil()s .
Muchos helmintos parasitos ban dcsarrollado ntetodos para
rcsistir cl estallido rcspiratorio . Por ejemplo, Cuando las filarias
SC enCUCntran en los \asos linf.iticos sccrctan una glutation per
oxidasa do superficie, los csquistosontas posecn glutation
S-transtcrasas do superficie N Ourborcrra sccrcta supcr()xido dis-
mutasa . :1lgunos ncm :uodos c trematodos han dcsarrollado tin
clcgante sistema para inacti\-ar los anticuerpos, ntcdiante la se-
Fig. 18 .26 . Microfotografia electronica de una larva infecciosa de crcci(in de proteasas +IC cscindCn las innrunoglobulinas scpa-
Toxocara canis, en la que se muestra la cubierta de superficie (Sc) rando cl fi- agrncnto FC .
unida con ferritina cationizada (CF) por encima de la
epicuticula (Ep) . Las larvas se fijaron con glutaraldehido y tetroxido
de osmio antes de su procesamiento para la microfotografia La mayoria de los parasitos interfieren
electronica . (Por gentileza del Profesor Rick Maizels con en las respuestas inmunitarias
autorizacion de Exp Parasitol 1992;75 :72-86.) 1..1 illnt(utosuPrcsi(in CS una dr lay c,u- .(rtrrutiC.u Lllli\CrNalcS dc 1,1s
infecciones parasitarias i;fiq . 18.3 .-), t- atectt tanto a l :ts respuestas
Interferencias que provocan los Ag libres secretados por protozoos o helmintos en las respuestas inmunitarias del huesped
antigenos liberates per el parasite I 4
1 . bloqueo de 2 . bloqueo de las 3. induction de tolerancia 4. activation policlonal (distraction 5 . inhibition

los anticuerpos celulas efectoras en las celulas T y B del sistema inmunitario) de la respuesta
inflamatoria
receptor de '
~to-enos
/-~~--, macrofago - " Iul~. T

activado supresora
CCILJI,l aseSlrla
.11 . .FL
(CMCDAi
agotamiento bloqueo elimination prostaglandinas IL-10, V TGFj3
clonal de las clonal B!f
celulas
productoras
de artiwc;cn fi, z~
anticuerpo
Fig. 18 .27 . Los antigenos fibres pueden : mediante la elimination de los linfocitos especificos de antigenos
1) Combinarse con anticuerpos y evitar que estos alcancen a los tin
maduros en proceso de agotamiento clonal .
parasitos. Se tree que la glucoproteina variable de superficie de 4) Provocar la activation policlonal . La mayoria de los productos
Trypanosoma brucei y los antigenos solubles tie Plasmodium parasitarios se comportan como mitogenos frente a las celulas B
falciparum, que tambien son polimorficos y contienen secuencias o T, to que da lugar a las alias concentraciones sericas de IgM
repetidas de aminoacidos, actuan como cortinas de humo o (e IgG) inespecifica que se suelen observar en las infecciones
senuelos . parasitarias . Cuando esta activation es prolongada se pueden
2) Bloquear a las celulas efectoras, ya sea directamente o en Ilegar a producir anomahas de las celulas B, el agotamiento de los
forma de inmunocomplejos. Per ejemplo, los complejos linfocitos B especificos de antigenos y la consecuente
circulantes son capaces de inhibir los efectos de las celulas inmunodepresion.
citotoxicas activadas frente a Schistosoma mansoni. 5) Activar las celulas T, especialmente [as TH2, los macrofagos o
3) Inducir la tolerancia de las celulas T o B, probablemente ambas, con liberation de moleculas inmunosupresoras .
mediante el bloqueo de las celulas productoras de anticuerpo o
Consecuencias inmunopatologicas de las infecciones parasitarias
huntoralcs conno a ]as celulares . Aunclue algunos parasitos puedcn CONSECUENCIAS INMUNOPATOLOGICAS
prototcar anontalias dc Ias celulas o tcjidos lintoidcs de una forma DE LAS INFECCIONES PARASITARIAS
directa (p . cj ., las lar\as rccicn nacidas dc T. spiralis, clue secretan
Lilt factor soluble lintocitoteixicoj, gran parts de la supresionn suc- Adernas dc los efectos destructit os directos quc cjcrcen algunos
le set dehicia a intcrterencias con cl hlncionarnicnto dc los ina parasitos o sus productos sobre los tcjidos del huesped, en nn1-
cr6tagos . La capacidad tlrncional dc cstas cclulas pucdc clucciar chas ocasioncs I :ts propias rcspucstas inntunitarias ticncn conse-
desbordada por la Bran cantidad dc antigcno librc, to clue mu- cucncias patol6gicas . I-:n cl paludismo, la tripanosonnasis africa
chos hchnintos sccrctan cnormes cantidadcs CIc polisacaridos N na v la Icisltmaniasis visceral cl u1ntento del nunicro y dc la
glucocotnjugados quc intcrficren con cl proccsanticnto de los an- actn idad dc los macr6fagos y de los linfocitos en cl higado y cn
tigcnos. Se Ita comprobado claraincnte quc Ios ntacroifagos de ci bazo pro\ oca un auntcnto del tarnano dc cstos 6rganos . Grail
ratones infcctados con csquistosontts net son capaccs sic presen- parts dc Ios fencimenos patoloigicos quc sc produccn ell la es-
tar Ios antigcnos coil cficacia . Dc la misma forma, la prcscnta- quistosontiasis son dchidos a los granulornas dcpcndientes de ce-
cicin de antigcnos no es correcta en Ios ratoncs intectados ion lulas 'I' clue SC forman alredcdor dc los Inievos del parasito cn cl
tripanosontas atricanos, la sccrccioin do lI.-I sc cncuentra rc
N- hit ado del huesped . Las cspcctacularcs lltcracio ilcs title sc otb-
ducida . En cl paludi,nto Ios macr6tagos acumulan cl pigntcnto scrsan en Ios individuos con clctantiasis son debidas probable-
hcntozoina, un producto do la dcgradaci6n dc la hcmoglobina n+cntc a rcspucstas inmunopatologicas frcntc a las filarias quc in
clue interficre ell nrtrchas do sus tirnciones . !xiuchos productos laden Ios \ asps linfiticos . La torntaci611 dc inntunoccnrtplcjos c:s
parasitarios cstinttrhut la produccioin dc prostaglandinas v otras
MOIeculas suprcsoras por parts de Ios macrotagos, quc asuntcn cl
control dc las rcacciones intlantatorias . Es notable cl hccho dc
clue las propias filarias y tcnias secretan prostaglandinas capaccs
dc suprimir las rcspucstas inflarnatorias . Algunos de los mecanismos mediante los clue
La libcraci611 dc cnorntcs cantidadcs dc antigcnos parasitatios los parasitos eluden las defensas del huesped
solublcs pucdc pro \ocar anontalias dc hts rcspucstas del huesped
rncdiantc un proceso dcnorninado distracci6n inmunitaria . Asi, sc principal sistema de
crec clue Ios antigcnos solublcs (antigcnos S o tcrmocstablcs i dc parasito habitat mecan . efector evasion
I' fdriparum saturan Ios anticuerpcts circulantcs, constituvcndo del huesped
una acortina dc ITtrnio» quc intpidc clue dichos anticucrpos al T F,
pa+oso,+a t rii~ntP 'I"11, . r : .,t, + :rrneaCi~-
canccn [as celulas parasitarias . Muchos dc los antigenos dc sir- brucei sanguineo complemento antigenica
pcrficic clue se hbcran son forntas solublcs dc molcculas clue sc
Plasmodium hepatocitos, anticuerpo intracelular,
cncucntran arnarradas a la supcrficic del parasito por una cola
spp . eritrocitos CD8', citocinas variation
GPI, corno la VSG dc T. brucei, cl LPG o -factor cxcrctado~, de antigenica
Ixisbmania (/ira. 18.?3) r divcrsos antigcnos dc supcrficic dc las
incapacidad para
csquistos6rnulas . Estos antigcnos son liticrados por la icci()il dc Toxoplasma macrofagos metabolitos del iniciar la respuesta,
fostolipasas especificas dc fosfatidilinositol dc origen end6geno . gondii 0 2, N0, enzimas inhibition de la
lisosomales
1 .1 supresi6n especifica de antigeno tartnbicn es posible, resul- fusion de Ios
tando atccttda la hipersensibilidad do fipo rctudado . Esta supresion lisosomas

pucdc set sclectisa V atcctar sctlantente a una de ]as subpoblaciones escapa hacia el
Trypanosoma muchas metabolitos del
dc cclulas T Cll4', coil lot quc sc altcra el cduilibrio cntrc Ion lin- citoplasma,
cruzi celulas 0 2, N0, enzimas
focitos'fH 1 t . T112 do forma bcneficiosa para cl parasito . En cl caso lisosomales evitando la
digestion
de la Icishm:utiasis, cuando sc cultic an cclulas T dc pacicntcs inlet
tados coil L. donorrani cn prcscilcia dc antigcnos cspccificos, ciichas inhibition del
cclulas dcjan de secrctar II .-2 c IFN7 . La producci6n dc 11 .-I y la estallido
metabolitos respiratorio e
expresi6n dc rtnolcculas ( .PH LIc claw II tanibicn sc s-c rcducida, Leishmania macrofagos del 0, N0, inactivation de
aurncntando por cl contrario la sccreci6n dc prostaglandin as . Estos enzimas los productos
lisosomales
pacientes esolt16ctrra11 taxorabicnxntc tras un n-atanticnto coil ITN7 del mismo, evita
asociado a antinionio pentatalentc . 1)c la nusina fin- nta, cn la fila- la digestion
rtasis las celulas I'H I no prolitcran corno respucsta a los antigcnos formation de
celulas
Trichinella intestino, quistes
especificos, auncluc las rcspucstas dc anticucrpos no resultan atcc- spiralis sangre, mieloides, musculares,
radas . De hccho, Ios p,tcirntcs infictadon con grancics cantidadcs dc anticucrpos + production de
musculos complemento DAF
filarias o esquistirsrmtas pressman altas concentntcioncs dc IgG4,
clue bloquca las rcspucstas dctcnsitas mcciiadas por IgF . En la cs- adquisicion de
quistosomiasis Ios anticucrlxOs Igr i c It G2 frcntc a algunos Itidra- Schistosoma piel, sangre, celulas antigcnos del
mansoni pulmones, mieloides,
tos etc carhono dc origen parasitario inhibcn las funciontcs cito huesped,
vena porta anticucrpos +
t6xicas dc Ios granulocitos, \ Sit conccntracion prcscnta una complemento bloqueo
mediante Ab,
corrclacioin directa corn la susceptibilidad frcntc a la rcinteccion . Ag solublcs e
En algturts inteccioncs por protozoos, corno cl paludismo, la inmuno-
trip;utosontiasis africana y la cntcrnicdad dc Chagas, se protducc complejos,
una cantidad insuficicntc de IL 2, otra citocina quc sccrctan Ios antioxidantes
linfocitos T111 en talc dc proldcraci6n . Parccc quc ell Ios ratones
infcctados ltor 7 : cruZi un producto dcl parasito intcrficrc cn la vasos celulas gruesa cuticula
Wuchereria mieloides, extracelular,
cxprcsioin del receptor dc IL-2, dc tal forma clue ]a ill\recci(')tl dc bancrofti linfaticos anticucrpos + antioxidantes
esta citocina induce la sintcsis del receptor, con lo clue sc recobra complemento
la actitidad dc las cclulas T colaboradrtras, se sintctizan matorcs
cantictaclcs dc I,'xl c IgG, se reduce la parasitcntia t. aurnenta Cl Fig . 18.28. Resumen de los diversos sistemas clue ban
tieinpo dc supert- isencia . desarrollado los parasitos para eludir los mecanismos de defensa
611 la ligura 1,S .2Ssc 11ttrcstra un rcsu11ten kit algunos dc Ios del huesped . DAF = factor acelerador de la degradation (del ingles
decay accelerating factor) (v . cap . 4) .
ntecanisntots Lie ccasioin quc sC 11,111 ntencionadri .
frecuentc ; cstos sc pucden dcpo,sitar en los rir5ones, conto en cl

Posibles causas de la aparicion de anemia en el paludismo
cast) del sindronte netrcitico dc la fiehre cuartana, o dal lugar a
otras altcracioncs patolcigicas . Poor cjcmplo, sc ban oietcctado in
III unoglohtdinas unidas a tcjidors cn lo ,, musculos dc ratoncs celulas madre
eritrocitos leucocitos
de la mgdula osea
infectador, coil tripanosomas africanos v en cl plcxo coroidco dc
stones coil paludisnio .
Las lgE yuc SC produccn en las intecciones por laelnaintoos
pucden pro\ ocar gras -es consecuencias en Cl lurcspcd, dchitior a la
liberacioin dc los ntcdiaciorcs dc los mastocitos . 1 .a rotura dc tin
yuistc hidatidico pucdc provocar un shock anafilactico . En las
infcccioncs por 7ir.vorar-a canis sc producen rcaccioncs dc tipo
asnaatico, clue tanabicn pucden aparcccr en la eosinofilia pulnto-
nar tropical en cl monaento en quc las filarias migran .1 tra\'cs de
los pulnaottes .
Sc laan dctcctado autoanticucrpo>s trcnte a los eritrocitos, los
linfocitos Y cl A1)N, yuc prohahlcnacntc sc produccn et)rno con-
sccucncia dc la actisaci611 policlonal ip . cj ., cn la tripanosonaiasis
y ell cl paludismo) . Los anticucrpos trcnte al parasito pucden
prcsentar rcaccioncs crttzadas con los tcjidos del lurcspcd . Por
cjcmplo, en la entermcdad dc Chagas pucden apareccr cardio-
miopatia crcinice, csotagomcgalia y nacgacolon, dchido a los ctcc
tots urtoinnTttnitai-ios clue cjcrcen Ios anticuerpos trcnte a 7' Cra-
_i so,hrc los gangglios ncr\iosos . Dc la misnta tbrma, O. nolrrrlru,
Cl acente causal dc la cegucra del rio, POSee un antigeno yuc hre- ' MADRE
scnta rcacciones cruzacias con una protcina dc la retina .
La produccitin excesiva dc algunas citoiinas pucdc scr la call
sa de algunas de las manitestacio,nes dc 1a entermcdad . Asi, la tic
bre, la anemia, la diarrea v las altcracioncs pulnaonarcs yuc Sc oh-
ell
scr\' :ui cl paludismo ag,udo se parecen 11auClto a los sintonaas do
la endotorxernia, prohahlcnacntc tambicn cstan mediados pot
cl I NFtx . 1 ;a notable caqucxia del ganado coil tripanosomiasis
tanthicn pucdc cstar nardiada [,or cl TNFa . Adcnms, los cfcctos
Set
Ixuo>Iogico~s pucden - dcbidos a la combinaci611 de diacrsos mc-
canismos innurnitarios; por cjcmplo, sc tree yuc csto cs to quc autoanticuerpos frente a los eritrocitos
ocurre cn cl cast) dc la anemia propia tic] paludismo (fio. 18.29) .
Finalmentc, cs probable quc la innttutosupresitin inespecifi-
ca, yuc cs nun' ti-CCUCntC ell los indi% iduors Coil intcccicnacs para-
sitarias, sea la causa dc clue cstos pacicntcs scan cspecialmentc Fig. 18 .29. El numero de eritrocitos clue se destruyen en el
susccptihles a la% intecciontes bacterianas y viricas (p . ej ., el sa- paludismo es mayor del clue cabria esperar de acuerdo con el
rampioin) . Tambicn pucdc scr cl rt1OtlVO do la asociacitin cxistcn numero de celulas infectadas . Ademas de los clue se destruyen
por lisis en el momento de la liberation del esquizonte (1), es
tc cntrc Cl llnfonaa de 13urkitt \ cl paludismo. probable clue existan mecanismos inmunopatoldgicos clue esten
relacionados con la anemia . Los Ag parasitarios, o los
inmunocomplejos clue contienen Ag parasitarios, se pueden unir
VACUNAS a eritrocitos no infectados y acelerar su destruction por parse de
las celulas de la estirpe macroifago/monocito del bazo y del
higado (2). Tambien se detectan pequenas cantidades de Ab
En \ctcrinaria se ban utilizador tom cxito alr"unas Lacunas consis- frente a eritrocitos normales, clue aceleran su destruction (3) . El
tent" en parisitos s-icos atcnuador, Sin embargo, hasty cl naar- TNFu liberado como respuesta a la infection inhibe el desarrollo
de los eritrocitos a partir de las celulas madre de la medula
11acnto no cxiste ninguna tiara trso lurmano, aunquc se dedican
dsea y modifica la cinetica del proceso de renovation de
grancics csfucrzos al dcsarrollo tic lacunas trcnte al paludismo a. eritrocitos (4).
la csyuistosonaiasis, principalmcntc . Sc cstan Ileundo a caho a a-
riors CnSaVOS clinicos do \- minas trcnte a la prinicra dc estas cn-
fcrmedadcs, quc cstan basadas ell dctcrnainadas c(111ablnaCiOlIC, do
pcptidtrs clue se crcc yuc I)ucoicn conterir hrtteccioin . 1,111 Cl c.t-
pitulo 19 sc cstudiara cste tcnrt coil nays dctallc .
Vacunas
Parece que los parasitos estan bien adaptados a la ~Como afectan TNFcu e IFNy a la supervivencia de los
existencia en el seno de su huesped . ~Que datos parasitos?
indican que se producen respuestas inmunitarias
" ~En que se diferencian los mecanismos defensivos
eficaces frente a ellos?
frente a los parasitos intracelulares y extracelulares?
~En que se diferencian los mecanismos de defensa
ZComo pueden evitar los protozoos que viven en el
de un huesped virgen y de uno que ha sido interior de los macrofagos ser destruidos
inmunizado previamente?
enzimaticamente o mediante moleculas citotoxicas?
~Que significa «inmunidad especifica de fase» y a
~Como eluden las respuestas inmunitarias los
que es debida?
parasitos que viven en la sangre o en los liquidos
~Que papel desempenan las celulas T? ~Como corporales en forma libre?
pueden inducir una exacerbaci6n de una infeccion?
~Que fenomenos inmunopatologicos provocan los
~Como intervienen en la expulsion de los helmintos
parasitos?
parasitos del intestino?
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Vacu nacion 19
La inmunizacidn inespecifica, como, por ejemplo, la " Existen numerosos preparados antigenicos que se
administracion de citocinas, puede ser 6til en utilizan como vacunas, desde organismos completos hasta
orcunstancias en que se desea inducir una amplificaci6n peptidos y azucares simples .
general de la actividad inmunitaria . Las vacunas vivas y las vacunas inactivadas
Los adyuvantes, sustancias que estimulan la producci6n presentan importantes diferencias entre si, siendo
de Ab, suelen ser necesarios cuando se utilizan vacunas generalmente mas eficaces las primeras .
inactivadas . La inmunizacitin active se denomina vacunaci6n .
La tecnologia del ADN recombinants, sera " La inmunizacion pasiva, es decir, la administraci6n
probablemente la base de las vacunas del futuro . directa de anticuerpos, sigue utilizandose en determinadas
La inmunidad adaptativa y la capacidad de los circunstancias, como por ejemplo cuando existe toxina
linfocitos para recorder los antigenos de un tetanica circulante .
organismo pat6geno son el fundamento de la
vacunaci6n .
1,1 wcunaciim Cs la aplicaci6n nlcior co)nocida L this alas csito) 11,1 LOS SUCIctt Net- matt ctjCaCcs t1uC Ic,s inartit'ados +; r. 111.1.% 'It ielantc i .
ohtcnido do Icrs principio)s innttuurl0i,iCOS :1 1.1 %Alud humane . 1d Son cwcpcioncs a csta rcglt las cnlcrtncdatics en Lis this la call
nornhre tie la pnnlcra Lacuna prorccdc del Liru% tic la \Ktu1a +t) tac- sa principal do los tcnomrncr% pato)logicor% c% una to>ina . En cstc
cinia i, una Cntcrnlctiad que atccta .11 ganador hmino . Icnncr tuc cl CaNO la t,tCUna PuCLIC con%istir cn la pnrpia toxin, . t)tror tips) tie
prinlcro) que la utiliz(), hace alx)ra uno s ?Ol) ano)s . Sus trabait)s Lacunas st)n agUCII .1s en 1 .1s quC Ios antigenos microrhianos scnl
CortstituLcron CI primer intrnto dclihcrado tie I,rC\Cnir una Cnler cxprcsados por otro) Ii1)() tic Cclulas, this aCtuan Ctrm() \-cctor.
nlcdad infecciosa ~, la \- irucla ;, sc Ilcvaron a cah) en una epoca cn Fn 1,1 futtrra 1 01.1 sc mucstran lors principales prcparados all-
quC k dc%conocia twalnicntc la naturalcza do h)s virus ; c do t(rtl()% tigenico)s tic lo% que No: dislxnlc actualnlcntc .
h» dcnlas agcntcs intecciorsors i t . tic lo% procc%t )s mmutnt,tm)s .
fransCUrricrorn I(Nl .tii()sIlastALiuePASCCtlrCnuncio)CI11rincil)ior
general cn quo: sc has, la LaCUnaCioul : CS I)OS1111C utilizer I1rCllatatto)s
do nucrobios nlodilicatios pare pr(rtiucir un increnlcnto tic la rcsis- Principales preparados antigenicos
trnci .t inmunitaria Ircntc al aitcntc Lirulcnto intactor . 1-as nledula%
c%pinalc% desccada% tie condos intcctath)% con ell Liru% de la rabia t - tipo de Ag ejemplo: de vacunas
Icrs bacil()s del carhuno) sonlcti(h)s .1 CalCntanliCnto) title prcpart)
vacuna Ipara la oirLWla)
Pasteur fucron ION Wrtiatleros predcccsorcs do las vacunas actual",
naturales bacilo del raton campestre
nltcntras quo: la linca iniciada per) icnner con virus tic la Lacuna pro (pare la TB, hist6rico)
ccdentes de aninlalcs I dletcroilogt)%- I no ha tenido continuidad .
Pasteur tanlp(Ko tcnia un cont)cimicnto claro) tic la mcnloria 'poliomielitis (Sabin ; vacuna
organismos oral de la poliomielitis)
inmunitaria ni tic las firncioncs tic l()% linf)citos, c tcndria quC trans- vivos 'sarampi6n, 'parotiditis,
currir mrtiio sight mas pare quC CS10% tcn6n1enors sc Ilcgascn a corm "rubeola
atenuados
premier. Finalmentc, ci tnecanisnto tie la vacunacit)n qucdo,clam fiebre amarilla 17D,
. varicela-zoster (herpes
too) al Crutnciar Burnet la teoria tic ht %clcccioSn clonal i 195 ;' ) \ A Wr
humano de tipo 3) .
dc+Cut)icrtos to ,, linti)citos'I c B + 1965+ . El antigcno o antigenos 'BCG (pare la TB)
contcnidos cn un .1 Lacuna induccn la expansion clonal tic las celu-
las T v/o B cs[WifiCas, dando lugar .1 la ti )rmacio )n tie Un.t pohlacii)n "poliomielitis (Salk), rabia,
virus
tie cclulas de mcnlo)ria . F tes induccn una rcspucsta inmunitaria se organismos gripe, hepatitis A, ffus
intactos
Cundatia cuand() sc 11rcrdUCC una nucla c\posicioln al nlisnur .11111 inactivadas
V,Cno , () antigenos,, this cs ntas rallida y cficaz quo: la rcsl'UCSta pri- 'tos ferina, fiebre tifoidea,
bacterial c6lera, peste
n1 .1na normal . Ia rcSj)UC%ta primaria suds ser dcnla%iad() lent, corn()
pare cvitar que No: tics,lrrolle una cntcrrnedad graLc 1 .191 . neumococo
polisacaridos
Por tanto, en Ia LaCUnacicin csta inlplicada la innlUnidad adap- fragmentos capsulares meningococo
tativa, \ cl arts do tabricar una Lacuna consists cn obtener pre subcelulares Haemophilus influenzae
parados antigenicos tic] patogcno quC : antigenos de superficie "hepatitis B
" Sc pucdan adtninistrar con scguridad .
toxoides "t6tanos, 'difteria
" Induztan Cl tip() tie inmttnitiad .afccuado .
" Scan ascquillICS pare la poblacio)n a la que Cstan dcstinados . clonaci6n y 'hepatitis B (procedente
obtenidos expresi6n de genes de levaduras)
SC Iran Ccnascguido brillantes cxitos cn cste sentido pare Larias cn- mediante
tcrntcdadcs, pert) had otras pare la% quo: no sc ha logrado obtcncr t6cnicas de genes expresados experimental
vacuna alguna . En cstc capitulo sc analizan la% razoncs por las quC ADN en vectores
recombinants,
esto ocurre . ADN puro experimental
antiidiotipos experimental
ANTIGENOS UTILIZADOS COMO VACUNAS tadministradas sistematicamente en la mayoria de los paises
El tilx) de antigen( que sc utilize Cn una Lacuna dcllcnde do n1u- Fig . 19 .1 . Hay ur, gran numero de preparados antigenicos que se
Chos factors,% . 1?n general, cuantos m :is antigenos del microhio utilizan como vacuna,
contenga unit Lacuna mayor sera sit actiLidad, y los organisnlos Li
Las vacunas vivas pueden estar compuestas Co111O B('(i g I,acilO dc. (Jn1cttc Gucrin i, n1ttcl1ut incnos tirulcina
de organismos naturales o atenuados s. yuc conficrc una cicrta protcccion frcntc a la I R . Los cxitos n1,is
Las vacunas vivas naturales han sido muy poco utilizadas notahlcs NC hall CO IISC~Uliclo coil s irus, sicndo cl prinlcro dc cllos la
1-.~ ui :ir(~ (n anisnur t(rnlhlrtanh-ntr it,ttur,tl CIUC Ita sido utilizadu ohtcnci(on do la tel,,1 171) tic] irus do la ficbre amarilla medi :uuc
cotlh, c ;tcuna Ita sido cl tires tic la \- actma. Sin embargo, so: han pales cn ratoncs cnlbrioncs do p(tllo r 1937 1, al tiuc siouicron la
Ilc\ado a cabo cnsayos cn nifios con rotat-irus bovinos v do si obtcnci( ,m nlctliantc inctodos parccidos dc cepas atcnuadas dc los
nlios; antiguanlente se utilize bastantc CI bacilo tic] raton canl- Xirus dc la poli(tmiclitis, cl sarainpion, la parotiditis y la rubella
pcstrc pare la t-acunacion contra la tuberculosis CHI I Ven ()6cnte ffa . 19 .2}. La eficacia do cstas lt1Utltls cuatro lacunas qucda dc-
(\Icdio V C11 I(usia sc practican innuulizucicmcs trcntc a Ixisbtuauirt nlostratia por la disnlinucion dc la incidencia dc las cuatro cntcr-
utilizando ccpas proccdcntes dc casos lc\cs. Es posiblc yuc en CI tnctiatics cn las dos o trcs tiltinlas dccadas (ip. 19.3') .
futuro se dCSCUbra alguna lacuna hcter(iloga tficaz, lure, I(>s pr(-
hlcnlas dc sc`;uridad yuc plantcaria scrian considcrablcs . La atenuaci6n se puede inducir mediante mutaciones .
;Luc signihCad() timCCl tCrtttltt0 -~n1(tdificdd(( " ? I-ts 111(xiifica-
Las vacunas vivas atenuadas han sido extremadamente cioncs cychnlcntadas p(~r los priincr(ts (trgaoisnt(n ;ucnuados
6tiles consistian cn una scric do nttitaci(tncs alcatctrias inducidas por cl
I a cstratcgia ntis utilvad;l ha sid() atrurri7run l,,It(r,clt(( Ituntuht, crccinlicnto cn condicioncs no optinlas, durantc cl quc los orga-
con (d,jct(t do rcducir su tirulencia sin yuc Cic"parelCan I()s anti nisnlos Iran controlaclos y scleccionados continuamcntc pare \ -c-
gcnos tiCSCatio, . I-:I primer Iogro cn cstc sciaido fuc la obtcncion rificar la consenaci('m dc los antigcn(ts dcscados s la pcrdida tic
p((r partc tic C'almcttc y G icrin do HIM CCho atcnuada tlc sirtilencia. Estc tcdioso procedinliento sc Ila den(rnlinado acer-
111vobtlcttvium tuht-rculocistic (nigcn I,()t -in(t O1 . bovi~i, incdiantc tadanlciltc ~ , rulcta gcnctica~- . ( :uando so: hizo posihlc sccucnciar
cl cultivo in ritrodur :uttc 13 .1110S{ 19(18-1921 i de la ccpa original, I(ts ~ cn(mlas do los \-irus, sc comprobe yuc los rcstdtatios crap
yuc sc tcrmin() transfitrnlando cn la tCpa cono6da actttaln1cntc sunlanlcnte ditcrs(ts . Un clam cjcnlplo son las ditcrcncias cxjs-
tentcs cntrc los tres tipos dc lacuna \it,t CSabin i dc la polionlic-
litis . La lacuna tic la polionliclitis do tipo I conticnc 57 nltita-
Vacunas vivas atenuadas ciones, \ casi nunca SC 11 :7 obscn-ado una rc\-crsion al tipo sal\ajc
(cs dccir, una recuhcracion tic la sirulcncial, tnicntras Clue la sc-
enfermedad observaciones gttridad dc la% lacunas dc tipo 2 y 3 dcpcndc solatncntc do dos
mutaciones Clare. En estos dots tiltint(ts tipos dc lacuna se hall
prelim III', tipoa , 31, r2tier I -r r---ones; obscruclo c(m frcatcncia rcscrsioncs al tipo sahajc, algunas de las
tamhicn hay vacu-ia-na~tivaoa
cualcs han dado lugar a brotcs dc paralisis poliomiclitica . Uno do
sarampi6n eficacia del 80% cstos br(rtcs sc produjo cn Succia, c indujo a Ias autoridadcs sa-
nitari .l s a rctirar la vacuna vita \ a c(mlctlzar a utilizer la in :tcti\a-
parotiditis da l, Salk ; s. n1 ; s adclante 1 . l'na scntaja de la s- acuna visa es yuc en
virus nttrchas partcs do Estados Unitlos cl sires atcnuado ha coloniza-
rubeola actualmente a ambos sexos
do los dcp(')sitos dc ague en los quc antes sisia CI sires de tipo
fiebre amarilla estable desde 1937 sals- ajc, to C1ttC sin dude conficrc protcccion ;1 algunos inditiduos
yuc no han sido cacunados run hucn cjcnlplo dc -innlunidad de
varicela-zoster principalmente an leucemias
tic la conwnidad-l . ('on la sotisticada tccilologia dcl A1)N rc-
hepatitis A existe tambien una vacuna inactivada conl6in,uuc disponiblc cn la actualidad, parccc probable yuc cn
cl futuro Las \-acunas atcttuadas, tauto bactcrianas como viricas,
contcndran nlutaci(tncs diri,,idas, s . n(~ alcatorias .
estable desde 1921 ; tambien confiere
bacterias tuberculosis
una cierta protecci6n frente a la lepra
Las vacunas inactivadas estan compuestas
de organismos intactos, pero muertos
Fig. 19 .2 . Se dispone de vacunas atenuadas para muchas
infecciones, aunque no para todas. En general, ha resultado mas Estas vacunas milt la tcrsi(in m(tdcrim tic las lacunas utactic,hiA1 tic
facil atenuar virus que bacterias . 1'aStcttr quc SC 11,111 nlcnci(mado antcri(n- nlcnte . Algunas soil nim,
cficaccs rla tic la rabia s . la tic la poliomiclitis tic Salki, otras solo
inodcradanlcntc is ficbrc tihyidca, celcra s . gripe ) \ czistcn algullas
Efecto de la vacunaci6n sobre la incidencia de las enfermedades viricas
nbmero
poliomielifs
de casos sarampion rubeola parotiditis
M
40 70 70 -
(miles)
60 60-
30
50 50-
40 40-
20 -
30 30 -
to- 20 20-
10 10-
r 0 t - .. 0 0- 0
1950 1960 1970 1980 1950 1960 1970 1980 1950 1960 1970 1980 1950
Fig. 19 .3 . La introducci6n de las vacunas ha provocado espectaculares tendencies a la baja en la incidencia de diversas enfermedades
viricas en Estados Unidos desde el momento en que aparecieron (flechas).
Antigenos utilizados como vacunas
cuta cficacia csti cn entrcdicho ipcstc Y tintsi o quc son poten rcccn do Capacjdad ill mt111ogenica . Esto es prlsible porquc la 111,1-
cialnlcntc tiixicas l(tos tcrina I . En la /irftrm 19 .-1 se cinimcran I,1, yor parts do la pobl icitin ha sido Vacttnada dente al tctanos, pct-
principales s :uUIUS inactivadas quc SC utiliz :u1 cn la ictitalidad. lo quc posecn Milks T do mcnloria quc rcconoccn la toxina .
Se tree yue algtmas de ellas saran sttstituidas e11 cl fi.tturo por vcr- Sin embargo, cs pretcrible utilizar como portador una pnxcina
sionCs atenuadas mas eficaces ; en cstc scntido se cncucntran cs- dcl of;t;anism<1 frcntC al cual W dirk c la \ Kunaci()n i ncumococo,
peci:tlntente avanzadas las invcstigaciones sobre vacunas para Ia haluvlisnu r, ct,~ . i .
rabia ~, mcdiante tccnicas do ingrnicria gcnctica, para la ficl,rc
ffoidea \ cl c6lcra . Los fragmentos subcelulares y los antigenos de
superficie constituyen vacunas seguras y eficaces
Las toxinas inactivadas y los toxoides I as primes" cstructuras quc rccunoCC cl sjsrcma Ill munjtarjr I C1
son las vacunas bacterianas mas eficaces la mav oria do Ios organismo, son los anti,cnos do supcrficic, cs
I as vacunas h.lctcrmn .ts nms rotates tCt,tncrs dittcria ; Elf. 19_iy pccialmentc en cl trio do ]as MULLS 11 v los anticucrluls . Los an-
cstan ccnt1pucstas do C\<lttrxjnas inactivadas I ;}u7 . 19 .6 ; \, cn prin- tigcnos do supcrficic constittlWil una sacu11a scgura x cficiz trcn-
cipio, cstc mismo cntbyuc queue scr ;1plicable a otras djvcrsas in tc a los or ;ganismos quc pucvicn scr controlados mccliantc una
tccc1tn1cs .
El toxoide tetanico puede ser utilizado como «portador»

para otras vacunas
El toxoide tetanico time otra aplicacion : Crmu1 -po rtado l- para Eficacia de la inmunizacion frente a la difteria
WCU11a5 COnSiStClItCS ctl pcgticfos l,cptidos ytic por si solos ca-
Vacunas inactivadas (organismos completos)
enfermedad observaciones
poliormelllis elegida en Escandinavia ; segura en

individuos inmunodeprimidos
virus rabia puede ser administrada despues de

la exposition, asociada a antisuero pasivo
gripe especifica de cada cepa
hepatitis A tambien se dispone de vacuna atenuada
tosferina puede provocarlesiones cerebrales

(cuestion polemical Fig. 19 .5 . Las declaraciones anuales de casos de difteria
CfeMUeStran la gran eficacia de las vacunas basadas en toxinas
fiebre tifoidea confiere sobre un 70% de protection inactivadas : el ntimero de casos se redujo espectacularmente a raiz
bacterias colera dudosa protection . ; puede ser combinada de la introduction de la vacunacion en 1940 . (Por gentileza dal
con subunidades de la toxina profesor J . R. Pattison, cap. 26, en J. Brostoff y cols ., ads., Clinical
Immunology, Londres: Mosby, 1991 .)
paste solo protection a corto plazo
fiebre Q buena protection
Fig. 19.4 . Principales vacunas inactivadas de organismos completos. Vacunas basadas en fragmentos microbianos subcelulares
organismo observaciones
ti'eisse "is r,r1 1 !Mrs yrupzII A , C:.

Vacunas basadas en toxinas no proleye frente
al grupo B
organismo vacuna observaciones

Streptococcus 84 serotipos ; las vacunas
i;~oc .~ ",dr, :rr '? l-re :Ip . - -''n ,, urw -,
III I,,~ pneumoniae contienen al menos 23 de ellos
Ieljn, recr-rdo cada 10 wins
toxina inactivada bacterias
Corynebacterium (formol) Haemophilus vac. de polisacaridos han de estar
se suele administrar junto influenzae B conjugadas con Line proteina
diphteriae con tetanos portadora
VI cholerae toxina, subunidad B a.v . combinada con organismos

completos inactivados Neisseria gonorrhoeae poco eficaz
Clostridium toxina inactivada ovejas recien nacidas Cscherichia coli veterinaria

perfringens (formol)
virus virus de la hepatitis B >95I de protection

Fig. 19 .6 . Principales vacunas basadas en toxinas. Observese qua
no existen vacunas frente a las numerosas exotoxinas
estafilococicas y estreptococicas, ni frente a endotoxinas
bacterianas como los lipopolisacaridos . Fig. 19.7 . Principales vacunas basadas en fragmentos
microbianos subcelulares .
Vacunacion
rapi(ia respucsta do: anticucrpos 1fir1 . 19 .-i . Los niaNorcs cxitos Cuando el antigeno original no as adecuado
cn estc sentido sc hall conseguido coal las bacterias encapsula- se podrian utilizar las vacunas antiidiotipo
das, cuyos polisacaridos capsularcs sc pucdcn obtcncr cn canti- Fstc CS cl tinico tipor do s -acuna quc ha surgidcr conger antic
dadcs industriales, N coil el virus do la hepatitis B, quo: time la in- cucncia do: razonamicntos purangcntc inngunologicos . Su fiug-
trccuentC caractcristica do: producir cn exceso [as naoleculas de danacnto cs la utilizacion do la tccnologia de los utticucrpos
las Clue so: cornponc su cubicrta cxtcrna (HBs) . ngonoclonales (Abm) para obtcncr grandcs cantidades de un ata-
Es posible obtener pequenos antigenos

mediante sintesis o clonacion genica
Hat alg,unos casos cn clue ull pcqucncr peptide pucdc conatcrir
proteccion i aunquc ester no SICmpre cs asi i ; cuando existe un
Obtencion de un virus de la vacuna recombinante capaz
peptido do cstc tipo, Intcdc scr ngas cctntodo ohtcnerlo por sin-
de expresar un gen ajeno
tesis o ngediantr la clentacicin de su correspondiente gen ell un
vector do: exprcsion adecuado . Este sistcnia ha (lado cxcclcntcs rc-
secuenciasa ri-,,s
sultados en el caso del ;antigeno I IBs, clue SC lea clonado en lcva- de la TK del~ ir .a
duras y ha dcsplazado a la vacuna Fills do prinacra gcncracicin, vacu " ia

OOON de la
clue so: obtcnia a partir do la sangrc do inclisiduos portaclores del ,yen
vector de irus
VHB ngediante tug laborioso procedingicnto ; adcmas, cl prceio transferencia ajeno
iela vacuna
dc la racuna sc ha reducido .
Una caractcristica intcresante do: cste sistcnaa es clue se pue-
dcn af adir llucs -as sccucncias ; por cjcngplcr, SC pucdcn cornhillar
do: diversas nganeras epitopos sclcccionados do: eclulas B y T para
clue la respucsta inngunitaria resultantc sea optima . Es importan-
te teller presente yuc ngicntras clue las celulas 11 reconercen la firr.
m a tridimensional dc Icrs antigcnos, las celulas I rcconocen
secueuciasUncorks dc anginoacidos i v . cap . 9l . Pcrr tanto, Icrs pcp-
tidos .se pucdcn compc~rtar e(nlto epitopos para las celulas h, pero
no pucdcn singular taciltncntc los epitopos discontinttos quo: rc-
concrccn ]as celulas B . Incluso en cl caso cn clue ull deterngin :ug- recombinaci6n
celula homologa
te de celulas B sea lineal, los anticucrpos clue se producer frcnte de mamifero rvivo
al peptide librc, quo: csta dotado do: f1cxihilidad, no SC uncn a la
sccuencia tan fuertcngentc comp cuatgdo dicha secucncia tornga
aescendencia
parts do: la cstructura rigida de la niolecula proteica original . v rica (tipo
salvaje y
En el futuro las vacunas consistiran en genes recombinantes
y vectores clue produciran el antigeno in situ con el gen
()tra posibilidad do la clcngacion genica cs introducir el gen ade- ajeno)
cuado en ull sector, imcctarlo al pacicntc y dcjar Clue cl vector se caps
repliquc V cxprcsc cl gen, con to yuc se produciran grandcs can- de agarosa
tida(ics dcl antigeno in situ 19.81 . Sc ha sugcrido quc Cl vi- cape de
rus dc la vacuna podria scr ull sector adecuado, pcsc a su oca- - bUDR + bUDR celulas exentas
sional toxicidad . Un argungcnto ell contra do: csta posibilidad cs de TK y
descendencia
clue muchos in(iiriduos son inngatnes a dicha virus, por to clue to virica
climinarian ion dcrnasiada rapidcz . (longo altcrnatisa se lean pro-
puestcr practicangctttc todas las vacunas siricas atcnuadas .
()tra posibilidad CS utilizar conga vectores lacunas bacteria
naS atcnuaclas . La B(;(* parccc of candidate rnas adecuado, ya
clue segiug los cilculos yuc sc hall rcalizado su gcnonla time el ta-
ngatie suficiente para albergar genes procedcntes do: todas Icrs or-
places de virus de tipo places recombinantes
ganismos para los clue se prctenda claborar Una vacuna . Tanabicn salvaje y recombinantes
so: conoce una scric do: salmonelas mutantcs quc pucdcn set ad
ministradas pcrr via oral c induccn una respucsta innattnitaria ell
los tejidos linfiridcs intcstinalcs antes do scr clirninadas, esters or- Fig . 19 .8 . Se pueden obtener virus de la vacuna recombinantes
clue expresen un gen ajeno . Este gen se inserta en el gen de la
ganismos scri:ug idoneos para inducir inmunidad a nivcl intestinal, timidin cinasa (TK) del virus, para poder distinguir las places
un objctivo tnua perseguido dado Clue las enfcrmedades diarrci- formadas par los virus recombinantes de las de tipo salvaje . El
cas infantilcs son Ia principal cause do: ngortalidad a nigcl nutndial . virus utiliza la TK para asimilar la timidina clue contiene el media
()tra srntaja do cstc sistenga es Clue los organismos atenuados de cultivo o la clue se encuentra en el interior de la celula para scr
utilizada en la sintesis del ADN ; el virus recombinante no
pucdcn scr ingcridos por Icrs nlacrofagos y trail sportados a otras produce TK, porque el gen correspondiente ha sido seccionado en
zones del org :uaistno, corn lo clue induccn una respucsta inmuni- dos panes, par to clue debe utilizar la via alternativa de sintesis de
taria sisternica . timidina . La replicacion de los virus de tipo salvaje queda
interrumpida en presencia de bromodeoxiuridina (bUDR), un
Una innosaci(in todavia mas rccicnte cs la inveccion intra-
compuesto analogo a la timidina clue bloquea la sintesis del ADN
muscular do: ADN1 pero acoplado a un prornotor adecuado . cuando se incorpora al mismo, mientras clue el virus recombinante
Sorprendcntcngentc csto confierc al indis iducr una gran inllutnj se sigue replicando, debido a clue utilize timidina sintetizada de
dad, tanto de naturalcza Immoral Cemo celular, sin clue so: hayan novo . La monocapa celular debe estar exenta de TK, con el fin de
clue el virus recombinante no pueda utilizar la TK de las celulas
detectado fenonicnos do: tolerancia debidos a la tirente poten- para asimilar bUDR . (Par gentileza del Dr . D . J . Rowlands, cap . 26,
cialmcntc ifmitada do antigeno ajeno . Existe un tremendo intc- en J . Brostoff y cots ., eds ., Clinical Immunology, Londres : Mosby,
res y actisidad cn cstc nucxo campo y sc cspcran pr()xingos cnsa- 1991 .)
\eos con una vacuna para la gripe .
Eficacia de las vacunas
tiidiotipo I;anti-Id) tircnte a la region V fidiotipol de un anti - Ser estable durantc cl periodo dc altnacenatnicnto : esto Cs
- i , dcmostr.ld.1
,
cuyu uyv.a ~ aF,m_ui,axi F,ro tWw ora hma suit Frc is esF,ccialincnte imF,ortante en el caso do las xacunas vivas, clue
n1cr1tc. Cuandrl sc cscogc cl anti-Id corrccto, este prcscnta una generalmcntc sc dchen conservar reti -igeradas, es dccir, dcl,c
forma tridimensional p:uccida al antigeno inmunizantc original, cxistir una ,cadciia dc trio,, inintcirrun1pida dcsdc cl tabrican-
por to yuc pucdc ser utilizado ell su lugar Ifij. 19 .91. Aunquc te llasta CI punto dc administraci6n, to que no sicanprc rcsulta
csta posibilidad ha sido pucsta en duda por algunos im estigado sencillo-
rcs, clue la considcran «inmunrrlogia dc tertulias,, , si quc podria " Ser suficientenacnte inmunogenica : en el caso dc las xacunas
noes
tenor urilidad en los casos ell quc cl antigeno original adc- inactivadas suclc scr ncccsario potenciar su innninogcnicidad
cuado dcbido a su talta dc inmunogcnicidad. Este cs cl caso de corn un adt'rtrante i v . m:is adclante ) .
los polisacaridos s' de la region del lipido A de la cnclo ttaxina bac-
teriana ~;LPS ;) . La ventaja dc los Abet es clue al scr proteinas in- Las vacunas vivas suelen ser mas eficaces
ducirian menloria, al contrario dc to clue secede nornlalnlcntc quo las inactivadas
con los polisacaridos V Ios lipidos . Ld induccitin do una inmunidad adccuada dcpcndc dc la` pr()
picdades del antigeno . Las vacunas xixas tienen la Bran xentaja
dc quc proporcionan un estimulo antigenico crcciciitc clue
EFICACIA DE LAS VACUNAS se pucdc prolongar durantc dins o semanas, ), clue cse estin1ulo se
produce en la region adccuada I:lo clue es espccialmentc jmpor-
ha ohcio yuc para clue una vacuna se aprucbe y conlcrcialice debc tantc cn la practica cuando csta inlplicada la inmunidad nlucosa1l
scr eficaz, v csta cficacia sc rcxisa periodicanlente para coda va {v. ftK. 19 .1(1). Las vacunas vivas SUCICn scr Ins clue conticncn ma -
tuna . La e6cacia depende dc n1LICI1<lS tactorcs. Una vacuna eficaz vor niimero de antigenos microhianos . Las vacunas inactivadas
dcbc : prcscntan otros inconvcnicntcs : son indcpcndicntcs dc las cclu-
" Inducir el tipo de inmunidad adecuado : anticuerpos en CI I .cs T v de la restricci611 por el conlplcjo principal dc histoconl-
caso dc toxinas v org:uaisnlos cxtracclularcs como Streptococcus patibilidad (('1'11 ; v . cap . I I'1. Los polisacaridos son antigcntrs
pueuruoniac; inmunidad celular frente a los organisnlos intra- tipicamcntc indcpcndicntcs dc cclulas T, va yuc no SC Linen al
cclularcs como cl hacilo de la tuberculosis . (uando no sc sabc ( :PH v, por tanto, no inmunidan a cstas cclulas . La cstratcgia uti-
con certcza coal cs la rcspucsta mas adccuada i p . cj ., cn CI caso lizada actualnlcutc para inducir mcmoria CS unirlos a tuna pro-
del paludismo ), cl discio do una vacuna eficaz rcsulta mas cotn- tcina portadora cstandar, cono cl tosoide tetinico (\ . pag. 268),
plic.tdo . o a una protcina del organisnlo inmunizantc, como la protcina dc
Utilizacion de anticuerpos antiidiotipo como vacunas Respuestas de anticuerpos frente a las vacunas viva e inactivada de la poliomielitis
valor 512
reciproco
del titulo de
antigeno Ab frente al
virus de la
polio
s? se ecclor, a
PI Ail con
mayor
el antigeno afinidad
puedesei
determinante unizacinrl idiotipo por el Ag
una proteine, ratones 1 inmunizantc,
un hidrato de antigenico
y se obtiene el
carbono, etc. correspon
diente Ab
monoclonal
anticuerpos antiidiotipo
frente al idiotipo 1
J
77! ~ vacunacion IgG serica - IgAs nasal
--- inact. v . parent . - IgM serica - IgAs duodenal
-viva por via oral - IgA serica --- IgA nasal y
r- segundos Ab duodenal
anti- anti- estudiados para
idiotipo 1 idiotipo 1 - sirnilitud con el
Ag original
Fig. 19 .10. Respuesta de anticuerpos frente a la vacuna viva
nar , iii ! '~I r1q lit-rr r' " e rle ;Vi atenuada de la poliomielitis administrada por via oral (linens
continual) y frente a la vacuna inactivada de la poliomielitis
administrada por via intramuscular (lineas discontinuas) . La
vacuna rechazado vacuna viva induce la produccion de IgA de secreci6n (IgAs),
ademas de anticuerpos sericos . Como la IgAs es la
inmunoglobulina que produce el sistema de tejidos linfoides
Fig. 19 .9 . La tecnologia de anticuerpos monoclonales y el
asociados a la mucosa (TLAM; v. cap. 3), la vacuna viva confiere
descubrimiento de la i,red idiotipica» (v . cap. 13) permite en la proteccibn en la misma puerta de entrada del virus, la mucosa
actualidad utilizar las inmunoglobulinas como osustitutosrr de los gastrointestinal . (Por gentileza del profesor J. R. Pattison, cap. 26,
antigenos . En el caso de antigenos lipidicos o de hidratos de en J . Brostoff y cols ., eds., Clinical Immunology, Londres: Mosby,
carbono es posible construir una ((copia- proteica del antigeno que 1991 .)
presenta ciertas ventajas como vacuna.
Vacunacion
la nicnibrana extern, dc los neumococos, Hncsrophillu, etc. La COSTE DE LA VACUNACION

rcstriccion ('1111 atecta a pcyuchos pcptidos dc cntrc 10 a. 20 anli-
nolacidos, \ sc ntanificsta cn tin-nia de , atiscncia do rcspucstt dc Aunquc la s acunaci(in cs sin du(ia alt una cl tratainicnto con mc-
(xigcn gcnctico»-, as quo: Ios pcptidos solanacntc SC uncn :t dctcr- jor rclacion caste eficacia (ic [as entcrinedadcs intcCCioSas, las \,-
nainadas inolcculas CPI I . Probablemcntc csto cs nlas tcoirico yuc curies pucden scguir sicndo dcrtttsiado caras para Las personas a has
real, a a que cl tamano do la maa aria dc Isis Vacunas Cs considera- yuc estan destltladas . Un buen cjetnplo es la hepatitis 13 ; la sacu-
bletnentC superior . \i siyuicra la s aCt1na m;is efiCaz Induce inn1u naenin do una persona ntediantc la lacuna obtetuda por clolla-
indad Cn tod(1s Ios jndj\ iduos; poor c jcniplo, tin ;'%, do las personas ci(Sn gcnica cucsta onus 80 doilarcs, costc yuc n(1 SC pucciC pcr-
a las yuc sc admjtustra cl tratamicnt(o complcto de la vacuna de la initir cl 90`"f do la poblacioin niundial . En cl otro c\rrcnlo sc
hepatitis 11 no dcsarrollan inniuni(iad . cncucntra la IWCi, que CUCStt s(11anlCntC Ur10S cuantos ccttta\os
por dosis . ;Dada la baja rcntabilidad dc [as SaCturts cn connpara-
ci(in coil los anrihioiticon, drbcnuls agradCCCr quc todavia quc-
SEGURIDAD DE LAS VACUNAS dcn alg,ttnols fabricantcs dispucstos a producirlas!
Aunyuc en cl pasado 1:1 seguridad dC las lacunas no tits Una dC las

CUCSticntcs priolritarias, cn la actualidad Cs ono dc los aspectos al VACUNAS DE LAS QUE SE DISPONE
quc m;is intportancia sc da . Por SUpucsto, CI tcrmino seguriciad cs EN LA ACTUALIDAD
relativo, va yuc un ligcro dolor () inllaLrlacion cn cl Puntol dc in-
acccioin o una ficbrc Ic\c se consideran aceptables, aunyue los pa- Las vacunas que se utilizan en la actualidad
cicntes (' hostigados por Ios abogados protcsionalcs h cad, s cz ticn- presentan una eficacia variable
den a presentar naas denuncias con lines lucrati\- os . Esto no Cs Fn la 6111Ylt 19.12 sc cnunlcr.a11 Las cacun:u yuc Sc urilji,ln'ic tcn -
,orprencicntC si se time Cn cuenta yuc, al contrario que loos anti- n1a rutinaria en la actualidad . (;uatro dc cllas i polio, saranipio;n-
hititic(1s V IttuC11(rs onroos farinacos, las lacunas sc administran a parotiditis \ rubcoolal son ran cficaccs quc sc prctcndc quo: cstas
indisiduols que pre\ iantcntc disti-utan de un mien Cstadol (ic salad. cnlrrnlcdadcs quccicit crradicadas a prirlCipjos ICI siglo XXl . Esto
Las connplicacioncs graves pucden scr dcbidas a factorcs rcla constituiria un logro cxtraordinario, 1a yuc Ios inodclos matc-
cionados con la sacuna o con cl pacicntc hhe. 19.111 . Las 1 acunas m:iticols dc sinttt1Aciom indican quc se trata dc objctisos inas -di-
pucden cstar contantinadas coil protcinas o toxinas nocixas, oo jn- ticilcs~ , yuc la cirucla. Sin embargo, cxisten ultras lacunas yuc Cs
cltiso corn xirtrs silos. Las 1:teun.ts inacti\-.t1as pucden no liaber nicno, probable yuc sir\- an par, crradicar las corrcsp(mdicntcs
silo inactisadas totalnicntc, tnicntras que Ids racunas atenuadas CntcrrnedadCN, dcbidol a Lts sigujentes razoncs:
pucden prcscntar rca crsioncs al tipo sah ajc. I :.I pacicntc pucdc scr " El estado de portador : la crradicacio n do la hepatitis 11 scria un
hipcrscnsiblc a cantidadcs nlinintas do protcinas contantinantcs o cxito cxtraordimarioo, pero par, do scr-ia prcciso crradicar cl cs-
pucdc cstar inrnunodcprinndo, cn CUco caso ctralgtder lacuna tado de polrtador, cspecialincnte cn Asia oriental, en donde la
sis .t Csti coontraindicada . sia dc transitlisioin nias habitual cs do nlacirc a hijo .
" La eficacia insuficiente : la eficacia do la B(
;prcscnta grandcs
;(
sdriacioncs cntrc lots ditcrcntcs paiscs (la incidencia dc la tu-
berculosis sa Cn aumcnro, CspCCialrnCnte Cn IOS PaCiC1ltCS Coil
SIDA'l, inienrras quo: la 1'aCUna do la lox ferina SG1o protege a lit)
?0`%, dc los indjs-iduos sacunados .
" Efectos sccundarios: sc sospccha yuC la xacuna do la toss tcri-
na da lugar .t ctectos sccundarios, lo yuc rctrac a la poblaciun
ante la sacunaci(in .
Problemas de seguridad de las vacunas
" Forntas de vida fibre y hucspedes anitnales: cs probable yuc
las tiornlas do s ida hbrc dcl agente dcl tctanos sohres ixan indc-
tipo de posibles problemas ejemplos finiciinicnte, s, tarnpocoo sera posible crradicar Isis enterrneda-
vacuna de seguridad
dcs cn yuC cxjste un IutcshCLI annual, coornoo la ficbrc anaarilla.
reversion al ti ; n "p- 1,11 me1-" lo I,
pol~ ;m'i(" I .lis tipos 2 ;.3
enfermedades graves an vacuna, BCG,

pacientes inmunodeprimidos sarampi6n
Vacunas de use generalizado
vacunas varicela-zoster
atenuadas infection persistente
hipersensibilidad a los sarampi6n enfermedad vacuna observaciones
antigenos viricos
t6tanos toxoide
hipersensibilidad a tos sarampi6n, parotiditis administradas conjuntamente
antigenos del huevo difteria toxoide en 3 dosis entre los 2 y los
6 meses de edad; dosis de
tos ferina organ. compl. inactiv.
recuerdo de las del tetanus
vacuna no inactivada antiguam . accidentes
con la poliomielitis poliomielitis inactivada (Salk) o y la difteria cad, 10 anus
atenuada (Sabin)
contamination con levaduras hepatitis B
vacunas sarampi6n administradas conjuntamente
inactivadas contamination con virus poliomielitis
parotiditis atenuada (,triple virican) a los
animates
12-18 meses de edad
Los ferina rubeola
contamination con
endotoxina nueva; puede que se some a
Haernophilus polisacarido las anteriores
Fig. 19.11. Los problemas de seguridad que pueden surgir a la
hora de administrar vacunas hacen necesaria la vigilancia continua Fig. 19 .12. Vacunas que se administran en la actualidad de forma
de los procedimientos de production y administration . generalizada, siempre que sea posible .
Vacunas de las quo se dispone en la actualidad
Uno de Ios prohlelnas yuc sc pl :ultearan en cl tilturo sera Coal- Fn rl easel del ganado, Ills \ctcrinarios Ilc\arl decadas utilizaodo
cienciar a la 11o111acion do la 11rcrsidad (IC \acunarsr fronts .t en (111 .1 \acuna para Ios helnlintos pullnorrlarcs quo: parasitan a cstos
fernlrdadcs yuc pareccra quc estan dcsaparcciciiio . ()trot pro- aninlalcs .

hlcnla sera yuc .11 irsc rcoiucicndo cl rcscr\orio dr la cnternledad, Sin clnhargo, cs posihlr quo: las jntrccioncs parasitarias hu
los casos tendcran a aparcccr a cdadcs nlas a\arlzadas, to yttc ell Inallas Sean cspccialnlentr dlfieiICS sic ahordar, en parts prlr las
rnferriicdadcs conlo cl saranipion Y la rubcola da lugar a consc- caractcristicas polimorficas \ rapidainctuc canlbiamcs dc ntttchos
ltlCllCiaS elt111CaS Illas Qra\Cs . aimI ,cilos parasitarios . Poor cjrnlplo, nillgluul de Ills Il1rxIClos ani-
nlalcs dCl paludisnlor nlucstra una \anacion arlngcnica tan intro
La administration de algunas vacunas solo esta Na cr)nl(r I'Irisrundirtnf t~Icitparrrne, cl protonoo quc causa la fichre
indicada en determinados grupos de individuos tcrciana maliena en los sires IuI1na11os . 1)C la nlislAl filrnla, resulta
Flt los paiscs dcsarrofados curl cs cicrt(1 para la B( G s la ~actiil.l nlllcho alas ticil intntlnizar a la% ratas frentc a la csyuistosoaniasis
dc la hepatitis 11, \ Ira\ alvtulas yuc rn cualyuier ca"() Cstan ticsti- quo: a moos anintiles, incluidos protlahlenlcntc Ices sores Inlnra
nadas a poblaciones selecciomadas i(iajrros, personal do cnfrr- nos. Parts dc Ion prrlhlcnlas soil LIchiLIcls a yuc cstos par.isitos rlol
meria, ancianos, rte . ; tiq . 9.1 _, y . Esto pucdc scr dchidu a rcstric- Sc alojaii cn cl lahoratorio cn Sit lulcsprd natural .
eionea geograficas { p. cj ., la fchrr amarilla ! o a la poca hrccucncia Sc hall puhlicado los rcSUltados de \ariols cnsayos chnicos dc
de exposicion 11), ej ., la rabia i, nlicmras yuc ell otl-OS casos es dr \acunas tremc al paludisino, enlpleando anngcnos do las tbrnlas
hido a la iinposibilidad do prrxiucir las camidadcs dc \acuna nC- hepatica o sanguine,, coal un cxito solo nlodrrado. El paludisnlo
ccsarias para cul1rir la dcnlanda . Por cjcinplo, coda c1lidcnlia dc prrscllta I :1 particularidad do yuc cl ciclo \ital del panisito obese
gripe rsti causada por una cepa dilcreme, por to title cad:t \ez es di\crsas dianas para la \acunacioin {tiq . 19,14h . Un cnsavo clinico
neccsaria una nuc\a vacuna . lira vacuna Clue these cficaz trcntc a Ilc\ado a Caho ell Vcncrucla Coil Icishnlanias inactj\adas comlli-
todas las crpas del virus de la gripe scria extrrtnadanlrnte tail ; sin nadas con 13CG ha deinostrado yUC al 111CI10S Cl 90'"i, do la pobla
embargo, drsgraciadanlcntc, tanto la llcnlaglutinina lrallrl la ncu- cion queda protegida teas la adnlinistracion do la sacurra .
ranlinidasa, quo: son los coinpolrtncs dc la cuhicrta cztcrna del vi- ttn prohlcnla yuc plantcan estas cnfcrnlcdades parasitarias
rus \ los antigcnos dc Ices yuc depends la rficacia do la vacuna, \a- cronicas cs la aparicion dc lenrmlenos innttulopatolilgicors . folr
hall CUIlt1Iltl :l111CI11C . ejcnlplo, los simoinas de la infection pole '1 i_ypaunsontn o-nei (cn
Hay vacunas para enfermedades parasitarias

y para algunas otras infecciones
quo se encuentran en Ease experimental
1- 11 Ll .lctu .llid,ld a r~t .in I'r3li/All .j(r 't .uxlcs C>iLICfl(), [),Ml (Ir
Estrategias de desarrollo de vacunas antipaltidicas
sarr()liar vacunas bents a LIS prillcip .11cs intccciomcs tropicalcs por
protozoon \ hclmintos . Sin cinbar ,cl, ningulla do [as \actnlas ob-
faille estrategia
tenitias so: utiliza aun sic tiwlna rutillaria, \ ha\ cicrtos ill\cstiga
dores yuc afirnlan ytrr Cstr1 110 Sera pr>sjl11C nunca, \a yuc cstas cn- vatuna a base de esporozoitos
ternlcd:ldrs no induccn una innnlnidad eficaz \ cs ilnposihle para inducir la production de
supcrar a la naturalcza- . Pew a to(dr1, Iris cxhausti\os CStUdiOS / esporozoitos anticuerpos bloqueadores ; ya
se ban Ilevado a cabo estudios
Ile\ados a caho coal :ulintiles de cxpcrinlrntacio il hall deniostra
de campo en seres humanos
do yuc cs pcrtecta11lcntc posiblc dcsarrollar vacunas para cl palu-
disnlo, la Icisllnlaniasis \ la csyttistosollliasin, \ tanlbicn se ha oh-
tcnidtr 1.111 .1 \31cttlla con cicrta cficacia bents a la hahcsiosis canina . vacuna a base de esporozoitos
fase hepatica para inducir inmunidad celular
frente a la fase hepatica
Vacunas limitadas a ciertos grupos

vacuna de merozoitos
enfermedad vacuna grupos a los quo se administra (-antigeno) pa ra inducir la
' merozoitos production de anticuerpos
r bloqueadores
tuberculosis BCG Remo Unidu 10-14 anos
EE .UU .: solo a grupos de riesgo
vacuna de formas de la fase
asexual (Ag) para inducir otras
grupos de riesgo (medicos, respuestas frente a la fase
personal de enfermeria, etc.) eritrocitaria y a los productos
hepatitis B Ag de superficie ADVP ; varones homosexuales ; toxicos (vacuna
individuos en contacto con r(antienfermedad,,)
portadores
grupos de riesgo (trabajan con

rabia inactivada
animales) ; tras la exposition gametocitos
meningitis, fiebre polisacarido, vacunas pare interrurnpir

amarilla, fiebre atenuada, inactivada, lasfasessexuales(vacuna
viajeros
tifoidea, colera, mutante, ~rbloqueadora de la
hepatitis A inactivada/atenuada transmisiomr)
gripe inactivada grupos de riesgo; ancianos
neumoma
polisacarido ancianos
neumococica
varicela-zoster atenuada nihos con leucemia Fig. 19 .14. En la actualidad se investigan diferentes tipos de
vacunas para el paludismo, debido a la complejidad del ciclo vital
del parasito y de las reacciones inmunitarias frente al mismo.
Fig. 19 .13. Vacunas que solo se administran hoy a grupos seleccionados.
Vacunacion
ternxdati dc ('hagasj son e1chidos cn gran nlcdida a proccsos in- ADYUVANTES

nitlnitarios {cs c1ccir, aut(linlnunidadi . Un caso parccido dcntro
CIrl nlund(l bacteriano CS la Icpra, en l a quc lox sintonlas son de- El cl curso dc lox trabajos Ilc\ ados a cabo cn la dccada dc 192(1
bld(n t la ~` aparcntc ) hipcrrcacti\ idad dc lax cclulas TH 1 o TI 12 . con objeto dc producir sucr()s aniniales para sit administracibn a
('na \acuna quc p(ltenciase lax reacciones ininulutarias sin clink sercs humanos se obscrs (i quc detcrininadas sustancias, especial
nar cl agentc patdgcno podria agras ar lox sintonlas. ()tro cjcnl- nlente lax sales dc aluminio, cstinrtIlah;ul notablerncnte la pro-
plo dc csra dcsagradahlc posibilidad cs cl dengue, cn cl quc cicr- ducciun dc anticucrpos cuando sc anachan al antigeno o sc cmul-
tos anticucrpos 111\01 -ecen la intecciiin al perinitir a Ios sires sihcaban con el Inismo, cs decir, acttian como adwrhautcs. El
pcnetrar cn lax cclulas tras unirse a lox rcccptores dc Fc . En un hidr6xid() dc aluminio siVuc siendo tl1LIC utilizadol, por ejenlplo
modclo experimental de lacuna antipalitdica bloqucadora de la asociado a lox toxoides dc la difteria \ dc] tctanos . En la actuali-
discnlinaci(in tamhien se Ila obscnado la aparici(in dc anticucr- dad, sic ha tratado dc dcsarrollar mejores adws- antes a la [it/ de
pos que potencian la infecci6n . lox IItICVos conocimientos iccrca tic lox proccsos dc cstimulacibn
lintilcit;u-i ;t v gcneraci6n de inclnoria, cspecialnlente en to rclati-
Otras vacunas experimentales vo a I :ls rcspucstas mediadas por cclulas T. Ell la firfrrl-a 19.16 sc
I :\i,tcn otras lacunae siricas \ bactcrianas quc tamhie) se Cn- cntinicran estos aril u\ - antcs, per() es preciso insisrir en quc Inn
cucntr .In t()dasia en tale de exl)c6nlcntacion itoxina dcl c6lcra, _911110 dc lox nues()s adsvsantcs ha side autorizado aiin pare ser
J'hIllrlla atenuada, ccpas <" infantilcs- dc rotes irus, glucoprotcilia utilizado en Sercs hunlallos.
dc sttpcrfcic Lid sires dc Epstcin-Barr) .
Los adyuvantes concentran el antigeno
Existen muchas enfermedades en lox lugares adecuados o inducen la liberacion
para las que no se dispone de vacuna alguna de citocinas
I I list .( dc enfcrnledades intccciosas graces part lax que aun n() se PJYCcr (Ilk' I()s ctcctos tIe I()s tthutdntcs NC debCII tiln(i,Irllent ;Il-
disp(nlc CIc \- acunas sigue sicndo min cstcnsa i_/ia. 1Q .EstaN
.15) mcntc a d()s nlccalusmos: la concclnracion t1cl antigeno cn lox In-
cntcrincdades, con el virus dc la in Ill LHIOdclicicncia hunlana gares en quc se produce la exposici(in de lox fntocitos al misino
I VI H I a la cabeca, constitttyen uno do lox principales retos tie l ; clecto «dcpot,~) s . la inducci(m dc citocinas regtdadoras del tun-
imcstigaci(in \ desarrollo pare la pr6xinla (iccada. ci(manlicuto fnfbcitario . Sc crcc quc cl cfccto dc lax sales dc alu-
minio es de tipo depot, al inducir la ti,rnlaci()Il tie pequcfios gra-
nulomas en lox quc qucda rctenido el antigeno . En la actualidad
sc Ilan dcsirrollado nucos sistemas, conic) lox liposonlas l. lox
conIPlejos inmunocstinltrlantcs i ('()M IE ), gtte consigucn cl nlis-
Principales enfermedades para lax que no se dispone de vacuna Illo objetlvo al garanti7ar quc Ios antigenos que conticllell son
transportados hastt lax cclulas presentadoras dc antigenos . Los

enfermedad productos bacterianos conlo lax paredes cclulares dc lax tnico-
problemas
VIH variation antigenica ;
Zinmunosupresion?
virus herpesvirus ,peligro de reactivacion? ipero la vacuna para Adyuvantes

el virus de la varicela-zoster parece segura)
adenovirus, multiplicidad de serotipos tipo de utilizado experimental*

rinovirus adyuvante rutinariamente on o demasiado tdxicos
seres humanos pare humanost
estafilococos lax primeras vacunas no resultaron
ser eficaces (era preferible at hidroxido de aluminio
estreptococos, grupo A tratamiento con antibioticos) (algeldrato)
sales
inorganicas fosfato de aluminio hidroxido de berilio
Mycobacterium (la BCG confiere una cierta protection)
bacterial
leprae
fosfato de calcio
Treponema no se conoce forma de inducir
pallidum (sifilis) eficaz inmunidad liposomas*
Chlamydia lax primeras vacunas ineficaces COMIE*

sistemas de
administra- polimeros bloqueadores
Candida no se conoce la forma de inducir
hongos cion formulaciones de
Pneumocystis eficazmente inmunidad
liberacion retardada*
paludismo variation antigenica BCG
Mycobacterium bovis y
protozoos tripanosomiasis : Bordetella pertussis aceite' (adyuvante
productos
enferm . del sueho y (con toxoides completo de Freund'l
gran variation antigenica ; bacterianos
de Chagas ; diftr:rico y tetanico)
inmunopatologia; autoinmunidad muramil dipeptido IMDP`)
leishmaniasis (ensayos clinicos prometedores)
mediadores IL-1
esquistosomiasis (ensayos prometedores en animales) IL-2
helmintos naturales
oncocercosis no se conoce la forma de inducir IL-12
(citocinas)
IFNy
eficazmente inmunidad
Fig. 19.15. Existen enfermedades infecciosas graves para lax que Fig. 19 .16. Existen diversas sustancias de origen exogeno y
no se dispone de ninguna vacuna . El problema mas frecuente es el endogeno que pueden actuar como adyuvantes, pero en la
desconocimiento de la forma de inducir una inmunidad eficaz . practice clinica solamente se utilizan las sales de aluminio y calcio
y Bordetella pertussis .
Vacunacion frente al cancer
bactcrias, la cndotoxina, etc ., probablenxiuc actuan cstinutlando INMUNOTERAPIA INESPECIFICA

la produccion de las citocinas adecuadas . Fsta tcoria SC sustcnta en
el licclio dc yue ]as propias citocinas son buenos adyutantes, es- 4luchos dc los ccnrrpuestos clue actuan comp adtutantes para las
pecialnlcntc cuando sc encucntran unidas dircctamentc al an- \acunas SC 11 .111 adnlinistrado tambicn como agente Linico, ell till
tigcno . Las citocinas pucdcn ser num utiles en pacicntes innlu- intento dc anlpliticar la actividad ininunitaria general (;lio. 19.M .
nodcprinridos Iv . f~9 . 19.IR), clue no sucicn responder a la Los nlejorcs resultados se hall obtenido con citocinas, sicndo cl
administracion dc Las Lacunas com cncionales . Se tree clue tambicn interferon u (IFNu1 cl mas utilizado de cllas, funcianicntalnicn
pucdcn servir para dirigir la rcspuesta innlunitaria en la direcci('>n tc debido a sus propiedades antiviricas (y antiturnoralcs en algu-
descacia f p . cj ., en las entcrmedades en clue se prctcnc1c yue solo nos casos ; \ . mas adclantc 1 . cap . 20 ;) . Probablcmcntc cl ctccto
sc produzca una respucsta TH I o Ti 12 j . clinico ntis espectacular dc una citocina es cl clue ejcrcc cl tactor
estimulantc dc [as colonies dc granul(xitos ( G CSF 1, quc cs capaz
dc reactivar la nl dula osea despues dc los tratamicntos antitu-
INMUNIZACION PASIVA morales, curl cl consiguicnte bcncficio coil respecto a ]as he-
morragias ' ]as infecciones .
Aunyuc en la mayoria dc los casos ha silo sustittfcla pot- los all- Finalmente, en los proccsos intlamatorios grates o cronicos Sc
tibioticos, la inyccci(in de anticuerpos para cl tratamiento dc Las pucdcn utilizar inhihidorcs dc citocinas . En cstc scntido son till
infecciones todavia time :tlgunas aplicaciones ell la actualidad Ics ditcrsos inhihidorcs del factor dc necrosis tumoral i'I NF'1 t
i_/iq. 19.1 '} . PtiCCIC Ilcgar a saltar tides en los casos ell yue existen dc la interleucina I (IL-1 , clue se hall aplicado en casos dc artri-
toxinas circulantes (p . ei ., tetanus, difreria, morclccluras de scr- tis reunlatoide 1 . icon mas polcnlica i en cl shock scptico provo-
Piente1 o cuando son precisos titulos cletados dc till Illticuerpo cad(1 poi organismos granlncgativos v en cl paludisnlo grate .
especifico . Fstos anticarerpos se sucicn obtener a partir dc caballos, Esperemos yue en pocos anus se hate aclarado la tarnracologia
aunque en algunos ocasiones tambicn se utilizan los clue proccdcli clinica de las citocinas t sus inhihidorcs, dc tai forma clue estos
de pacicntes clue hall padccido la enfernlcctad t sc hall recupera- nlensajeros IIIOICCUI :lres del sistenla inmunitario Pucclan ser ex-
do . En cl otro extrenlo se encucntran las niezclas dc intntn1oglo- plotados en toclas sus tacctas, al igual yue 11 .1 sucedido con la to
bulillas humanas nornlalcs, yue sucicn convener stificicntes anti- cunacion, yue aprotccha las propiedades de los lintocitos .
cuerpos frentc a las intcccioncs mas trecucntes como para yue
una dosis dc 1(l0-400 ing de IgG protcja durantc till rocs a los pa-
cicntcs coil hipoganunaglobulincniia . fare claborar cacia una de VACUNACION FRENTE AL CANCER
estas nlezclas se utiliza stiero dc mas dc 1 .000 donantcs, quc debe
ser analizado prcvianlcnte para detectar la prescncia dc VII i 1 . dc La idea Lie cstimular incspccificanlcntc CI sistcma inrntulitario para
los virus de las hepatitis B y C . quc dcstruta los tumorcs sc rcnlonta hasta pace cast till siglo, c(m
Aunyuc Id utilizacion de anticuerpos monoclonalcs cspccificos los trabajos dc Colcv, quc utiliz6 con cicrto exito filtrad(n do cul-
es atractiw desde till punto Lie vista tc()rico, todavia no se Ila coil tivos bactcrianos ctivo mecanismo dc acci(m probablcincntc coll-
sistia en la induction c1c citocinas como cl TNF t cl IFN . Sin rill
Sit
Set' uido clue supcre a los mctoctos traclicionales, t principal
aplicacion ell cl campo dc I:ts enternledacics intccci()',,1s sigue es- hargo, los intcntos para conseguir estos mismos rcsultaclos coil
tando limitacla al diagnostico dc las mismos . Esta situacicin puede citocinas puriticadas it otros ill nninocstimulantcs (p . ej ., BCG1
cambiar cuando sc obtengan mas facilmcntc t t a menor precio')
anticuerpos monoclonalcs hunianos, to sea mediante cultivo ce-
lular o ingenicria protcica ~ t . cap . 29 ;1 .
Inmunoterapia inespecifica
procedencia observaciones
Inmunizacion pasiva
ì t adrs :,, -tJtv,s utilizada pot Coley 1;1909 para el
enfermedad microbiana oacterianus tratamiento de los tdrnores
enfermedad indicacidn
proced. de los Ab
BCG cierta actividad frente a tumorcs
eficaz en las infecciones cronicas :
IFNu
hepatitis B
hepatitis C
herpes zoster
papilomas
profilaxis frente al resfriado
comtin (y frente a algunos
gangrena gaseosa caballo tumorcs)
citocinas
botulismo IFNy eficaz en algunos casos de :
- tras la exposition enfermedad granulomatosa
mordeduras de serpente cronica, lepra lepromatosa,
picaduras de escorpion leishmaniasis (cutanea)
rabia humane tras la exposition IL-2 leishmaniasis (cutanea)

(mas vacunacion)
G-CSF recuperation de la medula osea
hepatitis B humana tras la exposition tras farmacos citotoxicos
hepatitis A mezcla de profilaxis (viajeros) antagonistas del TNF shock scptico
inmunoglobulinas inhibidores
sarampion humanas tras la exposition de citocinas antagonistas de IL-1 ~paludismo grave (cerebral)?
IL-10
Fig. 19 .17. Aunque en la actualidad no se utilize tanto como hate
50 anos, la inyeccion de anticuerpos especificos sigue siendo tin Fig. 19 .18. En determinadas circunstancias, la estimulacion
tratamiento clue puede salvar vidas en determinadas situaciones. o inhibition inespecifica de ciertos componentes del sistema
inmunitario puede ser beneficiosa .
Vacunacion
solo han tenid<r cxitrr para una peyueria scric do tumowes, y ell la
,tctuAidad los principalcs cstiicrzos sc centran cn la induccion do

inmtrnidad CcI)cci/ica (igual clue ell cl caso do los inicrobiosi, sa
yuc SC ha crrmprcrhado quc ell Agtnrts Oc :tsi0nes 10" tumorcs son ~Por clue no se han desarrollado vacunas
rcchazados como si sc tratasc do injcrtos aicnos . Este tcnta sc cs- atenuadas frente a todos los virus y bacterias?
tudiara con mas dctallc ell Cl capitulo 20 .
«Una vacuna no puede superar a la naturaleza .»
~Es esta afirmacion excesivamente pesimista?
VACUNAS ANTICONCEPTIVAS
((No es probable clue se repita el exito obtenido con
En principio, cs posiblc intcrrumpir la conccpcioin y la implanta- la viruela.» ZEs cierta esta afirmacion?
cicill mcdiantc la induccic'm de inmunidad trcntc a di\crsas hor-
" ZSustituiran en algtin momento las vacunas a los
monas del cmharazo . t .a diana coil la quc sc lian obtenido los
antibioticos?
ntcjorcs rcsultados cs la gonadotropina coriunica hunwna I Il(
del inglcs huntau chorionic itouariotropin i, una luormona cmbrio- " ~Que es el BCG : una vacuna, un adyuvante o un
naria especifica encargada del mantrnimiento del cucrpo IUCCO . estimulante inespecifico?
f.a s s acunas trcntc a la cadcna 13 do la h('(i acopladas a los tosoi-
des ictainico o diticriccr son anticonccptiros nitn clicaccs cn los ba- 4Por clue podria provocar mas problemas clue
buinos \, crmur sc ha comprobado mas rccicntcmentc, cn los sc- beneficios una vacuna frente a los helmintos?
rcs humanos . Hn cl ensayo clinico clue sc ha Ilc\-ado a caho cn
scrcs humanos la intcrtilidad rcsultri scr pasajcra, \ no sc produ
~De clue maneras, aparte del estudio de su reaccion
jeron ctcctos secundarios intportantes . Estd clam quc este CS Lilt con los anticuerpos, se pueden identificar los
nucso sistcina do control do la natalidad, aunquc habr:i clue teller antigenos adecuados para ser utilizados como
cn cucnta tantbicn todas las implicaciones culturalcs \ cticas yuc vacunas?
Ilc\ -a consign.
HMSO Immunisation against Infectious Diseases London . 1988. Modern Vaccines . London : Edward Arnold, 1990
Hoffman SL, ed . Malaria Vaccine Development Washington, DC ASM Brown F, Dougan G, Hoey EM, Martin SJ, Rima BK, Trudgett A Vaccine
Press, 1996 . Design . Chichester John Wiley & Sons : 1993
Mims CA, Playfair JHL, Roitt IM, Wakelin D, VII ar",s R . Vaccination. In,
Medicai Microbiology London Mosby, 1993
Inmunologia tumoral
" El proceso de vigilancia inmunitaria impide el " Los antigenos de diferenciacion gtre expresan los
desarrollo de la mayoria de los tumores al destruir tumores pueden ser detectados mediante anticuerpos
precozmente las celulas anormales mediante mecanismos monoclonales . Aunque estos antigenos no son exclusivos
inmunitarios . de las celulas tumorales, son utiles para el diagnostico y
" Probablemente el sistema de vigilancia inmunitario pueden constituir dianas para tratamientos basados en
actda frente a los virus y no frente a los propios anticuerpos .
tumores . Esto queda demostrado poi el hecho de que, si " La inmunoterapia pasiva con anticuerpos
bien la incidencia de tumores en individuos monoclonales puede Ilegar a ser una tecnica prometedora
inmunodeprimidos es mayor de to normal, el aumento mas si se consigue dirigir dichos Ab contra un unico tipo celulas
espectacular de esta incidencia se da en los tumores y si se logra evitar el problem, de la baja penetracion de
relacionados con virus oncogenicos . estos Ab en las masas tumorales .
" Los antigenos relacionados con los tumores inducen " La inmunoterapia mediante inmunizacion activa
respuestas inmunitarias ; estos antigenos pueden ser o mediante la transferencia pasiva de celulas es en la
codificados por on virus o pueden ser productos anomalos actualidad una tecnica experimental . Las citocinas
o expresados en cantidades excesivas de los genes del presentan actividad frente a algunos tipos de tumores .
propio huesped .
EL TUMOR COMO TEJIDO INJERTADO " t,s datos obtenidos cn autopsias sugicrcn yuc lam\' rnuclaos
tuna+arcs clue no sc llcgan a manilcstar clinicanaente .
Dcsdc hacc nauclao ticmpo se ha sospechado clue los tuniores soil " Muchos tumores contiencn infiltrados linfoidcs, to clue puede
capaces dc inducir rcspucstas innaunirarias . A principios de siglo tonstituir un signo dc bucn pronostico en algunos cases .
Paul Ehrlich sugiric'r yuc Icn SCI-CS huna:uaos I,osrian una gran tan- " En Agunos ocasioncs se produce la rcgrcsicin espontanca dc al-
fdad dc «gcrnacncs abcrrantcs- I tunaorcs,i, yuc podian pro%ocar gunos tumores .
ctcctos dcstruttiyos Si no Iran contrarrcstados continuuniCntc por " Los tumores soil rnas trcCnCTttCS durantc cl pcriodo neonatal y
el sistema inmunitario . Esta afirnracion feyoi a corntsiderar a Ices to en los ancianos, fascs de la \ida cn clue Cl sistema inmunitario
mores conao analogos do tcjidos injertados, capaces do ser reco- es menos cficaz .
nocidos por el sistema inmunitario . Pcsr cllo, sc Ilcyaron a cabo in- " I .os indiyiducrs innatrnoticprimidos ticnden a prcscntar mayor
tcntess par, climinarlos nacctiantc la estinrtrlacion (IC dicho sistema . incidencia tic tumores .
Algunas obscryacioncs, conao la rcgrcsicin dc tumores tras la ad Aunque tondos cstos datos parecen apoyar consistentenaentc estas
niinistracion de yacunas bacterianus I toxin, dc CAcy l o do forma tcorias, al analizarlos nias cuidadosainente se percibe clue: una dc
espontanca, sc consideraron pruebas yuc demostraban la cxis- las obscryacioncs mas contundcntc i; la asociacioin cntrc inmuno-
Tencia dc una rcspucsta inmunitaria cficaz . dePrcsion c inci(Ienciai de tumores') se pucdc prcstar a otras in-
En las prinicras dccadas de este siglo los cientificos conicnza- terpretacioncs . La mayor partc dc los datos procedc del estudio
ron a imestigar la innatuaidad tumoral, v obscryaron yuc los tu- dc rcceptorcs dc trasplantes renalcs, algunos tic Icn comics fan
ittores trasplantados suCICn ezpcrinicntar una rcgrcsion, lei yuc sido somctidos a scguimicnto durantc mss do 20 arias . Esta po-
Ios Ilcao a proponcr clue ctcctiyamcntc sc producian rcstuacstas blation innnutodeprimida present, una clesada inciticncia dc di-
innaunit :u- ias frcntc a ellos . Sin embargo, mLTCltos dc estos traba \crsos tipos dc tunauircs, en morellos dc l0S Wales SC lam dcnrcis-
jos pioneros cayeron en descrcdito cuando se comprobci clue esta trado la implicaciisn dc dctcrminacios virus I_ft9. 20.11 . Sin
rcgrcsicn podia ser debida sencillamcnte a la incornpatibilidad embargo, tambicn cxistc Tina difercncia significatixa, aunquc pc
gcnetica cntrc cl lurcshcd a. Cl tumor. En Ios afaos clue S1,91110-011 a yucna, en Cl ricsgo dc padecer otros tipos de cancer en Ios yuc no
la scgunda gucrra nrtrndial SC cibtuyicron cepas dc rocdorcs cn- sc ha conscguido tlcnaostrar la particil)acicin dc nin~gun minis .
doganticas hornogcncas gencticantentc, clue hicicron posible cl Esto sugicre que cs probable yuc las rcspucstas inmunitarias scan
estudio de las rcspucstas inmunitarias frcntc a Ios tumores en ani- especiahncntc importantcs para cyitar la disc in inacion dc virus
niales . Entrc cstos cstudios destacan los Ileyados a cabo por potencialrnentc oncogcnicos, micntras clue la eficacia tie la
Burnett y Thomas clue, basantlose cn cl conccpto dc Ehrlich dc lancia cjcrcida sobrc otro tipo dc tumores cs rclativamcntc baja .
la cxistcncia dc rcspucstas inmunitarias frcntc a " <gcrnicncs Sc sabe coil ccrtcza clue Ios scrcs Intnaanos normalcs gtrc rcsuttan
abcrrantcs», desarrollanm la teoriu dc la vigilancia innaunitaria . intcctados con el virus de I ::pstcin Barr i VLB I sc ceinyierten en
portadores durantc cl resto do su s ida, mostrando una cncrgica
rcslnrcsta dc celulas T citotoxicas i' To ~ fi -cntc al virus . Aticmas, sc
VIGILANCIA INMUNITARIA ha dcmostrado yuc cn Ios individuos inrrttrncidcprimitJos SC pro-
duce un aunaentci de la replicacion del virus s . de la concentracion
La vigilancia inmunitaria es especialmente cficaz dc particulas yiricas cn la,, ,ccrccioncs . Qucda claro, por tanto,
frente a los virus y no frente a las celulas clue cn condicioncs noirmalcs cl sistema inmunitario cs capaz dc
tumorales redutir la rcplitacioin yirica I ;/iq. 211 .2x .
Burnctt " , l honaas prcspusicrosn yuc cl sistema inmunitarios yigila Los dates obtcnidos a partir dc cxpcrimcntos coil aninialcs
continuumcntc cl organismo cn buSt1 cic celulas anornralcs, que apcman la idea tic yuc la vigilancia innaunitaria se cjcrcc princi-
son dcstruidas cn caso dc ser localizadas . Por tanto, se pcnsci palincntc sobrc Ios virus y no sobrc Ios propios tunacn- Cs . En cs-
que la rcspucsta inmunitaria frcntc a LIT) tumor constituyc un tudios llc\.idoss a cabo coil ratoncs atimicois o inniunoticprinti-
acontccirnicnto prccoz, yuc da lugar a la dcstruccicm cic la naa- dois mediante la administracioin dc sucro antilinfocitico, not sc ha
yoria dc los tumores antes dc clue SC naanificstcn clinicamcntc . obscryado aumento alguno dc la inciticncia general dc tumores .
Tainbicn sc propuso clue cl sistema inmunitario dcscnapeiaa un Sin embargo, una alt, proporcicin do ratoncs dcsarrollci tumores
papcl iniportantc al rcdtrcir la yclocidad dc crccinaicnto ), pro- causados por el virus del polioma dc ADl\ pequcfio, clue s0hs
rim-cr la rcgrcsicin do tumores consolidados . Estas supcisiciones SC proyoca tumores cn aninialcs norinales en muy raras ocasioncs .
basaban en diccrsas obscryacioncs : Esto no implica clue no sc produzca una rcspucsta innttrnitaria
Inmunologia tumoral
Resumen : Virus inductores de tumores e inmunodeficiencia Funciones del VEB en la generation de tumores
causa de la tipos de tumor inmunidad frente al VEB en individuos normales

virus implicados
inmunodeficiencia habituales
inr,ur.odeficiencia linfoma VEB destruction
hereditaria
de celulas B
B
linfoma VEB I infectadas
cancer cervical virus del papiloma

inmunosupresion probablemente
para trasplantes de cancer de piel
virus del papiloma
organos o debida
al SIDA virus de la
cancer hepatico hepatitis B ~inacion de-
virus
sarcoma de Kaposi virus herpes 8 extracelulares
paludismo linfoma de Burkitt VEB
autoinmunidad linfoma VEB
Fig . 20 .1 . En todos los tipos de inmunodepresion el mayor

aumento en la incidencia de tumores se produce en aquellos clue
afectan al sistema linfoide . El virus de Epstein-Barr (VEB) esta inmunosupresi6n y VEB
implicado en muchos de ellos . La mayor parte de los individuos
adultos son portadores de este virus durante toda la vida, sin que
se produzca ningun efecto nocivo . La incidencia de la mayoria de
canceres epiteliales, que no parecen estar asociados con ningtin
virus, no es mayor en los pacientes inmunodeprimidos.
trcme a la mayoria dc los tumores, pcro sugicrc que ell la mayo-

ria dc los trios esta respuesta se produce demasiado tarde yre-
sulta ineficaz .
ausenci " e respuesta
Los antigenos tumorales pueden ser detectados frente al antigeno
por las celulas inmunitarias o por los anticuerpos
Se CUn0CCn CSCaSOS tumores humanoS prosocados pot' virus replication el efecto mitogenico del translocacion
del virus e virus proliferation de cromosomica crea
i-iiii . ?0 .3 ;, pcs-0 algunos dc ellos, comp cl cancer hepatico o cl infection celulas B normales tumor de celulas B
ccrs ical, son la causa dc una cles ado mortalidad a niN, cl tnundial .
Los antigenos \iricos pueden ser una dc Ios dianas dc las res-
Fig . 20 .2 . En los individuos normales el VEB infecta a los
puestas inmunitarias, pcro tambien existen datos clue indicall clue linfocitos B, pero las celulas Tc y los anticuerpos eliminan las
cn la mayoria dc los tumores, si no en todos, tic produccn diser- celulas infectadas y los virus e impiden clue la infection se
sas altcracioncs gcneticas I nnttacitin, ampliticacifin gcnica, dclc- disemine . En los individuos inmunodeprimidos, asi como en
ci6n o translocaci6n cromosomica} . Algcmas dc cstas alteracioncs algunos sometidos a tratamiento con ciclosporina, un agente
inmunosupresor, el virus se replica e infecta mas celulas B . El virus
inducen la c .xpresi()n de nwleculas anormales en ]as celulas tu- acttia como mitogeno para estas celulas, de tal forma clue las
morales, mientras quo: otras don lugar a la expresic5n de una can- celulas B infectadas de un individuo inmunodeprimido tienden a
tidad excesis a de molcculas normales . Estas alteraciones pueden proliferar mas rapidamente de to normal . En ese momento se
puede producer una transformation maligna debido a una
ser detectadas analizando dircctantcntc las respucstas inunutita-
translocacion cromosomica en las celulas B infectadas .
rias del huesped o dc forma experimental, inmunizando delibc-
radamente con el tumor a animales dc otras especies .
Los antigenos tumorales compartidos

ANTIGENOS ASOCIADOS son de origen virico
A LOS TUMORES QUE DETECTAN Estos antigenos apar~:crn en tum<Wrs inducidcn p()r \irus conut
LAS CELULAS INMUNITARIAS el del polioma dc AI)v pcqueno o el S\'40, que son oncogcni-
cos para los animales tic experimentation, y Ios ~ - irus del papilo-
Los antigenos CnmoraICS so: cicscubricron mediante experimcn- ma humano, que estan asociados con el cancer cervical . EstoS si-
tos de trasplantc . Al injcrtar un tumor a un animal inmunizado rus codifican antigenos T (tuntoralesj que comparten con otros
pre\ iamente con celulas inactis adas obtenidas a partir dc ese mis- virus del mismo grupo . Los antigenos T son proteinas nucleares
mo tumor, se observa que el animal cs re .sistente trcnte a dicho clue dcsempenan un papel en el mantenimiento del estado trans-
injerto . Esta resistencia frcntc a Ios tumores, quo: como sc de- forntado i canccroso i .
mostro mas tardc est.i mcdiada pen- celulas del sistcma inmunita- Los virus oncogcnicos AR\ prosocan lCUCCmias y sarcomas
rio, csta dirigida frente a antigenos dc trasplantc asociados a tu- en animales, v se lea descubierto al menus un virus dc la leucemia
mores fA - I'AT1 de dos tipos . Los primeros son antigenos clue humana +H'1'l .\'-1 ;_hrf. ?0_i1 . la progcnic tic CSt05 virus aban-
comparten muth0S tumores (antigenos T), incluso aunque el te- dona )as celulas infectadas por gemacitin, siendo posible detcctar
jido original sea diterentc . Los segundos son antigenos cspecifi- la glucoprotcina dc la cubicrta virico sobre la membrana celular
cos de coda tumor i antigenos dc trasplantc especiticos dc tumor; dc dichas celulas . Los antigenos clue comparten Ios virus onco-
AI- E'f 1 . Un tumor puede expresar Si tttultaneamente antbos ti- gcnicos A1)\ y ARN inducen energica .s respuestas humorales s .
pos tie antigenos . celulares, que pueden ejercer una cierta protection frente al tu-
Antigenos asociados a los tumores que detectan las celulas inmunitarias
rnor. (,onto todos Ios nnnorcs provocados por scr virus oncogc- comp sondas para dctectar la prcscncia de antigcno tumoral mu-
itico detcrtninado connpartcn tin mismo antigcno, los ratoncs cn- tado durante el proceso tie cloraci61l molecular del gcn del anti-
dogarnicos inmunizados iediante, por ejennplo, inveccioncs re- gcno tumoral . Finalmcnte, sc detect() \- sccucnci() CI ger nrutante
peridas de celulas tumorales inducidas por el virus SV40, recliazan que codificaba el antigcno tumoral i; cl gcn tuns 1 . Al connparar estc
cualyuier otro tumor indncido por (ilclno virus, pero siguen sicn- g,en con el gcn Inonn6logo del tumor original se obserxi') Line sus
(1o susccptiblcs a los tumores inducidos por cl virus del polioma . productos silo se diferenciaban cn tin anninoicido . A continua
En algunas cepas de ratoncs se acti%an rcgularntcntc virus on- ci(in sc cicnnostr(i fbrmalmcntc que csta nnut:tdlm daba lugar al
cogenicos ARN endtigcnos, dando lugar a till proceso Icucetnico . antigero in In unogenico que reconocian las celulas T : se incubaron
En otros, la administracion de productos yuimicos canccrigcnos celulas del tumor original en prcscncia de tin peptido de 10 anti-
promca la expresi(in de antigcnos siricos en Ios ttunores resultan- n(ricidos que contcnia la sccuercia tuns-, V SC obscrv(i que estos
tes y la producci(in de virus Lie la ICUCetntla inurina f VLMU) con ca- celulas podian scr dcstruidas p(A' las celulas'1'( mcncionadas antc-
pacidad infecti(a . I~stos tumores expresan antigcnos ntmorales riornnente ; sin embargo, esto no ocurria cuando cstas mismas ce-
muy frccucrtcs, asi coma antigcnos especificos tie tumor, conno se lulas se incubaban en prcscncia de tin peptido que c(nntenia la se-
cxplica nnls adclantc . Sin cnil,argo, [as ITSPLICStas ininunital-ias frcn- cuencia no mutada l,hN. 2(1.6) . Si se tiCnC en enema Line las celulas
te a los virus ARN endtigcnos son dcbilcs, probablcnncntc debido T( cstan sonnctidas a restricci(in ('PH tic claw 1, cabs suponer
a tin lenbnncno tie tolerancia innuntitaria IN . cap . 14i . clue la protvina cspecifica del tumor es procesada en el interior de
la celula, dando lugar a tin peptido yue se asocia con las molecu-
Los antigcnos especificos de tin tumor aparecen las (TH de claw I s . es transportad(~ pasta la superIicic cclular.
debido a alteraciones de los genes de las celulas En otros casos Ios genes de Ios artll;CrUS tumorales proceden-
tumorales o a una expresion anomala de los tcs Lie otras yariantcs turn- rcsultaron scr idcnticos a los genes del
mismos
I .(n lnri ,gcnos especificos tic till tumor s(m aquellos yue son capa-
,c, do proyocar una I -espucsta intnunitaria tras la inycccior do ce-
lulas de dicho tumor cuando cl aunitnal receptor ha sido innrtuniza-
do prcyiannentc con CSC nnisnu) tumor (ful. 2(1.4) . Estos antigcnos Virus y tumores humanos
se detectaron por prinnera s ez ell Cl curso de estudios consistentes
cn inducir tunnorcs cn ratoncs crdogannicos con productos quinni- tumor virus
cos canccrigcnos, y cn la actualidad sc Ira dcscifrado su naturalcza
cancer hepatico hepatitis B
nnediantc los experinnentos clue se cicscril,cn a CotntInLIacl6n .
Se CXPIISO in t40-o till tumor trasplantablc i cs door, poco in- virus del papiloma humano!
cancer cervical (HPV 16, 18 y otros)
Inunogcnicol de till raton endogunic(~ t tin agente coil potentes
propiedades nuttagclticas . Dc esta forma se pr(xiujeron subclones linfoma de Burkitt y otros linfomas en
de celulas tumorales nuttantes, algunos de los cuales carecian tic la VEB
individuos inmunodeprimidos
capacidad para crccer in riro a no scr que se innplantasen grandcs
cancer nasofaringeo VEB
cantidacies de celulas . Esto signifca yue los inutantes habian ad-
yuirido inis ilnnunogenicidad Line la tine poseia cl tumor original . virus de la Ieucemia T
Ieucemia de celulas T de los adultos
Se utiliz6 uno de CstOS clones modificados, dcnonninados colccti- humana I (HTLV-1)
cantente clones tumor ncgatiyos (turn-), para innr(inizar a ratoncs
geneticamente idcnticos . 1)e csta forma se obtuyicron celulas Tc Fig . 20 .3 . El VEB se asocia al linfoma de Burkitt en Africa y al
cancer nasofaringeo en China, to clue sugiere clue para que existan
capaces de dcstruir solannentc las celulas tumorales utilizadas para los tumores son precisos ciertos cofactores, ambientales o
la inmunizacidn, pero no la linca tumoral original in otras yarian- geneticos . La Ieucemia de celulas T de los adultos es propia de
tes tum-1iR. 20.S1 . A continuaci(in SC utilizaron cstas celulas l'( Jap6n y los paises caribenos .
Demostracion de la existencia de antigenos especificos de tumor en tumores inducidos mediante productos quimicos
inyeccidn de tin preparado extirpation del ausencia de crecimiento

de celulas tumorales exposici6n
tumor en crecimiento al mismo tumor del tumor
en tin nuevo Won ~,"'
inyeccion agent, :
cancerigeno
- d"
inyeccidn de tin preparado extirpation del tumor exposici6n a tin crecimiento

"_L-~ de celulas tumorales
en tin nuevo rat6n l en crecimiento tumor diferente - del tumor
extirpation del tumor
preparation
de las celulas tumorales
Fig . 20 .4. Se indujo la apaticion de tumores en ratones mediante la se expuso al mismo tumor to rechazaron, pero no asi aquellos a los
inyeccidn de tin producto quimico cancerigeno (metilcolantreno) . Se clue se expuso a tin tumor diferente (indncido con el mismo agente
inyectaron poll via subcutanea celulas tumorales de estos ratones en cancerigeno) . La capacidad para rechazar el tumor result6 scr
ratones geneticamente idcnticos . A continuation, se extirparon transferible mediante celulas linfoides .
quir6rgicamente los tumores en crecimiento . Los ratones a los clue
Inmunologia tumoral
Especificidad de la inmunidad tumoral Especificidad de celulas Tc frente a peptidos del Ag tumoral
celulas tumorales
inyeccion crecimiento del tumor celula tumoral original variante turn-
originales
~ -e~
peptido sintetico del peptido sintetico
tumor original del tumor mutante
eel . citotoxica
especifica de tum-
celulas tumorales ausencia de crecimiento
inyeccion
mutadas tum- del tumor
Cclulas celulas recubiertas eels . recubiertas con

del con el peptido el peptido mutante
bazo original sobreviven son destruidas
tipo de celula tumoral efecto de las celulas del bazo sobre el tumor Fig. 20 .8. Se obtuvieron celulas Tc de un raton inmunizado con
una variante tumoral turn-, clue fueron capaces de destruir in vitro
tumor original ausencia de efectos a celulas tumorales recubiertas con un peptido correspondiente a
la secuencia del gen turn-, pero no a las celulas recubiertas con un
variante turn- citotoxicidad peptido homologo del tumor original . Los dos peptidos se
diferencian en un tinico aminoacido .
Fig. 20 .5. Se muestran el procedimiento de production de una
variante tumoral altamente inmunogenica (turn-) y de las
correspondientes celulas Tc en ratones DBA2 . Tras la induction de
mutaciones en las celulas tumorales originales, se obtuvieron proccdentcs dc indis iduos norntalcs. Estos anticucrpos son capacn
diversos subclones, algunos de los cuales habian perdido la
capacidad para crecer en ratones DBA2 . Las celulas Tc del bazo de dc dctcctar autoantigcnus, y su importancia cn las rcspucstas dcl
ratones a los que se inyectaron estas celulas turn- fueron capaces hucspcd frente a los tumores i si es que la times ) no csta clara.
de destruir estas celulas turn- in vitro, pero no el tumor original .
Los tumores pueden expresar antigenos
de diferenciacion normales que presentan una
tumor original . 1?star sariantes tom- sc ditcrcnciaban clrl tumor oxi- distribution restringida en las celulas normales
ginal en yuc la exprcsioin del antigcno era InuCitu mss intcnsa. Has I . .t ma\crria do 1,11 cClttl .t~ tt1trt(n .tliti un ,1r11C n.iICntcs do Him tini
datos clue indican Claramcnte clue existen rcspucstas sonutidas a C.t celula, clue pUCdC sCL do 1111 tipo LCIatkamCHIC I,o(o abundan-
rcstriccicSn dc class II, al mcnos en los tumores hurnanos, pcro> se te . pcrr tanto, las Ccluhts tumorales pucdcn exprcsar antigenos que
Babe nun' pocu accrca dc los antigenos tumorales que son recono- en Co>ndiciorncs norrrnales sc cnCUCntr ;ut prcscntCS en un nirmeru
Cidos Cttando se cnCtrentran asociados a mulcculas ( TH de class 11 . mu reducido dc celulas . El antigcnu dc lu Icucemia linfirHastira
aguda connin iCALLA, del inglcs common acute Ivnrpholrlastic
leukaemia antigen, o CI)I0~ es tin eicmplo dc cstc tipo i;iirf . 30.-i.
ANTIGENOS ASOCIADOS A LOS TUMORES Otros son los antigenos oncofctalcs, yuc son antigenos dc difc-
QUE DETECTAN LOS ANTICUERPOS renciacion que se expresan nurntalncntc durantc cl desarrollo tie-
tal, pero no cn cl curse dc la c ids adults i or se cxprcsan en Canti-
Existen pocos antigenos exclusivos de los tumores dacICS mLIC pcyucnas h . Entrc ellos sc encucntran la a-fetoprotcina
CC. It,tit rCalizado grandc~ cshrcrzos para dcscuhrir anngenos cx fAFP), producida pcrr las celulas canccrosas hepaticas, ~- Cl anti_
dusk'JmCnte 1tlrnoraiCS, \a sea en Cl SUCra del Inrcspcd portador gcno carcinoembriunariu (CEA, del inglcs carcinocrnhrvonicau-
del tUmar f tipiliCaCi(')lt autologa) o cn cl sucro dc animalcs in- tir7en), clue cs producida pcrr las Cclulas canCCrusas del colon Y dc
munizados can elcmentos tunurralcs ftipificacion Itctcrologa} . otrus tcjidos cpitclialcs .
Los trabajos mss rccicntcs se has hasador cn la trtilizacion do ail-
tiCUcrpos ntonuclonalcs obtcnidos a partir dc Cclulas 13 autcilogas Los antigenos normales clue se expresan
o hctcrtilogas . Aunquc existcn mUS' pocos datos yuc asalcn la en los tumores se pueden encontrar modificados
cxistencia dc m0ICCUlas exprcsadas cXClusicamcntc Ix>r celulas tu- mediante glucosilacion
moralcs, sc hart detectader di\'ersos tipos dc antigenos asociados dc E:I pr0Ceso dC glucorsiktci,n SC C)CUCntra altcrado ctt nuIClsor, to
una u otra fn-ma cart los tumores. mores . Eaton pucdc dar lugar a la cxprcsioin dc nuc\'os Cpitopon
hidrocarbonadors, Coma Cl antigeno dc Thornscn-Friccicnrcich,
Los sueros obtenidos a partir de pacientes con un disacaridu clue se suck mantcncr OCtslto en I :u Cclulas norma-
tumores reaccionan con antigenos distribuidos Ics. - fambicn pucdcn apareccr grUPOS sanguincors al,crrantcs . Las
muy ampliamente altcracioncs dc la glucosilaciorn pucdcn poser al dCSCUblerto epi
la sucro proccdcntc dc pacicntes Corn tumores, .tsi Ccntlor Icrs :Utti tupos protcicos que no suclcn scr dctcctables cn [as celulas nor-
cucrpors monoclonalcs obtcnidos a partir dc los mismos, rcacciorna males. I'or ejcntplo, had IIIUClras Cclulas cpitclialcs clue produccil
can antigenos que SC cnCUCntran :unpliamente distribuidos en la mucinas cpitclialcs polimorticaN . Sc trata dc glucoprotcinas dc
supcrficic o, m,is frecucnicntcnte, en cl interior dc Cclulas ncn- ma- alto peso molecular con un nucleu peptidico repetitko rCCUbicr-
Ics \' tumorales . Los antictrerpos suclcn scr dc close Ig4f, por fo to dc cadcnas lateraICS tic hidrato tic carbono. I'.n los tumores
que sU afinidad cs baja . Tambien Cs posiblc obtencr anticucrpus cpitclialcs SC Inrcdc dctcctar un nucco cpitopo corrcspondiente
monoclonalcs parcCidox nirdiantc la inmortalizacioin tic Cclulas It a la cstructura rcpetitisa del niIClco .
Respuestas inmunitarias humanas frente a los tumores y mecanismos de evasion
RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMANAS locitos y mastocitos . I.a utilizaci6n dc anticuerpos monocl(nlalcs

FRENTE A LOS TUMORES I: Abn1) para idcntificar los subtipos dc cclulas linfoidcs ha sers jdo
Y MECANISMOS DE EVASION para fevar a cabo analisis rmis minuciosos tic las cclulas quc sc en
Cucntran prescntcs en Cstos tumores (fq. ?0 .9i. 1)c csta forma se
La mayoria de los tumores tienen infiltrados ha dctectado la prcscncia dc la nmvoria dc Ios subtil)os impor-
linfoides tantes de linfocitos gtte sc conocen .
histo~h~,ic( dc Irn tunicwcs Itwnancx 11.111 dctnos- l ambien cs posiblc comprobar cl cstado hrncional do cstas
trado yuc la nta*N'ona do cllos conticrun un impl)rtante infiltrado cclulas mcdiantc la utilizacion dc Abrn cspccificos dc Ios rccep-
dc cclulas infanlatonas (,Ji«. ?0.X). En dicho infiltrado suclen pre torcs dc intcrlcucina 2 (IL-2 ; ), molcculas ('1'11 do chase 11 \- otros
dominar Ios linfocitos N los macr(ifagos_ si bicn tanlbicn sc pucdcn marcadores dc actjsaci6n . Sin embargo, no SC ha Cr)11seguido es-
dctcctar otros tipos dc cclulas, cone) cclulas dendriticas, granu- tthlcccr asociacioncs bicn dcfinidas entrc la prescncia tir deter
minados subtipos dc cclulas lintoides s' CI pronostico dc Ios pa-
CiC11tCS Ctm CSnccr. Esto poetic scr dcbido a quc solamcntc una
Expresion del CALLA en cclulas normales y linfomas pcyuciia proporcirin dc ]as cclulas quc sc obscrxan sort atraidas dc
forma cspccifica hacia cl tumor. Btas dificultatics dc interprcta-
Ci6n 11,111 prom()\ ido los eSCUdiOS in ritro sobrc cl hrncitmvilicn-
CALLA - _______ IgMs
to tic cstos linfocitos infiltrantes dc tumores. 1.os rCsultadcls dC es-
tos estudios se analizan en la pr6xima sccciinl .
Los cultivos mixtos de linfocitos y cclulas

B
tumorales demuestran la existencia de respuestas
antitumorales in vitro
Col
DCx1r .lui ~C &Stu1"r6i tltrC 1 .1s rCS11nrstas dC hl tcIul .r~ I a-
precursor desarrollo de la celula B celula B boraduras 1-II! Csdululada, PrCc1dmcntC hrn nn anli~Cno
hematopoyetico precursora (linfoblasto) madura pucdcn ser rcproducidas in vitro xols icndo a Cstimularlas con CI
misnlo antigcno, sc han empezado a lres ar a cabo cxpcrinlcntos
2 CALLA
cn Ios yuc SC Cstina1)lan lintocitos dc pacicntcs con cclulas tumo-
rales inactisadas mctiiantc CI cultivo mixto dc dichos lint6citos s
cclulas tun1oralcs (('EMI:h) (,/iq. ?0.10), con obicto dc dctcrnli11ar
si CI sistcma innlunitaric) dcl pacicntc cs capaz dc reaccionar fren-
tc al tumor. l .ON hntoCit0 S SC pucdcn obtcncr a partir dc sangre

pcritcrica, tic Ios ganghos fnfiticcrs yuc drcnan la region cn quc
se C11000ntra CI tumcn- 0 LICI propio nrnlor (CUando Sc obticncn dc
Csta ir16uta nlancra, Ios lintocitos sc dcnominan lintocitos infil-
tradc)s Cn CI tumors .
El (AIL1 pucdc cstimular a las cclulas Tli (('1)4") para quc
prolitcrcn s SCCrctcn Cittkinas cfcctoras, pert) en CSCUS Cultis'os tana-
Precursor de las bicn se gencran cclulas T( f ('1)8- j, sicndo posiblc me(lir su actin i
precursor Ios linfoblastos proliferan,
cclulas B
hemato p oyetico
leuccmicas
Pero no maduran dad citotoSxica mediante la pruct)a dc liberaci6n de ^ :('r
f vj~q. 2'9.26) . Las CclUlaS T( tanlbicn SC pucdcn obtcncr median
Fig. 20 .7 . t) CALLA solo es expresado normalmente en Ios tc cultiso cn prcscncia dc I1 .-2, quc prosoca la expansion tic Cual-
precursores de las cclulas B o linfoblastos, quc constituyen menos quicr Cclula CfcCtcn -a gcnrratia in riru. Es nccrs.lrio distinguir la ac-
del t°6 del numero total de cclulas de la medusa osea . 2) La
cantidad de CALLA aumenta en gran medida en la forma man tis- idad dc lascclulas Tc dc la dc las cclulas aSC81na5 Ilaturalcs (; \K,i,
frecuente de leucemia infantil . to quc CS posiblc Ni se estudian Ios cfcctos dc [as poblacioncs fnti)-
citarias Cxpul(fdas SObrC las cclulas diana dc rcfcrcncia adccuadas .
Fig. 20 .8 . Reacci6n inmunitaria frente a un carcinoma de Fig. 20.9 . Celulas T CD4' y CD8' on un carcinoma de mama.
mama . En esta seccion se observa un tumor rodeado por un Las cclulas CD4' y CD8- se detectaron mediante la tecnica
intenso infiltrado de cclulas mononucleares. Este proceso inmunologica de la fosfatasa alcalina (tincion rosa) utilizando Ab
inflamatorio sugiere quc es posible quc los tumores sean monoclonales . Los cortes se han tenido tambien con hematoxilina
reconocidos por las cclulas del sistcma inmunitario, y quc estas como colorante de contraste. Rodeando al tumor se observan
cclulas tengan capacidad para reducir la velocidad de crecimiento cclulas CD4 (arriba) y CD8 (abajo), estas ultimas en menor cantidad,
del tumor o para destruir cclulas tumorales . Tincion pero apenas hay linfocitos en el seno del propio tumor.
hematoxilina/eosina .
Inmunologia tumoral
En los CMLT se generan celulas T

Cultivo mixto de linfocitos y celulas tumorales (CMLT)
con muchas especificidades diferentes
I,a CNI,cCillCidad dc LIN kcluh. 1 II \ It yuc NC 'Cncl-.tn sell p:uC-
cidas, nYticstran di,- cisos patroncs dc rvacti\idad trcntc a distin
tas dianas en coda uuo C1c los ditcrcntes pacicincs 10 .11) .
" En ainbos casos una ininoria dc [as celulas - I' chrnadas son es-
pccificas del tumor autc'')Iol;o .
" Algunos clones rcaccionan con el tumor autoilogo y coil todos
o con parts do los tcjidos autoiIOgos in\cstigados .
" Algunos clones Inucstran rcacticidad coil cl tumor autcilogo a.
Coil .1gunos tumorcs do origcn alogenico .
" I.as celulas rcstantes nuiestran rcacti,idad frcnte a dianas tu-
celulas tumorales paciente linfocitos niorralcs inua di,crsas .
inactiv. del paciente del paciente SC hall dCtectado celulas 'h antitunaoralcs espccificas en pacicntcs
con di,-crsos tipos dc tumorcs hunaanos . El inclanonia parcce set
CSI,CCialinCntC innrtuaogcruco, V SC lean identificado di,- Crsas mo-
leculas diana mediantc la estratcgia descrita para Ios ATET nauri-
nos. Entrc ]as mrrleculas diana Lie las Cclulas Tr sc cncucntran los
antigcnos del melanoma ,ÀGIME), quc son expresados en una
pcgLICna cantidad do celulas norinales, v la tirosinasa, una Cnzinaa
cultivo conjunto durante una' quc cxpresan las celulas productoras de pigincnto . Los genes C1c
semana ; a continuation los AGNIE a, do la tirosinasa de Ids celulas tunaorra1CS nor nnrcstran
separar los linfocitos
nrtrtaCi(Sn alguna . Tanabicn sc hall obscr,ado en pacicntcs Innna-
nors Con tumorcs respuCStas Creme a la proteins del oncogen 1-as
determinacion de 'deterrninac, de capacidad Inutado v frcnte a p53, el producto del gen supresor do tumorcs.
citotoxicidad mediantc Ilde proliferac . mediantc la
pruebas de liberation prueba de incorporac . de El tercer tipo dc clan w ha obrenjdo a partr dC PaCiClItCS Coil
de isotopos -IF-timidina cancer do inarna y de o\ a6o . E\istcn datos rccicntcs quc indican quc
Cste tipo dc clones puede responder dc forma espccifica pero no res-
Mni~ida al pcpfido rcpctifi, o del nLICICO do la nurcina. Toda,ia no esta
Fig. 20 .10. Se cultivan conjuntamente linfocitos obtenidos de
sangre periferica, de ganglios linfaticos locales o del propio claro si dicho pcptido cs prcscntador pore niolcculas ( :PH o dc algu-
tumor con celulas tumorales autologas, inactivadas previamente na otra IOrnia I ;p . ci ., actuando comer superanngcno ). I.as Cclulas quc
mediante irradiation con rayos X o tratamiento con mitomicina C. responder frcnte a la nnICina puedcn scr Ti 1 o Tr (CD4 - o CD8' ) .
Despues de un cierto tiempo de cultivo, se puede
No sc sabc quc iniportancia pucden teller in r , iro estos res-
determinar la capacidad de proliferacidn de los linfocitos
mediante la prueba de incorporation de 'H-timidina (presente en puestas citotirxicas dctcctadas in virr-o. I .o cierto es quc ell CStr -
el medio de cultivo) . Tambien se puede estudiar su capacidad dios llesados a cabo en aninaales dc experinacntacion sc ha Corm-
para lisar celulas diana mediante pruebas de liberaci6n de probado quc ]as celulas citoliticas antitumorales clonadas pucden
isbtopos .
prOSoCar una rc-rcsioin sic Ios tumorcs.
Los tumores utilizan diversos mecanismos para

eludir las respuestas inmunitarias
(onus loN tumorcs csponitancos son Cal,accs dc crcccr \ proococar
la nxICrtC del Iniespcd, es c, ideate quc nuIChos de cllos Consiguen
clUdir las rcsl,ucstas inmunitarias del inisinor . Sc lion propucsto
Tipos de respuestas quc se observan en los CMLT nurltitud dc nrccanisnaos . El m,is Ob,'io Cs la auscncia dC innatuao-
genicidad por parts del tumor. fuctic quc esto no sea debidO a la
linfocitos quc responden auscncia do antigenos tumoralcs potcncialcs, sino a la cscast cficacia
celula comp prcscntadoras CIC antigcixrs (CV1) dc ]as celulas tumoralcs.
diana Tc Tc cels .citotoxicasespec. celulas La induction dc respuestas inmunitarias requicrc scnalcs cocsti-
especificos autorreacti- del tumor y no sometidas NK - Inulantes. quc puedcn scr Cmitidas hen' nao1CCUlas dC la SuPCrficie
del tumor vos a restriction CPH celulas T
cclular er por las citocinas quc sccrctan Ias CI'A . Ell la actualidad se
diana NK - - - + sabc Line la naorlccula B;', yuc porsren ],Is CI'A espetializ ;nias, es
un COCStj1ntrhuuC cscncial quc act6a unicndose al receptor CD28
tumor
alogenico dc la superficie dc ] .is cclulas T (v. cap. 9) . Sc ha comprobado cx-
pcrinacinalincntc quc la prcscntacirin do los complcjos tornados
eel . autbloga por las molcculas ( .PH a . Ios pcptidos antigcniCOS a los reccptorcs
normal do las cclutaS T en auscncia del CtcCto COCStinnlante de Bi puede
eel. autbloga + + + + dar lugar a tcnoinacnos de anergia. Desdc hacc ticnapo sc she Line
tumoral los pacicntcs canccrosos rnucstran una rcspucsta innrrinitaria depri-
mida . Rccicntenacnte se ha dcnaostrado quc Ion linfocitos dc san-
Fig. 20.11 . Se analizaron linfocitos obtenidos en CMLT mediante grc pcritcrica sic los pacicntcs canccroscis prcscntan anomalias en
la prueba de liberation de "Cr a partir de diversas celulas la transdUCCioill dc las scnalcs T; en algunos ocasioncs los lintirci-
tumorales y no tumorales. La destruccidn de las celulas se detects
por la liberation del isotopo en el sobrenadante del cultivo . Los tors quc infiltran los tumorcs sc cncucntran ell Cstado ancrgico .
patrones de especificidad son diferentes segun el paciente del quc Adenias, si las celulas turnorales carcccn Cic morleCUlas ( .PH do cla-
procedan los linfocitos : algunos de estos linfocitos solo son ss 11, las CelUlaS Tti no podran responder hasta yuc Icts celulas CPA
capaces de lisar celulas tumorales aut6logas, mientras quc otros CSPCCializadas nO pr"OCCSCn los antigcnos tumoralcs (fig. 3(1.11) .
lisan inespecificamente cualquier tipo de celula diana. Este ultimo
efecto puede see debido a las celulas NK o a las celulas T Las celulas tumoralcs tainbien puedcn carecer de otras molc-
activadas. Las celulas T CD4' y CD8' se comportan de forma CUlas neccsarias para la fijacicin dc los lintircitos, como I .EA-1 .
parecida, y ambas muestran la misma variabilidad de respuestas . LEA 3 o ICAM- I Ix'. Cap. 5 h' o pucden Cxpresar nu)IcCtil .ts Comer
las mucinas, quc inapiden diclta fij,tCiOll . hanabien puedcn secre-
Inmunodiagnostico
tar citocinas innaarrnasupresoras como TGF(3. t-n naccauisnao dc In vivo. Los anticucrpos inarcados radiactisantcruc a, dirigidos
caasicin espccialmcntc importante es la desaparicirin dc los anti contra molcculas relacionaclas con tumores sc hall utilizado como
genus CPH, clue inapiclc quc se prcsentcn los pcptidos dericados tecnica diagndstica ifijl. 20 .141, pero este mctodo no suele sups
de los antigens tumorales . Mas Lie] SOW dc las rclulas tumorales rar In scnsihilidad dc los nactodos mocicrnos do tomogratia
picrdcn inc r to nix, de los alclos ('PH dc clase I, \ has Agunos ca- coiliputaclorizada CIV) o resonancia naagnetica (RIM i . Acicmas, la
sos cn quc no sc cspresa ninguna molccula cie claw I 20.13) . innttuaoganamagratia time cl incomeniente dc clue CS IlCcc,.,,irio
marcar radiactis anacntc los anticucrpos utilizacios para cada pa
cicnte poco ticmpo antes dc Ilerar a cabo la prucba, v do clue de-
INMUNODIACNOSTICO penclicndo del tipo de tunatn- a detectar se hall dc utilizar ditc-
rcntcs anticucrpos . El dcsarrollo dc fragmentos rcconabinantes
Aunque ezisten pocas molcculas yuc scan czclusi\- as dc las cclu- dc anticucrpos dc alta afinidad puede naciorar la scnsihilidad de la
I :ts tunuaralcs, lus :uatictrcrpos dente a molcculas rclacionadas cotta innauuaog:uaaanagratia en ca tirturo .
Ins tumores pueden set- nau* tttiles para cl diagncistico dc los tu-
mores, ca yuc pernaiten dctcctar los aunaentos de la cantidad Lie In vitro. LOS antictterpos son irtilcs para dcterminar la naturalcza
tin antigcno por cncinaa dc los \-alores de referencia o sit prescn dr la cclula original cn los tumores inditerenciados ffiq. 20.1 i1, asi
cia en lugarcs no habitualcs . Por cllo, el hecho de clue till antigc- como para detectar micromctastasis en la mcdula ()sea, en el li-
no no sea especitico de tin tumor no inaplica clue no sc puccia uti- quido ccf;llorragtlidco, en lo, cirganos hntirides a . en otras locali-
lizar como herramienta diagn()stica . zacioncs f_/iq . 20.1(r'L'Fambicn se disponc dc innuttaoanalisis para
Presentation de antigenos tumorales a las celulas del sistema inmunitario
CD8
Tc -
citocinas j CD28 I
Fig. 20 .12. Un antigeno tumoral puede
ser presentado a las celulas T de diversas
maneras. 1) Directamente y en ausencia
de la coestinaulacion precisa, dando lugar
a fenbmenos de anergia. 2) Directamente
por parte de on tumor clue expresa
molcculas coestimulantes, dando lugar a
la activation de las celulas Tc .
3) Directamente por parte de las celulas
tumorales e indirectamente por pane de
CPA especializadas, dando lugar a la
activation de las celulas Tc y TH .
anergia activation de las celulas Tc y Tii
Fig. 20 .14. Radiografia de torax e inmunogammagrafia

Fig. 20 .13. Tejido mamario canceroso clue presenta tomografica de tin paciente con carcinoma de colon y
reactividad frente a tin anticuerpo monoclonal dirigido metastasis pulmonares y hepaticas. El anticuerpo
contra tin determinante monomorfico de los antigenos CPH monoclonal YPC2 ;'12 .1, especifico de las celulas colorrectales
de clase I . Solo hall quedado teniclas las celulas del estroma (en cancerosas humanas, se Line al CEA. (Reacciona con una
color marron), ya clue las celulas epiteliales malignas no expresan glucoproteina de 180 kdal .) El anticuerpo fue marcado
los antigenos CPH de clase I normales . Esto ocurre en radiactivamente con I'll e inyectado por via intravenosa . La
aproximadamente el 50% de los canceres humanos. Algunos gammagrafia se Ilevo a cabo 48 horas despues. La imagen se
tumores pueden expresar molcculas de clase II anormales . obtuvo mediante tin procedimiento sustractivo clue elimina las
ITecnica de la inmunoperoxidasa indirecta, contrastada con interferencias debidas al anticuerpo circulante en la sangre . (Por
hematoxilina .) gentileza del profesor K. Sikora .)
Inmunologia tumoral
la determinacion en suero tic di%crsas mo lcculas asoociadas a tu-

mores. Entre cllas sc cncucntran cl (TA N la AFR I .a larsencia tic
coonccrnraciones clctaths tic cstas moolcculas pucdc tcncr valor
diagnostico, llcroo ninguna tic las dos csta asoociada a un unico tipo
tic tumor, llor for que su lsrincipal utilidad %title scr cl seguimicn-
too del tratamiento f hq. 311.1 'I .
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia se utiliza poco an la actualidad

I .r 11rn1tnultcrapi .t IC ccnncitic~ .1 (1111U .1 1- mtrclur ticntlloo, pcror
Fig. 20 .15. Identification de la celula original de un tumor CH Lt :rctualid,Id LAsi nunt,o cs cl tratamicnto de cleccio'rn . Sc put
indiferenciado . El estudio histologico convencional de una
tiirrpsia de este tumor 11) revc" lo una caps de celulas tumorales no tic aplicar tic forma activa oo llasixa, csllccitica o incspecihca o in-
diferenciadas imposibles de identificar . A tenir el tumor con el cluso combinada- I:n la . /iqura 30.18 sc cnunlcran [as posibilida-
metodo de la inmunoperoxidasa indirecta 12) utilizando un Ab des tic las que sc disponc cn la actualidad .
frente a CD45 (el Ag leucocitario comun) se comprobo que la
section era intensamente positiva frente al mismo, de to que se
dedujo que se trataba de un linfoma. La inmunoterapia activa
sigue siendo principalmente experimental
Inmunizacion especiica actva. Este mtu'doo sc 11,113 to la 11 h1 :
zacio')n do celulas tunlooralcs mactisadas, \ ha tcnido, un c1crto cxi
to en anjntalcs Lie cxpcrintcnt,1cjcm ir1111urIiL,K1os a11tcs tic la exllo-
sicicin al tunloor . l,os intentors de inducir la regrcsion tic Willow,
consolidadoos han dada pcores rcstdtadoos . Aunquc sc ha trabdiado
tic
inicnsanlcntc corn objeto tic aunlcntar la innurnogenicidad la%
celulas tttt1IOI- alC% qiq. 30.14), la maxo»'i,1 tic lots rnctoxlos utilizados
tiara cllo han sido do tilloo cntl,irico . Reciciacnlcnic sc han cm
hrcldidoo trahajon hasados cn cstratcgjas m,is rationales, tras cl des
:tthrimrenioo tic tluc Io% t'hltcrlltn tic las celulas I soon llrcscntados
poor nlolcculas ( I'H \ tic yuc la induction tic ] .is rcsllttcstas innlu-
nitari,ts dcllcndc tic la llrescncia tic tactoorcs cocstimulantcs .
tic
Sc ha ticnlorstrado yuc la transfcccioln .1 celulas tumorales
loos genes do la n1olecul.1 ttrCStlrltulaltte Iii oo tic citocinas comp
Fig. 20 .16. Deteccidn de micrometastasis mediante un Ab
monoclonal . En la figura se muestra una impronta de las celulas ll .2, HA, cl interferon -, i I l : \'/ l o cl tactor cstinntlantc tic las co-
de un ganglin linfatico localizado en el territorio de drenaje de un loonias tic grantilocitos/matrootagos I (;M ( .SF l, aunlcnta cn gran
carcinoma. El torte esta tenido mediante el metodo inmunologico nlcdida su inrnunogcnicidad cn cxpcrimentos do llrotcccion tic
de la fosfatasa alcalina, utilizando un Ab frente a la citoqueratina . aninialcs Ircnic a tun1orrcs . Dc la misrna forma, sc ha contscguido
Las celulas del carcinoma expresan citoqueratinas, pudiendo
observarse una celula tumoral de gran tamano tehida de rosa . Las tluc las celulas fo rechaccn tumorcs exlscrimcntalcs mediante la
celulas tumorales aisladas, como la de esta muestra de ganglio, innttrnizacioin corn epitorpors 11cl)tidicors tlcfinidtx a%oociados a no
pasan desapercibidas con facilidad cuando se realiza un examen ccdosos adt mantes . 7anthicn sc pucdc inmunizar dircctanlcntc a
citologico convencional .
lo>s aninmIcs coon Ah\ coonstruitios tie t:11 forma yuc corditiyuen
antigenos tumorales y cocstimulantcs, coon lo yuc sc ctitan Ion
Monitorizacion del CEA en suero en el carcinoma de colon Resumen: Inmunoterapia tumoral
xtirpacton quirtirgica detection clinics de BCG, Corynebacterium parvum,

inespecifica
del Omer de colon metastasis hepaticas levamisol
vacunas preventivas de celulas

CEA 1.000 activa
,specifics tumorales, extractor celulares,
(ng/ml)
antigenos purificados o
recombinantes, idiotipos
100
inespecifica celulas LAK, citocinas
anticuerpos solos o asociados con

10 farmacos, profarmacos, toxinas o
pasiva especMica radioisotopos,
,,nticuerpos biespecificos,
I"olasT
0 100 200 300 400
_ concentration normal tiempo Idiasi combinada celulas LAK y anticuerpos biespecificos
Fig. 20.17. Relation entre la concentracirin serica de CEAy la evolution Fig. 20 .18. Es probable que los agentes inespecificos amplifiquen
clinics en un paciente con carcinoma de colon. La concentration de CEA los mecanismos inmunitarios especificos e inespecificos mediante
es elevada en la presentation y se reduce marcadamente tras la cirugia. la liberation de citocinas . Tambien se pueden dirigir las celulas
Bastante antes de la detection clinics de metastasis, se vuelve a observar hacia el tumor mediante la administration de citocinas o celulas
un aumento de la concentration de CEA. fp . ej ., celulas asesinas activadas con linfocinas, LAK) solas o
asociadas con Ab biespecificos Iv . pig. 282) .
Inmunoterapia
Resumen : Inmunoterapia especifica activa para potenciar las respuestas del hu6sped
1. infection virica 2. haptenizaci6n 3. transfecci6n de genes de B7 o de citocinas Fig. 20.19. 1 y 2. La vacunaci6n frente a
los turnores se viene estudiando desde
hate machos anos, utilizando metodos
genes de citocinas empiricos con objeto de aumentar la
inmunogenicidad de las celulas tumorales.
3. Mas recientemente se hall introducido
en las celulas tumorales moleculas
come 67 o citocinas mediante transfecci6n
de ADN, que se sabe que act6an come
importantes agentes coestimulantes en la
induccien de las respuestas inmunitarias .
Una vez activadas, las celulas T que hall
establecido previamente contacto con el
tumor pueden atacar directamente a las
celulas tumorales originates, al no
necesitar ya las correspondientes
GM-CSF moleculas coestimulantes .
problemas debidos a la rcstriccicin gcnctica (pie aparcccn cuando Virus ell dcterrninados tipos do cancer dc IOS SCrCS humanos, tint
se urilizan las propias celulas tumorales . Aunquc todos cstos mc- de Its sistcmas mas pr(nttctcdorcs para conscgtrir una inmtmiza-
todos pucdcn protcger a los animalcs fi -cntc a las sutniguicntcs ci6n activa pucde ser prcVenir la intecciirn per partc dc estos
cuposiiioncs al turner, Sit utilidad para el tratarnicnto de turnores agentes p(rtcncialmente oncogcnicos. No iabr dada dc clue la
consolidad(rs cs ntLIClto rncnor, y existen 1111, pocos datos acer- incidencia dc hcpatocarcinoma primario se reduCiria si se Consi-
ell
(a dc inrnuniiaci(,nes especificas activas Ilecadas a cabo ion cxi- ('uicsc inmtmizar masa a la poblaci6n frcntc al virus dc la he-
to en scrcs humanos. patitis B . Es posiblc yuC ell Cl tirturo SC IICguC a i1111tttrlizar ;t las
poblacioncs yuC prcscntui mayor ricsgo dc infection per los Vi-
Estimulaci6n inespecifica de las respuestas inmunitarias . rus del papiloma, el I ITIA'-I o cl VF,B .
1',11-a ell( r sC hall utllicado agcntcs HIM ~h\Crs()s i - /tit . _'0.2111 . I. .t
maVona dc ltn iiacntos IIcVadr~s t iah() en scrcs I,uman()s l,()t Via La inmunoterapia pasiva con Abm puede ser
sistentica no 11,111 ICnido 1111 CXito IlamatiVo, pert Si yuc SC hall interesante, pero presenta ciertas limitaciones
ConSCguido regrcsiones dc melanomas mc(iiantc I,1 administra- l ()s printcros intcntos dc aplicacion dC Lt ill nurnotcntpia I, :tsiVa
66n do B( .G ell la propia lesion, asi come bucnos resultados tras Cr,n IlltisuCrus l,oliCIcnra1CS 116 tus icrc,n apcnas csito, dcbido ;t
la innnrnizdCiOn inespecifica local con 13CG en pacientcs con to las difiCUltades para obtener antisucr(rs dc alto titulo \ cspccifici
mores Vesicales . dad . Estos problerrtas se pucdcn solucionar mcdiante la obtenciun
dc anticuerpos nuax)Clonales. Aunquc todaVia It() SC ha dCSCU-
Inmunizaci6n frente a los virus oncogenicos . ( .()mo cada bicrto ninglin antigeno yuc sea totalntentc caclusiVo dc tin tumor
y 'I .
VCZ hay ntas prucl)as yuC dCIIILICStr'art Lt intl,liCaCi(nt t1C dlgun(rs Icon la excepci6n dc Its idi(rtip(rs de las celulas B ell lo-, tin
hmlas ;i, algunos antigcnos se espresan ell m1Vorcs Cantidatics en
tictCrminadas celulas Ttrrnor'aICS, sicndo dcsl,rccial,lcs o tolcral,lcs
los ctcct(rs nociVos clue pucdcn pro\ocar los Abrn sol,rC las celu-
Inmunoterapia inespecifica activa : modificadores
las corporalcs normalcs quC cxprcscn cl rnisrno anti`;cno, per to
de las respuestas biol6gicas (MRB)
quC ell principi(> Cs IaCtibIC tin tratamicnto dc cstc tip(
. hrs an
ticucrpos numoclonales sc pucdcn administrar solos o asociad(rs
tipo de MBR ejemplos efecto principal a Eirmacos, protarmacos, tosinas, citocinas o isoropos Ifill . 20.211 .
Sin cmbar,;o, cxistcn cicrtas fmitacioncs con rcspccto a Is utili-
BCG, C, pe~vam, arti~dclor : de los
productos zaci(in tCral,cutica dc anticuerpos, yuC sc C11trntcran a Continua-
murarnil dipeptido, rnacrofagos y
bacterianos Ci(nt.
dimicolato de trehalosa las celulas NK
La penetraci6n de los anticuerpos en las grandes tnasas tu-
copolimero de pirano, morales no suele ser buena: en principio, esta dificultad po-
moleculas inducci6n de la
EVM, poli I :C, dria ser strl,Cntda utilizando moleculas mas pcyucrias yuc man-
sinteticas producci6n de IFN
pirimidinas
ttnicscn la cspeciticidad dC uni(rrt con CI antigcno, CUrtto
IFN(,, IFNl1, IFN7, activac . de macr6fagos fragmentos Fab' o anticuerpos con tin solo d(rmini(r obtcni
citocinas dos mcdiante ingcnicria genetica . Otra posibilidad scna dirigir
IL-2, TNF y las celulas NK
Its anticuerpos hacia cl cndotcho dc t(ts Vases sanguincos yuc
modulaci6n del
timosina, timulina, irrigan cl tu111(n-.
hormonas funcionam. de
timopoyetina " Los anticuerpos se uut'en a otras celulas: los anticuerpos sc
las celulas T
pucdcn unir cspccifcamente a cualyuicr celula normal clue Cs
Fig. 20 .20 . Los modificadores de las respuestas biol6gicas (MRB) prcse el misrn(r antigen( r yuc cl tunurr, (r incspeciticamentc a
se utilizan para potenciar las respuestas inmunitarias frente a los celulas (luc poscan reccptores tie Fc () moleculas capaics dc
turnores, y se pueden clasificar en cuatro categorias . A grandes
rasgos, los productos bacterianos ejercen efectos adyuvantes unirse a Its hidratos do Cal-1-10110 tic las illnnrn(rglobulinas . I .a
sobre los macr6fagos (v . caps . 17 y 19); diversos polimeros, modification de las moleculas tic anticucrpo mcdiante tealicas
nucleotides y polinucle6tidos inducen la sintesis y liberation de yuimiras o dc ingcnicria gcnctica l,odria soluCi(niar l,arcial-
IFN; las citocinas administradas directamente ejercen sus efectos ntente estos problcrnas . Sc podria C(nISCguir una rnejor discri-
sobre los macr6fagos y las celulas NK; y diversas hormonas, entre
las quc se encuentran [as hormonas de origen timico, son capaces rninacion entrc las celulas tunurralcs V las n(rrmaics mcdiante la
de estimular a las celulas T. (EVM = eter divinilico del anhidrido utilizaCi(in tie 1111 anticucrpo bifunCional dirig,ido frcntc a dos
maleico ; TNF = factor de necrosis tumoral; poli I :C = ecido antigcnos clue s61o aparczcan C(mjuntanacntc en las Cclulas tu-
poliinosinico-policitidilico.) morales, pert yuC en la-, CCIuIAN 11(11-111,110 SC CnCUCntrCn sicnt-
prc p(rr separad(r .
Inmunologia tumoral
" Los anticuerpos son inmunogcnicos : pclr tantO, Pueden ser alta citotoxicidad frente a diyersas lianas tunl0rales, nlurchas tic las
atacado(s P((r cl sistcnla innlulutario~ . Hasta Ion anticuerpos cualcs soil rc%1stcntcs a la,. cclulas \F rccicn cxtraidas y no so-
tluinlcr1 :(s o humanizado)s pueden inducir una rcsptlesta in nletidas al tratamento mencionado . AI imectar estas celulas a%c-
nulnitaria trcntc a sit idiotipo . 1-;ue problcnla Podria Net solo %inas actiy .uias con lintocinas (cclulas L-1I;1, %c hall obtenido al-
cionadt) utilizando ditercntcs Abm cn cada ciclo del tr:ua gunos resuhados alentadore% tanto en animalcs como en sores
Iniellto . hunranos, CSPccialnlente cuando sc administra sunultaneanlcnte
Peso a estas dificultades, se hall ()1)tcnido algunon rcsultados alcn- IL-2 . Sin embargo, los rcsultados de los cn%ayos clinicos contro-
tadores . Se Ila Ilct ado a callo Lift c%tudio alcatorio ell cl quo: so: lados no hail silo tan bucno %, ~ Cl tratamicnto cs hastantc to)\ic()
Ilan utilizado Abut para cl tratalnicntol del cancer tic colon tra% la debido a la adnunistraci(in tic 11 .-2 . Parecc Probable yuc 110cas
cxtirpaci()ii quirurgica del tumor prinlario . Fit c%tc cast) cl trata- tic las cclulas imcctada% alcanccn el tumor, por to quo: cstr pucdc
micnto iba dirigido contra las nucroanctastasis, corn lo quo no cxis- set cl motif -o tic Ices malos rcsultados . Para %olucionar el problc-
tia cl Problona tic la penctracio)n tic Ices anticuerpos en [as gran- ttla sc hall utilirado Abrn bituncionales . En cllos, uno de los Pull
tics nrlsas tunl(Irales . La superviccncia file signifcativanlente Los de tuli(in cs cspecifico tic algtana molccula tic la celula tunlo-
mayor en cl grupo( tratado . Dc la nusnla forma, I()s anticuerpos ral y cl otro tic tnarcadorrs supcrficiales do las cclulas ctcctoras,
anti-celula B rnarcados radiactiyatncnte son prontctcdorc% Para cl como ( :E)3 en cl cast) de ccIUIJS T( o CD16 cn el cast) tic Mu-
tratamicnto tic Ios linhmnas rcsi%trntes a Ion tratanucntos coil- las \K. En tcoria, cstos anticuerpos debcrian dirigir a las cclulas
ycttcionalcs . LAK tlacia cl tumor . Aunqur csta estrategia Ila demostrado set
Los anticuerpos tartlbicn I)uctlon ser utilizad(n in ritro para eficaz to I'ttro, sit eficacia in vivo no esta tail clara .
eliminar ]as cclulas tumorales tic la medula ()sea tiestlnatia a set . Las cclulas - f extraidas de la regi()n U111101-al tambien pueden
tic
aut(urasplantada 20 .221, o) Para eliminar las cclulas - 1- y pre ser cultiyadas in ritro cn prcscncia tic IL-2 e inycctadas nuevo .
yollir la rcaccioin injerto contra huc%ped en los tra%plantcs alogc Ell dctcrrninatios casos, las cclulas T mucstran una relativa c%pc
niio% de medula !)sea . cificidad por cl tumor dcl quo hall silo obtenidas . Eli Io% mode
Rccietucruentc se hall tabricado biblioteca% ton los genes tic los animals% %c ha dcmo%trado sin duda alguna gttc [as celula, T
la rcgi()n variable tic los anticuerpos human(% a Partir de tag()% citotcixicas cshecificas del tumor pueden pr(lyo)car una rrgrcsion
filalncntosos recombinantcs, title mucstran anticuerpos en sit e%pcctacular dc[ Inismo . La toxicidad f-ctuc al tumor tie cstos ]in-
%uPcrficie y en la actualidad so: Pueden elegir anticuerpos de alts to citos infiltralncs sc pucdc potcnciar mediante la transtcccidn tic
afinidad para un antigen() dctcrminado en csta% bibliotecas tic to genes quo codifqucn citocinas . Sin embargo, la cticacia real
gels . Este nlctenio ha pernutido ya producir anticuerpos frente .t tic cstos ructoxios ell los sores humano% no ha %ido dcnlostrada . En
machos antigcnos tic supcrficic y Parecc clue Ota tccnologia per cl cast)) de pacicntes humano)% clue Ilan cicsarrollado un linti)ma
Initira la produccio)n tic una scgunda gcneracio)n tic anticuerpos despite% de un trasplante do nlcdtlla ()%ca, sc Ilan cultiyado in ri-
tcrapeuticos ti-clnc a pas Inolcculas a%ociadas al tumor. tro grandcs cantidatics do celulas T cspecifcas dcl VEB y se les
Iran inpectado a continuaciom . Dc esta torlna %c ha conseguido
La eficacia de la inmunoterapia pasiva yue los tumorrs renutan . En cste cast) pas lianas son los potcntcs
con linfocitos no esta clara antigenos yiricos del VEB, pcro auncluc Ion rcsultados son pro-
( uando se cultican in ritro y cn Prcsin :ia do II . 2 :clulas nurll() nletedorcs ails no %c sabc si c%ta c%tratcgia tcndra alguna utilidad
nuclcarcs tic sangre pcrifcrica inun .ula, cstas cclulas .l(itluicrcll una frente a los tuntorcs cpitcliales mar conuttles .
Modificacion terapeutica de los anticuerpos monoclonales Purificacidn in vitro de medula osea infiltrada por celulas tumorales
tratam . con Ab frente L 1 0

alas celulas tumoralesF
profarmaco
Fig . 20 .22 .Las celulas tumorales contenidas en la medula osea

Ab quimericos obtenido% mediante ingenieria
Fig . 20 .21 . 1) pueden ser eliminadas mediante Abm y complemento, conjugados
genetica adosando un fragmento Fc humano a un fragmento Fab'2 de anticuerpo y toxina o anticuerpos unidos a particular
murino, para reducir el riesgo de una respuesta inmunitaria frente magneticas . La medula osea purificada se almacena mientras el
al Abm . Ademas, el fragmento Fc humano activa los mecanismos paciente es sometido a un intenso tratamicnto quimioterapeutico y
efectores humanos . Tambien se pueden adosar otras molecular a radioterapeutico . A continuacion, la medula osea se vuelve a
los Abm para dirigirlos contra pas cclulas tumorales. Entre ellas se inyectar en el paciente . Mediante este tratamiento se hall obtenido
encuentran toxinas (2), farmacos citotoxicos o enzimas capaces de resultados alentadores en algunos pacicntes con leucemias y
activar profarmaco% (3) e isotopos radiactivos (4) . linfomas clue no responden frente a los tratamientos
convencionales .
Inmunoterapia
La inmunoterapia pasiva con citocinas cnthargo, cs posible gLIC Irasta cl ntomcnto las citocinas sc ha\ an
puede provocar la regresion de los tumores utilizado Lic forma inadecuada . C;cncralmcntc sc han adntinis-
.MuCIMS CitttCin :u sc Irui Clonadrt, Cspres :uict X utilvado tiara cl trado scgiut las rnismas pautas yuC Icts flirmacos citotcizicos, cs
tratamicntct dc tuinorcs . En la ii _1 0.2 3 sc nurcstran datcrs ciccir, a Las ntaxinias dosis tolcraihlcs . RCcicntcntcntr sc han ob-
sohrc algunos do [as yuC ntas SC han ut1lizado hasta la fcclta . I .os tcnido datos acerca c1c los canccres tic cabeza c cuCIlo yuC su-
rcsultados obtenidos hasty cl nionicnto hall sido discrctos, aun- gicrcn yuc dosis mcnctrcs pucdcn scr igual o induso ntas cficaccs .
quc CI IF\u I,uCdc inciucir rCmisiones prolcn1gadas tic una Cn- Adenuis, al scr ad ministraclas dc csta mantra, [as citocinas pre-
fermcdad poco ti- cCUCntC, la Icuccntia dc cclULIS I,cluclas, v la scntan etcctos sccundarios mas leses .
I1 .-2 Cs eficaz cn detcrininados niclanontas \. carcinomas rcnales . AIL ,unas citocinas sc Cstan utilizando con cxito como trata-
Tamhicn sc han obtenido rcsultados alcntadctrcs cn CI tratamicntct inicnto dc apo~o . hor cjentplo, los taCtores estintulantcs Lic ]as
dC los tLIn101- CS ocaricos intrapcritoncalcs con IFNt s- I Nll~u . Sin colonias pucdcn acortar cl period( do aplasia despucs de un
trasplante do mcdula 6sca o un tratamicnto citot6zico, N, la eri-
tropc~\ctina cs Call para cl tratamicntct dc la ancinia .
Tratamiento de los tumores con citocinas
efectos de la citocina y
tipo de tumor y
citocina posibles mecanismos
resultados antitumorales
rnn is , :,r -. :- Lrv I : ;ny i 1 ~ ; i:h . ;i posible ere- : :: tiatetic , ,i ~br!" v,
leucemia de celulas pilosas turn(" Existen datos que indican que en muchos pacientes
IFNrr ligeros efectos an algunos se produce una reaction inmunitaria del huesped
aumento de la expresion de
carcinomas molecular CPH de clase I, frente a los antigenos asociados a los tumores . Sin
citostasis embargo, la mayoria de los canceres crece y
no eficar por via sistemica, aumento de la expresion) de
mole : :ulas CPH de clases I y II, provoca la muerte del huesped cuando no son
IFN-1 remisiones del carcinoma iiti :ac on de los macrofagos y de tratados . 4Como se puede explicar esta paradoja?
ovarico intraperitoneal las cc .t.las Tc, citostasis
activation y proliferation de 0 La inmunologia tumoral se suele considerar una

remisiones en el cancer
IL-2
renal y en el melanoma las celulas T, activation de las disciplina independiente del rest( de la
celulas INK inmunologia . ZExisten realmente caracteristicas
especiales de las respuestas inmunitarias frente a
puede reducir la ascitis ~aumento de la adherencia
TNFa celular al tumor?, activation de los tumores que justifiquen este hecho?
maligna los macrofagos y los linfocitos
A to largo de los ultimos 100 anos se ha intentado
aplicar tratamientos inmunoterapeuticos para el
Fig . 20.23 . La mayoria de las citocinas se ha administrado cancer. ~Por que se han obtenido hasta ahora tan
sistemicarnente a altar dosis. En la mayoria de los casos no se
conoce el mecanismo del efecto antitumoral . El IFN y el TNFu pocos exitos y que posibilidades hay de que se
acttian como citostaticos in vitro frente a algunos celulas obtengan mejores resultados en el futuro?
tumorales, pero todos los efectos que se observan in vivo pueden
ser indirectos, ya que muchas citocinas inducen la produccidn de La inmunizacion profilactica frente a las
otras (cascada de las citocinas) . El que algunos pacientes tratados enfermedades infecciosas ha sido una herramienta
con IL-2 padezcan una tiroiditis autoinmunitaria transitoria
demuestra que la administracidn de citocinas potencia realmente muy eficaz . 4Sera esta la principal aportacion de la
las respuestas inmunitarias. inmunologia a la oncologia?
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Inmunodeficiencia rimaria 21
Las respuestas defectuosas de Ab tienen como Los deficit hereditarios del complemento Clue
consecuencia una mayor susceptibilidad frente a las infecciones afectan bien a los ultimos componentes de la cascada
piogenicas, y son debidas a anomalias en el funcionamiento de (C5, C6, C7 y C8) o bien a las proteinas de la via
las celulas B, como en la agammaglobulinemia ligada al alternativa (factor H, factor I y properdina) provocan una
cromosoma X, o a la incapacidad de las celulas T para transmitir extraordinaria susceptibilidad frente a dos especies de
las sehales adecuadas a las celulas B, como ocurre en el bacterias del genero Neisseria, N. gonorrhoeae y
sindrome de hiperinmunoglobulinemia IgM, en la N. meningitidis .
inmunodeficiencia variable comun IIVC) y en la " Los defectos an la via de reduction del oxigeno an
h1pogammaglobulinemia transitoria de la infancia . los fagocitos, debidos a la incapacidad de estas celulas
Los defectos on la inmunidad mediada por celulas para ensamblar la NADPH oxidasa y producir peroxido de
din como resultado una mayor susceptibilidad frente a las hidrogeno y radicales de oxigeno anti bacteria nos, son la
infecciones oportunistas, y son debidos a anomalias en el causa de la enfermedad granulomatosa cronica . La
funcionamiento de las celulas T, como ocurre en la persistencia de productos bacterianos en los fagocitos
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, del ingles conduce a la formation de abscesos o granulomas, segue el
severe combined immunodeficiency), en el deficit de patogeno de Clue se trate .
moleculas CPH de clase II, en la ataxia-telangiectasia y en Los defectos de la adherencia leucocitaria Ilevan
los sindromes de Wiskott-Aldrich y de DiGeorge . asociada una leucocitosis persistente, ya Clue las integrinas
Los deficit hereditarios de componentes del defectuosas de las celulas fagociticas impiden Clue dichas
complemento son caracteristicos de una serie de celulas puedan migrar desde el torrente sanguineo hasta los
sindromes clinicos ; el mas frecuente de ellos es el deficit de tejidos a traves del endotelio vascular.
inhibidor de C1, Clue tiene como consecuencia el
angioedema hereditario .
Las ill munodeticicncias SC dchcn a Li ausencia o al funciona- En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

miento anormal do uno o mss elcmcntos del sistcma innluni- (ALX) existe kin defecto en las primeras fases
tario . Las inntunodefciencias espccifcas se caractcrizan poor de maduracion de las celulas B
anotnalias dc l :ts celulas T o 11, los principalcs compooncntcs del EI h .tr .t .{mutt dc loo . dclc :ton dc 1 .1s cclttlas 1 ; CS la aganuna;"lobu
sistcma inmunitario adaptatiVO . L :u innrtutoodcficicncia, incspe- lincmia ligada al :roonuosnn .t \ . h.sta titc la printcra imnunoodch
cificas atcctan a ctcntcntos como cl complemento o los fagocitos, ciencia quo: se Ilcgo a comprcnder coil cicrto detallc ; el dctecto
quc desenlpenan kin h :t1xCl incspecifiCo en las rcshucstas inntuni stttt\ .lCcntc SC cotlocc desde 1952 . Los Varones afectados carccen
tarias . Las inntunodcliciencias primarias soil dchiclas a delcctos ill- total o casi totalntcntc dc celuLts B ell la sangre y ell los tejidos lin-
trinsccos dc ]as celulas quc integran el sistcma inmunitario, y en titidcs ; ell contsecucncia, skis g,ang,lioS hntaticos soil nrtn' pcquciioos
la nrtVoria dc los trios aparcccn como consecuencia do anonta- y cstan desprovistos dc amigdalas . En el suero no SC SUCICn de-
lias geneticas . tcctar IgA, IgM, Ig( ; ni I~gE, V silo posccn pcqucnas cantici :ufcs
I .as Ill nrtulodeficicncias bacon a los pacicntcs nads susccptibles dc IgG I nacnos dc 1011 mg c1l ) . A lot largo do los 6-12 printeros
frcntc a Ias intcccioncs . A grandcs rasgos, [as intcccioncs quc con roosts do \-ida so: cncucturan protegidos frcntc :a las intcccioncs
trace los pacicntcs inmunodeprimidos SC Intcdcn diVidir en dos poor Lis IgG matcrnas transtcridas a traces ciic la placenta durantc 1 .1
catcgorias . Los pacicntcs con cictcctos de las inmunoglobulinas, Vid :t foil . :AI irsc at otando csta rcscr\a dc 1 Z1.
Las proteina, del cooaatplemento o Icos 1 .tgocitos son n1kiV suscehti- tadoos etnpiczan a contracr intcccioncs piogenicas recurrences . Ski
bles a las intcccioncs rccurrcntcs causadas por bacterias cncap estacioo do s .tlud SC puCCIC mantcncr cstable mcdiantc: la adminis-
suladas, como Hrtenrophilus in rlucuzai, ftTiptuiociits puireiuoniai tracicin por via intraVCnosa de grandcs dosis dc gammaglobu-
Stapln , loioccusannus. Estas intcccioncs sc dcnominan piogeni- hnas .
cas, porquc las bacterias induccn la t6rmacioon dc pus . Por cl con- El gcn ALA sc encucntra situado en cl brazo largo del cro
trario, loos pacicntcs coil cictcctoos dc la innrttniciad cclular, CS dc- mosoma X i,fq. -1 1.2). En csta zona sc cucuentran tambien lox ge-
cir, dc I :ts celulas 'f, skiClen contracr graVcs intcccioncs (quo: nes Clue proVOcan nutchas oxras inmunodeficiencias lacrcclitarias,
pucclen rcsultar fatales) por microorranistnos antbicntalcs do dis- por to quc ski cstudio sirVe para cstablcccr kin diagnostico prom
tribucion nnlV amplia, ti'cntc a los quc loos indiViduoos nornaales tail . Rccictucmcntc so: ha icicntificado el ~-cn cictcctuoso do la AI .\,
dcsarrollan rapiciantcntc rcsistcncia . Poor olio, cstas intcccioncs Sc clue codifica una tirosin cinasa citoplasmdtica do las celulas B i; btk'I
dcnominan oportunistas ; cntrc los microorganismos oportunis pertenccicntc a la tamilia dc oncogencs tn. Toxfaw no se cont-
US SC encuentran las leVaduras V algunoS Virus nIUV eontuncs, prcrtcIc Hen quc Impel desempeira esta cnzinaa en la maduracicin
como cl tic la Variccla . do Las celulas B, pcroo cs oobVio Clue dicho papcl cs cscncial en cstr
proccso . La medula ()sca dc Ios pacicntcs con ALX ccnticnc una
cantidad normal dc celulas pro-B, pcro cstas celulas no Inteden
ANOMALIAS DE LAS CELULAS B madurar V dar lugar a celulas 11 dCNdoo a Ids n1tttac1UnCS en cl
gcn htk 1_ha. 21 .3).
Los pacicntcs con los dctcctos rims habitualcs dc [as celulas B
cast . 21 .1) prcscntan intcccioncs piogenicas rccurrcntcs, como En el deficit de subclases IgA e IgG se producers
ncumentias, colitis media s . sinusitis . Cu :utc1o estoos pacicntcs no anomalias en la diferenciacion final de las celulas B
son tratadoos, dcsarrollan una cntcrmcdad pulmonar obstructi- El clclicit dc IgA CS la innumoxicficicn :i :t iris lrc :ucittc 1'11n ~ dc
ta grave Lbronquicctasia) debido a las ncumonias rccurrcntcs, cada ,''011 indiViducts clc rata blanc:t Prcscnta cstc dclcctoo, quc sin
quc Sc caractcriza poor la rcduccio>n tic I :t clasticidad de las Vias embargo solo atcctd ell mu\ rams ocasioones a los indiViduos per-
across . tcnccicntcs a otros grupos etnicos . Los pacicntcs con deficit clc
Inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencias primarias de celulas B Inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
deficit de IgA
deficit de una subclase de IgG enfermedad granulomatosa cronica (EGC) ligada

al cromosoma X
inmunodeficiencia con exceso de IgM sindrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
inmunodeficiencia variable comun
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia inmunodeficiencia combinada grave (SCID) ligada

al cromosoma X
Fig. 21 .1 . Los defectos de las celulas B van desde un inicio tardio agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
de la produccion normal de inmunoglobulinas, pasando par los (ALX)
deficit de un unico isotipo, hasta la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, en la que los varones afectados carecen de
celulas B e inmunoglobulinas sericas .
inmunodeficiencia con exceso de IgM ligada
ii-
m al cromosoma X
Fig. 21 .2 . Los genes causantes de mochas inmttnodeficiencias se

IgA ticnticn a cicsarrollar enterntedades poor inntttnocontplejos encuentran situados en el cromosoma X . En todas estas
f hipcrscnsihilidad do: tipo III ) . Aproximadantcnte cl 20"i, tic lots in- enfermedades se hall identificado los correspond ientes defectos
di\iduos ion deficit do IgA carecen tanthicn tic IgG2 e 1` ;G4, poor geneticos . (Adaptado de J . Schwaber y F . S . Rosen,
to title son nun- susceptil,les frcntc a las intcccioncs piogcnicas . hi X chromosome linked immunodeficiency . Immunodeficiency Rev
los scrcs Itttntantts, la matoria do: los anticucrpos ti-cnte a los po- 1990;2 ;235 .)
lisac ;iridos capsul,urs do Las bactcrias pio,genicas son do la subcla-

ss IgG2 ; cl deficit aislado de IgG2 tatnltien da lugtr a intcccioncs
piotgcnicas rccurrcntcs . I .os indisiduots coil deficit do: IgG3 cs-
clusi\antcnto tantbien son susccptiblcs a cstas intcccioncs, por AI X, Ios pacicntcs con IV(' son nnnv susceptibles a las intcccioncs
rd/ones que atin net se cotnprcnticn ntut ken . Fstos deficit do: por organismos pio,;cnicos, A canto a ]as producidas por cl pro
detcrntinadas clases y suhclases de innutttotglohufnas Soil CICIMCIOS tozoo intestinal Giardia landilia (;Ji,R . ?1 ..51, que prot-oca una in-
a defectos en la difercnciacioin final de las celulas B (t . fiq. ?1 .31 . tensa diarrca . La mayoria do los pacicntcs con IVG, I(SO'%) posccn
celulas B inntatturas que no ejercon sus tunciones corrcctantcntc .
En la inmunodeficiencia con exceso de 19M (HIGM) Sin embargo, estas celulas li no son defectuosas, sino que no re
no se produce la conmutacion entre isotipos ciben las scnales idecuadas proccdcntes Lie [ .is cclullsT . No so: 11.1
de inmunoglobulinas conscguido aclarar todat is cua1es Soil los defectos que prescntan las
l \Mr utt tilxt Itc~uliar fir 11111111110110'10k 11':1J que se caracteriza celulas'1' do his inditiduos coil IVC . Los pacicntcs coil IV(, dclxn
hr,r cl dclicit tic I,,h c IgA ell prcscncia tic g,randcs cantidades scr tratados con inmunoglobulinas intratenosas para protcgerlos
(ntas do 2(111 tngdl} do: IgM policlonal . Los inditiduos afectados trentc a las intcccioncs piogcnicas recurrcntcs . La ntatoria do: los
son susccptiblcs a ] .is intcccioncs piogcnicas t . dcl,en scr tratacios pacicntcs drsarrollan enfcrntcdades autOinntunitarias, especial
con ganunag lohulints : idntinistr.idaN poll sty intras-enosa . Iicndrn mcntc anemia perniciosa, :tunquc cl ntotit'o se dCsCortoCC . I .aIVC
;t producir autoautticucrptts de claw Ig~l trcntc a sus propiots ncu- no CS tie naturalcza hcrcditaria, pcro SC suck cncontrar asociada a
tr(zfihts, plaquctas v taros elententtts Sanguinrots, asi cones ti- cntc los haplotipos ('l'1 I I II .A 118 N HLA-DR3 .
a antigcncts tisularcs, con to quo: la innttnocicficicncia sc contplica
coil la aparicittn do: entcrmcdatics autoinntunitarias . LOS tcjidos, En la hipogammaglobulinemia transitoria
csl , cci ;ilmcntc Ios dal tractct gastrointestinal, qurcian infiltratlos de la infancia se retrasa el momento
con celulas productoras tic 1g,M h/iq . 21 .-1) . En la HIGM Ids celu- an que comienza la sintesis de 19G
las R nit pucdcn connTtttar cntre la sintcsis tie las innnutoglohatli- ( :onus sc Irt inditadot cn la garrrw '1-+, Icts Iactantcs rstan prote-
nas tic claw IgM \' Lis tic claw IgG, IgA o IgF, antic ocurre nor- githts iniiialtncntc por Las IgG do ongen m ;ttcrno . Estas IgG se
malntcntc ell of curso de la ntaduraci(n do: las celulas 11, Fn las dcgrad :ut progresi%-antentc, sicndo su vida media do: tntos 30 Bias .
celulas B nonntalcs Cstt Ctttttttnttteiott cs inducida por dos Eicto- bits lact :uttcs nornrales conticnzan a sintctizar sus propias IgG a Icts
rcs : ht uni(tn tie 11 .-4 al receptor de 11, 4 de las celulas B t. la union ores nteses dc edad, aunque hasta cl scgundo ano do: tidy no se
tic la molecula CI)40 tic la supcrficie do: las celulas B al ligando tic produces cantidades suficientes do: anticuctpos especificos do: lot,
('1)40 presents en la supcrficie do: [as celulas T actitadas . En cl polisacaridos capsularcs bactcrianos . En :algunos niitos la sintcsis
70 % tie h,s casos la HIGM sc hcrcda con caractcr rccesit'o ligada normal tic IgG ; sc pucde retrasar hasty los 36 ntescs, y hasty en-
al cromosoma X, siettdo dehida ell este caso a nnttaciones en el li- tonces csos niitos soil altantentr suscoptibles frente a has intcccio .
gando do ( :I)40, cuyo gel se cncucntra situado precisantente en nes piogcnicas . Las celulas B do: cstos niitos son nttrntalcs, pero
cl Ittazo largo do dicho cromosoma X . parece que ]as celulas T CD4` not Ics prestan la atuda necesaria
para producir anticucrpos .
En la inmunodeficiencia variable comun (IVC)
existen defectos en la transmision de scnales
desde las celulas T a las celulas B ANOMALIAS DE LAS CELULAS T
Lots itulitidutis Loin IVC cics,u-rollan ttna ag:unnrtglotttulinrmi ;t dt1-
quirida dur :uttc I ;t scgunda o tcrcera decadas tic su t ida, of incluso En la /utura 21 .0 se ntttestran [as principales anornalias do: las ce-
afro m :is tarde . La enfcrntedad atccta por igual .t anthos SCXOS t su lulas T. Los pacicntcs que carecen do: has mismas, o aquellos cot los
causa no sc conocc, pero pucde cstar rclacionada coil [a inteccliOll que su tunciotnanticnto cs anorntal, son susccptiblcs a las infec-
por cl s-irus de Fpstcin-Barr NEB) . ;1l igual que lots pacioitcs coil cioncs opttrtunistas . Canto ell los scrcs huntanos el burn tun-
Anomalias de las celulas T
Maduracion de las celulas B en las inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X
enfermedad
agammaglo-
bulinemia inmunodeficiencia inmunodeficiencia
Iigada al deficit de IgA con exceso variable
cromosoma X de IgM comun
(ALX)
celula p p il
pre-B *- 11
Fig. 21 .3 . En la ALX los ninos varones afectados carecen de celulas plasmaticas. Los individuos con inmunodeficiencia con
celulas B e inmunoglobulinas sericas, con la excepcion de pequenas exceso de IgM carecen de IgG e IgA. En la IVC las celulas B de la
cantidades de IgG de origen materno. En el deficit de IgA las mayoria de los isotipos no son capaces de diferenciarse y dar lugar
celulas B productoras de IgA y, en algunos casos, las productoras de a celulas plasmaticas.
IgG2 e IgG4 no se consiguen diferenciar totalmente y dar lugar a
a r
Za
_ ~.
~
411111111, 04% aL.0 Ao,&.
10
i W
Fig. 21 .4. Vesicula biliar de un paciente con

inmunodeficiencia con exceso de IgM . La submucosa esta Fig. 21 .5 . Giardia lamblia. En esta figura se observan
repleta de celulas Cuyo citoplasma tine de color rosado y que innumerables parasitos del genero Giardia creciendo sobre la
presentan un nucleo excentrico . Estas celulas estan sintetizando y mucosa del yeyuno de un paciente con IVC.
secretando IgM activamente.
CioOn:unionto Lie Isis Cclulas R depends ell gru11 n11CdiC1a Lie has cc CLIL-SLR Lie los doe prinicros anoOs de t ida, .1 no scr qus CI L1cfCCto sea
hulas l, has anorrnali .1s do cstas tiltinus originan tamhicn 11a corr"idcO nlediante 1111 trasl)I:urtc Lie MCCIula 0%e,1. (:uandoO sc pro-
inmunodeficiencia sic L1I)o 111u111101-al
;dicho do otra tornla, has cede a tin trasplante de este tipo, los niios sc conlierten ell qui-
anoOtnahas do has CcIUlas T clan lugar a una illnlunodcficicnCia n11cras lintucitarias N- pucdcn so Ot)rc) i1 it * 110 ,11- Una 1 ida nornwl .
ell
conihinada la Clue rcsUltan atectadas tanto la inmunitlad hu- Los niios scm SCI l) posccn mtrl poCos linfocitos sanguincos
n11oral COMLO la cclular, i mcno', de 3 .000/11111) . Su tcjido linti)idc tamhicn caress dc cllos o
eontiCnC 11)u1 paws . EI time prcscnta aspccto fetal i_I?iT . ?1AI \'
En la inmunodeficiencia combinada grave (SCID, solo conticnC has cclulas endodernlicas Lie] cstrorna procedentes Lie
del ingles severe combined immunodeficiency) la tcrccra c cuarta holsa taringca . IAS cclulas madre lintuidcs, qus
existe deficit de linfocitos y falta de desarrollo ell Icn ,,crcs lurnlanos suclcn coloniz.1r cl tinlo a has scis scmanas do
del timo .
gcstaciLm i1 . cap. 12 I, no) Ilegan :a aparecer, por to clue cl time no
I .) anomralia l1Cr- CditM- I,1 do la inn1unid .ld cClul.11 - mas gratr Cs la sc coil\icrtc ell un org,1no linfuidc .
ell
tIuC I".1dCCCn lo>s niitos coil SCID, clue contraen infrccioncs rc- La S(ID cs nias frecucntc los varoncs clue ell his nifias
currcntes dCSdC Cl nlomsnto Lie Su nacin11ientoO al contrario Lie to i 3:11, )a qus teas del ;0`"G sic Ios Casos sc)n dcl)idos a un dcfcctu
qus OCUrrC ell los nif1oS cum AI \'i . Estos ninos suelen desarrollar Lie un gcn pertcnccicnte al crcu1111osontta \. El gcn detectuoso Co)
diarrcas prolungadas prolocacias por rotalirus o por intccciones dificl la cadcna t Lie[ receptor tic II . 2 . Esta cadcna 7 tamhicn for
hacteriaoas Lie] tracto gastrointestinal, asi coma ncumomias, qus Ina parts do los rCCCptorcs Lie 11A, 7, 11 1' 15 . El factor 1nas dc-
nluchas 1-cCcs c%lan C.1usadas Iu)r cl protozoo Prrcumurrstis Carl .i- Cisi\o ell la nladuracion Lie los linfocitos l es la union de I1,-7
rJtr . La 11hICLta lCCadLIra Candida aficanscrccc corn tacilidad ell su coil su receptor. E.n Ct7nSCCUCnCia, has Milks madre linfoides no
hoca u ell su I)iCl (,tr
. 21 .-1. ('uando sc Ice caCLUM scm organisn11on Soil caj)aCCS sic rccihir una scric dc sefidICS ncccsarias tiara qus
vims, co)nio cl virus Lie la polio o) cl hacilo Lie C,1Jn11cttc-Gucrin crczcan t tnadurcn . El IYSTO do Icn c.11so>s de SCI) soil dclnidos t
(; B(YG ; utilizado para la ill nnnlizaCic'm frcntc a la tut)ct-CUlcnisl, tic- genes reccst\ os Situados ell otros cromosonlas . La tnitad de cstos
sarrollan infecciOncs progrcsilas por cstos organisnuOs hahitual- casos son dchidos a un deficit gcnetico Lie adenosina desanlinasa
tnente inocuos, clue Ies coOnd11CCn ,1 la MIMIC . I .a S(ID Cs in- fADA) o tic nuclc6sido) do Purina tiOsturilasa { P\ I', Lie] inglcs pe-
corrnp .1tit)IC Con la )ida, 1 lox ninas lteCtddOS SUCICn nlorir ell Cl rm nuchrrtide phruphorylasc1 . 1:.1 delicit Lie estas cnzirnas dcgra-
dantcs do has purinas I,rolOCJ la acurnul ICioOn Lic nictaholitos qus
rcsultan t6xiCO)s l),1r,1 Ids MULLS madre lintuidcs, principalmcntc
dAll) 1 dGl"P fjin . 21 .91 . Estos n)ctaholito)s inhihcn 1 :1 cnzinla
rihonuclco~tido) rcductasa, ncccsari :t para la sintcsis do Al)\ 1, por
Inmunodeficiencias primarias de celulas T tanto, pan la rcl)licacioOn cclular. Como todas has CcluL11s de los
rnarnitcros conticnen A1)A ,v PIP not parsec logico clue cstos de-
inmunodeficiencia combinada grave tecton alcctcn solan11entc a Icn linfocitos . Parcce clue la razon dc Cstc
deficit de adenosina desaminasa tcnomcno cs cl deficit rclati)-o tic 5'-nuClcotiLiasa propio do has
MULLS lintuidcs ; ell otras cclulas, csta ctuinia contrarrcsta cl de-
deficit de nucledsido de purina fosforilasa ficit do: .11) .-1 L1 PNP 1 cvita la actrmulaci6n do: LlAMP 1- d( ;,\91).
deficit de moleculas CPH de chase II hl tratanlicnto tic CICCCioSn tiara la SCID cs CI traSI)I:tntc tic
mcdula ()sea a partir tic un donantc toOt,1ln11cnte histoconlpatihlc,
sindrome de DiGeorge
gencraln11cntc un 1lertnano satio. Aprminiadamcntc cl 70";, de los
pacicntcs carcccn de tin 111crnianoO 11istoconnpatihlc, ell Cu\o caso
SC suck trasplantar mcdula ()sea dC UnO do 10S I) :uIrcs, clue al 111C-
sindrorne Lie's%' - sk,ttAldrich
noOs prcscnta un haplotipo identico, hahiendosr ohtcnicio cxito
Fig. 21 .6 . Existen mochas causas diferentes Clue pueden provocar nlediantc estc sistcnia ell algunas ocasiomes . Recicntenlcntc sc
anomalias de has celulas T, desde la ausencia de linfocitos hasta los 11,111 ohtcnido h11Cn0S rCSUltaCIos transtcctando lintucitcn del pa-
deficit enzimaticos, pasando por el deficit de moleculas CPH. En cicntc con deficit de AI)A cum un Lrctor rctrooirico ell cl clue se
todos los casos el funcionamiento de has celulas es anormal, to Clue
hatua inscrtacio prelian11cnte CI gcn de la enzinla . Este ha sido el
conduce a una inmunodeficiencia combinada de has celulas T y B.
primer , trat .nnicnto gcnico- clue SC 111 .1 CcutSCguido Ilc\ar a caho
con exito.
Fig . 21 .7 . Candida afbicans en la boca de un paciente con Fig. 21 .8. Ell timo en la SCID . Observese Clue el estroma timico
SCID . Este organismo crece sin problemas ell la boca y en la piel no ha sido colonizado por celulas linfoides y Clue no se observan
de los pacientes con SCID . corpbsculos de Hassall. La glandula presenta el aspecto
caracteristico de un timo de origen fetal .
Anomalias de las celulas T
C1rcnuc dc I)i(icorge prcsrntan rasgos tacialcs caractcristicos

Posible papel del deficit de ADA y PNP en la SCID L_hlf. 21 .10), cornsistcntcs ell una separacion csccsi\ .t dc los Of(),,
ihipertclorisnto), una posicicin anorrmalinente baja dc los pabc-
Ilones auricularcs v till aco)rtainiento) del surco subnasal del labia
desoxiinosinal l guanina~ superior . T:unbicn prescntan maltiwmacioncs congenitas del co-
razcin o del ca\ado( .)o(riit0, asi como una tctania neonatal dcbi
deficit deficit
de PNP do) ;t la h1POplasia 0 .)pl ;)sia Lie Ids (LinL1ulaN paratiroideas .
de ADA
desoxiadenosin .T desoxiguanosinaII En la ataxia-telangiectasia hereditaria (AT)

existen desperfectos cromosomicos que afectan
a los genes de los TCR y de las inmunoglobulinas
I . .) AI c, una cnfermeciad licrcclitaria clue sc tr.)nsmiti Lo)n La-
dGMPT r,ictcr autosontico rcccsim . Los nines Mcktado)s Lrmicnzan a
caminar Lie forma titubeantc catasial aprosimadamcntC a los
18 nicscs do clad . Cuandor cumplcn imos scis anus con)icnzan a
aparcccr en sus ojos \- en su picl capilarcs diIatadOS i tclangiecta
dGDPT sial . La A I' L- a asoeiada a tin grado Lariable Lie deficit de celulas T.
Aproximaclamcntc cl 10"i, de ION pacicntcs Lm Al tamhicn pre-
scntan deficit Lie IgA, y algunos dc ell() ,, tamhicn Lie Ig(i2 c lg( ;4 .
to niuTrero \ la capacidad iltncional Lie [as celulas 7 circulames es-
dGTP ^ tan ntarcadan)ente rCLiucidos, con la consi,;uicntc e1eprcsio'~n de Lt
respucsta mmunol6gica mcdiacla por celulas. Estos pacicntcs coil-
inhibicion de la tracn grarcs inteccioncs dc los senos paranasales v los pulmoncs .
ribonucleotido reductasa En sus celulas se oobscrs'an dcspcrfectos cromoso')micos, general
memo en los cromosomas 7 v 14, en los lugarcs en Clue sc en
CtiCIM- an situado % los gcncs quo codlfiCan los TCR s, Ias cadenaN
pesadas Lie [as inmtmoglobulinas . Los pacicntcs cam AT, asi como
inhibicion de la sintesis de
ADN y de la replicacion celular sus celulas in vitro, son ntut sensible,, a Ias radiacioncs ionizantcs .
El gcn cicfcctivo en I :t A'1' cc)difica una prereina im1,liCAL1a en la re-
paracioin tic Ias rottiras tic la dorlilc tadcna Lie AI)\ .
Fig. 21 .9. Se cree que los deficit de ADA y PNP inducen la
acumulacion de dATP y dGTP, respectivamente . Estos dos En el sindrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
metabolitos son potentes inhibidores de la ribonucleotido existen anomalias de las celulas T y se detectan
reductasa, una enzima esencial para la sintesis del ADN . concentraciones anormales de inmunoglobulinas
fa N\\' :\ es una ininunodeficicncia ligad .t .)I cr(mlOsonra \ . I as
pLaquctas do Ion varoncs afcctados corn pecjuctl,ts, prcsrntan ti)r-
mas anormalcs \ su c(aiccntracio)ll es nras baja de to normal
(trombocitopcnia) . Los ninor% corn S\\'A dcsarrollan tin ,_'race ec-
ccnta, asi como inteccioncs piogcnicas s . oportunistas . Ias coil
El deficit de moleculas CPH de claw 11 centraciones sericas Lie I .qA c IgE sc cncucntran auntentadas, Ias
va asociado a tin deficit de celulas TH dc IgG son normalcs L . Ias dc Ig .NI bajas . El flincionamicnto Lie
I .;t incapacidad para cspresar nu)Icculas ( .PH Lie clasc II en Ias Lis celulas T no cs corrccto, v cstas anomalias dc la innnmidad cc-
celulas hrc,cmadoras do antigcno f macrofagos V celulas 11 i CS U11.1 lular se san agrtrando corn cl Paso del ticmpo . Lts celulas I , pre-
entcrn)CLlad licrcditaria title sc transmite con caracter autosomico scntan till aspecto anorrmal y caracteristico cuando se obscrsan
recesico, v no L - a ligada al locus CPH situado en el brazo corto del mcdiantc nticroscopia clectr(Snica, Llcbido a tin dclecu) tic] cito)
cromosoma 6. l .os nitios atcctados padcccn intccciones rccurrcn- csqucletO . I'll MI supcrficic cclular se ohsersan mono,, microLe-
tes, especialmcntc del tracto gastrointestinal . ( :onto cl dcsarrollo
de Ids celulas Tit CD4' icelulas T colaboradorasl dependc dc la
sclecci(in positjca dc Ias molcculas ( .PH tic class 11 ell cl tinto
IL . cap . 121, los nitios con deficit tic cstas nurleculas prescntan
tanibien tin deficit sinnrluineo dc celulas TH ( :1)4' . A Sit scz, la
.tusencia Lie cstas celtrLs prox-oca till deficit dc anticucrpos . I?1 de-
ficit tic morlcculas ('I'H sic claw 11 sc produce como comsccucncia
do dctcct()N en Lis protcinas promotoras clue SC uncn a la region 5'
no codificaciora dc los genes ('PI I dc claw 11 .
El sindrome de DiGeorge se debe a tin defecto

en la embriogenesis del timo
( :unto se It ;t scfialado I,rc\iamcntc, cl cpitclior timicO w dcsarro -
Ila a partir de la sczta semana Lie , CStaci()n prorcedc emhriol(i-
gicamente do la terccra \, cuarta balsa faringca . Posteriorntcntc
este armazcin cndodcrntico es corlomizado por celulas madrc ]in
foidcs, quo se tcrininan comL irtiendo ell celulas T. Las gl :indulas
paratiroidcas prorccdcn tic Ias mismas cstructuras embrionarias . EI
sindrome dc I)iGcorge CS Llebido) ;t tin detecto congcnit() Lie los Fig . 21 .10. Sindrome de DiGeorge . Gran separacion entre los
organos quo sc originan ;t partir de la tCrCCra \. L uarta balsa la ojos, posicion caida de los pabellones auriculares y surco subnasal
ringca . La ntagnittrd Lie] deficit Lie celulas T cs Lariahle, depcn- acortado del labia superior . Tambien puede haber anomalias
cardiovasculares congenitas .
diendo del grado Lie atectacion Lie] tinto . Los pacicntcs con sin-
IIosidadcs que ell las cclulas T normalcs . 1)urantc la colaboracion don cspccics pat(igcnas del gcncro \'cisscria : 's' . rtott0rrhncai \.
do las celulas R x t para tormar anticucrpos, Cl citoesyueleto dc \' . mcuinr1itidis. Esto dcntucstra clarantcntc la importancia dc
I :ts cdulas T sc rcoricnta 1 . polariza ltacia Ian cclulas B, pcro csta la via altcrnatisa x dc ION contplcjos ntacromolccularcs do ataque
ntlldificacion no sc produce ell cl sindronte dc Wiskott-Aldrich 1. a la ntcntbrana cn la bactericiljsis do ION organisntos pcrtcnccicn-
sc traduce en una falta de colaboraci61l cntre Ins cclulas innluni- tcs a cstc gencro .
tarlas . Todos estos deficit ~~cncticos de componentcs del conlple-
mentcl sc heredan con c :uactcr autosomico recesit- o, excepto Cl
deficit dc propcrdina, yuc SC transmitc dc tilrnta rcccsita 1, lit, do
DEFECTOS DE LAS PROTEINAS al crontosoma X, \ cl dclicit del inhibidor dc ( :I, Clue sc transmi-
DEL COMPLEMENTO tc con caractcr arnOmnnicc, dGmtinantc .
En cl capitulo 4 sc 11.111 CStUdlado las proteinas del complemento El edema angioneurotico hereditario (EAH)
t . sus interacciones con Cl ,1'4011.1 inntunitario . En 1os sores 11u- se debe al deficit del inhibidor de C1
manos sc conoccn deficit dc practicanlcntc todas las protcinas del Dcsdc un I'uIHO tic cistt clinicr~, Cl (icticit MAN in1l u - t .ultC do
conlplcnlcnto 1;/ia . 31 .11 y, habiendo sido 11111 u61CS CSCas anonta- los contp,nlcntcs del c(nnplcmcnto cs cl del inhibidor de (I .
lias para comprendcr cl tuncionamiento dc didlo ,istenla . I .a funci(in do esta molccula c' disociar cl componcntc ( :1 acti-
tado, ntcdiantc su union I ( :1 r,( IN_ 1 :.l deficit prosoca una On-
Defectos que afectan a la eliminacion termcdad bicn conocida, cl cdcma~angioncurcitico hereditario
de inmunocomplejos, la inflamacion, la fagocitosis i EAH } 1611 . 31 .13 ;1, que se transmits cent caracrer autosomico
y la bacteriolisis dominants . Los pacicntcs cOn EAH prcscntan cpisodios rc-
Los indixidtION r()n dL-fjcit do Iris ccqml , ()11cn1cs dc I,1. \1a dasic .l currcntcs dc hinchazon circunscrita a dctcrminadas rcgioncs
del complcntcnto~ i;( :lq, ( :1 r, ( :Is, (14 \ . ('2 i prcscman una tell corporalcs iangiocdcnta'~ . (uando cl edema afccta al intcstino se
dencia a dcsarrollar enfcrntcdades mcdiadas por inntunocomplc- producer dolorcs alldominalcs insoportablcs s(imiros profmos .
jos, comp cl lupus critcntntoso sistcinico . Estc hccho confirnta la POr Cl c(nttrario, cuando atccta al tracto rcspiratono superior
intportancia dc la via clasica cn la climinacil`m dc innttrnocontplc- ION pacicntcs sc pucdcn 11cgar a asfixiar dcbido a la obstruccion
jos . Los deficit do (:3, cl factor H o cl factor 1 promcall una alta do ]as xias acreas . I'or cllo, cl angiocdcnla do las sias rcspirato-
susceptihilidad frcnte a las intccciones piogenicas, lo que Cs I6gl ria' supcriorcs constitln c una urgencia mcdica que exigc la apli-
co Si se time en cucnta Cl papcl crucial yue dcsentpefta ( :3 en 1 ;1 caci(in innlcdiata dc ntcdida, cncantinadas a garantizar una rcs-
opsonizacion tic Ins bacteria' piogcnicas . Los deficit de los cony piraci(in normal .
ponctacs finales dc la via 1; C5, ( :6, ('- CS) t. ION dc los contpo- FA inhibidor do ('I nu inltihc unicalncnte 1 .1 tia clasica del
ncnics dc la t is altcrnatit a i cl factor 1) 1_ la pr( pcrdina i prm ocan contplcmcnto, Sinn tnntbicn clcnlentos rclaci(ntados dc los sistc-
una notable susceptibilidad fircntc a ]as infcccioncs causadas por mas (1c las cininas, la plnsntina t . la COat;u1 .1ci6n . El edema cs pro
\ocado por don Itcptidos yuc sc gcncran por la activacion des-
controlada dc ]ON si,tOnras del contplcntcnto c tic c(tntacto : un
pcptido Clue a produce en la actinaeion do ( :?, denominado ci-
nina ( :2, y la bradicinina, que se genera cu :uldo se actka la \ja dc
Deficit geneticos del complemento humano contacto iji4 . 31 .13} . Estos pcptidos cjcrccn sus efeCtos solve las
Vcnulas poscapilarcs, pro\ocando la contraccion do las ccIuLts en
modo de dotcliales que, ell ccnl,ccucneia, dcj ;ul ranuras abicrtas Clue per-
grupo tipo deficit transmision mitcn la cxtrasasaci6n del plasma i,`1.. cap .
AR AD LX Existcn dots tornlas gcncticas dc E .-1H . En la forma dc tipo 1
cl gOn del inhibidor dc (' I cs detcctul~srr \ no se Ilega a transcri-
Clq ,
bir. En la tirl- nta do tipo l l c1 gcn CorttiCl1C nrt1tacilmcs plmttules,
deficit de C1s, o C1r+C1s 111 que du lugar a 1 ;1 sintcsis dc molcculas dcfcctuosas . Esta dis-
I inmunocom- tinci(in c' importantc, ra yuc la cntcrntcdad do til, o II no pucde
plejos C2
C4
II angioedema inhibidor de C1
infecciones
III piogenicas factor H
recurrentes
asintomatico C9
Fig. 21 .11 . Deficit geneticos del complemento humano . Fig. 21 .12 . Edema angioneurdtico hereditario. En esta
(AR = fenotipicamente autosomico recesivo; AD = autosomico fotografia se muestra la hinchazon localizada y transitoria Clue se
dominante ; LX = recesivo ligado a X .) produce en esta enfermedad .
Defectos de los fagocitos
scr diagnosticada solantente mcdiante la determination cuanti- lularcs. Cuando la cantidad de leucocitos polintortonuclearcs es
tatita tic la conccntraci6n del inhibidor tic (:1 . Poi- cl contrario, nrtn interior a to normal (neutropcnta) se producer graves in-
se debt determinar simultancamentc la concentration tic (A . feccioncs bactcrianas . Eaisten cios clcfectos gcneticos tic los fa-
tic los pa-
Esta ultinta sictnpre sc cncucntra rcducida en CI suero gocitos con importancia chnica, yuc suclcn dar lugar a graves
cientes con EAH, to clue Cl C1 activado, clue no esta sujeto a in- intcccioncs t. yuc mochas %coos condUCCtt a la ntucrtc : la entcr-
hibicicin, to dcstruse continuarnente . mcdad granulontatosa cronica _y cl dcfccto tic adltcrcncia ICUCO
El deficit del inhibidor tic (° I sc pucdc adquirir en tries as an- citaria .
zadas de la silo . En algunos tic CstOS casos SC ha dctectado la
prescncia tic dutoanticuerpos trente al ntismct . En otros, eaiste La enfermedad granulomatosa cr6nica (EGC)
una proliferaci6n monoclonal Lie celulas 11, corno octtrrc cn la se debe a un defecto en la via de reducci6n
ICUCCtlna linftcitica cronica, cl ntielonta multiple o el lintirnta tic del oxigeno
celulas B . Esters pacientcs sintetizan antfctiotipos f ente a las in- I,()s p.tcicnics corn FC;( . posecn una NAI)PH osidasa dctcctuk) -
munoglobulinas producidas cn ezceso, las interacciones idioti- sa, yuc net cs capaz de catalizar la reaccicin tic transtitrntacion del
po-anriidiotipo prococan, por razones quc no SC conocen, con- () : cn " (), scgtin la rcacci6n :
sumo tic C1, C=1, C2 v del inhibidor de C1, sin clue se Ileguc
NAI)PIl - 2(), > NA1)P' + 2 " (), + H'
a formar una C3 comertasa activa (clue daria lugar al dcpcisito
tic C3 t , a la elintinacion tic los complejos tbrmados por cl com- Por ello, sus fagocitos no son capaces tic prcrducir anion super-
plemento I . osidcr r " (-) ; 1 ni perosido de hidrcigeno tras la ingestion do mi-
croctrganismos, por to clue no pucdcn dcstruir con tacilidad ]as
bactcrias u hongos tagocitados, rspccialmcntc aqL1CIlos clue
DEFECTOS DE LOS FAGOCITOS producer c :ualasa i s . cap . 1 /7 ) . En cartsecucncia, los rnicroor
ganisnws sobret'isen rn el sera tic Ios fagocitos tic Icts pacien-
Las celulas tagociticas lpolimortimuclcares y celulas tic estirpe tcs corn EGC . Esto da lugar a una rcspucsta celular frcntc a los
monocito/macr(Aago) son importantes para la detensa del hues- antigcnos microbianos clue pcrsistcn en cl interior do las celu-
pcd finite a las bactcrias piogenicas y otros organismos intracc- las, con Id consiguiCIAC tornrtcion tic gr .tnulontas . Los ninos
con EGC desarrollan neuntonias, infecciones tic Ios ganglios
lintaticos i lintadenitis i absccsos cutaneos, hepaticas en otros
s isceras .
El diagnhstico tic la 1-:( ;( : se basa cn la incapacidad Lie Ios fa-
gocitos actisados para rcducir cl colorante nitroazul tic tctrazo-
Patogenesis del edema angioneurotico hereditario lio (NAT ;) . Este colorante, trail sparente \ tic color antarillo pali
do, pcnctra en Ios fagocitos al tnistno ticntpo clue [as particulas
ingeridas . EI NA'l accpta un H t, se reduce canto consccucncia tic
la osidacion tic] NAI)PH, dando lugar a un precipitado tic color
s ioleta oscuro ; csta reaccicin no se produce en Ios tagocitos do Ios
pacientcs coil EGC Ififirf . 21 .141 .
La reaccii>n clue cataliza la \AI)PII oxiciasa es compleja, es-
tandct compucsta la enzinta tic rniiltiplcs subunidades . La tncm-
brana do Ios fagocitos cn rcposo conticnc tut citocrorno cspeci-
fico tic cstas celulas, cl citocronto h, ; h, . Este Csta contpuesto de
dos cadenas, una tic 91 kdal codificada por un gen del brazo cctr-
to del crontosonra X, N , otra do 22 kdal cociificada por un gen si-
tuadet cn cl crontosonta 16 . I)urante el proceso tic tagocitosis sc
fosf trilan % -arias protcinas citos(Slicas, clue a cetntinuaci6n se ties-
Fig . 21 .13 . El inhibidor de C1 interviene en la inactivation de

elementos de los sistemas de la coagulacidn, las cininas, la Fig . 21 .14 . Prueba del nitroazul de tetrazolio (NAT).
plasmina y el complemento, clue se pueden poner en Izquierda : En los polimorfonucleares y monocitos normales la
funcionamiento tras la activation superficial del factor XII (factor tagocitosis induce la production de compuestos reactivos de
de Hageman) . Los pasos en los clue interviene el inhibidor C1 se oxigeno (CRO), y el NAT amarillo se convierte en formazan, de
muestran en color rojo . La activation no controlada de estas vias color violeta azulado . 1) Los pacientes con EGC no producer CRO,
da lugar a la formation de bradicinina y de la cinina C2, moleculas por to clue el colorante conserva su color amarillo (2) . (Por
clue inducen la formation de edemas . gentileza del profesor A . R . Hayward.)
plazas IL1Sr11 In nlcnlhr .ula \' SC uncn al cit()cronlo h ;>n . EI com-

plejo tbrinado prcscnta actixidad cnzini .itica NADPI I oxidasa, \- NADPH oxidasa y sus componentes
cataliza L1 rcaccion en la (Iuc cl NADPH sc oxida v acti\a la pr()
dUtlloll tic Iadicalrs tic oxigcno ifo. 21 .15) . La ~brnla Inas frc- estado inactivo estado activo
cuctltc tic F( ;( : cs la ligada al cronlosoma X, Clue sc det)c a un tic-
fict(1 tic la caticn :l do 91 kdal del citocromo hhxisten ot ras n 7
tres liWnl ;u tic E( ;( : yuc se tr,ulsnliten con Canisterult(n()nllc()
rcccsi\(), debidas ;1 docctos ell 111 cadcna dc 22 kdal del citocro
No I,- , () a detcctos tic p47+"'' , \-/() p67;"', otras d()s proteinas ci-
tos()licas Clue Ii)rnlan parts del c()mplcio enzinl .itico ,` poor es la
ahrc\ -iatura do ()xidasa fagocitica, ell ingles plurgon-tic oridnsc ) .
El defecto de adherencia leucocitaria (DAL)

se debe a anomalias en el gen de la integrina
Id & 1 .1 ]nrnlt)r:u111 de I()s f,lg()cit()s yue sc Line .11
Ik,ci)l(It- ( .;hi
I)rcscntc ell la superficie tic los nlicrourganisnu)s ops0niz11dos CS
csencial para la ingesti()n dc Isis hactcrias por parts dc dichos fa-
gocitos . Los pacientes coil DAL careccn dc este receptor, una
intcgrina dcn()Ininada receptor dc complclncnto 3 1(161, por
to yue contr ;len gra\cs inteccioncs hactcrianas, especiallnentc en
la hoca \ en el tracto gastrointestinal .
(R3 csta compucsto tic dos cadenas polipcpti(fic .ls : LiIYa to
ticna u dc 165 kcial ~ ( 1)111) i \una caticn ;l I3 tic 95 kd .ll (', I) I S ) .
En cl LAD exists un tictccto gcnctic() de la cadcna 13, c()dificada
por un gen del cronlt)sonla 21 . Fxisten otras don integrinas tic na-
turalcza protcica quc c(lnpartcn la misnla cadcna ji, en con- Fig . 21 .15 . Nuestros conocimientos actuates sobre la NADPH
crcto cl anrigcno funci()nal Icucocitario (I .FA-I1 \ p150 .95 oxicfasa sugieren Clue cuando no se encuentra activada algunos
de sus componentes se encuentran situados sobre la membrana
(\'. cap . 5 I . Aunyuc each una do cllas posse una cadcna u propia
i (a) I l a \- ( :1)1 I c, rcspccti\ anlcntc ) . los pacientes con I)AI . tanl
(citocromo b 55H y tat vez rap-1), mientras Clue otros son
citosolicos (p47F"°', p67P^°^, el componente N Clue se Line al
hicn carecen de cstas protcinas . I .F.A I ejercc inlportantes fun- NADPH y un posible cuarto componente, denominado (u) . Tras
cioncs rclacionadas con la adherencia cclular, al intcraccionar con los estimulos inducidos por la fagocitosis, los componentes
citosolicos se asocian y se desplazan hacia la membrana, (ln
la nlt)Iccula tic adherencia intercclular 1 i I( :A11-I ) presents en la acontecimiento Clue probablemente depende de la fosforilacion (P)
supcrhcic do ] .is cclular cndotchalcs \ ell otras mcnlhrana.s cell de p4711"1" . Una vez Clue los componentes citosolicos se Linen a
larcs . ()chid() al deficit tic I .FA-I, los tag()citos d1, los pacientes los de la membrana, la oxidasa adquiere capacidad catalitica y
con DAL no sc puedcn fijar al cndotcho \;lscular, p(n- to yuc no p47)'h^^ es fosforilado de nuevo . En cada una de las diferentes
formas de EGC existen distintos defectos en los genes Clue
pueticn abandonar cl torrents circulatorio \- dirigirse 11116,1 las re- codifican los diversos componentes de esta oxidasa .
gi(nles intcctadas . 1'or ell(), en Lu Icsi()ncs dc Ios pacientes C()I11 (Adaptado de R . M . Smit y J . T. Curnutte . Blood 1991 ;77(4) :
LAD n() sc pucdc 1`61- 111111, pus ; ('sit) permits discnlinarsc r,ipida- 673-86, con autorizacion .)
111clltc a dl\crsas hactcri :is Ill\'as()Ias .
Los varones con agammaglobulinemia ligada al clase I . ZDe clue subpoblacion de celulas T careceran
cromosoma X presentan unas caracteristicas chnicas estos tiltimos pacientes?
Clue no permiten distinguirlos de los Clue padecen
Los pacientes con deficit de los primeros
deficit hereditario del tercer componente del
componentes del complemento (C1, C2, C4 e
complemento (C3), siendo ambos grupos de
inhibidor de C1) no son especialmente susceptibles a
pacientes may susceptibles a las infecciones
las infecciones piogenicas, al contrario Clue los Clue
piogenicas . Explique este fenomeno .
presentan deficit de C3 . Explique este fenomeno .
Los pacientes con deficit de molecular CPH de clase II
carecen de celulas T CD4' . Se has descrito algunos
casos de pacientes con deficit de molecular CPH de
Conley ME . Molecular anproacnes to analysis of X-linked immunodefi- Rosen FS, Seligman M .(eds) Imrnunodeficiencies- Switzerland- Harwood
ciencies, Anti Rev Inlmunol 1992,10 215, Academic Publishers GmbH, 1993
Curnutte JT, Orkin SH, Dinauer MC . Generic disorders of phagocyte func- Von Andrian UH, Berger EM, Chambers JD, et al In vivo behaviour of neu-
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Saunders ;1994A43
Rosen FS, Cooper f., , -- 1
RJP The primary immunodeficiencies
N Engl J Med l '±:+_ 333-1 .'
Inmunodeficiencia secundaria
" Los farmacos inmunomoduladores pueden hater " La nutrition y la dieta constituyen unas novedosas armas
disminuir en gran medida las funciones para disminuir las enfermedades y las muertes producidas
inmunitarias . por las infecciones.
" Los esteroides afectan los desplazamientos celulares, " El SIDA es producido por el virus de la inmunodeficiencia
determinan leucopenia e inhiben la sintesis de humana (VIH), un virus ARN de doble cadena que se une
citocinas . con CD4.
" La ciclofosfamida, la azatioprina y el mofetil " Una disminuci6n importante de CD4 se puede producir
micofenolato actual directamente sobre el ADN o su mediante diversos mecanismos, con la consiguiente
sintesis . alteraci6n en la inmunidad celular y muerte por infecciones
" La malnutrition cal6rico-proteica tiene graves oportunistas .
consecuencias sobre el tejido linfoide y la inmunidad " El tratamiento combinado con inhibidores de la
mediada por celulas. transcriptasa inversa y de las proteasas obtiene un exito
" Las deficiencias en algunos nutrientes, como tint, terapeutico razonable, pero con un elevado coste.
selenio, sobre, hierro, vitaminas A, B6 y folatos, afectan la " Todavia n4 se han identificado vacunas utiles .
funci6n inmunitaria .
II INMUNODEFICIENCIA PRODUCIDA gad, cn cl numcro dc cosincifilos circulantes tr s cl tratamiento c%

POR FARMACOS teroidco, to Clue contrast.t tern la noutrofilia prOClucid t .
Fit la ultinla dccada sc han producido notables asances cn la Efectos sobre la funcion celular
comprcnsion tic la regulacicin del sistenla innutnitario t . del po- l .a tctic,tcicin 1 . hnrlitCr ., .iom lii L,s cel,tl ;ls'I'sC
: inhibc port lots Cs
siblc cCcto dc los tarnlacos sobre cl mismo, Clctcrmin.ulo tanto tcroidcs, yuc haccn tltic nor rc,pmdan a II,-l, impidicndo Cli coil
innuurcxlcficicncias cOlrltr ;utnlontor do stt :tcti\iC1dd . En cstc ca- sccucncia yuc sinteticcn I1 .-2 . Los corrticostcroides inhiben Lts fa-
pitulor sc analiian lo>s farmacors cmplcado~s cot inmunortcrapia sir ses inicialcs dc In nladuntcion (IC las CCIUlas 11, bloyucando la
t6llica . tuncioin dc loos nlornorciters, las celulas T, pero cjcrcen cscasos etcc-
tcrs sobre las celulas 11 maduras. Sin ctnbaraor, tras la administra
Corticosteroides cion prolonggada tic closis altar, sc prOCiucc~una diSCrCTa oiisnlinu
I-'I ~i ,tcma inn,ui,itarior sc rcgula mediante al mcnos cuatro nlc- 6611 do earl, isotipo dc innrtmoglcrhulina.
;ani,rnar' IUnd .,mrnt .lics ; hormonal jglucocorticoidcsI, cl sistc Icrs ccrrticorsteroides inhiben 1 .1 prorLluccion tie II .-1 c F\1~
ma LIc citocinas I incluidas las intcrlcucinas V C1 interferon i, la red Pot- lox nlonocitos is . rnas adclantc h, pent no bloqucan cl cfcctor
dc concxioncs I las rcspucstas dc tipo idiotipo-antiidiotipo'~ c los de las citocinas sobre la fag,ocitosis, sing Clue la tar oreccn . Dc cstc
antigcnos. Los glucorcorrticoridc,, corn Icrs nurduladorrcs naturalcs louder, la administration do dosis hajas dc corticostcroidcs pucdc
del sistema innlunittlrior mat potcntcs, tom impcrrtantcs cfcctos aunlentar la union del IFNh; y la consiguiente exprcsicrn do las
sobre la mayoria dc Icrs nicelcs t . tic los clertlcntos del mismo. molccul .v, I ILA-DR 1 . rccoptorrcs Fc . Sin embargo, la thncion do
Adcmas dc una accicin hormonal dirccta sobre Is mm -ilidad v tun- los polint<rfos Cs rcsistcntc a los nivclcs de cstcroridc,, quc sc put
cion dc las celulas inmunitarias, Ions tortiCoStC1"oldCS ticncn una den consegttir port' tnctordos ttrnaacohrgicus, segtin estudiers ,cr
notable itltlucncia sobre la sintosis .1e citocinas, con Cl ecnlsi- tire la quinliotaxis, la tagcrcitosis s . la citortoxicidad .
guicnte etecto indirccto-r a ni\cl innlunitarior.
Efecto sobre la movilidad celular

1,1 1dnlinistracicin LIc C(N'tlcorStCrlridCS, incluso ell pcqucf as can-
tttlaClos, comer las ci1111ICatlas conlsoguir conccntracioncs fi-

sioloigiC:ls cn Icrs pacicnics adrenclectcrtnizadors, produce canlbiors
sorprendentcs en las pohlacioncs lCttlorCltaria ., . 1=.stos etcctox s ari;ul
en funcicin del tipo celular i /iq. 22. 1 i .
Efectos de los glucocorticoides sobre los leucocitos circulantes
El tratamicnto cstcrcridco produce 11Hj01'Itlrp0llll tll't tt1.111-
te, maxima a Lls 4-6 h' Clue sc nornlaliia en 24 h. Las celulas T
se afectan mar Clue la,, 11 y, dentro dc Los prinleras, eras cl sub- horas despues de la inyecci6n
tipo (,1)4 quo: cl (:1)8 . LOS CSttlCliOS cxperinlcntales sugieren tipo celular 0 6 24
quc cstas celulas SC rcdistribuVcn hacia la nlcdula ()sea v cl
bazo . neutr6filos 4.000 10 .000 4.000
EI trat :uniento estcroidco tambicn produce mouocimpruia,
linfocitos 2.000 500 2.000
m s notable a las ? h Clue SC recupera on general a las 24 11 ; sill
embargo, a ditcrcncia tic to Clue SUCCCie con otras pobfacioncs cc- eosin6filos 400 100 400
lulares, [as closis repcticlas di arianlcntc no proxiucctl ciclos repcti-
dos dc dcplcci6n . monocitos 300 50 300
La noltru/ililt cs una caractcristica del tratamicnto colt corti- bas6filos
. 100 0 100
costeroidcs 1 so dcbe, cn parts, a la liberacic',n dc celulas nraduras
almaccnadas ell la mcclula osca y, en parts, a la reduction del nu- Fig. 22 .1 . Efecto de una dosis de glucocorticoides 140 mg/kg),
nlcro do celulas yuc abandonan la Circulation. Sin cnlb :u-o, en los administrados en el momento 0, sobre la cantidad de leucocitos
inditiduors norrnlalcs sc produce una rcdHCci6n rapid, proton humanos circulantes (por mm') .
Efecto sobre la sintesis de citocinas Efecto sobre el sistema inmunitario

Sc It :t ticmostrado) in t irr yuc la sintcsis tic citocinas se inhibc por I .a azatioprina cs un inmunosupresor mtxicrado y consiguc una
la, omcentracioncs farmacoologltas \ fisiol6gicas Lie corticoste- rcduttioin discreta tarno del n amcro tic celulas 13 corno T tras el
roities, pero su tUnU6n SC atecta po)co . RcSUlta sorprencicnte que tratamicnto prolongado cell dosis 2- mg/kg/dia . farces que su
sc ha dcmostrado una mcnor produccion tic IL-I, 2, 3, 6 y Ifl, tt$t),uprinte tic forma especifica la actitidad dc las celulas asesi-
TNFu c IFN-p tras la administraci6n tic cstcroides in viva . Pucdcn nas N NK, mientras quo la innutnidad Immoral y la hipcrscnsibi-
estar implicatios ditcrsos mccanismos : I ) union a posiblcs clc- lidad rctardada no se atcctan con las closis titiles en clinica, a pe-
mentos que respondcn a glucocorticoides en la region pro)mtno)ra sar tic la mcnor respucsta frcntc a los mitoigcnos tic los linfocitos
tic ILLS genes tic las citocinas (: IL 4, 6 t 10 j ; 2) union directa, que obtenidos en pacierttes tratados con estc tarmaco .
antagonize a los factorcs actitadores tic la transcripci6n, Lie 11, 2,
IL-8 ~- TNFu, o 3) acclcraci6n tic la rotura del ARNrn Mofetil micofenolato
i,IL-I c 11 .-31 . Las principles consecucncias tic cstos procesos I .stc f :irnt :t0) sc dcsarr()Ilo'r para actuar de forma sclectita sobre la
son la inhibicicin tic la activaci6n tic las celulas T, coil al'ectacion trio final do la sirucsi, tic purinas, empleando unit tie utilizada
similar tic Ids celulas TH I t Ti 12, c inhibicicin tie] sistema mono- tic forma especifica por los linfocitos que proliferan tras un esti-
cito) ;''rnacro)t .i~ito) . mu1o antigenico . Por canto, cstc f3rmaco no inlube, a ditcrencia
tic los analogos tic los nucle6sidos, coma la azatioprina, las en-
Ciclofosfamida zimas tic reparaci6n tic ADN in sc incorpora comp analogos tal-
I .,t cick)hrsL11rrida pcrtcnerc, tumor ram el tk,r .imlsntil, :rl i;r- Uhc) sos tic las purinas al ADN . El micofenolato se hitiroliza cell ra-
tic tarm,tco)s innrtmcrm<xiuladoorc,, yuc atttian mcdiante Aquila pidcz in viva ell su mctabolito actito, cl acido micotenolico .
cicn conalcntc tic otras molccula .s . La ciclotostamicla no disponc
tic actitidad alquilantc propia, pero machos tic sus
metabolitos Efecto sobre el sistema inmunitario
son actit -c)s c coda una) tic cllos prcscnta dos sitios actitos yuc El In ico)tcn()lato) t)h)yuca las respucstas prolifcratitas tanto tic ]as
Pucdcn protocar enlaces cruzados entre las cadenas del ADN, celulas h coma) - t a (dosis yuc parecen carecer tic efccto sobre
intcrfirientlo coal la scparaci6n tic las mismas durance la repro- otros tipos celulares . Tambicn inhibe la glucosilacion tic las tno-
ducci6n . Su principal ctccto adverso es la toxicidad modular, clue leculas tic adhcrcncia implicadas en la tnotilidad tic los leucoci-
hacc obligatorio controlar la Icucopenia . tos sobre las celulas endotehales, lunitando la amplificaci6n tic
]as lesioncs inflamatorias .
Efecto sobre el sistema inmunitario
I a cirlofosfamida atecta funti .tntcntalmentc al ntirncro v funcion Metotrexato
tic Ions linfocitos, sc)hrc to)dor desPucs tic un tratamicnto con ba- 1-arc Lir - maco, analogo estructural del acido f6lico, bloquea las
jas dosis orales diaries, mientras que cl nunicro tic polimorfo- cias sitrtcticas dependicntes del acido t6lico fundamentales en la
nuclcares puedc perntancccr rclativamente constants . El trata- sintcsis del ADN .
micnto con dosis bajas orales pucdc afectar mas las respucstas
mediaclas por celulas c Cl tratamicnto con cmholadas intermi- Efecto sobre el sistema inmunitario
tcntcs atecta Inds la produccion tic anticucrpos . Tanto en hu Vario)s articulos dcstacaro)n la rcdutcicin tic la sintesis tic innw
manos comor en animates tic experimentaci6n, una cmbolada de n()globulin.ts, roll una notable disminuci6n tic todos los isotipos
baja closis ( 611(1 rng/tn=) dctcrmina la rcducci6n tic los lint' rci- tic las mismas a los 3 mcscs tic tratamicnto . No sc hall obscrva-
tos B, ntas yuc tie Ios T y, dentro tic cstos ultimos, atecta teas a do cambios constantes en los subtipos tic celulas -F ni a corto ni
los CD8 quo a Ios (11)4 ; ,in embargo, cuando se administran a largo plazo, iii tampoco cn la funcioin del sistema monoci-
dosis mas altas, sc atcctan todos It)F t1pos telularcs tic una forma to/macrotagico . Sin embargo, la inhibicicin tic la dihidrofolato
parecida . Los estudios experimcntales ban demostrado que este rcductasa implicada en la sintesis tic purinas hhcra adcnosina, un
ctccto diferencial cic la depleci()n tic (:D8 coil dosis bajas permits potcnte inhibidor tic los Icucocitos polimortonuclcarcs activa-
Cl aumcnto parad6jico tic algunas funciones controladas por LioS, to quo data al mctotrcxato tic capacidad antiinflamatoria .
CD8, coma la produccion tic anticucrpos . En humartos todavia Otros cfectos tic estc tarmaco sobre la infamacion pueden tenir
no esta claro si ]as dosis hajas tic ciclofostamida tienen la misma ntediados por su etecto inhibidor del metabolismo del acido ara-
importancia clinica . quid6nico, aunquc otras fltnciones antiinllamatorias, indicadas
( ;ono la ciclofoslatnida inflate tanto sobre la hrncion tic las por la rapida disrninuti(in tic los indices tic actitidad intlamato-
celulas I3 coma 1', resulta eficaz para controlar tanto las respucs- ria, coma la proteina C rcactiva f PCR) o la velocidad tic sedi-
tas inmunitarias mcdiadas por anticucrpos coma por celulas cn mcntaci(in eritrocitaria A'SG), disminuyen en periodos dema-
animates tic expcrimcntaci6n y en Ixunanos, por to yuc su utili siado cortos coma para dcberse a una firn66n sohrc la htncitm tic
dad principal cs en cl tratamicnto tic la entermctiad por anti- las Cclul .ts inmunitarias () la sintcsis tie innturn) lo)hulinas .
cucrpos y cn cl rechazo tic injcrtos .
Ciclosporina, tacrolimo (FK506) y rapamicina
Azatioprina Estcn tres farnlao)s tienen coruplicada, .utio)nrs s<rbrc la trans
Fstc tarm .tco, quo in viva se transforma con rapidez, mcdiante misicin tic senates a las celulas 1 t, 1)or canto), Sore su tiutcitin .
mccanisnuos no enzimiticos, en 6-ntercaptopurina, actua, tras su Todos sc uncn con un tipo tic protcinas citoplasmaticas Ideno-
tnetabolismo a acido tioinosinico, mcdiante la inhibicicin com- minadas inntunofilillas), con actitidad pcptidil prolil isomerasa
petitita del metabolistno tic las purinas e incorporandose al +rotanrtsa), a ]as yuc inhiben . Se picnsa que las inmunofilinas re-
ADN coma base talsa, tic forma yuc su etecto principal es sobre sultan cscnciales en la transmisi6n tic senates desde la superficic
la sintcsis tic ADN . A ditcrcncia tic la ciclotbstamida, clue rcsulta cclular hacia el micleo .
citot6xica, la azatioprina sc considera cltostatico, ya yuc solo La ciclosporina se line a una familia tic innumofilinas, las ci-
act6a sobre las celulas cn ditisi6n, consiguicndo un ctccto clofilinas, mientras yuc cl tacrolimo y la rapamicina sc ligan a
m :ixill)o cuando se administra poco dcspucs Lie 1111 estimulo an- las protein :ts yuc Linen FK. El complejo ciclosporina-ciclofilina
tigenico . El alopurinol, quo inhibc la cantina oxidasa, cuadri- actit,a a una fosfatasa tic scrina-ticonina dcnominada calcineuri-
plica la dosis eficaz tie azatioprina, tic forma quo cuando el na ; cl complejo rapamicina proteina ligadora tic FK active una
alopurinol resulta fundamental a Intel tlinico Icomo en cl tra- tie distinta . Tanto la ciclosporina coma cl tacrolimo inhiben
tamicnto tic la gotaj, sc debc rcciutir la dosis tic azatioprina cn las vies tic transduecicin tic scnales, que aumernan tic forma ca-
un 25%, ractcristica el calcio libre intracclular, inhibiendo la actitacion
Respuestas inmunitarias y nutricion
transcripcional de las citocinas v tic otros genes fundanlcntalcs Los paises porn tasorecidos a nivcl cconomico prcsctltatl
tic las celulas T. La rapamicina tic deficiCrlllaS nutricionalcs, junta con
para la prolitcracion v acttxidaJ una nlavor pres'alcncia
bloquea la prolitcraci(on tic las celulas T mccliantc tin mccanisnlo los sectorcs sociales cmpohrccidos tic Ios paises industrtali-
tic
distinto, la inhibition tic las vial tic transduccion dcpcndicntcs zadcls . Ademas, muchos indixiducls prescntan l1teraCicnles nu-
IL-2, quc tuncionan de forma indcpendicntc Lie la concentration tricicnrales sccundarias a otros crlfernlcciades, comer cancer,
tic los genes tic las citocinas netropatia cronica, qucmaduras, traumatismos multiples e in-
tic calcio, sin afcctar la transcription
tecci(lnes crconicas . Aunyuc result, paraclojico, tanto la obcsidad
C(ltllo una in,,cst:l cxccsisa sc asocian con una manor rcspucsta
Efecto sabre el sistema inmunitario inmunitaria .
La ciclosporina tierce tin potentc ctcct(( inhihitorio sabre las fl-
SO inicialcs
tic la proliteracion de las celulas T inducida par las Malnutrition e infection
St
reacciones mixtas tic lintclcitos, la concaxalina A o la fitohcma- I a intccci(n1 \ I,1 nldlnutricicin SC SUCIC11 agr:n ar cntre . Sin cm-
elutinina v adcmas actua sobt-e las celulas 11, inhibicndo las rcs- bargcl, 1 .1 malnutrition no atccta igual a todas ]as intcccioncs ; ell
11LrCStaS prolitcraisas c(lntrolaclas pclr antiglobldinas, sin modi algunos casos cl CHI-SO cs'oluti\o V cl dcsctllacc sc afecta do tornm
ficar las dctcrminadas par la cstinlulaci(in con Itpopcllisacaricios, ncgati\ a pclr la malnutrition, coma en la ncumonia, la diarrca. cl
tic antigenos pclr los nl()noci- .
sarampion V la tlllCl_CUlOSiS ; en otros casos i tctanos 1 cncclalitis
tamhicn sc atccta la prcscntaci()n
s iral i la atectacion es nlininla 1 en ott-as (gripe c intcccicon pot- cl
.
tos 1 . las celulas do Langerhans . En rcsumen, la ciclospowina atec-
ta principalmente a la, celulas - F, aunyuc se exticnde a otras cc- virus tic la ill n1xtnodefcicncia human, i cl elect(, cs m(xicrado .
lula, innumitarias . Se picnsa Clue cl tacrolim(~ actim lie una tilrnla Multiples tactorcs predisponcn al desarrollo tic intcccioncs
similar a la ciclosperr-ina, aunyuc se tine a una tnnlitnofilina dis cn cl pacicntc nralnutrido, incluido la mala hivicnc, la cclntami-
tinta. Sin embargo, la rapamicina tamhicn actita sobre celulas nacion del aqua c cl alinlcnto, la falta tic :(mocimiciltos nutri-
no hcnlatopoycticas, inhibicndo par cjcmplo la prolifcracilrl del o(m,lles \ sanitari((s, rl :uraltahctisnl() 1 . Cl l1 :IClnarlllint(( .
nlirsculo lisp vascular tras las Icsioncs pclr sonda con bal(in, ctcc
to que puedc resultar Litil para inlpcdir la recstcnosis tras la an- Tejidos linfoides
tic I ((s tcjid(,s lintilidcs rcstiltarl cspeci,llnlcntc s ulncrablrs :1 I((s
vioplastia . adenlas, este tarmaco inhibc la prcllitcracicin las
CICCILO» pcrniciclscls
tic 1:1 ntllnutrici(on . La nlagnitud s . `;rasedad
celulas T en fasts mas tardias Clue el tacrolimo o la ciclosporina,
tic filrma conjunta con estos tarma- tic la disfuncion lintoidc producida p(lr malnutricicin depende tic
par lo Clue puedc set- usado
tic prcllitcracicin cclular, la can-
cos o corno altcrnatixa a los mismos cn trios retractarios al tra- sarios factorcs, conlo la sclocidad
tic
tarllietlt(1 . tidad y vclocidad do la sintcsis protcica y la importancia
la nutricion del indisiduo cn las sias mctabolicas criticas .
Nlumcrosas crlzinlas inlplicacias cn los pr(lcesos inmtlnitarios lie
ccsitan tine, llicrro, vitamina 110 s. otros micrcnlutrientc, para
I/ RESPUESTAS INMUNITARIAS
podcr funcionar.
Y NUTRICION
La atl-ofia lintoidc es una caractcristicl mortilhogica llamati-
Dcsdc antigucl SC conocc la relation cntrc la nutricion y la rcsis- \a en la rnalruttricion . El tinlo cs tin barornctro sensible dcl CS
tencia a las intecciones mcdiante as(ciacion histo-ica entrc la pes- tado nutritional en nit1clS pequenos, t' se ha denominado a la
ts 1, cl hambrc, obscnaciones clinicas c datos cpidcnliol6gicos . marcada disminucion del tanlano y cl peso del misrm) en pa-
En general, las dcficicncias nutriciclnales Sc rclacionan coil alts cientcs malnutridos coma -timcctonlia nutricional, A niscl his_
racioncs cn la rcspucsta inmunitaria, con atcctacion fiulctanlcntal toleigico, la arquitectura lobulillar aparecc mar definida, con per
tic tic la misma: la innlunida(i mcdiada par celu- .
cinco aspectos dida do la ciclimitacic'ln corticcmudular s reduction cn cl nunlcro
tic ta-
las, la tiuuicin tagocitica, cl complcmcnto, Ios anticucrpos sccl-e- tic celulas linfoicics . Los c(n- ptisculos tic Hassall aunlcntan
torcs 1. la production Lie citocinas. La intranutricim se considc- rn :lrio mucstrul aspccto degencrativo, pudicndo llcgar a calci-
tic inmuncxicticicncia en todo cl nnmdo . hcarse . Sc ohscna atrofia cn ]as zonas pcrilrteriolarcs dc[ hazo
ra la causa m:is frccucntc
dcpcndicntcs tier until ell la zona paracortical de Ios gangglios
lintaticos .
Malnutrition calorico-proteica (MCP)

LA malnutrici(m nu(dcr,lda 'grass sc asocia :()rl una rcdlrccion
significatis -a cn I ., innwnidad mcdiacia pclr tcluhs, yuc sc tradu-
ce cn una ciisminucion del ninnero de linfocitos 1 tin
ntcnor cclcicntc 32 .3'1 . Los cxperinlcnt((s tic
tic las celulas T
c(rcultiV(1 LICt11LICStrarl una rcduccion en la asuda
disponihlc para las celulas B, con disnlinuci(Sn Lie la rcspucsta
Ciclosporina, tacrolimo y rapamicina tic
prolitcrtttsa trcnte a mitogcnos tic los linflcitos . La inmadurcz
]as celulas T circulantes se traduce en una manor actisidad de la
ciclosporina tacrolimo rapamicina
dcsoxinuclc()tidil transtcrasa leucocitaria . l'na nlcnor actividad
tic tinurlina puedc estar rclaci(1nada con las alteraciclnes en el nu-
secretion de linfocinas tic ]as cclulas T. Tanlhien se observa una nic-
T tncrcl l la actis idad
(IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, -o
GM-CSF, IFN-,,) nor produccicin de IgA secretor cn rcspucsta a los antigcnos tic
lacunas ti-ccuentes, gtic puedc contribuir a la mas'clr incidcncia
expresidn del tic intcccioncs nlucosas .
receptor de IL-2 La tagocitosis tamhicn sc atecta par la NICP. Disminuve la
tic \arias prom nas
opsonizacicon, solve todo par la disminucion
inhibition de la .
del complcmcnto: (',3, (: ; 1 factcn- B. Aunyue la capacidad Lie
respuesta frente a IL-2
ingevir micr(xrrganismos esti intact, en la ;1\1('I~ se alter, la ca
pacidad tic Ills tagocitos tic dcstruir I(u en'g :urismos intracelularcs .
Fig. 22 .2 . Efectos diferentes de las inmunofilinas ciclosporina, tic cicrtas citocinas, coma
tacrolimo y rapamicina sobre la actividad de las citocinas . Tambien sc reduce la production
II .-2 y I'\F .
Subtipos de linfocitos Obesidad e ingesta excesiva de nutrientes

Los sujctos animalcs ()hc,,s n1ucstran ahcrati(>ncs ell \arias res-
puestau innTtulitarias, intluitla la citotosicidad, la acti\idad NK\
la capacidad dc los fagocitos do nratar las bacterias los h(nlgos
porcentaje 50
ingcridos . Fstas altcracioncs innlttnologicas sc pucticn producir
40 pot- las modificaci(mes en los ni\cles de cicrtos micronutriclltes,
lipidos \ horn,onas .
30 La administracion do una cantidad modcrada do cicrtos nu-
trientes fllcilita cictcrminatios aspcctos dc las respuestas innut-
20 -
nitarias, sohrc todo la innlunidad ntcdiada por cclulas . Estos
10 nutricntcs s(n) la \itanlina F:, la sitamina A, cl cint \ cl sclcnio .
Sin embargo, ell la 111 :1\oria dc los casos, existe tin limits tic in-
0 gcsta maximo por encin,a c1cl cual sc altcran las rcspucstas
CD4 C1),~ in111unitarias .
[_-]bien alimentados M malnutridos Implicaciones clinicas

Sc 11 :,11 ticscrito nuc\as iuniIIlIidadcs de itttcr\snti()n nutricional
para la prc\cnci(in tant(> hrimaria como sccundaria en grupos tic
Fig . 22 .3 . Subtipos de linfocitos en los ninos con malnutricion alto ricsgo . Los pacicntcs hospitalvados malnutridos prcsentan
calorico-proteica frente a controles bien alimentados . (De Chandra
RK, Clin Exp Immunol 1983 ;51 :126-131, con autorizacion .) nla\or ricsgo dc it,tcccioncs op(~rtunistas complit:uias, purr las
6Grnutlas do afnlentacion cnriquccidas ell nutricntcs cstimulan
la innlunidad y rcduccn cl ricsgo dc complicaciones, como sep-
sis \ mala curaci(Sn tic las 1lcridas . En Itu ancian()s, una catisa do
enfcrnlcdad fi-ccucntc cs la inlccci()n rcspiratoria y la adnlinistra-
ci()Il tic una cantidad m(xicrada de nlicrontitricntcs suplen,cnta
rios n,cjoran ]as rcspucstas innunlitarias 1 . rcduccn la incidcncia do
infcccioncs respiratorias \ cl use do antibiriticru . Adcn, s, las rcs-
pucstas innlunitarias pos\acunaci(i11 son n,ejorcs ell los pacicntcs
La 11t,lnutrici(in tamhicn atccta los mccanismos dc la innur- a ION yuc se atiministran NUI)IC111entos nutrici(males quc en ION
nidad innata . La produccion dc IiSO/inla disn,inu\e discrcta- contr(11cs no tratatios .
tnente . En IOS sujetos 111.1Inuthdos se mlen m :is bacterias a las cc
lulas cllitcliales 1 . sc ahcra la curaci(in tic las lmidas . Existcn pocos
datos acerca tic la calidad 1 . la cantidad tic moctl producido ell c a- SIDA
sos do ,\i(T.
FI \irus do 1,1 i11nttu,odcficicnt1 .1 ilun1a11a i\ IH tausa tili) .A s sc
Nutrientes individuales transmits por \ is sexual, ell sangre o hcnloderit -ados , por \ia
Sc It1 dcnl-trad(i .1111p1iam1cntc cl importantc cfccto tic la dcpri- pcrinatal . Exisren dos \ariantes fundamcmalcs, cl VIH-I 1 . cl
% .1ti(H) tic r - itt ; s()1,rc la', rcshucstas innnlnitarias . Sc I1r(xlttcc una VIH-2 . LI VIH-2 cs endcmico ell Africa dcl cstc \ parsec scr
disnlinucitnl en 1,1 I,ipcrscnsihilidad cutinca do tip( 1 retardado, r11CnOS patogenico .
disn,inu\c11 I(1s cocicntes ( :1)4'/ ('I)S' 1. se obscr\a disfitncion tic M :is dcl 80'%~ tic ]as personas inlcctadas por cl VIH \i\en en
las cclttlas T. Un dato sorprendcnte \ patogn(aminico dc la de- paises en \has dc ticsarrollo y sc suck discn,inar por contacto
ficicncia dc cint cs la reducci()n tic 1,1 acti\idad tic la tinudina se sexual f 711'%, vaginal ; 10'"x( anal i . La ()rganizacion 4lundial do la
rica, tin nonopolipeptido quc conticnc chic conlo parts integral Salad iOi\1S'i cstinla quc, ell cl ano 2000, habr:i tin total acu-
dc su n1olecula . nlulado dc infcctatios dc 30 milloncs, till 99°6 do los CtiACS csta-
FI bicr-tro cs till arena do dohlc filo, \a yuc la nr,1\(1r parts tic r n ell paices en cicsarrollo, 1 . cada ano moriran 2 milloncs do
los microorganisnuls la ncccsitan pa ra crcccr t . las cniimas personas por SIDA .
dcpcntlicntcs dc hicrr(i rcsultan titntianlcntalcs en ]as fllntl(1n('N
tic los tagocitos 1 . los linfocitos, tic mod( yuc la dcficicncia tic El virus
hicrro se asocia con una menor capacidad tic ION neutr(')hlos para F.I VII I cs till \- irus ARN do cadcna dohlc, dc 1011-120 11111 do
chminar a las bactcrias y los bongos, 1111 .1 mcnor rcspucsta linfo- di nlctro (fig. 2? .4) . Su cstructura gcnetica basica consta dc gc-
citari .1 a los mit(igenos V los alltigc11os V Ac1-acion tic la fitncidn nes ttnrl (protcina del core), pal (polin,crasa/transcriptasa in-
dc las cclulas Nh . \crsa} , rttr (protcinas dc la cubicrta ; . ()tros genes adicionales
EI prlr'uio ,. cl cobrr tamhicn rcsultan esenciales en las rcs- rcgulan la sintcsis do ]as protcinas \- iralss . El antigcno ( :D4 cs
pucstas ill n111nitarias . Una rccicntc obscrvacion indica quc los cl receptor dcl virus 1. aparecc n en los linfocitos I (a)4' 1 . en cc-
\irus pucden mutar 1 . mostrv' nla\or \irulencia en I(1S pacicntes lulas do cstirpc monocito/macrofagica . La gp120 \iral se lip
n1alntttridos a las quc intcctan . LOS \irus ( ;oxsackic recupcrados al ( :I)4, pcro los corrcccptorcs de Ias quin,iocinas cstan in1-
do ratoncs con dcficicncia do sclcnio causaban tin ma\or danr, plicados en la consiguiente fusion c internaliraci(in mediadas
nliotardico \ sc rcconocicron scis ditcrcncias ell los 11udc(1ti por I;I'41 .
dos entre ]a% cepas tic \irus i\irulcntOS introducidrls en los ani-
malcs \ lac ccpas rccupcradas ell I((s pacicntcs coil ticlicicilcia Disfuncion inmunitaria
do sclcnio . tic hr((dutc 1111 .1 gr:t11 disti111cion inrmmitaria, coil (Icprcsi(')tl ell
La CietlciClICla do ritrtmiua A altcra la cstructura cpitchal, meth() dc tin ambicntc tic acti\acion inmtinitaria, quc dcri\:t tic
producicndo nlctaplasia \ una mayor union dc [as bactcrias . I(1s elcctos directos tic] VI I I \ dc la ticlllscilln \ alteraci(in Iiu1-
Sc obscr\a unit rcducti(in en el nunlcro tic cicrtos subtiPos cional do las cclulas T (l)4 - a I(, Largo dcl ticnlpo, yuc constitu
linfocitarios \ do ]as respucstas frcntc a mitogenos . Las deli \c la Atcraci(in primaria . No se sabc Hen como dcstru\c el VIH
cicncias tic 1 " itamiua 13, \ fidatu rcduccn la inn111nidad nlcdia- a sus cclulas diana, aunquc SC I,an propucst(1 di\ersos ntecanis-
da por cclulas, sohrc todo las rcspucstas prolifcrati\as do los mos, induida la acumulacion dc ARN \ A1)N 11(1 imcgrado ell cl
linfocitos . citoplasnra cslular \ la union intracchdar tic ( :1)4 \ gp 1 2f1 . Las cc
SIDA 297
Virus de la inmudeficiencia humana y ski ciclo vital
gp12o' .
proteina transcriptasa
transmembrana reversal
.. v
gp41 °
internalizaci6n y perdida
de la cubierta
rlt-):' Y-
nn , activation
integration al celular procesamiento y
proteina del bicapa genorna del transporte del ARN
huesped lipidica huesped
proteina de
ARN del VIH-1 ''Jfv'i1'ff~Ifvl'l'iS
la matriz
de cadena unica p17u , y genoma del provirus
huesped del VIH-1 transcripci6n
proviral
Fig. 22 .4 . Despues de perder ski cubierta, la transcripci6n inversa estructurales . Se producers virus VIH libres mediante gemacion
del ARN viral determina la production de ADN de doble cadena, viral a partir de las celulas del huesped, tras to cual se producers
que se inserta en el genoma del huesped en forma de provirus nuevas particulas de virus maduro mediante la rotura interna de
del VIH gracias a una enzima de tipo integrasa codificada por el una gran proteina precursora para liberar las pecluenas proteinas
virus. La activaci6n celular determina la transcription y production del core .
del ARNm viral, con la production y reunion de las proteinas
lulas intcctatias sc pucdcn unir con ()tras no inlcctadas a traVes tic illdcl)endiclltCS tic las CclUlas l, ). t:uttbiell auntCnt;u) IOS atrtout-
citlaces ( : l) 4- gpi 2t1, con tirrmacion tic sincitios v celulas multi ticuerPos N- los inntullOCOntl)lejos .
nuclcadas . El q) 120 unidO a la sul)Crficic do las celulas T ('I)4' 1Ars rrt()dcl()S tic[ Virus en plasma y tic rcspucsta tic IaS Celu-
nu intcctadas tall)bien la', ConViCrtc cn Vulllcral)Ics a la Cit(xoxi- las'1' ( 1)+' frentc al tratamicnto anti\ it. al indican que la scnti-
cidad mctiiatia por celulas dcpcndicntc dc anticucrpos, micntras Vida media del Virus V las Cclulas infectadas en la circulation cs
que las celulas intcctadas pucdcn scr climinadas p(>r las celulas T tic
mcnor 2 dins . Sc libcran 10°-10"' Virus tic ]as celulas infcC-
citoto\icas cspecificas para gp120. Las proteinas del VIH puc- .
tadas s cacia dia se inlectan V nuteren kin ntimero similar tic ce-
dctt contportarsc Como supcranti;-cnos, to yuc tictermina una lulas llucVas .
antplia Cspallsi<in \ una del)Ieci(')it tnasiVa tic las celulas . Adentas,
cl VIH puctc inducir ap()ptosis tic ]as celulas -I' V la gcnrtci(in Historia natural
tic los Virus puctic pro\ocar kill cicbilitamicnt(r de I.t mcntbrana [ .a intccci()n hnnicra por VIH sc puctic asociar con una cntcr
con la ConaiguicntC lisis . mcclad tr,Ursit((rra harrcida a una fiCI)rC glandular, con ntalcstar,
El cspcctro tic la disfunci('m inntunitaria sc caractcriza p((r la d()lores nuISCUlurcs, tUlt1CIaCC1()n tic los ganglion lintaticos, dolor
dcplccion tic los lintocitos T (:1)4' V una mcnor rcspttcsta trcn- tic garganta v exantcma . Sc produce una cIcpIcci()n transitoria tic
tc .a los antigenos, ntitogcnos, alo:utti ,cnos V anticucrpos anti- los lliVClcs tic celulas T (1)4' en la peritcria, con cxpansi6n tic ]as
C1)3, Colt una ntcn()r pr()ducciint tic I1 .-2 V otras iltcracioncs ell Cclulas T ( :1)8' V aumcnto tic IoS lliVelcs plasntdticos tic VIH
la l)roduccil>n de Cit()Cillas . AI final, SC piCrdcn las rcSpucstts do (firl . 22 .5) . En 2 a 6 scntanas aparcccn anticucrpos frenic a las
las celulas T CitotOxicas cspccificas para cl VIH V algunas titncio- tic
pr(rtcinas del core V la superficic mcdiantc estudios tic inmu-
nes tic ]as celulas prcscntatioras tic antigcno . Aumcntan las Cclu- llocnsdVO cnzimatico . SC produce una ittlccci6nt Cl-(mica sin ell-
las f (1)S' acti)°adas c inactiVas, Ios niVclcs de X32 inicr(rgl()buli- tcrntcd.ttl, IM -0 kin 33"i( tic los pacicntcs prcsCntall tumctacci(>ll tic
na ) . neoptcrina cn sucro, la acti\acilm policlonal tic las celulas ll, I((s gallgli(rs lintatic((s. Cll 50''i' tic los pacicntcs infectados dc-
sicndo diCItas celulas K rctraCtarias a los actiV:ttiorCS do CCl(llas h s,Ur(dlall SIDA en y 10 aii()s .
"munodeficiencia secundaria
Fat taws postcriores do la infecci6n, 1,c produccn sintonaas ccras csofagicas . Los protoz(u)s 1 crVptosporidirnrr t. microsp()ri
con%tltucionalc% Incspeclflcos, como ochre, sudoraci6n noctur- diosl son los pat()genos que con mas tircuencia se aislan cn I()1,
na, diarrea a pcrdida de peso, junto con cntermcdatics -meno- pacientes con diarrea y pcrdida tic peso iaie . ??.b), aunquc tam-
rcs .., quC afectan ,()hrc t()do a la picl y las mucosas, cntre las que hicn se pucden cncontrar hactcrias entcricas c()nao Salmonr11a y.
1,c inclu\cn la candidiasis oral 1lntlguct !, Cl herpes, las Infcccloncs t .'a nr pyloha rtcr .
anogcnitales rccidicantes por herpes simple y . disersas inteccio- Las conaplicaciones ncur()I(ipgicas del Sll)A sc deben al &c-
nes cutancas . Estas cntcrincdadcs suclen anteccdcr al dcsarrollo to directo por VI H, a intecci()ncs oportunistas o linfbma . l a dc-
do intecci()ncs turnorcs oportunistas gr,ncs, que c(nlstituacn cl mencia rclacionada coil cl SI l):\ atectaha antes al 10-40% do los
SI1)A cuando cl recucnto tic cclulas T ('1)4' e1, interior a 200/al pacientes con naanitestacionc% do SIDA, pero la utilizaci6n do
>Z . .S1 . iratamicnt()s antisirales 111.11, clicaCCS 11 .1 reducida 1,u incidencia .
El sarcoma do I;aposi, un tumor inultit6cal originado en las tamhicn se produce atectaci(m (1c la nacdul,a espinal V ncuropa-
celulas cndotchalcs i_~q . ii.b), e1, el nt.is trccuente y sucle afectar tia ilcriferica . La tosoplasmosis, una infcccion por prot()z0(n,
anyliarnentc a la picl, 1,11, mucosas, [as aisccras (intcstino a . pul- produce quisics ccrebrales \ deficit ncurologico i,l~f. i2A .
moncsi y I()1, ganglion lintaticos . La infccci6n por virus herpes CrYlrtricewcus neo/in-mans e1, un laongo clue produce meningitis .
lulnlan() 8 NIMS) 1,c asocia con la aparici6n do tunaores . El citontcgal()s iron pucdc pr()(iucir intlamaci(m rrtiniana, dcl en-
Tamhicn 1,c I)ucdcn pr()ducir linfmaas tic cclulas 13, yuc atcctan cctalo t. do la nacciula espinal, .1si como tic las raises nersiosas, y .
JO
al cncctalo, .11 tuber digcstiso y a la nacdula osea . cl polionaacirus (virus infccta a los ofg(nlcndrocitos del en-
La mayor parte do la% inteccioncs oportunistas 1,c pr(Klucen cctalo, determinando una enfcrnacdad dcsnaiclinizante rapida-
por reactitaci()n de organislnos latcntes en cl hucsped y, en :tl- mcnte mortal, la Icucocncctalopatia multiti)cal progrcsica,
gunos cas()s, por organismos ubicuos a Ion (luc 1,c csta cxpuesto
continuanacntc . Rcsulta diticil diagnosticarlos 1, cl tratamicnto Tratannientos antivirales
suck suprimirlos en lugar tic crradicarlos, sicndo trecucntcs las re- I i) I')S_ , -mt,rii() la wiliia :i(na de ziclovudina IAZhi como
cidicas, I() que liacc necesari() un tratalniento continuado o do I pmtxr do I(, nu,1 :widos inhibidor de la transcrip-
mantenimicnto con tarmac()% no eXcnt(n do clectos sccundarios . tasa insrrsa i, Nit 11, del inglcs nurlcosidt anab)vui rcrcrsi trans-
Se suclen afectar trcs sistcmas organic()% hlndanacntallnente : rriptasc inhibituri en cl tratamicnto do la intecci6n por VIH .
cl sistenaa rcspiratorio, cl who digestito y el sistcnaa nenioso . 1)esde entonccs se ban producido notables asances, con cl tic-
Es trccucntc la ncunaonia, causada cn la manor parts do los casos sarrollo do otros \RTI v tamhicn do inhihidores do la trans-
por Pricurrtoiwts car -inrr ??.b), aunquc tamhicn 1,c produ- criptasa imersa no nucle(isid()s i NNRTI ) c inhibidorcs do las
cen inteccioncs bactcrianas, por Jlrcnlreti 1.crium trsbe rculosis, o protcasas 1 '? .4 1 .
por h()ng()s . La intecci6n por candida suclc producir dificultad cn la mon()tcrapia con Ad()\ udina cn pacientes coil critcrincdad
la dcgluciain, pero tamhicn citonlegalMirus puede I)r(aiucir ill- atanzada reduce la naortalidad a c()rto plate) 1, , la progrcsi(m (1c la
Historia natural del VIH
recuento de 1 .200
linfocitos T CD4'
(celulas/mm')
1,100 sindrome agudo por VIH
1 .000 diseminacion extensa del virus 100
siembra de los 6rganos linfoides
viremia plasmatica
900 Icopias de
ARNiml x 10')
800 latencia clinica
75 0_e
700
600
500 50
400
300
25
200
100
0 0
4 5 6 7 8 9 10 11
anon
Fig. 22 .5 . Curso tipico de la infeccion por VIH, por gentileza del Dr . A . S . Fauci, IModificado con autorizacidn de Pantaleo G, Graziosi C,
N Engl J Med 1993 ;328:327-35 .)
SIDA
cnternledad . En las fasts iniciales dc la inteccicin, se obticnc un proteasas consiguc prometedores electos antivirales, adcnlis de
beneticio clinico escaso v transitorio, sin mejorar Ia supcrsi\encia . un aunlento inapresionante a corto plazo Lie ]as cifi-as dc cclulas
Por eso se emplcan conlbinaciones dc dos o mas farnlacos, para T CI)4', que puede SCI. util a ni\el cluaico .
tratar Lie aunlentar la eficacia por los cfectos sinergistas o aditia os TOxlaaia no csta claro cuando sc debt cnlpczar cl tratimien
de los naismos, tratando al ticmpo dc retrasar la aparicicin dc re to, aunque la mayoria dc los medicos actuan cnanlio las cifras dc
sistencias al disminuir la cclocidad de aparicicin dc mutaciones ( .D4 oscilan rcpctidamcnte entrc 200 \ . 400,r 1111 1 . en todos los
del gen R't o tratando dc conterir mutaciones Lluc pucdcn re- pacicntcs sintonlaticos . Los ni\cles dc ARN del ~'IH cn sucro
lertir las resistencias o conseguir virus menos conlpctcntes . La tambicn influvcn sobre esta dccisicin . El CoStC incluso de Is 1110
combinaci6n dc dos NRTI reduce la \clocidad dc pro~grcsic ;n .1 noterapia rcsulta prolaibitis o para la mayor parte de los paiscs cn
SIDA a . la mucrtc en un 409) mas dc I a ; anos comparada con desarrollo . Como hasta el nlonlento no Sc disponc dc cacuna ni
la n1onotcrapia . Las combinacioncs dc NRTI c inhihidorcs dc dc trattmicnto curati\o, nuestra principal arnla cn la actualidad
.
las protcasas tambicn ban denlostrado scr wiles a nip cl clinico . La cs Li prca cnci6n mcdiantc education sanitaria a control dc la in
conabinacion de multiples NRC1, NNRTl c inhibidorcs de Ix-, Iccci~in .
Fig . 22 .8. Caracteristicas frecuentes del SIDA . 1) Multiples 4) Tomografia computadorizada (TC) del craneo de un paciente
lesiones de sarcoma de Kaposi en el torax y abdomen . con toxoplasmosis cerebral . El paciente tenia antecedentes
2) Radiografia de torax de un paciente con neumonia por de convulsiones y debilidad del brazo y pierna izquierdos . La
Pneumocystis carinii, con un patron interstitial bilateral . 3) Biopsia inyeccion de contraste demostro presencia de una lesion anillada
del intestino delgado de un paciente con diarrea por que se reforzaba con contraste en el hemisferio derecho, rodeada
Cryptosporidium, que muestra formas intermedias de de edema (area oscura) .
criptosporidios (pequenos puntos rosas) en la superficie mucosa .
~Por que son inmunosupresores los farmacos Suponiendo que se pudiera transfectar las celulas
antimitoticos? con nucleotidos sin sentido combinados con el
ARNm de las proteinas reguladoras del VIH, Zque
4Esperaria que los efectos de la ciclosporina y la
celulas emplearia como diana para conseguir el
rapamicina fueran aditivos, no aditivos o sinergistas?
maximo beneficio para el paciente?
0 Si fuera dirigente de un pais en vias de desarrollo con
~Que nutrientes consiguen mejorar la inmunidad,
un presupuesto limitado, Zcuales serian sus
administrados en pequenas cantidades?
prioridades de gasto para reducir las enfermedades
infecciosas? 4Cuales son los cambios mas habituales en el
sistema inmunitario en situaciones de malnutricion
~Cuales son las consecuencias de las rapidas
calorico-proteica?
mutaciones de los virus ARN como el VIH?
0 Si Listed cuidara de pacientes criticos y ancianos,
que estrategia nutricional podria mejorar su salud y
reducir el riesgo de infecciones?
Chandra RK led) Nutrition and Immunology St John's, NF, Canada Gershwin ME, Beach RS, Hurley LS Nutrition and Immunity. New Yorl
ARTS Biomedical : 1992 Academic Press; 1984
Chandra RK Nutrition, immunity and infection Proc Natl Acad So USA
1996,93,14304-307 .
Chandra RK Graying of the immune system Cr :-I supplements
improve immunity m the elderly? JAMA 199 ', 277 1n98-99,
Hiperse nsibilidad de tipo I 23
En los individuos atopicos/alergicos se produce IgE tras el Los estudios epidemiologicos en grupos familiares,
contacto con cantidades muy pequenas de alergenos especialmente los de concordancia entre gemelos, han
ambientales inocuos (polen, escarnas de origen animal o demostrado que la produccion de IgE es debida a una
acaros domesticosl . predisposicion genetica a la induccion de respuestas
Las IgE se unen a los mastocitos a traves de receptores inmunitarias cle tipo TH2/IL-4 ante la presencia de alergenos.
especificos (FCt :RI) . La interaccion entre las IgE fijadas a los Los factores ambientales (grado de exposicion al alergeno,
mastocitos y el alergeno induce la liberacion de los infecciones viricas o contaminacion ambiental) modifican y
mediadores que contiene el mastocito (autacoides, citocinas), determinan la intensidad de respuestas de IgE y de sintomas
que son los que clan lugar a los sintomas clinicos de la alergia . clinicos .
Algunos ejemplos tipicos de reacciones alergicas son la " Ell origen evolutivo de la IgE puede estar relacionado
fiebre del heno, el asma, el eccema atopico, la alergia a los con la defensa frente a los helmintos parasitos. Su
farmacos y la anafilaxis . Entre los tratamientos para estas produccion como respuesta a los alergenos da lugar a
reacciones se encuentran los antihistaminicos, los reacciones alergicas, que se pueden considerar un
broncodilatadores, la adrenalina, los corticosteroides y la lamentable efecto secundario de la activiclad normal de estas
inmunoterapia especifica . moleculas .
I I tcrrninu hipcrsensibilidad SC apIICd ;t ht's situacio)nrs cn la, yuc llamatoria a,, uda, yuc da lug;tr a Suu(ntas Co)nto CI asnm () Lt rinitis.
SC prordtICC un ;t respuesta inmunitaria atlaplatna esagcracla t, in Las rcac :ioncs tic ItilurSCnsibilidatf tic til)() 11, o) cit(no\iCa
adccuada . Las reacciones tic hipcrSCnsibilidad Son COnuCCUCncia del dcpcntjicnte dc anticuerpos, sc prOdUCen :uando un Ah, -'Cnc-
m,11 :()trtp()rt .utticnto dc rcspucstts innntnitarias normalmcntc bc- ralrncntC IvG, Sc unc a A, propio)s o) ajcno s situados SubrC Su
. perljcics :clularcs, :on la Cortsit:uientc Artisa :ion tic Icos tagocitos,
ncfiiioosas, c a cC :cs I1Cg;ut a prMoc;u - rcacciuncs inflamaro)rias \ Ic-
si(ntes tisulares . Estu rea:tio)ncs puckIen set proaftrCidJs 1101- tntt- LIS celulas aSCSinas o) la lists tnrtilada pur CI C0ntplentcnto)
Jtors .lg; los agcntes con :apa Jdad pact pro\oCar hipCrSCnsibilid;tl is, cal, . 24, . Las rcaccio)ncs tic luhCrscnsibilidad dc tipor III apa-
>nn dilcrctucs en Cada intjn iduo . I _ ;t IlipCI-sClINillilitiad 110 SC 111,111i rcccn cuando sc prudu:Cn grantics cantidatics de inntuno)corn-
fiesta tras la prinicra cslxnicion it :\g, Sino title suclc apareccr tras plcjos o cuando cl sistCma reticulocndutclial no es capaz tie Cli-
un ContaCto posterior . ( ox)ntbs \ bell oiCsCrihiCn)n :uMro) reaccio- ntin ;tr loo quc hat a prCSCntCS . I() (]Lie da I agar a reacciones dcl tipo
ncs tic hipcrscnsibilidad I tipos 1, 11, I I l N 1\ l, pcro cn algunas oca- tic la cnlcrmrtiad del sucro i s. cap . 25 ) . I as manitcstaciuncs nras
Sioncs en la practica estas catcgurias se superponen unas coil otras. gra\cs de la hipersensibilidad dc tip() IV o) hipcrscnsibilidad tie
Los trcs printcros tipo )s tic rcaccioin cstan mctiiatlos por anticucrpos; tipo) rctartfado i HTR I w produccn Si algun()s antigc nos i p. cj ., Ion
. tic los ha :ilus dc la tubcrculosis) gUCtl;ut atrapado. en IOS mau'0-
ell CI Warto) tipo Intel icnCn hts :ClUla', T s lox nlaCroit .t,os.
I-ts rcacci(nCS 11C IIi)CrSCnSihiIidad do tip() 1 Linntccliatai sc tagos \ It() puCCiCn set destruidOS . (onto Co)n"CLUC11Cia SC produ
lv-ordu :Cn :u :tndo SC dCSCnC .tdcna un ;t rCShucata do IgE. contra :C una Cstirrtttlacion tic LIN CCIUIaS l, title prOdu:cn CitOcinaS me
;tgcntcs ambientales inocuos, como cl polen, Ion .team)" del pins() diatioras tic una antplia ganta tic fcnoimcnos inflamau)rio)s . ()trots
tiomcsticu o les cscarnas cutancas dc animalcS . La consiguiente li aspcctos tic ] .is rcaccio)ncs H'I R son ci rccltazo do trasplantcs \ la
bcraci(m dc mctiiaclorcs con actin idad farmacologi :;t por parte tic ticrnruitis alert ica por contacto (s . cap. 26 . Los cuatro tip(» tic rc
lus ntusto)ciros Scnsibilizados pon laS lgF prodUCC una rcaccion in- aCCioncs tic ItipcrscnSibilidad Sc rcsumcn en la J aurri 2.,. 1 i.
Resumen: Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad
tipo I tipo 11 tipo III tip0 IV
al%" r;~err- antigeno (1e a siip(rrticic celular dcy;(aito u ;e

nntunu I
complejos -_
;,
celula f, C`
~', dianal
go - *
efecto cltotoxlco
-if ItI~-' . . ~.f0?I
vaso
desgranulacion de los mastocitos I sin meo ad ; : - ') sanguineo
y liberacion de mediadores per el complemento macrofago activado
Fig. 23 .1 . Existen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad. produce on deposito de inmunocomplejos sobre los tejidos .
Tipo I : Los mastocitos se unen a las IgE mediante sun receptores A continuacion, se activa el complemento y los
de Fc Cuando se produce la exposicion al Ag las IgE se polimorfonucleares son atraidos hacia el lugar en donde se ha
entrecruzan, induciendo la desgranulacion y la liberacion de los producido dicho deposito, provocando lesiones tisulares e
mediadores que provocan las reacciones alergicas . Tipo 11 : Los Ab inflamacion . Tipo IV : Las celulas T sensibilizadas previamente por
son especificos de Ag de las celulas del propio individuo (celulas un Ag liberan linfocinas cuando son expuestas de nuevo al mismo
diana) o de Ag ajenos, como eritrocitos transfundidos. Esto puede antigeno . Estas citocinas provocan reacciones inflamatorias y
provocar efectos citotoxicos por parte de las celulas asesinas o la activan y atraen a los macrofagos, que a su vez liberan man
lisis mediada por el complemento. Tipo III: En primer lugar se mediadores inflamatorias.
Hipersensibilidad de tipo I
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA DE TWO I cxtrajcron suero dc Kiistncr i quC era alergico al pcscado l to in-
scctaron cn la picl dc Prausnitz. AI imccrar m;is tardc uuigcnos dc
La hiperscnsibilidai de tipo I sc caracteriza por una reacci(in alcr- pescado en la region scnsihilizada, SC prOClujo innae(iiaGU»cntC una
(,ica i, .hq . 23 .21 clue aparece innaediatanicntc despucs Lie la cxpo- reaccion de hinchazon s critcma. ( Esic cxpcriincttto cs parccid(r a
sici(in a un antigcno, quc se dcnornina alergeno . El tcrnaino alcr la prucha cic anafilaxis cutanca pasis a I A(a' J, quc se utiliza para de-
gia file aCUiaado cn 1900 por Von fircluct, significa ,rcactiviciacl tectar la produccion de IgE: cn anintalcs de cxperimcntaciom.h
an<ina,ala del huespeci ante cl C(ntacto coil Lill , as PraUSnllL Kiistncr i,nrl,usierOn la cxistcncia dC una <" rcagina ato-
Lie I(n in(lici(iuO, alcr,,icos. Unos -1 anos nals
habia silo expuesto pros- iantcntc . Von PirquCt no CstabICCi() li- pica- en Cl SuerO
mitacion aleuna accrca del tipo dc rcspucsta innttrnitaria clue Sc tardc, Ishizaka \ coos . aislaron csta , rcagina ito pica ,, y dcntostrtron
produce cn cl Itucspe(i . I.a asociaci(')ii entre , .alergia- c hipcrscn- quc se trataba (3,c una rnr0a iIASC cic inntunoglc(hulina, la IgE.
Sihilidad (3,e tipO I Cs 111
.1', FCCICntC .
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
Atopia : un termino muy amplio clue abarca se producen tras la estimulacion de los mastocitos
el asma, los eccemas, la fiebre del heno sensibilizados con IgE por pane del alergeno
y la alergia a los alimentos Las rracci~ncs -u .actcrmicts dc la laihcrsrnsibilidad dc tih() I sc
El tcrmino atopia- tire utfizadO por printcra ccz en 1923, por Ill OdUCCn COntO C(H1SCLUCIlCid do la Csrintttladon CspCCtfca cic lus
(cxa \- ( cx(kc para cicscribir las prcscntaiioncs clinicas dc ]as mastocitos scnsihilizaclos con IgE por parte de Lilt alergeno .
rcaicicates Cic hipcrscrtsibiliciad (3,c tipo I, entre I;ts clue se en- Los mastocitos libcran ntcdiadotrcs coil acti\iciad tarmacolcigica
CuCntran cl asma, los eccemas, la fichre del heno, la urticaria s las quc clan lugar a las rcspucst:as inflantatorias tipicas Lie cstas rcac
alergias a los alirrcntos . Estos lenointcnos se suelcn prodUCir en clones de hipcrsensihiliciad i /irf. 2,;.31.
indisjduos con anteccdcntes tamiliarcs do cstos trastornos o do Recicntctncntc sc han 11c\-ado a cabo importatnes expcri-
Line
otros sintilarcs ; acicrnas, cstos pacicrites mucstran rcaccioncs cu- mentos Clue Iran denlOSCr'ad0 en Cl proccso de actis-acion dc
Lie k>S masarCitos medi ;uio por It E- sc libcran tarnbicn diccrsas Ci
tancas innacdiatas dc hinchazon y critcma tras la inycCcion
alergeno', anibientales Cctnnutes. tocirms multifunci(nales . IL-3, c It. -4 pucden cjercer importan-
1 lace va ntttcho ticntpo quc se sugirio clue ill anafilaxis cic los tes CfCCtos autOCrinos sobre el propio mastocito \', ell colabora-
anintalcs, cicscubicrta por Porticr y Richct en 1902, cstaha rcla- ejon con (atlas citocinas, pucden facilitar la produccicin do IgE
ciOnacfa con la fichre dcl heno ~' cl asma dc los scrcs hunranos, por parts dc ]as celulas B . Adcmas, cxistcn dis crsas citocinas, en-
pero tanthicn se obscrxci quC mientras clue cl 90 9 0 dc los aninta- trc las quC SC CncuCruran IL-5 v los productos do las fantilias gc-
lcs prodUcian antiCUerpos precipitantes tras la inscccion de pro- nicas Cic IL-8 c IL 9, Clue pucden scr intportantes cn los procc-
tcinas o toxinas ajcnas, solantcntC Lin 10-20% do la poblaci(in Ini- sos quinti(aniCtiCOS V en la actixacioin do las celulas inflarnatorias cn
rnana clueciaba sensibilizacla tras la exposicion a un alergeno la zona do la reaccjon alcrgica . Sin embargo, no has quc olsidar
Suspcndicio cn cl airs . ()tra diterencia importantc cs quC ha alcr clue cl papcl exact(, quc dewnipenan in rir(r ] .is citcacinas proce-
gia Ituntana prcscnta un importante componcntc lict-cclitario, Clue cicntCs tic ION rtl;1NIOCilos no SC c011000 t0das la,
no sc obscrro (cn aquellos moritcntos1 cn los tcnontcnos attafi-
I icticos jnducidos en anintalcs. Por tanto, en un printer rttonten-
to sc pens( clue [as i-caccioncs alert INMUNOGLOBULINA E
pia hurnana Iran fcncimcnos difercntcs .
l'na xez quC un alergeno establece CcntaCto Coil una supcrficic
La alergia esta mediada por las IgE ntucosa sc produce una complcja scrie de acontccinticntos quc fi-
L;t prirncra dcsiripci(m lief mc-miser, dc ias rcaccioncs alergicas tits n;tlmentC tienC Corm() resultado la prcxiUCCion (3,e IgE. I a rcspucsta
prcsentada por Prausniti s Kiistncr cn 1921 . Estos inxcstigaclorcs de IgE cs un acontccimicnto local quc SC Pr(xiUCC cxClusixanacn-
te en el punter cn quC CI :alergeno penctra cn cl organismo, es de-
cir, en las supcrficics rnucosas y o ell los ganglios linfaticos loca-
les. 1'ara yuC las celulas R l,roxiuzcan It E cs precisa la prcsentacion
del alergeno por parte dc las celulas presentadoras dc antigenos
'CPA!, asi conto la colaboracion cinrc las celulas B s las celu-
hs Ttr2 is- .l?rf. ?3,.31 . Las I'", pr(xiucidas a niscl local scnsibilizan
en printer Ittgar a los mastocitos localizados en csd zona ; la IgE
~gsobrante» pasa a la circulaci()n V SC Line a los receptores espccifi-
Cos Lie los basofilos circulantcs y do los mastocitos tisularcs quC se
rncucntran distril,uidos a to largo dc t(ado cl organismo.
l'na caractcristica importante do [as IgE CS Su alta alinidad dc
union a trascs de sus ciorninios Fc a los mastocitos s' a los bas(i-
filos. Asi, aunquc la sernisida cic la IgE librc en suero cs solo cic
unOS pocos dias, los mastocitos pucden clucdar sensihilizados por
la IgE durante ntescs cichiclo a la alta atjnidad dc union cntrc csta
s ell receptor Fct:R1, clue exita la ciegraciacicin tie cstas inrnuno-
globulinas peat' parte Lie Lis proteasas scricas i cl receptor FcrR11
Fig. 23 .2 . Respuesta anafilactica al veneno de abeja . -,- prcscnta una afinidad mucho mas haja por las IgE 1 . Todo csto file
reaccion inmediata es un excelente ejemplo de una reaccion Lie dcntostradu clcgamemcnte en leas experintentos pioncros Lie
hipersensibilidad de tipo I debida a la liberacion de mediadores
Stanscorth . Para ello scnsibilizo docc puntos cutlneos ditcrcn
con actividad farmacologica por los mastocitos, entre los clue se
encuentra la histamina . Se aprecia una reaccion localizada frente a tes cic sit propio hrazo coil suero atopico. A Continuacion expu-
una picadura facial . Cuando el alergeno es inyectado en lugar de so cacia scinana uno dc estos puntos al antigcno correspondien-
scr inhalado, la reaccion puede desembocar en un proccso tc, cfurantc trcs nacscs. En cada una cic cstas cxp(asiciones, incluicla
anafilactico generalizado e incluso provocar la muerte . Esta
la itltinaa, Sc produjO inntcdiatantcntc una reaccion do hincha-
reaccion puede agravarse por la melitina clue contiene el veneno
de abeia, clue estimula tambien a los mastocitos mediante zon s' critcma, coil to quc qucdoi dcmostraclo clue trcs ntescs dcs-
mecanismos no inmcrnitarios. pucs de la scnsihilizacion tociasia clucdaba una canticiad intpor-
Lie
tantc IgE unida a IOs mastocitos cutancos rcgionalcs .
Inmunoglobulina E
Resumen : Inducci6n y mecanismos efectores de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
efectos farmacoldgicos
-, procesamiento vasos sanguineos, vias
CPA 1 , - - y presentation aereas, etc .
infiltration y acumulaci6n
celular
(v . figs. 23.14 y 23.20)
efectos clinicos
fiebre del hero
asma
GM-CSF, TNFa,
IFN-1 nrtivnri6n ~!n Ins
°eUaS inf1B Tiab ;rias
f activation
presentation de antigenos ' production de IgE L ' de los liberation de mediadores efectos clinicos
1 I mastocitos
Fig . 23.3. Los Ag ambientales inocuos (alergenos) penetran en el unidas a ski superficie, to que induce on aumento de la
organismo a travel de las superficies mucosas y son ingeridos por concentracidn de calcio (Ca z , ) intracelular que desencadena la
las celulas presentadoras de Ag (CPA) locales, que los procesan y liberation de mediadores almacenados, como la histamina y las
los presentan a las celulas TH . Las celulas TH2 secretan citocinas que proteasas, y la sintesis de otros mediadores lipidicos, como los
inducen la proliferation de las celulas B y promueven el inicio de leucotrienos y las prostaglandinas. Estos autacoides clan lugar a los
una respuesta de IgE especifica del alergeno . Las IgE se Linen a los sintomas clinicos de la alergia .
receptores de Fee (FCERl) de los mastocitos, y estos ultimos quedan En la desgranulaci6n de los mastocitos se liberan tambien
sensibilizados . Cuando el alergeno contacta posteriormente con los citocinas, que pueden potenciar la respuesta inflamatoria y la
mastocitos sensibilizados se produce el entrecruzamiento de las IgE production de IgE .
En las enfermedades alergicas las cl antigeno I)N1'-Ascar-is(con Bordcte11a pe)-tussiscomtr advuvan-

concentraciones de IgE se encuentran elevadas te) mostraron kin aumento tic los titulos tic IgE quc alCanzaha ski
Las omcentraciones do Igl, en Ios pacicntes ton entcrmctiades valor maximo entrc cinco y diez dias despucs tic la exlxrsicion, vol-
alergicas suclcn SCr altar, V .11111 mil en Ios yuc h,idcecn inteccio- viendo la concentracidn a la normalidad al cabo tic scis semanas .
nes parasitarias . Cuando sc cxamina a o adultos pant com- Cuando se timcctomizaba o irradiaba previamcntc a los animates,
probar si padccen alguna Cntcrmetiad ate'~pica, una concentracidn la respuestt de It E era nuis intcnsa v prolongada . Ademds, si du-
eletada tic IgE pucde scrvir para oricntar el diagndstico, aunquc rantc cstc pcriodo de prociucciixt potcnciada do IgE: sc adminis-
una concentracidn normal no CXCluvc la presencia tic atopia traba a los animalcs timectomizados timocitos o celulas tic bazo
ifiq . 2.i .4) . Hay que tenor presente que una dctcrminacicin tic IgF. procecientes de animalcs expuestos previamcnte a Ascaris, la pro-
aislada no sirvc para cstablecer kill diagndstico tic alcrgia, va yuc duccion de IgE se intcrrumpia (/!q . 23.51 . Estos hechos Its Ilevaron
existen factorcs gcneticos v ambientales que tambien dcscmpc- a proponcr clue la SUpresicin tic la respuesta tic IgE era debida a I,t
nan kin papel importante en la exprcsi<in de los sintomas clinicos . actividad de determinadas celulas T suprcsoras presenter en la po-
I'm a todo, es muv probable quc kin pacicnte con una concen blacitin tic celulas transferidas, una actit idad yuc habia sido anulada
tracidn mud- clevada tic IgE en cl clue sc hava CXCluitfo la presen- pre\iamentc mcdiantc la timectomia o la irradiacidn . Las concen-
cia tic una infcccicin parasitaria padezca una enfermedad alcrgica . tracioncs tic IgG e IgM no sc modificaban tras la transfcrcncia cc-
Cuando se Ilcvan a cabo prucbas cutancas en grupcrs nunte- lular, to clue ticmostraba quc las rcspL1CStas tic IgE Bran especial-
rosos, el numero tic resultados positivos cs muv superior al de in nrente sensibles a los efectos tic las prcsuntas celulas T suprcsoras .
ditiduos que presentan sintomas alergicos . En kin estudio recien- Otros experimcntos hall demostrado quc la timectomia en
tc Ilcvado a cabo con kin grupo tic 5 .000 individuos clcgidos el momento del nacimicnto anula totalntcnte la capacidad tic las
aleatoriamentc sc ha comprohado que kin 30%, tic cllos prcscntaha ratas para producir IgE especifica tic 1)\ f-Ascaris, to que indica
reacciones cutaneas positivas fi-ente a uno o mar alergenos CUmU - clue para la induccidn tic una respuesta tic IgF: son necesarias I,ts
nes . Por tanto, estos individuos producen IgE: especifica, pero ca- celulas TH . Tantbien se ha sugerido quc en determinadas situa-
recen tic algun factor (factor X, \ . ./iq. 23.2?) ncccsa6o para que se cioncs clinical cxiste una asociaci6n entrc los rccucntos bajos tic
descncadcnc la esprcsion tic Ion sinttimas clinicos tic la atopia . Celuhts T supresoras v [as concentracioncs clevadas tic IgE, lo clue
indica quc en Ios sores Irumanos cxistc kin cicrto control tic la
La production de IgE esta sometida al control produccidn tic IgE por partc tic ]JS celulas T .
de las celulas T colaboradoras
En los estudios mas antiguos ya se sugirio que ciertas El efecto supresor esta mediado por las celulas TH1
celulas T asupresoras» ejercian una funcidn reguladora En la actualidad sc sahc quc Ias CCIUIas cncargacias tic la regulacidn
Los estudios Ilevados a cabo por I acia \ co k . a principios tic la de- tic la produccidn tic IgE que observd Tada pcrttnecen a deter-
tada tic 1970 dcmostraron la importancia do ]as celulas 1 cn cl minadas subpublacitmcs tic Cclulas TH que prodUCcn perfiles tic ci-
control tic la produccidn do IgE . Los animalcs inrmmizados coil tocinas definidos . En la fcqura 23.6sc mucstran tic forma simpli-
Concentraciones de IgE y enfermedad atopica
100 -
IgE serica
total (UI/ml) 10 .000
T
1 80
w
1 .000 t
i. 60
i
100 40
20
10
-- :60 60-200 200-450 450

IgE serica
1 fiebre rinitis asma eccema individuos atopicos
(U l'' m1)
0valores del heno alergica atopica poblacion general
normales
2
Fig. 23 .4 . 1) La concentration serica de IgE (que viene a sec de (1 UI = 2 ng). 2) Cuanto mayor es la concentration de IgE menor es
unas 100 Ullml) es 105 veces menor clue la de IgG el porcentaje de la poblacion, pero mayor la probabilidad de
(aproximadamente 10 mg/ml), y supone menos del 0,001% de la de padecer atopia . Cuando las concentraciones son superiores a
las inmunoglobulinas totales . Las concentraciones en los individuos 450 UI/ml la mayoria de los individuos son atopicos .
atopicos tienden a ser elevadas, especialmente en el eccema atopica
ficada los mccanismos celularcs s. moleculares implicacios en este F.n esperinacntos con ratoncs sc ha dem(astrado cl papel csen-
proccso dc regulation . t)bscrvcsc yuc cl pcrfil de citocinas yuc cial (put (icsempcnan cstas citocinas in vivo . - Fanto la administra-
prodLICCn ]as cclulas Trt2 i IL-3, 4, S, 9, 13 ;1 csta coclificado cn Ci()Il CIC antiCUcrpos frcntc a IIA coma la adnajnistracion dc
un Conjunto dC genes que en los sores humanos se entuentra si IFNy prodUCCn unu inhibition do las respuestas de IgE . Adenaas,
tuado en cl cromosoma 5 v en los ratones en el cromosonaa 13 . I()s ratones transgcnic(as h(maocigotos con respecto a unu rnuta-
Ci(in quC inaCtica Cl gcn dC 11 .-4 no sort capaccs dc prociucir lgF:
Cuando son intectados con ncrnatodos . l .a administration dc
Control de las celulas T sabre las respuestas de IgE: primeros estudios IFNu f yuc product rnCnos CtCCtos SCCUndarios quC CI IFNy l a los
pacicntes con sindronre do laipcrinurtu1oglobulincn1ia E tambicn
induce una rcduccirm dc las c(mcentraci(mcs scricas dc IgE.
tratam . previo I ,Oda\ia no se conocen los mecanismos mcdiantc los cuales IIr4
A control C 11 .-13 111(IUCCn la coil mutaci(in quc Ilcs -a a la production dc
IgE Ixar partc do ]as CcIUlas B .

B timectomia
Es notable cl laccho dc gtrc las cclulas 1) 12 tambicn protiucen
C timectomia eel. T supresoras 11. 5;, que pronure\'C la sintesis y la secrccicin de Ii,,-1 par parte tie las
cclulas 11, ademas de ser csencial para cl dcsarrollo \ la supcrsicen-
IgE cia de los cosin(')filos cn las z(naas dc inflamacion . Esta pucdc ser la
especifica B razcin tic la tipica asociacion yuc csistC cntrc la cosinofilia \ las
(unidades 6- reacciones alcrgicas mcdi:uias par IgE (s . tambicnfua( . 23.20-23.221 .
arbitrarias)
4 No cabe ducla de clue la alteration dcl perfil dc citocinas produci-
2 das o cic sus etectos pucdc constituir en cl firturo una cstratcgia util
A para cl tratamicnto dc ]as cntcrmcciacics mCcliadas par IgE.
0-
-1 0 1 2 3 4 5
semanas
GENETICA DE LAS RESPUESTAS
ALERGICAS HUMANAS
Fig. 23 .5 . Las respuestas de IgE estan sometidas al control tanto de (;icrtos cstudios Ilcrados a cabo to la deCacia cic 1920 clcmostra-
las celulas T colaboradoras (TH) coma de las celulas T supresoras (Ts) .
ron clue los indis iduos Cua OS haclrcs son alcr;gicos ticncn rnds ten-
Se utilizaron tres grupos de ratas: un grupo de control (A), que no
recibio tratamiento alguno durante la semana previa a la exposition dencia :a padecer alergia quC aquCllos cusps padres n(~ to son. DC
antigenica, y otros dos grupos que fueron timectomizados hccho, Ni tanto cl padre c(rm(r la madre son alcrgicos, la probabi-
previamente IB y C) . Tras el estimulo antigenica se determinaron a lidad dc quC tut hijo strso to sea Cs superior al SOW; 1nCluso sicn-
intervalos regulares las respuestas de IgE. La concentration de IgE
dolo solo ono dc cllos, la probabiliclad cs cic ilrcdcdor dcl 30", 1,
especifica de los controles aumento transitoriamente despues de la
exposition al Ag . La timectomia (o la irradiation) da lugar a una Por canto, los anteccderucs alcrgicos dc los padres Constitu\'en un
respuesta prolongada (B), que puede sec contrarrestada mediante la factor dc riesgo para la atopia . Sin embargo, los estudios en ge-
administration de celulas de bazo sensibilizadas frente al Ag, entre las naelos han demostrado clue los factores gcneticos no esplican par
clue se encuentran celulas T supresoras (C) . En ratas timectomizadas al
complcto cl cicsarrollo LIe la cntermedad atopica i_/iq . ?3 . ") .
nacimiento no hay respuestas de IgE; asi, la presencia de celulas T es
csencial para clue se produzcan dachas respuestas . t)bscrsrsc quo: tambicn C\istC una scric tic tactorcs no gtnClj -
cos clue desenapc».ua un papcl nt(n inrportantc cn cstas rcacciones,
Genetica de las respuestas alergicas humanas
como cl grado dc exposition al alcrgcno, cl cstado de nutrition La concentracion total de IgE depende de factores
del indisiduo y la presencia dc infecci(mes cronicas sub\°acentcs o geneticos
de intcccioncs viricas agudas . En Cuanto al grado do csposici(in, LI Cstudio~ (Ir gruh<rs tamiliares c LiC luTntutos ,cmClrr, Ira .IC-
cada indiriduo so %c Czpucsto anualtncntc a aproximad:uttcntc nu~str.ul(r sin dada al-una quc lax CUnCCntr'3CionCS tOtalCS dc IgE
1 ug dc polcnes suspcndidos en el airc . No deja dc resultar sor- \icucn tictcrminadas por factores geneticos. ('omo lax Cclu
prendcnto quc alrcdcdor dc un 30"i . de la poblacihn presentc rcs- lax Ti 1 2 \ lax citocinas quo i)roduccn Cstas celulas prrrrrrue\ Cn lax
Puestas frcntc a estas dosis cstraordinariamente bajas dc alcrgeno . rcSI,LICStas do: IRE, en un principio n( r carccia dc Ibgica buscar
Los nteranisnurs genctico~s regulan tres aspcctos do lax rcs- una rclaci(in entrc lox marcadorcs geneticos del , grullo de genes
pucstas alcrgicas : do: la citocina IIA~, s . la concentracion dc Igl-: total s, espccifica .
" La conccntracirm total do IgE. Este estudio fire Ilesado a crbo por David Marsh c cots ., quc toll-
" Las respuestas cspeciticas :t lox alergenos. firmaron quC CtcCticamCnto Cxistia una relaci()n dc este tipo .
" La Itiperrcact(sidad generalizada . 1)cmostraron Clue IL-4 y,,,°o cl prOCluCto (IC otro gen do csta mis-
Resumen : Control ejercido por lax citocinas sobre lax respuestas de IgE
fundamentalmente fundamentalrnente
presentacion presentacion
de antigenos de alergenos
( THO ) ;)
Fig. 23 .6 . Las citocinas presentes son
lax que determinan que tipo de
IL-4 subpoblacion de celulas T se generara a
IL-13 partir de lax celulas THO y, en
consecuencia, como se comportaran lax
celulas B. Asi, el predominio de IL-4
e IL-13 favorece el desarrollo de las
celulas TH2 y la conmutaci6n de
lax celulas B para producir IgE . La
production de IL-10 por parte de lax
celulas TH2 inhibe lax respuestas de
lax celulas TO a traves de su efecto
sobre lax CPA, y mantiene y potencia
la respuesta TH2 . Por tanto, [as
respuestas TH2 promueven la
production de IgE ante la presencia de
alergenos. Por el contrario, lax
respuestas TO frente a antigenos
convencionales como el toxoide tetanico
se ven favorecidas por la production de
IFNy e IL-2, que ademas inhiben el
desarrollo de lax celulas TH2. Las
respuestas TO promueven la
production de IgG2a y la inmunidad
mediada por celulas T.
Herencia y factores ambientales en la atopia
antecedentes familiares y riesgo de atopia concordancia entre gemelos resp. a enferm . atopicas
Fig. 23 .7 . 1) En lox individuos alergicos
ninos 50 suelen existir claros antecedentes
con atopia concor-
dancia n.° de parejas estudiadas familiares de atopia . En estudios Ilevados
1° 0 1 a cabo con un gran numero de pacientes
(°ol
40 2,869 5-039 se ha confirmado que cuantos mas
antecedentes familiares de atopia existan
mayor es el riesgo de que Lin individuo
padezca esta enfermedad . 2) La
30 concordancia con respecto a lax
enfermedades atopicas entre gemelos
50 bicig6ticos (BC; no identicos) es
ligeramente mayor que la que se observa
20 en la poblacion general
(aproximadamente un 30%) . Sin
embargo, la concordancia entre gemelos
monocigoticos (MC; identicos) es
bastante inferior al 100% que cabria
esperar si el genotipo fuese el unico
factor determinante del desarrollo de
0 atopia . Estos dos hallazgos sugieren que
ninguno uno ambos MC BC para que se exprese una enfermedad
numero de progenitores at6pica son tan importantes los factores
2
con antecedentes de alergia geneticos como lox ambientales .
ma region del cromosonta _; rcgulan la conccntracion total dc La hiperreactividad generalizada y la especifica

IgE pcro no la dc IgF. cspccifical . Rcsulta intcrcsantc quc 011-as estan ligadas al HLA
rcgiones del cromosoma 5q tambicn intcrsienen en la regula- Sc dice quc un IMIICIIIC hrr~rnt .i hihcrrc .tctisidad gcncraliiada
ci(')il do la hipcrrcactisidad hronquial' cl control Lie] gcn dc los cuando( sus prucbas cutancas son positisas trentc a una amplia
rcccptorcs adrcncrgic(rs do tipo (32 . Adams, sc ha Iocalizado otro gama do antigcnos . Sc hail Ilc\'ado a cab() estudios quc hail dc-
posible rnarcador relaci(mado con Cl aSnla r la sensibilidad atopica mostrado quc cstos pacientes posccn Ions haplotipos HLA-B8 y
cn cl cr(mursoma I I q .1 .,, marcador quc parccc rclacionado con H I .A-Dss 3 con rnucha 111 .1\ or frccucncia quc los indis iduos nor-
cl polimorfismo dc la cadcna [i del FcrRI . rn:ilcs, pcro carccen dc H I,A-A I .
Tarnbicn sc aprccia un fenomcno do hipcrreactividad en
Ios indisiduos (luc produccn anticuerp(~s Igl . frentc a la am-
LOS GENES QUE CONTROLAN LAS brosia, consistcntc ell quc los quc posccn HI .A-B8 prcscntan
RESPUESTAS ESPECIFICAS FRENTE A mas ores titulos de anticuerpos \° concentraciones superiores dc
LOS ALERGENOS ESTAN LIGADOS AL HLA IgE total .
HI .A 138 tarnbien esta cstrcchanicntc asociado con otras for-
I'arCCC (]tic Ios I,rincilrtlcs tact((rcs ]tic c(mtr()Ian las respucstas cs- nras de , hipcracticidad>, inmunitaria, conto, por ejernplo, las cn-
pccificas dc IgE estan codificados por Ios genes dc la rcspucsta in fcrmc(ladcs autoinmunitarias . Esto sugicre quc HI,A-B8 pucdc
munitaria I RI } hgados al H I .A . Esto cs csPccialntcntc cicrto en cl cstar ligado a los genes clue controlan la actis-idad supresora dc las
caso dc exhosicioncs a dosis n1LIC hajas dc alergcno, y espccial- cclulas "hen las respucstas inmunitarias, s a clue sc crce clue la dis-
rnente cn las respucstas rrentc a deterntinantcs secundarios de rninucion dc la actisiclad suprcsora csta rclacionada con las cn-
hajo peso molecular . Por ejcmplo, naas del 90'%, do los indis iduos fermedacics autoinrnunitarias \ con las respucstas dc IgE .
quc prcscntan respucstas dc IgE trcntc al aicrgcno Amb it V
i5 kdal ) do la ambrosia posccn cl haplotipo I ILA D\%2 i_hq. 23A .
Sin embargo, no sc c<nurcc inn guna asociacion con cl HI .A ell los
indiciduos yuc rcslxnuicn ul alergeno Amb a 1 138 kdal ;, nras
abundantc y de rnavor tarnano .
La asociacion cs mas intcnsa cn cl caso dc Itrs anticucrpos
IgE . ]as pruehas cutancas de hiperscnsibilidad innxdi ; ta quc
para I(rs anticucrp(>s IgG . Sin cnilbargo, tras la hiposcnsibiliza- Atopia : concentraciones de IgE y tipo HLA
cion a la ambrosia solo los indis iduos I II,A 1)ss -2 4111b a V" prc-
scntan pumas respucstas de IgG, to quc dcmucstra yuc la LCs numero de 25
InICSU inmunitaria trcnte a Arab a V no dcpcndc solantcntc dc las pacientes
IgE, sino quc cn clla pucdcn intcncnir tambicn (eras Ch1SC5 de in- alergicos
munoglohulinas . a Amb a III 20
Fin:tlmentc, rxistc un manor grado dc fit amicnto a HLA 15
cuartc1o Cl jndisiduo prcscnta concentraciones hajas do IgE . Por
cjcntplo, entre los pacicntcs alergicos a la ambrosia solo into do 10
cada scis rcspondc al clctcrminarnc sccundario Arm a I11 . El 90',(,
dc Ios pacicntcs Amb it III' con coil cell traciones hajas do IgE
5
total poscc cl haplotipo I I LA-A2 (J a . 2.,' .91 . Cuando las con-
ccntraci(ncs dc It E son masorcs csta asociacion HLA no cxiste .
0
30 100 300 1 .000 3 .000
IgE (Ulimli
pacientes 100
con
HLA-A2
Alergenos y asociaciones HLA (°o) 75
nombre nombre peso mol. asociacion valor

sistematico antiguo Idaltons) principal de p 50 A!. .t? ;1 II I +
Ambrosia
spp . (ambrosia) 25
Amb a I AgE 37 .800 ninguno -
Amb a III Ra3 12 .300 A2 0,01 0
Amb a VI Rah 11 .500 DR5 <10' cuartiles del titulo de IgE
AmbaV Ra5 5 .000 DR2IDw2 <10 , 2
Amb tV Ra5G 4 .400 DR2!Dw2 <10'
Fig . 23 .9 . 1) GrAfico en clue se muestra el numero de pacientes
Lolium alergicos a la ambrosia (Amb a III') para cada concentration
spp . (ballico) de IgE ; se pan senalado en diferentes colores los cuartiles de la
Lol p I Rye I 27 .000 Dr3%Dw3 <10' distribution . 2) Grafico en clue se muestra el porcentaje de
pacientes clue poseen HLA-A2 para cada uno de los cuartiles. En
Lol p 11 Rye 11 11 .000 Dr3,'Dw3 <10 3 este caso estan incluidos tanto los individuos Amb a III' como
Lol p III Rye 111 11 .000 Dr31Dw3 <10' Amb a III-. Da la impresion de clue la probabilidad de clue una
persona sea sensible a Amb a III es mayor cuando posee HLA-A2 .
Esta asociacion es mas acusada (es decir, el ligamiento es mayor)
Fig . 23 .8 . Asociacion entre el HLA y las respucstas de IgE frente a cuando las concentraciones de IgE son bajas . El 47% de la
la ambrosia y el ballico . (Por gentileza del Dr . D . Marsh .) poblacion posee HLA-A2 .
mastocitos Wit
MASTOCITOS pro>pictladcs tarmaco(logicas (c. figs. 23 .11 y ?3.121 . La distrihu-

ci(m dc loos \1\1( : cs ditcrcme ; cn I(rs sercshunt,utos [as tnasores
Sc sahc dcxlc hate ticntpo yuc Ion mastocitos dc las distintas cs- concentraciones do los mismos sc hallan en la mucosa del intcs-
pccics presentan ciertas ditcrencias ntortblogicas. Estas ditcrcn- tino meclio \ cn loos pultnomcs .
ci,ts no atectan solamcntc a la tbrnm en yuc se titicn las cclulas y En cl cursor tic ]as inteccioncs parasitarias 11). cj ., ratas intec-
a la estructura cstcrna tic sus granulos, sin( tamhicn ,tl mccanis- tadas coil Nippuslrouuzvltrs brasilicusis) czistc fill Bran aumctYto
mo c\acto del pr(Kcso dc tlcsgranulaci(in . Esta ultima atirmacio'fn del nuntcro dc \I\IC. prcscntes elf la mucosa intestinal . Este
pucdc scr demostrada tauuisamcrnc ; cn los scres humanos las aurnentoo tamhicn sc obscrca en la cntcrmcdad (1c Croltn \ cn la
ntcnthranas (life ronlcan a loos granulos dc los mastocitos se tusioo colitis ulccrosa . l)c la misma turma, sc (rhscrsa fin auntctno del
nan antes dc la CV)citoosis C\(Kitosis :ontjunta(, nticntras yuc en nuntcro dc ( :1 \t(' cn los espacion sinon Tales dc los pacicincs coil
[as ratas cada granular is ;\hulsad0 indi\idualntcntc i_liq. 23 ./(11. artritis reumatoidc . Sin embargo, no sc sabe con cxactitud yuc
/ .ors ntast0Cn(cs SC disidcn Of dots catcgorrias scgun su tiistri- funciomcs dcsctnpenan los mastocitos en estas entcrmethdcs .
.
bucion tisular, la li,rma cn clue sc linen s las prowasas tliic Coil Se ha sugeridoo clue lots prccursorcs dc lots \I\1C prooceclcn
tiencn ; mastocitos del trjido conjuntico I ( I \IC, tic] ingles dc I(>s ganglion linlaticors ntcscntcrico,s clue drcnall Cl intestino,
crmnccth ,c tissrlc mast cells) I mastocitos de Inucosas ( JI\1C, del II clue migran hasta el a trascs tic] omducto toracico . Esta :laro
inglcs 11111G1S111 mast calls) (figs . 23 .11 23.12) . clue la prolitcraciom dc ION \I\1(' en Cl cursor tic una intcccion
'tamhicn csistcn ditercncias elf las rcspucstas dc estas doss parasitaria csta inducida poor las lintiocinas II--3 c IIA prorducidas
subpohlaciomcs tic mastorcitors a los tarmacos yuc induces la dcs par las cclulas T. Lots CIAW crcccn cn los cultisos dc capas dc
granulation iomo~fbros del ( :a=- , cl contpuestoo -18/80, etc. ) oo tihro~hlaston sin Line sea ncccsaria la coolahoraciun dc las cclulas 1
inltihcn la lihcration tic histamina Icromtoglicato de soalio) . ni dc tactorcs dcri\'ados tic las mismas .
Rccicntentcnic sc lian ohtenido dates yuc indican title lo"
La clasificacion de los mastocitos se basa \1\I( \ los CI \I( proccden de una mw-ma cclula precursorra,
en su localization y en su morfologia yuc sl1 tenotipo final dcpcndc dc tacto~rrs prcscmes cn cl nncror-
L(rs ( TIM( sc' rncueiur.t n en la m,twnia de I((s tejid(n, :onixn amhicnic cn yuc sc dcsarroollan .
.(Ir:.ir.ion- dC ](IN \,ts(), s.ur;uin0rs . Aunyt1c los CI'\R
fl-.111d, (st
yuc SC rncuctur,ut cn tftcrctncs lugarcs prcsctnan proopicdades Los granulos de los CTMC y los MMC contienen
parecidas, la morti(logia general dc Ion (.TAIL pcritonc ;tles V cu proteasas caracteristicas
cantos, par cjcntplo, pUCCIC difcrir kmantc en cuanto al nutncror Rccictnctnctuc sc Im clonado v sccucnciado una scric dc hr((tca-
1 tarnano dc %if% granulos, la imcmiclad con yuc se linen N sits s,ts dc I(rs grinul0s dc Ios mastocitos . I)os dc (alas, la triptasa \ la
Fig . 23 .10. Microfotografias

electronicas de mastocitos de rata .
1) Mastocito peritoneal de rata irttacto,
cuya membrana celular recubre
estrechamente sus granulos.
Microfotografia electronica de barrido,
1.500 . 2) Mastocito peritoneal de rata
durance el proceso de desgranulacion
inducido mediante incubation en
presencia de anti-IgE durante
30 segundos . Microfotografia electronica
de barrido, 0,500. (Par gentileza del
Dr . T. S. C. Orr.) 3) Mastocito peritoneal
de rata en el que se observan los
granulos electrondensos . 4) Formation
de vacuolas y exocitosis del contenido
de los granulos tras la incubation con
anti-IgE . Microfotografias electronicas
de transmision, =2 .700 . (Por gentileza
del Dr. D. Lawson .)
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos (I)
mastocitos mastocitos del

de mucosas tejido conjuntivo Fig. 23 .11 . Existen al menos dos subpoblaciones de mastocitos,
los mastocitos de mucosas (MMC) y los mastocitos del telido
localizaci6n in vivo intestino y pulm6n ubicuos conjuntivo (CTMC) . Las diferencias morfol6gicas y farmacol6gicas
que existen entre ellos sugieren que deben ejercer diferentes
tiempo de vida <40 dias (?) >40 dias (?) funciones in vivo . Los MMC estan relacionados con las
infecciones por helmintos parasitos y, probablemente, con las
dependencia de eels . T + reacciones alergicas . Los MMC son mas pequenos que los CTMC,
su vida es mats corta, dependen de celulas T, poseen mas
nbmero de receptores receptores Fc, y contienen IgE intracitoplasmatica . Los granulos
FCr: 25 x 105 3 x 10°
de ambos tipos de celulas contienen histamina y serotonina; el
contenido de mayor contenido de histamina de los CTMC puede ser debido a
histamina que sus granulos son mas numerosos. Ambos tipos de celulas
producen importantes metabolitos del acido araquid6nico (AA)
IgE citoplasmatica + (leucotrienos y prostaglandinas), aunque en diferentes cantidades .
Por ejemplo, la relaci6n entre la producci6n de leucotrieno LTC, y
principales
prostaglandina PGD' en los MMC es de 1 :25, mientras que en los
metabolitos del AA; 25:1 1 :40 CTMC es de 1 :40. Los efectos de los farmacos sobre la
relaci6n LTC, :PGD, desgranulaci6n son diferentes en los dos tipos de celulas . El
cromoglicato de sodio (CGS) y la teofilina inhiben la liberaci6n de
inhibici6n de la histamina por parte de los CTMC, pero no por parte de los MMC.
liberaci6n de (Esto puede tener importancia en el tratamiento del asma .)
histamina por CGS y Obs6rvese que machos de estos datos provienen de estudios
la teofilina realizados con roedores, por to que pueden no ser extrapolables a
los seres humanos.
proteoglicano sulfato de
principal heparina
condroitina
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos (II)
cantidad por celula (pg)

tipo de celula localizaci6n
triptasa quimasa Fig. 23 .12. La triptasa es tin tetramero de 134 kdal que puede
pulm6n y cavidad suponer hasta el 25% del contenido proteico de los mastocitos .
MC. (MMC) nasal, mucosa 10 <0,04 La quimasa es tin mon6mero de 30 kdal . Las proporciones
intestinal relativas de estas proteasas en los mastocitos permite dividir a
estos 61timos en mastocitos MC T y MCT,_, que presentan
MC,, : (CTMC) piel, vasos sanguineos, diferentes distribuciones tisulares . Los bas6filos contienen
35 4,5
submucosa intestinal cantidades may pequenas de ambas proteasas. (Los subindices T
y Tc indican el contenido de triptasa y quimasa de las respectivas
bas6filo circulaci6n 0,04 <0,04 celulas .)
quilltasa, hall scryido para do linftar airn nias [as subpoblacioncs mastocitos superficialcs t . estos alcrgenos loran lugar a la liberaci6n
dc ljlaStOCitOS 23 .12l . dc ntediadorcs, y cry colISCCUCnda a till aumento dc la pcrntcabi-
Estas proteasas ticncn iniportancia clinica, va yuc la triptasa lidad dc la mucosa trcnte al alcrgcno . Esto conducira a sit VCZ .1 tin
PUCdC hr()\OCar ItipcrLCaCtisidad N-cmytiial V la gLIinlasa CstinTtl- incrcntento tic la liberaci6n dc ntediadores por parts dc los nt :ts-
la la sccrccion hronquial dC nxrco {dos dc Ios signos Caractcristi tocitos submuCOSOS y a la Consiguicntc antplificaci6n sic los sinto
Cos dcl asnta; \' . hv. 23.21)). Adcnias, anibas proeasas pueden de- ntaS ClIniCcrti . La nlae-nitud dc la desgranulaci6n pucdc ser detcr-
gradar al pcptido intestinal yasoaCtiyo (\"l l', dcl ill glcs r SoIlCtire minada nicdiantc la mcdida dc la conccntraciom scrica dc triptasa .
intestinal pcptidc;~, tin indLICtor :IC la rclajaci6n do la nurSCUlatu- EstC :onthucsto Cs till indicador dc la desgranulaci6n dc los mas-
ra brongtiial . Por Sit parts, la triptasa Cs tut potcntc factor dc crc- tocitos nicior yuc la histamina, debido a Sit mayor cstabilidad.
cinticnto dc los fbroblastos, lo que PuCLIC SCr CI ntotiyo dc la
asociacio'm c\i,tcntr cntrc la actiyacj()ll sic Ios mastocitos y la fi- Los farmacos que ejercen sus efectos sobre los mastocitos
hrosis . pueden provocar importantes efectos clinicos
Ulla ntcjo~r :omprcllsio'rn dc I .t naturalcza dc csto~s mastocitos
Estudios clinicos de los mastocitos en el asma bromcoabcolarcs superficialcs * dc sits rcsl,ticstas fi- cntc .t lox tar-
y en la fiebre del hello ntacos antialcrgicos scria sic grall utilidad tcrapcutica. Por cicniplo,
En 1111 .1 SCrie dC Cstudio, tJjni0)s Ilr(,~(i s a :aho rc :jClltcllTCntC SC cn ]as ratas infcctadas coil cl ncmatodo parisito Nippustrrotrgrllls
ha dClnOStrado titie CI cpitclio nasal dc los pacicntcs con ficbrc dcl brrasihcnsis, los NIN1(' aiurntilaclo s Cn cl intestine desaparcccn ra-
hen(, sc cncucntra infiltrado por mastocitos durantc la cpoca do pidanicntc tras la administraci6n dc corticostcroidcs .
la polinizaci6n, pcro no en otros monicntos. De la misnia lorma, Fs intcrcsaiitc cl Itccho dc yuc la administraci6n local do cor-
sc ha obscryador tin niinicro anornialnicntc clcyado dc niastoci- ticosteroicics tambicn suprintc cl incrc mcnto dcl nunicro do nrts-
tos ;yuc no hall sido clasificados ;l cn cl layado broncoalvcolar dc tocitos nasalcs gLIC sc obscrya cn Ios pacicntcs coil fichrc dcl hcno
los indisidttos asmaticos . durantc la cpoca tic la polinizaciom . El mccanisnio do csta su-
('01110 la SUpcrficic dc la nuICOSa bronqui.1l cs cl primer lug.1r prcsi6n no csta claro, pcro sc sabc yuc lox corticostcroitics inlii-
dc contacto con los alcrgcnos inlialados, las intcracc6mcs cntrc hos bcn la prodLICCi6n LIC citocinas pcrr parts dc las Cclulas l'H, ill
tluidas [as citecinas IL-3 c It . 4, yuc actuan conto factores de gicin Fc . Este IYttcde ser Cl motiso do la urticaria yuc proloc ;ul las
crecimicnto para ION mastocitos. ticsas ell AV ltnOS indi\- iduos, to yuc CstOS frUtOS conticnen gran-
El ctccte de los tarmacos sohrc la desgranulacion dc ION mas- LICS cantidadcs (ic ICctlnas .
tocitos cs do gran importancia, tanto dcsdc un punto do vista Existen otras c(rtnPuestes quo induccn la Ciesgranulacicin dc
tuncional conlo chnico . En la rata, cl cronloglicato dc sodio \' la les monocitos con Bran eticacia . Entre cllos, ION yuc probable
tcoilina inhihcn la libcracion dc histamina a partir de 1()s G1'11(" nlonto tiCt1Cn naas imp0artancia ill riroson algunos de Ios pr(xiuc-
pcro no do ION Dada la hctcrogoncidad dc I(n mastocitos tos cic la actisacicin del complctncnto, concrctanlentc (:3a \ (:5a.
y las ditcrencias cxistcntcs cntrc distintas csl.ccics, cstos rosulta Estas anatiilotoxinas atcctan t:urnbicn a mochas etras cclulas, cntrc
dos 11(1 Ilucdcn set, extrapolad0r% a ION sores hunlanos . I'd dcsarro Las quo: SC cncucntran Ios ncutrofilos, [as playuotas \ ION tnacrota
Ilo do l111cas cclularcs purae " do nlastocitcrs lauma11()s scria un t;es. ()tI-OS c(rrnpuestes yuc pucdcn actinar dircctamcntc a ION mas-
logro cic ;,ran trasccndcncia tiara cl cstudio cic las cnfcrtncdadcs tocit(rs ,Oil Ios ionoforos cic calcio, la nlclitina, cl compucste 48/80
.
alcrgicas de Ios scrcs hunlanos . s_ algunos tarmacos, cona,r la ACTH sintetica, la codcina 1 la nlor-
fina . "Dodos cllos actisan ;a Ios mastocitos al pcrmitir la cntracia en
Las IgE se unen tambien a otros tipos de celulas la cclula de iones calci(>. Las rcspuestas anafilacticas inducidas por
inmunitarias cstos agctacs son identicas a las yuc so: ebscrtan en las rcaccioncs
.
I .(rs cesinofilos t ],IN placluctas twrnrllcs prcs.cntan HIM 11111\001, ci- nlcdiadas por IgF:, aunyuc, lurr supucsto, actUan mediante n1cca-
IO10t\icidatl hacia cicrtos parasites, conao
ION
esquistosonlas, cu ;u1 nis1110s incicpcndicntcs de ends inntlnl(,,IOhulinas .
do son scnsibilizaclas con IgE . Adcnlas, en Ios pacicntcs alcrgic()s
cstas cclulas I,ucdcn scr sensibilizadas per Ios intnunoconlplcjos En el proceso de desgranulacion se liberan los
ciriul,tntcs quo: centcngan IgF , :.. ESEs posiblc yuc cstas cclulas (c mediadores almacenados y se induce la sintesis de
.11,611 p,lpel en [as rcspuestas alcrgicas, s-a yue :unbar nuevos compuestos derivados del acido araquidonico
. I ..a pcnctraci'in dc 1((itcs c;alci(r ell krs masteiitols inducida Ix,r CI an
conticncn discrsos nlcchadorcs t protci11as inflanlatorias capaces
dc exaccrbar Las rcacciones alcrgicas . Rccicntcnlente, se 11 ;111 oh t1gono ticitc d(rs c(msocucncias principalcs . En primer lugar, sc
tcnido dates yuc dctnucstran clue Ios Ceslta(1tIIOS, nlacrotagos, produce la cxocitosis del contenido cic ION granulos V la CUnSi-
playuctas ccIUlas do I .angcrhans cxprcsan rcccptorcs cic IgE guiente lihcracic'tn cic Ios mcdiadorcs almacenados en ellos, cntrc
tanto tic baja c(mxr dc alta atinitlad 1`Pp. ?3 .1 .1). les yuc SC encucntra la histamina, yue cs el nias importante tic es
Es intcresantc cl 1leclto dc clue Las cclulas tic Langerhans de ton mcdiadorcs en Ios sores hunlanos . En scgundo lugar, sc indtt
la piel dc pacicntcs con cccenaa atcipico presentul IgE unida a cc la sintesis dc mesas mediadorcs dori\ados ctel acido araquid()-
su superficic, yue I)ut:de cjcrcor alguna tuncilrn a la 11()ra tic pre- nico, ccnlcretanacntc prostaglandinas \ lcucotricnos, clue cici -ccii
scntar cl anti-cno/alemcne a las cclulas T clue infiltran la picl, ctcctos dircctos sohrc ION tcjidos a ni\cl 1()cal . 1111 cl pulnlon indu-
dando lugar dc csa forma a las tipicas rcaccioncs inflanlatorias ces inmeciatanlcntc hroncoconstricci(in, edema tic la 11utcosa c
cutancas. Est:vs cclulas dc I.angcrltans fijaderas tic IgE no sc do 1lipcrsccrocion nutcosa, prosocande asma (r, fqs. ? .;.1-1 1, ?3 .?0) .
ill en indi\ iduos atotpjcos Sill CCCCIII'l . C1da acz se time m;is ccrtcza tic clue las distintas p()blacio-
tcct .ul ell la picl normal
nes de nlasulciteu prexlucen ditcrcntcs pertiles dc nlcdiadercs tie
La desgranulacion de los mastocitos puede ser nuc\ a sintesis . Por cjcnlplo, Ios antihistaminicos prcscntan efica-
inducida de diversas maneras cia cl nica en la rinitis \ en la urticaria, pcro no en cl asma, en
Una \ci yuc L1s IgF. sc unci : a 1011 rcccl,t(lrcs t Rl dc 1- 111a" dOndC ION Icucetrien0s dcsenlpcnan un Lapel protninente .
tocit00s (r do Ios bas()tll(>s, SC pucdc Pruducir la dcsgranulacidn I,es t.irnlaces pucdcn bloyucar la liberacion de ntccliaciorcs
do ION nlismos mediante Cl entrecru/Anuente do dichas IgE. Este mediante cl aumcnto do Las cencentraciencs intracclularcs dc
Poole scr inducid(1 1101- Cl alcrgcno o Ixrr otras molcculas, v da lu- AMPC i p. cj ., la isoprcnalina, clue estimula les rcccptorcs [i adre
gar ;t la ngregacion cic Ios receptcrrCN VCs. (:01110 CenSCCLICnCi ;a, se ncrgicos) o inlpidicndo la cscisi()n dc dicho ADiPc por partc dc
produce un Hujo CIc iones calcio llacia Cl interior (IC la cclula yuc la ti(stildicstcrasa I P . cj ., la tcofilina) . No sc c0nlocc bicn cl me-
dcsrncadcna la desgranulacion . canistne dc icci()t1 del crenloglicato cic sedio, yuc inlpidc la li-
La c1cs-ranulaci(in Sc puccic inciucir tambien niccliantc sistc- bcraci(Sn dc histamina a partir dc ION mastocitos, pCro pucdc Cs-
rnas yuc cntrccruccn dircctamcntc ION rcccptorcs i.fp . 21 .141 . Po r tar rclacienacio con la inhibici611 de la penetracion do calcio yue
cjcnlplo, las Icctinas c(1mo la PHA o ht ('en,-\ pucdcn cntrccru induce cl antigeno, puedc atcctar tambien a la litleracion dc
zar Ins IgF mediante su union a Ios gropes glucidices do la rc- nlcthadorcs por parts do otras cclulas .
Resumen : Union de la IgE a otras celulas distintas de Ios mastocitos y los basofilos
receptores I celulas observaciones
expresado en las cciulas B normales ; Fig. 23 .13. Los receptores FccRl de los
Fcr:Rlla alas B actua conlo prornotor del crecimiento mastocitos y los basofilos presenten una
celular y de la adherencia afinidad macho mayor por la IgE quo los
receptores de estas inmunoglobulinas
presentes en otras celulas (Fcr:Rll) . Las
celulas B normales expresan de forma
inducido en celulas normales constitutiva FCr:Rlla mientras quo IL-4
por IL-4 ; expresado cie forma induce la expresion de Fc+:Rllb en otros
celulas T celulas B macrofagos tipos de celulas . Las celulas T, las
r.,. /I habitual por algunas celulas B y T,
FceRllb monocitos y eosinofilos ; las celulas B, los monocitos y los macrofagos
eosinofilos expresan Fa :Rllb, al igual quo las celulas
celulas de Langerhans y las celulas
laquetasU-JS i de Langerhans de la piel . Las celulas de
dendriticas foliculares tambien
pueden expresar FcrRl Langerhans, los macrofagos, las playuctas
y los eosinofilos tambien pueden expresar
celulas celulas dendriticas el receptor de alta afinidad Fcr:Rl.
de Langerhans foliculares
Resumen : Activation de los mastocitos y efectos fisiologicos de los mediadores que producen
agentes quimiotacticos
citocinas, neutrofilos,
estimulacion de los mastocitos p. ej ., IL-5, -_ eosinofilos,
a traves de su receptor FceRl TNFa, IL-8 basofilos
LTB,, PAF basofilos
ionoforos
activadores
de calcio,
compuesto 48/80, vasodilatation y
melitina histamina aumento de permeab.
vascular
productos PAF F , microtrombos
farmacoldgicos
enzima proteolitica ;
triptasa
h
codeina, active C3
morfina,
\ ACTH cininas
cininogenasa vasodilatation " ederna
sintetica
agentes espasmogenicos
C3a y C5a
histamina contraction de la
anafilotoxinas musculature lisa bronquial
PG D,
edema de la mucosa,
LTC,, LTD, secretion de moco
Fig. 23 .14. La activation de mastocitos puede ser inducida por Agentes quimiotacticos : Diversas celulas son atraidas hacia la
estimulos inmunitarios que entrecruzan los receptores Fce, asi como region de activation de los mastocitos, especialmente eosinofilos,
por anafilotoxinas y secretagogos (p . ej ., el compuesto 48/80, la neutrofilos y celulas mononucleares, entre las que se encuentran
melitina, el ionoforo de calcio A23187) . Algunos farmacos, como la incluidos los linfocitos . Ademas, datos recientes indican que algunas
codeina, la morfina y la ACTH sintetica, ejercen una action directa de las citocinas almacenados y liberadas durante la desgranulacion de
sobre los mastocitos . El acontecimiento fundamental que los mastocitos tambibn ejercen efectos quimiotacticos sobre las
desencadena la desgranulacion es tin flujo de iones calcio hacia el celulas inflamatorias .
interior celular, que induce la formation de microtubulos y el Activadores de la inflamacion: Pueden provocar vasodilatation,
desplazamiento de los granulos hasta la superficie, donde se edema y microtrombos ; en este ultimo efecto tambien interviene el
fusionan con la membrana plasmatica y liberan los mediadores factor activador de las plaquetas (PAF). Todo ello conduce a la
almacenados que contienen. Los cambios que experimenta la aparicion de lesiones tisulares locales . La triptasa, la principal
membrane plasmatica, junto con la activation de la fosfolipasa A., proteasa neutra de los mastocitos pulmonares humanos, puede
inducen la liberation de acido araquidonico ; este puede ser activar C3 directamente, funcion inhibida por la heparina . Tambien
metabolizado por la lipooxigenasa o por la ciclooxigenasa, segun el se liberan cininogenasas, que producen cininas a partir de los
mastocito. Entre los metabolitos lipidicos sintetizados se encuentran cininogenos y afectan a los pequenos vasos sanguineos, to que
las prostaglandinas IPGD,) y los tromboxanos, producidos por la via exacerba atin mas el proceso inflamatorio .
de la ciclooxigenasa, y los leucotrienos (LTC,, LTD,, y LTB,, con Actividad espasmogenica : Estos mediadores ejercen tin efecto
propiedades quimiotacticas), producidos por la via de la directo sobre la musculature lisa de los bronquios, pero es posible
lipooxigenasa. que tambien aumenten las secreciones mucosas, obstruyendo estas
Los mediadores lipidicos almacenados en los granulos y los was aereas.
mediadores lipidicos de nueva sintesis ejercen fundamentalmente
tres acciones .
REACCIQNES CUTANEAS
Reacciones cutaneas inmediatas y tardias
Pruebas de puncion cutanea . I S curioso quc la Prucba de
I,uncion Cut .inCd, quC CS un(r dC I(rs mctodos diagnosticos nt:is reaction tardia reaction inmediata
(a las 5 horas) (a los 20 minutos)
scncillos pare detecmr los lcnontenos alcrgicos, ilustrc tin Lien
la innumopatologia do cstc til)O dc rcaccionts .Ia Prucba Cut:i
nee clasica Para la atopia es la reaction innICLhata do hinchazon
N critema, cn la quc cl altrgcno introducido cn ht picl induce la
lihCr:ui('m (IC IOS mediadores almacenados; Cstos mediadores pro-
socan till aununto do la pcrntcabilidad ISCUlar, edema local Y 1 :10
prurito (Jiq. 23.15) . Las I,rurbas cutaneas suclcn Prcscntar una 1 :100
bUCna corrclacilm con la prucba do radioalcrgoabsorcion { RAS'h,
1 :1 .000
dcl inglcs radioalh rgosorbcnt assat) pare IgE cspccifica cn sucro,
asi conur con las Pruebas de pr(nocacion en la regicin afcaada 1 :10.000
(p . ci ., la exposition do la mucosa nasal () bronquial al alcrgcno) .
I_ ;t rCSI,uCSta tardia que sc product dcsl,ucs LiC la PI - 11C113 cut:utta
no Se sude obscrvar, va que rare vez sc busca. (:uando aparece,
Sc trata do till abult.tmitnto cutanco doloroso, pero no prurigi- Fig. 23 .15. Pruebas cutaneas realizadas 5 horas (izq .) y
nUSO . 20 rninutos (dcha .) antes de obtener la fotografia . En las Pruebas
El hccho do quc los pacic(ttcs con divcrsas cnfcrmedadcs :ui>- de la derecha se observa el tipico punto final de una reaction
inmediata (de tipo I) de habon y eritema. A las 5 horas se aprecia
picas ntucstrcn la reaction cLisict do hinchazon v critcma dts- claramente la fase tardia de la reaction cutanea (izq .),
pt S do LIS prutbas Llc puncion cutanea denuICstra quc cxistc especialmente cuando ha ido precedida de una intense respuesta
1gF unida a I(rs mastocitos do la pid, aunquc ,stir sintomas scan inmediata. Los numeros indican las diluciones del extracto
ILlSACS () bnmquialts . Sin tmbargo, cxistc una Pcqucn ;t propor- alergenico .
Reaccjones bronqujales
ci(Sn do paticntes con sintomas clams de, por cjentplo, rinitis ramente crosionada prcsiamcntc . Por cjcmplo, la pructia tic par-
alcrgica, c ut as pruebas c utanea% s, RAS I' son ncgatit os . PCSC a 1 .1 chc cs positita ante cl alergeno tic los acaros tic] polio dorntc%ti-
auscncia tic IgE ett la picl y en cl sucro, estos pacientcs si title co en los pacientcs con ccccnta atopico (/!q . 23 .161, yuc poscen
presentan una rcspuesta tic IgE a ni%cl tic la mucosa local . F%to antitucrixrs IgE trentc a dichm acarm ( /!q . 2 .3. /'I . Es intcrc%an
Sc puedc goner
tic manific%to ntcdiantc pruchas tic pro%ocacion to cl hccho tie title una cicrta proporci(')ii tic pacientc% tom rini-
nasalcs o midicndo tnediantc BAST la IgE especitica directa- tjs alcrgita cichida a los acaros tic polio domcstico l;firf . 2.3 .11)
mcnte en ]as secreciones nasalcs . Si se estimulan in vitro linfiwi- tamhicn presentan prucbas tie parchc positita% coil infiltration
tos tic estos pacientcs toil cl alergeno co~rrespomdictue, se pro- tic hasofilos Ircnte a di:1ur alergeno, for LItlC sugicre yuc csta in
duce una transformation tic Ion linf6ciuos c, %c proulucen citocina%, filtration no cs cspcofica dcl ccccnta atopico .
to yuc indica yuc sots tdula%'I' son :apace% tie responder al alcr (ùando~ %c describior onginalmentr la rca :cion cutanca tardia,
gcno . Esto no implica clue Ios fcn()mcno% tie hipersensibilidad se pcn%o title cl mccanisnu> podia ser cl tic una rcaccio'nt tic tti-
retardada intcrrengan dircctatncnte en las manitcstacioncs tie la perecnsibilidad tic tipo III Lmcdiada poir inntunocomplcjosl tic
cnfermcclad . Sin embargo, si yuc indica la prcsencia en cstos pa- bide a la precipitacio'~n tic antictterpos IL',( ;, :onto la clue se pro-
cientcs tic cclulas TI12 espccificas del alergeno, yuc puedcn co- duce cn la aspergilosis hromroopulmonar. Sin embargo, casi nunca
lalxtrar en la rcspuesta tic IgE . sc hail deteitatio anticucrpos prccipitanics cn csta talc tardia tic
la reaction, v [as imc%tigacionc% lxtstchorc% hail confirtnado title la
La prueba de parchc cutaneo . En la prucha tic parchc cuta- rcspuesta tardia es depcndicnte tic IgE .
neo sc aplica cl alergeno, s(,hrc una region de picl "" normal" ligc-
REACCIONES BRONQUIALES
Las reaccioncs broncluialc% a los alergeno% tamhicn consi%ten en

una rcspuesta inmethata v una tardia Iiq . 23. 10) . El cronu~glica-
to tic sodio cs un tratanurnto rnut' cficaz part cl asma alcrgica y
suprintc Canto la, reaction inmcdiata contor la tardia yuc sc pro
duccn dcspuc% tic la c\porsi :iont bronyuial al alergeno . Esto im-
plica clue cl dc%arrolloo tic la reaction pulntomar tardia tamhicn
depcndc tic la interac :iom initial cntrc cl alergeno, la IgF \ Io%
mastocito% ; cl cromoglicato tic sodio inhibc la tlcsgrattttlaciont tic
los mastotitos c impidc clue sc produican tcxios los aconteci
micntos posteriorrcs . Si lors pacientcs son tratados ton c(rrtjcos-
teroides or coil inhithidorcs tic prostaglandina %intctasa antes tie la
exposition al alergeno, solo u anulan las reacciones tardia%, nticn-
tras clue la rcspuesta initial no cxpcnmcnta pricticamcntc moxli-
ficacioncs . Esto sugicrc clue en las reaccioncs tardia% intcnicnctt
los mctabolito% del acido aracluidonjco yuc produccn los mastor
citos, cs decor, las prostaglandinas _s' los leucotricnos (s'. jiq. 23. I4) .
la mavoria tic los asmaticos coil obstrutejon rcscr,ible de
las ties acrcas ntcjoran tra% cl tratanticnto~ coil cortico %tcroides
Fig. 23 .16. Aspecto de un eccema atopico on la mano de adminjstrado % por via inhalatoria, clue rccfucen la infiltration tic
un nino al6rgico al arroz y a los huevos . tdulas inflamatorias clue sc produce en los bronyuio% especial-
mcntc durantc la fast tardia tic la reaccio'm (,/ia . 23 .211) .
SkILIO
Fig . 23 .17 . Pruebas de parchc cutaneo en un paciente con Fig . 23 .18 . Acaro de polvo domdstico : un alergeno
eccema atopico, Ilevadas a cabo utilizando antigeno importante. Microfotografia electronica en la que se observe
purificado de bcaro de polvo domestico (Dermatophagoides Dermatophagoides pteronyssinus, junto a un deposito de
pteronyssinus) . 1) Se elimina la queratina de una region no excrementos fecales (abajo a la derecha) . Tambien se muestran
afectada mediante una ligera abrasion y se fija el extracto sobre la granos biconcavos de polen (arriba a la derechal pare comparar el
piel, donde debe permanecer 48 horas antes de examinar los tamano . El principal alergeno son los excrementos fecales que
resultados . Las lesiones que aparecen son de tipo eccematoso, quedan suspendidos en el aire y penetran en los pulmones, y no el
y microscopicamente se detecta la presencia de eosinofilos y propio bcaro . (Por gentileza del Dr . R. Tovey.)
basofilos . 2) Control de solution saline . (Por gentileza del
Dr . E . B. Mitchell .)
Hinersensibilidad de tipo I
Reacciones bronquiales inmediata y tardia
ratamiento previ-I
Fig. 23 .19. En este grafico se representa el volumen espiratorio
1. ninguno forzado (FEV), un parametro que sirve para analizar el
funcionamiento pulmonar, en tres grupos de individuos antes y
2. cromoglicato alergeno' Fastocito varias horas despues de la provocation bronquial con un alergeno .
rip sodio En el grupo decontrol (grupo 1) se produce una
histurnina broncoconstriccion bifasica (initial y tardia) . La reaction initial
L3. indometacina,
esteroides _
ieucotrienos
y
dura aproximadamente una hora y va seguida de una reacci6n
tardia (RT) que dura varias horas. Se tree que en los seres
prostaglandinas humanos el mediador principal de la reaction es la histamina
liberada en la desgranulacion de los mastocitos . Los otros dos
4
I
CGS 10 indometacina grupos fueron sometidos a dos tratarnientos previos diferentes. El

y esteroides grupo 2 fue tratado con cromoglicato de sodio (CGS), que inhibe la
desgranulacion de los mastocitos y parece impedir tanto la
reaction inmediata como la tardia . El grupo 3 fue tratado
previamente con indometacina o con corticosteroides, que
FEV bloquean las vias metab6licas del acido araquidonico e inhiben la
reaction tardia, pero no la inmediata. Esto implica que en la fase
tardia de la reacci6n intervienen los ieucotrienos y las
prostaglandinas . Aunque el tratamiento prolongado con esteroides
puede suavizar la reacci6n inmediata, la RT queda totalmente
suprimida. En muchas ocasiones, el tratamiento de primera linea
para los asmaticos son los corticosteroides administrados por via
inhalatoria, que reducen la infiltration de celulas inflamatorias .
Esto sugiere que la RT y sus secuelas son de gran importancia en
4 8 12 16 el asma cronica.
horas
Resumen: Respuestas inflamatorias en los bronquios de los pacientes asmaticos
section transversal
de un bronquio
factores
LTB,,
PAF,
citocinas
F- RI * " * . I
.
liberac. de histamina enzimas microtrombos complemento, proteina basica

mediadores lisosomales prostaglandinas principal
a ' . i
hiperreactividad
bronquial
ag . espasmogen .
.
histamina,
LT,
" , PG,
PAF
normal a broncoconstriccion infiltration celular ~reaccion tardia

(respuesta inmediata) y respuesta inflamatoria cronica)
Fig. 23 .20. Entre los mediadores de los mastocitos figuran inflamatorio cronico tipico del asma . El asma subaguda o cronica es
factores quimiotacticos y espasmogenicos . Estos ultimos inducen el resultado de los efectos de muchos factores diferentes, entre los
una broncoconstriccion inmediata, aumentan la permeabilidad de que se hallan la hipersecrecion de moco (M), la hipertrofia de la
los pequenos vasos y provocan edema y migration celular . Los musculatura lisa (SM) y la infiltration celular (CI), clue va
factores quimiotacticos y las citocinas (GM-CSF, IL-5, TNF(t) acompanada de hiperreactividad bronquial. Ademas, el tratamiento
promueven la acumulacion activa de neutrofilos (1), bas6filos (2), con corticosteroides reduce la infiltration celular y tambien la
eosinofilos (3), rnacrofagos (4) y plaquetas (5). A su vez, la production de oxido nitrico (NO) .
production de moleculas inflamatorias par parte de estas celulas
infiltradas provoca la fase tardia de la respuesta y el proceso
Reacciones bronquiales
Los mastocitos broncoalveolares son importantes La lihcracion de pcptidos dc origcn neuronal, conlo cl I'll', la
en las reacciones asmaticas sustancia 1' v cl pcpticlo rclaciomado con cl gcn do la calcitonina
l a III/ bronquill tic los pacientcs cLm asma (Lmticnc nris nlast~r I CGRP, del inglcs calcitoniu acne related peptide's potencia s, di
citt~s dc lo normal . Estas cclulas ruin situadas dc nlancra prn- ile- tundc 1 :1 respucsta inflamatoria Cxistentc, Coil to quc SC Cxaccrba
gtlda para intcraccionar con los alcrgenos inllalados e iniciar la" la hilxrrcactnidad bronquial .
rcspucstas tic IgF cn los pulnloncs. E:l analisis tic cstas CeILdas Yob
tenicias mediantc las adcl broncoals color I L11A j rcs cla clue se dcs-
granttlan Coil tacifdad, coma to LICI11UCStra cl alto contcrudo dc Mediadores de los eosinofilos
mediadores quc colnticne cl Iiquidol dc I .M . Es probable quc Cs-
citocinas
tas cclulas sean la diana principal del tarnlaco antiasmatico cro
mogficato dc sodio, y pucdc clue tambicn dc otros farnlacos como IL-3 :L-5 .
GM-CSF, TGF,,
la ciclosporina . Son cclulas facilcs dc inhibir, ell comparacion con
las clue se ohticncn a partir del parcnquinla pulnlonar i fiq. 2.) . M.
Acicinas, datos obtcnidos rccicntcnlcntc inclican clue CI suhtipo
prcdominante de cclulas 1 ell CI I .BA dc los pacientcs asnlaticos
es cl Ttl2, to quc sugierc quc las respucstas i111111.1nitarias clue SC
prodUCCn en cl puln1on asinatico son do naturalcra alirgica y Cs-
tan asociadas a la produccioln tic Igl:: . l'ambicn cxistc una impor-
tantc infiltracion CClular ell la nntcosa bronquial, clue probable
nlcnte contribusr a quc la cntcrinccfad sc 11aga cronica .
Existen otros factores implicados en el asma proteinas basicas en los grsnulos mediad . de nueva sintesis derivad .
de componentes de membrana
cr6nica
proteins basica prlr~ ; :gpal +N16'i
Eosinofilos. Hat n1uCho'Lht(~s yuC indic,ln ynC la infiltracio ll 1. LTC,, LTD,,
proteina cati6nica de eosinofilos factor aclivaanr de [as plaquetas
dc cclulas inflantitorias cicscnlpciia un papel crucial cn la tasc tar- (ECP)
. I PAF )
dia dc estas rcacciLlnes . En concrcto, cl LBA 1 la n)uCOSa hron- neurotoxina de los eosinofilos (EDNI 15-HETE
quial do cstos pacientcs conticncn una grail canticiad Lie eosino- Iperoxidasa de los eosinofilos (EPO)
I prostaglandina E IPGEI
filos durantc la talc tardia do las rcaccioncs asinaticas (pcro no
durantc la fast innlcciiata > . La I I .-S clue liberan las cclulas Ti 12 y Fig. 23 .21 . La desgranulacion de los eosinofilos puede ser
los nlastocitos poscc propicdaclcs yuinliotaCticas pare IL1s cclsin(S- desencadenada por los alergenos a troves de las IgE unidas a los
receptores FCr;RI o FCi:Rll o por mediadores solubles, como el PAF
filos s, estinntla la liberacion dc mediadores c citocinas pox- parts y el LTB'. Los eosinofilos liberan citocinas con actividad
dc cstas mismas cclulas l_liq . ?x .21) . I .os cosinotilos provocan Ic- inflamatoria y mediadores de nueva sintesis derivados de
siones cn el cpitclio rcspiratorio al liberal- deterininadas proteinas componentes de la membrana . Liberan tambien las proteinas
basicas quc conticncn sus grantilos ifiq . 23.221 . FStO pu(:dc taci- basicas que contienen sus grsnulos, que son altamente citotoxicas
y provocan las lesiones de las celulas epiteliales que aparecen en
litar la penetraci6n dc los alcrgcnos v el acceso dc los nlediado- el asma cronica.
rcs intlanlatorios a Las tcrnlinaciomcs nct- iosas atcrcntcs, prLlxo-
candLl brtmcoconstricci6n a trascs dc las s'ias axcinicas rctlejas .
Fig. 23 .22 . Localizaci6n de la MBP an all pulm6n de un encuentra en los eosindfilos infiltrados . Tambien se observan
paciente con asma grave. 1) El epitelio respiratorio muestra una depositos de MBP en ]as celulas epiteliales descamadas de la
considerable infiltracion de eosinofilos en la submucosa y un superficie luminal. 3) Un corte de control tenido con suero normal
grupo de celulas epiteliales que se ha desprendido y aparece de conejo ; no se tinen los eosinofilos ni el tejido bronquial, pero el
situado en la luz bronquial (flecha), junto a un deposito de hollin deposito de hollin se tine ligeramente de forma inespecifica . (Por
con aspecto de ~ cordon» . Tincion RE . 2) Mismo corte tenido para gentileza del Dr . G. Gleich, en J Allergy Clin Immunol 1982 ;
revelar la proteina basica principal (MBP); la IF indica que se 70 :160-69, con autorizacion .)
Hiperreactividadbronquial. El asma esta relacionado coil Una cl N( ) puedc dcscmpcnar algiin papcl cn la pato,,Cncsis del asma,
IIij"Crrc .ICticidad br((ityuial trentc a 1 .1 histamina . Irentc a esti- yuc la detcrininacioin cicl No cSpirado pucdc ser iitil para cl
nttil(>s no ( cspcoficos, Co mio cl airc trio sy cl \ apor kit aqua . Asi, los diagnostico, cl seguinticnto s- cl trat ;unicnto .
individuos norniales dcsarrollan asma tras la inlialaci(n dc 10 ng
dc hist :unina, mientras yuc en cl caso dc pacientes asin :iticos stn
suficientCS 0,S ng o inCluSo menos. El conccpto do quc csta Iu-
FACTORES QUE INFLUYEN
pcrrcactisidac1 CS ConsecuenCia do una cxposicion cr()nica al aler-
EN EL DESARROLLO DE LA ALERGIA
gcno csta solidamcntc apoyado pot- las obscrs acioncs dc Platts-
Mills, quc Iles() a Cabo un experimento consistente en alejar a Adenias dc la predispotsicion gcnctica a la alergia yuc \a Demos
pacicntcs asmaticos de stir do>niicilios (y, por unto, Lie Ios acaros comcntacio, en la actualidad se conoccn otros t'actores yue tam
de poli o domesticoI ingrcsandolos cn zonas limpias dc tin hos bicn pucdcn scr intportantes cn su (Icsarrollo, y yuc SC analizan
pital durantc trcs ruses. Transcurrido cstc ticmpo, la hipcrreac a Contlnuacion .
tiridad frentc a la histairtina sc habia rcduCiC1o cn gran nlc(iida o
inCluM) habia cicsaparecidor la entcrinedad asntatica tambien cx- El deficit de celulas T esta relacionado
pcrimcnroo una notable nicjoria . con la atopia
Existcn hastantc, dat(o, Line indican yuc las cclula~ - 1 - uitcrcicncn
bxido nitrico . l . ;t forma inducible de ciziclo nitrico sintctasa tanto cn cl desarrollo onto cn la suprcsion dc las rcspucstas tic
I NOSi 1 cataliza la tormacion do cixiclo nitrico (NO I cn IIIUCIt1S IgE (\ .jigs. ?.i. ~- ?,,(i1 . Esto Ilcs- o ell un principio a superir Line
celulas csrinniladas con citocinas. Rccicntcmente sc ban detec la ctiologia dc la atopia podia consistir cn algiui dctccto dc las ce-
tado altas concentraciones (ic esta enzima en el cpitclio bron- lulas l_, y en concrcto dc las "" celulas T Supresoras- . 1)c hccho, sc
quial dc pacicntcs asmaticos, pcro not en cl dc individuos Sill ISIIla ha dcmostrado quc los pacicntcs con eccema poseen bajas Canti-
23 .23i . EI NO que produce \()Si SC pucdc Cuantificar cn cl dades dc celulas suprcs(iras (a8' (/ (z . 33 .?4j . Adcmas, las rcs-
airs cspirado por los pacicntcs asinaticos no tratados ; su conccn- puestas dc ] .IS celulas l trente a los mit(igenos son mcnos intensas
tracicin sc reduce considcrablcmcntc cuando sc apfca un trata en los paciciacs con atopia grasC fes dccir, los que presenraI ec-
micnto con corticostcroidcs adininistrados por Nia inlialatoria ccntaj . Esta rcduCCi('m do las rcSpucstas do las celulas T in vitro
(h(/. l3 .?3;), Line se sabc quc rcgulan ncgatis'amcnte la Cxl)rcsi(in prew'nta corrclacion coil la rcduccion dc la inmunidad mcdiada
dc las citocinas v do \()Si . Estas obscrvacioncs sugiercn quc poor Cclulas, to Line se I,ucdc rcilejar in vivo en forma tie una dis-
minucio'm dc IaS respucstts Cutincas dc hipcrscnsibilidad retardacia .
Hasta hacc poco ticmpo o no sc labia si cstc deficit dc cclulas T
CS una do las Causal o una tic las C(n)SCCUCncias dc la entcrmedad
El oxido nitrico (NO) en el asma at(ipica . Sin embargo, en la actualidad sc disponc dc datos quc in
dican yuc czistc una rclaci(in causal cntre cl deficit dc celulas T
s' la atopia, aunquc solo para cl caso dc lactantes iliiliciitidos coil
bibcroncs . S(uxhill y cols . ban cicniostrado Line la incidencia tic
eccema cn los ninos se reduCC cuandoi son alimcntados direct:-
mcntc por la macirc, t cn los trahajos do otros grupos Sc ha oil
scrs - adot una rclacion cntrc la alintcntacion con bibcroncs do Ic-
Cltc Lie s aCa, la rcduCCi(')II do la canticlad dc celulas T rcguladoras
pertcnccicntes a detcrininadas subpotblacioncs v cl aumcino do las
Las celulas T en la atopia
no atopicos
'atdpicos leves
(rinitis
y asmai
eccema
atopico grave
0 25 50 75 100
porcentaje de linfocitos totales
celulas CD8` celulas CD3'

2 control asmaticos asmaticos
no tratados tratados
Fig. 23 .24. AI contrario que los pacientes con rinitis o asma, los
Fig. 23 .23. 1) Biopsia de un individuo asmatico . Intensa tincion que padecen eccema atopico grave poseen un ntimero reducido de
especifica de NOSi en el epitelio bronquial, con lesiones en celulas T CD3', que se debe fundamentalmente a la reduction del
algunas zonas. 2) En el asma leve no tratada es frecuente que el ntimero de celulas T CD8' detectables mediante tincion . Se tree
aire espirado contenga cantidades de NO superiores a las de los que entre estas celulas existe una poblacion ((supresora,,, y la
individuos de control . Por el contrario, en el asma tratada con disminucion del numero de celulas circulantes de este tipo esta
corticosteroides las concentraciones de NO son parecidas a las de relacionada con las grandes concentraciones sericas de IgE que se
los individuos normales . (Por gentileza del Dr . David Springall .) suelen detectar en los pacientes con eccema atopico .
El concepto de alergia por desbordamiento
concentraciones dc IgE ( /iq. 2,3 .25j . Sin embargo, no se sabc coil aumcnto dc la contaminacio n ambicntal V la utilizacion dc tnct
certeza si la alinlentaci6n con biberones atecta al n6tnero de ce- torts diesel . I'or tanto, cs probable yuc Icts contaminantcs aln-
lulas T. Es exidcnte yuc existen otros tactores ambicntalcs yuc bientales estcn taxorcciclIClo [as rcspuest :ts do IgE, coil Cl Cor1Si -
tambicn son importantes en la exprcsion de lots trastornos alcr- guiente aumcnto dc las cntcrmcdadcs alcrgicas . Obscrx ese clue Cl
gicos . tatnaflo dc las unidac(cs tamiliarcs tambicn prcscnta una cicrta
Tantbicn cs preciso aclarar que relaci()n exacta existe entre rclacion con la incidencia dc la alcrgia, ya que los primogenitos
Ias difcrcncias en cl ntimcrot dc celulas T supresoras yuc se ob- prcscntan mayor tcndcncia ,t xcrsc afectados .
sersaron en los prinleros estudios y la inlportancia dcl equilibrio El cfccto del tabaco parccc scr dcpcndicntc do la dosis, clan-
Till/TH2, conocida recicntcnlente . dot lugar a una estimulacion dc la sintesis dc IgF, cuando cl coil
sumo cs bajo x suprinticndola atando CS clcs'ado . Los funtadorcs
Los contaminantes ambientales aumentan actixos mucstran una inlportantc rcduccio~n do ],is rcspucstas in-
la produccion de IgE especifica nxtnitarias ti -cntc a Ios antigcnos inllalados ; la inltalaci(in plsic -a dc
Los contaminantcs anlbicntalcs otw(~ cl di(ixido dc aiutic, lit" Innno dc tabaco puedc aunlentar cl ricsgo dc asnla en los ninos .
(ixidos de nitrogen(), las particulas cxpulsadas por Icts nuttorcs
diesel v [as ccntcas suspcndidas pucdcn proxocar :utmcntos do la
pcrmcabilidad dc la mucosa y taxorecer la penctraci6n dc los aler- EL CONCEPTO DE ALERGIA
genos y las rcspucstas dc IgF . Las particulas expulsadas por los POR DESBORDAMIENTO
motores diesel i, PEMD ) pucdcn actuar comp potentes adxvxan-
tes en la produccion dc IgF; 23 .2V Su dianlctro es me nor dc Es exidcnte yuc Ios proccsos alcrpicos sc produce)) COtll(t c(YnSC
1 Pill, por to que cluedan suspendidas cn el acre dc Ins zonas con cucncia dc una scric dc tactores . La hip()tesis dc la alcrgia por tic"
tarninadas v pucdcn scr inllaladas . La concentration en el acre bordamienro sutncre que los sintonnas dinicos dc la alcrgia s( )lo Sc
urbano xienc a scr dc 2 ug/n1', pcro puedc Ilegar a alcanzar tnanificstan cuando sc supcra un cicrto nixcl dc actixidad innlu-
30 ug/'m' ell las calles mas transitacias v hasta 500 ug/m' cn ho- nitaria ~`_/iq_ 23 .2,-} . Esto dcpcndc dc una scric dc condicioncs,
ras clue cl trifico es tnas intenso . La administration conjunta dc como el grado dc exposicioin al alergcno, la predisposition gene-
PEMD x, un alergcno por via intranasal induce un acusado tica x . la tcndcncia a sintetizar IgE, asi como dc carets tactores,
aumcnto dc la produccion de IgE especifica . Estc etecto acfw- como la cxistcncia dc infcccioncs xiricas del tracto respiratorio su-
cante se obserxa incluso cuando las dosis cfe antigeno a Ias yuc sc perior, la participacibn rclatixa dc las tcltdas Ti ii/TH2 en la rcs-
cxpone el indjxiduo son bajas, del tnisnlo ordcn de las yuc cabs pucsta inntunitaria c cl deficit transitorio do IgA . El aumcnto dc
espera " encontrar en el ambiente . la prcxalcncia dc la alcrgia sc ha atribuido a la contamination am-
El aumcnto de la incidencia dc rinitis alergica y asma en las bicntal, yuc cn la actualidad cs otro factor yuc dcbc scr considc-
tiltimas tres decadas prcscnta una correlacion dirccta con cl rado dentro del concepto de alcrgia por desbordamiento .
Efecto de alimentacion con biberones sobre eel. T y concentraciones de IgE Efecto de los agentes contaminantes sobre las respuestas de IgE
OA (0,25 pg) + PEMD

alimentacion alimentacion
IgE 20 con biberon materna
serica titulo de 10 .240
(OLIMI) anticuerpos
IgE
(prueba de
anafilaxis
cutanea
5 pasiva)
2,5 -
3 6 9 12 0 3 6 9 12
edad (meses) semanas tras la inmunizacion
- cantidad baja de celulas T
0,25 Ng de OA sola - 0,25 pg de OA + 5 pg de PEMD
cantidad normal de celulas T
0.25 Ftg de OA + 1 Ng de PEMD - 0,25 pg de OA + 25 pg de PEMD
Fig . 23 .25 .Efecto de la alimentacion con biberones sobre las Fig . 23.26 . Efectos de los agentes contaminantes, concretamente de
celulas T y las IgE . En un estudio en ninos con bajas cantidades las particulas expulsadas por los motores diesel (PEMD), sobre las
de celulas T circulantes, los que habian sido alimentados con respuestas de IgE anti-ovoalbdmina en los ratones . AI inmunizar
biberones de leche de vaca mostraban concentraciones sericas ratones con ovoalbbmina (OA) por via intranasal, hay dos maximos en
de IgE mas elevadas que los que habian sido alimentados por su la concentration de Ab IgE a las 5 y a las 8 semanas de la
madre . Estos ultimos presentaban concentraciones sericas de IgE inmunizacion ; estos Ab desaparecen despues . Si se administran PEMD
parecidas a las de los ninos con una cantidad normal de celulas T, al mismo tiempo que la OA, hay un aumcnto de la (IgEl dependiente
alimentados de manera natural o artificial . Esto indica que de la dosis de PEMD, que persiste tras interrumpir el alergcno. De ello
la alimentacion y el numero de celulas T afectan a las se deduce que las PEMD son buenos adyuvantes para la produccion
concentraciones de IgE, y sugiere que la atopia puede relacionarse de IgE, y que pueden motivar el aumcnto de la incidencia de alergia de
con un defecto de las celulas T asociado a factores ambientales los ultimos anos . (Por gentileza del Dr . S . Takafuji, de J Allergy Clin
(alimentacion con biberones) . Immunol 1987 ;79:639-45, con autorizaci6n .)
HIPOSENSIBILIZACION t"CYI)LICSLIS Ti j2 'fool, comrirticndet, lletr tanto, la resllitcsta dc

anticucrpots IgE -cn una respucsta [g(i2a i~._hrr . 23A. I'll aillbos
ell
El tratanliennt tic hiposcnsibilizacion consists im ,cctar dosis casos SC rcducc la produccitin dc IL-<l. Las hosibilithdcs do estos
crccicntcs del alergeno . :lunyuc ell nutch:u ocasioncs sr hrt>ducc tiPos tic inntunotcrahia especifica basadots ell alcrgcnos modifi-
una nlcjoria clinica, no sc conocc cl mecanisnto o mccanismos cadets para el tr :u :unicnto tic SCI-CS Inu11.uitts tttdalfa est:i por 1cr.
Clue la hrtnocan . Tras c'I tratamiento sc produce un aL1l1lCl1tO tic 1,11, En la ciccada dc 1950 t a SC utilizaron alcmcnos modificados pa
concentracioncs scricas dc IgG osllccifica tic] :uttigenet, asi CUtt10 recidos i clue sc denctntinaron alergoides) con un cicrtot csito.
dc la actividad tic his celulas T supresoras, mientras yuc las con
ccntracioncs tic IgE sc tiendcn a rcducir f. lirf . ?3 .?Ry ; Sill c1lit-tarp), La inducci6n de tolerancia suprime las respuestas
en la ntavotria tic los casos no sc otbscrca unit corrclacion clam ende IgE sin eliminar las celulas B productoras
tre cstos llallazgos y la nteioria clinica ticl pacicntc . Sc ha ticntos- de esta inmunoglobulina
trado clue las celulas T supresoras especifica% del :ilcrgcno prolitc- E:n la actu,llidad rsi ,ten ahuntiantc, I"rttcl"ati, e'lltcnid.t, ntr,ii,tn
ran en hts pacientes alcrgicos ;t la ambrosia sontctidos coon c\ito .11 tc c\l1crintcntets i(111 anin1J1Cs, yuc dcnutcstr:ut la e\istcncia tic CC-
proccciimicnto tic hiposensibilizaciom csto queue acarrcar una Sc lulus E supresoras tic Vitia nnn larga y de celulas B dc mcmoria
ric do COIINCCLICnclaS, cor11et la sullrcsiiin tic Itts rcshucstas tic Igl: productoras tic IgE rcsistcntcs a Las radiacioncs I cs dccir, clue 110
Y do la acumulaciom dc ntastttcitos inducida por Ias celulas T. ell
SC diVidcn1 . Pcn-cjctnplo, las rata% t, ratoncs tutrntalcs la inlta
(:onto en ettros casos, csto pucdc scr debido a la CUttlltut.lCiUtt lacion rcheticia tic tin antigeno (ovoalbuntinal induce tolerancia,
dC,dC una respucsta T112 frentc :tl alergeno a una resllttesta 1'ti I . qucd .utdo sullrintitlas LAS ITSPuCSLIS do IgE.
En cl caso dc los individuos alcrgictts al vencno dc abcja cn los yuc 1 Ietlt v cols . Iran ticntostrado clue las celulas Igl: de ntctnoria
Sc induce la produccitin tle Ig( ; mcdiantc un proceso tic hipo- t . ],is celulas plasnt :iticas prexluctoras dc IgE tic los anintalcs clue
scnsibilizaci6n, csiste una bucna correlacitm entre las concentr;t- prcscntan rcsltttestas Igl . intcnsas son muv rcsistcntcs trcntc a los
cioncs sanguincas do anticucrlxts bloqucatiorcs lg( ; espccificos clcctos tic las cclults l' supresoras cspcciticas dc oloalbuinina, por
del %menu y la proteccioin clinica Irento a la :ut:tfilaxis. lo clue Ias resllucst:ts tie IgE: dc estos aninlalcs f-cnte a estc aler-
geno net sc ten alcctadas htn- la prescncia tic ClICllaS CclUlaS T. Sill
La estructura de un alergeno puede scr embargo, la administraciotn do ostas celulas T suprcsttras a estos
modificada para inducir tolerancia misntos aninmlcs cuando tttdavia no pan silo inmunizaclos impi-
En inrestig.tcitttlc, rttitntcs accrc.t tic I ;t c,rrucrur.t Cl( 1()C At r de Cl inicio tic las correslltn1dicntes respuestas dc IgE ti- entc a la
gettos SC ha den1ostr:1do quc CS posilllc idctttificar los chitopos ovoalbiunina . Estas obscrcacioncs son nlus intportantcs, t a clue cn
quc reconocen las celulas l' mcciiantc Cl estudio tic la llrolifer :t- los scrcs huntanos la Aergja SC sucle diagnosticar cuando cl indi-
cioin in vitro do los lintocitos . I-os tratanlicntos inntuncttcral1cu- viduo 1a ha sidot scnsibilizado; cstc lluodc scr CA ntotno tic los tra-
ticos Ilcvados a cabo corn pcptidos obtcniclos de esta mantra in t :tsos tluo so: producen algunas \cccs al aplicar I :ts tccnicas dc hi-
ducen tolerancia en Las celulas T, v es llosiblc yuc puccian set- posensibilizacitin . Una mejor contprensitin del mccanistno o
utilizacios clinictnlcntc . Otra forma do controlar las rcshucstas mccanismos tic pcrsistencia tic cstas celulas Bt : do larga vida scria
dc IgE: en los ratotncs cs ht utilizacitin tic Acrgcnets ntttdificados tic Bran utilidad para disef ar los tr tamicntos del titturo; poor cicnr
mcdiantc glut :u- Addlidot, Clue induces la connnttacitin Intro las plo, cs llosiblc yuc cstas celulas pcrsistan debido a la prescntacion
C(HtlltlUa do alergeno por parts do [as celulas dcndriticas o mc-
diantc algun sistenla en cl yuc este intplicada una red idiotipica .
Alergia por desbordamiento en el scr humano : hipotesis
Otra obscrvacicin intercs .intc del ;grupo dc Holt cs clue-la in-
1lalacitin dc sustancias nods as i 6sido nitrico tt histamina) antes de
la inltalaci6n del antigen() induce cncrgicas rcshucstas tic It E en
sintomas
clinicos/ Efectos del tratamiento de hiposensibilizaci6n
individuo con respuest .a lye ititensa + X
respuesta
de IgE ~,alergia
desbordarniento~ ,
medida
de la
actividad
tiempo
Fig. 23 .27. Los individuos clue responden debilmente a los

alergenos pueden experimentar una respuesta transitoria de IgE
tras la exposici6n a uno de ellos, pero dicha respuesta es
controlada rapidamente por las celulas T supresoras y/o por una
conmutaci6n desde una respucsta Trr2 a una TH1 . Por el contrario,
en los individuos clue responden intensamente la produccitin de
IgE en prescncia del alergeno es mucho mayor, pero los sintomas
clinicos no se manifiestan mientras no se alcance un cierto umbral tiempo
de desbordamiento . El nivel de este umbral depende de la
prescncia de otros factores (X), como infecciones viricas del tracto Fig. 23 .28. El tratamiento de hiposensibilizaci6n clasico consiste
respiratorio superior, deficit transitorio de IgA o reducci6n de la en inyectar repetidamente dosis crecientes del alergeno . Ello
actividad de las celulas T supresoras, clue incrementan la provoca un aumento de la [IgGl especifica del Ag y una reduction
produccitin de IgE y originan el desarrollo de los sintomas clinicos . de la IgE especifica del mismo. Desde hate tiempo se supone clue
Sin factor X, es posible clue los individuos clue responden esto es debido a un aumento de la actividad de las celulas T
intensamente no presenten sintomas clinicos despues de un corto supresoras, clue se refleja in vitro en una reducci6n de la
periodo de exposici6n al alergeno, pero estos sintomas pueden transformation linfocitaria (TL) inducida por el Ag . En la actualidad
aparecer cuando la exposici6n es prolongada o en prescncia del se sabe clue tambien puede scr debido a una modificacibn del
factor X. equilibrio TH1fTH2 de la respuesta inmunitaria frente al alergeno.
Efectos beneficiosos de la IgE
aninnalcs quc en principio rcspondcn solo ligcranncntc, to que rc drmdc cstablc(:cn contacto Con Iris antigcnos del hclminto v
lucrza la tcorfa to cxpucsta tic la influencia de Ios tactores ant- SC dcsgranulan, lltlCrando mctliadorcs quc urmcntut la I)crnnca-
hicntalcs ell Lis rcspucstas do IgF . bilitlad vascular y atracn hacia csa zone a Ias cclulas inflantato
rias, cntre Ias quc se encucntr ;ul Iris crrsinritilrts- Adentas, Ias IgF:
prtxlucidas en Irts ganglions lintaticos scnsihilizan al parasito para
EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA IgE quc Pucda scr atacado prtr Ios cosinotiilos, quo: posccn rcccptorcs
LIcl dominio Fc tic Ias IgE . En la region intcctada pcnctran tam
Ante la grain cantidad de dcstentajas olue suponen [as resilucstas Neil ntolcculas del complententor c Ig(-; espccificas tic] helnninto,
do IgE trente a alergcnos anthientalcs inocuos, cabs haecrse ht dcbido al aumcnto tic la pcrnacahilidad vascular inducido poi
siguientc prcgunta : ;pcrr quc ban cscducionadrr hasta nucstros mediadorcs como la histamine . Al ntisrno ticnnpo sc produce un
Bias Ios anticuerpos tic lose IgE% aumcnto tic la produccion tic morn poi parts de Ias cclulas call
Sc ha pcnsado durantc mucho ticmllo Clue ]as IgE 0o11,1160- cit'Ormcs do la nlucrns .t . 'F0dos cstrn> ntccanisnnos actuan conjoin
naron para cjcrccr trna firnci6n dctensita cn Ias intcccioncs poi ii \ tiCncn cr>nto etnnSCCUCrtcla la induction CIc IC%iorlC% cn
Inchnintos parasites, Ios mccanismos clue intenicncn en estos cl par.isito \ finalrncntc su expulsion .
proccsos sc nurcstran cn la liqura 1R .y. Los Inclrnintos parasito,s (lomo aproximadamcntc un tcrcio do la pohlacion nuutdial
quc sc alojan cn cl intestino liberan antigenos quc cstinnrlan cs- prcscnta intcccioncs poi hclrnintos, Itucdc quc esta ace la pre
pectaculares respucstas tie IL,h. i, \ ' de IgCi i en Ios tejidos lintoidcs skin c\olutita tluc originr~ cl dcsarrr>Ilo do ]as inntunorglobulinaa
intcstinales i FLAN1l . I .os mastocitos clue maduran cn cl FLANI do class IgE, sicndo Ias alergias un lamentable etccto sccundario tic
sort sensibilizados corn IgE migran hasta la mucosa intestinal, cstc a\ancc c-oluti\-o .
Las celulas TH2 (y Ias citocinas que producen) son el ~C6mo se puede determiner la importancia relativa
factor mas importante en el desarrollo de Ias alergias . de Ios factores geneticos y ambientales en el
ZEs cierta esta afirmaci6n? desarrollo de la alergia?
~Cuales serian en su opini6n Ias estrategias mas ~Por que ha aumentado la incidencia de Ias alergias
acertadas para desarrollar nuevos tratamientos en la poblaci6n hasta un 30%, cuando en 1900 era
contra Ias alergias? solamente del 1-2°%?
~C6mo se puede bloquear especificamente la fase ~Es el asma alergico un verdadero ejemplo de
tardfa de Ias reacciones alergicas pulmonares? ~Que hipersensibilidad de tipo retardado a nivel pulmonar?
efectos tiene este bloqueo sobre Ias respuestas
asmaticas?
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Hiperse nsibilidad de tipo II 24
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son " Los anticuerpos provocan lesiones celulares y tisulares al
debidas a anticuerpos IgG o IgM especificos frente a activar el complemento y al unirse a celulas efectoras con
antigenos presentes en la superficie de las celulas o en la receptores de Fc°;, a las que activan .
matriz extracelular. Tambien se pueden producir anticuerpos " La enfermedad hemolftica del recien nacido se
frente a componentes intracelulares . Estos no suelen dar produce cuando atraviesan la placenta anticuerpos
lugar a efectos patol6gicos, aunque pueden resultar 6tiles maternos especificos de los antigenos de grupo sanguineo
como herramientas diagn6sticas . del feto, que destruyen los eritrocitos de este ultimo .
Las reacciones transfusionales frente a los eritrocitos Las lesiones tisulares pueden ser producidas por
se deben a anticuerpos especificos de los antigenos de los anticuerpos frente a membranas basales, moleculas de
grupos sanguineos, que se pueden formar adherencia intercelular o receptores . Los efectos
espontaneamente o ser inducidos por un contacto previo patol6gicos dependen de [as moleculas y tejidos contra los
con tejidos o sangre incompatible durante procedimientos que vayan dirigidos los anticuerpos .
de trasplante o transfusi6n, asi como durante el embarazo .
Las reacciones dc hipCrsensihiliclad tic tip)) II Cst .i n Irtctliadas na \ tutalmcntc activadas, las celulas efectoras pucdCn prc)\ocar-
por anticucrpos Ig(i c lg)Nl quC SC Unen tic forma CspccitiCl :t tic C))nsiticrabICS lCSio11CS tistfarcs cap . 10
tcrminadaS celulas o tcjidos . Por tanto, Stil() afeetalt a aqucllas CC Los cfi\- crsos isotipos do anticuerpo induccn cstc tipo do
lulas o tcjidos que poscan Ios anti,Cnos atiCCUatlos . F.n gCncral, reacciones cn diterente rnedida, SCg6n "It CapaCiddd para unirse .t
Iou :uttiCU(:rpts dirigidos Contra antigenos dC la superficie cclu- ( ;l q t) interacCionar coil to ,, receptores dc Fc tic Los CClulas CfCc-
lar surlCn ser parogcniccs, nricntras qur Irx dinggiclos Contra III toras . Los fragmcntos dcl complcrnento o ] .is Ig(i pueden actuar
11"C1101 intr :uClul :u- CS nt) . PoI - tanto, la ditcrcncia cntrc Ias rcac cortno opsoninas unicrulosc a Ios tcjidos dcl hucspcci o a Ios mi-
Jones dc hipcrsensibilidad tic tips) I I \ Ias tic tipo III es que en crtx)rganismos, ingiriendo dc%pucs Ios tag,0CitoS csras partICULts
cstas tiltimas los anticuerpos Soil CspCCitiCos do antigenos di- opsomizadas . Las opsoninas ru) solamcntc potcncian los cfcctos
sucltos cn cl sucrt), coil lo, quC sC u)ntbjnan \ .1,111 lugar a in- ticstruCtorcs dc h)s fagocitos mctiianrc la cstinwlaciint dC Su ac
nnrrn)CtnrrplcjoS CiI*CUlantCS . En CStC ultimo tipo tiC rCaCCioncs Lts ti\ Aid lisosomica \ sit capacidad prodUCtora dc ComplICStos
Icsioncs sc prodUCCn cuando to,, inmunocomplcjos sc clcpositan rCacti\os dC oxigcno, sins) quo: tantbicn atnnCnta11 su capacidad
dc forma no cspcCitica sobrc dctcrminados tcjittos -/'u urgan()s 1,3r,1 prt)tlucir Icsiomrs inmun))p,u))higicas cn Ias r-Caccioncs tic
\. Cap . 2 :5) ', . hipcrsensibilidad tic tip)) II ~`/q. 24 .i1 . Por cjctnplo, Ios ncutr))
filo)s Lid liquids) sinmial tic un pacicntc con artritjs rcUntatoidC
MECANISMOS PATOGENICOS
En la hipcrscnsihilidad tic tips) 11 Ios anticuerpos frcntc a antige-

nos situados cn supcrficics celularcs o sobre tcjidos intcraccion :m Citotoxicidad dependiente de anticuerpos
con CI ComplCmento \ Con una Seric tie MtIlas efectoras \ pr))\o-
can daf os cn [as celulas liana i)ltr . 24.11 . anticuerpo
Loa \ez que CI anticuerpo) SC unC a la superficie dc ht cclula
o tcjitio, puede tijar \ aCti\ar Cl ComponCntC ( :1 kiCl Complc- IgG IgM e IgG
ItICnIo Las Co11SCCLICncias dc esta actl\acion soil las slgulcntcs
\-. cap 41 :
" I .os trtgntentos del complemento i; ( : 3a \ ('5a'1 pro)ducidos tras C1I q
la :tcti\aCio)n atracn hacia la iona :t rnacrr)lagos \ polimon-tonu-
deares, \ cstimulan :t Its ntastoCitos \' ,t IoS basofilos para quC
protiLIZCan moleculas quC atracn y actn- an a otras CelUlds CfCC C3 activado j - via clasica
toras i, \ . Cap . 101-
La aiti\acic)n tic la via clasica clcl contplcrncnto v dcl buds tic
arttplificacioin clan lugar al dcpoisito dc (3h, C3bi V ( :3d sohrc via litica
la mcmhrana dc la Cclula diana .
I ras la acti\aci6n dc I,t \ia cl :isica cicl complemento \ dc la via
litica so: ti)rman complcios dc atagLIC a la ntcrnbrana (15h-9,
quC SC inscrtan Cn la mcmhrana dc la MULL liana .
Las celulas efectoras cn CStC Cast) Ic)s m3Croifagos, Ios ncutri)fi- celulas efectoras
los, Ios Cosi11oifilos \ las Cclulas ti Idcl invlcs killer, ascsinasI) sc
uncn al ComplCjo antigcno anticuerpo mediantc sus receptores lesiones de la membrana
dc Fc, o a ( :3h, C3bi o C3d ntediante sus receptores dc C3
24.2 \' cap . 51 . La uni6n kiCl antiCUcrpot a his receptores dc Fig. 24 .1 . Todas Ias (.Clulos ufectoras Icelula,. K, p'aquetas,
Fc Cstinurla . l a produccibn dc cantidadcs adicionales dc Ieucotric- neutr6filos, eosinofilos y fagocitos roononudeares) poseen
nos \ prostaglandinas por parts dc los fagocitos; estas moleculas receptores de Fc, mediante los que se unen a los anticuerpos
fijados sobre los tejidos diana . La activaci6n del componente C3
inter\icnen cn Ias rcspucstas intlamatorias (\. cap . 5) . Las qui del complemento puede inducir directamente la lisis de las celulas
miocinas N Ias moleculas cluimiotacticas, cntre Ias quC se CnCUen- diana, pero ademas permite que las celulas fagociticas se unan a
tran CSa, CI Icucotricno B, f LTI', ) 1 \ Ios pcptidos dcrivados do sus lianas a traves de sus receptores de C3 b, C3bi o Cad, uni6n
la fibrina, tambicn pueden acti\ar a ],is celulas clue aCUden hacia la que activa a estas celulas efectoras .
zona dc la rcacciun . Una \°CZ Unitias firmCnTCntc a SUN C%IUlas dia
Hipersensibilidad de tipo II
produtcn m:is superoxido al scr cstirnulados clue JOS ncutr(itilos [as razoncs cs yuc n( r czistcn dos tipos (IC Cclula yuc prcscntcn
circulantcs tic Csc niisnio pacicnte . Se crce title esto cs dehido a cxactamcnte la misnia susccptil,ilitlad trcntc a un .t Mull Ctecto-
la icti%aci()n dc Ios ncutr(rfilos en la articulaci('m afcetada, nit ra dctcrminada . ESta SUSCCJ,tihihdad dcpcndc do la cantitlad dc
diana por innitrm~t(~rnplcjos o por tragnicntos tic componcntes antigcno cxprcsado sabre la superficie tic la cclula diana N de la
dCl C0>n1PICn)ento . catracidad intrinseca dc las ditcrentes cclulas diana para resistir
Los niccanismos clue utilizan las celulas etectoras ell las reaC- Lt . agrCsi(incs. I'or Cjctttplo, tin critrocito puede scr lisado cuan-
cioncs tic hipcrsensibilidad dc tipo II para provocar Icsioncs en cio sc fija a sit nicnibrana una irnica nitrlecula con actividad (:5
sus cclulas diana son parccidos a JOS yuC utiliz :ui para atacar a Ios comertasa, micntras yuc ell la niavoria de las cclulas i(ni r1UtICO
agcntcs patogenos habituales i_jiq . ?4.4'l . Asi, Ios p;ucigcnos quC son ncccsarias nitrcli;ts nias molcCUlas tic Cstc tipo .
no son rcsistcntcs a las agrcsioncs tagociticas son destruidos en cl En cl rcsto dc cstc tapitulo sc analizan algunas cnterniedadcs
interior de Ios tagolisosonias por la acci61l conjunta de meta- en ]as yuc SC crcc quC la destruction dc las cclulas diana o IaS Ic-
holitos dcl oxigcno, radicaics, ioncs, enzinias, nioditicicioncs sioncs ill niunop ;itolcS6cas son dcbidas ell gran nicdida a rcac-
dcl pH v otros tactorcs quC intcrficrcn en su nictabolisnto . cionCS dC Itipersensihilidad dc tipo II .
(:uantio la diana es demasiado grancic conio para podcr scr to
gocitada sc recurre a la cxocitosis, cs dccir, ht libcraciini dcl t(m-
tenltio do Ios granulos v dc Ios lisosonias cn LIS proximidadcs tic REACCIONES FRENTE A LAS CELULAS
un objctivo scnsihilizado prev -ianicntc (f
. 24.4'1 . Fn algtuias oca
.7 SANGUINEAS Y LAS PLAQUETAS
sioncs, coma, por cjcniplo, en [as rcaccioncs tic Ios cosinotilos
trcntc a Ios esyuistosonias fv . cap. 18 ;, la csocitosis dcl contcni- Uno dc Ios cicniplos niis claros tic una rcacci(in dc tip( r II son hs
do tic los granulos cs hcncficiosa para cl Inrisped ; pcro cuando CI respuestas frentr a Ios critrotitos . Estas ticnen consccucncias im-
objctivo son tcjidos del propio htrespcd scnsibilizados I,rcvia p(n- tantcs en Ios siguicntcs Casos:
nicrtte con anticuerpos, Ios efectos son nocivos ijuf. 24 .5). " Incompatihilidad en I :is transtusioncs sanguincas, Cn las yuC
Los anticuerpos tanibicn induccn Itipcrscnsibilidad al tacilitar cl receptor Sc scnsibiliza frentr a Ios antigenos dc to superficie
la union dC las cclulas K con Ios tcjidos diana. La niai aria dc las dc Ios critrocitos dcl donante .
ululas K pcrtcncccn a la subpoblaci(m dc linfocitos granulosos Lnlernictiad Iicniolitica dcl rccien nacido, cn la title la niadrc ha
grantics, V Se unCn a Ios anticuerpos mcdiantc receptores tic Fc dc sido scnsibilizada prcvianicntc trcntc a Ios critrocitos tcttlcs.
alta afinidad . Se ha coniprobado clue las cclulas K son citotoixitas Anemia" Iicnrolititas autointnunitarias, en las yuC cl paCiente se
still, pr(rPios Critrocjtos.
in vitro trcntc :t diversos tipos dc cclulas, v parccc quC utilizan scnsihiliza Ircntc ,t
principalnictue las citocinas y la cxocitosis do grinul()s. Sin Cni- Las rcaccioncs trcntc a las playuetas pucdcn dar lugar a tromho-
barg,o, no cs tacil dctcrniinar hasta Clue punto inter\ icncn las cc- cit(rpenia, micntras yuC las rcacciones frentr a Ios ncutrcifilos N' los
lulas K ell hts rcaccionics do hipersensihilidad dc tipo Ii . Una do linfircitos sc ban rclacionado con cl lupus critcniatoso sistcniico .
Mecanismos citotoxicos de tipo II
fagocito fosfolipasa A,
Fig. 24.2 . Los Ab unidos a los Ag de la
superficie de las celulas diana opsonizan
L
a estas tiltimas de tal forma clue las
estimulaci(in mediante
convierten en objetivos para los fagocitos.
el entrecruzamiento de
El entrecruzamiento de los receptores
los receptores de Fc
de Fc del fagocito : activa un complejo de
membrana con actividad oxidasa, clue
origina producci6n de radicales de
oxigeno; induce un incremento de la
prosiaglandinas, fosforilaci6n proteica y, por tanto, de la
leucotrienos actividad celular, y aumenta la liberacidn
de acido araquid6nico a partir de los
fosfolipidos de membrana (catalizada por
i la fosfolipasa . Los inmunocomplejos
receptor de C3 via litica Ad
ceptor inducen el deposito del componente C3b
~lee Fc n del
el anticuerpo fijado complejodeataque~ del complemento, clue tambien puede
complemento
v
activa el complemento , a la membrana P' interaccionar con receptores de los
(via clasica) dML fagocitos. La activacidn de la via litica da
I g
- , 1 lugar al ensamblaje de complejos de
8nfl- enosde membrana C3b C3d ataque a la membrana (CAM) a partir
de C5-C9.
celula diana
Activation de los neutrdfilos
funcidn activador
del neutr6filo IgG C3 IgG + C3 C5a C5b67 IgA
adherencia
metabolismo +-++
+ _ Fig. 24 .3 . Los neutrdfilos son activados por inmunocomplejos
del oxigeno
We IgG o IgA) y por los componentes activados del complemento.
liberation de Cada niediador posee su propio espectro de actividad . La
enzimas lisosdmicas + + ++++ activation de C3 (clue puede originar C3b, C3bi o C3d, segbn la
madurez de las celulas implicadas) y la activacidn mediante las IgG
quimiotaxis + - + se potencian mutuamente . La actuacidn conjunta de estos dos
factores transmite a las celulas senales intensas .
fagocitosis + ± ++++
Reacciones frente a las celulas sanguineas y las plaquetas
Las reacciones transfusionales se producen yuc Ios tipos de sangrc del rCCCptor Nr dCl donante son c<mipati
cuando tin receptor posee anticuerpos capaces blCS ion rCSPCCto a CStOS l;ruPos sanguineos prjncipalcs; en caso
de reaccionar con los eritrocitos del donante contrario se pueden producir reacciones transtitsionales . Algunos
I laq .t cl +nwncntrr w Imn idr~~titic .t(i(~ cn I()s sere, hi+m,an(), m:is de los principalcs grupos sanguinc(rs yuc SC COIIOCCn cn Ios scrcs
do 2(1 sistcmas cic grupo sanguinc(~, title clan lugar .t m.is do humanos sc cnumcran en la /uqura 24 .6 .
2011 \ariantcs gcncticas dc anti~(cnos critrocitarios . Un sistcma
dc grupo sanguinCO CcnsistC ell, ull I(ICL+s gcnico yuc coditiC.a till El sistema ABO. Este sistema dc grupo sanguinCO Cs tic Bran
antigen( do la supcrficic (ic las celulas s;utguincas igencr :tlmcn- importancia . I .os cpitopos intplicados aparecen en nttrchas otras
tc do los eritrocitos, aunyuC no sicmprC 1 . En each uno dc los sis- celulas apartc dc Ices eritrocitos, y forman I,artc de los sustitu
tcmas Puccic habcr clos o mas tenotipos. Por cjcnaplo, cn cl acme, gltrcidiCOS dc cictcrminadas 41LICOprotCilla.S . I .a CstruCtura
sistcma AB() cxistcn cuatro tenc~tip(~s + :1, B, AB \ () ;, \ I)or tall de cstos hidratos do carbono, asi como la do Ios yuc dctcrininan
to son posiblcs cuatro grupos sanguineos . Un indicidtuo con till
determinado grul,o sanguinco es capaz c1c reconoccr Ios eritro-
citos yue lioscan antigenos do grulpo sancuinco 110gcnicos (CS
dccir, ajenosj,) prociucira antiCUcrpos contra cllos. Sin embargo,
en cl caso dc algunos antigenos de grupo s:uaguillCO CSLOS allti-
Cuerpos tambicn pueden scr pr(rducici(~s dc torma I'naturak, cs
dccir, sin necesiciaci cic sensibilizaciein lirecia mediante eritrocitos
cxtrarios +, v mas adclantc 1 . La transfusi6n Lie eritrocitos alogcni-
cos :a tin indisiduO clue hosca anticuerpos ti -ente a cllOS pucdC
originar la destruccirm dc Isis critr(~cit(rs transfundid(rs Y la ape
rici(Sn cic Ios sintomas dc una , rcaccioSn transfusional ., . Algunos
do Ios sistemas dc grupO san;'uinCO (1). cj ., ABU v Rhesus )se ca-
ractcrizan poryue sus antl.Icnos soil inmull(igcnos rcl :uis ;unCntc
Potentes ; estOS antigenos suCICn dar lugar a la tiarmaciun de an
ticuerpos con mas frccucncia clue otros. Cuando se pretcnde Ilc-
var a caho una transtusi6n sangumcd, cs importantc ascgurarsc dc
Fig. 24 .5 . Fagocito atacando una membrane basal. En esta

Mecanismos de lesion microfotografia electronica se observa tin neutrofilo (N) y tres
monocitos (M) unidos a tin capilar de una membrane basal (B) de
rinon de conejo recubierta de anticuerpos anti-membrane basal .
acci6n antimicrobiana normal P = podocito . .3 .500 . (Por gentileza del profesor G. A. Andres .)
rece(7t':f iI-. F :'
.
Los cinco sistemas mas importantes de grupos sanguineos

relacionados con las reacciones transfusionales
011
receptor de C3
1 . adherencia microbio 2. fagocitosis 3. fusion lisosomica frecuencia de
de los sistema loci genico antigenos
los fenotipos
neutrofilos
reaction de hipersensibilidad de tipo II A 42%

ABO 1 B 8%
A,Bo0
AB 3%
0 47%
2 loci
estrechamente Coc
Rhesus Dod RhD' 85%
ligados; antigeno RhD- 15%
principal = RhD Eoe
Kell 1 Ko k K 9%
k 91%
Fy'Fyb 46%
II . III . liberation de Fya, Fyb o Fy' 20%
Duffy 1 Fy
de los neutrofilos frustrada,, enzimas al espacio Fy b 34%
extracelular Fy 0,1%
Fig. 24 .4 . Las lesiones producidas por los neutrofilos se deben a MM 28%

la puesta en funcionamiento de sus mecanismos antibacterianos MN 1 MoN MN 50%
normales (1) Los neutrofilos se Linen a los microbios mediante sus NN 22%
receptores de Fc y C3 (2). Despues el microbio es fagocitado y
destruido mediante la fusion de los lisosomas, que da lugar al
fagolisosoma (3). En las reacciones de hipersensibilidad de tipo II Fig. 24.6 . No todos los grupos sanguineos presentan la misma
las celulas del huesped pueden ser fagocitadas de forma parecida, potencia antigenica en las reacciones transfusionales: RhD provoca
pero cuando la diana es muy grande, como en el caso de una una reaction mas intense en los pacientes incompatibles que otros
membrana basal (I), los neutrofilos no pueden fagocitarla (11). En antigenos Rhesus ; Fy' es mas antigenico que Fy b. Las frecuencias
esos casos liberan el contenido de sus lisosomas, danando a las tabuladas se refleren a pohlariones de raza blanca ; en otras razas
celulas vecinas (III) . las frecuencias son difetentes .
® Hipersensibilidad de tipo II
CI sistcma dC grupo sanguinco dc Lcstis, depends dc Ios genes Sistemas de grupos sanguineos secundarios . Los cpitopos
quC CodifiC :u1 las cnzinlas quc transficrcn los azitcarcs tcrnlinalcs dcl sistcma MN he-man parts dc la region glucosilada del extre-
al csquelcto dc la molecula dC llidrato dc carbono (fuf . 24 . -) . 1 ,t nut amino dC Ia UIict,hrr- ina A, una glucoprotcina qUC SC Cn-
m:1coria tiC hts individut~s dcsarrollan :tntiCUcrpos fircntc a los in- Cucntra presents en la supcrficie dc h-ts eritrt>citos . La antigenici-
tigCnos Alit) AogcniCOS aunque no haaan sido c.xpuestos a cri- dad cs dcbida a polimortismos cn los aminoacidos I v 5 . Los
trocitos extrat5o>s, esta sensibilizaci6n se dche nl contacto Coil epi .uatigenos del sistcma Ss, rclacionado con cl anterior, fornlan par-
topos identicos quc CasualmcntC cxpresan do forma rutinaria una tc dc to glicotarina B. En la figtrrtt 24.8 se cnumeran las relacitr
Bran cantidad dc microorganismos. Pctr Canto, Icts anticucrpos ties cxistcntcs ctitre grupos sanguineos V protcinas Sit crficialcs dc
frentc a los antigenos AB() son extrutrdinariamcntc trccucntes, Its critrocitos . Las rcaccit mss transtitsionalcs dcbidas a cstos grtt-
let gttc lace espccialtncnic inapotrt :uate la terificaci6n dc los grupos sanguineos secundarios stn poct> treinCaltCS, a no set quc sc
pos tic] donantc . Lid receptor antes dc Ite\'ar :i cibo una trans- administren a un indiciduo multiples transfusiones sanguineas .
fitsio>n Sanguinca. Sin embargo, todo cl mundo pucdc tolerar cl AI igual clue cn cl cast, tic los grupos sanguineos principales, cl
antigeno 0, por to quC Ios indi\- iduos con CstC tipo tie sangrc se ricsgo sc pucdc rcducir A nainitno rcalizando las prucbas cruza-
ctnsidcran donantes unitcrsalcs para cl sistcma AIM. das adCCUadas con sangrc del donantc Y del receptor.
El sistcma Rhesus . Este sistcma tambien cs into importantc, t:i Pruebas cruzadas . El objeti\o dc las prucbas cruzatias cs ga-
quc t()ttst1tU\C la principal causa dc cntcrmcdad 1lemolitica del rantirar quc la saingrc ticl receptor no contienc anticucrpos Ca-
rccit n n .acid() i I .l IRN1 . lots antigenos Rhesus son protcinas dc paccs dc rC .acci<,nar coil Ios critrocitos transtinadidos (del do-
,',U kohl asociadas coil Ia mcnabrana, quc sc exprcsan cn cantidad nantc i v ticstruirlos . Pear ejetnplo, los anticucrpos frente a los
naodCrada ell la SupcrfiCiC critrocitaria . Los antigenos cstan coxii- antigenos ticl sistcma AB() inducen la at lutinaci(in de [as Celulas
ticados cn dos genes estrechanlente ligados, Rill) 'v WiCcEc, Coil incompatibles, sicndo la rcacci6n \isible a simple tista. Los sistc-
una homttl()gia del 92%. El mas importantc dc cllos cs cl locus mas do grupos sanguineos secundarios dan lugar a reacciones
Rlicsus t), tichidot a sit clet'ada innuu1ogcnicidad, pcro cn los pa- naas CichiICS, quC a aCCCS solamentC CS pttsible detcctar inediante
cicntcs Rill) cstc lochs falta por complcto . El locus RtiCcEc co- to pructha indirccta dc Coombs (c. /ia. 24 .12) . (:uando sc trans-
dific:1 una tnttlccula quc cxprcsa los cpitopos RIW/C a, Blab./c. titndc sangrc cntcra al indit iduo, tanlhicn cs ncccsario cornpro-
bar quC cl sucro del donantc no conticnc antiCUCrpos trcntc a
los critrocitos del receptor. Sin embargo, la transtusi6n dc sangre
Reacciones clue dan lugar a los grupos sanguineos ABO cntcra no cs una practica habitual ; la nrayor parte de la sangrc do-
nada sc scpara en sus traccioncs celuhr v scrica, clue despues son
utilizadas indcpcndicntctnentc .
oligosacarido
precursor
En las reacciones transfusionales se produce
la destruccidn masiva de los critrocitos del huesped
La transtitsioin dc critrocitos a un receptor quC pOSca antiCUCrpos
trcntc a esas celulas pro\oca una reaccio'm innac(liata . Rapidamentc
antigeno H
Antigenos eritrocitarios de grupos sanguineos
glucoproteina de superficie grupos sang . n. ° de epitopos

de los critrocitos expresados por celula
proteina de transporte anionico ABO, li 10,

NAG tGal j NAGA ? Gal :, (Gal)
glicoforina A MN 106
transportador de glucosa ABO, li 5 x 105
antigeno A ~Fua Fu j amigeno,
o
Mr 45.000-100 .000 ABO

grupo sanguineo genotipos antigenos anticucrpos sericos Mr 30.000 ABO, Rh 1,2 x 105
(fenotipo) frente a ABO
A AA, AO A anti-B glicoforina B N, Ss 2,5 x 105
B BB, BO B anti-A glicoforinas C y D Gerbich (Ge) 10 ,

DAF (factor acel . de degradac .) Cromer <10.000
AB AB AyB ninguno
CD44 180 kdal) Ina/Inh 3.000-6 .000
0 00 H anti-A y anti-B Kell (93 kdal) Kell 3.000-6 .000
Fg (40 kdal) Fg 12 .000
Fig. 24.7 . Formacion de los grupos sanguineos ABO. La enzima
producida por el gee H transfiere una molecula de fucosa (Fuc) a la luterana (78 y 85 kdal) luterana 1 .500-4 .000
galactosa (Gal) terminal del oligosacarido precursor.
Fig. 24 .8. Los epitopos de los grupos sanguineos de naturaleza
A continuacidn, los individuos clue poseen el gen A anaden una
glucidica, como los ABO y los li (expresado en el precursor del
molecula de N-acetilgalactosamina (NAGA) a esta molecula
polisacarido ABO), pueden aparecer en mochas proteinas
de galactosa; los clue poseen el gen B anaden otra molecula de
diferentes, incluidos los Ag Rh . Algunos Ag, como los Rhesus o los
galactosa, dando lugar a los antigenos A y B, respectivamente .
Cromer, son protcinas, por to clue sus cpitopos solamente
Los individuos con ambos genes sintetizan ambos tipos de Ag .
aparecen en un tipo de molecula . En general, los grupos
En la tabla se muestran los genotipos y los antigenos del sistcma
sanguineos mas importantes aparecen en los critrocitos en
ABC. La mayor parte de los individuos sintetizan anticucrpos
grandes cantidades, proporcionando una gran cantidad de dianas
naturales frente a los antigenos de los clue carecen.
para la lisis mediada por el complemento o para la eliminacion
(NAG = N-acetilglucosamina.)
mediada por receptores de Fc .
apareccn ficbrc, hipotcusidn, n :iuscas X scSmitos, asi conlo dolorcs consiguientc Hujo dc ICUCOCitOS s . playuctas Ilacia la zcrna l . su
cn la cspalda s . cn cl toirax . La t;ra\cdad de la rcacci(in dependc dc suhsiguientc actisacioin . Sin embargo, en la actualidad sc rcali-
la class dc los anticuerpos inlplicados y dc su ctntidad . zan pruchas cruzadas cntre el donante y el receptor part dctec-
Los anticuerpos frcnte a Ios anti"ends LIcl sistema AB() suc- tar incompatibilidadcs ABt), por to yuc cstc tipo do rcaccioncs cs
lcn set dc class IgM, por to yuc induces aglutinaciOll, :tail aciOll Il11IC pOCO fl-CCLIClltC . LOS 111tiCtlcrpos fl"entc a otros antigcnos
del complcmcnto s, hcnu,lisis intralascular. del injcrtc, ip . Cj ., Ids Il1cr1CCUlds CPHj inducidos por un tras-
La respuesta a otro,s grupos sanguincos cs dc tipo IgG, y no plante prcviol tambicn pucoicn dar higar a rcaccioncs sic cstc tips, .
da lugar a una aglutinaciun tan intcnsa COI110 cuando inters- ic-
ncn anticuerpos dc class Ig4l . L.I S celulas scnsibilizadas con IgG La enfermedad hemolitica del recien nacido
suclcn set ingcridas por los tagocitcrs csplcnicos v Ilepaticos, tun se debe a anticuerpos IgG de procedencia materna
que en l :ts rcaccioncs nlas graves sc puede producir lisis mcdiada que reaccionan in utero con los eritrocitos del feto
por cl complcmcnto . Esto pucde conducir a un shock circulator la entcrmcdad hemolitica del recien nacido i EH RN ? aparccc cuan-
rio, t. la libcracioin del contcnido LIc Ios critrocitcls pucdc (far lu- do la nladrc ll :t side, scnsillilizada prc\iamcntc dente a Ices antigcnos
gar a una necrosis ttlbtlIar aguda ell Ios riliclnes . Estas rcaccioncs dc los critrocitos del tcto l. silltctiza :lnticucrpos IgG ti-entc a ellos .
transhlsionlalcs agudas se SuCICII producir en indi\ iduos quc no es Fatcls :ult1Cucrpon atrasiesan la placenta o. reaccionan con Ios eri-
tab :n sensibilizados pre\ianlcnte, l. suclcn aparecer transcurridos trocitos tetales, pros ocando su dcstrLICCit111 r /its . 34.9 s' ?4.101 . El
dias o scnlanas desdc la transfusion, cuando sc cmpiczan a sintc- antigeno implicado con mas frecucncia cs cl Rhesus 1) ( Kill) ) .
tizar anticuerpos frentc a ]as celulas cxtranas . l .as COnsccucncias El pch,ro do FHRN surge cuandcl unit nladrc lth scnsibili-
chnicas pucdcn set cl dcsarrollo do anemia o dc ictcricia . zada prc\ialncntc Ircntc al :uttigcno JUL qucda cnlbarazada dc
Tainbien se pueden producir reacciones transtilsiolnalcs Irerl un letol Rh' . La scnsibilizaciun de la madre Rh trcntc a Ices cri-
to a crircrs conlponentes sanggtlincos, aunque sus crntsecucncias trocitox Ith' se suele producir dtllalltC Cl parto de sit primer hijo
no suclcn scr tan graces conto cn cl caso dc Ios eritrocitos . Rh', dcbido a la transtercncia dc critrocitcls tctalcs al sistema cir-
culatorio ntaterno a teases dc la placenta, yuc a continuation son
El rechazo hiperagudo de trasplantes esta relacionado rcconocidos por Cl sistema inmunitario, de la madre . 1'c,r tanto, cl
con las reacciones transfusionales primer hijo incompatible no slide resultar atectadcl, micntras que
El rechazo hipcr .lgud dc un trasplantc se produce cu,tul,h, el re- Ion siguicntes hijos sail tcnicndo cada scz macor prohabilidad do
ceptor del trasplantc poser prcviamcntc anticuerpos ti- cntC al tc- padcccr la cntcnncdad, sa yuc en each nucs o cnilarazo la madrc
jido inicrtado . Solo sc produce en tcjidos quc son rcs- asculariza- woke a set scnsihilizada dc nucso .
dos directarncutc dcspues del trasplante, conlo, pclr ejenlplo, Ios Tanlbien SC pucdc producir EHR\ dcbido a otros grupos san-
rifoncs . Las rcaccioncs de rechazo, nlas grascs dc estc tipo, sc dc guincos, siendo cl Segundol cut orgen dc tirecuencia el antigeno K
bell :t Ios antigcnors del sistema AB() quc expresan Its celulas rc- del sistema hell . Las rcaccioncs dcbidas a este ultirtto soil nlucho
nales . Las Icsiones sc proxiuccn poll' la action dc Ices anticuerpos I11CI10S ti-ecucntes que LIS dchidas a Kill), va yuc la prcl -alcncia del
t. la actiucion del complclncnto cn Ios s asos sanguinccls, Coll Cl :ultigcno K (9'!s,} s. su antigcnicidad son nulcl,cl ntcnorcs .
Enfermedad hemolitica del recien nacido
primer parto periodo posparto sucesivos embarazos
Fig . 24 .9 . Algunos eritrocitos de los

fetos Rhesus' (RhD') se introduces en el
sistema circulatorio de la madre,
generalmente durante el parto. En
consecuencia, despues del parto induces
la production de anticuerpos anti-Rh de
clase IgG . En los siguientes embarazos
estos anticuerpos IgG atraviesan la
placenta y penetran en el sistema
circulatorio fetal (las IgM no pueden
atravesar la placenta) . Si el feto es
incompatible, estos anticuerpos
destruyen sus eritrocitos .
feto RhD'
Fig . 24 .10 . Recien nacido con EHRN . Marcado aumento del

tamano del higado y del bazo debido a la destruction de los
eritrocitos inducida por los Ab antieritrocito de origen materno qua
hall penetrado en el sistema circulatorio fetal . Existe una
concentration anormalmente elevada de bilirrubina (producto de
la degradacibn de la hemoglobina) . Las petequias hemorragicas
de la cart se deben a anomalias del funcionamiento de las
plaquetas . El Ag implicado con frecuencia es RhD . (Por gentileza
del Dr . K . Sloper .)
Sc ,abc clue cl ricsgo do El IRN ciebido a inconlpatibiliciad ticucrpcn suclcn it dirigidt)s Contra antigenos critrocitarios o in-
RIICSUS CS mcnol" Cuando el padre pertencce a un grupo A13() nituloconlplcios adsorbidos sohre la sul)crficic do los critrocitos.
ditcrcntc dcl do la madre. Esta obscr)acicin sugicrc quc las nla La prucha indirecta de la .uttiglobulina tanlhicn sc utiliza para
tires Rll yuc SC enCUCntran Cn didla situation dcstru)cn alas r,i- dctectar la prcsencia de anticucrpos sohre los critrocitos cuando
pidanicntc has ccltllaS Rh' yuc perlCr1CCCn a un grupo .All() ditc- Sc sospCClla yuc czistc una reaction transfusional o EHR\
rciitC . Ell conscctrcllcla, los critrocitos tctaics no ticncti ticnlpO LIC i% . nl s arriha ) . Las ancnlias hcnloliticas autoinnitlnitarias pttc
scnsibilizar cl si,tcnla innlunitario lnatcrno trcntc al antigc den scr do trcs tipos, acgtin Nil agents Causal :
no RA)
. Estc cc~ncepto cc~ndujc~ al cicsarrcdlo do la profilasis " Autoanticucrptx calicntcs, quc rcaccionan con cl antigeno a
frcntc a la incompatibilidad Rhesus ; para ello sc adnlinistran a 37'V-
[as madrcs 10 anticucrpos anti-101) inmediatanlentc despucs " Autoanticucrpcts trios, yuc sulo son CapaCes do rcaccionar coil
dcl nacimicnto do un nino Rh , para ccitar yuc los critrocitos cl antigcno a tcmpcraturas intcriorcs a l7
RIC tctalcs l)ucclan inducir la sensibilizacion. Por cstc procccli- " AntiCt :Crl "()~~ i)roduuc1os dchido .t rcspucstas alcrgicas a tier
micnto se ha Ccnlseguido reducir notal)lenlcntc la incidencia de tots 1,11 11
El IRN debdoa a incompatibilidad Rhesus 24 .11 ;.
Los autoanticuerpos calientes aceleran el proceso
Las anemias hemoliticas autoinmunitarias de renovation de los eritrocitos
surgen como enfermedades autoinmunitarias Lo', ;ttltoantI000I-j)oS CalicilICS NUCICH It' .l 1111111C
espontaneas o pueden serdesencadenadas nos dcl sistenla Rhesus, entrc lo% (Iuc SC ilIClu) - cn dCtClllllllalltCS
por reacciones frente a farmacos do los loci RAW c RhE, acicmas do Rhl) . SC ditcrcncian do los
En Ln ;ulcnlids IlcnlolitiC:tN dUto~illilttlllit,11-las ranlblcn sr hrtxiuCCn anticucrpos quc aparcccn cn Lis rcaccioncs tr;ulshisionalcs en quc
redcciones csl)cnlt.incis trcntc a antigenos do grui)o sanguinco, cn parccc gtrc son capaces do rcaccicmar con sarios cpitopos .
Las quc Ices pacicntes producer anticucrpos trcntc a sus propios Tanlbicn se conocen autoanticucrpos calicntes trcntc a cnros an-
critrocitos. Sc dchc sospcchar la existcncia do anemia licmolitica tigCnos do grupo sanguinCO, atlnquc son poco frcCUCratCS. La
autoinnlunitaria Cn un l)acicnte Ctlalldo la prIlCha indirecta tic la ma)- cnia do cstas ancnuas henu)liticas scan do ctiologi;t drsccnxr-
antiglohuhna cs positica (Jill . 24.12; ; csta prucha dctccta la l)rccida, pcro algultas Catan asociadas con otras entcrnlcdades
senCia do anticucrpos sohre los critrocitos dcl pacicnte . Estos in- ;uttoinnuulitarias . Sc tree gtle en la mahoria do los casos la ane-
Profilaxis frente a los antigenos Rhesus
1 . sensibilizacion 2 . ausencia de sensibilizacion enfermedad hemolitica del reci6n nacido
anti-D fallecimientos
por cada 1 .000
Fig. 24 .11 . 1) En ausencia de profilaxis
nacidos vivos
los eritrocitos Rh' penetran en el sistema
circulatorio de la madre Rh - y la
inirOCluc do profilaxis sensibilizan frente a los antigenos Rh .
ftentr a los ACJ RhP
.SUS
2) Si se inyectan anticucrpos anti-Rh
(anti-D) inmediatamente despucs del
parto, se eliminan los eritrocitos Rh', por
to clue la madre no es sensibilizada. La
incidencia de fallecimientos debidos a
EHRN durante el periodo 1950-1966 se
redujo debido a la mejora en los ctlidados
prestados a los pacientes. Sin embargo,
esta reduction de la incidencia se acentu6
1950 1960 1970 1980 a partir de 1969 cuando se introdujo la
ano profilaxis frente al antigeno Rhesus .
Prueba indirecta de la antiglobulina
aglutinacion ausencia de aglutinacidn
anticuerpo
0
0
eritrocito
Ig 1116-110mana
Fig . 24 .12 . Esta prueba, denominada tambicn prueba de Coombs, aglutinacion de los eritrocitos al anadir anticucrpos frente a
se utiliza para dctectar anticucrpos sobre la superficie de los inmunoglobulina humana . En ausencia de anticucrpos dicha
eritrocitos del paciente . En prcsencia de anticucrpos se produce una aglutinacion no se produce.
mia cs consccucncia dc tina rcnovacion acclcrada dc Ios eritroci- Las reacciones frente a otras celulas sanguineas
tos por partc dc los macrofagos csplenicos, sin gtic interscngan estan asociadas con el lupus eritematoso
tenomcnos liticos mcdiados por cl complcnicnto . sistemico y la trombocitopenia
Anticuerpos frente a los neutrofilos y los linfocitos . 1 ~ .
Los autoanticuerpos frios provocan la lisis .1ut(),ulticucrpors frente a Icrs ncutr()til()s +, 6a . 2-1.1-1Y som rcrLIaLiC-
de los eritrocitos mediante la fijacion del complemento r,u11cnte cspecificos do tcjido ; sc uncn Cxclusis :trllentr ,1 Ion net
I.c)s Hullos dC :luloan tiCUcrpos trrtlS SucICrr scr neat ()rcs yuc los (IC trofilos . fPor cl contrario, los anticuerpos fi'cntc a los antigenos
autrlanticucrpols calicntes . FSlt~s Jutcr,tmicuerpo~s Son dc cla del sistcnla .AI;<) son nlut inespecifico s, va yuc CStOS antigCllOS SC
se IgM c fijan con nrticha cficacia cl complcnlcino . Iran la nlato- cncucntran cn Ios eritrocitos, cl rincin, Las gl :indulas salitalcS v
ria do los easels soil cspCCificos del Sistenla Lie grupo SnnguinCO Ii . muChos OtrOS tcjidos.) En CI lupus Crircrnatoso sistcmico i I .I`,S)
Los cpitclpos I c i soil cxprcsador cn los polisacaridos prcCUrsc1- sc dctcctan anticuerpos trcntc a JOS ncutrofi1OS 1 . los IintoCitols,
res dc Lcrs epito~pols de:l sistcnla ,Oil C0 IISCellerlCla dc la pcrcl parece quc no intersicncn dc forma significatixa en la pa-
glucclsilacioin incompleta dc la cstructura glucidica central . togcncsis dc la cntermedad, probablcnlcnte porquc CStaS Milks
La rcaccicin do los antiarcrpOS Con los eritrocitos se prOdtICc sc cicsllaccn rapidanlcntc do los anticuerpos quc sc tirlerl a Su
en la cirCUlaCIOn pcritcrica Ccspccialnlcnte durantc Jos nlcses dc superficie .
insicrno), cn dondc la tcnlpcratura cn JOS bucks dc capilarcs cu-
tancos puede scr interior .1 30 A' . En los casos iris gras es se puc Anticuerpos frente a las plaquetas . Lets antICLICrPOS trentC a
de producir necrosis pcritcrica, debido a la agregacion dc los eri- las plaductas w cictectan aprolxirnadamente en el 70"6 dc loos ca-
trocitos a la fornlacioin dc microtror11hos cn Ios pcquchos casos SOS tic ptirpur:1 tr0n1l1OCitopeniCa idic>Iritica, una etltermedad en
conlo consecucncia do la dCStI-LIct i()n dc Cdulas pcritcricas nac-
diada por cl co>nlplemento. Por tanto, la grat cdad dc la anemia es
dircctatnerttc proporcional a la actividad del complenlcnto en cl
stiero del pacicnte . ( En CstC prOCCSO no SC prOduCC clinlinacicin Reacciones frente a los eritrocitos inducidas por farmacos: formas
dc celulas mcciiada por Fc en cl haze ni cn cl higado, ya que en en quo el tratamiento farmacologico puede producir efectos nocivos
estos cirganos la tenlpcratura es dcmasiado coos ada N los eritroci-
tos no Sc uncn a Ios anticuerpos .)
Las anemia% hcnloliticas debicias a autoanticuerpos frios son
propias do indi\iduOS de cdad alanzada . No sc conocc su causa,
pcro cs notable cl hccho dc que la clonalidad de Ios autoanti-
lisis
Cucrpos quC sc prodLICCn cs niu1 limitada, to quc indica quc cn
cl proceso scilo inters ICnCn unus pOCOS clones autorreacti\os . Sill
enillurger, se h:111 dctectadO algumls CaSOS secund iriols a intcccio
nes por alvcoplasma pnrumouiae-, en este easel la cnicrmedad es de
tipo agudo, dc corta duracicin y Jos antiCUcrpos soil dc naturalc-
Cab
z:t policlonal . Sc crec quc casos casos son dcbidos a antigcnos
bactcrianos quc presenten reacciones cruzacias con otro% presen- CR1

C3b??
tes en los eritrocitos, prociuCicndose 1111 tc[16111010 Lie .111111,16611
temporal Lie la tolerancia i \ . Cap . 28 ) .
~ ;, .', lizis
Las reacciones frente a componentes sanguineos
inducidas por farmacos pueden ser debidas
a la adsorcion de anticuerpos especificos del farmaco
sobre las celulas o a la supresion de la autotolerancia
Los f1irnracos i;() sus nletabOlito,s S pucdcn prmocar reacciones dc
hipersensibilidad tircntC ,1 1,1s CCItiL1s s:u1guineas, incluidors los cri
trocitos t. [as plaquetas. Estas reacciones se pueticn producir de
trcs mancras ditcrcntcs +.l«. 24 .13) : -
lisis
" Union Lie] firnlaco a las celulas sanguineas 1 . produCCiein dc
anticuerpos trcntc al misnxr . En este case, para quc SC pro-
du/ca la rcaccicin es ncccsaria la prescncia simultanca dc far-
nlaco 1 . dc antiCUCrpos . Este tcnoinlcno fire descrito por pri-

nlcra srz poor Ackrotd, al (]tic SC IC
present()
tut case dc 0 farmacor'metabolito A antigeno eritrocitario
purpura trombocito penica (destrLICCical dc plaquetas qUC Coil
tit1CC ,1 till cumcnla purpurcoi tras la administracicin del far- Fig. 24 .13. Existen tres mecanismos per los que tin tratamiento
maco Scdornlid . Sc hall descrito casos Lie anemia 11en1olitiCa farmacologico puede provocar efectos nocivos. 1) Adsorcion del
farmaco a las membranas celulares . Los Ab frente al farmaco se
tras la administracic'm dc farmacos 111111 LiixcrSOS, Cntre Icrs yuc unen a la celula y fijan el complemento, que lisa dicha cblula .
se CnCUCntran la pcifcilina, la quinina \ las sultamidas . Estas 2) Adsorcion de inmunocomplejos farmaco-Ab sobre la superficie
reacciones soil po~co freCtierltCS . del eritrocito . Esto puede ocurrir a traves del receptor de Fc, pero
Adsorcion dc innlunOCOnlplejos fiarntaco-anticucrpo sobre la es mas frecuente que ocurra a traves del receptor CR3 de C3b. Las
lesiones liticas producidas estan mediadas por el complemento.
nlcnlbrana celular dc los eritrocitos. Las lesiones que se pro
3) Supresion de la autotolerancia inducida per el farmaco,
tilICen Cstan n1CCiiadas POI' C1 COMPICII)CIltO . probablemente tras su adsorcion a la superficie de las celulas y la
" IndUCCiOll do una rcaccicin alcrgiCa trcntc .11 t3rmaco, con la estimulacion de las celulas T colaboradoras (TH) . Se forman Ab
produccion dc autOantiCUcrpos trcntc a los eritrocitos del pa- frente a otros Ag de grupo sanguineo presentes en la superficie
celular .
cientc ; csta rcaccion sc obscr\ a cn el 0,3", i', dc los pacientes :t [ON Observese que en los casos 1 y 2 es precisa la presencia del
yuc se administra (1-n1Ctildolpa . Los anticuerpos proxlucidos en farmaco para que se produzca el efecto nocivo, mientras que en el
cstc case soil parccidos a Ios quc sc Lictcctan cn los pacicntcs case 3 las celulas son destruidas esten unidas o no al farmaco
con autoantICUCrpos CalicntCS . Sin embargo, la cntcrnlcciad rc- inductor .
nlitc al poco ticnlpol do la intcrrupcicin del tratamicntcl .
la yuc his plaquctas son climinadas dc la circulation por los ma- . W6 dc los pacicntcs, sort capaces dc fijar cl complcmento. La en
;
Crotago)s espli-nitos a una c-clocidad superior 11 .1 normal . Esta cli- tcrrlCLiad suck Conducir a una grasr necrosis glontcruhu- , coil dc-
minacicin se produce a traces de los rcceptores dc akilict-ciicia I'll posito sic fibrin, .
nttutitaria Lie dichos macrofagos . La asociacicin entrc cstc tipo c1c nctritis \ Las liernorragias pill
La cnt%rmcdad Suclc aparcccr dCSptrcs do una intcCci6n bac- monares fire obsen acia por printer, s cz por Goodpasture i ell CUCO
tcriana o virica, aunquc tambicn sc pucdc prcscntar asociada a honor sc ha clenominado cl sindro)nic ) . Aunquc los sintcnnas pul-
cntcrnteclades auto)inntunitarias corn( cl LES . Algunas ceccs sc monares no aparcccr ell todos los pacicntcs, la asociacio5n cntrc has
detectan en cl LES anticucrpos trentc a Cardiolillilld, una molccula lCSI()nes pulnton:u-CS t . r"Cr1aIC5 SC dcbc a clue estos tejidos comic
clue tambicn sc encucntra prescntc en las plaquctas. Los autoar- Lien autoantigenos gLIC presentan rcacciones cruzadas .
ticucrpos trcntC a cardiolipina y otro)s li)stifil)idcn pucdcn inhibir Se hall desarrollaclo saric)s mcxlclos anintales Lie] sindronte dc
ciertas taws dcl proccso tic coagulacidn )antico)agulan(C ltpicc)), Goodpasture . Ell la nctritis inducida po)rsucro nctrotosico ~ glo-
~' ell algurnts casos l)uCCICr cstar rclacionados coil tcn6mcnos dc nlerulonetritis Lie Masugi y Se imect:ut en ruas o Colic jcn anti
trombosis cellos, 1, abort( recurrcntc . La trom[locirope 11ia tart eLrcrpos Itctcrologos ti-cntc :t la mcmbrana basal glonneruldr . LOS
NCH lnrede set- inducida por 1 .irmacos, dc aCUcrL1o con los r11ISLit0S ;urticucrpo)s imcct .iLlcn sc Llcpositan sobrc las mcnlbranas bas,
mccanisntos yuc SC haul indicado en la fclura ?4 .1-a . ICs, t, a continuacion sc dcpositan sobrc los mismos anticucrpos
del IuICSPCLi especifico)s del anticucrpo imectaclo ; corn( conse-
CuCnCia sc desrrcadcna una nctritis ,gild, . to dcs;trrollo dc nctri-
REACCIONES FRENTE A ANTIGENOS tis t, proteinuria cs Licbido a la acunTtrl,Ciun Lie neutrofilos, glrc sc
TISULARES Linen a Lis nicntbranas mediantc ntccanismos c1cpcndicntcs c in-
dcpcndicntcs Lie] complement() . fambin se pucdcn indLICir Ic-
Eaistcn una scric dc cnfcrnlcciadcs autoinnnutitarias en Las guc se sioncs parccidas mcdiantc la innlunizacioin con nicntbranas basa-
produccn Icsiones innlunopatol6gicas por 1.1 action Lie anticucrpos ICs dc (riven Itctcrologo i ntociclo Lie StCbla'1 .
dirigidos contra antigcnos tisularcs, quo dan lugar a rcaccioncs do FAistc otro model( animal i nctritis dc He\ ntann) guc Crud,
hipcrsensibilidad dc tipo 11 . Los antigcnos son cxtracclul .ires, t. la glonlcruloncfritis mcntbranosa Ittrmana, t. quo SC has, ell la
pueden scar espresaclos en protcinas cstructuralcs c) ell la Strpcrficic produCCiont Lie antiCucrpos trCntC a una proteina quo SC cncucn
Lie cclulas. A co)ntinuaCi()n sc dcscril)cn algunas dc cstas enfcrmc tra en cl bordc en ccpillo Lie la% cclulas cpiteliales glontcrularcs. Ell
dadcs i sindromc Lie Go)cxip,sturc, pcnfigo t. miastenia grace ) . cstc model( las Icsioncs son mccliadas principaln1entc por cl coil
En general, sc detectan autc),uttiCucrllos ti- cllte a deterntinados plemento, ca yuc .11 inactil at- cstc sistema desaparecen Bran parts
tipos Lie cclulas, PCro en Csto)s casos los antigcnos son intraCe1u- do Ios sintornas.
larcs . no) sc sabc last, quo punt() SC CncuCntran intplicados los
mecanisnu)s dc tips) II . Probablcmcntc en estas sittracio)ncs time El pcnfigo es provocado por autoanticuerpos
rtas importancia patol6gica el rcconocimicnto Lie] autoantigcrlo frente a una molccula de adherencia intercelular
por parts c1c las Ccltrlas'C, nticntras quo los autoantiCucrpos sola- EI pCltf1~)~ Cs una grass cntcrmedad anlpcdlosa Lie la picl c dc las
nlcnic cicscntpcnan un l'afcl SCCtrndario . mcmbranas n111COS ;M I .os pacicntcs posccn autoantitucrl)os frente
;t la desrnoglcina-n, una Lie I,ts proteinas dc los desmosontas, quo
En el sindrome de Goodpasture los anticucrpos son las estructuras cnc,u-adas dc mantcner ullidas cntrc si las Milks
frente a las membranas basales producer nefritis cpidcrmicas i:hq. 24. 15). ar1tlCLICt-p0S indLICcn la separacibn dc
I Ir ulr _icrtc) nuntcro L1c pacicntcs coil nctritis sc Llctcctan anti- cstas cclulas t, clan lugar a lCsiOIICS ell la epidermis. I:a cntcrntcdad
cucrpos Ircntc a una 9lLICc)protCIlla do la nICntbrana basal glonlc- sc ha corrclacionacio coil la incidcncia do anticucrpos dc tip( IgG4
rular. Fstos anticucrpos suCICrt scr do dasc IgG N, al ntcnos en cl Contra una harts distinta de la niolccula. Id pintigo I'uarda una cs-
Fig. 24 .14. En el LES se detectan Ab frente a los rlg . Lt . I'- Li . , .i L e~y, . - :,I)"r,e,, du("diiri,u- II)--, III
neutrofilos, como demuestra la inmunofluorescencia clue las uniones intercelulares de las cclulas epidermicas
presentan estos neutrofilos normales . ;Se expusieron mediante inmunofluorescencia . El antigen( es un component(
neutrofilos normales a Suero de un paciente tort LES y, a de los desmosomas clue intervienen en la union intercelular .
continuation, a Ab anti Fab' human( marcados con una sustancia Inmunofluorescencia de piel humana tenida con anti-IgA . IPor
fluorescent( . En la microfotografia se aprecia claramente la gentileza del Dr . Mirakian y del Sr . P. CollinO
presencia de Ab anti-neutrofilo .) Las reacciones transfusionales
agudas frente a los neutrofilos pueden provocar fiebre,
probablemente debido a los pirogenos liberados a partir de los
neutrofilos destruidos . Esto indica clue los anticucrpos anti-
neutrofilo pueden danar a estas cclulas, aunque no se sabe clue
importancia puede tener este fenomeno en la patogenesis del LES .
(Reproducido con autorizacion de J Clin Inv 1979 :64 :902-12 .)
Reacciones frente a antigenos tisulares 327
trecha rclacion ion tin haplotipo infrecucnte tic FILA DR4 sos; parece, por tanto, que cl problema consiste en yuc la acetil-
(; DRB I *0402) ysc ha ticmostrado yuc csta molecttla prcsctita till colina liberada net induce la (iespolarizaei6n nnrscular como de-
peptido tic la (icsmoglcina-3, a ditcrcncia tic ott-OS subtipos tic bicra +_/iq . ?4 .16) .
HI .A-DR4, to (life confirma quo: se (rata tic till claro cjcml)lo Fn cl examen tic las placas ncttr(xrtuscularcs tcrminalcs me-
tic cntermcdad autoinmunitaria por mccanisnu) tic tipo II . diantc tecnicas inmtinoquimicas sc hall dctcctado ell los plicgucs
postsinajYticos muscularcs Ig(; s . las protcinas ticl comple-
La miastenia grave y el sindrome de Lambert- ment() C3 a . C9 thti . ?4 .1,?i . (Mar tardc sc hall obtenido nucsas
Eaton se deben a anticuerpos quc reducen prucbas yuc dcnurestran cl papcl patogcnctiCt tic 1,1% IgG ell csta
la disponibilidad de acetilcolina en las placas cntcrntcdad, al dcscubrirse quc los ninos con ntadrcs miastenicas
motoras terminales prcscnt:ua una dcbihdad nnrscular transitoria despucs del naci-
1,1 naiasicnia gra(c, till trastorn(t yuc SC c,tractctiza POI- una Bran mient(). Este hallazgo cs importantc, ca title sc sabc quc las IgG
tic
dchifdad muscular, es provocada por la prescncia anticuerpos atrax-icsan la placenta \° pcnctran cn cl torrcntc sanguinco del
frcntc a los rcccptorcs tic acetilcolina tic la supcrlicic tic las nacnr teto . ) Sc crcc title las IgG N, cl complcnacnto actuan tic dos ma-
branas muscularcs . I .e)% rcccptorcs de acetilcolina estan situados ell ncras: aumcntall la cclocidad tic rcnosaci(fn tic los rcccptorcs tic
las placas motoras tcrminalcs quc coticctan a las neuronas con ]as acetilcolina x bloyucan parcialmcnte la union tic este mediador al
fibras nutscularcs. La transmisi6n tic imptrlsos dcsdc el ncrvio al receptor. La infiltracion cclular do [as placas tcrminalcs miastcni-
ell
nIIISCttIO se produce mediante la liberacitin tic acetilcolina cl cx- cas cs fill tcnftmcn(t poco ti -ccucnte, por It) (life sc crec quc en cl
tic sit
tremo terminal la ncurona y dii rsi(in a tras cs tic la taenditiura proccso patogcnctico no intcr\icncn cclulas ctcctoras .
tic
yuc separa a csta ialtima la fibra nnrscular. El sindrome tic 1 ambcrt-baton CS tin trastorno parccido, en
En tin principio sc obscrvo yuc la inntttnizaci(in tic animalcs cl yuc la dcbilidad muscular sc debc a una fbcraci(in tictccttxxa
tic
experimentaci6n con receptores tic acetilcolina induce una tic acetilcolina (a partir tic las ncuronas . Cuando se transfundc
debilidad muscular nrtn parccida a la miastcnia humana . Esto suero o IgG tic pacientcs con el sindrome tic I.ambcrt-Fat(tn a ra
strgirio yuc en la cntcrmcdad lurmana podrian intcrscnir anti- tones tambicn sc transficrc la enfermedad, to quc indica (life esta
cttcrpcts f ente a acetilcolina . Mediantc el analisis del defecto pre- tiltima CSta mcdiada por autoanticucrpos . Los autttanticucrpos
sente en los t116SCUIOS miastcnicos se comprob(') yuc no cxistcn Sc dirigen frentc a los conaponentcs
tic los canales tic calcio
con-
anomahas en la sintesis tic acetilcolina, y quc este mediador es trolatios p(tr xoltajc o contra la protcina sinaptotagmina tic la \c-
secretado normalmcntc conic( respucsta a los inapulsos ncrsio- s cula sinaptica, parccicnd(t quc las ditcrcncias ell cl sindrome
Miastenia grave
impulso nervioso normal miastenico
anticuerpos anti-ACh
acetilcolina
~~
I
pliegues postslnapticos
receptor
fibra muscular de acetilcolina
receptor
de acetilcolina
Fig. 24.16. Normalmente los impulsos nerviosos quc recorren las Fig. 24 .17. Microfotografias electronicas an las qua se observa
neuronas Ilegan a la placa motora terminal e inclucen la liberation la presencia de autoAb IgG (1) y del componente C9 del
de acetilcolina AM . Este mediador atraviesa la hendidura complemento (2) an las places motoras terminales de
neuromuscular, se tine a los receptores de ACh muscularcs y pacientes con miastenia grave. En la microfotografia superior se
provoca la apertura de canales ionicos presentes en la membrana ven depositos aislados de IgG (G) sobre la membrana postsinaptica (P).
de las celulas muscularcs, to quc desencadena la contraction =13.000 . En la inferior se observa C9 (C) sobre la region postsinaptica,
muscular . En la miastenia grave los autoanticuerpos frente a los despojada de la termination nerviosa ; se observan depositos de
receptores bloquean la union de ACh. Por tanto, los efectos residuos y pliegues en proccso de degeneration (D). La reaction que
inducidos por las vesicular liberadas se ven reducidos, y el presentan estos residuos indica quc contienen grandes canticlades
mirsculo puede Ilegar a adquirir una gran debiliclad . Probablemente de C9. M = fibra muscular . x9 .000 . (Por gentileza del Dr . A. G. Engel .)
este es uno de los factores quc clan lugar a la enfermedad .
"hedCCen al tipo dC diaM :uuigcniCa \ ;31 titulo dC anticucrpos induCicndoo en algunos casos la apcoptosis . Aunquc toda%ia sc dis-
proscnte . Fstas dos cntermedades sort cjcmplos do: casos en quC cutc la importancia relatisa do: los anticucrpos ell la genesis do:
la pi- cscncia de autoranticucrpos trcnte a till receptor bloogttca Cl las ICSiOlICS CClularcs, su prcwncia constituse till btiCJI ntarcador
tirnCioonanticnto del mismo . Sill cillbal-L do: la cnfermedad .'\°a quo: sc suelen detcctar antes sic quc sc Pro-
dadcs ell las quo: lus autuantiCUCrpus CjcrCCn CI CIeCto Cuntrario ; dti6C8tt las Icsioncs innuutopatologicas .
put Cjemplo, en Ilguutos tipos do: enternmdadcs tiroideas :uttoin-
mttnitarias los anticuCrIoos ti- cnte al receptor do FS1I i; heornto-
na C .(ItnttlatttC tlel tirooidCs I Cntul :ul Ios CteCtoos de CSLI hoi- moam, y
hurcnOXILIc) la 116\id,td tircoidCl I:\-cJl', 2-
ti' 40wib
Los autoanticuerpos frente a antigenos tisulares A .
no provocan siempre una reaccion t
de hipersensibilidad de tipo II A
% 3. "
1
unquc tc Cconoccn HIM gr :ut Carttid .t d do ttrtoantiCHerpon Clue
re7CCiondn colt anti cnco~ tisularc,, n111CIUS \'CCCS no Csts claro
VA
a
11
or! ~Oh
quc prOcoxiUCn lCsioncs tiSULtrcs u totrtos ton()nICnOS P :ttuldgicos
in rino. Poor Cjemplo, aungLIC en Cl Sucro do algunos pacicntes
diabcticos cs posible dctcctar in t4tro atitoanticucrpos f-cnte a Las
cclulas tie lo" islotcs pancreiticus f fiti. 24.18'1, se crce quo: la orator
parts do: his lCSiOnCS ill nrttnopatoliogicas quo: se obecr\ an ell la (Iia-
bctcs autoinmunitatia stn prococadas put celulas '1' :urtorrcactis as .
I Iasta base porno tictnpo sc crcia quC los :tuttrtntiCucrpos Fig . 24 .18 . Autoanticuerpos frente a las celulas de los
trcntc a atttigcnos intracelularcs no solian producir patoloogia por- islotes . En la diabetes mellitus se detectan autoAb frente al
quc too poodrian alcanzar su antigcno ell una ccLttla \ica . Sin Cm pancreas mediante inmunofluorescencia . Estos Ab son utiles para
bargo, parccc quc :ut6CUCrpos coma anti-RN I' \ . anti Af)N [)Lie- el diagn6stico, y es posible que desempenen algun papel en el
proceso patol6gico . (Por gentileza del Dr . B . Dean .)
Licit alcanzar cl nuCICO cclular y modular la titnci6n COular,
" ~Que sistemas efectores inmunitarios se activan en el ~Por que suelen producir reacciones patologicas los
curso de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II? anticuerpos dirigidos frente a antigenos situados
sobre superficies celulares, mientras que los dirigidos
~Que suerte correrian los eritrocitos alogenicos contra antigenos intracelulares no?
transfundidos a tin individuo con deficit absoluto del
componente C5 del complemento en la primera ~Por que solo se produce EHRN en una de cada
transfusion y en transfusiones sucesivas? 20 parejas madre-hijo en que existe incompatibilidad
Rhesus?
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Hipersensibilidad d e tipo III
Siempre que un anticuerpo se encuentra con un Los eritrocitos de los primates poseen un receptor
antigeno se forman inmunocomplejos, que son de C3 b, y ejercen la importante funcion de transportar los
eliminados por el sistema fagocitico mononuclear tras la inmunocomplejos asociados a componentes del
activation del complemento. complemento hasta el bazo, en donde son eliminados .
La persistencia del antigeno en las infecciones Los deficit del complemento dan IUgar a la formation de
prolongadas o en las enfermedades autoinmunitarias puede grandes inmunocomplejos, relativamente insolubles, que se
dar lugar a enfermedades mediadas por inmunocomplejos . depositan en los tejidos.
Los inmunocomplejos se pueden formar en el sistema Los antigenos con carga cationica tienden a unirse a
circulatorio, dando lugar a enfermedades sistemicas, o en los tejidos, especialmente a los glomerulos, por to cue
regiones concretas como los pulmones . inducen el deposito de inmunocomplejos en el rinon .
El complemento interviene en la rotura de los enlaces Los factores qua aumentan la permeabilidad de los
antigeno-anticuerpo e induce la disolucion de los vasos sanguineos favorecen el deposito de
inmunocomplejos. inmunocornplejos en los tejidos.
Sicntprc que un anticuerp() Se C1lCUCntr.1 Con tut antigctw Sc titr-

Los tres tipos de enfermedad por inmunocomplejos
ntan inntun()C()ntplej()s, ytic gcncralntcntc sons Clintina(1()s clicar-
tncntc por el sistema fagociticO mononuclear, hero quc cn alpunas
lugar de deposito de
ocasiones pcrsistcn t Sr pucdcn Ilcgar a Cicltositar cn dit crsots teji causa antigeno
inmunocomplejos
dots . ()rganors . (,Uarttiot CSt0 OCUITC SC I)uCCICn hrOCiuCir CfcCtots
nook(), mcdiadots potr cl contplentcnto \ p()r Cclul.ts CfcCton-as, V Ion infeccion antiyenos organols} infectodoi;s},
fcn(ntcnos p;ttotl()gic(ts as()Ciad(ts Sc Cicn(tminan rcaccion1Cs LIC hi- persistente microbianos rinon
Pcrscnsibilid .t d dc till() III of cntcrntc(lacics porr inmun(tC(nnhlcjo,s . rmones, articulac-
autoinmunidad autoantigenos
La zona cn quo: sc (Icpositan lots innwn()complcj()s dchcndc cn arterias, piel
1),11 -tc tic la localizacion dcl anttgcno cn I()s tclidot,s, a,sl Cons() dc I,t
tin-In,t Cn quC %C dcpotsitan los itunun0C(nnItlejOS Cil-CUlantCS . inhalation de Ag de mohos,

antiyenos vegetales o animales pulmdn
Fig. 25 .1 . En esta tabla se muestra la procedencia del antigeno y

TIPOS DE ENFERMEDADES Ins organos que resultan afectados con mas frecuencia .
POR INMUNOCOMPLEJOS
LAS CntcrnlC(iadCS (ICING,)" .t la titrmacioin dc ill nwn)COttnI,lcjos

SC pUCCIen Ciit idir :t gr.uuies r%tsg()s C11 tres grub(),: las C:tUS.tt11,
Itor la prescnCta .ic una infeccion I,crsistCntt, las dChidas ,t cntcr-
Incdadcs autotinntunitarias y Ias pros,-oc :uias por inhalation Cic hro-
duCUts :uttigcnicots I_fio. 35 .11 .
Infection persistente . I ()' OCCt(tS Contbinad()S CIC Un .t intcc-

Cion },Cr>istCIUC Colt una C:unit{ :td rclatis :unCrttc hCgticna dc orga a I:.
nisnt()s intCCti\OS \ una rCSI,UCSta CIC antiCUerpOS CIchil oian lugar a
la turmaCion cromica CIC itununOCOanItlejOS, quC SC huCCICn IlCgar
a dcpusitar cn Ion tejidos i_/iq . 35.31 . Entrc LIS Cnfcrn1Cd.uiCS COtn
esta ctiotl()gia SC ClICUCntran la ICpr ;l, CI haludisnio, cl dcn;uc, la he-
patitis tiriea \ la C1lCiOCarCiitis intcCCiotsa p(tr CStafil()C()COS . r
Enfermedades autoinmunitarias . La cntcrntcdad h(a- innrtl-
:u~C(unhlCjo,s cs una c,nthlit,iCion hahitual dc las cntcrlncdadcs
iuu,inmunitarias, Cn las quC la hr(Ouccioin Continua dc autoanti
Cucrlxts dente a un :utn>anti('cno Ch lug:tr a la fort tlCioSn dC in-
nttut000ntplcjos Clur :uttc largos pcnodos tic ticntpo . AI it
auntcntando Ia conccntracion s:utguinca dC innutIIOCOmhlcjos,
los sistema, cncargadots dc Sit clintitMCiitn i I :tgOCitOS ntononuCIC-
arcs-critrocitos \ COntplcntcntot I rcsultan dcsbotrdadots, \ lots com-
IPICjOS Se dehositan cn los tejidos (fea . 35 .3) . I : ntrc las entcrnteda- Fig. 25 .2 . Detection mediante inmunofluorescencia de la
dcs con csta ctiologia se cncucntlan la artritis rcunratotidc, cl lupus presencia de inmunocomplejos (IC) en las enfermedades
infecciosas. Comes sucesivos do la arteria renal de un paciente
critcntatoso sistcntico i LESI c la polimiositis . con infeccion cronica por el virus de la hepatitis B (VHBI tenidos con
Ab marcados con fluoresceina frente a un Ag del virus de la
Inhalation de productos antigenicos. La cspotsicion a anti- hepatitis B (1) y con Ab anti-IgM marcados con rodamina (2). Se
grno,s cstrinseco,s hucdc Gar Iti .tr a la titrmaciotn dc inntunO- observa la presencia tanto de Ag como de Ab en la intima y la
media de la pared arterial, to que indica que en estos lugares
onplcjos S()ItrC Ill? suj" CrtlClC1 O,rh(IrtICS. f.StC Cs Cl tip( tic
existen deposito, de IC . Tambien se detectan IgG y C3, con la
reaccio~n que sc ()hscr\a en Iota I,ulntoa1CS tr:ts la inh.ttadon rel,C- misma distribution . (Por gentileza del Dr. A. Nowoslawski .)
tid.t de product(), antigcnicos pr()CCdCntes dc ntoltos, \-c ,ctalcs (,
329
Hipersensibilidad de tipo III
aninaalcs . Algunos cjcrnplos son cl pulnuSn del granjero s cl pul- innaunoconaplejos en los ahcolos, clue prosocan proccsos infa
mun del cuidador de pajaros, entcrrnedaxics en [as quc se dctCC matcnios t . fibrosis l./in. 2.5 .4'1 . EI 90','6 tic los pacientes coil pUIm(')1l
to la presencia dc anticucrpos t IrCUIatttes fi-entC a hon`;os actino- del granjero posccn anticucrpos precipitantes ti-cnte a antigcnos
micctrrs i,gUC Contienc Ia paja mohosal o antigcnos do paloma, dc actjnomicctos . Sin embargo, CSt05 anticucrpos rartahicn apa-
respectis anacnte . Ambas entcrmcciacics son formas ditercntcs dc rcccn cn cl sucro dc algunos indit iduos sanos, N algunos pacicn-
ahcolitis alergica extrinseca, y solo aparcccn tras una exposicitin tcs coil la enterntctlad carccen dc cllos, por to quc sc Crcc quc
rcpetida al antigeno . i()bservesc clue los anticucrpos inducidos esistcn otros factorcs implicados en esta cnternaedad, como Ias
por cstos antigcnos son fundamcrualrncntc dc claw IgG, v no rcaccioncs tic hipersensibilidad de tipo IV .
de class IgE, como cn cl caso dc ]as rcaccioncs do laipcrsensjbili-
dad dc tipo 1 . ) ( - uando sc a ttCIVC a inhalar cl antigcno sc torman
MECANISMOS DE LAS REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD DE TWO III
Los inmunocomplejos son capaces dc dcscncadenar discrsos pro-
ccsos intlamatorios :
" Interaccionan coil cl sisteni a del complernento, dando lugar a
la fornaacicin tic ('3a Y ( - 5a I anafilotosinas) . Estos tragmcntos
del CoMPICmCmo intluCCn Ia hbcraci(in tic aminas sasoactitas
I mfrs las quc sC CncuCntran la histarnina v Ia 5-hidrositripta-
nainal \ factors% quinuotacticos a partir do los mastocitos y-
los bas(ltilos . ('Sa tanabien posse propicdadcs quimjotacticas
intrinsccas Ircntc a los basdfilos, Ios cosinofilos v los ncutrci-
filos .
" Estinurlan a los naacrotagos para quc lihcrcn citocinas, cspc-
cialnaentc TNFa c IL 1, quc soil mediadores tnuV importan-
tcs en los proccsos inflatnatorios .
" Los innntnocomplejos Interaccionan directanaente con los ba-
slifilos s . [as plaquctas j nacdiantc sus receptores dc Fc) C indu-
ccn la libcracion dc aminas s-asoactia -as +,/irf . 25.51 .
Las aminas s asoactis as lihcracias por ]as plaquctas, los bas6filos N
Fig . 25 .3 . Detection mediante inmunofluorescencia de la los rnastocitos prococan la rCtraCCicin tic ]as cclulas cndotehalcs,
presencia de inmunocomplejos en las enfermedades coil to quc aunacnta la pcrnacabilidad s - ascular \ sc dcpositan
autoinmunitarias . Cortes renales en el lupus eriternatoso inmunocomplejos sobrc las parcdes dc los aasos sanguinCOS
sisternico lhipersensibilidad de tipo III (1)1 . y en el sindrome de i~/irf . 25 .6) . Estos depirsitos dc innntnocontpleios induccn la pro-
Goodpasture lhipersensibilidad de tipo II (2)1 . En ambos casos
los Ab se detectaron con anti-IgG fluorescente . Los IC formados dttccicin dc mas (13a v ( :5a .
en el torrente circulatorio y depositados en el rinon din lugar a Adern,is, ]as plaquctas se agrcgan sobre cl colugeno quc que-
depositos ~, grumosos)) irregulares caracteristicos (1) . Los Ab frente t1a al cicscubierto cn la menahrana basal del \ aso, establecicndo in-
a la membrana basal quc se producen en el sindrome de tcraccioncs con los dominios Fc dc los inmunocomplejos depo-
Goodpasture forman una caps continua sobre la membrana basal
glomerular . (Pot gentileza del Dr . S . Thiru .) sitados ; csto da lugar a la formation do naicrotronabos . Las
plaquctas agrvgadas prodUCCn mas aminas tasodCtisas V estjnau-
lan la prodUCCion do m :is (:3a V ('5a . ( Las plaquctas tarnhicii soil
una fuctttc importante dc tactorcs dc crccinaiento, quc pucdcn in-
Alveolitis alergica extrinseca
acumu-
lacion
de cclulas,
inflamacion
2 y fibrosis
Fig . 25 .4 . Cuando un individuo sensibilizado inhala Ag fungicos y extrinseca (1) se aprecian zonas de consolidation, quc son
estos alcanzan sus pulmones, se forman inmunocomplejos en los consecuencia de la acumulacion de cclulas . Los Ab precipitantes
alveolos (2) . La fijacion del complemento da lugar a la en el suero de un paciente con la enfermedad del pulmon del
acumulacion de cclulas, a un proceso inflamatorio y a fibrosis . En cuidador de pajaros IP; 3) son especificos de un Ag del bongo
el examen histologico de un pulmon con alveolitis alergica Micropolyspora faeni.
Modelos experimentales de enfermedades mediadas por inmunocomplejos 331 ,
Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos (1) Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos (11)
Fig . 25 .5 . Los inmunocomplejos (IC) interaccionan con el Fig . 25 .6 . El aumento de la permeabilidad vascular permite a los
complemento y clan lugar a la formation de C3a y C5a, que a su vez inmunocomplejos depositarse sobre la pared del vaso sanguineo .
estimulan la liberation de aminas vasoactivas por los basofilos. Esto induce la agregacion de las plaquetas y la activation del
Los IC tambien ejercen un efecto directo sobre los basofilos y las complemento . Las plaquetas agregadas forman microtrombos
plaquetas (en los seres humanos), induciendo tambien la liberation sobre el colageno que queda al descubierto en la membrana basal
de estas aminas vasoactivas . Las aminas liberadas (p . ej ., del endotelio . Los neutrdfilos son atraidos hacia la zona por
histamina, 5-hidroxitriptamina) provocan la retraction de las celulas determinados productos del complemento, pero no son capaces
endoteliales, con aumento de la permeabilidad vascular. de ingerir los complejos . Por ello, liberan sus enzimas lisosdmicas
mediante exocitosis y danan atin mas la pared del vaso
sanguineo .
tervenir en la proliferaci611 celular Lluc sc obscrsa cn las enfer-

medades por innuuuocomplCjOS, ccnno la glontcrulonetritis N - la
artritis rcutnatOidC .? " Leis ratoncs NLB, NGW son un modclo adecuado dc auto-
Los polinlorfonudcarcs son atraidos hacia la zona por los cs- jnmuniciad .
timulos quimiotacticos dc ('5a . L-na scz alli tratan dc tagocitar los " La reaction dc Artltus cs un cjcntplo Lie lesioncs locales pro-
intmmocotnpicios depositados, pero no to logran dcbido a clue socadas l,Ln- un antigeno cxtrinscco .
estas inmunocomplejos se encucntran unidos a la pared del sraso . Sc debt scr cauto al intcrprerar los cspcrjmcntos llcsados a cabo
En COnSCCnencla, liberan sus enzimas lisostinticas mediante exo- en anintales, ya clue los e6trocitos Lie hrs roeclores s, los coneios ca-
Citosis ell Cl punto de ciepdsito (fia . ?5.6i . Cuando estas enzimas recen del receptor do C .3 ti (denonfnado CRI l, al que se unen ra-
lisos6micas son libcradas cn cl torrentc circulatorio no suclcn in pidamcntc los inmun0contplejos quC 11,111 fijado cl complcntcnto .
ducir procesos intlaniatorios, sa que son ncutralizadas rapida- Los critrocitos dc los primates si clue posecn cstc receptor .
mentc por enzimas inlubidoras scricas . Sin embargo, si el fagocito
cstablece un contacto intimo con los complejos dcpositaclos cn cl La enfermedad del suero se puede inducir
tcjido, unicndosc a sus cicnninios Fc, los inhibiclorcs scricos no mediante la inyeccion de grandes cantidades
pueden penetrar en cl espacio clue los scpara, y las enzimas libe- de antigenos ajenos
radas pueden prococar lesioncs en los tcjidos circunclantcs . 1-:11 I .t cntcrmcdad del stick) los inmun()CL»nplCj()s :il'CLII .uitCs SC
dcpositan sobrc las paredes de los vasos sanguinCO, \ sot-)re los tc-
jidos, dando lugar a un aumento Lie la permeabilidad vascular y,
MODELOS EXPERIMENTALES en consecuencia, a enfcrmedades infantatorias como la glome-
DE ENFERMEDADES MEDIADAS rulonetritis o la artritis .
En la era preantibititica la cniermedad del suero era una cony
POR INMUNOCOMPLEJOS
plicacion habitual de la scrotcrapia, clue consistia cn la adminis-
Sc disponc dc modclos ezpcrimcntalcs para cad a uno dc los tres tracion dc grutcies dosis dc anticuerpos para cl tratamiento de en
tipos principales de enfermedadcs POI- inntunOCOmplcjos que se tertnedades como la ditteria . Se solia utilizar suero antidifterico
halt ntcncionado : do caballo, . . alt unos individuos producian antictterpos frcntc a
" La enfermcclad del suero, quC sc provoca mcdi :ultc imcccio las protcinas cquinas .
ncs dc antigenos ajenos, ctnula los cfcctos de una infection En la actuslidad la Cnfermcdad del suero sc sucle cstudiar cn
pcrsistcntc . concjos a los clue se administran invccciones intrasrCnosas dc una
I,rrrtcina solub1C ajcna, comp Abunlina tic suero hos-ino i ASB ;l, La inyeccion de un antigeno en la piel de animates
AI taho tic una senlana SC fornran anticuerpos yuc pawn a la tir- sensibilizados previamente da lugar
culati()Il v SC tmCn a Sus correspondientes antigenos . (don)(t la a una reaction de Arthus
reaction se prrtdUCC Cn prcscttcia tic cxccso tic antigeno, CI ta- I .1 ri,tttir>I1 tic Al-1111A, C~ tic til" 1) 10C,111/ado, \ ,ifccta a Irrs t,lsrn
n1ano tic los innltuloconlplejrts 1-CSUltantcs CS pcyucrio -'5 . -) . sa11àujncrrs tic pcquen() calibre t a Itn tcjidos circtuldantcs; nor-
Estos I)cquctios innrtuloconlPICjtts NAM clinlinados plus Icnta- malnlcntc suck ser inducida cn la picl .
incnte por cl Sistcnla tagcttitito ntmrmuclcar, por to que persis- I'ara cl1o, sc ininuniza repctidanlcntc a un animal hasty yuc SC
ten en la cirttlIatlon . La titrnlacirin tic Iris inmunocomplejos s'a tic
detcctc una cantitidd tonSIdCrab1C anticuerpos scricos i princj
tic
scguida un brUSCO (ICSCCnsc1 tic la crtncentracion total do tom pn1nlCntC I'G i . ( :uando so: jm ccta a continuation pttr s is stlbCUti
111cnicntct hcnlolitico; Icts signos clinicos yuc sc ohscrvan cn Ill cn nca o intradcrlnica cl antigcnct, SC I,r(xiuci una rcacticin Cn CI pun-
tcrnleciad (Ad Sttcro soil debjdos ;il dclulsito tic acun1ttlrts do ctnT1 tic
to imcccion, qUC en n1nt11aS orasioncs to atctnlpallada tic un
plcjtts antigcno-antittlerprt a la fornlaci(tn tic ( ;,3, sobrc la inrenso edema d1- henun-ragias, scgiul 1a cantidati t1c go: lo jn
tnernbrana basal glonlcrular ~; MBG'h 1, la pared tic kts \ asos s;u1- t-cctado . 1.:1 reaction alcanza x11 inazinla intcnsidad a las 4 1011oras,
guinctts tic pcquctio talibl-C . ( :uando SC fi1r111an alas anticuerpos dcspucs cnlpicza a ticsaparccer \ apcnas es perceptible ;1 las 48 [it)-
s, cstos clnpiczan a cstar cn cxccso, cl tanlano tic los inn1uno ras tic la imcccicin f/icq . 2 .5.9) . ~kdialltC Cstudios de inn1t111ofluo-
conlplcjos aunlcnta, por Itt yuC Scn1 ChnlinatJttS ton n1 .1 tn- cfica- rescencia se 11a detnotstrado yuc cl dcllosito initial tic antigeno, an-
cia 1. los sintomas cicsaparcccn . Tanlhicn sc puCCIC intiucir una ticucr-pos s . ccnnplenlento stabrc la pared tie] caret U segtlida tic un :i
enfermedad do tipo ci -cinico mcdiantc la imcccicin diaria tic an- infiltration pctr ncutrofilos tic la agrrgaiicm intracas ill;u-dC plat
tigcno . quotas t/iq . 25 .10'1. Esta al"rcgacion playuctaria pucdc prococar
oclusioncs sascularcs c intlusct necrosis cn los casos teas gralcs .
La enfermedad por inmunocomplejos I ranscurridas 24-48 floras, los nCUtroifilos soil sustituidos por cclulas
de los ratones NZB/NZW es debida a fenomenos n1cn1onucIcares, y finalinente aparecen algunas cclulas plasnlaticas .
autoinmunitarios La actinacitin ticl conlpicnlcnto, 1 a %ca por la cia clasica o por
l irs rat(),rcs luhrid,)s 1 N/B NAW pntriuien Tina sCric tic la s'ia altcrnatil- a, CS cscncial tiara yuc sc prociuzca la reaction tic
autctanticucrp~ts i :ulticritr()tito, ;uuinutlcarcs, anti-.Al)N v anti- Arthus . Lit auscncia tic colnplclnento Ion ncutrofilos no son atrai
. tic
S111 1 1 padCCCll una enfermedad por innltuloconnplcjos nun- pr- dos llacia CI Ittgar la imCtti()I1, Y la itnica reaction yuc SC oh-
rccicia al I .ES humano . Estos ratcn,Cs no prcscntan sintomas cli- scr a cs un ligcro edema.
tic
nicos al naccr, hero a los 2-3 nleses cida dcsarrollan anemia EI I'NEo potcncia tic ditcrsas mantras las rcspuCStas inmu-
11cniolitica . Las pruchas para detectar anticttcrprts antieritrctci- nitarias nlccliadas 1101- cclulas c ~ . tap. 101 . F ..] tratanlicnto con :an-
tarios i prucba tic Coonlhs i, anticuerpos antinudcarcs, cclulas titurrpcts 6i- cntc a FNF IntcdC rctiucir Id intcnsidad tic las rcac
111l1jcas C inn1un()CCtnlPICjos tl1-tulantCS son positjcas, y sc oh- ciones tic Artllus. Tanlhicn sc 11a Sugcrido quo: cl anti-TNI : pttedc
tic
scrcan cicpcisitos tic innnulocomplejos cn los glonlcrttlos s' cn cl scr util para cl tratanliento la artritis rcunlatoidC .
plc.s o coroidco . La cntcrnlcdad es macho nlas flcn-ida cn las La relation Cntrc las tanticiadCS ti c antigen() anticuerpo est:i
tic
11cnibras, quo: mucrcn a los pocos nleses tic la aparicilin I( )s dircctanlcntc rclacionacia coil la intcnsidad tic la reaction . Los
ejnto111as (f`7
.25 .8) . illnxtnoconlplcjos yuc so: 601-111;111 tuando cxistc cxccso tic anti-
Curso temporal de la enfermedad del suero experimental Enfermedad autoinmunitaria de los ratones NZB/NZW
suero
xenogenico nefritis `
y arteritis
°rodeAg
remanente
en sangre antiq,nc: t :aal
a
inrnunocomplejo z
an!lge "lu
anticuerfx>
fibre
libre
7
0 2 4 6 8 10 12
meses de edad
inmunocomplejos renales -proteinuria
dlas
anticuerpos antinucleares -Ab frente a los eritrocitos
Fig. 25 .7 . Tras la inyeccion de un suero xenogenico se produce Fig. 25 .8 . Evolution de la enfermedad autoinmunitaria de los
un periodo de latencia de unos cinco dias, en el que en el suero ratones NZBiNZW hembra con el tiempo . La incidencia indica el
solo se detecta antigeno libre. Transcurrido este tiempo, se porcentaje de ratones que presenta cada una de las
producen anticuerpos frente a las proteinas ajenas, con la caracteristicas estudiadas . Los IC se detectaron mediante
consiguiente formation de inmunocomplejos sericos ; esta es la inmunofluorescencia de tortes de rinon. Los Ab antinucleares
fase en la que aparecen los sintomas de nefritis y arteritis . AI fueron detectados en suero mediante inmunofluorescencia
principio existe un exceso de antigeno, y se forman indirecta . La proteinuria indica el grado de deterioro renal. Los
inmunocomplejos de pequeno tamano ; segun va aumentando el auto-Ab frente a los eritrocitos aparecen en fases tardias, y no
titulo de anticuerpos, los complejos que se forman van siendo suelen presentar correlation con la patologia renal. La
mayores, y se depositan y son eliminados posteriormente . En esta enfermedad autoinmunitaria en los ratones macho se produce
fase desaparecen los sintomas . unos tres meses mar tarde.
Persistencia de los inmunocomplejos
geno o do :uttjCucrpo sun ntucltu n1Cn0S tri\icos clue los quc SC dcmas animalcs carccen dc rcccptorcs critrocitarius dc (;3b, prrr
fbrman cuandu Las cantidadcs son cyuintrrlccularcs . lo clue dcl,cttdcn csclusi\amcntc dc Ios rcccptorcs do C ;b dc Lis
playuctas. i Cada critrocitu poscc unos 700 reccptrrres, \ su cli-
ctcia cs manor cuandu onus cuantos dc cllus sc cncucntran a,,ru
PERSISTENCIA pados cntre si, ya yuc dc csa forma aumcnta la l\idcz do uuirrn
con Iris immulocumplcios dc gran tantaitu . (RI SC tmc con litci-
DE LOS INMUNOCOMPLEJOS
lidad a Irn innlunocumplcjus yuc 11,111 lijado CI cuntplemcnto,
Los inmunocomplejos suelen ser eliminados como sc ha demostrado ell cxperimcntos Ilc\adrrs a cabo con ani-
por el sistema fagocitico mononuclear ntales despro\°istos dc complemcntu (. jilt . ?~ 11 ; .
Ir .u is .tcti~acirin clel crnrnplemcntrr, Irrs inmunrrannPlcjr , s sera Los eritrucitus de los prjm ;ttcs centstituscn 1111 sjstcma de re-
~~p :cmvadrn ;un ( "F) c climinadus purcl sistcma fagocitico mo- gulacirin, al unirse a Irrs complejos que han fijadu Cl cumplemento
nonuclear, cshcctalntentc en CI higadr~ \ cn cl barn . La climina- ~. clintinarlos del plasma . El llujrr laminar clue csistc cn los r:tsos
dcin se produce mediante la unicin al receptor do (3b, ricnunti- dc pcclucnrr calibre hcrmite a Ir,s critrocitos manteitersc cn cl
nado (Itl ; cn Ins primates, la nmsorm dc las mulcculas dc ccntro del \'asu, clucdando rodeados hex- cl flujo de plasma . Dc
receptor dc (3b SC cncucntran situadas cn Irrs eritrucitos . i Los csta l'rrma solarncntc cl plasma establccc contacto con las pare
Fig. 25 .9 . Aspecto de las tree reacciones cutaneas mas las 5-12 horas de la exposici ,-m, -m 1h[
P
] ., .-
importantes . Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 111) (50 mm o mas) y su borde no esta tan bien definido . Las
provocan un notable abultamiento de 5-7 mm de diametro en el reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (retardada) dan lugar a
plazo de 15 minutos, que presenta un borde bien definido . Las una lesion rojiza con induracion a las 24-48 horas, de unos 5 mm
reacciones tie Arthus (hipersensibilidad de tipo III, 2) aparecen a de diametro (3).
La reaccion de Arthus
Fig. 25 .10. El antigeno inyectado por

via intradermica se one a los anticuerpos
especificos presentes en la sangre, dando
lugar a la formation de
inmunocomplejos. Estos complejos
activan el cumplemento y ejercen ciertos
efectos sobre las plaquetas, liberandose
como resultado de ello aminas
vasoactivas . Los inmunocomplejos
tambien inducen la liberation tie TNF
quimiotaxis e IL-1 por parte de los macrofagos (no
de los mostrado en la figural . Los fragmentos
rWutr0files C3a y C5a del cumplemento inducen la
desgranulacion de los mastocitos y
atraen a los neutrofilos hacia el tejido
afectado . Los productos de los
mastocitos, entre los que se encuentran
la histamina y los leucotrienos, aumentan
el flujo sanguineo y la permeabilidad
vascular . La reaccion inflamatoria es
potenciada por las enzimas lisosomicas
liberadas por los polimorfonucleares .
Ademas, el C3b que se deposita sobre los
complejos los opsoniza y facilita su
fagocitosis . La reaccion de Arthus se
produce en pacientes con anticuerpos
precipitantes, como aquellos con
alveolitis alergica extrinseca relacionada
con la enfermedad del pulmon del
granjero .
dcs Lie lo)S cases IJirt . ?i.12) . LOS eritrocitos solo cntran en Con- mcnor tanl :ulo c, po)r tanto, solubles . Estos complejos aSl)CLILiOS a
tacto) con estos paredes en lo)s sinusoidcs del higado 1 . del bazo o) componcntcs del complenlento se linen rapldallictlte al receptor do
en las zonas de turhulencia . ('3b ICR11 dc Ion eritrocitos tic Ion primates .
1 .0% intllunocOnIPlejcn son transportadon hasta cl lugado c El complemento pucdc inducir la disolucioin dc Ios compic)os
el bazo, en dondc son capturados por lo)S nlacroifagos ijos dc quc 11,111 prccipitado prccianlcntc a traces Lie la via altern :uica
esos tcjidos I`/iq. ?5 .131 . I'M cstc proceso se elinlina tamhicn la (/in. 35 .1-1). P; recc quc la diSOIUCi()t1 s< produce dchjdo a la insertion
macoria dc CRI, po)r h) quc cuando la tornlaci6n dc innutno de Ios tiragnlcntos ('31) c ('3d Licl complemento) en Ios complejos .
complcios es conltinua, el nulncro de reccptores se va rcducen Es l,tnihle quc en los indisiduo s nortnalcs se estcn dclx-)si-
do progrcsicamcnic, altcrando el funcionamicnto normal del sis tando continuanlcine inmunocomplejos, quc serian eliminados
tcnla Lie climinaCioin do ill nlunoconIPICjo)s . I'or ejcnlplo, Ios nledianiC Liisoluci6n . En caso de title esto litcra cierto, cstc pro-
pacicntcs coil LES pucdcn tenor solo la mittd Lie rcccptorcs quc ceso prewntana anonlalias en ion haCICntes coal dCtctto5 del con1-
tin indiciduo normal . plemcnto~, to yue protocana tin Ll(7lscisito coaltinuo dc intnuno-
l .on compIcion tamhicn K puetien dcsprcndcr dc JOs eritro- cotnpIcio)s . 1)e llecho, se hart Licicctado dctccto)s en cl pro o:cso
citos circulantes por la action clviniAtica del factor 1, quc cscin dc disolucion en cl suero do paciclucs coil cntcrmedades siste-
dc ('31) y dcja tin llcquctio fragnlcnto (('3dlz I unido al receptor micas tnctfiadas por innutnocompIcios, pero no) se salx coil Cer-
CRI tic la nlcnlhrana celular. ,A continuation, Ios conlplcios so- teza si estc detccto cs dc naturaleza primaria o) sccundaria .
luhlcs dcsprendition star eliminados lx)r I,1s cclulas tagociticas quc
poseen reccptorcs del dominio Fc dc Lu Ig( ; (ftp. 3i .1 .i1 . El deficit del complemento altera el proceso
de elimination de inmunocomplejos
El complemento facilita la disolucion En los pacicntcs con Rajas conccntracio)ncs tic I) )s umll,)nclucs
de los inmunocomplejos dc la via clasica ticl omlplcnlcnto, lo)s mtnunoconlplejos no sc
I)csdc Ion trahajon tic I lcildcrhtrgcr en 1 .1 dccada dc 1930 accrca unrtl hicn a Ios eritrocitos . El Licticit dc complemento sc puedc
dc la Curca de la prccipitina, sc sake quc cl complemento retrasa la deber al agotainiento de sus componcntcs dchido) a una cnfer-
prccipitacion dc IOs innlunOCOnlplejos, aunque durante algtin medad po)r ill nuuIOCOnlplejos o t algtin trastorno hcreditario,
ticnlpo no se dio importancia a este hallazgo . La capacidad para Como cl Licticit dc ('? . Cahria espcrar yue la consccuencia de es-
mantener Ios innumocomplcion en forma soluble cs una timcitin de tos detectos tuese la acunlulaci6n dc inmunocomplejos circulan-
la via clasica del complrtncnto . I .os comlx)nentcs del complemento tcs, pcro de hccho Ocurrc to contrario N , Ios conlplcios dcsaparc-
rcducen cl nunlcro de epitopon a Ios quc so : pueden unir Ios anti- cen rapidamente dc la circulacion . Estos complcios quc no sc
ccierlx)s (cs decir, rcducen la calcncia del antigcnoi mccli ;ulte su in- encuentran unidos a eritrocitos som capturados rapidamente por
scrci()n cn la red del complejo, dando lugar a inmunocomplejos dc cl higado Ipcro no la)r cl bazo)i 1 . a continuacioin son hhrrados,
dCPosit .inC1OSC en la picl, Ios rillones y Ios musculos, dondc puc-
den dar lugar a rcaccioncs inflanlatorias (/iq . 35.15) .
Efectos de la ausencia del complemento sobre el destino La intitsi6n dc plasma fresco) corn conlplenlcnto hacc quc el
de los inmunocomplejos proceso Lie eliminaci()n dc conlplejos s-uclsa t la nornlalidad, to
quc dcnulcstra la importancia del complenlcnto en este proceso .
La incapacidad del hazo para capturar Ios innunloco11hlcjos no
scilo da lugar a cntcrmedades POI - ittttltulOCOtnplejOS, situ) quc
inmuno-
complejos tamhicn puede atectar ti torma importantr al desarrollo tic las
quc
permanecen
en la Funciones de eritrocitos en enfermedades por IC
circulation
t%)
pared del vaso plasma
inmuno-
complejos
unidos a
eritrocitos
complemento normal - ausencia de complemento

2:0 .06 A&V411111PIPMW
Fig . 25 .11 . Se inyectaron inmunocomplejos (ICI en forma de bolo Fig . 25 .12 . La sangre atraviesa los vasos sanguineos mediante
en el sistema circulatorio de tin primate . En los animates qua tin flujo laminar, an el quc los eritrocitos permanecen en el centro
poseian tin sistema del complemento normal los IC se unieron del vaso, a su alrededor fluyen los leucocitos y unicamente
rapidamente a los receptores CR1 de los eritrocitos. Por el establecen contacto con las paredes el plasma . Los IC unidos a los
contrario, en los animates quc habian sido desprovistos del eritrocitos a traves de CR1 (1) se mantienen alejados de las
sistema del complemento mediante tratamiento con factor de paredes del vaso . Las anomalias del complemento impiden la
veneno de cobra, los IC apenas se unieron a los eritrocitos . union entre los eritrocitos y los IC, y los IC si establecen contacto
Paradojicamente, la elimination de los IC es mas rapida en los con las parades de los vasos (2) .
animales carentes de complemento, ya qua estos complejos an
lugar de ser eliminados por el bazo se depositan en los tejidos .
(Segun datos de Waxman y cots ., 1984 .)
Persistencia de los inmunocomplejos
respucstas inntunitarias adceuadas . Esto es debido ;a yuc cl bazo Disoluci6n de los IC mediada por el complemento
dcsempeita un papcl escncial en el procesamicnto de antigenos N
cn Ia induction tic I .is rcspuestas inmunitarias (s . cap. 3) .
disolucion 100
de los inmuno-
El tamano de los inmunocomplejos influye en el proceso complejos (%)
de deposito de los mismos
Ell Soil Cj illj i suero fresco
general, IOS ill mtulotcnnl'lcj()s do masrn- tamano
lurr el plazo tic un0S pocos rt1irtutOS, micntras
nados cl hi;-ado en
tic
que los complejos m:is pcqucnos cirrulan durtntc periodos 50
ficmpo ntas prolongados l-lirf. ?S.16) . Esto es debido a yuc los in-
nmnocontplejos tic may or tamano lijan el complemento con mas
suero inactivado
cficacia, por to yuc SC until ntcior a los eritrocitos. Adentis, los
tic terrnicamente
complejos manor tamano son lihcrados m.is Icntantente de
los eritrocitos por la :tccicin dcl factor 1 . l'or tanto, cualquicr fac-
tic IOs inmunocomplejos afcctara
tor quc iutlu'a en cl tamano
tambicn al proceso tic elimination de los mismos . i, Sc ha sugeri- 0 10 20
tic minutos
do que los defectos gencticos que fawreccn la production
tic baja atinidad podrian dar IUgar a la tirrnraci<in
anticuerpos
Fig. 25.14. El complemento puede inducir la disolucion de
de inmunocomplejos m:is pequenos y, por tanto, :t enlcrmedades inmunocomplejos (IC) precipitados in vitro. AI anadir suero fresco
por inmunOCOMPIcjOSj . La maduracion por afinidad dcpendc que contiene complemento activo a los IC insolubles, estos se
tic la selection tic ]as cclulas B disuelven al cabo de unos 15 minutos a 37 °C. Algunos de los
do una nrtrtaci m somatica cficaz y
centros germinales d"puts tic la union dcl antigeno . Este complejos no se Ilegan a disolver . El suero calentado previamente
en los
(56 °C durante 30 minutos) carece de complemento activo y no es
proceso sc rcaliza de un modo mucho mas eficaz cuandc~ las cc- capaz de inducir la disolucion de los IC . La disolucion de los
lulas K son estinwladas pen- :uirjgcnos O innttrnocomplcjos rc- complejos se produce debido a la insertion de los componentes
vestidos por complemento . Los pacientcs con deticicncias dcl C3b y C3d del complemento en el IC, que provoca la rotura de
complemento resultan cspccialmente susccptihles tic dcsarrollar algunos enlaces Ag-Ab. Los complejos artificiales unidos
mediante enlaces covalentes no se disuelven en presencia de
enferntedades por inmunocomplejos' - c\isten O idcncias recien
tic los ntec :ulismos yuc cxplican este lie complemento.
ten quc indican yuc 11110
tic los complejos antigcnicos por Icx
cho cs la ntala idcntificaciom
centros gcrminalcs, quc impidcn la maduracion por afinidad . I,os
tic
anticucrpos ticntc a Icx autoantigcnos pucdcn ser baja afinidad
y reconocer SOlamentC unos pocos epitopos en each molcctrla do
tic pc
antigen0 . En consctucncja, se lorman inmunocomplejos
Transporte y eliminacidn de inmunocomplejos
qucfio tamano y IOs periodos de chininaci6n soil largos, ya (-]tic
no cs posihlc la tormati<'~n do grandcs rcdcs entrccruzadas .
inmunocomplejos complemento
Efminaci6n de los inmunocomplejos en el higado
infusi6n de Ifactorl
inmunocomplejos
marcados
I dissoluci6n
inmuno-
complejos
unidos a
los eritrocitos
inmunocomplejos unidos
a los eritrocitos
macr6fagos
hepaticos r
(celulas de
0 60 120 180 240 300 360 1 Kupffer) _-/ r--
tiempo (segundos)
- sangre arterial - vena porta
vena renal - vena hepatica
Fig. 25 .15. En los primates los IC se unen a los receptores CR1

Fig. 25 .13. Se inyectaron complejos ' 25 1-ASB'anti-ASB en un
primate a to largo de un periodo de 120 segundos . Se extrajeron de los eritrocitos y Ilegan al higado, donde son eliminados por
muestras de las venas renal, porta y hepatica, y se determin6 la los macr6fagos hepaticos. Los complejos que se desprenden
de los eritrocitos por la action del factor I son capturados por
cantidad de inmunocomplejos unidos a los eritrocitos mediante la
medida de la radiactividad . La concentration de complejos en la celulas con receptores de Fc y del complemento (tambien se
vena renal y porta result6 ser parecida a la observada en sangre encuentran los macr6fagos) . La disolucion de los grandes IC
arterial . Sin embargo, la sangre obtenida a partir de la vena mediada por el complemento da lugar a pequenos complejos
hepatica apenas contenia inmunocomplejos, to que indica que solubles, que pueden ser capturados directamente por los
basta con que los eritrocitos atraviesen una vez el higado para que macr6fagos tisulares .
los complejos unidos a los mismos sean eliminados . (Seg6n datos
de Cornacoff y cols ., 1983 .)
Hpersensibilidad de tipo III
La clase de inmunoglobulina influye en la velocidad DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS

de eliminacion de los inmunocomplejos EN LOS TEJIDOS
Sc hall obscrlatio notables ditcrcn :i .1s cn la elinlina :ttul de Icn
ill nluncuonnl,lcjt,s ,cgiin 1 .1 CLI,C :IC innrtu10glohulina tluC Co11 Lo,, innnnu,conlplejt,s pucticn pcrsistir en la circulacicm durante
tcngan . I .t,s Ctmlplcjtn yuc ctmtiencn IgG sc uncn a ht, critroci- pcriodt,s prt11ongadtn tic ticnlpo . Sin cnlbargo, %tt mcra prexn
ttn t- son chnlmadtn gradualmentc tic la :irculacicm, micntras cia lit) c, nu,tnt, suficicntc como para yue se prtaiuzcan etccto%
yuc h1s coinplcjs,s yuc Ctm1ICHCn It;A nt, u uncn llicn .1 Icn rri- nc,cilt,s ; Isn problcnlas aparcccn cuando Io% innnrnoconlplcjtn
trt,citos, sins, yuc ticsaparetell ripidanlcntc tic la circulation tic- so: cnlpician a dcp)sitar cn Is,s tcjidos .
pccsitantlo,e cn I()s ritioncs, Ic» pu1r11c1t,cs V cl ccrcbro . Hat tits cuestitmcs in1portantc% a analizar Coil rc,pecto al
dcp6sit0 tic ill tlttnu,amlpICjt: ctt 10% tCjidcn :
Los defectos de los fagocitos prolongan of tiempo " :I'or yuc se dcpt itan It,s ill nxnlt,rtmlp]Cjos?
de persistencia de los inmunocomplejos " ;l'or yuc inucstran Itn ill nttu1o1:t,1111,ICjos afinitiad hc,r dctcr
Ell con:licit,nes nor- 111,11c", It,s ill nurnc,ct,1n111Cjt t,l,stnlii .nlt,s stm nlinadt,s tejidos cn Cicrtas crltcrnlctlacics?
clinlulados pttr cl sistcnla tagt,crtico n1tmonudcar, tirndanlcntal-
nlcnte cn cl higado % cn cl bait, . Sin ctnbargo, cuandt, csi tcn Probablemente el estimulo mas importante para el
strands" : .lnlidadcs do ill nlunt,ctmlplcjcls, cl sistenla lagocitico deposito de inmunocomplejos as el aumento
int,ntnlticlcar pucdc ytictlar dc:shc,rdadc,, coon cl ccmsiguicntc de la permeabilidad vascular
.1un1cnte, tic la Ctn1centra :itnl tic amihlcjtrs circulantcs s del tic- \Irdixttr c " ~iid :,x IIt N .t .h- ,t :,tt " i c ii minialcN sir c spcrinlcnt .t
o
ptnitt, tic It,s misnu,s cn Ios glonlcrult,s t Cn otras /imas [.it al :ita1 so: lt .t tlcnx,str .tti this tictcrrnmatias stntancias mcrtcs, onnt~
gums clca%icmc, so: ha tictcctado un mat tuncionanucnto do: Icn cl carbono coloidal, ,c tlcisositan cn ] .is parcdc% dc Icn \ asps san
tagclcitos nltlnonucicarc% cn las cnicrmcdadcs humanas por in- guincsn tras la administration tic urstancias,ast,aCtitas, conlo la
nlunc,conlplcjcls, aunciuc csto pucdc scr una con%ccucncia dc la histamina c1 la scrotonina . Los inmnru,conlplejos circulantes sc
st,lnccarga tic trabajo dc Icts mismos 1 nor un dctcctc, prinlario . c1cpositan tic tilrnla :ulalo,ga tras la administration tic sustancias
yuc induccn la liberacitin do I :ts aminas tasotctnac tic Icn masts,
Los sustituyentes glucidicos de los anticuerpos influyen citos (cntrc las yue ,c cncucntra la hi%taminal . FI tratamicntcr
en el proceso de eliminacion de los inmunocomplejos previo Coin :ultihistanlinicos inhibc csic tcnonlcncr .
No: Ita ticnlt,str .tcit, yuc lcn to 111)()s glucidi :t,s adosadtr, .t las nlolc- En Ciertcts CSttrtiit15 so,bl-C la entcrnlcdad c\pcrimental por in
culas de las innuuloglohulin .ts ssm inllu,rtantc, para ytit d procc- Ill u1t,ctmiI,lCj0s Cn ctnlej0s sC ha ticnlt,strado (lilt: 1 .1 administra
st, do climinacitm tic Io% inrnum,c(nnplejos Ix)r parts tic la, celulas
tagcwiticas puctia scr Ilccado a caho coil cticacia . En algunas cnicr
n1CclaLIC,11sa- innuultntnnlllejt,s, comic, la aruitis rcunlau this, sr hall Efectos de un antagonista de las aminas vasoactivas
doectacio anotnlalias cn cslos grupos glucidiicx, yue not 11.1 11 sins, en las enfermedades por inmunocomplejos
agrasar cl pr(Kcsc) patoklgictt . l .c n oligostc .i6C1os (ICI t1tnt1itliO Fc dc
las innumoghdlulinas carcccn tic la gal .uttly terminal habitual, h1
this tacilita ,u unison al factor reunlatoitic . Itccicnivmentc sc ha de-
nutstrado quo la protcina lijaciora dc nlamlnt, ,c unc a las molccu- proliferaciorr
Ias de galactc,sa tie las IgG c induce la aclil a : ion dcl :tutll)lcnlento . del endotelio
arterial
Eliminaci6n de IC por los fagocitos mononucleares complejos

subendo
teliales
cora-
zon
necrosis de
la media
arterial
rniocarditis
infiltration
poll- de neotrcifilos
0 20 40 60 80 100
0 no tratados incidencia de lesiones Ml
F>" desprovistos de plaquetas
25 50 tratados con inhibidores de las aminas vasoactivas
tiempo ihorasl
Fig . 25 .16 . Los IC grandes son eliminados mas rapidamente Fig . 25 .17 . Se indujo la enfermedad del suero en ratones
porque se presentan ante las celulas reticuloendoteliales mediante una unica inyeccion de albitmina de suero bovino. Los
portadoras de receptores de Fc como una red de IgG-Fc, to que animates se dividieron en tres grupos : no tratados, sin plaquetas y
aumenta su avidez de union con dichas celulas . Ademas, fijan el tratados con antagonistas de las aminas vasoactivas . Se determine
complemento con mayor eficacia que los pequefios . la incidencia de lesiones cardiacas y pulmonares debidas a la
enfermedad del suero . El tratamiento farmacologico redujo
considerablemente los signos de la enfermedad, al disminuir la
permeabilidad vascular y reducir de esa forma al minimo el
deposito de IC .
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos
ciim :a largo plaro dc antagonistas tic la, aminas yasoactiyas, como dente es la artritis rcumatoidc, cn domde Ios factorcs rcumatoidcs
la cloricniramina o la metisergida, reduce considcralslenicnte cl IgG anti-l-( ; sc li>rinan cn cl interior dc la cayidad sinmial ; a
deposito tic inmunoconiplcj()s lAq. 25 .171 . Adcnias, cs atin m:is coriltinu.ICion csios anticucrpos sc combinan cntrc si v dcscnca-
iniportante cl liccho i;dcsdc cl lpunto tic vista dc la pt- c\ cncioin (icnan la rc .i-coin inflamatomia .
do la cntcrrnctlad i dc tiuc Ios ratoncs NZli ;i'\Z\V jhyencs trata-
dos tom nretisrrgida ticsarrollan ntenots Icsioncs renales quc Ios ra El lugar de deposito de los inmunocomplejos
tones de control ;fist . 25 .18'j, depende en parte del tamano del complejo
El aurncnto dc la pernicahilidad yastular pucdc scr inducido L'n cjcinl, l() (lart) cs cl ritu'In: I,ts inniuiio(c(mylcj((s tic I .Imano
mctiiantc diycrsols mccanismos tic inip(mtancia yariahlc, scuiin pcqucfuo prtctien atraycs .u I .I iiictnhr .Itla halal Ioimcrular V SC tic-
cull sea la entcrinedad cxistentc \ la especie animal implicatia . po,itan cn la lurch cpitclial tic dicha mcmhrana ; los inniuno
Esta uriabilidad hacc yuc la intcrprctacion tic los rcsuludos oib tomplcjos dc nlay()r tamaiur no pucticn atra\csarla, por I(i yuc se
tenido(, cn alguno, nIOdcl(), animalcs sea diticil . Sin embargo), cl SLiCICII acunuilar entrc Cl endtttclio \ ht nienihrana halal () Cl mc-
complcmcnto, los nlasto(citois, los hasofilos y las plaquctas Lichen

set' sicml,rc considcradors fucnies potcncialcs de aminas yasoacti-
\as en tualquicr especie animal .
El deposito de inmunocomplejos es mas probable Efectos de la metisergida, un antagonista de las aminas

cuando la presion arterial es elevada vasoactivas, sobre las lesiones renales
o cuando existen turbulencias
\lutha, nLtcrt nn()]C, LILT, cti I((s capilarcs glomcrula
iniensidad de 3
rcs, cn Ios quc la prcsioin sangumca cs aprmimadamcnte cuatr()
la proteinuria
teas mayor clue cn cl rcsto do los capilarcs (/iq .25.1o9,1 . Cuando
sc reduce la presi(m sanguinca glontcrular tic III) ctlnej() mctiian- 2
tc la constriccitrn partial tic la arteria renal o mctiiantc la lig.tdu-
ra dcl ureter, cl delshsito tic innrtmoconIIplejos tamhicn sc rcdu
cc . I'or cl contrario, Si SC :umicnta la prcsion sanguinca glotlcrular
incdiante la induccioin artificial do hipcrtcnsion, cl deposito do
inntimotomplcjos aunicnta, ctm1o dcnttICSti'a cl IIcclio de la apa-
riciln tic sintonras dc la cntcrntetiad tic[ ,t]er(). En otras regioncs
corporalcs, [,is Icsioncs m;is inlportantcs sc prolduccn cn zomas tic
flujo turhulcntol . Estc CS pr0hio tic las turyas y bifimcationcs tic las
arterial, asi como tic ticterininadois hltros yasculares, conxi cl
pie\o coroidco I. Cl cuer[1o cili ;u' tic] gloho ocular.
Fig . 25 .18 . Se determinaron las lesiones renales en ratones
NZB,'NZW en cinco meses mediante la proteinuria . Los animales
La afinidad de los antigenos por tejidos no tratados desarrollaron una intense proteinuria; esto no ocurrio
especificos puede dirigir a los inmunocomplejos en los tratados con metisergida, que inhibe la production de la
hacia determinadas zonas amina vasoactiva 5-hidroxitriptamina, que bloquea una serie de
La Ilihcriciisitin ,(rirrial .a nitcl [((cal pcrmite c\plicar por yuc Ios acontecimientos inflamatorios como el deposito de IC, la
infiltration de neutrofilos en las paredes capilares y la proliferacidn
inmtnt00nnplej()s tiCilticn a ticpositarsc cn cicrtos organos, llcr((
del endotelio, que provocan fendmenos patologicos a nivel renal.
no pair yuc ell algunas cntcrniedadcs Its inmtinoconiplcjos sc
drpo(sitan cn or ganos cspccilicoi% . E:n cl I .FS se Produce un COIn-
sidcrahlc deposito tic complcjts cn Ios rifioncs, micntras yuc tit
la artritis rcuntatoidc no, cn cstc ultimo caso, aunquc Its innni-
ntitoml,lcjt,s circulantcs son ahundantes, cstos ticndcn a dclaisi- Factores hemodinamicos que afectan al deposito de IC
tarsc cn ],is articulaciomcs .
Es posil,lc yuc cl antigen( Clue tilrma part( tie Ios cotmplejos glomerulo renal arteries
conficra csl,ccificidad do ()rgano, y sc lie dcsarrollado, un nloxiclo
iedentP tir Ir. ;,'tt:rid renal
quc denuicstra c(nmnccntcmcnte cstc heels( . En este model( st t
administra endoltol\ina a ratoncs, to yuc induce Icsioncs cclularcs

capsule de Bowman
y la liberation tic AI)\, yuc a contirtuacitn se Line a las IIICIII
branas basalcs glonicrUlarCs sanas. I .a attiyati<in politlonal do [as ,- hipertension
cdulas B da lugar dcspucs I la fin-madoin tic .uuicucrpos anti-Al)\ .
yuc SC uncn al ADN fijado fimmando ininun(womlplcjos a niycl I()
cal i_6ir . 25 .2111 . l,a production dc tactoir rcumatoidc ( Ip\t i anti
IgG da lugar a la filrinacio'n do mil innTtmotonllilejos iu situ . Fs
posil,lc yuc cn otras entcrinetiaccs tamhicn cxistan antigenos yuc
prescmcn afinidad por dctcrminados organots .
La carga del antigcno y del :uuicucrpti tamhicn pucdc tcncr
importancia cn tictcrminadas sitttaciones . I'or ciemplo, c\istc una
alta probthilidad do yuc Its antigen,, y Ios antictrcrpos cargados
positi\aincnte se dcl,tsitcn solve la nicmhrana halal ;IIonicrular, 1 a la vena renal
yuc csti cargatia ncgatiyanuntr. I :I grad( dc glucosilacitin tam-
hicn influyc CIA cl destino dc los inmunocomplejos yuc conticncn Fig . 25 .19 . Entre los factores que favorecen el deposito de IC se
antigenos gluc((pnrtcitos, ya yuc Cl rectnIOcimicntO tic las molc- encuentran los procesos de filtration y las presiones arteriales
elevadas, fenomenos que coexisten durante la formation del
tulas dc aziicar actin cicrtos mccanisnios do climinaci(In, como,
ultrafiltrado en los glomerulo, renales (1) . Las turbulencias en las
poir ejcmplo, cl dependicntc do la promna fijadora del manano . curves o en las bifurcaciones de las arteries (2) tambien favorecen
En tictcrininaclas cntcrmctiatics los anticucrpos y los antige- el deposito de IC .
nos sc proxiucen cn cl scno tic) organ( atccudtl . I-:I caso mil ct i-
-lipersensibilidad de tipo III
Union de antigenos a los tejidos con formacion Deposito de inmunocomplejos en el rifion

de inmunocomplejos a nivel local
MBG
c6lula epitelial (podocito) del glom6rulo
Fig . 25 .20 . AI inyectar endotoxina en ratones se produce un

aumento de la permeabilidad vascular y se induces lesiones Fig . 25 .21 . La zone del rinon donde se depositan los
celulares y la liberacion de ADN . Este ADN se puede inmunocomplejos circulantes depende del tamano de estos
depositar 11) sobre el col6geno de las membranes basales ultimos . Los grandes complejos se depositan sobre la
glomerulares (MBG) del rinon . La endotoxina tambien induce membrana basal glomerular, mientras que los m6s pequenos la
una proliferacion policlonal de las celulas B, algunas de las atraviesan y se depositan sobre la superficie epitelial del
cuales produces autoanticuerpos como anti-ADN o anti-IgG glomerulo .
(estos ultimos denominados factores reumatoides IFRI) . A
continuacion, los anticuerpos anti-ADN se pueden unir al ADN
depositado dando lugar a la formacion de inmunocomplejos a
nivel local (2) . Los FR presentan baja afinidad por las IgG
monomericas, se unen con gran avidez a los complejos
ADN-anti-ADN 13) . Esto da lugar a la formacion in situ de mis
inmunocomplejos . rcscencia llara detectar la prcscncia do innttutoglodutlinas %, ions
plementor . l a contlx,sicioin tic lots inntunocorntplcjo,s, su aspccto % Ia
rcgioin concrcta tic tcjido atcctada prolwrionan imlurrtantc intbr-
macioin accrca do la grawdad % cl pronostico de la enicrrnedad . I'or
cjcrnplo, cl pron6stico tic los llacicntcs corn glonlcrulonctiitis Incin-
branosa ell los qUC sc obscrsan dclltisitos suhepitclialcc de Igt ; Con-
sangio lfiq. 35 .311 . El tarnafur de los inrnunocontplcjos dcpcndc tinuos s. grtnulosrn cs rnalo . 1'or cl contrario, cl proatostico do aquc
de la salencia del antigen() del titulo yafinidad del anticuerpo . Ilos cn Icrs qUC los inmunocomplejos cstan Iocalvados .t ni%cl
ntcsangial cs much( ntcjor. all, todos lo, . :0mlllcjos que sc uncn a
La clase de inmunoglobulina que forma parte los tejidos flan lugar .t una rcac:ioin intlantatoria-, prr cjcmplo, ell cl
del inmunocomplejo tambien influye en la manera LES ce suclcn detectar contplcjo n ell las hio,psias cutancas obtcnidas
en que se deposita ell regioncs ell las title la picl prescnta un aspccto normal, asi
I c,ti .uw :lirrl " ~ ADN ,11ic ,C tict : :t .ut ell CI I I'stn dc d .t Como ell I .s htcnidas ell las rcgio,ne, ell title la picl csta inthmada .
,e, , suhdascs muc ditcrciltcs segue la cdad % cl %C\() dcl Pa
cientc . Dc la ntisnta tirrnla, ,t to larger del desarrollo de los rato- Pruebas analiticas para detectar
nes V'/,li/\7.11' sc prordUCC una conrnutacion tic la class tie inmunocomplejos circulantes
innltrnoglobulina, clue al principio es predorllinantenlente IgM c I o,s inlmmo,co,mplejo,s circulantes ol:ulmn do,s cntpartinucnto,s
dcspucs pasa a scr IgC,2a . Fsta connurta :ioin sc proxfucc antes en dI1C rrnt : s I, ucticn rstar unith,s a Ion critror<itos o litlrcs ell cl plas-
la% llcntbras que ell los ntacltcls, \ coincide ell cl tictnpo iom la nt,t . 1A co,mplejo,s unidos .t k,s critnmtos ticndcn a producir
aparicion do la cntcrmedad renal, to que dcinucstra que la class nlcnos clcctos nocivos, llor for que la oictcrnlinacioin que ticnc
de anticuerpos cjcrce cierta influcncia sobre cl tlcpoisito tic Icrs ntas intcrcs cs la de los complejos librcs . F.s preciso obsenar tic
innlull : 111PICt 1 Cn Io,s ICll,f , ' - tilt 2~ 22 tcrminadas prccauciones cn cl ntontcnto do ohtcncion tic la
rnuestra, sVa Clue los complejos fijados pucticn set libcrados port el
DETECCION DE LOS INMUNOCOMPLEJOS factor I durantc cl prolccso do coagulacioin . pare que Icn rcsulta-
dos obtcniclos seen c\actos, sc dcbcn separar rapidanicntc loo cri-
Los inmunocomplejos depositados se pueden troeiton del plasma, con o,hjcto tic ccitar la libcracioin de lots ill-
visualizar mediante inmunofluorescencia ntunoconiplcjos unitios a Ion critrocitors .
I I ,itk, idontco, pant tictect .u lo,s contl,lejo,s es cl o,rgano atictado . Uno tic Ios nlctodos utilitados pare detectar las IgG de alto
I n mucstr.ts tic [C) i .io, NC I'kIc,1CII es .unin,11- mediante inmun011uo- peso molecular, en el que csta basado uno do lox sistemas que sc
Detecci6n de los inmunocomplejos
Clases de Ab en la enfermedades por IC Determinaci6n de inmunocomplejos mediante

la utilizacion de polietilenglicol (PEG)
suero problema
porcen- hembras aparici6n de
taje de 60 la nefritis
union
total al 50
AON en CA1 adici6n de PEG al
cads 40 suero problema para
clase precipitar
30
20 - IgG2a
10
machos el sobrenadante
60 contiene IgG libre
rI b1
50
40
el precipitado contiene
30 - complejos de IgG, clue
igC2 ;; son lavados en PEG,
20
redisueltos y
10 cuantificados
0-
144 18 25 27 29 33 35 37 Fig. 25 .23. Se anade polietilenglicol lPEG) al suero problema
edad (semanas) clue contiene inmunocomplejos de IgG e IgG monomerica . Los
complejos precipitan selectivamente a trna concentracion de PEG
del 2% ; por el contrario, los anticuerpos libres permanecen
Fig. 25.22. En los ratones NZB?NZW la enfermedad por IC surge disueltos a esta concentracion . A continuacion se centrifuga el
espontaneamente, tras una conmutacion de clase de Ig entre IgM tubo de ensayo y los complejos sedimentan en el fondo del
e IgG2a en las fases tempranas del desarrollo . Se muestran las mismo. Se elimina el sobrenadante clue contiene el anticuerpo
proporciones de Ab anti-ADN de los isotipos IgM e IgG2a en los libre y, finalmente, se lava y se redisuelve el precipitado, con to
machos y en las hembras. Tanto la conmutacion de clases como el clue es posible determinar la cantidad de IgG clue forma parte de
desarrollo de la enfermedad renal fatal se producen antes en las los complejos (p . ej ., mediante inmunodifusi6n radial sencilla,
hembras clue en los machos de esta ceps . nefelometria o radioinmunoanalisis) .
encucntran en cl ntercado, consists en prccipitar los inmunO

complejos con polietilenglicol ( PEG) y mcdir la IgG precipitada Radioinmunoanalisis de inmunocomplejos
i
LhR . 2 .i.23 i .
Para la determinacion LIC la concentracion Lle inmunocomple-
jos circulantcs sc Suck apro\Cchar sit afinidad por el componcntc
C:Iq del compicntemo . utilizando (Iq marcado radiactisantcn
tc o cn fasc soilida I ;CIq unidor a un soportc solido) i .fllf . 3-1.3-1) .
Tantbicn se pueden utili/ar otros rccCpurres para capturar y
Cuantiticar los inmtinocomplcjos, conic cl receptor Lie C :3 dc las
celulas RAJI Tuna Ijnca de Cclttlas I3 tumorales ;l o cl receptor do
FC de las plaquctas.
Sin embargo, se debe scr canto al intcri)retar los resultados do
la detcrininacion dC ill mtm000mplcjos en pacientcs con cntcrme-
dadcs autoinnutnitarias, ra quC CstOS paciCntCS puCdCtt POSCCI- an-
ticucrpos ti- Cnte a comporncntes del propio sistcma de determina-
ci6n . Por ejemplo, en cl ITS los pacicntes prenlucen anticuerpos
frente a los lintocitos t. cl Al)\, quC SC tmett a las C lULts RAIL c
dan resultados falsamcntc positi\OS en CI analisis dC innrtmOCOm-
plejos . Dc la misma tornra, se han dciectado anticuerpos anti-CI q Fig. 25 .24. Radioinmunoanalisis de tipo (4sandwich,, para la
en una scric de cntcrincd.uics del tcjido conjuntiso (CIq prcscn- determinaci6n de inmunocomplejos, basado en la utilizacion
ta una cstrLICtura parecida a la del colagcno), to yuC horde ciar Ill de Clq.
gar a talsos positis os en Lis detcrnainaciones en gLIC SC utiliza C. Iq. 1) Se one C1q a un soporte s6lido inerte, generalmente un tubo o
placa de poliestireno .
En todas cstas cicterminacioncs Cs importantc s crilicar quC to 2) Se anade el suero clue contiene los complejos. Estos se Linen
clue parcce un ill nrtm000mpleiO prcscnta do liccho un peso molc- al C1q presente en la fase sdlida a traves del conjunto de dominios
cular m;is clesado clue [as Ig(i monorm ricas . Finalmcntc has quc Fc clue poseen .
3) Se anaden anticuerpos anti-IgG marcados radiactivamente . A
senalar clue la rsalu .tiioat dCl sit nificado dc la prcscncia de inn LI
continuacion se mide mediante un contador gamma la
nocomplejos circulantcs es atin mas dclicada clue 1 .1 intcrpretacitin radiactividad retenida en la fase s6lida despues del lavado,
de la presencia dc inmunocomplejos en Icrs tcjidos . Muchos in- a partir de la coal se puede calcular la cantidad de complejo
munocomplejos circulantcs no son datunos. l as Icsioncs solo apa- unido a C1q.
reccn cuando cstos complejos sc dcpositan cn los tcjidos .
~Que factores tienden a inducir la persistencia de los ~Es beneficiosa o nociva para los pacientes la
inmunocomplejos? activacion de complemento por parte de los
inmunocomplejos?
" 4Por que se depositan los inmunocomplejos en
algunos organos y en otros no? ~Como influye la clase de anticuerpo en el destino
final de los inmunocomplejos?
4Que manipulaciones novedosas del sistema
inmunitario podrian set utilizadas para el tratamiento " 4Por que es dificil la determinacion de
de las enfermedades por inmunocomplejos? inmunocomplejos en el laboratorio?
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Hipersensibilidad de tipo IV 26
" Existen tres tipos de hipersensibilidad de tipo IV : por " En las reacciones granulomatosas existe tin equilibrio entre
contacto . de tipo tuberculinico y granulomatosa. los efectos protectores del sistema inmunitario y las lesiones
" Las celulas de Langerhans capturan y procesan los haptenos fisulares que producen las reacciones de las celulas T frente a
aplicacos sobre la pie), para presentarlos a las celulas T los antigenos insolubles . Un buen ejemplo de este tipo de
especificas de antigeno . reacci6n es la lepra tuberculoide .
" Las citocinas producidas por las celulas " La persistencia del antigeno induce la transformation de los
inmunocompetentes de la piel (p . ej . . queratinocitos, macrofagos en celulas epitelioides, que se fusionan entre si y
celulas de Langerhans cdltllas TI atraen a las celulas T no dan lugar a celulas gigantes La respuesta patologica global se
esoacificas de antigeno, asi como a los macrofagos . denomina reaccion granulomatosa, y provoca lesiones tisulares.
" Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculinico se " La formation de granulomas se inicia cuando las celulas T
utilizan para comprobar si ha existido una exposition previa a activan a los macrofagos, y para que se produzcan es precisa la
diversos agentes infecciosos. presencia de TNF.
.
Scgijll la clasiticacj(nl tic ( :(x)n1bs 1 tic]], oats rcaccioncs tic Ilipcr- HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO
scnsibilidad tic tip() 1\' ~ rctarda cia ) tardan alas do 12 horas cn ma
. La hipcrscnsibilidad por contacto sc caractcriza Ilor una rcaccicin
nitcstarse, l cn colas (stall inJIllicadas re .ccioncs illIllullitarlas Ille -
diadas por cclulas, sin illtcrlcllcio'n al ;'una dc ],is rcaccioncs ccccnl .ltosa cn la /cola en yuc SC Ilroducr conttact) Coil till Acr-
Ilunloralcs. Sin cnlbaargo, cn la actualidad ac sabc (Iuc hay otnu gcno +h!r 26 .2'1 . Suclc aparcccr tras cl contacto coil agcntcs colllo
rcaccioncs do Ilipcrscllsihili(taad yuc tanlbicn pucticn cncajar (1cn cl niqucl, loos cromatos, los acclerad()rcs do la polinlcrizaacion tic
tro dc csta dcfinicion . POr cjcnlplo, la fast tarthA sic [as rcaccioncs Ins gonlas c cl pcnta oiccacatccol I; colllponcntc do la I11edl'd s cnc
Incdiadas Pot IgF. S C ))cock nlanifestalr IIASta 12-_'4 floras dcspucs
dcl contacto coon cl alcrgcnol. Aunquc cl mccanisnlo titndanlcntal
dc csta rcaccicin csta mcdiado por Ias I ;-E, cn cola tanlbicn intcr-
t- icncn la's cclulas'f C01,11101 - adorats, to ]tic con1plicn alull nlas el
panorama . I la \ horas rcaccioncs (coin() la reaccion dc hipcrscnsi- Los tres tipos de hipersensibilidad de tipo retardado
bilidad dc joncs-,\lot(, yuc pucdc (Itic sea analogy a las rcaccio
ncs de Ios haSOtilos cutancc)s dc los cobasasl yuc antiguan1cn- tiempo maximo de reaccion
reaccion retardada
te tanlhicn sc consicicraron rcaccioncs dc hipcrsensibilidad tic
tip() IV, altlllytiC sus n1ccanismcn 1. su illlpOrtancia clinics todalia por corltawto 48-77 horns
no hall side) aClaara(1os: cn cstc capitulo no o sc cobcra a haccr noon
tuberculinica 48-72 horas
cirnl :a cstas re.tccionlcs .
.-11 contrario dc I() yuc ocurrc cn otras ti)rnras dc hil,crscnsi- granulomatosa 21-28 dias
bilidad, la hipcrscnsillilidad tic tip() IV no pucdc scr transtcrida dc
tin allinlal e toll'() nlc(iiantc la trallslcrcncia tic sucro, sin() yuc Cs Fig. 26 .1 . Las reacciones de hipersensibilidad por contacto y ]as
necesari(o tr,ulstcrir cclulas 'L co)IabOradoorals Cool I cn cl rat6n ) . de tipo tuberculinico presentan tin curso temporal parecido, y su
Es obs-io (111C cstc tip() dc hipcrscnsihilicfad cst.i rclacionado con intensidad es maxima a las 48-72 horas. En determinadas
circunstancias (p . ej ., ante Ag insolubles) tambien se pueden
Ion proccsos illnlunitarios pr()tcctorcs dcpcndicntcs dc cclulas l', producir reacciones granulomatosas, a los 21-28 dins de la
pcro, sin cnlbargo, allnhos tcnomcnos no sicnaprc 1 -an nsociad(n: exposition (p . ej ., pruebas cutaneas para lepra) .
Cll algunas Ocasi(ollcs It() czjstc UIM co)rrclacio)n total clltrc la Ili-
1wrscnsibilidad dc tipo IV \ la innlttnidad protcctora . Las cclu
Las l- yuc (1,111 lugar a lau rcspucstas sir tipo retardado ticncn yuc
labor silo scnsibilizacias prcl- ianlcntc por csposicion al antigcllo,
v sit nlision cs atracr cclulas dc otros tipos Iracia la zona (ic la
reaccion .
I lay trcs rcaccioncs dc hipersensibilidad (IC til)o R' i /ir) . 26 .11.
.
La hipcrscnsibilidad po)r contacto 1 la (ic till() tuberculinico sc
manificstan durantc la% 72 horas - postcriolrcs ;a la cxposicion
al Ag . Las rcaccioncs do tipo granulonlatoso tarcian tout 21 l
28 dills ell Illanlfestarsc ; los granul(nllas tic tormatl cool() collsc -
cucncia tic la agrcgacio)n v prolitcracion (Ic los nlacr(Aagos, y la
rcaccion sc pucdc prolongar varias scnlaanas . En cuanto a sit inl-
portancia chnicaa, esta cs sin du(la lay rcaccicin nlas gralc (ic Ili-
pcrscnsitlilidad dc tipo I\'. 'bras la cxposici6n .1 till Ag puccic pro-
ducir alas do till tip() dc reaccion ; Ias discrsas rcaccionhes sc
pucdcn so1lapar unas coil otras. Fig. 26 .2 . Las lesiones inducidas por las reacciones de
hipersensibilidad por contacto an tin caso clinico y en una
Los trcs tipos dc hipcrscnsibilidad retardada sc ditcrcnciar(n prueba de parche . 1) Eccema on la inuneca debido a la
scgun la rcaccicin quo sc product ail aplicar cl :1g s()brc la picl sensibilidad irerlte al niquel que contiene la hebilla del reloi. 2) La
(adnlinistraaci(')n cpicutaancal o imcctaa- por lja intraticrmica. En sospecha de alergia se puede contirrnar mediante la aplicacion de
los posibles alergenos, a concentraciones adecuadas y en los
los aminlalcs, la nlagnitud (ic la respuesta SC suck cictcrnlinar nli vehiculos apropiados, sobre la zona superior de la espalda del
dicndo cl cngrosamicnto) producido cn la picl . Esta respuesta paciente (prueba del parche). Las reacciones positivas dan lugar a
pucdc acompanaarsc dc un,1 scric tic rcaccioncs innlltnitarials sis- tin eccema localizado en el punto de aplicacion, 2-4 dias despues
de la misma .
tcllllc'.is .
Hipersensibilidad de tipo IV
nosy 1 . hl coltlacto Colt agentes irritantes Line provocan Icsloncs Las celulas de Langerhans y los queratinocitos
Cutancas mccliantc nlecanismos t6xicon no rclacionados con la desempetnan funciones esenciales
1liperscnsibilidad pucdc dar lugar a cccenlas . Aunque las rca :- en la hipersensibilidad por contacto
cioncs inicialcs diheren, Ices aCo~tltCCnttic1ll0s innlunitariots +IC SC Las celulas de Langerhans son las principales celulas
produces tras cl contacto con agcntcs irritantes v coil alergenos presentadoras de antigenos
soil parccidos . La Itiperscnsihilid .t d por contact() cs cscn :ialmcntc una rcaction
Las regioncs con acti\idad inmunitaria tic los agcntcs cnu- cpitierinica, % Lis celulas dentintica% de Langgerhans de la rrgiun
merados antcriorlnentc sc dcnominan haptcnos . Los. haptcnos, suprabasal tic la epidermis soil las principales celulas prcscnta-
C11VOS PCSOS n1010001 SUCIC11 scr inleriotrcs a 1 kdal, son doras de antigenos (CPA) quc intervicncn en cstas rcacciones
.11-CS
dctnasiado pcqucnos conut para posccr inmunogcnicidad intrin- . ?h .3) . 1 .,is celulas de Langerhans procedcn tic la inedula 6sca
l-/?it
scCa . Pcnetran cn la epidermis sc conjugan cost protrinas atr- \ exprcsan CD 1, antigenos CPI I tic clasc II \ reccptorcs tic sit-
poralcs, generalnlentc tic forma co\ alcnte . l a potcncia xensibili- pcrticic tic Fc \ dcl complenictm) +~ . cap . 21 . \Icdiantc micros-
iadora tic un hapteno no pucde ser prediclta coon fiabilidad coopia clectronica sc obscr\ - ,1 tiuc posccn lon ticnontinados gra
atendiendo tinicamente a su estructura quinlica, aunquc cxiste nulos tic Birheck, unos organulos procedcntes de la nlcnlbrana
una cicrta cotrrclaci6n mire 01 nanlcro tic haptcnos unidos al celular espccitiCOS tic cstas Ccltdas . Las celulas do Langerhans
\1
transportatiotr N la capacidad tic la nlolccula para pcnctrar cn la soil inacti\atias por los ra\os ultra\iolcta 11, quo poor tanto pucticn
picl . Adcnus, algunos agcntcs indUCtotrcs tic alcrgia por cotntai - anular o atcnuar lots etcctos tic la hipersensibilidad por contacto .
to poscen Carbonos unidos por dobles enlaces, por lot que sc o\i- 1 .1% Celulas tic Lanverlians sc contportan in ritro coma (PA,
dan con tacilidad . Algunos haptcnos, conto cl dinitroclorolxn- \ son alas Cticaccs Cn CSIC SCntitiO yuC Ion ntonocitos . Silt en1-
ccno i I)\('1 ;1, sensibilizan pricticantcntc a totdos Ios indi\iduos, bargo, no sc conoccn los mccanismos qUC utilivan las celulas de
por to gtlc puccicn scr utiliiados para cotntprotbar cl titnciona- Langerhans para proccsar logs antigenos . F% lutsiblc que cstos se
n1i0nto tic lots Con1PoncntCS CClulares dcl sistcnia inntunitariot . EI unan a las moleculas C .PH tic claw 11 \ scan ingcridos mediante
I)\CB aplicado por \ia CpitLltanca sc uno a Ion grupos -\H, de endocitosis dcpcndientc de receptorcs, tic acuerdo ion un me
la% lisinas tic las protcinas cpjdcrlnicas . canislno en cl quc tatnbicn intcrsendnan los granulos de Birixck .
Fase de sensibilizacion de hipersensibilidad por contacto
complejo hapteno
hapteno-portador
L epidermis
Fig . 26.3 . C61ulas de Langerhans. 1) Estas celulas dendriticas

constituyen el 3% del numero total de c6lulas de la epidermis .
Expresan diversos marcadores de superficie que permiten
visualizarlas . En este caso pertenecen a una secci6n de piel normal
y se has ter)ido mediante un anticuerpo monoclonal que reacciona
con el antigeno CD1 (como colorante de contraste se ha utilizado
haemalum de Mayer) . L . c6lula de Langerhans, K = queratinocito .
.312 .
2) Microfotografia electr6nica de una c6lula de Langerhans con Fig . 26.4. El hapteno da lugar a un complejo hapteno-portador en
uno de los caracteristicos ~igrAinulos de Birbeck)> . Este org6nulo es la epidermis . Las c6lulas de Langerhans ingieren el antigeno y
una estructura plana con unas estrias centrales claramente visibles migran a traves de los vasos linfaticos aferentes hasta las regiones
y que muchas veces presenta una prolongaci6n tipo flictena en paracorticales de los ganglios linfaticos locales, en donde adoptan
uno de sus extremos. x 132 .000 . la forma de c6lulas interdigitantes y presentan el antigeno a las
celulas T CDC .
Hipersensibilidad por contacto
Los queratinocitos producen una serie (asociados a molecules C'PH de close 11) a los lintbcitos CD4',
de citocinas quc desempenan importantes clando lugar a una I,ohlaciun dc cclulas T ('D4' dc tnemoria
funciones en las respuestas de hipersensibilidad fin. 26 .-11 . I,os CstkidloS Ilcs'ados a caho cn SCI-CS Irttnul»os utilizan-
por contacto do 1)NCB dcnmestran que cl factor claw cn 11 sensihilizacioin es la

IArs tlucratinocitors contfcrcn a I .i rpidcrmis integridad estructural dosis do hapteno por unidad tic suhcrficie cutanca, y no la dosis
dcsemhcnan kin papcl cscncial ell Icrs Icn6mcnos inmunitarios total tic hapteno ni la superficic cut :%nca total expuesta al misrno .
quc sc producen en la mjsma. Pueden exprcsar solve ski mcmhr; -
na cclular molecules ('PH de class II c I(`.N I-1 . Adcrnas lihcran En la fase de respuesta acuden hacia la zona
citocinas, cntrc las que se encucntran 11, l, [l .-3, ll .-6, IL 8, afectada linfocitos CD4' y monocitos
. I .a aplicacioin dc kin alcrsgeno skiCIC inducir en Cl blaze, dc tunas
GM-(S[ ; , '1'NFu, TGFu s TGFj3. 11, 3 pucdc :tctir ;tr has celulas
do [ant,gcrlrrns, actuar comp ,gems quitniotactico \ cocstinutlan- pocas horns una ligcra rcducci(in dcl nitmero tic cclulas dc
tc do las respuestas prolitcratisas do los mastocitos e inducir la sc- Langerhans tic la epidermis . A continuaci6n se Iles a a sabot la pre-
10 \r'l*GFj3i, clue scnracioin dcl antigeno en la propia picl v cn Ios ganglions 1 i 11 fatjcos .
crcciiin dc citocinas inmtmostiptesoras I p . cj ., 11,
atclliian la respucsta innlunitarja den lugar a tcn(imcnos tic ancr- Al poco tiempo del contacto con cl alcrgcno . los mastocitos sc
gia clonal {auscncia de respucsta inmunitaria) dc Ins cclulas Ti 11 . dcsgranulan s . lihcran citocinas . La scircciun tic - 1'Vl u c II .-1 por
1 .()S yucratinocitcrs pucticn set actisadors mcdiante disersos es- parts tic di\crsos tipos dc cclulas, pero especialmcntc por los tna
tintulos, cntrc los quc sc cncucntran Icrs alergcnos v Icrs agentcs irri- cr6tagos, induce la cxl,rcsi()n de nunlcculas de acilicrcncia en las cc
tantes. Una sez activados, producen citocinas jnnttm(restinutlantcs lulas cndotclialcs . Estas citocinas lihcradas .t nisel local gcncran
como T\Fu v GNl-(:SF, quc activan a ski vez a Las cclulas dc kill gradients quc atrac a las cclulas rnononudcarcs liacia la zone
1<ingerhans. Algtmos antigcnos, como cl urusiol dc la hiccira vcnc- de uni(in crate la dermis \ la epidermis \ hacia la propia epidermis .
ttoN1, l"urdrn nuiucir Ii irCCt.unsnts la producci()n tic l \'Foc c 11, 8. En la-Iirtrrra 26-i sc mucstra kill csquema do la talc do rcspucsta tic
las reacciones de hilicrsensibilidad por contacto .
Las reacciones de hipersensibilidad por contacto l,a primrra altcraci(in histokigica, quc aparccc al cabo tic 4-
constan de dos fases: la de sensibilizaci6n 8 horns, cs la concentracio n tic cclulas ntonnonucleares alrcdcdor
y la de respuesta do Icrs ancxos dc la picl N dc Icrs \ asos sarguineos, con la subsi-
La sensibilizacion induce el desarroHo de una poblacidn guicnte infiltraci6n tic la epidermis . Transcurridas 48 horns Icrs
de celulas T de memoria nrtcrotagos hall incadido la dermis' la epidermis . El niurncror dc
La sensibilizacioin cs kill proccso tic 10 14 dias dc duratto n cn los celulas infiltradas ell la dertnis y en la epidermis alcattza ski valor
scrcs huntanos . Un :t vcz quc se absorbe Cl hapteno, CHIC se cony maxinur a las 48-72 Itoras i f!q. ?6 .61. I .a mavotia dc Icrs lintocitos
bina con una protcilla \ ca illgcrido port las cclulas dc Langerhans infiltrados son ( :1)4', aungtrc tamhicn SC tiCtectan algunos ( :l)8 -.
do la epidermis, quc ahandornan la z(nta \ ntigran a travcs tic Icrs l .a proporcion tic cclttLIS pcrtcnccicntcs a kin mismo clon Icclu
vasos linfaticos atcrentes cn forma dc celulas camutladas llasta las [as F ( :I)4' cspecificas dc anti,cnonl cs interior al l"f, Es dccir, cl
rcgioncs paracorticales tic Icrs g:mglios IinEaticos rc,;iomalcs. Una ntccanistno principal dc atracciorn dc cclulas T hacia la zone do
szz alli, pressman Ios conjugadors hapteno-proteina prorccsados rcaccio'rn nor cs dclrcndicnte dcl antit,cno.
La fase de respuesta de la hipersensibilidad pot contacto
Fig. 26 .5 . Las celulas de Langerhans

que contienen el complejo hapteno-
portador (1) se desplazan desde la
epidermis a la dermis, en donde
presentan dicho complejo a las
celulas T CD4' de memoria (2). Estas
'
citocinas con r':'`g celulas liberan IFNg, que induce la
actividad inflamatoria?` -,' expresi6n de ICAM-1 (3) y, mar tarde,
de molecular CPH de close II (4) sobre
5
la superficie de los queratinocitos y de
las celulas endoteliales de los capilares
dermicos, asi como la secreci6n pot
parte de los queratinocitos de citocinas
con actividad inflamatoria, como IL-1,
IL-6 y GM-CSF (5). Las citocinas atraen
hacia la zona a celulas T CD4' no
especificas de antigeno (6), quc se
pueden unir a los queratinocitos a
troves de ICAM-1 y de las molecules de
close II . Ws tarde los macr6fagos
activados tambien son atraidos hacia la
piel . A partir de ere momento la
reacci6n se empieza a atenuar. En este
vaso linfatico proceso de atenuaci6n pueden
intervenir eicosanoides como la PGE
quc producen los queratinocitos y los
respuesta atenuaci6n macr6fagos activados (7).
tiempo
Citocinas, prostaglandinas e interacciones celulares

en las reacciones de hipersensibilidad por contacto
- expresion de moleculas
4- CPH de class II e ICAM-1
.- : - 0 .. "~ r
.L ." . t A.., " s _ . M - u
. d's t
Oil
7i ~,PW
hapteno-portador
Fig. 26 .6 . Histologia de una lesidn por reacci6n de
hipersensibilidad por contacto . Infiltration de cclulas Citocinas
mononucleares (M) tanto en la dermis como en la epidermis. celula T,
epidermis es empujada hacia el exterior y se forman : . de memoria`, ."' p lIL-2
' IFNy,
1
microvesiculas (V), por edema (O) . Tincion H/E, " 130. i '. especifica ; 2
de Ag activacion y
acumula-
Los mecanismos de reaccion frente cion de
a los alergenos y frente a los agentes irritantes macrofagos
presentan ciertas caracteristicas comunes
Loos .11rrr.t1t(n .ip,ciltc~ irrit .liltr~ l1HCJC11 d .111 .11 LIN :Clul:ls tic
I.arlgCrllanN c in(futir 1 .1 hroxiuCtionl (]C tltootin,ls, I1r(n1uol)Cntio 1 .1 i
n1,lduraci6n de las cclulas dc Langerhans, yuC SC tran%tiornlan en celula macrofago
de Langerhans
cticacc% CPA % rnigran hacia los ganglion lintaticoos doondc inician
]as rcspucstas inmunitarias . Trcinta nlinut0s dcslnrc% do la apli-
C.1tjoo11 dC un antigCno o un agcntc irritants poor 1ia topica sr dc supresion
tcclan scnalcs pronnooiooras tic 1 :1 sinicsis dcl ARNln1 tic 'I'\Ivz,
II~\ " 1 (i\1 ( tiF, c tr .ulsCUrrici :ts 2 -1 luoras la c\prcsion dc cstoos
AR\111 Sc mulnphta pordiez . If,n clctsrminadas moxlificaciooncs
tic Lt transcription kid :1R\111 yur %oloo sc manificstan tras la apli
cation do un 1laptcnoo . Entrc cllas sc ClICtrCntran un aunlcnto a los
Ici nlinutos dc la Sena] proonlootoora tic 1 .1 Sintcsis tic] ARNn1 dc
11 . 1li Cn las cclulas tic I-u1gcrl1,ln%, \ 1111 .1 rCguhCioin luositi\ .t
tic la transcription tic II .-let, tic la prootcina inflanlatooria 2 tic loos
nlatrooCl~oos \III'-2, ticl inglcs ntairoph(ttti irillnuntatot .1 Protiiu
Zt . tic Lt protcnla 111 inducida poor cl jrncrtcron 111' 1(l, tirl inglcs
intir/iron-iudnied pi-otirn 10) cn loos tlucratinotitoos i - liq . 26 .-1 .
celula T Citocinas,
La aphcaCioon tic Ilr0dLICtoos yunnicoos cn 1a cpiticrmis puctic ,. i, de memoria ..;,
III , p . el .,
dar gar al aunxntoo tic la Csprrsio'n tic F:I .A1\t-1 1 \'(',~~1 1 cn especifica A IFN-(, IL-2
cl plazo tic 2 hooras, 1, tic R -A\1 I cn rl plazoo do R luoras, indc- de Ag
I1Cndisntsnlcntc tic yuC cl indl\ lduoo sea 0 no seruibic . I('A\I- I
ticnc nu% importancia yuC \Y :A\I I v ELANI-1 : Cs cl ligando macrofago
tic I .FA-I, moolccula slut se cncucnira en las cclulas fntioidcs s .
nliCltoi(ICS 1. nICdiantc 1 .1 CIA CSUS cclulas sC asi(nt :u1 Cn 1,1 pill . Las
Citocinas yuinlioot :ICtlCJS 1 . CI ~ " cfcctoo faro ,, dc las Celulas dc
Langerhans cn prooccso dc migraci6n atracn a las cdulaS Ttt1 .
Las cclulas T dc rncrnooria sc situan cn Ios capilarcs tic la dcrtnis,
dc%dc clondc purdcn inducir la reaccion y atracr otras cclulas tic
tiortna indcpcndicntc dcl antigcno .
La supresion de la reaccion inflamatoria Fig. 26 .7 . Las Citocinas y las prostaglandinas desempenan

funciones esenciales en las complejas interacciones en las
esta mediada por diversas Citocinas reacciones de hipersensibilidad por contacto entre cclulas de
I .1 rc .1co(n sc (icsl .lnccc transcurridas 48 -_' I,~, matr,, Langerhans, cclulas T CD4', queratinocitos, macrofagos y cclulas
Lip, . 1 110, yucratinoocitoos prooduccn PGI- LIuC lnhibc 1,1 prootiuc- endoteliales. La presentation del Ag (1) induce la liberation en
tioon tic I1"-1 c 11 . 2 ; [a% cclulas 1- sc uncn ,1 loos tlucratinoocitoos cascada de Citocinas 12) . Primero esta cascada promueve la
activacion y la proliferation de las cclulas T CD4' (3), la
actn .ldoos s, cl conjugadoo tic] hapteno cs sonlctidoo .1 (Icgradaci(5n
expresion de ICAM-1 y de moleculas CPH de class II en los
CnziIIIMiCa 1 . CClular . 1 . .1 rCgulacioin ncgatila ticl prooccsoo dcpcn- queratinocitos y en las cclulas endoteliales (4), y la acumulacion
tic tic Ion sigtlicntcs niccanisnloos : de cclulas T y macrofagos en la piel (3, 5) . Mas tarde, la
" I .as Iinti)cina% inhibidooras do la inigracibn irnpiden la diserni- production de PGE por los queratinocitos y los macrofagos
puede ejercer un efecto inhibidor sobre la production de IL-1
naci6n tic la rraccion intlarnatoria .
e IL-2 . La regulation negativa de la reaccion depends de la
" Loos rnastocito% tic la dcrnlis, loos yucratinocito% actisados c action conjunta de la PGE, la union de las cclulas T activadas a
loos linfocitoos prooduccn l - GFfi, yuC inhibc 1,1 intlanlaci(a1 los queratinocitos y la degradation enzimatica y celular del
~- bloyuca In inciuccioin dc la prooliteraci()n poor paric dc IL-1 complejo hapteno-portador .
r 11 2 .
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
I .os qucnttinocitos sintctizan 11, 1 tras estat)Icccr contact() cell las de adl)ercncia selectina E, R'AM-I c \'CAn1-1 . estas mole-
ill culas sc linen a rcccptorcs presentcs cn los ICLICo C1toS los dirigcn
los alcrgelun, citocina yuc l)ibe cl nletaholisnx) ()\idatico dc
I<x n)aCrofag,es \- reduce la ti)rn)aCi(')n do n)Cdiadores con anti IlaCia la z(n)a Lie la reaccion . l'ru)SCUrricias 4 horns, la n)acon -1 .1 tic
\idad intlanlateria ll()r p,u'tc do Ios ntisn)os . Its Cclulas quc ICUCIC11 hacia la /()iii son neutr6filos, pcro a la"
II .-I(1 rcgula ncgati\an)Cntc la C\prcsio'm de 111e1CCnlaS CPI I tic 12 Iloras pawn a ser men)ocitos \ cclulas 1 . Este preccso) do infil
class 11 \ suprin)c la preducciom de citocinas \ la pr(fitcracion tracioln, quc sc czticndc I)acia cal exterior v pro)\()ca la dcstruccioin
dcpendicntc sic ant gon() de las cclulas T1 11 . dc 1()< Ilaccs do celagen() de la dernlis, alc;U)za stl n)a\in)a C\prcsicm
Tan)hicn pucdcn intcr\enir tactores e\tcrno)s: SC I)a demos 48 Horns CICSpues . I .1 rclacion Cntl-C Celulas I ( :1)4- \ ( I )S Cs
undo quc cn los stones la luz LW induce la preducci6n dc tin al,roximadamentc dc 2 :1 . :\ Las 24 \ . a [as 48 horns talnhicn sc cn
inhibido)r especifico dc IL-1 . CuCntran cn cl infiltrad() Licrmico cclulas ( ;l) I' i parecidas a las cc-
LOS yucratinocitos yuc cspresan mcllcculas dc class 11 ell au- lulas de I angorl);u)s, l)or() sin granules dc Birbccki, dctcctandesc
scnCia do Ille1CCUIaS cecs6nrlll :u)tcs no pucdcn actual- cen)o al nlisnlo ticntl)e algunas CCIUlas intiltradas cn la epidermis .
('PA, pCr0 Cuando cntran cn centacte con el haptcne en pre Los mcmclcitos constitu\cn cl 80 90''i . del nunlcro total de
sencia do Cclulas'I'l I 11nledcn inducir ancrgia clonal . cclulas intiltradas. Lanto Io,, lint()cito)% cons) l()s macrotagc)s e\
prcsan nx)Icculas ( :PH dc close II, Ie) yuc inCren)cnt1 la CfiCacia
Ccnm) (PA sic les iliacroIagos activado)s . I-os yucratilulcitos dc la
HIPERSENSIBILIDAD DE TWO rcgio'nl alas c\tcrna c\l)rcsan moleculas HI,;\ 1)R 48-96 horas
despues dc la aparicio')n del intiltr,tcio linti)citario) . En laJ{o~r-
TUBERCULINICO
i-a 26,1) sc I- CSLI11)CIl tecies CSte3 aCel)tCCIIll1Cnt()s .
Este tip() dc hipersensibilidad file descrit() originaln)cntc 1,()r K(wh . I)r()hablcnlcntc, cn las rcaccio)ncs dc hipci- scilsibilidad dc ill)()
El imcstigado)r KOCh obscr\oi quc cu .u1de SC in\CCtaba po)r \ia Sub- tUbCl7UlillICe las principalcs CRA son los n)acrot ;tg()s . Sin cnlhar-
cutinca a los pacicntcs tuberculoses tin filtradcl dc till cultivo tu- go, en cl infiltrado dormice tanlhicn aparcccn cclulas ( :1)1 - , l()
lkrculinico iantigenes procccicntcs del bacih) dc la tul)crCUlesis) sC gllc sugjcre clue en estas proccsos t inbicn pucdcn intcr\ -enir Ins
prodUCia Una reaccion tcblil ~- malestar general. 1-:n CI l)unto dc la cclulas dc Langerhans u estas Cilu1as cicndriticas no icicntificadas .
inyecciol aparccia una zcnla tic cndurccimicnto c hinchazin . Los Sc crec quc In Cil-CUlaCion dc las cclulas innlunitarias cntrc la region
antigcnos so)lublcs de di\crso)s ()rganisnlos, cntrc h)s quc se cn- atcctada )- les ganghos lintiiticos locales cs similar a la clue sc pro-
cucntran _Lfrcobrtctcrifnrr mbcrcUlasis, a1 . lclwac \ Liisllwanin t)w- duce ell las rcaccio)ncs dc hil)CrSCnsibilidad l)ort contaCto .
pica, induccn rcaccioncs de cstc tip() cn lo,, indi\ iduos sensibiliza-
dcn. Estas rcaccioncs Cuiancas sc SLICICII utilizar para con)prohar si
till indi\- idUO CS sensible trcntc a tin dotcrn)inade organisn)o, es Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
dccir, si ha side) c\pucsto prc\iantente al misnlo I;`1lJ. 26A. I?sta for-
nla Lie hipcrunsihilidad tan)bicn 1)tICdC ser inducida por agcntcs dc
origcn no) micro)hiano,, co)nlo) cl hcrilio \ cl circo)nio) .
En la reaccion cutanea frente a la tuberculina

intervienen fundamentalmente los monocitos
I - .I :c 1,1 tul)ercoilin .) Cs ut1 Cjrm])Ic) sic resl)uCSt.I
de roucrdo) Lie UIt antigctu) s()lut)IC Copt CI (Juc SC Ila c,tal)ICCi(o)

contact() l)rc\io cn cl Curse CIC Luta int'CCCion . 'fins la in\CCCio'nl do dermis expresion de
tul)ci-CUlina po)r via intradcrn)iCa en till indiciduo scnsibifzado Sc tuberculina moleculas
CPH de close II
acti\an [ .is Mill- I' csl)ccificas do antigen(), yuc Sccrctall Cito ci-
nas yuc iniCian la rcaccicin dc hipcrscnsibilidad. EI 'L\I-u \ la ljn-
inflamaci6n
totoxina i INF(3j producidos po)r cstas Cclulas T ejerccn sus etc( y edema
tos sobrr Las cclulas cn(iotclialcs dc lo)s \asos sangguinros dc la
dcrnlis, ell las yuc induccn la csl)rcsion) sccucncial tic las n)olccu-
Fig. 26.9 . En este diagrama se muestra la actividad celular clue

se desencadena tras la inyeccion intradermica de tuberculina .
Transcurricfas 1-2 horas se expresa selectina E sobre el endotelio
Fig. 26 .8 . Aspect() clinic() e histologico de las reacciones capilar, to clue da lugar a tin breve period() de afluencia de
de hipersensibilidad de tipo tuberculinico. La respuesta a una leucocitos neutrofilos. A las 12 horas ICAM-1 y VCAM-1 del
inyeccion de bacilos de la lepra en tin individuo sensibilizado se endotelio se unen a las integrinas LFA-1 y VLA-4 de los
denornina reaccion de Fernandez. Aparece en la piel del paciente monocitos y los linfocitos, dando lugar a la acumulacion de estas
una zona rojiza, hinchada y dura al facto, clue alcanza su maxima cclulas en la dermis . Esta acumulacion es maxima a las 48 horas,
intensidad 48-72 horas despues de la exposicion (1). En el examen y va seguida de la expresion de moleculas HLA de tipo II por
histologico (2) se observa tin denso infiltrado de leucocitos y parte de los queratinocitos . En la epidermis no se produce
macrofagos en la dermis. Tincion HIE, .80. edema.
l .a Icsi(in tuherculinica sucle dcsaparecer en cl plazo do S- lil aspcctO histol6 ;'ico do una reaccion granulomatosa Cs mtn-
dial, 110-0 CH-111d( el :unigeno prrsistc cn el tcjid(r Puede dar Itt- ditcrcntc dcl que sc obscr\a cn las rcaccioncs dc tipo tuhcrculinicu .
g,u- a una reaccion granulotnatosa . I-a infltraci6n subcpidcrmica Sin embargo, sttCIcn ser inducidas por antigcnos nucrobianos pare-
por htsufilos no cs caractcristicn do cstc tipcr do rcaccioncs, pcro cidos, conto, por cjcmplo, los antigcnos dc Al. tuhcrculosis y Jt . li-
si quc sc obscrva cn algunas rcacciones dc hipersensibilidad pcrr prac (_/in. ?b .1M. El sistcnia inmunitario tamhicn forma granul()
contacto N. en Ias prucbas cutancas Ilcs adas n c;tho con protcinas mas en Ias reaccioncs dc hipersensibilidad f- cntc al circonio t- al
hctcrulogas, como la reaccion do Joncs-11otc. bcrilio, ,tsi como cn la sarcoidosis, aunquc cn cstc ultimo caso no sc
sabc cu :il cs cl antigeno implicadrr . Li fi>rntacicin dc granulomas
:Omo respucsta a la prescncia dc cucrpos estraitos I)uedc scr indu-
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA cida pcrr cl talco, la silicc c otras Particulas diwrsas. En cstc caso la
rcacci('rn sc dcbc a yuc los macrdfagos no consigucn digerir Ias par-
I.a hipersensihilidad granul<miatosa es la ti>rnta ntuis importantc ticulas inorg.inicts. Estos granulomas cttVO origen n( r cs dc tipo in-
do hipersensibilidad dc tipo IN' dcsdc un punto do vista dinico, nuutitatio sc caractcrizan pcrr la auscncia do lint6citos cn Lis Icsirmcs .
.' Cs la caus .t do ntuchos do Ios etcctos patol6gicos de Lis enler-
med.tde, en quc inter\ -icnen prrrccsos innuutitarios me(ii:ui(>s p(n- La hipersensibilidad granulomatosa presenta de
cchtlts I' . LstaS re ;tccjoncs SUCICn scr CUnSCCtterlCia do la pcrsis- forma tipica celulas epitelioides y celulas gigantes
tcncia cn el interior dc los tnacrofagos dc micro(rrganisntos in- Celulas epitelioides . Estas celulas s(nt gr:utalcs I\ aplanadas,
tracCltr1arCS o do otras particulas yuc C3tas celulas no s(rn capaccs :()nticncn un rcticrrl() cndoplasntatico dc gran tamanu
de dcsu-uir. En ocasiones tamhicn puede scr dehida a la l,resen- ' ka. 2o.11 l . Sc tirrrnan a [),u-tit' do los macr(ifagos, cuando cstos
cia pcrsistentc dc ill nnutoccmiplcjos, coma ocurrc cn la ahcoli- sc scn somctidos a una cstimulacicin crtinica por citocinas; con-
tis alcrgica . Fst(rs hrOcesos dan lugar a la t rrnraci(in do granulcr scr\ .tn la capacidad part producir TVF, pen- to chic fasoreccn la
tnas dc celulas epitelieridcs . Pcrsistencia dcl pr()ccs() inllantat(rrio .
Funcion de los fnfocitos TDTH en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV
enfermedad
est~mulacior granulrr~roa
continua
hipersensibilidad Fig. 26 .10. La prueba cutanea de la

por contacto tuberculina (abajo : por gentileza del
profesor J. H. L. Playfair) es un metodo
antigeno diagnostico clasico basado en la
inmunidad mediada por celulas propia de
hipersensibilidad la tuberculosis . Cuando el estimulo
por contacto antigenico es continuo, y no esta limitado
I a una unica inyeccion de Ag solubles, se
z,Ag soluble . respuosla
intradermico desarrolla una reaccion granulomatosa
tubere,uliMca
(arriba: por gentileza del Dr. A. du Vivier)
diagnostico o una reaccion de hipersensibilidad por
contacto (centro : por gentileza del
Dr . D. Sharvill). Esto tambien puede
suceder cuando los macrofagos no son
capaces de destruir el Ag .
Fig. 26.11 . Microfotografia electronica de una celula macrofago tisular (2, .4 .800). (por gentileza de M. J . Spencer.)
epitelioide. Esta es las celula caracteristica de la hipersensibilidad U = nucleolo ; N = nucleo ; C = colageno ; L = lisosomas;
granulomatosa . Comparese el tamano del reticulo M = mitocondrias .
endoplasmatico (E) de la celula epitelioide (1, 4.800) con el de un
Reacciones celulares en la hipersensibilidad de tipo IV
Celulas gigantes. Lts CCIUlas epitelioides se pucdcn ti(sionar v sc prodUCen C(tnt(t respuesta a ]as intccciones por bactcrias intracc-
. 36.13}, quc cn ,]-
(lar lut;ar .t celulas gigantCS nurltill uclCadas (hp JUlarcs . Las Celulas T (i(i sensibilizadas son estintuladas por cl anti-
gums ocasi(ntcs sc denontjnan celulas gigantcs tic Langltans (quc gen, s- ]as CPA adccuados . t experintentan 1111 .1 transfin-ntacion lin-
no sc dchcn contundir corn las (:clulu (ic i.angcrltans mencionadas t6blastica antes dc iniciar la din isi(in CClular l_/p. ?h.14) . Este proCcso
ion anterioridad ;~ . Las celulas gigantcs conticnen sarios nuclcos, constitusc cl limdamento do la pruch.1 do cstinurlaci(in (Ic lintitci-
pcro estos not sc CnCUCntran situados en cl centro dC la celula . El tos {s ,. Cap. 2y'i . la estintulacion tic los lintitcitos (:t acontpanada dc
.
reticulo cndoplasntatico cs cscas(), t ],is mitocondrias y los hsosor la sintesis (ic :11)\, cuta intcnsidad puCdC scr dctcrminada nti-
mas dan la impresion do cncotntrai-SC en tale (iC degcneraciotn. P(tr dicnd(t la cantidad de timidina radiactisa inCorporada (la tintidina
tanto, cs posiblC quc las Celulas giguttcs Constitm an la tasc final dc Cs till nucleosido r nccesario para I a sintesis dc .^fit)\ i. Lots lintitcitos
ditcrcnciaciom dc las Mulas dc la cstirpc nxtnorot(ntacrotago . drl pacirntc sots Cultis'a(i(x coil cl antigeno sospcchotsor para cost
probar si sc produce la transtormacio'rn . Es imporrtante tenet- cn
Los granulomas contienen celulas epitelioides, cuenta quc en csta prucha solo, NC Cottrnprucba la cxistencia dc celu-
macrofagos y linfocitos las "h dc mcntoria, por lo quc su porsitRidad not intplica quc cxista
Un granulc,ma innrunittt- i() trl1IC(r Csta tiu- 111 .1d, hoir Lilt 111,X10) de una innuuti(ia(i protcctora adecuada .
Cclul:u rltitclioides t . maa- oititgots, quo: ell algunas orc.tsiotnCS t.utt- Cna (ci actisadas p(tr las ( :PA, [as CCIUlas h libcran Un .t sc
bicn atntienc Celulas gigantes . En algunas cnfcrntcdadcs, conlo la ric dc citocinas urn actinidad intlantatoria, quc atracn t actisan a
tuberculosis, csta zona central I,uCdC presontar una necrosis par- los 111,10-4,112,0S . FntI-C cllas SC CnCUCntran cl IFNy, la lintontxina,
tial, con cicstruccion total dc la CstruCtura CClular . Este nucleo do II .- .; c GPI-CSF. Este patron dc citorcinas dc tipoTi tl sc \-c por
nucrofagos t- Celulas epitehoidcs csta rodeado por una Capa
dc lintitcitos, t . tamhicn pucdc aparcccr una notable fibrosis (de-
posito dc fibras dc col.i,, cnol dcbido a la proliteracioin dc I(ts fi-
brobl:tstos c a) auntento dc la sintcsis do colagcno . Algunos cjcm Reacciones de hipersensibilidad retardada
plus dc rcaui(mcs granUlontatosas Son la rcacci()n dc \Iitsuda
.
finite a lots antigenos dc A1 . lelnwe i ~ . ./iq . 36 .131 ~, la prucha do tiempo aspect
histologia antigeno
tipo de reac . clinico
htcint, cn la quc los pacicntcs con sarcoidosis rcaccionan f-cntc a
los antigenos (dcsconocidos'i hroccdcntcs del bazo de otro pa- Iinioutos, inas
cicntc con strcoiki(si,, . En la,/irrtw(r 36 .1 .1 sc resumes las caractc- ep)(lerrruco,
tarde
p. ej ., niquel,
rjsticas dc los trcs tipos dc Ilipcrsensibilidad dc tilxt l\'. por contacto 48-72 h eccema macrofagos,
goma, hiedra
edema
venenosa
epidermico
REACCIONES CELULARES induracion

linfocitos, intradermico,
EN LA HIPERSENSIBILIDAD DE TWO IV tuberculinica 48-72 h
local
monocitos, p . ej .,
macrofagos tuberculina
Los cxpen ntcntos con ratones coil defeetos genicos i ;lgko, dcl inglcs
macrofagos, complejos
gene knock-ono has demostrulo clue las Celulas - h portadoras dc endureci-
celulas Ag,,Ab
T(R uR, pcro not asi las clue posccn TCR ;t-6, son cscnciales para cl granulo- 21-28 miento, epitelioides, persistentes o
p. ej ., de la
inicio dc las reacciones dc hipersensibilidad de tipo rctar(iado quc matosa dias celulas estimulos no
piel o del
gigantes, inmunitarios,
pulmon
fibrosis p. ej ., talco
Fig. 26 .13. Caracteristicas de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV.
Fig. 26 .12. Aspecto clinico e histologico de la reaction de

Mitsuda an un paciente con lepra tras 28 dias de evolucidn.
1) La inflamacion de la piel ique puede Ilegar a la formation de
una ulceral es mucho mas dura y esta mucho mejor definida clue
cuando solo hall transcurrido 48 horas. 2) En el examen
histologico se observa un granuloma tipico de celulas epitelioides
(tincion hematoxilinai'eosina, "60) . En el centro de la lesion hay
Fig. 26.14. Linfocitos transformados. Tras la estimulacion
celulas gigantes (G), estando rodeado todo este nucleo por una
con un antigeno adecuado, las celulas T experimentan una
capa de linfocitos . Esta respuesta se parece mas a los procesos
transformation linfoblastica antes de dividirse . En la figura se
patologicos clue se produces en las enfermedades por
muestran blastos con nuclcos y citoplasmas de gran tamano
hipersensibilidad de tipo rctardado clue a las reacciones de tipo
(asi como un linfocito en la metafase del proceso de division
tuberculinico, clue suelen scr autolimitadas. La reaction es debida
cclular) .
a la presencia continua de Ag micobacterianos.
tettiladO por la actuation de Las Cclulas F cn prescncia de 11 .-12,

Diferenciacion de los macrofagos
citocina quc lihcran ION inacr6fagos al scr cxlntestos ;t (Ictcrlni-
n;tdos pr()(iuctos inicrohianos . 11 .-12 suprintc las respuCstas tic
Cit(rtinas do Ias Cclulas'f112 . La tunci(in do cada una do [as Cito-
Cinas SC Inlcdc Cstudiar en ratones gko dcsprosistos tic] gcn
corrcsp(mdicntc . Por ejentplo, ION ratones gko IFNy no son ca-
paccs tic actin at- a Icts macrofagos ni controlar ]as intcccicatcs por
.11. tuberculosis(- ftH. 26.15;1 . Los inacr(>fagos actisatios sc c(tmicr- moleculas
tcn cn una importantc tucntc do TGIF cn hts redCCionCS gr .uttt- coestimulantes
I(nnatosas, .- c I desarrollo do ION granulomas sc prodUCC ntcdian-
te un proccso de autoantplificacitin, que (la lugar finalmentc a ht
difcrenciaCi()l1 de ION ntacrOtagos Cn Cclulas Cpitelioides ifiljs. 26.16
\- 26 .1-) . Estas celulas siL;uen sccrctando I- NI , con Ict qUC indu-
Ccn la fot- nwci(m tic ttt1CtaS Cclulas CpitClioidcs t, la fltsiun tic las
to cxistcntcs para Liar lugar a Cclulas 9iQantes 26 .1x4).
proliferation
T
(le las celulas T
ENFERMEDADES QUE CURSAN CON
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA IL-3 IFN,
GM-CSF' TWO
DE TWO IV
Existctt nuIChas cnfcrntcdatics Cr(iniCas Itumanas cn cuto curso
aparcccn reaccioncs do hipcrscnsihilidad do tip(, I1'. La nrasona
sent tickidas a agcntcs infecciosos como las micohactcrias, ION pro-
twoos x, ION hongos, aunquC cn algunas cnterntcdadcs granulo
ntatosas Com() la sarcoidosis o la cntcrntcdad do Crohn t(xiatia
no sc Ita tictcctado la intcrtcnci(in do ninpin agents intcccioso .
celula ';
fusion
celular ~`. a 0
- celula
epitelioide 40 multinucleada
TF _~`v
®
gigante
Importancia del IM, en la activacilin

de los macrofagos Fig . 26 .16. Los productos bacterianos inducen la secretion cle
IL-12 por parte de los macrofagos . La activacion de las celulas T en
presencia de IL-12 da lugar a la liberacion de IFNy y otras citocinas,
como TNF(3, IL-3 y GM-CSF . Estas citocinas activan a los
destruction del gen del
macrofagos para que destruyan a los parasitos intracelulares.
IFN, para generar ratones
Cuando no se erradica el estimulo antigenico, la liberacion de
con un defecto genico (gko) citocinas es continua y promueve la diferenciacion de los
que afecta a una Bola
macrofagos en celulas epitelioides, que secretan grandes
citocina cantidades de TNFa . Algunas se fusionan y clan lugar a celulas
gigantes multinucleadas .
infection con una

dosis subletal de
M. tuberculosis
Importancia del TNF en la formation de granulomas
inyeccion por via ningun el raton desarrolla

intravenosa tratamiento granulomas en higado,
de BCG a un raton , adicional I 'i bazo y pulmones
Or , 109 supervi- 100
higado I vencia
( l 80
10 , - 60
I
10' 40
20 -
10 6 T
1 , 0 -, inyeccion por via I'
inyeccion por via no se forman
0 5 10 15 0 10 20 30 40 50 60 intravenosa intravenosa de granulomas
dias tras la infection dias tras la infection de BCG a un raton anticuerposanti-TNF
-gko - normales
Fig. 26 .15. Los macrofagos de los ratones con deficit de IFNy

iratones gko) no se activan como respuesta a las infecciones por
bacterias intracelulares . Los macrofagos se acumulan inicialmente
en la zona cfe la infection, pero no forman los tipicos granulomas . Fig. 26 .17. El TNF es esencial para el desarrollo de los
La falta de control de la infection (izq .) prOVOCa una extensa granulomas de celulas epitelioides . Cuando se inyectan anticuerpos
necrosis tisular y finalmente la muerte (dcha.) . anti-TNFca a ratones a los que se ha inyectado previamente BCG no
se forman granulomas .
Enfermedades que cursan con hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
.Tunas do his cntermedadcs importantes do cste tipo soil : los compucstos rcactiVOS de ozigeno V dctcrminadas hidrolasas .
" Lcpra . Aunquc la hipcrscnsihilidad rctardada da una idea del grado do
" -Fuhcrculosis. actiVaciiun de las celulas "1- , la intecci6n pucdc no cncontrarsc hajo
" Esquistoscmtiasis. control, es decir, la inntunidad pr<nectora y la hpcrsensihilidad
" Sarcoidosis . rctardada no van sicmpre cmparejadas . I'or do, algunos indivi
" Entermcdad de Crohn. duos que nattcstran hipcrscnsihilidad do tipo rctardado pucden no
U'na caracteristica comtin de todas cstas infcccioncs es que cl cstar protcgidos ti-cntc a la cntcrmcdad cn cl tuturo .
agcnte patrigcno cjcrcc un cstintulo antigcnico cronico. La acti-
Vacion dc los macrotagos por parts do los lintocitos pucdc scrVir Lepra. I)CSdC 1111 ptutto do Vista dinicct csistcn t1- CS tipos princi-
para contencr la inteccioin, pero cl estimulo antigcnico con- IMlcs LIc Icpra: tuherculoidc, . .hctrderline" V Icprontatosa . En la
tinuo pucdc provocar lesiones tisularcs dchido a la lihcracion do Irpra tttlicrculoidc la picl pucdc prescntar dlgunas rcgioncs do hi-
los prtxiuctos do los macrcitagos, entrc los que se encucntrtn popigmcntacitm hien dctinidas c intcns :uncntc infiltradas por lin-
Fig. 26 .18. Celulas epitelioides an un granuloma pulmonar

de un paciente con sarcoidosis. 1) En el centro se observan i x_ IRS
celulas epitelioides y celulas gigantes tenidas con el anticuerpo
especifico RFD-9. 2) Macrofagos tisulares maduros rodeando al
granuloma y tenidos con el anticuerpo especifico RFD-7. (Por
gentileza de C. S. Munro .) N5 Aj6
'..
El espectro inmunitario de la lepra
~ r~ :' 14 . 0- '~ I `t f
av
11
tuberculoide ((borderline,, lepromatosa
s~o
V .,
1 Z 't .r .fir ~r
inmu- inmu-
nidad nidad
celular humoral
Fig. 26 .19. El espectro clinico de la lepra va desde la enfermedad Fig. 26 .20. Reaccion leprosa de tipo uborderline» . 1) Este
tuberculoide, en la que las bacterias y las lesiones son escasas, pequeno nervio se encuentra sustituido casi por completo por el
hasta la lepra lepromatosa, en la que abundan las lesiones y las infiltrado granulomatoso . 2) Lepra lepromatosa, con presencia
bacterias proliferan sin control . Ello refleja la variabilidad de de gran cantidad de bacilos. (Per gentileza del Dr . Phillip McKee.)
]as respuestas inmunitarias de los pacientes, clue presentan 3) Lepra lepromatosa ,borderline ,, , con placas eritematosas
diferencias en cuanto a las respuestas celulares y humorales frente infiltradas de limites bien definidos. (Por gentileza del
a M. leprae y a la expresion de citocinas en los tejidos . Dr . S. Lucas.)
Prueba de estimulacion de linfocitos en la lepra t6citos l . celulas cpitelioides, pero clue no conticncn nlicroorga-
nisnlos . Por cl contrario, las rc9ccioncS clue se prodUCCn en la Ic-
pra Icpronlatosa cxtrcnra dan lugar a una scric de lCYI(1nCS Cutincas
incorporation contluccntes clue conticncn nunlerOsos hacilos, macrotagos «es
10-
de 'H-timidina punlosos- s . escasos linfocitos . La Icpra 4bordcrlinc- prcscnta ca-
a las celulas T racteristicas nlistas (fiij. ?6.101 . En la Icpra, el sistcnla innlunitario
(cuentas por 9-
minuto - 10') suelc ejerccr una protcccicin eficaz cuando actuan los nlccanismos
de tipo CClular, pero I :1 cfiCdCia (1e la respuesta innntnitaria la dis-
8
nlinul endo a to largo del cspectro dc la Icpra hasty Ilegar a la for-
nla Icpromlatosa, quc sc caractcriza por la prcscncia dc antiCUerpos
7-
anti- :11. leprae quc no confieren protcccicin alguna .
Las reacciones clue sc obsers an en la Icpra " hordcrlinc- son till
6
magnifiCO cjcnlplo do hipcrscnsibilidad de tipo rctardado . Las
reacciones <, 1)ordcr1inc , - se producen esp(~nt :incanlente o tras cl
5-
r rratvniento farnlacol(igico dc la cntcrnlcdad . Consistcn en la apa-
ricion dc lesioncs cutincas hipopignlcntldas quc conticnen :11 . le-
4
prac y clue SC hinChan e intlanlan 6.20) dcbido a una rcacci(in
de hipersensihilidad de tipo rctardado quc desarrolla cl paciente .
3 En el examen histologico se ohscrl a Lilt p:ltron m .is biers tubercu
loide, con prcscncia dc linfocitos infiltrados secrctores de IF\y .
2-
Este proccso se pucde producir en los ncr ios peritericos, ya clue
Ias Cclulas dc Schls ann son im- adidas por los bacdos; csta cs la cau-
sa principal de la dcsrrUCCion do los nervios tipica dc esta entcr-
medad . Las lesioncs clue aparcccn en la Icpra ,borderline, soil Ias
0
dc una reaction dc Ilipcrscnsithilidad granulonlatosa cl,isica
I_fin . 26.20) . Fit los pacicntes con la entermcdad de tipo tuhercu-
-1 -
initial reaction despues loidc sc pucdc comprobar in ritru la sensibilizacion dc las celulas
del tratamiento T nlccliantc la prucba de estimulacion do linfocitos il . cap . 29 ),
utilizando como antigeno a1. leprac intactos o sonlctidos prclia-
mcntc a tratanlicnto con ultrasonidos ( .fitf. 26 .21) .
Fig . 26.21 . La estimulacion de los linfocitos como respuesta a la
prcscncia de M. leprae aumenta durante las reacciones de la lepra Tuberculosis . En 13 tuberculosis eziste till cquilibrio cntre el
. Cuando la reaction se trata con exito con
(borderline,, omtro~l dc la cntermcdad por partc dc los nlacrotagos actisados
corticosteroides la intensidad de esta respuesta se reduce . Se \ lx, Ic,i(mes inducidas por cstas misinas celulas en los brganos tit-
muestran las respuestas de los linfocitos de 17 pacicntes con este
tipo de reacciones ; los linfocitos fueron expuestos a M. leprae tcctados . Las lesioncs gr :ululomatosas pulmonares dan lugar a
destruidos previamente mediante ultrasonidos, y se determine la cas itacion N , a la Consiguiente disc nlinaci6n dc las bacterias . Estas
intensidad de las respuestas midiendo la cantidad de 1 1-timidina reacciones SUCICn it acompanadas por una intensa fibrosis, y las Ic-
incorporada : a) antes del tratamiento con farmacos antileprosos siones son fucilmentc lisihles en las radiogralias tor:icicas dc los
(initial) ; b) durante la reaction, y c) tras el tratamiento con exito
con esteroides . Las barras horizontales indican el valor de las pacicntes alectados If(rt . 26.22) .
medianas . El a .specto histol(igico dc la Irsion cs el tipico dc una reaction
grannlonlatosa, Coil Lin :l zona central dc necrosis Cascosa ~ . eorl
Fig . 26 .22 . Radiografia de torax de tin paciente con Fig . 26 .23. Aspecto histologico de una saccion pulmonar
tuberculosis pulmonar . Se observa una considerable opacidad de tin paciente tuberculoso . Se observa tin granuloma de
del parenquima, especialmente en los lobules pulmonares celulas epitelioides (E) clue tambien contiene celulas gigantes (G) .
superiores . Estas alteraciones son tipicas de la tuberculosis La region se encuentra infiltrada por celulas mononucleares (M) .
pulmonar bilateral cronica . Tambien se observa tin cierto grado de Tambien se aprecia una acusada caseificacion y necrosis (N) en el
cardiomegalia . seno del granuloma . Tincion hematoxilinaieosina, x75.
Enfermedades que cursan con hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
consistencia tic yucso) I,lui. 26 .2.3) . .-1 su ,111cdc(1(a - sc cncucntra aislar ningun agente inteccioso en estos pacicntes, aunyuc SC ha
una zona de cclulas cpitclioidcs en la clue aparecen tanlbicn al sugerido yuc las tnicobacterias podrian estar inlplicadas ell la cn-
gunas cclulas gigantes . Los b(tr(ICS se encuclnran infiltrados par tcrmcdad, dada cl parccido cxistcnte con Ios tcn6nlcnos patol(i-
cclulas nlononuclcarcs . gicos que sc obscrsan cn las tllicobacteriosis .
Una tic las paradojas tic la innltutologia clinica es clue csta cn-
Esquistosomiasis. En la esquistosomiasis, una cntertnedad tertnedad suck estar asociada con una rcducciiin de la tlipcrscn-
causada p(rr Itcltnintos trclnat(xlos (csquistosonias'), cl ITttcspcd sibili(tad rctardada, unto in biro coma ill ritrrr. I .os pacictttcs coal
adquicre scnsibilidad frcntc a Ios hucsos tic los parisitos, yuc (tail sarcoidosis prcscntul ancrgia cuando son sontcticios a la prucba tic
lugar a una rcacciun granttlonlatosa tipica en cl tcjido intcctado la tubcrculina, sin embargo, cuando sc asocia cortisona al antige-
i /iq. 26.24: s . talnbien cap . 1St . no tuhrrculinico las prucbas ctnancas si que son positisas, to que
su.0ere yuc la anergia puc(1c ser debida a la accion do cclulas T su-
Sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfernlc(iad cr6nlca de ctio - presoras sensibles a la cortisona . En condicirmes nortltales la cor-
logia dcsc(mocida en la gttc SC acunntlan tnacrotagos actin- ados y t1SOlla suprinlc las rcaccirmcs tic hipersensibilidad rctardada .
se tbrman granulonas en nluch0s tejidos, procesos yuc SUlICtl En la sarcoidosis sc tornlan granulomas en dil crsos organos,
it asociados al dcsarrollo tic fibrosis (fin. 36 .25) . La cnfernlcdad cspecialtnctuc en los pulnlonc%, ganglion lintaticos, hucsos, tcji-
afecta especialtnente a los tcjidos linfbides, 1, en las radiografias tic do ncnioso 1, piel . La cntcrmcdad pucdc dcl.utar tic forma agu-
torax de los pacicntes atcctados sc observa un .uunento del to da. con ficbre 1. malestar general, aunyuc a largo plaza to% I, a -
ntano de los ganglion lintaticos 26 .26) . \(t se ha conseguido cicntcs con atcctacion pulnl(mar suclcn dcsarrollar disnca dellido
a la fibrosis pulmonar. t :.l diagn6stico tic prexunci6n SUCle estar
basad(t cn cl cuando clinic( 1 en las altcracirmcs radiolhgicas, N sc
confirnla mccliante blopsla . I'M ocasioncs X observan concctltra
ciones clcs alas tic enzinla con - crsora de angiotcnsina I ECA I c tic
calcio serico, dcbido a que I(Is nlacr6tagos pr(xlucen tanto E(, .-\
coma 1,2ti-dihidroxicolccalciterol (el nlctabolito actiso tic la ci
lamina I),, ) .
tic ctiolo-
Enfermedad de Crohn. Sc trata de otra cntcrmcdad
~,L1 n,1 Into-11~1 .1 yuc sc c .i r.lctcnza lxlr la fi)nnaci()n
tic granulo-
In .t ., hi la cntcrmcdad kic ( r(~hn, una cntcrmcdad intlarnatona
crialica del ilc(m s . del colon, sc actrmulan lintiicitos c n1acr6tag(n
en todas las capas de la pared intestinal . La reacci6n granul(mla-
tosa y la fibrosis subsiguicntc prococan constricci6n intestinal y
dan Itlgar a la torntaci()n tic fistulas clue penctran cn otros orga-
nos . \o sc conocc la naturalcza tic los antigen(~s o agentcs in-
tcccios(r% Line inician 1. pcrhctt an csta reaction vrantilonlatosa .
Sc ha analizado la importancia tic la int(rlcrancia alinlcntaria
en la genesis tic las Icsioncs mcdiantc dictas tic climinacion, (tire
Fig . 26 .24. Aspecto histol6gico del higado de un paciente son cficaccs en un inlportantc porcentaic tic Ion pacicntes con
con esquistosomiasis . El granuloma de cclulas epitelioides cntcrmcdad tic Crohn . Todasia no sc ha dctnostrado si los rcs
rodea a los huevos de los esquistosomas (0) . Tincidn H E, 300.
(Par gentileza del Dr. Phillip McKee .) ponsablcs tic csta niciona son cl propio alinlcnto o la% mo(iifica-
ciones en la nlicroflora intestinal .
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Fig . 26 .25. Aspecto histologico de una biopsia de un

ganglia linfAtico de un paciente con sarcoidosis . Los
granulornas de la sarcoidosis estan compuestos tipicamente par Fig . 26 .26. Radiografis de tbrax de un paciente con
cclulas epitelioides ~Ei y cclulas gigantes multinucleadas (G), pero sarcoidosis . Se observa el aumento de tamano de los ganglion
no se aprecia necrosis caseosa . El infiltrado de cclulas adyacentes a las regiones hiliar iH) y paratraqueal (L) de los
mononucleares es escaso (M) y se encuentra situado en la periferia pulmones, asi coma la infiltraci6n pulmonar caracteristica de esta
del granuloma . Tincion hematoxilina/eosina, " 240 . enfermedad .
~Por que las mismas citocinas que activan a los ~En clue se diferencian la fase tardia de las reacciones
macrofagos para que destruyan parasitos mediadas por IgE y las reacciones de
intracelulares pueden provocar lesiones tisulares? hipersensibilidad de tipo IV?
~Que otros reacciones inmunitarias se pueden ~Como influye el numero y la furl de las celulas T
bloquear mediante anticuerpos frente a las citocinas? en las manifestaciones de la hipersensibilidad de tipo
tuberculinico?
~Como es posible que los agentes irritantes y la
hipersensibilidad por contacto den lugar a las êden exacerbarse las reacciones que aparecen en
mismas reacciones cutaneas? la lepra ((borderline)) debido a otros mecanismos
inmunitarios?
4Que tipo de hipersensibilidad de tipo IV provoca las
lesiones tisulares mas graves? ~Pueden deducirse los mecanismos de la
hipersensibilidad de tipo IV a partir de los efectos
inducidos por la exposicion a radiaciones UVB?
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MHC cuss II antigens in allergic sensitisation and challenge
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1 -- 88
Traspla nte y rechazo 27
El rechazo de los tejidos trasplantados se produce y cie adherencia, aumentando la susceptibilidad del injerto
debido a que el sistema inmunitario del receptor reconoce frente al rechazo.
ins antigenos de histocompatibilidad (tisulares) ajenos que / Las respuestas de rechazo del injerto se pueden
expresa el injerto y respande contra ellos. reducir al minimo Ilevando a cabo los trasplantes con
Los antigenos de histocompatibilidad mas importantes donantes y receptores cuyas moleculas CPH se parezcan to
son aquellos que estan codificados en el complejo principal mas posible entre si, especialmente en to clue respecta a las
de histocompatibilidad (CPH) . moleculas CPH de clase II .
Los linfocitos T reconocen directamente las moleculas / Los agentes inmunosupresores inespecificos se
CPH ajenas y responden contra ellas. pueden utilizar para evitar el rechazo de trasplantes,
Las celulas T colaboradoras activadas sintetizan antique pueden reducir la resistencia a las infecciones .
linfocinas que dan lugar a la activacion de muchos / La inmunosupresion especifica se utilizara en el futuro
nlecanismos efectores encaminados a destruir el injerto . para inactivar solo los clones de linfocitos que provocan
Las linfocinas tambien pueden ejercer efectos sobre el rechazo.
propio injerto, promoviendo la expresibn de moleculas CPH
La ininunohiologia dc Irn trasplantes cs importantc por mochas fernlcdacics innaunitarias, ctmlo las lcsicntcs tisularcs innlunalta-
razoncs, \ :a Clue sir\C tanto para ct~mprcrldcr mcjor Ias proccsos tolctgic ;as que aparCCCn ell las rcaccioncs do hipcrscnsibiliclad \ ell
inntunitarias ctamo para cl dcsarrollo do tcolicas clinicas dc cjc- Las cnfcrnlcciaCCS autoinnunlitarias .
cucicin dc trasplantes. Las nxileculas ticl complcja principal tic Fn la practica clinic:a los organos son trasplantadtts con ohjc-
histctcampatihilidad i (1'11 h SC dcscubricron Cttltltt ConsccuCncia tt r tic corrcgir tin deficit funcirmal ffiq. Z-.1). A no set- yuc cl do-
dc e\pcrinlcntos dc rechazo tic injerto, de pie[ ell ratonacs nantc \ cl receptor scan gcncticantentc idcnticos, los antigenos
s anti
f \. cap . 7 ) ; la nlisicin tic Cstas nlotlcculas Cs prCSCntar loexit t S dcl injerto induciran una rcspucsta inntunitaria tic rechazo. Las
a Ias celulas T it . Cap . 91 . Las celulas T (iCSCnll)Cii :ut tin Papcl trasplantes pueden poner cn flincittnarnicnto tocia ],a gaina dc nte-
csencial ell cl rechazo dc trasplantes, \ Bran parts tic ha yuc SahC- canisnttas innutnitarios cclularcs \ 11unltraICS, tantct cspcciticos
nlos accrca do 1 ;1 tisiolagia \' funcitmcs tic cstas celulas, tic la canto incspccificos . Estca cs dCltidt> al rcconocimicnttt pear parts: dc
title dc L1s celulas T dc los antiigenos pcptidicos ajenas unititts a Ias tllt,-
autotolcrancia \ tic la atttorinnumidad, asi comtr dcl Impel
scntpeha cl tltlla ell la Cducaciun CIc las M111,71% A, SC 10 tiCt)CII)OS Iccul:ls (,PH dc Ias celulas injcrtadas . Los pepticios antigenict~s
a c\pcrinacnttas relacionados coin Iris trasplantes . Adcnaas, cl tras- suclcn proccdcr dc contptmcntcs notrmalcs dc Ias celulas &l dta-
it
plantc do tcjidcts CS LltIJ taccta chnica tic ;;ran importancia . La nc- natltc, pcro tanlhicn pucdcn pcrtcncccr a \irus tarts nlicrohios
icsidad dc c\ -itar cl rctlrazo do Its trasplantes ha IIC\a(itt al ticsarro- title intcctcn thchas celulas . Dc la nlisnaa tin-n1a, till trasplantc pus
Ilo \ a la tttilizaCiun tic nueras tarinacors inlnunonloduladorcs, asi dc acti\-ar tt>dos hts nlccanismos rcguladorcs yuc contrtalan las
COnlo a 111\Csttì,:i0 ncs Ctlldtninadas a IndLICir tolcrancia fr -CI1tc a rcSPUCStas innTtnlitarias I; \. Cap. 13, 1 . Por tantct, la inntunohitalogia
los tejidos injcrtatlos. Las conclusioncs obtcnidas ell totdtts cstts dc Itas trasplantes abarca pnacticanlcntc toxlos los aspccto.S dcl Sis-
Cstudios pucdcn set- aplicadas tic foal-n1,1 alas `;cnCral a tii\crsas cn- iclll:l Innlttilltario .
14 OBSTACULOS FRENTE
A LOS TRASPLANTES
LOS ohst :icu1cn Ircntc a los trasplantes sc dchcn titndanlcntal

Trasplantes clinicos
mcntc :a la disparitlatf gcnctica cntrc cl donantc \ cl receptor, hrs
iiliCi-to, SC pucdcn tic\ idir ell auttrinjcrtos, isoinjcrtos, aloinjcrtos
lirgano trasplantado ejemplos de enfermedades
a \cnttinjcrtos i /trf . ? -.?Y . Los autoinjcrtos dcsdc una parts dcl
nrmr, Insllicwrwla ienal terminal CuCrpa a ctrl not suptmcn la inlplantacit'm do tcjidcts ajenas, por
lo que no~ scan lugar a rccllazos. 1)c Ia nlisnla manera, hts istain-
corazon insuficiencia cardiaca terminal
Ici- tt1S cntrc Intii\iduos Isogetlicos igCIicticattaclttc Idcntlcos},
pulmon o hipertension pulmonar, fibrosis ctrnu> hts gcnuhts nlanttcigoticos I:idcnticosl o Ias rarones dc una
corazon/pulmon quistica misnla ccpa cndogainica, no c\prcsan antigenos clue rcsultCn c\
trallttS para Cl rCCCPttn-, por Ict title tanlpoco dan lu(ar a rcacciti
higado cirrosis, cancer, atresia biliar
tics tic rechazo. Los trasplantes ntis h- ecucntcs Cn la practica Cli
cornea distrofia, queratitis nice sail Itrs aloinjcrtos, ell Icts yuc tin indi\iduo demo tillt)rgano
pancreas o islotes diabetes a tarts indi\- idua ;;cncticanlCnte ditercntc. En estc casts cl injerto
cs alovenico (cs dccir, cntrc micnlhros tic la inisnla cspcCic title
medula osea inmunodeficiencia, leucemia
prcscntan difercmcs rariantes alclicas t1C algunos gCtICS ) . Las CC-
intestino delgado cancer lulas tic Ios alc»njCl-to, C\pI_CSan aloanti`;enos Clue son rccollocidos
coma ajcnois pttr cl receptor .
piel quemaduras
La tiisp:u-it1 ;n1 gcnetic,a maxima cs la que C\iste Cntl-C n1icn1-
Fig. 27 .1 . Los organos y tejidos se trasplantan para el tratamiento hro>s tic LiifcrcntCS cspct ics, \' 1os \cnoinlertos que SC 11C\ all a caber
de diferentes enfermedades . Cada tipo de trasplante presenta sus ticsatiando csta barrcra xcnogenica suclcn set- rcchazatlos rapider
propias dificultades medicos y quirurgicas. mcntc, \a sea por anticucrpos Ig,\1 naturalcs tic] receptor ti pttr
una rCaCCitin innlcdiata tncdiada pctr celulas f \. ntas adclantc 1 .
353
w Trasplante y rechazo
Barreras geneticas frente a los trasplantes Algunos tcjidos xcnogcnicos, armor ]a picl, los sasos sanguincos
o [as s :ils'ulas cardiacas de Icrs certlers, puCden scr tratatios concc-
nicittcmcntc para reducir su innaunogcnicitiad, ptrdicndo scr in1-
plantatlers a con6nuaci6n ell SCITS IlUmanos . Sin embargo, los in
tentos tic trasplantc tic 6rganos conapletos dcsde aninlales a seres
autoinjerto humantrs ban dado lugar a estrcpitosos fi-acasos, aunquc sc hall
isoinjerto
conscguidcr algunos cxitos en I(rs trasplantes entrc aninaales tic
de una parte entre cspccics ditcrcntcs . Si SC ccrnsiguen supcrar Icrs problenlas innau-
del cuerpo a individuos
otra ; ncrl(igicos do los xcnotrasplantcs, la utilizacicin tic 6rganos tic ori-
geneticamente
p . ej ., desde el identicos; gcn animal podria paliar la actual escascz do cirganos humantrs .
tronco al brazo p . ei ., gemelos ltin asi scguirian cxistiendo cicrtos problcnlas, conao cl tanaaiao
monocig6ticos tic] 6rgano del cionantc, la posibilidad tie transmision tic enter-
o miembros mcdades dcsdc cl animal al scr lusnancr \ Icrs aspectos cticos tic cs-
de una
misma cepa tos procedinlicntos .
endogamica
ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los antigenos de histocompatibilidad constituyen

las dianas de los procesos de rechazo
Los antigcnos yuc prosocan cl rccliazo tic los tcjiti(), s,cnctica-
aloinjerto xenoinjerto nlCntc difCrCntCS a ticnonainan antigcnos tic histocompatibilidad
entre (cs t1ccir, tic conapatibilidad 0sular), V cstan ccrdificados pot los gc
entre
miembros miembros de tics tic histocompatibilidad . Existcn mas tic 30 loci gcnicos tic
diferentes de la histocornlpatibilidad, algun()s de los cualcs provocan rccliazos coil
diferente
misma especie; especie ; p . ej ., nlas frcCucncia yuc otros . LOS aloantigencrs title induces las rcs-
p . ej ., del de un mono a
Sr . Smith al pucstas rnas cnergicas son los quc codifican los genes del CPH ; sc
un scr humano
Sr . Jones tanta tlc ]as molcculas yuc prcscntan Icrs :antigcnos a Ias celulas T
do mantra title cstas pucdan reconoccrlos . Todas Ias cspccics tic
\'crtchrados posccn (TH . El ( .PH tic los ratones sc dcnonaina
H-2, micraras quc cl tie los sores hunlanos es cl sistcnra tic anti-
gcncrs Icucocitarios humantrs f Hl A ; s'. cap . 7) . LOS producton tic
],is xariantcs alclicas de los ticnlas genes de histocompatibilidad
pro\ocan rcspucstas tic rechazo rnas dchiles cuando actuan indi-
Fig . 27 .2 . El factor quc determina si se producira o no un ridualnaCntC, p(rr for yuc sc dcntnninan antigcnos tic histocom-
rechazo es la relation gen6tica existente entre el donante y el patibilidad secund ;u-icrs ; cstos antigcnos son comp(rnCntcs Cclu-
receptor . Los autoinjertos y los isoinjertos no suelen ser larcs normalcs . Sill cinbar
rechazados, mientras que los aloinjertos y los xenoinjertos si to secundarios pucde dar lugar a cncrgicas rcspucstas tie rechazo
son .
27. .31 .
Los haplotipos CPH se heredan de ambos

progenitores y se expresan de forma codominante
Los genes tic] ( :PI I se Irercdan scgtin ill , csgUCnaa n1cndclian(r
Simple \ sc eyrcsan tic tirrnm todorminantc . Fs dccir, coda in-
Antigenos de histocompatibilidad murinos y supervivencia de los injertos dixidu(r paste riots -nacdias dortaciomcs- (haplotiporo tic genes,
una proceticnte tic catia progenitor (r'irt . 274'i ; anahos laaploti-
pos sc cxprcsan cn la nrisnla meclida, do tal forma yuc ]as Celu-
Ias do un indjc -iduo prcsentan cn sit supcrficic tanto la% mole-
cular ( .PH proccdcntes del padre como las proccdentcs tic la
arable macirc r ftq . 2 - .5y .
MHC: H-2
H3 Los tejidos trasplantados expresan molecular CPH

cuando son estimulados pot citocinas
H-10 I .as nlolcculas ( PH nor se cxprcsan p(rr igual cn tondos Icrs tcjidors
cicl orrganisnao . L :t mas - aria de Ias tCIuLts 0M ntiCICO (asi comp Icrs
varios loci critrocitos 1. Lts PFaCIUCtas tic algunas cspccics s cxprcsan naolccu-
secundarios
las ('PH tic claw I, rnicntras yuc las naolcculas CPH tic claw II
solo soil expresadas pcrr Ias celulas presentadoras tic antigcnos
i (PA ; p . Ci ., celulas dendriticas c, rnacr6fagos actjsados'~, ]as ce-
0 25 50 75 100
lulas 11 V, en algunas cspccics, pcrr las celulas T actisadas \ las
tiempo de rechazo (dias) celulas del cndcrtcho sascular. La exprcsicrn tic molcculas (11'11 cn
Ias celulas csta sonlctida al control tic citocinas : cl intcrfer6n y
Fig . 27 .3 . Tiempo hasta quc son rechazados los injertos de piel (IF\y) y el factor tic necrosis tunaoral ('i'\F1 son potentes in-
entre ratones con diferencias en cicrtos loci de incompatibilidad ductores do la cxprcsion tic n1orleculas CPH en naarch(rs tipos tic
secundarios (rojo) y en el locus principal de histocompatibilidad
H-2 (verde) . Los injertos quc presentan disparidades en varios loci celulas title, en auscncia tic ellos, s6lo cxprcsan pcyUCnas canti
secundarios son rechazados con tanta rapidez como los quc datics tic Ias naisnlas . Congo sc s -cra pronto, Cstc tcn()rncno Con-
difieren en el locus H-2. (Datos del Dr . R . Graff y Dr . D . Bailey .) Ilc\ :a consccuencias inaportantcs corn rcspccto al rcclaazcr tic tras-
plantca (\' . pag . 3,7 i .
Papel que desempenan los linfocitos T en el rechazo
Herencia de los haplotipos de los antigenos CPH Expresion codominante de los antigenos CPH
madre padre
,, b
HLA-A ,
HLA C
HLA-B J
HLA-D -
b d
Vi
Fig. 27 .4 . El CPH humano (HLA) se encuentra situado en el brazo moleculas de close II

corto del cromosoma 6. Cada una de los progenitores aporta uno
dotaci6n (haplotipo) de genes CPH de close I (HLA-A, B y C) y de Fig. 27 .5 . Todos los genes CPH heredados son expresados en la
close II (HLA-D), de acuerdo con un sistema de herencia
superficie de las celulas . Cada uno de los genes de close I
mendeliana simple .
maternos y paternos codifica una molecula de close I, que se
expresa en la membrana . Cada uno de los genes a y 13 de close II
codifica una cadena u y 13 que se expresan en la superficie celular,
pero estas cadenas se pueden asociar dando lugar a cuatro
moleculas diferentes . Ademes existen otros genes u y 13 de close II
que codifican los Ag DP y DQ . Una celula B posee
LAS LEYES DEL TRASPLANTE 23 - toy moleculas de close I y una cantidad analoga de moleculas
de close IL
Los trasplantes originan una situaciOn MM' especial, va que Cons-
titutCn CI iutiCo caso en que ]as Cclulas T pucdCn scr actisadas di-
rectantcntc por moleculas (,PH ajenas . En las respuCstas norma- PAPEL QUE DESEMPENAN
les dc las icltrlaS T ti-cntc a pro>tcinas cxtraf as los antigenos dchcn LOS LINFOCITOS T EN EL RECHAZO
scr procesados c transtbrmados en peptidos, quC a coontinuacicin
son prescmado s en la superficie do las CPA del luicspcd asociados Las celulas T son esenciales en el rechazo
.t moleculas (TH . de injertos
l .(n r(wdoores que naccn sin tint() I Itllliiclr>I c.ucccn dc celulas 1
El rechazo es debido a las respuestas del huesped nraduras % no son Capaces dc rcchazar lors injertos . Lo misnto
frente al injerto oCUrrC en Cl caso de ratas o ratones nornrales somctidos a tintec-
l- liechoo que cictcrrnina yore un alooinjcrtor sea rccltazador Cs que tomia en CI montcnto del nacintiento, antes dc quC las celulas 1'
cste ultimo posca cualquier antigcno del clue carczca cl receptor. Sc hatan difundido poor la periferia . De la misnta forma, la tintcc-
En la fiqura ?r-.6 sc explica cste principio fundamental dc ]as tennia dc ratas o ratones adultos (para interrumpir la prooduccioin
rCaCCiomCS Itttespcd contra injcrto. dc celulas Ti, Seguida dc irradiacion i;para climinar la celulas T
CzistCntes i ~ trasplante dc ntedula o)SCJ I Para rCStaurar la hema-
Las reacciones injerto contra huesped se producen topo~csis}, da lugar a reccptorcs ,A I'x .Bi\t ,, i dcl ingles adult tln~_
cuando los linfocitos del donante responden mectomY y bone marrow J, clue carecen Lie Cclulas 'I' y, par consi-
frente a los tejidos del receptor guicntc, no son capaccs dc rcchazar injertos .
hi Ion tr,tsplantC, c :C MCClul3 trsCa sC hr()duCC una Sitttacicin CSPC Esta capacidad dc rCCllazo puddc scr rcCUperada poor Cual-
vial : la ponil,iliclad dc dcsarroolloo dc la cnlerntcdad dc injcrto con- quicra dc estos anintalcs (atimicos, tintectomizados neonatal-
tra IuICSPCd i ER'll'h dcbido a la prcscncia ciC Cclulas T innnmo- ntcntc o A'Fx .B,%l) mcdiantc la imcccioin do celulas T procccien-
ell un receptor alogcnicoo tes dc un animal normal de la rnisma ccpa . Por tanto, esta claro
contpetcntcs proocccicntes del donante
clue no cs capaz dc eliminarlas . Esta incapacidad pucdc scr cichich quC las Cclulas T son precisas para quC sc produZC.ut loos tcn0mc
a las diterencias gencticas existentes entre el donante \ cl rccchtor noon cic rechazo . Esto no implica que en CI proccso no intcrwngan
o a la innuinoincoomhctcncia del receptor lea sea por inmadurez o otros tzcton-CS, Comp Ios antiCttcrpos, las celulas B u otros Cclulas.
ell
por innrunosuprcsion J. En cstots Casos, las Cclulas 1' innntnOCOnt Dc hecho, Ios anticuerpoos proo\ocan lesioncs Ios injertos, y
petentes trasplantadas junta con la mcdula cisea pueden atacar Ios tambicn cs posible quC loos macroifagos intcr\Cngan en I .ts rcac-
tejidos del receptor (fig. 3i.-r. La EICI I Cs una de las principalcs ciooncs inflamatoorias que sc producen en Ios tejidos injertados .
.
complicaciones del trasplante dc mcdula ()sea, s prenoca Icsioncs
importantes, solve todo a niscl Cutanco C intCS6nal; S010 SC I)LIC La base molecular de las reacciones de rechazo
dc prctcnir Ilcsando a caho una tipihCaCio'ort mCtiCUlosa, Climinan- son las interacciones TCR-CPH
do ]as celulas 'I maduras Prcscmcs en cl tcjido trasplantado ~' ad- Las celulas L que intcrsiCnen ell 1 .11 rC .rccio,nes dC rCCliaur rC(()
ministrandor tarmacoos innurn0supresorcs. noccn por mcdiot dc sus rcccptorcs I CR a pcptidoos proccdcrucs
Trasplante y rechazo
del d(mantr as()ciados :t antigcnos ('I'll cxpresado)s en cl tcjido al ntisn- c la (wicntacion yuc ad()ptaran clichos peptidos en cl
injertad() . Como t-a sabcntcn, la cstructura Lie I(ts rcccptorcs do las set
rnonmcnto do - prcscntados a los'IVR ic . cap. 9j .
CC lulas'I i T(A)I t . cap. ,' cs Cal yuc dichas cc lulas sdlo pitcdcn
-tcr , a los antigcnos pcl)tjdiCOS cutndo cstos se encuentran as()- Los peptidos que presentan las moleculas CPH
Ciad()s con ttto1CCULts (.TH, una rcstricci("m impucsta por cl del injerto y del huesped son diferentes
proceso de sclccci(in p(siiita yuc se Ilea a cabo en Cl [into En c()ndici()ncs fsi()I()gicas n()rntalcs cl sur(() tic I :IN ( PH No: cst .i
C % . Caps . 12, 14 y1?zf. ?-A. I'(n- Canto, par, c(tmprcncicr cl papcl ocupado p()r peptidos pr()ccdcntcs Lie componctttcs cclularcs
quc desctnpeftan las cclulaS T en Ios recltazos sc dcbcn cxaminar no)rmalcs sontctidos t dc"radacilm intracclular. Los ntccanisntos
las diferencias quc existcn cntrc las moleculas (TI I del receptor do tolcrancia timica fcliminacion clonal Lie las MULLS h autorrc-
) . Lie] injerto, am conto la manes ell clue atcctan csas ditcrcncias actit:ts, ) . cap. 14) garantizan yuc las celulas T no reconozcan
al tip() do antigcnos prcscntado a los l-CR del receptor . cst()s I)cptidos de origen cndogcno, to clue conduciria al desa
rroll() do pr(xcsos autoinnttutitarios . Pero, cuando las celulas %()it
La estructura de todas las moleculas CPH es parecida, intcctadas (p . cj ., por tut t - irusl, los peptidos pr()ccdcntcs do los
pero los surcos de union al peptido de cad, una de ellas componcntes norntalcs Lie las celulas s()II sustituid(s p()r peptidos
son diferentes do origen ajcno, co)nto ocurre cn cl cas() dc las ('1'A -pr()lesio-
La cstr-uctura Lie LAS ditcrcntcs trto1ecttl,ts ( PH cs practic ;uttcntc nalcs11 . Esto induce una rrspucsta Lie las (elulas T ti- cntc a cstos
icicntica, estando fbrmadas por dos helices (i due sc apo\an en una peptidos cstraitos asociados a moleculas (.P1 I pr()I)ias.
Limina 13 cncinta do dos dominios do tipo Ill ntttnoglobulina, por Sin embarg(), cn cl caso do tin tcjido trasplantado v gcncti-
ntcdi() do Ios cuales sc ntanticncn antarradas :t la mctnbrana cclular cantente clitcrente a I()s del receptor surge una tericra situaci(in .
~-. cap. ? ) . I_as hcliccs a torntan un prohtndo sure() dondc sc alojan Los peptidos prcs(ntados sobrc la supcrfcic de las celulas del in
los peptidos . ha region de la nt()lecula ('I'll quo: intcracciona cot) Ias jcrto son ditcrcntcs, dchido a clue la ti)rma .\ la carga del surco de
celulas h es Cl bo)rde extern() tic cstas helices to, quc present, una sc- sus m0Icculas ('I'H tantbicn to son. Acicntas, cl injerto pucdc cx-
cttcncia ttttn bicn co)nscnada ell ]as ditcrcntcs moleculas ('I'll . prcsar torntas alclicas ditcrcntcs tic c()nlP(ntcntcs cclularcs nor-
Las diti:rvncias mns intportantcs en la sccucncia do atnino- males {segtln los loci do histocontpatibilidad secundarios yuc po-
aciclo.s do dos moleculas ('I'll ditcrcntcs ip . cj ., I :ts \ariantcs tic- sea'e, que pucdcn dar lugar. a Lilt conjunto Lie peptidos nuc)-os t .
licas A2 t. ~A\toS del antigcno) I II A-A ;~ aparcccn ell la region ntns totalmcntc desconocidos . Esta cs la r:tron por In quc las ditcrcn-
protitnda Lie] surco yuc h)rman Lts dos helices u, \ no ell la su cias cntrc las moleculas CPH del donantc y del receptor (en cuan-
pcrticic cxtcrna yuc cstablccc c()ntacto con cl TCR (\ . Cap. -j . to a la torma t. car`;, do sus surcos) o Intro sus antigcnos do
I'or Canto, la principal ditcrcntca que cxiste cntrc Las ditcrcntcs Itistocontj)atibilidad sccunciarios ((Iuc Clan lugar a peptidos dife
nto1000Ias CPH con rcspccto al rcconocimicnto por parts Lie ]as rentcs) pro\oca la cxprcsi()tt en los tejidos trasplantados de una
celulas - I - cstriba cot la forma \ cn la carga del sure() tic uni(')n Bran cantidad do antigcnos cxtranos, yuc pucdcn scr reccntocjdos
al peptido (t . cap. 7'), yuc determina los peptidos Clue SC lillil- all por las celulas - h del receptor . Fstos antigcnos prcsentcs en Its tc-
Reacciones de huesped contra injerto Enfermedad de injerto contra huesped
donante receptor resultado
aceptado
2 celulas
B it rrntnocompetentes
irradiacion X
rece~~bo~ itr'i receptor (A - B)

3 Il
B A - B aceptado
A. division- de las cal.
del donantc
4
ref- hazado
muerte del receptor -
Fig. 27 .6 . Los injertos entre animales geneticamente identicos Fig. 27 .7 . Se inyectan celulas inmunocompetentes de un
son aceptados . Por el contrario, los injertos entre animates donante de tipo A en un huesped inmunodeprimido (mediante
geneticamente diferentes son rechazados, y la rapidez del irradiacion X) de tipo C y en un receptor (A " B)F 1 normal . El
rechazo depende de las diferencias geneticas existentes entre huesped inmunodeprimido no es capaz de eliminar las celulas
los animates . Por ejemplo, los animates singenicos con un trasplantadas y el animal F. tolera de buen grado las celulas
locus CPH identico aceptan mutuamente los injertos (1). Por el progenitoras de tipo A. En ambos casos las celulas del donantc
contrario, los animates que presentan diferencias en el reconocen los tejidos extranos de tipos B y C del receptor . En
locus CPH los rechazan (2). Para quc un injerto sea aceptado consecuencia, se dividen y atacan a las celulas de los tejidos del
es preciso quc el receptor posea todos los genes de receptor, indttciendo la acumulacion de grandes cantidades de
histocompatibilidad del donantc. Esto se demostrara realizando celulas del huesped en las regiones inflamadas . Este proceso
injertos desde una cep, progenitora a animales (A ~ B) F . (3) y a conduce con frecuencia a la muerte del receptor .
la inversa (4). Los animales con diferencias en loci ajenos al CPH
rechazan mutuamente los injertos, pero con una rapidez macho
menor.
Papel que desempenan los linfocitos T en el rechazo 357 .
Induccion de tolerancia en el timo y fuera del mismo
autotolerancia tolerancia frente a aloantigenos
medula dsea del huesped medula osea del donante

Fig. 27 .8 . En condiciones fisiologicas
normales las celulas pre-T procedentes de
la medula dsea penetran en el timo y son
sometidas a un proceso de seleccidn
positiva (exclusion de la muerte celular
programada) mediante el contacto con las
celulas epiteliales del cortex, proceso que
solo superan las celulas pre-T que son
capaces de interaccionar con
moleculas CPH propios. A continuacion
son sometidas a un proceso de seleccidn
negativa (eliminacidn de clones
autorreactivos) mediante el contacto con
las celulas dendriticas de la region
corticomedular . Las celulas T
autorreactivas producidas de novo pueden
ser inactivadas (aunque no
celulas necesariamente eliminadas) en el exterior
dendriticas _ celulas del Limo por el antigeno periferico ;
del huesped dendriticas tambien se pueden convertir en celulas
del donante_ supresoras activadas . En los animales
antigeno alotolerantes la medula del timo puede
contener antigenos ajenos (en forma de
celulas dendriticas procedentes del
PERIFERIA donante, es decir, celulas ((pasajeras)), o
como antigenos del donante presentados
j induccion. de , por las celulas dendriticas del receptor) .
tolerancia antigeno Estes antigenos pueden ejercer los
o supresion', del donante- mismos efectos que los antigenos propios
e inducir tolerancia mediante seleccidn
negativa de las celulas T que reaccionan
con ellos (eliminacion clonal) . Ademas, la
presencia de antigeno en los tejidos
perifericos de estos animales alotolerantes
tejido del twesped tejido del donante puede inducir anergia clonal (ausencia de
respuesta, induccion de tolerancia) o
linfocitos perifericos estimular los procesos de supresion activa .
jidos dc un donantc alogenico Pucden acti% ar hasty un I0'si, t1C la jerto dcpcnde ell gran ntetlida de la presencia do celulas pasaic-
potHACiOll total tic cclttlaS T (IC un indi\ICiuo . vas i;hn. 2'.10"~.
Las celulas T colaboradoras (TH) y las linfocinas Papel que desempenan las linfocinas en el rechazo
intervienen en las reacciones de rechazo Adcnlas dc las celulas l l I ( :1)4 , ell ],is reacciones dc rechazo in -
Papel que desempenan las celulas T colaboradoras (TH) tersicncn (Ir()s mcCanisnuts innuutittrios, cntre Its clue so en-
en las reacciones de rechazo Cuontran inCluidas l :ts llnf()CInaS . Gn la fittrrra 2.11 so: mucstra
La IM CCCi(in dC celulas I Ittrtc'nCCicntcs ,t la sullt(tldaCl()ll ( l)4' tut csyuCma CIcl proceso global .
i cclttlas 1 11! Cor ICCepl(ICS uimicos o AI x.PM tienc como c(tn- Las linktcinas quo: cjorccn funcioncs nias importantes en
sccucncia un rechazo agutl(t do lo, injcrtots dc picl . Esto net [as reacciones dc rechazo son la intcrlcucina 2 ( II . 2 i, quo Cs
ocurre CnanLIO SC inccct :ul celulas T CI)S' iCClulas 1'( ) sirgcncs, precis ;L para que SC aCtiscn la', celulas T( , \- CI IFN-,, que indu-
nO scnsihilizadas, IM-0 Cuandot cstas ultimo so: ntczclan corn una ce la CxprcsiOll CIc nt0lt'Cttla% (Tl 1, aunLCnta la actk - idad dc las
Cantidad mtn pcquCfla LiC celulas 1' (-1)T - o cstan sensibilizadas ('l'A, actin -a a Ion linliicitos granulosos grandcs t, cn presencia
prc\i:unentc dente a Tots antigenos prcscntcs en cl inicrtct f cs dc- dc T\Fj3 {linfotoxina ;h, icti\-a a Ios niacrutagos. (Notta : la mez-
cir, si procedcn dc animales que U lean rcchazado un injcrto ticl cla dc IFNy y T\t 13 sc dcnontinu antiguamcntC factor actit- a-
mismo tipo I, cste es destruid(t en un cot - to cspacio de tic tnpot. 1 :1 dotr do: Ios ntacroifagos [ MAF, del in0cs tuacrophnttc aitiratiiott
tratanticnto dc tots animales reccptorcs COIL antiCUCrPOS nLCtnct- lititorl . l
clctnales anti (1)4' (fp. _' .9) cotnfirnta la importancia dc las ce- Las linlitcinas i 1IA, ; L, 61 tambicn soil nccesLrias para la
lulas'l'fl en [as reacciones dc rccliazo . acti\ .LCioin do las Cclulas li, Clue da Ittgar a la tiLrmaci(in Lie anti
I .as celulas 111 son actitadas por CPA proccclcntcs do la me CucrI,oCs trCntc al injCrtO. ESIOS antiCUcrpos fijan el conLplcntcn-
duly ()sea, quo: cxprcsan met1eCUI,LS (I'H do CIaSC II . Las (:p:\ que tot v pr()\ocan Icsioncs cn cl cndtttcliot sascul .u- , (itnCIO Ittgar a
actisan Ios mccanismos de rcchaz() I,ucticn proceder del donan- hcmorra,ias, agr"acion intraLascular do las plaquctas, tcnointc
te o del receptor. Las que pr()CCden LICI donante se Cncuentran Cn Ios tromthoticos cn cl injcrto, lisis de las celulas del ntisnto li
cl inicrtct en litrma do lCnt OCitOS I~paSajcrOS- (celulas dendriticas hcracioin tic contponcmcs del complcmcnto con acti\idad intla
jntcrsticiales I, c induccn una actiucion -dircctu ., do las cclulas'l i t nratoria, cotncretamcnte (:3a v (:5a.
del receptor. Las clue proCCCIcn del receptor se cncucntran cii Icts Para LIuC sc prodtt/Cd cl rechazo no Cs prcciso clue so: ocasio-
ganglion lint:iticos lo.alCs capturan lots antigenos lilerados pow nc una agrcsion solve todas ] .is partCS del injcrto. I as dianas mss
cl injcrto, prcscnt,indoscl()S dcspucs a Ian Cclttlas TI I del receptor, scnsiblcs soil el ondo tclio USCUlar Lie I(ts pcq achos \ asps v LLs ie
que en csto caso son actiudas de titrma ", indirccta- . I .a actiucion lulus parcnquimatosas cspccializadas del ()rgano, como Ios tubu-
dil-CCta Cs un cstinurlo min ptlcntC para el rechazo que la s is que L" I - I n :dc', lots islotCS tie Langerlians del pancreas et los miocitos
kenos (Icnominadct indirccta . Por cllo, Ia suI)crti\cncia del in-
Papel que desempefian las celulas T en el rechazo de injertos Papel de las celulas pasajeras en la destruccion de los injertos
se-,-ana 0 semanas 3 y 4 semana 12 semana 12-+

inyeccion
timectomia de anticuerpos medula osea medula osea
de la cepa A de la ceps B
injerto cutaneo con

celulas pasajeras
procedentes de la
medula osea
injertos 100
cutaneos
supervivientes
(%) 2
(,primers instancia ,, : (<segunda instanciaw

10 20 30 RECHAZO LENTO RECHAZO RAPIDO
dias
Fig . 27 .9 . Se administraron anticuerpos monoclonales frente a Fig . 27 .10 .Se sometieron a irradiacion X ratones de la cepa A
CD4 y CD8 a ratones CBA timectomizados, para eliminar IXIA)l, y se reconstituyeron con celulas de medula osea
selectivamente las poblaciones de celulas TH y Tc, respectivamente . procedentes de ratones de las cepas A o B . Los injertos cutaneos
A continuacion se les injerto piel de ratones B10 .BR, que solamente de estos fueron aceptados por los ratones de la cepa A 11) . Se
difieren de ellos en algunos loci de histocompatibilidad implantaron en estos receptores injertos cutaneos de ratones de la
secundarios . Finalmente se comprobo la supervivencia de estos cepa B. Los animales cuyo primer trasplante procedia de un animal
injertos . Los injertos Ilevados a cabo en animales tratados con reconstituido con celulas de la cepa A rechazaron el injerto de piel
anticuerpos anti-CD4 sobrevivieron durante mss tiempo que los de la cepa B mss tarde que los de primer injerto procedente de
Ilevados a cabo en animales no tratados (control) o en animales ratones reconstituidos con celulas de la cepa B (2) . Esto implica
tratados con anticuerpos anti-CD8 . Esto demuestra la importancia que las celulas de medula osea de la cepa B, transferidas como
que tienen las celulas CD4 , (TH) en las reacciones de rechazo . pasajeras en el primer injerto, sensibilizan al receptor frente a los
(Segtin datos del pofesor H . Waldman y del Dr . S . Cobbold .) aloantigenos de la cepa B .
El IFN'y Inrede inducir la c\prcsiiin dc grtndcti cantidadcs de Clue obstrus en los s asos de peclueno calibre t prix in al injerto dc
molecular (I'll dc clasc I I ell [as celulas cndotclialcs, asi como la un riego .sanguinco adccuado I ;fR- 2,"'.13; ~ . ttntbien pag . 323) .
csprcsicin dc ntoleculas dc claw I N 11 en las celulas parcnquinta- Los rcchazos hiperagudos se pucdcn pretenir ntediante cl im-
tc>sas, yuc apenas suclcn cxprcsar moleculas dc estc tipo . Esta rc- plante de cirganos procedentes dc clonantcs compatibles con res-
gulacicin positiva dc la espresicin cle molecular CPH cn las celu- pccto al grupo AB() y ntediante la rcalizacioin do pruebas cruza-
las del injerto puCCIC potcnciar la rcspucsta dc rechazo, al yucdar clas, en las yuc se cctntprucba si el sucro Lie[ future receptor
cxpucstas en cl ntismo un nutt or nutncro dc molecular liana para contiene ;uuicuerpos citotdzicos trente a las celulas del clonante.
Ios anticuerpos V hu celulas actkadas . Como los scrcs huntanos poscen anticuerpos naturalcs i cs
T\Fjl c IFNy ttmbicn rcgulan posititamcntc la cxprcsicin dccir, producidos pretia y cspontincanicntc} frentc a las celulas
de nuOleculas dc adlaerencia cn cl endotclio vascular . Estas molc- dc aninttlcs dc otras espccics, los trasplantcs dc cirganos anima
culas son ncccsarias para Clue los ICnCOUtOS sanguineos se adhic- Ics a sores hnntdlIOS suclcn dar lugar a rcchazos hipcragudos . En
ran a las paredcs dc los taros, cont<r paso pretio para su migraciom la actualidad sc intcstigan acticanaentc posiblcs sistcmas para su-
ltacia Ios tcjidos a traces del cndotclio . pcttr cstc problems ; algunos dc las posibilidadcs sort climinar
los anticuerpos, suprimir la actiticlad clel complententor u obtc-
ncr ntediante ingcnieria genetics anint,tlcs donantcs cute tcjidos
CURSO TEMPORAL DEL RECHAZ0 scan nacnos sensibles a las reaccioncs dc rechazo hipcragudo .
La rapidcz con que se produce cl rechazo depcnde cn parte dc los Rechazo agudo. Este tipo dc rechazo se ntanificsta transcurri-
mecanismos ctcctorcs intplicaclos (fa. 2,'.12). drs unors dial o semanas dcsdc cl momcnto del trasplantc, v se
dcbc timclantentalmente a la actitacion Lie las celulas T, yuc a
Rechazo hipcragudo. F.ste tipo dc rechazo se produce con cotntinuacio ll clcsencadenan la actit acioin de ditersos ntecanisntos
grin rapidci err l"tcicntcs yuc PCrSCCSI pretiantcnte anticuerpos cfectores (- fqs. 2714-27101 . Si SC IICV;t a cabo un trasplantc con
frcntc al injrrtO, . I .c,s anticuerpos anti I ILA pucdcn apareccr dc un receptor Clue ha sido sensibilizado pretiatt)e[Jte frente a los
bidO a transtirsiones pret ias, a multiples embarazos o al rechazo antigenos del tejido injcrtad<t, se produce una reactit acicm de las
dc un trasplantc prcrio . Los ;utticuerpos frente al sistenta dc celulas T, yuc da lugar a una rcspucsta dc rechazo mcdiada
grupo sanguinco AB() tambien pucdcn pros ocar rcchazos hipcr- por celulas denontinada rcspucsta acelerada . Estas respuestas dc
agudos . Eatos anticuerpos prcsentcs pretianacnte fijan cl com rechazo aceleradas o dc -segunda instancia» soil especialmente
plentcnto, causandr~ Icsioncs cn cl rctestinticnto dc celulas cn- espectaculares cn cl cast dc Ics injertos dc pie], a . sc Iran dcno-
dotclialcs do Ios vasos sataguincos . Estas Icsioncs perntitcn la tugs ntinadoa , rcchazos de injerto blancos» ; en cllos cl injerto es re-
do celulas liyuidos c induces la agrcgacidn do las plaquctas, chazado antes dc yuc cicatrice {io. 2718) .
Curso temporal dal rechazo
Componentes inmunitarios dal rechazo Curso temporal de las reacciones de rechazo
tiempo
tipo de rechazo cause
necesario
hiperagudo Ab frente a celulas den dwnante

rninutos-horns
preexistentes y complemento
reactivacion de celulas T
acelerado dias
sensibilizadas previamente
activacion primaria de las

agudo dies-semanas
celulas T
causes poco claras :
anticuerpos,
cronico mesas-anos inmunocomplejos, reacciones
celulares lentas, recidiva de la
enfermedad original
Fig. 27 .12. La evolution temporal de las lesiones en un injerto

proporciona mucha information acerca de los mecanismos de
rechazo implicados . La presencia previa de Ab o linfocitos
sensibilizados da lugar a rechazo rapido ; [as respuestas primarias
se asocian a reacciones mas lentas .
citotoxicidad citotoxicidad lesiones liticas, mediadores

mediada mediada por celulas obstruction inflamatorios
por celulas y dependiente de Ab vascular
efectos sobre el injerto
Fig. 27.11 . Las celulas TH son activadas por las CPA y secretan Fig. 27 .13. Aspecto histol6gico de un riven trasplantado
linfocinas . IL-2 e IFNy son precisas para la activacion de las tras una reacci6n de rechazo hiperagudo . Se observa una
celulas Tc ; IL-2, IL-4 e IL-5 intervienen en la activacion de grave necrosis de los capilares glomerulares asociada a una
las celulas B; la mezcla de TNFII (linfotoxina) e IFN,'/ constituye el hemorragia interstitial masiva . Este proceso necrotico va precedido
factor activador de los macrofagos (MAR . Todas estas celulas de una intense infiltration de polimorfonucleares qua se produce
intervienen en el rechazo de los injertos por medio de antes de que transcurra una hora desde el momento de
mecanismos inmunitarios celulares y humorales o a traves de revascularizacion dal injerto. La fotografia de la figura se obtuvo 24-
reacciones inmunitarias inespecificas. 48 horas despues dal trasplante . Tincion hematoxilinaleosina, -200 .
Fig. 27 .14. Secciones de piel de un

rat6n de una ceps A correspondientes
a piel normal (1) y a un aloinjerto 5
dies despues (2) y 12 dias despues (3)
dal trasplante a un rat6n huesped de
una cape CBA as la ceps dal rat6n
qua recibe el injerto . A los 5 dias se
observa una considerable infiltration de
celulas mononucleares dal huesped en la
region dal aloinjerto 11). A los 12 dias el
epitelio ha sido destruido totalmente y se
comienza a desprender la dermis, que
para entonces carece ya de celulas; las
celulas infiltradas dal huesped hen sido
destruidas por anoxia, pero todavia existe
transito celular activo en la base dal
injerto, entre la dermis y el paniculo
carnoso. (Por gentileza dal profesor
L. Brent .)
Rechazo cronico . Id recha/() dc I()s injcrtrrs pucdc scr ttn pr'o- lair la prolitcntci6n tic] mirsculrr lisp slur cmivra dcsdc la pared
ccm) Icntrr r no manitcstarsc hasty mcscs o anos dcspucs tras tic] sascular \ pctr cl depcisite> de l,ntteinas do la m;ttriz \ la fibrosis
trasplantc ; su momcnto dc aparici(ln dclien(1c dc la disparidad interstitial ftormacirin do tcjido cicatrizal en tr~dr~ el injcrtrtl .
genctica esistente cntrc donante v receptor \, de I()s tratamlentoS Fstos procesos son contrctlacirts lxn - dis'crsrrs fattl)ITS Lie Cl- cci-
inflit]nosuprcsores instaurados . Fn cstc rechazo Las parcdcs dc micntu, conut TGF13, libcrados conao consecucncia do hts Icsio
los vasos sanguincos tic] injerto sc cngrosan s' tcrntin ;in ()bstru lies innmnitarias o do otro tipo dcl injerto 1:` . Jig. 27.17 . l, :i se-
ccndcnc . Este tipo dc rechazo sc llama rechazo cr()nico \ pucdc mi\ida do un trasplantc renal cs de sr')lo ' 8 ltnrrs no ha
dCI)Cl-SC a ditcrcntcs rausas, contra t una rcaccir'm dc reels/() do mcjor:ulo ell IOS irltillMs 10 anos a Pesar do la intrr,ducci(')ll de la
t tja intcnsid :ul mediada por celulas () al dcl)r'tsito do anticucrpos ciclosporina A para controlar cl rechazo agudo, Itt que indica
0 inntunOccntthlcjtts srtbl-C CI tcjid() injertadrt, quo: puekicn hnt- la nccesictad imPcriosa de clionttrar nuc%()s firmacos inmtmosu-
socar lesioncs o acti\.ir a las celulas cndrrtclialcs yuc rCtubr'Cn CI presurcs para contrttlar el rechazo.
\'aso, desencadcnando respuestas tic rcparacion inadccuadas. l,os injertots tambicn pucden rcsultar danado, poll- rccidi
Las caractcristicas tirndantcntalcs del rcclrvo cronico soil la gas do la cnfcrmcdad yuc hizo prcciso cl trasplantc original-
obliteracie'tn lumimtl hluyuco do 1 .1s lucc, \usculares del injen() mcntc .
_ m,3 I
Jw- Pa. - ii,
Fig . 27 .15 . Aspecto histologico de un rifion trasplantado

tras una reacci6n de rechazo agudo (I) . ACUMUlaclon cle Fig. 27 .16 . Aspecto histologico de un rinbn trasplantado
pequenos linfocitos y otras celulas en la region interstitial del tras una reaction de rechazo agudo (11) . El torte de la izquierda
injerto. Esta infiltration ill es caracteristica del rechazo agudo, y se ftincion HIE/ perterteCe a un rinon que ha experimentado un
produce antes de que aparezcan los signos clinicos del mismo. rechazo agudo y en el que hay obstruction vascular (O); el de la
(G = glomerulo .) Tincion HIE, .200 . derecha (tincion de Van Gieson) corresponde a la fase final de este
proceso. (G = glomerulo .) " 140 .
Mecanismos inmunologicos del rechazo cronico del trasplante
ataque viraUinmunitario respuesta a las lesiones
anticuerpos obliteration de la luz
Fig. 27 .17 . La activation endotelial por

una respuesta inmunitaria o ataque viral
estimula la liberation de varios factores de
crecimiento, de los que destaca el TGFj3,
que causa fibrosis del injerto y contribuye a
la aterosclerosis . Se produce obliteration de
los varos que irrigan el injerto cuando las
celulas musculares lisas de la intima migran
hacia la pared vascular, donde proliferan y
depositan componentes de la matriz . La
perdida progresiva del riego vascular de los
tejidos injertados precipita la fibrosis, to que
se traduce en una perdida lenta de la
funcion del injerto.
Prevencjon de los rechazos
PREVENCION DE LOS RECHAZOS llcrciccncia do Ios cSrg :uu~s injcrtados cuandot Cl donante s- cl rc-
cclltor Posccn Ios ntisntos antigcnos (:PH do class II, especi :tl-
Las reacciones de rechazo se pueden reducir al ntcntc ell to conccrnicntc al locus I I LA DR I; -jip. 2,-".20), t, a quc
mini analizando previamente la compatibilidad cstos son los quc actkan directamcnte las cclulas 'I H del receptor .
entre el donante y el receptor La lista oic anti,,CIus do class 1 i; H I . :1-A, H IA- 11 \_ HI .A-(' I t.
L'[t rc'chtin - % tilt d(ntantc'laic hrrscntan tiny ~~rmhatihilidad dc class 11 HI .A-DP, H1 .A-l)L y HLA-DR) quc sc conoccn cs
tal son iuogenicos, conio ocurrc, per cjcnlplo, sit cl case dc Itcr hastantc rxtcnsa C jil). 2721 i, .\ la probabilidad de quc dos indjs iduos
manos gemclos hontocigoticos . Silt embargo, esta situacio'nt Cs escogid(~s alcatoriamcntc coincidall en todos ellos Cs rcmoott.
poco trcCUCII(C, N en la grail nrasoria dc Ios cases cxistiran difc- I:urthicn SC pucdc utilizar la rcaccion dc mczcla dc lintocitos
rencias entire cl donante t- el receptor en Ios alltigCIMS do histo- 1 R\9L i para comprobar la cah:tcirl :ul dc rcsl)ucsta dc los linfi)ci-
compatihilidad j)rincipalcs o sccundarios. En la llractica stiloo cs tos del receptor trentc a Ios antigcm)s quc expresan las cclulas
1)osiblc estudiar la contpatihilidad dc Ios antigcnos principales del donante . .q ? -.221 . Las respucstas RN1I . dcbiles frente a las
/
CCPH, cs dccir, HI-A.Para ello sc pucdcn utilizar tccnicas sc-
; cclulas del donante cstan asociadas co>n una cxcclcntc supers i-
rol(lgicts 2:-.1y) cuvos resuliados sc pucdcn conolccr cn cl s - cncia del traslllantc . Sin embargo, 11 .11-.1 Ilcs :u - a callo la 1( .\11,
plazo dc pocas lu,ras, pcriodo~ duralltc Cl cttal CI (''rgano del do- son ncccsarios 4-5 dial, per to clue csta tecniia tto Iltiedc SCI- uti-
nante se comsersa rcfrigcrado. Recicntcmcntc sc h:tit dcsarroll :t- liz:tda casi nurtc.t en la practica, \a clue Ios oirganos dc dorttantes
do tecnicas dc tipificacion dc grail scnsibilidad y c\Actitud en las lallccido~s or diagnorsticados dc ntuerte cerebral nor PUCLIen ser
yuc SC utiliza la rcaccuin en cadcna do la poclintcras.1 i 1 1<'R, del in- conscrvaclos durantc mas dc 24-48 horas. Por Cl COt1tt :lriO, cuan-
glcs Polrmerase chain reaction) I s. cap. 2 0) 1 para detectar Ios ge- do sc va a Ilcva1- a cabo till trasl)lantc a Imrtir do tin donalltc t i\-o
nes HLA en Ios AI)\ del dollarttc s - dcl receptor . p . cj ., tin familiarl csta tccnica si clue cs aplicablc. La RAIL cs
I :a detcrminacion do todos Ios antigenos HLA conocidos es espccialmentc impotrt:uttc ell lo>s trasplantcs dc ntcdula (')sea, \a
practicamcntc intposiblc, Hero sc consigucn bucnas taws dc sit clue sirs c para comprobar si las cclulas de la mcdula ()sea del do~-
Fig. 27 .18. La memoria inmunitaria

interviene en el rechazo de los
injertos . Un aloinjerto de piel humana se
revasculariza totalmente a Ios 5 dias (1),
y las cclulas comienzan a dividirse, pero
transcurridos 12 dias (2) queda
completamente destruido. Un segundo
injerto procedente del mismo donante
(injerto de «segunda instancia))) no se
Ilega a revascularizar, y al septimo dia (3)
se encuentra totalmente destruido. Esto
indica quo la sensibilizaci6n tras el primer
injerto induce memoria inmunitaria.
Tipificaci6n tisular mediante serologia Supervivencia de trasplantes renales y compatibilidad HLA
supervi- 100 -
vencia Furotransplant Oxford
al ano 90
M)
80 --
~' C 70
60
50 -
40 '
azul tripan I 0 1
HLA-A y B HLA-DR
n6mero de incompatibilidades
Fig. 27 .19. La tipificaci6n tisular mediante tecnicas serol6gicas
se Ileva a cabo anadiendo tin antisuero con especificidad Fig. 27 .20. Resultados de dos estudios en los quo se
determinada (p . ej ., anti-HLA-B8), complemento y el colorante azul determinaron los porcentaies de supervivencia al ano de injertos
tripan a las cclulas problema situadas en los pocillos de una renales humanos procedentes de cadaveres. En el primero
microplaca . El azul tripan tine las cclulas muertas, to quo confirma (Eurotransplantl se determine la compatibilidad de los donantes
quo estas poseen el Ag (HLA-B8) . En la imagen derecha se con respecto a HLA-A y HLA-B (clase 1) . En el segundo (Oxford) se
observan cclulas muertas tenidas con azul tripan (color oscuro). determinaron los Ag HLA-DR (clase II) .
Antigenos HLA detectables serologicamente mate son capaccs dc responder a los antigenos del receptor y
pro\ocar una FA'II i\, pig. 3 ;6 ) .
clase I clase II Para evitar las reacciones de rechazo se puede

utilizar la inmunosupresion inespecifica
locus A B C DR DQ DP EXiStCll rich tipos do tr,uamirutcrs innrun(MuhrcsOrcs : icrs cspcci-
ticos dc antigcno v lox incspcoticr~s . L()s tr .ILdnIICntOS inmuno-
1 5 w50 w1 1 w1 w1 supresores inespeciticos ticncn poi objeto rcducir la acti\idad
2 7 51 w2 2 w2 w2 global del sistcma inmunitario frcnte a cualquicr estinurlo anti-
3 8 w52 w3 3 w3 w3 genico . Estos trattmicntos ticncn el incom-enicntc dc clue indu-
9 12 w53 w4 4 w4 w4
cen una gran susceptibilidad ti-cntc a las inteccioncs en los re-
10 13 w54 w5 5 w5 w5
11 ccptores de los trasplantcs . Por cjcmplo, una dosis alta dc
14 w55 w6 w6 w6 w6
w19 15 w56 w7 7 w7 radiaci6n \ csita los rechazos, pero al mismo ticntpo prosoca
23 16 w57 w8 w8 w8 nurcltos etectos nocisos v suprime la inn1unidad antimicrohiana .
24 17 w58 w9 w9 w9 La mayoria dc los tratamicntos inespecificos clue se: utilizan en la
25 18 w59 w10 w10 actualidad son sclcctiscn pane cl sistcma innTtrnitario o son utili-
antigenos
26 21 w60 w11 w11 zados dc tal forma clue prcscntan una cicrta sclcctiviclad . El tra-
28 w22 w61 w12 tamicnto ideal scria aquel clue inactivase 6nicantentc los clones dc
29 27 w62 w13 linfocitos especiticos de Icn antigenos del donantc, sin ifectar a los
30 35 w63 w14
demas clones, dc tal forma clue cl pacicnte no padeciera infec-
31 37 w64 w15
cioncs ni ctectos secundarios. Este tipo de illmunosuprcsi()n es-
32 38 w65 w16
w33 39 w67 w17 pecifica sigue sicndo cl -Santo Grial» dc la inntunobiologia dc los
w34 40 w70 w18 trasplantes, v sera anali-zada Inns lLiClantC {v. pig
. 364) .
w36 w41 w71 w52 Los ties agentes jnespecificos mas utilizados en la actualidad
w43 w42 w72 w53 en la practica clinic- son los estcroidcs, la ciclosporina y la aza-
w66 44 w73 tioprina {fq. ?;7.231 .
w68 45 w75 Los estcroidcs poscen propiedadcs antiinfanatorias y supri-
w69 w46 w76 men la uctisidad dc los macrcifagos, interficrcn en el tiuuiona-
w74 w47 w4
miento dc las CPA v reducen la expresion dc iiltigcjios (TH .
w48 w6
Ademas, los estcroidcs contrarrcstan machos dc Icn efectos clue
49
ejercc cl IFNIy sohre los ntacr6fagos y los tejidos injcrtados .
Fig. 27 .21 . Se conocen aproximadamente 80 moleculas La ciclosporina CS un macr6lido ohtenido a partir de un lion-
diferentes de clase I (HLA-A, B y CI y mcs de 35 moleculas go clue vive en cl suelo, 'v poscc propiedadcs inmunosrrpresoras
diversas de clase II (HLA-DP, DQ y DR) en los seres humanos. Las may potentcs c intcresantcs . Su ptincipal etecto CS la suprcsicin de
tecnicas de genetic- molecular clan lugar continuamente al
la procluccj6n dc lint*ocinas poi parte dc las cclulas TII, al intcr-
descubrimiento de nuevas variantes . Sin embargo, algunas de
estas nuevas variantes no pueden ser diferenciaclas ferir en la acti\acicin dc los genes quc codifican dichas linfocinas
serologicamente . v rcducir de forma direct- o indirccta la ezpresi()n de reccptores
de 11 .2 cn los linfocitos en proceso dc acti\aci6n . Se conocen
Tipificacion de tejidos : reaccion de mezcla de linfocitos Inmunosupresion farmacologica
celula problem- DR3.7 celula prohlerna DR4.7
ausencia de
reconocimiento " /,',' reconocimiento
transformacion ausencia
y proliferation de reaccion
I
Fig. 27 .22. En la reaccion de mezcla de linfocitos se incuban las

cclulas problema con cclulas «tipificadoras» de HLA conocido (en Fig. 27 .23 . Los agentes usados en la actualidad suprimen las
este caso DR4.4) . Las cclulas DR3.7 reconocen a la celula tipificadora respuestas de rechazo mediante la interferencia con pasos del
como extrana; esto se manifiesta en forma de transformacion y proceso. Los esteroides poseen propiedades antiinflamatorias y
proliferation de las cclulas problema (las cclulas tipificadoras son ejercen un efecto supresor sobre los macrofagos activados,
sometidas a un tratamiento previo para evitar clue proliferen como reducen la actividad de las CPA y reprimen la expresidn de
respuesta a las cclulas problema) . Por el contrario, las cclulas DR4.7, moleculas CPH. La ciclosporina interfiere con la producci6n de
clue poscen el mismo antigeno clue la celula tipificadora (DR4), no linfocinas . La azatioprina impide la proliferacian de las cclulas
reconocen a esta ultima y no clan lugar a reaccion alguna . activadas.
Prevention de los rechazos
otros ntacr6lidos quc tatrthien poscen propicdadcs inntttnctsu- grander dcxis yuc aumcntan cl riesgct do ciuc aparczcan cfcitcn
prcsoras, comet FK506 v la rapamicina . FK500 suprintc la pro- tcisiios . Cuando sc utilizan asociadcts cntrc si aititan dc ternrt
ducci6n dc linfocinas pctr parte de las Celulas 'I'H meciiante nte- sinergica, ya quc each uno dc diets hlctyuea un }nisei ditcrcntc dc
canisntos parccidos a los dc la ciclosporina . La rapamicina la misma via inmuniraria . 1W csta titrma la dctsis aciministrada dc
intcrficrr coil la tea intracclular do transmisi6n dc scfmics procc iada unet dc Icts agcntcs cs ntrnctr v sc reduce: al mininut la I,rct-
cicntes del receptor dc [L-2, por to yuc intpide que esta citocina hahilidad dc yuc se prctduzcan efectos secundarios- Los resulta-
active a Icts linfocitos . En Ia /irttrra ?7.?4 se iontpara la cstrucrct- dex clinicos ctbtenidcx dcsdc la introciuicicin do Ia cicletspenina
r:t dc la ciclosporina, cl FK506 v la rapamicina . utn mtw bucncts lauscniia dc rcihuzo ell cl 35 90"â dc Icts tras-
Part yuc sc produzc1 una rcaccion dc rechau, es prcciso que planrcs do riticin, icrrazvn e higacict en cl plarct dc till moil . Sill
. cntitargo, dcbidct n Irx problemas rclaiictnadcts ion cl rcihazct
los fnli,citos sc dividan t clitcrcttcicn rapiciantcntc i;prolifcracion}.
La l/,ltietl,rina CS till tarnmco antiprcrlitcrativet coil una cstructu- creSnicrt v a iluc I ;t utiliaacilm dc t:irmacets a target l,lazet tcrmina
ra parecida a la de la 6 ntercaptopurina . Sc incorpora al Ah\ de p<tr prcxluiir cfcitcts advrrscts, la csprranz ;t dc villa media de un
las celulas en fast dc divisi6n c intpide yuc sigan prolitcrandct . injerto do riri<in CS de ?-8 ;riots . La introducciein dc mews tar
En la actualidad se im- cstigan nuevos farmacos antiproliterativos, ntaios ell CI tenure, I,ucdc mcjctrar csti: indiie dc supervivrniia .
wino los dcrivados del acido micotcniilico. En la actualidad SC encucntran cn fare do dcsarrctllct nurvcts
F.SCOS agcntcs pucden scr tatiles conto tratamicnto tinico, aun- :tgcntrs incspecitiicx tit:is selritivcts (-lirt. ?'.?,ij. Entrc riles sc cn-
que cuando se administran dc esta manera suclen set- iicccsai-ia ,, cuentran los untiuteti,cts monoilon,tJcs fi-cntc a molecular dc la su
pcrfiiic dc Icx lintitritcx, cspccialnxntr C1)3, <il)4 v (I1)ti ; ram-
hien SC puedr aprovcchar la prcscncia cn cstas slulas c1cl receptor
dc IL-2 },ara climinarlas n p;tra inactivarlas sclcitivamcntc . Error
Macrolidos inmunosupresores de origen f6ngico
anticuerpos pucden it unidets a tirmaios citcttitsiiex para Amen
ciar sus cfcitcts . ()trn Posibilidad es unir una taeina :t 11 .-2 dc rat
ciclosporina
forma yuc Ias celulas en pruceso dc activ:tcicin cctnut rcspucsta a
Me Me los untigcnos del injerto, yuc posccn resptcn-cs dc IL-2, C,11)tLircil
Me Mi e
CI cctnjugado II .-2-tcwina v Scan drsn - uidas sclcitivantcntc.
N
0 HI. -1 - OH 0 Me La inmunosupresion especifica reduce la

Me Me --", `' r- Me intensidad de las respuestas frente al injerto sin
MeN
Me N H 0 _j` i Me que se produzca un aumento de la susceptibilidad
Me H 0 Me LO
frente a las infecciones
1 N if N - Me N . .- II . N _
1 .1 sistema inmunitaric, csta rc~"ulade perr divers(),, meianisnuts
Me
H dc rctrctalimcnttcirnt yuc irrntrolan la nragntntd, cl ttpo v la cs-
0 Me O Me
pcufiudad dc las rispuistas innnmirtrias j v. ca}, . 13), En dcter-
Me Me Me Me 'I
~ minadets ntetdelos evperimenrales cs posihlc m:utipular error me
ianismos dc rcrroalimcntaiion para ptrvcnir el rechazo de
Me
FK506 trasplantcs. Esto SC pucdc ccmscguir mediante trcs proiedimicn
tcts ditcrcntcs : la induccicin dc tctlcr ;utiia ell cl mctmcntct dcl na-
cimicntct, la pcxrniiacic'm aitiva v la pcttcnciaciein p;tsiva .
Me
Posibilidades de inmunosupresion selectiva
OMe agents diana
L- Me suero antilinfocitico
antisuero ISALI todos los linfocitos
0 OH heterblogo/
globulina antitimocitica selectivo para las
Me OMe Me Me anticuerpos celulas T
IGATI
rapamicina anti-CD3 celulas T maduras

anticuerpos
MeO 13 12-11 Me anti-CD4 celulas TH
monoclonales
anti-CD25 0L-2R) celulas T activadas
MeO 14_ 10 - 0
(15 conjugados anti-CD5 union a cads- celulas T activadas
Me 16I H
anticuerpo-toxina na A de toxina del ricino ICD5'1
'17
18 ` 19--Me conjugados IL-2 unida a la toxina celulas T activadas
linfoctoa-toxina difterica (que expresan IL-2R)
-1 --
20 _21 . 0
_`-0
OH 0 DAF,'MCP CD59
22 . efectos del
- 25 27 . - 29 30 3 t OMe molecular transfectado en celulas
24- _-- 26 complemento a traves
x 23 j- 28 in activadoras del del donante
de las vias clasica y
complemento (especialmente en los
Me Me 33 - - OR xenoinjertos)
alternativa
'33-
Fig. 27.24. Los macrolidos inmunosupresores de origen ftingico Fig. 27 .25. Los anticuerpos y las linfocinas pucden set dirigidos
(ciclosporina, FK506 y rapamicina) presentan estructuras bastante hacia las celulas del sistema inmunitario. Por el contrario, los
diferentes entre si y ejercen diversos efectos snore los linfocitos ; la farmacos pucden provocar efectos nocivos en tejidos no linfoides,
ciclosporina y FK506 interfieren en la produc :cion de linfocinas, como, por ejemplo, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad . La eficacia
mientras quc la rapamicina inhibe la via de transmision de senates de los agentes bioldgicos se pucdc potenciar mediante su union a
quc activa el receptor de IL-2 (IL-2R). farmacos o toxinas.
La exposicion a antigenos del donante en el momento induce UrTt I,r4irnda I()ICrarlCla . Sin Cntbarg0, la IIA' CS cieniasi :t-
del nacimiento induce la ausencia de respuestas doo hcliercosa CUmo I,ara sex utilizada en la I,r :ictiia clinica . 1 lace as
de los animales frente a los trasplantes alg(rn fcnipo yuo Lts MULLS 1 circulantos cic los rccehtores de tras-
1711, ci rnunuIuo) cn yuc naiCn Ion rocciorres sus cclulas 1' maciurAN pl .tntcs tic coorazon sc clinainan dc tiirina rutinaria ntcdi.uitc sucro
Ann fit) Iran abandonado cl time al contrarioo de to que ()cone cn antilintiocjtjaa (SAL), obtcnicio mcdiantc la inmunizacioin dc ani
cl case dc los sores launr.uaos, cn yuc cstas cclulas Soil cxPol-tad.1% males con lintocitos Ininianos . Estas cchrlas I naaduras tanabicn sc
a la perifcria a las 1(a 20 scntutts dc gcstacicna l . Cuando sc ad- pticcicn climinar d : una forma ruuclao ntas scgura c igtralmcntc
ministra a cstos rocdorcs una lircntc Pcrsistcntc cic antigcno, cficaz coon anticucrpos naona0clcnalcs ospcciticors, utlliz .indosc ell la
Canto cclulas Viablcs Coon capacidad do crcciinictito o ilivcccioncs act ialiciad coon cstc fin anticucrpoos anti ('D3 .
rchotidas do antigcnoo, se interrunipe cl clesarrollo cic Ias cclu-
las T inaduras cspccificas do: cse antigcno . l'n cxperinicnto cl .isi- En los sexes humanos se puede inducir la ausencia de
coa consistr cn imcctar Milks do mcdula ()sea dc un r:ttont respuesta a los trasplantes mediante transfusiones de sangre
(A x 11 iF t a un ratoon rccicn nacido do la ccpa li . 1 Sc utilizan cc- I-:n algunoos casoos la c\hcosicioin hrc\i :t a los :uthgrnoos del donan-
lulas do Clonantcs iA x 13)1` 1 pare co,itar la rcaccion del injcrto A te horde prooloong ;u- Inuclaoo oo indelinidantonte la ,uhonitrncia
contra cl httespcd li ciue Sc proniuciria Si se utilizase un donante do loos injertos Ifq. 2-1263 . En principioo c%too no parece Iogico, )a
dc tipo A. I El inciculo do mcdula ()sea gencra cclulas que consti que cabria esPerar que ell cstos casos SC produjcse un rechazo
tut cn una tUCntc corrttinua do :uatjgcno . Cuando cl raton dc la ccpa aCCICradoo to hihcragtrdo . Este tcnonicno sc ha cicnonainado po-
11 alcanza la clad adulta, no o es capaz dc descncadcnar rcslnrcstas tCnCLaCloin activa do la suPcrvisencia del injcrto . La tia do: cxpco-
trentc a los antigenos A a los yuc tire cxpucsto durante cl periodo sicicin al antigcno cs importantc, probablcm :ntc pooryuc dc clla
neonatal, pox to yuc tolera los trasplantes cutancos o dc otros to: dopende cnACS scrap los tcjidos lintoides expucstos a dicho anti-
jidos procccicnics dc doonantcs A o i;A x B)F~ . En la /irtul-n ?-.R se geno . Nediante un ntodclo intirino de injcrto renal sc ha de-
nurcstran los mecanismoos yuc originan la tolerutcia neonatal, mostrado (Iuc una transtitsi6n dc sangre del donante adntinis-
yuc Iran silo cxplicados con mas dctallc ell cl capitulo 12 . trada pox tia intras-enosa al receptor una scniana antes del
Es posible yuc Ion antigenos activen selectisanicnte cictcrnai
nadas subpooblacioIICS de lintocitos . En la act ialidad so: crec clue
cxisten dos tipos principalcs do cclulas Ttl, (Icnominadas cclulas Potenciacidn inmunitaria de la supervivencia de injertos
Ti l l \' '1'112 (\-. cap . I I ; . Los ratooncs en loos yuc so laa inducido to-
Icrancia cn su nacinticntoo pucdcn prcscntar un dcticit do cclu- potenciacidn activa
Ias Ti I1 esl)ecificas del donante y tin aunicnto del nunacroo dc cc-
tratamiento previo de+ trasplante desde
Iulas TI12 cic csa ntisnaa csl)ccificidad . Las cclulas Ti I1 siniciizan el injerto
receptor con antigenos el donante al
ll \'~ c I1 .-2, V soil las cclulas 111 yuc SC nurcstran cn la ltn- del donante isangre) . receptor sobrevive
rct ?-.2.1 v yuc intcr\ iencn cn las reaccioncs do rechazo . for cl
coontrarioo, ]as cclulas 11 12 sintctizan otras lintiocinas, ioonaoo 11, 10
o cl factor inhibidoor dc la sintcsis dc citocinas del ingjcs n-
mkinc ~Ynthcsis inhibitm-a~ rhitor ;l, que interficrc en la sintcsis cic
citocinas par partc dc Ias cclulas 'I'll 1 . La prcwncia do una canti-
dad inenor dc cclulas 'Ill I \ de una cantidad rnaVOr do celuLas
TH2 cn loo ratoncs cn los gtrc so Ill indtrcido tolCl -allCia ell Cl nao-
nicnto del nacinaicntoo supoone un deslol .tzanricnto del cquilibrio
cntrc rechazo y accptaci6n, ta\ooreciendo esta (rltinta posibiliclad .
Esta forma do tolcrancia no consistc cxactanic ntc en unit :uudacioin
dc Ias rcspucstas, sino ell una modificacioin cic Ias naisnaa,. F's in potenciacidn pasiva
tcrcsantc cl laecho dc yuc cs posibic yuc la ciclosponna actiic prc-
fcrentcmcnic sabre Ias cclulas Ti 11, sin afcctar :t Ias TH2 . tratamiento previo del : trasplante desde:
receptor con Ab frente el injerto
I-inaltncnte, cl antigcno puede actjtar cclulas T suprcsoras el donante al sobrevive
a Ag del donante ~.' receptor
(cclulas Ts Y . Todasia no so: sabc hicn coal cs la idcntidad exacta
de cstas cclulas . Sin embargo, si yuc SC sabc quo: cunndo SC trans-
ficrcn cclulas T proccdcntcs de un animal tolcrantc ti- cntc a los
trasplantes de un donante A a otro animal, cste (iltirno idquicrc tr :msfusidn
tolcrancia frente a los injertos clue conticnm antigenos A . Este sanguinea
procedimiento se denomina transtcrcncia adoptisa dc supresi aa,
a . puede scr dcbido a los ctectcis do cclulas TI 1 o Ts . FXIStC una
Bran controscrsia ac:rca do Ias cclulas Ts sus naecanisnuas do ac-
cicon, pcro Ion cxpcrinacntos IIC\'adoos a caboo no o dcjan dada algu-
tLinmune
suero
na sabre su ozistonia . Son cclulas resistentos a I :a ciclosporina

pucdcn dcscnapcilar algtin papcl cn cl naccanisna,o dc acciion do
cstc firniaco innaunosuprcsor, asi coma inducir tolcrancia nac- Fig . 27 .26 . El tratamiento previo de los animales receptores
di,antc supresicon activa . con Ag del donante i .v . puede prolongar la supervivencia de un
aloinjerto . Este fen6meno se denomina potenciacidn activa de la
supervivencia del injerto, ya que para que se produzca es precisa
La situacion en los sexes humanos. En los sores latinianos no una respuesta activa pox parte del receptor (si se administra la
cs poosiblc inducir tolcctncia ell CI naonacnto del nacimiento dc la misma sangre pox una via diferente se puede producir un rapido
forma que SC ha dcschtoo . Sin embargo, si son posiblcs proccdi- rechazo .) Otra posibilidad es administrar Ab frente a Ag del
donante en el momento (lei trasplante, to que puede dar
nticntos coma la irradiation linfoide total l 1LT), en la quo
: cl n(t- lugar a una potenciacidn pasiva de la supervivencia del injerto .
ntcro dc linfocitos maduros se reduce drasticanicntc nicdiante irra- Tanto la potenciacidn activa coma la pasiva presentan
diacioon, nlieluris que Ia mcdula ()sea sc pro tege y qucda intacta : especificidad inmunitaria, ya que solo suprimen las respuestas
estc proccdimicnto puede dar lugar ell los indhiduos adultos a frente a un donante determinado ; la supervivencia de los
injertos procedentes de un tercer animal no relacionado no
una situaci()n parccida a la qtr : se produo: cn los rocclorcs rccien mejora .
nacidos . Dc hccho, la I I :1' scguida dc la exposicion a un atati~"cno
Prevencion de los rechazos
trasplantc renal induce una aceptacioin del injcrto a largo) plazo, Por cl contrariol, cl mecanisnlo tamhicn podria esar basado en
nlicntras yuc la adnlinistracioll Por t -ja suhcutanca do la misnla la induccioin tic la producciom dc -anticucrpo~s poltcnciadolrcs-
dosis dc sangrc induce un rechazo acclcrado . Este ctccto prc- capaccs dc impcdir cl rcconocimicnto dc los antmcnos cspcc iti
senta cspecilicidad innnlnitaria, por to quc cl don :uuc dc la san cos del dtmantc, bloqucando dc csa manes la rcaccion dc rc-
grc v cl del riiltin dcbcn cormpartir al nICIIOS algunos antigcnos- cluzo, o cspaccs dc cicstruir hrs ICl1000ItOS pasajcros altatncntc
El ctccto dc potcnciacitin actin-
.l se ha utilizado ell la practi- innlunogcnicos del injcrto . l'nmbicn sr puedcn turnlar anti
ra clinics administrando transtusioncs cspccificas del donantc cucrpos potcnciadorcs ficntc a los rcccl,torcs dc antigeno, quc
(TEI)) . Pot cjenIplo, cuandoo un padre \a :1 dollar un rinun .s sit Ilucdcn clinlinar las cclulas rcactisas del dtmantc o afcctar a la
hijo, cl receptor pucdc scr tratado con transtusioncs de sanerc prcscntacion dc antigcnol% dc tal Iilrnla quc, por cjensplo, dcs
del padre antes del trasplantc . I)csgraciadanlentc, apro\inlada- puts del traspl :uttC SC Cncucntrc fl%orccida la Ctitacio -In dc las ;c
nlCntc un 20",I~ dc los pacientes a los quc sc adlninjstran '111) dc- I it lds .l .I 12 \ 1's .
s:arrollan anticuCrPOa trentc a anti gcnos ciel donantc, por to quc Los .ulticucrpos puedcn ejerrcr 1111 efCCto de rctroalin1cnta-
cl trasplantc pic\- istol fiche set- mspendidol ante cl pcligrts dc rc ciom cn Itrs indjsiduos rcccptorcs cic un trasplantc . La imcccioin
chazo Ilipcragudtl . Sin embargo, la tasa dc cxitos dc los teas
plantcs Ilc\'ados a caho ell cl 80"6 rcstantc dc cstos pacientes cs del
95- I (HP-1 . Efecto de las transfusiones sanguineas sobre los trasplantes renales
El ctccto bcncticioso do la,, transtusioncs sanguincas Ilresi :lS
al trasplantc sc ha denolninado ctccto dc transtllsion sanguinca,
~ Sc ha ohscrcado tamhicn en pacientes quc 11 .111 rccillidts trans- supervivencia 100
fusioncs por otros nloti\ -os 1\, por tanto, alcatorias 1, Prohablc- del injerto
transfundidos
I°o) 80
nlentc Portluc en Chas 11 .111 sido cxllvCstOS casualnlente a antige-
no ,, contenidos en cl trasplantc f firz. 272 - ) . 1)c llecho, cl clecto 60
dc transfusion Sall"tllnca cS nlas acllsado cnanto Illa1'ol - sea CI Illl - 40 -- no transfundidos
mcro dc CI -dIlStUSiOlICS cic cstc tilul (Iuc 1l,\, rccil)ido Cl pacicntc,
ell los quc sc 20 -
1, duranic algin1 ticlnpo la nlal oria dc los ccntros
practican trasplantcs ado~ptarom la costunlbrc dc transtundir san 0
grc a Its candidatos a un trasplantc . Sin embargo, sicnlprc czis- 0 6 12 188 24 30
tcn los ricsgOs tic quc Cl pacicntc clslcdc scnsihilizadol V tic 1 .1 meses
transnlisioin tic] SI1)A, 1- laS nlcjorss en la di,ponlihilidad l. cn
Lt utiliz.1ciom dc Its i,,cntcs ill nunIO,ullrcson- C, IIan rclcgado cstc Fig. 27 .27.La supervivencia de los injertos renales es mayor en los
proccdimicluol al ohido . pacientes sometidos previamente a transfusiones (102 pacientes)
quc en aquellos que no hall recibido ninguna (71 pacientes) .
La potcnciacitin aCtiV,1 Csii'C una I'C' pursra 1ctna )lot lame
del receptor teas la im -ccciom dc antillcnos del donantc . NI n1c-
canislno podria cstar rclacionado con la inducciun dc ancrgia, I :I do anticucrpos frcntc a anti ;,cnos del donantc i potcnciacio'm pa-
acti\aciun sclectisa dc Ias cclulas 'I 112 o la icti\aciom dc las cc sn .s) en cl nnmlcluo del trasplantc do un rintin a una rata rcccl,-
ItILIS Ts inducida por la trdn,filsi(m sanguinca, colno ocurrc ell tora pucdc inducir la supcrskencia a largo plaza tie) injerto
cl cast dc la tolcrancia inducida dur ;ultc Cl pcriodo neonatal . (s . fin. 2--'o) .
~En que se diferencian las respuestas inducidas por La primera barrera frente a un xenotrasplante es la
la activacion directs de las cclulas T del receptor en presencia de anticuerpos preformados frente al
presencia de complejos peptido del donantc/CPH del donante . Si pudicramos evitar el rechazo hiperagudo
donante de las quc son inducidas indirectamente por de los organos de, por ejemplo, un cerdo
complejos peptido del donantc/CPH del receptor? trasplantados a humanos, to mss probable es quc se
generara una respuesta celular. ~En que se
La transfusion sanguinea previa a un trasplantc renal
diferenciarian los procesos de reconocimiento
aumenta el tiempo de supervivencia del tejido
xenogenico y alogcnico? .
injertado al evitar la respuesta inmunologica . Un
problems de esta tecnica es el desarrollo de ~Quc papel desempetia cads una de las vias
anticuerpos frente a las cclulas extranas de la inmunitarias directs e indirecta en las reacciones de
transfusion en algunos pacientes, to que dificulta la rechazo de injertos?
realizacion segura del trasplantc . ~Como se podria
~Que asociacion de farmacos, anticuerpos o
evitar la aparicion de Ab frente a Ag del donante?
antigenos cree quc seria mss eficaz para evitar el
" En el rechazo cronico parecen implicados rechazo de un trasplantc histoincompatible?
n)ecanismos efectores distintos a los que operan en
el rechazo agudo . ~Como se debe modificar el
tratamiento para evitar el rechazo cronico?
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Autoinmunidad y enfermedades
autoinmunitarias 28
/ Los mecanismos autoinmunitarios son la base de muchas / Algunas celulas B y T autorreactivas persisten en los
enfermedades, algunas de las cuales son especificas de un individuos normales y pueden ser seleccionadas por sus
organo determinado, mientras que otras son sistemicas . autoantigenos correspond ientes, dando lugar a respuestas
/ Las enfermedades autoinmunitarias se pueden solapar entre inmunitarias que desencadenan enfermedades autoinmunitarias .
si : un individuo puede padecer mas de una enfermedad / Los antigenos microbianos que presentan reacciones
especifica de organo o mas de una enfermedad sistemica . cruzadas y la regulation anomala de las citocinas pueden
/ Los factores geneticos, como el tipo de HLA, son muy provocar fenomenos autoinmunitarios .
importantes en las enfermedades autoinmunitarias, y es / Determinar auto-Ab es un metodo util para diagnosticar y, a
probable que cada enfermedad dependa de la presencia de veces, para pronosticar enfermedades autoinmunitarias .
varios factores de este tipo . / El tratamiento de las enfermedades especificas de organo
/ Se conocen aigunos de los mecanismos autoinmunitarios suele estar basado en el control metabolico.
que inducen reacciones patologicas en modelos animales de / El tratamiento de las enfermedades sistemicas suele consistir
autoinmunidad experimental o espontanea . en administrar farmacos anti inflamatorios e inmunosupresores.
/ Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer efectos / Los futuros tratamientos probablemente estaran dirigidos
patologicos directos. frente a las celulas T autorreactivas, que desempenan un papel
/ Los inmunocomplejos suelen estar relacionados con las esencial en estos procesos, y consistiran en antigenos o
enfermedades autoinmunitarias sistemicas . peptidos, anti-CD4 y, tal vez, vacunas de celulas T.
LA RELACION ENTRE AUTOINMUNIDAD TIPOS DE ENFERMEDADES

Y ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIAS
Los anticucrpos quc sc dctcctan cn la tiroiditis dc Hashimoto v
El sistcma inmunitario prcscnta una cnormc discrsidad N, como cn cl miscdcma primario rcaccionan czclusisamentc coil cl tiroi-
el repcrtorio dc especiticidades quc expresan las celulas l; y T se dcs, por to clue solo provocan JCSlonCS a ni%el local . Por el con
genera de torma alcatoria, pucdc incluir clcmcntos con espcci- trario, cl sucro do pacientes con enfermedades como cl lupus eri-
ficidad frcntc a detcrminados componcntcs propios . Por cllo, cl tcmatoso sistemico { LES i rcacciona con muchas dc los tcjidos del
organismo disponc do tlnos ntccarlismos (ie autotolcrancia quc organisnto (tal \ CZ con to(ios ) . Uno do Ios anticucrpos mas irtt-
Ic pcrmitcn ditcrcnciar Ios deterrninantes propios do los ajenos pctrtantcs que sc dctcctan cn cl LES cs cspccitico del nriclco cc
t cvitar asi la autorrcacti\idad {~. cap . 14 ) . Sin embargo, cual-
quicr mecanismo pucdc tallar cn un momcnto dado . Los mc-
canismos dc rcconocimicnto (1c to propio no constituNcn una
excepcion a csta rcgla, \ se can0CCn una scric dc enfermedades
dcbicias a fen(imcnos autoinmunitarios cn ]as clue sc produccn
cantidades masi\as do autoanticuerpos y celulas T autorreac-
tivas .
Una dc las prirncras cntcrmcda(ics cn las quc sc cstal,lcci()
una relation causal entre la production dc autoanticuerpos y un
proccso patologico cn un (irgano dctcrrninado cs la tiroiditis dc
Hashimoto . I .a tiroiditis cs una dc las cntermcdadcs autoinnnr-
nitarias mcjor cstudiada, v muchas de las cucstioncs quc sc abor-
daran cn cstc capitulo sc basan cn nucstro conocimicnto dc csta
cntermedad . Sc trata de una enlermcclad del tiroidcs clue es
especialnicntc prvvalcnte entre mujcres do mcdiana clod, v clue en
ocasioncs induce la aparicion dc bocio c hipotiroidismo . La glan-
dula sc encucntra infiltrada por celulas lintoidcs intlanratorias, en
algunas ocasioncs de torma rnuy intcnsa . Entrc cstas celulas prc-
dominan los fagocitos mononuclcarcs, los linfocitos y las celulas
plasmaticas, y cs frcCLICntC la prcsencia dc fbliculos linti)idcs sc-
cundarios IJia. ?,1',1 } . Tambicn cs ti -ccucntc obscrs ar fbliculos ti-
roideos en proccso dc regcncracion, al contrario que en CI mize-
dema primario, otra enfermedad inmunitaria dc caracteristicas Fig. 28.1 . Alteraciones histologicas an la tiroiditis de
Hashimoto. En la glandula tiroidea normal (1) las celulas
parecidas cn la que la glandula queda destruida casi totalnaente y foliculares o celulas epiteliales de los acinos (aec) delimitan el
sc atrofia . espacio coloidal (cs), en el que secretan tiroglobulina, que es
El sucro dc los pacientes con enfermedad de Hashimoto suc- degradada de acuerdo con las necesidades dando lugar a las
Ic contcncr anticucrpos frcntc a tiroglobulina . (atando Ios titulos hormonas tiroideas (cap = capilares repletos de eritrocitos) . En la
Son clcvados cstos anticuerpos sc pucdcn dctcctar mc(iiante glandula de los pacientes con enfermedad de Hashimoto (2) la
estructura normal se encuentra practicamente destruida, y existe
reacciones de aglutinacion y dc prccipitina . iMuchos pacientes una acumulacion de celulas invasoras lie), entre las que
tambien poseen anticuerpos dirigidos frentc a un antigeno cito- predominan los linfocitos, los macrofagos y las celulas
plasmdtico o microsomal clue tambien csta prescnte sobrc la su- plasmaticas . Se observa un foliculo linfoide secundario (sf) con su
pcrficic apical do las celulas cpitelialcs foliculares l.#,7. ?8.?), v quc correspondiente contro germinal (ge) rodeado de una capa de
linfocitos pequenos (m), y foliculos tiroideos en regeneration (rf) .
cn la actualidad sc sabc clue cs la pcroxidasa tiroidea, la enzima Tincion HIE, " 80 .
clue cataliza la adicion dc yodo a la tiroglobulina .
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
lular ifiq. 28.Z ;~ . Estas clots cntcrniccladcs sc cncucntran situadas cn

los cxtrcmos opucstcts del cspectro do ]as cntcrntctlacics autoin-
ntttnlTariaS (fie. 28 .J).
Los organos afectados coil ntas ILCCUCrtc la ell las cnfcrmcda-
ties autoinnntnitarias cspecifcas do organo son cl tiroides, las
gl andulas suprarrenales, el estointago y cl pancreas . Las enfcrntc-
dadcs citic no presentan esltccificidad tic cirgano, cntrc las que SC
cncucntran [as cltfernteclacics rcunr:iticas, SUCICI11 afcctar a la picl,
.
los rif oncs, las articulaciones t Icts rt1USCUIOS (fiq . ?b'.4).
Un individuo puede padecer mas

de una enfermedad autoinmunitaria
l 'n Itccho intcrcsantc cs tluc cn tada uno tic logs c~trcnton Jcl c~-
pcctro tic entcrnicciacics autojntntlnitarias se produccn coil Itttttlta
ticcucncia notables sctlaltanticntcts. Es frccuentc dctcctar anti
cucrpos antitiroiticos cn los pacientes tom anemia pci- niciosa, Clue
ltrcscntan atttoinmunidad ticntc a sus celulas gastricas, N la prc-
talcncia do enferntcdadcs tiroidcas autoinmunitarias en estos pa-
Fig. 28.2 . Autoanticuerpos antitiroideos. Se incubaron cientes CS supcrjcn - a la tic la potblaci(in normal . Dc la ntisnta tor-
secciones no fijadas de tiroides humano sano con suero de pacientes, nta, lots pacjcntcs coil tiroiditis autoinntunitaria presentan una alta
y a continuation con anticuerpos de conejo anti-Ig humane marcados prccalcncia do autoanticuerpos ticntc a Las celulas gasrricas, v al-
coil fluoresceina . Las celulas epiteliales de los acinos foliculares se gunos de cllos presentan signets clinicos do anemia hcrniciosa .
tinen en presencia de anticuerpos de pacientes con enfermedad de
Hashimoto, que reaccionan con el citoplasma celular pero no con el EI conjunto do trastornos reuntaticos agrupados cn cl otro
tin considerable solapa-
nticleo (1). Las secciones no fijadas retienen algo de coloide, per to cstrcnto del cspectro tainbicn inucstra
que la tiroglobulina presente en el espacio coloidal de los acinos micnto . I'on- cjcntpkr, en algunos easels tic LES sc obscrcan sig-
tambien se tine (2). Por el contrario, el Suero de on paciente con LES
nets tic artritis rcuntatojdc . En cstas cnicrmcdacics sc produce un
(derecha) contiene anticuerpos que solamente reaccionan con los
nucleos de las celulas epiteliales de los acinos, mientras que el dcpusito do inntunocontplcjos a niccl sistemico, csliccialmcnte
citoplasma no se tine (2). (Por gentileza del Sr. G. Swana.) en Ices riitotncs, ]as articulaciones V la picl, Clue da lugar a lesiones
El espectro de las enfermedades autoinmunitarias Los dos tipos de enfermedad autoinmunitaria
especifica de 6rgano no especifica de 6rgano

especificas de organo tiroiditis de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
anemia perniciosa
tiroides
gastritis atrofica autoinmunitaria tiroiditis
enfermedad de Addison de Hashimoto
menopausia premature (algunos casos) mixedema primario
diabetes mellitus insulinodependiente tirotoxicosis
sindrome del hombre rigido
sindrome de Goodpasture
miastenia grave
estomago
infertilidad masculine (algunos casos) anemia perniciosa ~i
penfigo vulgar rindn
penfigoide glAndulas i! LES
oftalmia simpitica suprarrenales ( +'
uveitis facogdnica enfermedad de
esclerosis multiple (?) Addison ~' I
r+'
anemia hemolitica autoinmunitaria pancreas l I~
pcirpura trombocitopenica idiopatica diabetes mellitus
leucopenia idiop6tica insulinodependiente
cirrosis biliar primaria
articulaciones
hepatitis cronica active (sin HBsAg)
artritis reumatoide
cirrosis criptogenica (algunos casos)
colitis ulcerosa
sindrome de Sjogren
artritis reumatoide
dermatomiositis
escleroderma
enfermedad mixta del tejido conjuntivo
lupus eritematoso discoide
no especificas de organo lupus eritematoso sistemico (LES)
Fig. 28 .4 . Aunque las enfermedades que no presentan
especificidad de 6rgano suelen provocar s(ntomas en la piel, las
Fig. 28 .3 . Las enfermedades autoinmunitarias se pueden dividir
articulaciones, los rinones y los musculos, en algunas de ellas
en especificas y no especificas de tin cirgano . En las primeras, los
resultan afectados en mayor medida determinados organos, como,
Ag frente a los que va dirigida la respuesta inmunitaria aparecen
per ejemplo, el rinon en el lupus eritematoso sistemico (LES) o las
exclusivamente en un 6rgano determinado; en las otras se
articulaciones en la artritis reumatoide .
encuentran repartidos per todo el organismo.
Factores geneticos
discminatias . I)or cl contrario, cl solapainicnto chore cntcrmcda- Hay determinados haplotipos HLA
tics situadas en lots cxtrcntos opucstos tic] cspcctro cs bastantc que predisponen a la autoinmunidad
loco trccucntc Ihq. 2,1' . ;1 . .h iom tic tatt(trtS tnct~ :(~~ :~t I :t~ :it
t)tra III ud)a tic la 6111)11
:
L .os mcc :utismos innuutol) :ttolo'tgic()s que InLIucctt las ICS10 11CS tcnt1CdadC1 auto(inntunitarias Cs la tctttICtttla tic cstos trast(rr
cicpcndcn tic la posici6n tic la cnicrinctiad ticntro dcl cspcctro . ttoS a I)rcscntal-W asociados a tictcrntinados Itapl()tipos IILA
('uando cl antigcno csta Iocalizado cn tin (irgano cictcrntinad(o . NC girl . 2(`.'l . La artritis rctnnatoidc n() ntucstra ninguna asocia-
suclcn producir rcaccioncs tic hipcrscnsibilidad tic til)o II v nic Cl6tt coon los Itaplotipos tic loss loci 1 II .A-A ) B, I)cro s yuc csta
di :tdors por cclulas i\ -. caps . 24 \ 261 . I'or cl contrario, cn la asocldCIa ton una sccucncia tic nuclcotitios yuc aparccc cn DR I
.tuto)inmuniclad sistctnica cl dcpbsito do inrnunocomplcios pro- ~' cn ION subtip(tc I)6nciPAcs tic DR4 i, csta sccucncia c()difica los
)<tca proccsos inilamatorios mctliantc di)crsos mccanismos, cn- antinoacidos -0--4 tic la caticna 1)RI3 ; . Fsta sccucncia tambicn
trc los tluc sc cncuentran la actiuci(in tic] completttcnto V la acu- csti prcscntc cn las protcinas dcl shock tcrmic() dna) tic di)rrsos
nttilaci(5n tic tagocitos cap . 25 ) . bacilos \ cn la protcina gpI I(I tic VEB, Io yuc sugicrc yuc sc
puctic ituittcir aut()inntunidad mctliantc Ia,, rctcci(rttcs cruradas
cot cstos cpito>pos (\ . alas atiCIatttC',1 . Los cstudi(rs Iran dcni(n-
M FACTORES GENETICOS trado yuc las molcculas tic HLA DR que prcscntan csta sc-
cuencia se I,uedcn unir ton otra protcina del shock tcrmico bac
Las enfermedades autoinmunitarias rerun,, tlnaK, com ',it an :il(r ., 0 huntano, Itsl)i 3, yuc ticncn
pueden afectar a familias completas comp diana UILt9 protcinas cictcrtninadas tic los liso"Omas im-
\(t cahc dull, tic ]tic to algunas tamilias la incidcn :i,1 (ic mtt((iit- plicadas cn cl proccumicnto antigcnico . El haplotipo 118,1)10 sc
nnuutlatl cs anortnalmcntc clcrada, conto cicnxicstra cl cicmplo tic obser) ;t con especial ti -ecucncia en ] .is entcrntctia(ics csl)ccificas
la firfuva 28 .0. Esta acuntttlacion tic casos no cs tichitla a tactorcs tic oirgatto, aunyuc la tirotiditis tic Hashimoto sc sucle asociar
ambicntales, ,ino gcncticos, cortno sc ha comprobado cn estudios con (IDi . Tantbicn cs notable cl hccho tic yuc ION indi)iduos hc-
Ilccados a cabo cn gcniclos idcnticos ) . not iticnticos, t. coma tic- tcrocig(Iticos D()2/'8 prcscntan tut ricsgo clc(ado) tic ticsarrollar
nTttcstra la asotciaci(m cxistcntc cntrc la prcscncia tic atttttanti- diabetes mellitus insulinodcpcndicntc (dc tipo I) I . .liq . 28.
cucrpos antitiroidcos \- cicrtas anomalias dcl cromosonra X . list() sugicrc yuc cn cl dcsarr(tllo tic [as cntcrmctlatics autoin-
La autoinnutnidad tantfiar suck scr cspccifica do 6rgano . ntunitarias cstan intpfcados ciitcrsos tactorcs gcncticos : Itat , gc-
Adcmas tic una prcdisposiciom gcncral a I)roducir anticuerpos cs- ncs yuc I)rcdisponcn a Ios indiciduos a dcsarro llar cicrtas cntcr-
pccificos tic 6r;-ano, tambicn cstin impfcados otros iactorcs gc- tttctlatics, especificos o no esl)cciticas tic (irgano), nticnrras yuc
ncticos, yttc detcrntinan cual cs cl (irgano que rcsulta mas atcc- otros gents dctcrminan yuc antigeno o antigenos se )clan int-
t:tdo . No ha) yuc ob- iciar yuc ION tttniliarcs tic Ios pacictitcs coil plica(io% cn las misntas .
entcrtnedad tic Hashimoto o coil anemia I)crniciosa prcscntan I'ottas cstas Itil)()tcsis se han contirmado ntcdiantc mode-
una incidcncia )- un titulo tic atttoanticttcrpos antitiroidco s por los anintales tic autoinmuniciad, como se csplicara a conti-
cncima tic to normal, v tluc cn cl caso tic los tamfiarcs tic pa- nua :i()n .
cicntcs coil anemia perniciosa sc ot)scr) a cl mismo tcndmcno coil
rcspccto a Ios autoanticuct -pos Ircntc a las cclulas gastricas, to que
lithe, yuc tlentro) dc cstc grupo tic cntcrntctladcs autoinmttni-
tarias cspccificas tic (irgano czistcn tactorcs gcncticos yuc sclcc-
cionatt coma diana al cstontago .
Autoinmunidad en una familia
Solapamiento de los anticuerpos
anticuerpos anticuerpos
especificos de 6rgano no especificos de 6rgano
,,
60 (; 57 1 54 ` \48 46 1 ~4
anemia anemia gastritis anemia
perniciosa perniciosa atr6fica perniciosa
anticuerpos Ab frente a
lcelulas
~~j ambos
antitiroideos anticuerpos
gastricas
Fig . 28 .6 . En este arbol geneal6gico familiar se muestra la

incidencia de anomalias especificos de 6rgano que afectan al tiroides
y al est6mago . (Cuando se Ilevb a cabo el estudio el padre ya labia
fallecido, por to que no se pudo determinar clue Ab poseia .) Todos los
descendientes desarrollaron enfermedades autoinmunitarias
gastricas, mientras que la madre padecia mixedema primario . Desde
un punto de vista serol6gico se observ6 un sorprendente
Fig . 28 .5 . Muchos individuos producen simultaneamente solapamiento con la autoinmunidad frente al tiroides, aunque los
autoanticuerpos especificos de 6rgano dirigidos contra el tiroides y descendientes no presentaban signos de enfermedad tiroidea . La
el estomago, pero es raro que exista solapamiento con anticuerpos prevalencia de los auto-Ab result6 estar relacionada directamente con
que no presentan especificidad de 6rgano, como los que la edad Ilas edades que se indican son las del momento de detecci6n
reaccionan con el ADN y las nucleoproteinas . de los auto-Abl .
Asociaciones HLA en las enfermedades autoinmunitarias PATOGENESIS

1 .()s preriescn autOinnuulital-iOS suclen set' Patogenicos. (:uando
enfermedad sc dctcctan autoantiCUcrlxa, asociacios a trna Lictcrrninacla entcr-
de Addison n1eciatf cs posiblc quc :
(glandulas tic
suprarrenalesl " El proccso autoinnnrnitario SC .l Cl causantc I :as Icsioncs clue
aharcccu Cn la Cntcrn1CLlad .
" Los autoantiCUCrPos SC produzcan como respuesta a autoanti-
diabetes
mellitus genos libcrados C(lrno CUr1SCCUCnela tic las ICsioncs tisularcs quo:
insulino pr(rsoca la cntcrnlcdad.
dependiente " Esista algun factor quc protoquc al nlisnlo ticntpo la" Icsioncs
We tipo 1
v la autoinmunidad .
o juvenil)
En algunos ocasioncs sc Lictectan autoanticucrpos sccundarios a
1111 .1 IcsicSn ( la scgunda posibilidad nlcnCionada O . P(n- Cjenlplo,
artritis dcspues de un intarto tic miocardio sc pucLicn producir auto .1n-

reumatoide tiCUCrpos frcntc a antigcnos cardiacos . Sin embargo, I .1 libcraci611
tic autoantigenos dcbido a tr:urmatismos simples no suele dar lu
tic
gar a la producci(in autoautiCUCrpos . La masoria tic ]as Cnfer-
mcdacics rclacionadas con la atrt(>innlunidad suelc corrcspondcr al
1 2 3 4 5 6 7 14 16 18 20
primer grupo, cs dccir, a iqucl cn quc las ICSiOnCS son pros ocadas
riesgo relativo por cl proccso autoinmunitario .
Fig. 28 .7 . El riesgo relativo es una magnitud clue indica el peligro

clue corren los individuos portadores de un Ag HLA determinado de Ell papel patogeno de la autoinmunidad se puede
contraer la enfermedad con respecto a los clue carecen de dicho Ag . demostrar en modelos experimentales
Practicamente en codas las enfermedades autoinmunitarias clue se Ejemplos de autoinmunidad inducida
ban estudiado se ha encontrado alguna relation con alguna
L.a li,rnra nris d1rCCL1 LIC C(n»pr((h.ar si I :a Aut(tinn1rmidad (" l .1 I'm
especificidad HLA. El riesgo de desarrollar enfermedad de Addison
de los individuos con HLA-DR3 es mas elevado clue el de los clue sa tic llts ICSIOuCS (]Lie dpal-CCen ell una CntcrnICLI ;ui cs indUCir dcli-
poseen HLA-B8, to clue sugiere clue DR3 esta estrechamente ligado bcraciamcntc autoinmunidad ell un animal tic cxpcrinlcntaci('m y
al ((gen de susceptibilidad a la enfermedad), , o incluso clue se puede cornprobar si csto c(>nducc al ciesarrollo tic Icsioncs . I_a autoinmu-
tratar de dicho gen. En este caso no es extrano clue B8 presente un nidad lnrctic scr inducida en los aninlalcs do cxperinlcntaciim nit
riesgo relativo mayor de 1; se sabe clue suele asociarse con DR3
mas de to clue cabria esperar si la distribucibn fuese totalmente diantc la imcccilm conjunta do un autoantilleno (antiigeno propio i
aleatoria, fenomeno denominado desequilibrio de ligamiento . Tanto tic,ad%'ut :ultC C(rnIPICt(, Lie FrC11nd f\ . cap . 17 i, v sc ha dcmos-
DQ2 como DQ8 estan asociados con la diabetes mellitus de tipo 1, y tratio clue cste pr()ccdimicnt(r da Itrgar a la aparici611 tic cntcrnle-
cuando estos dos genes estan presentes simultaneamente (es decir,
dadcs cspccificas tic oruan(r. I'or cjcntplo, Lt imccciiin tic tiroglo-
en los heterocigotos DQ2/8) el riesgo de padecer la enfermedad es
muy elevado, to clue apoya la suposicion de multiples factores hulina pucdc inducir una cntcrn1CLiad intlanlatoria tic] tiroides,
tic
geneticos clue actuan de forma aditiva . La artritis reumatoide se rnientras quc I :a prwcina bdsica do la nlidina pucdc dar hrgar a
encuentra asociada a una secuencia pentamerica en DR1 y a tic
encetalorniclitis . En cl caso los aninralcs a los clue SC in\ccta ti-
determinados tipos de DR4, pero no a los alelos HLA-A ni HLA-B.
roglohulina no s()1o SC produccn autoanticticrtios antitiroidcos, sino
yuc Ia 91.indula cs im attida por cclulas n1on(muClcares y la estruc-
tic
tura los acinos yuccia dcstruida i hl . ?(1' .(1' ;x . Aunyuc csta res-
Pucsta no CS c.eact.unCntc igual a la obscn-ado ell la tiroiditis tic
Hashimoto, cl parccid() cntrc arnbas cnlcrnlcdadcs cs notable .
l .a CapdCidad para inducir cnfcrnicdadcs autoinnlunitarias cz
perinlcntalcs dcpendc Lie la cello de animal clue se utilicc . Por
ejenlpl(), se ha dernostrado yuc la suscclitihilidad Lie ]as ratas N ,
ratones frcntc a la encetalcnnielitis inducida por la protcina basi-
tic
ca tic nliclina dcpendc de un nurncro rcducido loci genicos,
tic tic
cntrc Ios Cualcs cl mis importante es cl las rnoleculas ('1'H
class 11 . Tarnhien CS posit)lc inducir cncetalomiclitis autoalcrgica
en ccpas suSCCptibICS mcdiantc la imrCCi(in tic cclulas T cspccifi-
tic tic
cas la proteina basica miclina. 1;stas Celulas T colaboradoras
tic
(Ti l) son ('l)4', y se Ita obscrlado clue 1 ;1 aparici6n la cntcr-
mcclad PuCLic scr cs itada mcdiantc el tratamicnto de los .aninlalcs
receptorCs con anticucrpos anti-CD4 justo antes del m(nlaento
prcs into do aparicibn do los sintomas ; cstos anticucrPos hloclucan
-
] .is intcraccioncs cntrc ]as CeI111as'I rl CD4 - v las nIOICCUlas (.PH
tic class 11 do [as cclulas prcscntad(lras de antigcnos (CPA)

(v cap. 10 j . Estos 11allazgcas dcnlucsrran la inlportancia quC tiencn
las CCILIIaN TI I autorrcacticas rcstringiclas por n1oleCUlas do class 11
Fig. 28 .8 . Aspecto histoldgico de la tiroiditis autoalergica tic
cn cl dcsarrollo estos trastornos, asi (:onto cl papel prcpondc-
experimental . En este torte de un animal al clue se habia rantc quC LiCSCnlpcna el CI'l l .
inyectado tiroglobulina (izquierda) hay destruction masiva de la
estructura folicular, apreciandose solamente algunos foliculos
intactos aislados (f) ademas de otros con signos iniciales de Ejemplos de autoinmunidad espontanea
destruction (br), una notable acumulacion de celulas inflamatorias I Js CnlcrnICdadcs aut((inntunitarru Csp(mt :inCas yuc SC produccn
mononucleares (inf) . A la derecha se muestra un torte de control, cn algun()s aninlalcs han permitid(~ c(nnprcnder mejor n111C1105
an el clue se observan los foliculos normales repletos de coloide.
aspcctos tic cstos proccsos . L 'n cjcmplo clasico cs la cepa tic po-
Tincion H/E, x200 .
Ilos obcsos ( ()S1 (ftq. ?9.91, yuC sc caractcri/a por la producci(in
tic
espontanca autoantiCtrerpos antitiroiticos y la dcstruCCi(in pro-
Patogenesis 37 1
grcsisa do la glandula dcbido a un protccso inllanaatorio cr(Snico . Tirotoxicosis. Sc conoccn djscrsas rnterntcdades cn ]as quc Ices
FI suero do cstos animales conticne autoanticucrpos trcntc a ti- aut((,uiticucrpoos Ircntc a receptores hornaonalcs puc(icn inducir
roglobulitra ijirt . 3 -.10 i . .Adcm as, aproximadamcntc cl I S"'. do los mismws etcctos quo: la hormona normal, dando lu ;1,ar a Ion
Ion sucros do cst(n aninaalcs rcaccionan coil celulas dcl cstomago corrcspondicntcs tratit()rn0S. 1 .1 tir()atxicotsis ILc la printcra cn-
i protentriculo i do pollos normalcs ell las prucbas do innlullo - tcrnacdacl cn quc SC (iCalostr'() la pre,cncia de cste tipot de anti-
tluorcscencia. Esta situacilan cs parecida ,a la do los pacicnics coil cucrpots ticnto a receptores ijrq. 3.x'.11 i . La tirotoxicosis neonatal
anemia pcrniciosa, yuc posccn anticucrpos capaccs de reaccio- ,e pucde considorar un CstUdlo( tic -transtcrencia pasit-a " natural,
nar ion CClulas parictalcs no~rntalcs do naannteros . cn cl yuc los anticucrpos IgG de una madre con tirotoxicosis atra-
La cntcrtnedad do la ccpa do pollos obesos sc parece a la en s iesan la placenta \. cjcrcen sus cfccton sohrc Cl fcto . Sc hall Lies
tcrmcclad tiroidca autoinmunitaria humana cn cuando a las lesion
nes quo SC produccn ell la glandula, la producci(in de :ulticuorpos
trcnte a dircrsos conaponcntcs del tiroidcs y cl solapalinicilto coil
la autoinmunidad gastrica . Por cllo, cs intcrcsantc cl lacclao do
quo: cuando sc altcra la situacion innunitaria de csto(s aninralos, Se
produccn ctcctos cspcctacularcs cn la CVolucioin de la crtfernu
Efectos de la bursectomia y la timectomia neonatal
dad. Por cjcmplo, si sc climina la hursa do Fahricio f lugar do ma-
sobre la tiroiditis de los pollos OS
duraciGn do las CClulas 131 porn ticnapo dcspucs do I a Cdosl()n dcl
hueVot, la grascdad do la tiroiditis Sc reduce considcrablctncntc, to
quc indica gtrc en la patogcncsis do la cntcrmcdad inters icncn las
gravedad
celulas 11, bicn mo(iiantc la produccion (ic anticucrpoas o conu~ cc
de la
lulls prcscntacloras do antigcnts para Ion linfocitos 1 patdgcnos. tiroiditis
Por cl contrariot, la climinacion del tinao ell cl naomcuto del naci- 3
micnto exaccrba la tiroiditis, lo quc sugicre yuc Cl tinao ojcrcc un
cicrto control sobrc la cntcrmcciad i:_liq. 38 .111) . Paradhjicamcntc, contro~
contro . j
la chtninaci('n total do la pohlaci('n do celulas '1 cn los animales
adultos nacciiantc la imcccioin do grandcs dosis cic SatCfo anti-
cclulas 1' do pollos inhibc tottalmentc la produccicin do anticucrpos
y los ctcctos Icsis os sobrc cl tiroidcs . Por tanto, se deduce yuc Lts
celulas I' desctnpcnan un papcl escncial en esta enfermedad conto
mc(iiadoras V rcluladoras do la misma.
bursectomizados timectomizados
Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer
efectos patogenicos directamente
Fig. 28 .10. La gravedad de la tiroiditis es funcidn de la infiltracion
Como Cs I(Sgico, la imcstigacioin dirccta (io la .atilc)III mtinidad hu linfocitaria . La bursectomia al nacimiento reduce la tiroiditis, to que
many prcscjndicndo do modclos animalcs orifgina ma\orcs dificul- sugiere que los Ab desempenan un papel importante en el proceso
tadcs cuando So: quicrcn Ile\ ar a cabo dctcrtninados cxhcrjmcntos . patogenetico . La extirpacion del timo al nacer exacerba la
enfermedad, to que indica que las celulas T supresoras (Ts) ejercen
Sin embargo, cxistcn machos d;ato~s quc indican yuc Ios autoanti-
un cierto control sobre la misma.
cucrpos dcscmpcnan un importantc papcl patoueneticot . A conti-
nuaci(in SC anahzan Ios cjcnaplos naas inaportantes ell cstc scnticio .
Autoinmunidad frente a receptores de superficie celular
anticuerpo frente
a los receptores de TSH
TSH
receptor
de TSH ,
celula tiroidea
Fig. 28 .9 . Cepa de pollos obesos (OS) . Los pollos de esta estimulo' estimulo
cepa padecen una tiroiditis autoinmunitaria espontanea parecida
a la enfermedad de Hashimoto. Son macho alas pequenos
(derechal clue los controles de la misma edad y muestran otros Fig. 28 .11 . Las celulas tiroideas son estimuladas pot la union
sintomas de hipotiroidismo, como hipersensibilidad al frio de la hormona estimulante del tiroides (TSH) a sus receptores
(plumas erizadas), anomalias cutaneas (plumas largas y sedosas), (izquierda) . Los anticuerpos frente a este receptor que se
dificultades para la reproduccion, depositos de grasa detectan en los pacientes con tirotoxicosis (enfermedad de
subcutaneos y abdominales lde ahi su denominacion), suero Graves o de Basedow) se Linen a el de la misma manera,
lipemico, etc. Estos sintomas pueden set prevenidos mediante la induciendo un estimulo parecido en las celulas tiroideas
administracidn temprana de tiroxina . (Por gentileza del profesor (derecha) y dando lugar, pot tanto, a la produccirin excesiva de
G. Wick .) hormonas tiroideas .
crito nuichos casos dc nitios nacido)s dc madrcs con tirotoxicosis bide . aMas adclanic sc iclcntifico cl tactor scrico yuc inhibc la al,-
cn los yuc se obsers a lupcractis id :txi tlrOIdCa, pci'o Cl problcnta sorci()n do la s itamina, yuc rcsulto scr tin anticuerpo trcntc al (ac-
desaparece espontancamcntc iu,utt1o Ios artticucrpo)s dc oorigen tor intrinseco . En la actualidad sc sabc yuc ]as cclulas plasniaticas
matcrno son catabolizados al cabo dc unas pocas scmanas . dc la ntucosa gastric .( do los pacicntes colt dncntia perniciosa sc-
crctan cstc anticucrpo hacia la luz cst(unacal if/. 28 .13) .
.q
Miastenia grave. Sc ha obscrsado till ti :nonicno parecidoo al
mcnoo)n,id() cn cl parrato anterior cn rclacioon colt Lis niadrcs Sindrome de Goodpasture . En cl sindromc do Gou)dpasture
(loo' padcten miastcnia,raw, consistente en yuc los anticucrpos sc dctcctan anticucrpss trcntc a la mcmbrana basal glonicrular
dente :t Icts rccclitorcs do acctilcolina atrasicsan la placenta c cjcr- yuc scat cap atcs dC unirsc al rillon in tiru 2i3) . I'ara dc-
ccn ,us ctcctos sobrc cl tcto, dando lugar a dcbilidad muscular niostrar yuc cstos anticucrpos puccicn prmocar etcctos p .ttolo-
transitoria cn cl rccicn nacido) . gicos sc Ilcs-o a cabo tin czpcrintento dc trautsferencia . Sc clMc-
ron los anticucrpos dcl ritiom do tin pacicntc quo habia tallccido
Otras enfermedades en que intervienen receptores. Atm- comet CUr1SCCLICtttla de csta entcrntcdad, c SC incectaront en pri
(iuc rs p()t(o frtturntc, cn algunas ocasiontcs sc 11,111 dctcctado mates ttls'OS antigcnos rcnalcs Iran suticicntcnictuc parccido)s
auto) .uttitucrp()s trcntc :t I()s rcccpt(n- CN dc 1 .1 illsulina y Ios rcccp- coin() pare que estos anticucrpos sc fijasen en la nicmbrana basal
torcs ji adrcncrgicos, cstoos ultimos cn relation con asnia broon glontcrular. Los mollos a los yue se imectaron los anticucrpos ta-
quial . tie PUCdcn producir dctcctos ncuronnuscularcs en stones Ilccicron m .is tardc Comoo coonsccucncia dc glomcrulonctiitis .
inVcctando Cl st[Cr0 dc los pacicntes con sindromc dc Eaton-
Lantbcrt, yuc contienc anticucrpos trcntc a los canalcs dc calcio Trastornos sanguineos. La anemia IICtttolitiC .t autoinnnutita-
presinapticos, mientras yuc en Cl sindronnc do Guillain-Barre sc ria \ la purpura tr(,mb()citopcnica idiopatica sc dchc a la sintcsis
rcconoccn autoantiatcrpos trcntc a los canalcs dc sodio . dc autoanticucrl ()s lrcntc a los critrocitos \- I .ts playuctas, rcs
pcctisantcntc . Id srndroonic primario por antitiostolipidoo sc carac-
Infertilidad masculine . Otro cicmplo dc cntcrrncdad autoin- tcriza por tcnomcnos trombocmbolicos rcpctidoos s',1bort()s s . sc
nrtmit :u-ia yue cs 1 .1 causal de una pequcita proporcio'm dc los ca- debt a la reacci6n dc autoanticuCrpos (tome a cardiolipina c la
sos de intcrtilidad masculine cs la prcscncia do anticucrpos trcn- gducoprotcina 1-02 .
tc a los cspcrniatozoidcs, yuc prosoca la aglutinacioon do cstas
cclulas contcnidas cn cl semen por sus cabczas o po)r sus colas Parece que los inmunocomplejos desempenan tin
1fri. 2(1.12) . papel patogenico en la autoinmunidad sistemica
En loos pacicntes c()n IES sc dctc~t .m iiti ;)urn,)c()mplcjo)s d(-
Anemia perniciosa . En csta cnfcrmcded till :urtoanticucrpo in) autc) .uttigWl1(, \ anticuCITo yuc sc dcp()sitan cn Ios rinoncs, I ;t
pidc la abs(wcioin norm,1I do \itamina B ._ . Esta sitaunina no sc ab- pid, las Jrticul :tti()11cs s' Cl pleso coro)i(ico) c induccn rctcciones de
sorllc dircctanicntc, silo yuc se dcbe asociar en primer lugar con hipcrsensibilidad dc tipo I I I comp ]as yuc sc hen descrito en cl ca-
una protein, dcnoniinada factor intrinseco ; cstc complejo sita- pituloo ? ;, . Los pacicntes con una dcticicincia genctica dc los pri-
mina-protein, si yue pucde atras esar la ntt[tosa intestinal . Ell ono)
do los prinicros cstudios dc transtcrcncia yuc SC 110,11-on a cabo SC
dcmostro yuc al administrar conjuntuncnte a till illdi\ iduo sang
sucro do tin pacicntc ton anemia perniciosa s' complcio (actor in-
trInsCCo - \itantltta B o _, la absorcion dc la \itamina yucc1aba inlti-
Anomalias de absorcion de B 12 en la anemia perniciosa
normal anemia perniciosa
dieta dieta
secretion por parte de

las cclulas parietales
secretion por parte de

las cclulas plasruaticas
vitamina B, 1 absorbida ausencia de absorcion
en el intestino de la vitamina B , Z
Fig . 28 .13 . Normalmente, la vitamina B,, de la dieta se absorbe

en el intestino delgado en forma de complejo con el factor
intrinseco (IF) quo sintetizan las cclulas parietales de la mucosa
gastric, . En la anemia perniciosa se sintetizan a nivel local
Fig . 28.12 . Aglutinacion de espermatozoides . La presencia autoanticuerpos especificos del factor intrinseco, quo se combinan
de autoanticuerpos frente a los espermatozoides pucde dar lugar a con el e impiden quo transporte la vitamina B,, .
una aglutinacion entre sus cabezas (1) o entre sus colas (2) .
Etiologia 37 3
meros componcntcs do la via del complcmcnto climinan mus Fcy, proceso quc SC \C tacilitado por la importautc dcticicncia
oral Ios innttm0COmPICjos, resultando cspecialmeste suSCCptibles de galactosa terminal en los oligo sacarido~s del Fc ligado al cx-
a desarrollar LES. trcmo N terminal . Esta glucotorma sin galactosa tic IgG presell-
En Cttanto a los anintalcs tic cxpcrintcntacion, los ratones Iii te en los connhlejOS pucde cxaccrbar las rcaccioncs inflamatorias
brides do Ias ccpas Nueva Zelanda negra ~ : NuCSa Zelanda blan mediantc las rcaccioncs con las protcinas ligadoras tic manosa
ca desarrollan espont ricamcnte I .ES merino, que se caracteriza v IN F.
POI - una ;-IomcrLllotlcfritis inducida por inmunocomplejos v la
prcscncia do ttttoanticuCrpas anti A1)\ . El Itccho do quc las nIC
didas CnCaminadas a suprimir la rCSI,uCSta innutnitaria ell estos ETIOLOGIA
animalcs f p. ej ., CI tratamicnto con anti-( :1)41 induces la tlcsa-
paricion tic la csferntctlad \ prolongan cl pcriOLIO tic supers i- Hay celulas B y T autorreactivas que persistent
\Cncia dcnntcstra la intcr\cncioin de mCCanjsntos atttojnnutttjta- incluso en los individuos normales
rios en la misma 28.1-1 ; . I'csc a Lt coomplejidad de loos ntccanisnuos dc ticlr-ioin ]tic indu-
I .as crosiones yue sc produccn en el hucso ~~ cl cartilago de cCn la all tooto~lerancia durantc cl proceso, tic desarrolloo tic los lin-
los pacicntcs con artritis rcumatoidc cstan mcdiadas por macr6- tocitos, cl organisnto conticne una Bran cantidad do lint6citos
fagos ~ . fibroblastos Cstjnutlatlos por citocinas tic Ia ., celulas T ac- potencialmcntc autorrcactitos . Este cs cl caso de ]as Celulas - P u
ti\adas por los innutnocontplcjos producidos en CI Curso do micas I tinxtCitos t title not son climinatias por AL,,till stibcomjunto
una intensa reaccioin inmunotloigiia ac ;xcitia en d scno del trjido~ do peptidots propios f epitopos propios Y . Norntalntcntc, las ( 1'A
sinovial . Los complejos sc pucoicn producir por la asociacioin tic timicas portadoras do till cpitopo propio pronuICSrn la SCICCCioill
los factorcs rcumatoitics tic tipo IgG cspecificos para Ios dominios nCgatna yuC da lugar a la ccstrucci6n do ] .is ciaulas T auto~rrc,tc-
tjsas . Sin embargo, cxistcs algunos epitopos cripticos propios
quc apareccn cn las (PA a concentraciones rclatisamcntc bajas,
poryuc no son proccsacios clicazmentc V ''o poorytic prcscntan
baja afiniclad por los surcos tic las moleculas ('I'I I, por to yuC
no soil capaccs tic induCir tolerancia cn las Cclulas T autorreacti
Supresidn de las enfermedades autoinmunitarias s'as ft1. 28.15) .
NZW NZB
(Nueva Zelanda blanco) (Nueva Zelanda negro)
Los epitopos cripticos propios no induces tolerancia en las eel . T
autoanticuerpos anti-ADN, glomerulonefritis autoantigeno

por inmunocomplejos timo
autoanticuerpos anti-ADN
seleccibn
negativa
- --T - T- de las celulas
1 :100 200 400 800 1 .600 3.200 autorreactivas', -
titulo medio
nitr6geno ureico en sangre
10 20 30 40 50 60
mg/dl
control D anti-CD4
celulas T celulas T
Fig. 28 .14. Los ratones de la cepa Nueva Zelanda negra tolerantes autorreactivas
desarrollan una anemia hemolitica autoinmunitaria espontanea .
Los hibridos entre estos ratones y los pertenecientes a la cepa
Fig. 28 .15. Los epitopos propios que aparecen a altas
Nueva Zelanda Blanca desarrollan autoanticuerpos anti-ADN y
concentraciones y asociados a moleculas CPH sobre las celulas CPA
glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, como los una vez procesados epitopos dominantes, y son potentes
pacientes con LES. La inmunosupresion mediante Ab estimulantes de la elimination o anergizacion de las celulas T
monoclonales frente al marcador CD4 de las celulas TH reduce autorreactivas en proceso de desarrollo, de tal manera que solo
considerablemente la gravedad de la glomerulonefritis y el titulo abandonan el timo las celulas T que presentan tolerancia frente a
de autoanticuerpos frente a ADN bicatenario a los 8 meses de estos epitopos . Los epitopos propios de concentraciones may bajas
edad, to que demuestra el importante papel que desempena el en la superficie de las CPA se denominan cripticos, ya que no son
sistema inmunitario en la etiologia de esta enfermedad . (Seg6n capaces de eliminar las correspondientes celulas T autorreactivas,
datos de D. Wofsy y cols ., J Exp Med, 1985 ;161 :378 .) que a continuacidn pueden formar parte del repertorio periferico de
celulas T adultas.
Muc11os autoanti ;`cnos inLIuccn la sintcsis do autoanticucrpos diabcticos no obcs(>s i \()I)), quo sin en conio modelo para la
en aninaales non-ntales cuand(( soil imectadors :tsociadoas a tin ad diabetes autoinnTtrnitaria humana . La dcstruccion quimica dc las
a on ante, to quc dcnnrestra la existcncia en la pohlacioin normal cclulas 11 laacc quo: disnainuta CI nurncro do anticucrpos p :utcrc :i-
do cclulas B autorrcactisas, do las quo: pucden icicntificarsr An[- ticos . El trat.urnicnto con A1)\asa de I()s rat((ncs coil lupus nlciora
nas (l' . cj ., trrnte :a la tiroglohulina I . Los indic iduos nornaalrs pot la cnfcrmcdad, posiblcnlentc al oicstruir Ios conaplojos innaunita-
SMl tanlbicn celulas T autoarrcactivas, conlo denurestra cl 1lecho rios potencialmcntc patogenicos .
CIc title CS posihle olucnct lincas do cclulas '1 con acticidad Las cclulas T son cscncialcs cn cl desarrollo do ]as entcrrncda
autoinnaunitaria nacdiantc la rstinntlacion LIc cclulas - I - circul :uatcs dcs autoinnntnitarias . La alta afinidad \ 13s nnrtaci(ntes sontaticas
normalcs con cl autoantigcno adccuado I p . cl ., protcina blsic1 quc caracterizan a los autoanticuerpos de clase IgG se general en
do michna} c I1= 2 . tin procrso en cl titre intercienen acticantrntr las celulas TH .
Mcdiante la utilizacioin dc modelos animalcs so: ha tiertaostrado la
La autoinmunidad es inducida por antigenos participacioin de las cclulas Ten las entcrmedades :uatoinnaunitarias
Suponicnd(~ quc caiman cclulas I> .uuo(rrc .1cticas- su prolifcracion \ . pigs . 7 1 i, pcro csto cs nays dificil dc dcmostrar cn cl caso
t . la production dc anticucrpos pxiria scr inducida por autoanti- tic las entcrnacdadrs hun1 :ut :ts . Sin cnthamo, se ban aislado clones do
gcnos o por otros sistenaas, como actis adorcs policlonalcs incsl)c- cclulas T cspccificas del tiroides a partir dc las glandular dc pa-
cificos o rcdes idiotipicas is, f16. 28 .1 .`, . La e.xistencia dc autoanti- cicntcs con tirotoxicosis, y los tratainicnios anti-( :1)-1 pucden to-
cucrpos do alta afinidad gcncrados nlcdiantc mutacioin sonaatica, ner cfcctos hcncticiosos en pacicntes con artritis reunaatoide
tin proccso quo : rocluicrc la prcscncia do cclulas T V autoanti;'cno, i;al igual yuc cn aninaalcs con cntcrntcdades autorinmtlnitarias ;
denule,tra clarantentc title las cclulas B soil actisad:ts por la pre- t . fir7 . _'8.141 . Acicmas, la asociaci6n cntrc las cntcrmcdades
scncia dc antigeno . Adernas cxisten autoanticucrpos ti-cntc a con- autoinnuuaitarias s . detcrminadon tit,os dc ( :l'H fa-. )iq. 28 . `) pro-
juntos complctors do antigenos, quc cstan fiarmadors pot' disersos hablcnacntr son dchidas a la tuncion quc dcscnapcft :ui las molc-
cpitopos unidos a la misma naolccula autodntigenica . \o cs ficil culas ( :pH en la prcscutacicin de antigenos a Ids celulas T .
inaaginar otro sistcrtta capaz do clay 1ugar a rcspurstas tic anticucr- En las entcrntedadrs especificas do oirgatto cxisten prucbas irre-
por sinltrltanc :as trcntc a ditcrcntcs cpitopos dc una misrna mole tirtablcs dc: quc ]as cclulas l' responder ti-ente a los antigenos pre-
cull quc no sea la prescncia del propio autoantivcno . Los ditc- sentes en Ios cirganos agrcdidos . Sin embargo, ell la autOinnuutid id
rcntcs componentes ntoloculares dc los organulos intracclularcs no cspccifica do organo so: sahc nun' poco accrca de cuales soil los
ip . ej ., los nuclcosornas o los , spliccosomas~" que apar'eccn en tiar- antigenos quo : rcconoccn Ids cclulas T . L'na posibilidad cs quo: ]as
naa dc ccsictilas sobrc la supcrficic dc las cclulas apoptoticasl o los cclulas T no detecten cl pcptido :uttigcnico coamencional f to que
antigenos rclacionados con tin mismo organo !p . rj ., la tiroglo- probablenaentc cs cicrto( cn las rcspurstas ti- cntc al Al)yl, silo
bulina \ la peroxidasa tiroidca) tunbien pucden day I11gu- a la pro- quc rcconozcan 1111 idioltil,o del anticuer-po I tin detcrminante anti-
duction dc autoanticucrpos en tin inditiduo, dc la rnisma mant- gcnico tic la region \' ctel anticucrpoY . hcsdc cstc punto dr vista,
ra quc 1,1s ag,tupaci(nlcs do .urtoantigcnos cicscritas antcriormcntc . cl LES, hen- cjcrnplo, scria una cnfcrmcdad <~iclio>tipica ,, , do acuer-
l .a prucha naffs dirrcta dc quc la autoinntunidad cs inducida dor con el modelo quo SC natrcstra cn Ia firlura ?8.1-. Ell rstc mo-
por antigenos surge dc los CSC11diOS Ilrs ados a cabo cn la cepa do del() se suPOnc quo: las celulas 11 produccn nornaalnicntc pcqucfias
porllos obesos quc, CUt11o SC lay indicado antcriormcntc, desarro- cantidades de autoanticucrpos mcdiante sus genes do: linca germi-
ILu1 cspontancanaentc una cnfcrmcdad til'OidCa tic naturalcza nal . ( :uando cstos anticucrpos tornran contplcjos con el autoanti-
autoinnaunitaria . ( :uando se cztirpa a cstos polkas cn cl motncn- grno, pucden set capturados por [as ('RA i incluidas las cclulas B i,
t(o del nacimiento la glindula tiroidca i la fircntc do autoantigcnol, y los componrntes del complejo, entry Ion que sr cncucntra cl idior
I((s aninralrs nmduran no Ilegan a sintetizar aut((anticuerpos an- tipo del anticucrpo, pucden scr prescntados a las cclulas T. A con-
titiroridcos (ful . 2(".16) . Adcnras, la cztirpacioin do la glindula tuna tinuacioin, las cclulas '1' csl,ccificas del idiotipo prcstarian su Cola-
\oz quc SC Ira dcsarr(tllado la entcrnardad tiroidca autoinnaunita- horacioin a las cclulas li pl-Oductoras tic dutoanticucrpo .
tia induce una notable disnainucion dc la concrntracio'an de auto-
anticucrpos antitiroiclros, gcncralmcntc hasty nicclcs indctccta- Los mecanismos quc controlan el desarrollo
hlcs . Sc lain rcalizado cspcrintcntos similarcs cn ccpas do ratoncs de la autoinmunidad pueden sec eludidos
de diversas maneras
La similitud molecular con antigenos microbianos
que presentan reacciones cruzadas puede estimular
Efectos de la tiroidectomia neonatal en los pollos obesos
a las celulas B y T autorreactivas
tratam . en ell \oarnlalrnente, I :as cclulas'l aurorrcactic -as cirgenrs quc rrconoccn
nacimiento Ions cpitopos a'ipticos prol,ios no SC cncucnn-:ut actit'adas, porquc
ninguno cl antigcno solo cs prcscntado a hajas conccntraciones por ]as
( :p:1 ~protcsionalcs ,, o porquc cs prrscmado por ('PA ~, no pro-
hemitiroidectomia lcsionales ,, , conto [as cclulas 1i de Ion islotes pancrcaticos o las ce-
lulas epitclialrs del tiroidcs, que carcccn LIr Iii y de otras mole-
tiroidectomia sham culas coestimtrlantcs . Sin embargo, la intccci(in con tin microbio
yuc ports antigenos capaccs LIo char lug:u- a reacciones cruzadas
con los cpitopos cripticos I ;cs dccir, coil cpitopos conauncsi in-
tiroidectomia ducir.i la presencia do una cantidad suficientc de peptidos proce-
sadors cn las (TA conlo para actisar [as cclulas I' autorrcactiaas
50 100 \ trgcnes . l ; na \ cz actiuclas, cstas cclulas T soil cipaccs de rcco
incidencia de anticuerpos frente a tiroglobulina (°o) noccr cl cpitopo propio en las (:p:1 no proicsionalcs a. dc rcac-
cionar coil el, puesto quc ca no es necesaria una sepal cocstinua-
Fig . 28 .16 . Como la extirpaci6n del tiroides en el momento del ] .title \ la atidcz por su liana es mayor debido a la regula66n
nacimiento impide el desarrollo de autoanticuerpos positiva dc las naolccttlas tie adlacrencia acccsorias ijiq. 28 .1(1') .
antitiroideos, parece quc el proceso autoinmunitario es Los antigenos quc prrscntan reacciones cruzadas, es decir,
induccdo por los autoantigenos presentes en la glindula tiroidea .
iSegun datos de L. C . P . Carvalho y cols ., J Exp Med 1982 ; quc posecn cpitopos de cclulas 11 igualcs a los dc cieternainadas
155:1255.) nao1cculas propias, tanlbien pucden anular la tolcrancia, pero mc-
diantc tin mecanisn1o difer'ente . MUCIMS cclulas 11 autOrrcactisas
Etiologia
no pueden scr antis alas porcluc cn las celulas '1 - (;1)-t - clue de- quilosante, s titre las proteillas del shtick terntico dc las bacterias
berian prestar su colaboracion sc ha inducido tolcrancia selecti- s 1)1(4, originando artritis rcumatoidc . ltccientcmcntr sc hall
samcntc, sa clue CStaS celulas '1' picrcicn su capacidad dc respucs- dcscrito cpitopos commies titre Ycrsinia cntcrocolitira s' cl do-
ta a conccntraciomcs Lie antigcno m;is bajas clue Ids CelUlaS B . Sill minio cztrtcclular del receptor dc 1-SH .
embargo, estas celUl;ts 11 quo carccen dc co~laboracitin sj clue puc-
dcn see estinnrladas Ni cl ;uttigcno clue prescnta I ;t reaction cru-
zada conticnc till epito~por transportador " <cxtranw~ frentc .11 clue
las cclulas'1 no hall adcluirido tolcrancia (_/iq . 38 .19) . El proccso
autoinmunit:trio puede persistir despucs de la elimination del an- La reactividad cruzada de los Ag induce la activation de las eel. TH autorreactivas
tigeno c\tratio, si [as celulas B activadas ccntran cl autoantigcno
sobrc sus reccptorcs dc supcrlicic y to prcscntan a celulas l' antigeno microbiano autoantigeno
a alta concentration a baja concentration
autorrvactiv as clue SUCICn cstar en rcposo, clue empicz :ui a proli-
ferar y se contportan como celulas '1' colaboradoras para la csti-
ntnlacjcin de nuccas celulas B.
Una entermcdad quc sc produce como consecucncia dc cs CPA
ten tenoimcnos de similitud molecular cs la fichrc rcum ;itica, en la _'«profesional»
clue sc dctcttan anritucrpos frentc a antigcnos prcscntas cn las
,ilv alas cardiacas . ESTos :uititucrpos aparCCcn tinas scmanas dcs-
pttes del proccso intcccioso ell una petlucna proportion dc los
pacientes coil inteccitmes estreptococicas taringcas . Los At, glu-
cidicos dc los estrcptococos prcscntan rvaccioncs cruzadas coil tut
antigcno dc las saly - ulas cardiacas, dc tal mantra clue I ;t intcccioill
puede anular la tolcrancia dc las celulas'1' frcntc a esic antigcno .
- amhicn puede csistir rc;tctis idad cruzada entrc H I.A-B27 Y de celula T virgen celula T activada
tcrminadas ccpas do Klchsit ,lla, dando lugar a la cspondilitis an- (baja afinidad) (alts afinidad)
Fig. 28 .18. La incapacidad de las celulas TH virgenes para

reconocer Ins auto-Ag en las celulas tisulares, ya sea por baja
concentration o por baja afinidad, se puede corregir en presencia
Modelo de colaboracion de las celulas T mediante el procesamiento de tin Ag microbiano clue de lugar a reacciones cruzadas con el
auto-Ag, bien debido a la elevada concentration del mismo o a su
de complejos intermoleculares en la induction de la autoinmunidad
mayor afinidad intrinseca ; para clue las celulas TH sean activadas
tambien es precisa la presencia de la molecula coestimulante 87
autoantigeno sobre la superficie de las CPA «profesionales» (1). Las celulas TH
activadas presentan a partir de ese momento alta afinidad, debido
autoanticuerpo a la expresion de moleculas accesorias (p. ej ., LFA-1 y CD2), y
natural ' como no precisan una serial coestimulante pueden reaccionar con
el auto-Ag presente en las CPA ((no profesionales,,, como las
celulas epiteliales de los diversos organos, y dar lugar a
enfermedades autoinmunitarias (2) .
_' ingestion captura
del complejo del complejo
,
Induction de autoinmunidad mediante Ag clue presentan reactividad cruzada
Ag extrano clue presents

procesamiento autoantigeno
reactiv . cruzada
y presentation
del idiotipo
colaboracion
especifica
del idiotipo
Fig. 28 .19. La celula B reconoce tin epitopo presente sobre el

Fig. 28 .17. Un inmunocomplejo formado por tin autoantigeno auto-Ag pero clue casualmente aparece tambien en tin Ag
(p . ei ., ADN) y tin autoanticuerpo natural (de la linea germinal) es extrano. Normalmente, la celula B presenta el auto-Ag pero no
capturado por una CPA, y los peptidos originados en el recibe ayuda de las celulas TH autorreactivas, clue hall sido
procesamiento del segmento idiotipico de anticuerpos (Id) son eliminadas funcionalmente . Cuando se produce la exposition a
presentados a las celulas TH . A continuation, las celulas B clue tin Ag extrano clue presents reactividad cruzada, las celulas B
expresan el autoanticuerpo (~patogeno)) pueden capturar el pueden presentar peptidos procedentes de esta molecula a las
complejo y recibir la ayuda de las celulas T tras presentar el Id celulas T no autorreactivas, con la consiguiente proliferation,
procesado a las celulas TH . diferenciacion y secretion de auto-Ab por parte de las
celulas B.
w Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
En algunos casos los antigenos extranos pueden nutlcculas ( :PI I dc claw II que Ias hair rccotnotcihles po)r parte dc
estinlular directamente a las celulas autorreactivas las cclulnS T (11)4' (celulas fH l constituvo cn to dia till h.1llazgo
()trot n1CCallisn)o 11Jra ootuiar la tot1Crdt1Cla tic IAN CClulas - Ill t1111V contcntado IJiq. 8 .?1) . En cstc sentitlo cs intcrcsantc cl hc-
;tutorcaCtitas Collsistc Cn la Cstimulacioin tiirccta tic la, CCIuLts oleo Chot de quc I :ts ccpas dc aninialcs quc tiendrn a dcsarrofar enter
toms auton-rcaCti\ -as 1101- In-17C drl 1,ro11iO antigcno o tic otro faC- mcdadcs autoinnnillitari .1s cxpresall moleculas ( :PH do class 11
ton- cstintulantc . Por cjcntplo, cl lipopolisacarido of cl virus tic con mas facilidad quo: las ccpas no susccptilllrs A scr estintulatias
I -.11sicin-Rarr estimulan dircct :ulW-ntc ;t la's CCIULIS 11, alguno n1CLhAntc I F\ ;,. Entrc rstas ccpas coil tCttolct1Cia a dcsarrollar Oro-
s
dc lo ; clones actitados pucde prodtlCir autotantiCUerpos, aunqur CCNoti atrtoillnxrrtitarios sc encucntran la rata tic 1,C\\ i (cnCCtalitIS
Cn ausenCia do Colahoraci(in p(tL I,ar'IC de Lts CCIttlas l - cl titttlo V autoinmunitaria c xperintental }, los pollos obestts i tiroiditis ) 1 las
la afinidad tic dichos anticucrpos not suclcn scr clcx,dos . rates U1 ; (quc desarrollan diabetes autoinmunitaria ) .
I .a afirmaci(m do yuc 1 .1 production dcscquilihrada dc citoci-
La autoinmunidad puede sec consecuencia de una nas 1,uctic IlrOVOCar fcn(imcnos autoinnuutitarios tanthien sc xc
regulacion defectuosa de las citocinas, de la expresion rcspahiada por cl hallaz ;~ot incspcratfo tic quC cl factor dc nccro -
inadecuada de moleculas CPH y de anomalias sis tunutral atentia la cntcrntcdad autoinmunitaria dc los stones
en los mecanismos de supresion hibridots \7,B\ZNV (tras la introduccirtn en lots misntos do tin
PJVC(:C Liuc l .ls anonttalias cn lots I)LOCCSON rr,;uldtiortcs tic la rrti tic transt,, cn ticl T\1 , i-
citotcin,ts t,tnthictt Pur&tt liar lugar a la acti\acion tic las celulas T .~tlenras tic 1 .1 «intiitcrencia- ante los epitopos cripticos pro -
;tutonrrdCticas. Fsta dfirntaciotn NC ha drmc)strado cxpcrillwntal piots, es posiblc quc cxistan otrots nlCCanisntos reguladorcs, cntre
ntcntc n1Cdiantr la introdUCCiull do tin transgen tic intCrtcrcSn .y los tluc Sc podrian cncontrar LIS celulas Ts, el efccto suprcsor de
( IFNyi Cn la, celulas [i tic ION, WOWS 11,u1crcatiCOS . ( ;uantio cstas Cc- algunas hormonal (p . cj ., ]as cstcroidcas ;I ~- citocinas (Como,
lulas cxprrsan cl transgen ;t la tnaxinta intcnsidad sc pl-OdUCC HIM rc- TGFfi), t . los prodUCtos tic los ntacrofagos (/ill. .'.R.22) . Los do:-
gulacioin po,itita tic los genes (:PI I dc class 11, lot quc da lugar a Lt tccto>s do Cualquicra dc cstots mcctnismo)s pucdcn auntentar la
ticstruCCi(in autoinmunitaria tic Ias celulas do los islotes (fir7 . ?8-(1') . susccptihilidad frcnte a las cntcrmcdadcs autctinntunitarias . Las
Esto not Cs Sint111cn1cntc cl resultado tic tin 11r0CCSo inflant.tt()rio alas tic retroalintcntacio>n entrc Its celulas I colahoradoras y los
indiscriminado c incspccificot gcncrado a ni\cI local por cl IF\;,, nt ;ttrOtagos a trascs dcl cjr Itil,otalam(rhipofisario rcsultan tic cs-
xa gtlC al trasplalltar islo tteS nOrm tics a otro cntplazamictuo ttnthicn pccial intcrcs, to quc los detictos cn tlitrrsts tunas tic has misntas
son rcchazatiOS, Ic) quC tirntttrsrra la cxistc ncia de autorrcactit idad Lictcrrninan ditcrsas crttcrntcciatics .tutoillntunitarias ; - liq. ?8.?;i .
tic laS celulas - P esj)CCificas tie Lts CelULtti I1 ;tttcrcaticas . Potr cjcntplct, Ion pacicntes corn artritis rcuntatotidc prcsenttn ill
La mcra expresion tic moleculas (IPH tic class II cn la supct. - tclcs hajos do corticosteroidrs circulantcs comparados corn los
ticic CClular n() Cs tin 0411111,110 sufiCirntr CUt1t() 11.11-, aCtilar las Cc- coattr(tlrs V, ticsl,ucs do I .1 Cirugia, auntyuc 1,rOd000n g,tatttics Call-
Ittl .ts I autorrcacticas \ir`;cncs, .1unquC I)urtlr scr una CondiCioin tidatlcs tic 11 .-1 r II .-6, tin tlctccto Cn Cl r1UCICO paratcntricular int-
nccesaria par, quC estas celulas SC Com irrt .ut cn dianas par, las cc pidc que auntente cl ni\cl dc A( -TI I \, cn cotnsecucncia, la pros
lulas T auton- rcactixas acti\adas, pox- I(t yuc CI LICSCUhrinticnto tic duccio ll tic corticostcroi(icx . Eos tantiliarrs aparententcnte sallos
quC la, Cclulas dc pacicntcs coil tirotoxicosis sintctizan actil antcntc tic ION 11adcntcs con I .ES prcscntan till ccfccto cn I .1 pr(xiuccion dc
celulas Ts inrsl)CCifiCas ILIuC tanthicn Ilrrsrntan ION, propios pa-
cicntcs ;S, lot quc sugierc yuc rstr LlCtcCtot Cs sul.ur,entr uno de los
Autoinmunidad por anomalias en la regulacion de citocinas ntliltiplrs tactorcs quC clan lugar a la aparicio)n dc IT.S . Es possible
quc 1,,11-a quc Sc 1lrodUZCa 1111 .1 rcsllucsta uttoillllltutitai-ia sea prc-
ciso yuc talk ttt:ls L1c tin C1Ctt1Cttto tic la rrd su11rcsotra, \ cn Ios pa-
cicntcs coil I.ES puctic quc SCa ttCCCSaria aticnris la 1lrcScncia dc
oral anoartalias cn las Cclulas T rcguladon- as cspccificas tic antigc-
no) of idiotipo). l'n suhtipo tic celulas reguladoras ( .l)4 presrntes
IFNy
eel. 14 de los islotes eel . fi de los islotes

pancreaticos recien trasplantada
diabetes destruccion
Fig. 28 .20. La introduction de tin transgen que codifique IFNy en tin

pron)otor de la insulin, da lugar a la expresion y secretion de
grandes cantidades de IFN., por las celulas pancreaticas . Esto induce
una regulacion positiva de la expresion de moleculas CPH de clase II
y la activation de celulas T autorreactivas, por mecanismos que no se Fig. 28 .21 . Cortes de tiroides humano tenidos para
conocen bien pero en los que puede que intervengan las CPA detectar la presencia de moleculas CPH de clase II . 1) En e.
,, profesionalestt . Las celulas T activadas inician la destruccion tiroides normal las celulas foliculares no se tinen; hay una celula
autoinmunitaria de las celulas It . La rapid, destruccion de los dendritica aislada e intensamente tenida . 2) En Ins pacientes con
trasplantes de celulas de los islotes procedentes de animales tirotoxicosis (enfermedad de Graves) el citoplasma de las celulas
singenicos norrnales (celulas geneticamente identical pero que tiroideas contiene gran cantidad de moleculas CPH de clase II : la
carecen del transgen) demuestra que este fenomeno es una actividad de sintesis de estas moleculas es muy elevada.
verdadera autoagresion .
Tratamiento
en ratones jci\cnes y sanos dc la cepa NOD puedc impcdir la yuc carecen tic] detccto primario quc liacc a las primcras cepas sus
transterencia Lie la cntcrnicciad a traces de las cclulas csplenicas do ceptiblcs Creme a la enfcrmedad autoinmunitaria . Otras situaciornes
los animates diabeticos a los stones NOD congcnicos para cl cn las yuc se modifica la prodUCCicin dC antiCUcrpos inCIuNCn la
rasgo do la innumodeficicncia combinada grave : cafe subtillo rc diabetes, ell la clue uno dc los lactores gcncticos de riesgo guarda
gulador Sc picrdc en Ios rato ncs macorcs . rclacioin con un marcado~r dc microsatclites localizado Licntro del
factor dc transcripcioin clue co>ntrola la \Clocidad dc prodUCCirnt
Los defectos previos del organo diana pueden dc la insulina, \ 'la arthtis rCmnatOiLIC . Cn la clue la glicotirrnm anLi-
incrementar la susceptibilidad frente a la autoinmunidad mala sin galaCtcna (IC Ig( ; cs nun ahundantc . Todos cstos expen-
1'a hCmos ll1Cnci(Waa , Cl aumCnt0 LIC ~Cit~ihilidad yuC C .Xpcri mcntos co~nfirman la participacilm dc multiples lactores cn cl dc-
mcntan las cclulas diana dc hos aninlaICS SusCCptibICS a dctcrmina- sarroIILr dc IL>s proccsos autoinmunitarias prolomgados .
das enfermedades autoinnnmitari as cuando sc induce un aumcn-
to dc [aezpresicin dc molcculas CPI I dc claw 11 mcdiantc IFN-; .
Hay otros datos clue indican quc puedc cxistir un detecto pro\ -io en VALOR DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO
cl cirgano diana . Ell CI modclo de autoinmunidad tiroidca cspon DE LOS AUTOANTICUERPOS
tanea dc la cepa de pollos obesos ( v. pag . 371 l se ha clemostrado
L1ne cuando se suprimc la producci(Hi endcigena tic TSH mcdian- Sea Coal sea la rclaciim cxistente entre Ios autoanticucrpos ~ cl
tc n-atanticnto con tirmina, la capttcicin dc s-odo por parte Lie la proceso patolcigiar, estos aut<rantiCUU -pos sucks aportar datos
gLindula tiroidca dc los animalcs obesos cs nrUCho mayor yuC importantcs para cl diagncistico dc la enfcrmedad . Un e\cclcntC
la quc sc obscrc a cn los animalcs pertcnccicntcs a ccpas normales . eicmplo cs la dctcrminacicin do anticucrpos antintitocondrialcs,
Ademas, csto no es debido a ningun ctccto estimulantc dc natu yuC SC utiliza para cl diagncistico dc la cirrosis biliar primaria
raleza autoinmunitaria, ya clue los animates ill munodeprimidos p. 38.15) . Antiguamente cl diagn6stico de esta cntcrittedad Cxigia
captan atin mas dodo (fa7 . 38.3-1} . Es interesantc cl lteclto dc quc la eiccucioin dc una laparotomia cxploratoria, yuc solia reprcsentar
los pollos dc la cepa Cornell 1 dc la clue SC obtus o la cepa de pollos un pchgro debido a la clad v ail estado fisico dc los pacicntcs .
obesos mcdiantc dctcrntinados cruccsl muestran una capacidad Los autoanticucrpos, especialmente ION dirigidos frente a las
dc captaci6n dc ~-odo aun nras CIC\ada, pero, sin embargo, estos cclulas ii do los islotes pancreaticos, tambien pueden teller valor
animates no desarrollan tiroiditis cspontanea . Esto podria set- ccm- predictiso, comp se muestra cn la /iaamrr 38 .10 .
sccuencia Lie algun tipo do comportamiento anormal del tiroidcs
yuc, por si solo, no basta para inducir la aparicicin dc la entermc-
dad autOinnuulit .Iria, pcro clue ConurihuVC Cn cicrta mcclida a 1 .1 TRATAMIENTO
clccada susceptibilidad caracteristica do la cepa dc pollos obesos. FrCCUCiitCnunrC lns lmto~mas Lie [as cntcrmcdadcs autOinntculi
Estas obsers acioncs sc lian confirmado mcdiantc experimentos en tarias cspCCiticas dc or>;ana sc pucdcn corrrgir mcdiantc Control
clue sc transfiricron cclulas linfbicics dc pollos obesos de cdad avan- ntetabolico . Por ejemplo, el hipotiroidismo se puedc controlar
zada, quc ca padecian enfcrmedad tiroidca, a otros pollos . Estas cc- mcdiantc la administracioin de tiroxina v la tirotoxicosis mcdian-
lulas induces tiroiditis en pollos jovencs dc la cepa dc pollos obc tc tarntacos antitiroidcos . En la anemia perniciosa se imecta di-
SOS c dc la cepa (orncll, pero no en otras ccpas histocompatiblcs rcctantcnte s itamina B, \ en la ntiastcnia grave se administran in-
Mecanismos reguladores clue controlan la autoinmunidad Defectos en el asa de retroalimentacion hipotalamo-

hipofisario-adrenal/citocina en los procesos autoinmunitarios
indiferencia, n6cleo anterior

paraventricular
hipotalamico . anterior
4.? ~0 5 .' --~ -I- ,,
" ACTH
glandula
suprarrenal
citocinas, -'
" glucocorticoides
IL-1, IL-6 _.,
auto rreactividad --,` production de citocinas
Fig . 28 .22 .Las celulas TH autorreactivas no son estimuladas

normalmente por los epitopos cripticos 0(indiferencia»), pero en Fig . 28 .23 .La production de IL-1 es deficiente en los stones
caso de clue se actives son mantenidas bajo control por una red de no obesos (RN0) (1) Y en las ratas predispuestas a la diabetes
senates supresoras, entre las clue se encuentra la supresion IBB, 2) y la enfcrmedad se puede corregir inyectando la citocina .
especifica de Ag por las celulas T, clue puede ser directa o mediada Igual sucede en el caso de TNFoa en el raton NZBxW
por citocinas supresoras como IL-10 y TGFIt . La supresion predispuesto al lupus (3)- Los pacientes con artritis reumatoide
inespecifica (mediada por prostaglandinas) reduce la capacidad tienen una pobre respuesta hipotalamica frente a IL-1 e IL-6 (4) .
de respuesta de las celulas TH . En caso de clue la capacidad de El eje hipotalamo-hipofisario funciona mat en la cepa de pollos
respuesta de las celulas TH sea elevada, por ejemplo debido a altas obesos y en la rata Lewis, clue tiende a desarrollar enfermedades
concentraciones de receptores de IL-2, o si fallan los mecanismos autoinmunitarias experimentales mediadas por el adyuvante de
supresores, el equilibrio se rompe y aparecen las enfermedades Freund (5) . CRH : hormona liberadora de corticotropina ;
autoinmunitarias . M0 : macrofago .
Captacion de "'I por el tiroides de pollos tras la supresion deproduccion de TSH Utilidad diagn6stica de los Ab antimitocondriales
cepas normales cirrosis biliar

exogamica primaria
K cirrosis
criptogenica
RLC
RLR hepatitis cr6nica

activa
RLR
obstruccion biliar
extrahepatica
cepa de
pollos colestasis inducida
obesos por farmacos
r
cepa 0 50 100
Cornell pacientes con anticuerpos antimitocondriales 1%1
Fig. 28 .25. La determinacidn de anticuerpos anti mitocondriales

C .P .M . (x10 ') mediante inmunofluorescencia indirecta, en conjunci6n con la
biopsia hepatica percutanea, se puede utilizar para el diagn6stico
diferencial de estas enfermedades . Una alta proporci6n de
Fig . 28.24. La captaci6n de "'I por el tiroides de los pollos pacientes con cirrosis biliar primaria poseen este tipo de
obesos y de los pollos de la cepa Cornell, parecidos a los anticuerpos, quo solo aparecen en menos de la mitad de los
anteriores, es mucho mas alta que la de las cepas normales . Se pacientes con cirrosis criptogenica o hepatitis cr6nica activa ; en las
suprimi6 la produccidn end6gena de TSH mediante la otras enfermedades la presencia de estos anticuerpos es poco
administraci6n de tiroxina ; por tanto, la captacidn de I 'l l que se comun.
midio es la que no depende de TSH. Los valores resultaron mucho
mas elevados de to normal en los pollos obesos, que desarrollan
espontaneamente tiroiditis autoinmunitaria, y atin mas elevados
en los pollos de la cepa Cornell, que no presentan autoinmunidad
y son la cepa originaria a partir de la cual se obtuvo la cepa de
pollos obesos . Se demostr6 que esta anomalia no era mediada por
mecanismos inmunitarios mediante la induccidn de
inmunosupresi6n (barras azulesl, que de hecho aument6 la
captaci6n de "'I por parte de la glandula tiroidea .
hihidorcs de la colinesterasa . ( :candor la ttnci6n del organo sc

Cncuentra an alada y no sc puede administrar un tratamicnto her
monal sustitutiso, comp ocurre en la nctritis del 1 .1E v en la ar-
tritis reuntatoide cr6nica, sc pacden utilizar injertos Lie tejidos o
dispositicos mecanicos sustitutisos . En cl case do loos injertos ti-
sulares puede scr precise prortcger al tejiolor injertado> Lie los pro-
Valor predictive de los autoanticuerpos
ccsos inmunitarios que destruteron el organo original .
1'.I tratamicnto innuntosuprcsor clasico con agcntes antimi
toiticos puede Set- utilizado para atenuar ]as respuestas ininunita-
rias, pcro dchido a los pcligros que supine solo se sacle apticar
en cases en Icrs yuc peligra la silo del pacicnte, comp en cl LES
y en la dermatorniositis . To dasia no se conocen bien las posibi-
liciades de la ciclosporina v de otros agcntes parecidos, si bien se
ban conseguido resultados Cspectacularcs en cl tratarniento de la
diabetes de tipo 1. Como es I6gico, en cl case de las entermeda-
des reumaticas se administran farmacos antiinflamatorios v se es-
9 I t.i n consiguiendo resultados prometedo~res tratando a los pa-
diabetes mellitus diabetes mellitus cicntes con artritis reumatoide con bajas dosis de estcroides para
a los 2 anos a los 7 anos corrcgir las altcraciones cn su producciorn relacionacias con las
'ca- indice) altcraciones Cn cl asa do retroalintentacion suprarrcnal.
3
Ab frente a -- ( ;ttando se conozcan nicj(w los dctectos exactas title dan lu-
haplotipos HLA hip6fisis y a L 4 gar .t cada una do estas entermedades t, se disponga de mejorcs
OEM
c6lulas de islotes - -- sisternas para manipular cl cstado innurnitario de los pacierttes, es
probable que pucdan ser utilizados algunoos tratannientos que en
aparicion de la diabetes
I la actualidad se encuentran atin cn tase experimental qO. 28.2 .') .
En concrcto, se ha conseguido tratar con exito algunas enfer-
mcdacies autoiruttunitarias experimcntalcs administrando el anti
Fig. 28.26. Estudio prospective de una familia con diabetes gcno para inducir tolerancia oral, mcdiante la inhalacio5n de pep-
mellitus insulinodependiente (se muestran las edades de cada una tides auto~antigenicos V sits analogos, c mcdiante la ~~s acunacion~,
at
de los miembros de la familia en memento del inicio del con pcpticios Lie[ receptor csl)ecihco para cl antigeno de las celu-
estudio) . El hermano quo compartia un haplotipo con el case
indice poseia Ab fijadores del complemento frente a las c6lulas de las I autorrcactisas . 1'atO sugiere yuc la C,tinnrlaciun Lie las fun-
los islotes y desarro116 diabetes dos anos mas tarde. C10 11Cs strpresoras normales, incluida la red idiotipica, puede ser
un carnino prormetedor.
Tratamiento
Tratamientos actuales y potenciales de las enfermedades autoinmunitarias
diferenciacidn activacidn y proliferacidn maduracion action efectora
plasmaferesis
injerto mecanico
o tisular
~ {autoanticuerpos
s hipersensibilidad
irradiation total --- ~ mediada por cels .
trasplante de tolerancia anti-IL-2R
de ganglios
medula osea inducida por Ag
linfaticos,factores
o peptidos, anti-clase II
supresores de las
-balas magicas ,,
anti-CD4, farmacos celulas T,
antimitdticos antiidiotipos
i
Fig . 28 .27. Los tratamientos utilizados en la actualidad para antiinflamatorios en la artritis reumatoide esta muy extendida . Las
corregir los efectos patologicos de las enfermedades enfermedades especificas de organo (p . ej ., el mixedema primario)
autoinmunitarias se muestran en recuadros azules, mientras los que se pueden tratar mediante la administracidn del componente
puede que Sean utiles en el futuro se muestran en recuadros verdes. deficitario (p . ej ., hormonas tiroideas) . Cuando es preciso Ilevar a
Los farmacos antimitoticos se administran en casos graves de LES cabo un trasplante tisular, los tratamientos inmunosupresores
o de hepatitis cronica activa, y la utilization de agentes pueden evitar que se produman lesiones en el injerto .
ZPor cue es poco probable que el ADN sea un ~C6mo pueden predisponer determinados haplotipos
autoantigeno timodependiente y mediante que CPH a ciertas enfermedades autoinmunitarias?
mecanismos se podria convertir en uno de ellos?
" ~Que hemos aprendido acerca de las enfermedades
~Que datos indican que los autoanticuerpos autoinmunitarias mediante el estudio de la ceps de
desempenan un papel patogenico en las ratones obesos?
enfermedades atltoinmtinitarias?
~Como se podrian manipular las celulas T para tratar
Se inyectan a un raton transgenes que codifican : las enfermedades autoinmunitarias?
1) una glucoproteina virica del virus de la
coriomeningitis linfocitaria (VCML) en un promotor
de insulina y 2) el TCR de un clon de celulas T que
presenta citotoxicidad frente a las celulas infectadas
con el VCML . El raton solo desarrolla diabetes
cuando es infectado por el VCML . ZPor clue?
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Tecnicas inmunologicas 29
Las interacciones antigeno-anticuerpo son la base de tecnicas entre las que se encuentran la citometria de
mochas tecnicas inmunologicas, en las que se utiliza la alta fluorescencca (FACS, del ingles fluorescence-activated cell
especificidad de tin anticuerpo para identificar, aislar o sorting), la separation en placa y la centrifugation en
cuantificar tin antigeno determinado . gradiente de densidad .
Las poblaciones celulares se pueden detector e Las pruebas mas importantes para determinar el
identificar segun sus marcadores de superficie mediante estado funcional de los linfocitos son las de production
tecnicas de inmunofluorescencia o inmunohistoquimicas. de Ab o citocinas, las de proliferation como respuesta
Las poblaciones celulares se pueden aislar de acuerdo a los Ag y las de citotoxicidad .
con los marcadores de superficie que posean mediante
Los inntunologos utilizan un ;t scric do tecnicas quc tambien se Hemaglutinaci6n y fijacion del complemento
entplcan ell otros Campus do: lus ciencins biulcigicas . Por cjemplo, l-t Itctttaglutinao(m hcrntitc' dctrct .t r t ctiantihcar lilt 1,ticlINP, ;t
los atttigcn0s V Ios antiCUCrpeK se aislan nteciiatttc las tccnic;u No~ OHtcCntr,AI(Mcs 111,11 h,tj .ts ~luc 1 .1, (]tic x'n nCCC"trrot Lts tcC-
quitniCas \ do fraccionamiento protcico clasicas, nticntras quo las nicas dc Contl'alnmltnoCICCtt'ofi)t'CSiS \ CICCtrotorCsis LIc Coltctcs .
ell
sciuencias de Icts genCS do las nto1CCUlas rcle\ ;uttes tIC"de lilt pun- Esta tccnica csta basada ht cipacidad dc I<rs anticuerpo~s para
tot de vista inmunitario sc cictcrtninan mcdiantc las tecnicas habi- cntrclazar los critrocitos mcdiantc sit union a antigeno" prescn-
tualcs do la gcnctiCl ntolocular . Sin embargo, lo" innnmcilogos tcs ell NIL supci-ficie 29 .v
tantbicn halt dcsarrolladct tecnicas propias basadas principalmcn
ell
tc has intcraccioncs cntre antj :;cnos \- anticuerpo" . .1 su \cz,
cstas halt side aplicadas a nutchas~otras ramas do las Cicncias bio-
Icigicas . Por cjcntplo, cualquicr moIccula con capacidad antigeni-
Ca pucdc set- dctcctacla ell los tcjidos mrediante tecnicas inmuno-
citcuiuinticas, t . cl radi0inntunt, :ut,ilisis i RLA i t, la prucha dc
in mttnoabsorcicin ligada a cnzimas HASA, del ingles cuz que_
linked immuuosat-benr assay) sirccn Para CuantifiCar cantidacics
La reaction de la precipitina
nnn poyuCft;t% de es ;ts ntisntas nto1CCUlas . En la actualidad sc uti-
lizan Ciento" (IC tCeniCas inntunologicas difcrcntcs, estado detii-
anticuerpo libre
cado estc CaPitulo a la dcscripcicin do las mas importantcs.
antigeno libre - - +
INTERACCIONES ANTIGENO-ANTICUERPO
inmuno-
Reacciones de precipitation complejos
l'i:() dc I()" printer()s do ": uhrimicnn~s accrca do las rcaCcioncs an precipitados
ti-ctw anticticip) titr sti C3h.tcidad para (far lugar ;t precipitados
atando sc combinan ell hr()l,orcioncs igu;tlcs () prcixintas ,tl pun-
ell la
to de cquisalencia . Este tcmimcno sc po ne dc nrtnifiesto
reaccioSn CIasiCa LIC ht precipitina, en la quo so inezclan en fase Ij-
duida till anti,"cno tin anticuerpo i / u7 . 29 .11. ( :uando cstas
rcaccioncs se Ilcun a cab() en geles tie agar cs posiblc elitcrenciar
cad.t un ;t dc ] .is reacciones antigcno-anticticrint a quo: d;ut lugar ]as antigeno anadido --"
difercntes subp()l,laCiemcs LIC uttiCLICrlt()s prcscntcs en el suero
LtccniCa LiC innrtutctditu"icin tioblc1 . Las pt~sibilikfdcs Lie csta tcc- Fig. 29 .1 . El ejemplo clasico de reaction antigeno-anticuerpo
nica sc )tan ido ampliandt,, \ cn la actualidad sircc hart clctcrnti- in vitro es la reaction de la precipitina . AI it aumentando la
nar la rclacic'nt quc c\istc cntrc difcrcntcs antigcnos .4q . 29 .2h . concentration de antigeno en presencia de una concentration
Sin embargo, algunas ntc/Clan tic antigeno" ,()it dcntasiado constante de anticuerpo, la cantidad de inmunocomplejos
precipitados aumenta en tin principio, pero mas adelante se
complcjas como Para podcr scr analizadas mcdiantc difusion t-
empieza a reducir. La curva de precipitina obtenida de esta
precipitacion simples, peer to quo: fuc ncccsario~ ticsarrollar Ios mc- manera presenta tres zonas:
todos dc ill ntunOCICCtt()fitrcsis, (]tic Consistcn en scparar Icts anti Zona de exceso de anticuerpo : la cantidad de antigeno es
genus scgittt SILL Cargo olCCtriCl V cisualizarlos (Icspucs ntcdi;uttc insuficiente para saturar todo el anticuerpo presente y
precipitarlo ; por tanto, en el sobrenadante se detects anticuerpo
prccipitacion ffp, ?9. .>'~ . libre.
Estas tecnicas en gel solo perntitcu analizar los antigcnos ~- Zona de equivalencia : el antigeno anadido es suficiente
los antiCUcrpos dc forma Cualitati\a, pcro ntcdianto una m()Ljifi- como para reaccionar con todo el anticuerpo presente y
Caci<in posterior SC CIcs ;u- rcdlo la tccnica do inntunctdifitsicin ra- precipitarlo, por to que en el sobrenadante no se detects
antigeno ni anticuerpo libre.
dial, yuc pcrntitc cuantifiCarlos i f4 . 39.41. Zona de exceso de antigeno (prozona) : la cantidad de
Si so: aplica un .t ditcrencia dc pe~tencial a tfa\es tic tin gel de tal antigeno es superior a la necesaria para precipitar todo el
forma yuc los antigeno% y los anticttcrpos sc dcsl,laccn sintttlta anticuerpo, por to que se produce una reduction de la cantidad
neantente, la tccnica de innxtnoditusicin se tom icrtc en una con de anticuerpo precipitarlo . Esto es debido a la disolucion de los
inmunocomplejos en presencia de exceso de antigeno . La
111- al nIlYttnUCICCtrUf(tt-CsiS, \' la inntunodifusii>n radial simple ell 111111
magnitud de este fenomeno depende del anticuerpo implicado y
clcctroforcsis dc -coltetes- f lp . 2 9.5'i . de la especie animal de la que proceda.
Estas tecnicas permiten detector concentraciones de antigeno
o anticuerpo co>mprcndidas cntrc 20 u'/1111 2 mg/nil .
Tecnicas inmunologicas
Reaction de precipitina en gel: inmunodifusion doble
1 . identidad Fig. 29 .2 . En la tecnica de inmunodifusion doble se vierte un

gel de agar sobre la superficie de una lamina de vidrio y se deja
solidificar ; a continuation se excavan unos pocillos en el gel y se
anaden a los mismos las disoluciones problema de antigeno (Ag)
y anticuerpo (Ab) . Las disoluciones se difunden hacia el exterior
de los pocillos, formando un precipitado en el lugar de
encuentro entre ambas. Estas bandas de precipitina se pueden
visualizar lavando el gel para eliminar las proteinas solubles y
tinendo luego los precipitados con un colorante de proteinas,
como el azul de Coomassie. Esta tecnica se puede utilizar para
determinar la relation existente entre diversos antigenos (azul) y
un determinado anticuerpo problema (amarillo) . Basicamente, se
pueden producir tres tipos de reaction . Los numeros que se
2. no identidad
muestran en los pocillos azules indican los epitopos que
contiene cada uno de los antigenos investigados . En la
reaction (1) las bandas de precipitina que se forman entre el
anticuerpo y los dos antigenos se fusionan una con la otra, to
que indica que las dos disoluciones antigenicas contienen un
epitopo identico (epitopo 1) que reacciona con el anticuerpo .
Esto no implica que los antigenos sean identicos; su parecido se
lAb 1 limita al hecho de que el anticuerpo no es capaz de
anti-1,2,4 diferenciarlos . En la reaction (2) el anticuerpo reconoce tres
antigenos diferentes, dando lugar a tres bandas de precipitina
independientes . Finalmente, en la reaction (3) los dos antigenos
comparten el epitopo 1, pero uno de ellos tambien posee el
epitopo 2. En este caso la situation es analoga a la del caso (1),
pero el anticuerpo sirve para distinguir los dos antigenos porque
es capaz de reaccionar con los dos epitopos . La reaction con el
epitopo 1 da lugar a la aparicion de una banda de identidad,
pero ademas aparece un ((espolon» adicional en la zona de
reaction entre el anti-epitopo 2 y el segundo epitopo, to que
indica que la identidad entre las dos disoluciones antigenicas
solo es partial .
Inmunoelectroforesis
0 00
1 . separacidn de los antigenos 3. difusidn y precipitation
2. antisuero en ell surco
surco
0
Fig . 29 .3 . La inmunoelectroforesis permite comparar mezclas se desplacen hacia el electrodo negativo y las cargadas
complejas de antigenos, como las que se encuentran en el surco. negativamente hacia el electrodo positivo . 2) A continuation se
1) Los antigenos son separados en un gel de agar mediante la excava un surco entre los pocillos, se anade Ab al mismo y se deja
aplicacion de una carga electrica a to largo del mismo. El pH del que difunda . 3) Los Ag y el Ab dan lugar a la formation de arcos
gel se selecciona de tal forma que las proteinas con carga positiva de precipitina.
Interacciones antigeno-anticuerpo
I .as rcnccioncs all tigcno-anricuerl,o dan lugar a la forma- tendC Il0- :tr a Cabo una dctcrminacirin Cuantitati\a do la concen-
cicin dc innTtrnocomplcjos que induccn la tijacion del complc- tr :tcion dc anticucrpos . La utilization de Cortcs tisularcs I yue
mcnto a tray cs de la s is clasicu, fi :nomCno yuC puedc Set- apro conticncn ;ran ninncro de antigcnos i licrmitc idcntiticar anti-
\cchado para cuantilicar la cantidad de antigcm> o anticicrpo cuerpos frentc a unos anti,-Coos ditercntcs ell un solo portaob-
PI 29, -l . I .a Itcnraglutimacir'm V la fij .tcion dCl C()m
prCSentc fairs. jctos, Si sc conocc la distribucion dc CsloS antigenos ell las Cclu-
PICmento ueden dctectar anticucrpos a concentraciones infe- las o en los difcrcntcs Compartimicntos subcelulares .
riorcs a 1 ligml.
Inmunofluorescencia directs e indirecta

I .a inmunc41M,rrsccncia CS una tCCHICa nun utilizada para dctcC_
tar autcruntitucrpos anritutrlxis trcntc a antii;cnos tisularcs
CClul.trcs i_hif. ?y.8I. Aunquc csta tecnica cs rttis laboriosn que l as Contrainmunoelectroforesis y electroforesis de cohetes
descritas at ueriormcuc, presents al`,unas )asscntajas Cuand() Sc pre
contrainmunoelectroforesis
agar a pH 8,0
sAb -" ' F-40

Inmunodifusion radial simple
banda de precipitins
gel con Ab anillo de precipitins electroforesis de cohetes
cohetes de precipitins
curva estandar
gel con Ab
diametro
(del anillo
Fig. 29 .5 . La contrainmunoelectroforesis se Ileva a cabo en

geles de agar en los que se escoge un pH al que el Ab implicado
presente carga positiva y el Ag negativa . AI aplicar una
diferencia de potential a to largo del gel el Ag y el Ab se
desplazan el uno hacia el otro y clan lugar a la formacion de un
precipitado. El principio es el mismo que en el caso de la tecnica
de inmunodifusion doble, pero la sensibilidad es entre 10 y
20 veces mayor. Los Ag tambien pueden ser cuantificados
mediante electroforesis en un gel con Ab, mediante una tecnica
denominada electroforesis de ((cohetes)) . El pH del gel se elige
0 10 25 50 100 de tal forma que los Ab permanezcan inmoviles y el Ag se
concentration del antigeno encuentre cargado negativamente . El proceso da lugar a la
formacion de cohetes de precipitins ; la altura de cads cohete es
Fig. 29 .4. La inmunodifusion simple permite cuantificar Ag . Se proportional a la concentration de Ag, y la concentration de las
anade Ab a un gel de agar que, a continuation, se vierte sobre muestras problema se determina mediante interpolation a partir
una lamina de vidrio y se deja solidificar. Cuando el agar ya esta de los estandares . En la parte derecha de la figura se muestra el
solido, se excavan en el mismo unos pocillos y se anade a cads aspecto de los cohetes tenidos. Ambas tecnicas estan basadas
uno un volumen estandar del Ag problema a diferentes en la diferencia de carga que existe a un pH determinado entre
concentraciones . Las placas se incuban durante un periodo el Ab y el Ag ; esta diferencia suele existir en el caso de la
minimo de 24 horas, durante el cual el Ag se difunde hacia el mayoria de los Ag, debido al punto isoelectrico relativamente
exterior de los pocillos y forma complejos (en la zona de exceso elevado de los Ab (es decir, a que su carga electrica se neutraliza
de Ag) con el Ab . ~stos se siguen difundiendo hacia el exterior, a un pH mss alcalino que la mayoria de los Ag) . Cuando las
uniendose cads vez a mss cantidad de Ab, hasta que se alcanza el cargas del Ag y del Ab son demasiado parecidas, se puede
punto de equivalencia y los inmunocomplejos precipitan modificar quimicamente el Ab o el Ag para que aumente la
formando un anillo . La superficie que abarca el anillo, que es diferencia entre sus puntos isoelectricos . La electroforesis de
funcion del cuadrado de su diametro, es proportional a la cohetes tambien puede ser Ilevada a cabo a la inversa para
concentration del Ag . La concentration de las muestras problema determinar concentraciones de Ab, siempre que se disponga de
se determina mediante interpolation a partir de una curva de un gel con un pH al que el Ag se mantenga inmovil sin alterarse
calibration (grafico) . El proceso tambien se puede Ilevar a cabo a y que no interfiera en la reaction Ag-Ab.
la inversa utilizando un gel con Ag para determinar
concentraciones desconocidas de Ab .
Hemaglutinacion
antigenos eritrocitarios eritrocitos sensibilizados

con antigenos
antigenos ,911tlgellr)
eritrocitarios j s~ :risihil ;rsa ;lr
Fig. 29 .6 . La prueba de hemaglutinacion activa (recuadro de

arriba a la izquierda) sirve para detectar anticuerpos frente a
antigenos eritrocitarios . Los anticuerpos se diluyen de forma
seriada (generalmente mediante el metodo de doble dilucion) en
solution salina fisiologica y se vierten en los pocillos de una placa
anticuerpo de hemaglutinacion (recuadro inferior, columnas 1-10 desde la
izquierda) . En la misma placa se colocan tambien controles
positivos (columna 11) y negativos (columna 12). En este ejemplo
valor reciproco de la dilucion del suero se analizan simultaneamente ocho antisueros diferentes (filas A-H) .
A continuation, se anade a cada pocillo una suspension de
"6 3ti 6A Nti6 tih6 y"1 NO~ Qos'
1 A % eritrocitos (a la que se ha anadido previamente una proteina que
sueros impide que las celulas aglutinen de forma inespecifica) hasta
problema alcanzar una concentration de celulas del 1% aproximadamente. Si
C"CI"O'O'O'o'O'o~4~b~4 la concentration de anticuerpo es suficiente como para aglutinar
p e o o+o~o~o~o~o~o~cr~a (entrelazar) las celulas, estas se depositan en el fondo del pocillo
o c~o~o~o o o~o~o~o a~a

formando una capa uniforme . En caso contrario, las celulas ruedan
por las paredes inclinadas del pocillo y se depositan en el fondo
+ + formando tin punto niticlo. Algunos anticuerpos carecen de
,cWcWooo oo~o~o~o~© capacidad para aglutinar los eritrocitos con eficacia, pero atin asi
pueden ser detectados mediante pruebas de aglutinacion indirecta
,G~O~O~O OHO
0~0 011 anadiendo un segundo anticuerpo especifico del anticuerpo no
aglutinante fijado previamente sobre la superficie de los
eritrocitos . La tecnica de hemaglutinacion tambien puede servir
I LA~~ para detectar anticuerpos frente a antigenos que normalmente no
se encuentran en la superficie de los eritrocitos, uniendo de forma
G~Gw~tr_V ~WWW~~~ covalente o no covalente diferentes antigenos a la superficie de
estas celulas (recuadro de arriba a la derecha) . Para fijar estos
antigenos sobre los eritrocitos se utilizan cloruro cromico, acido
tanico, glutaraldehido y otros productos quimicos .
Fijacilin del complemento
2 complemento 3
L Il celulas indicadoras
complemento complemento
libre " O, fijado
00
lisis d., ausencia
ausencia 001
O" las celulas
0 de lisis
de 1,
indicadoras celular
inmunocomplejos
Fig. 29 .7 . La prueba de la fijacion del complemento sirve para para lisar los eritrocitos cuando los IC no consumen nada del
detectar anticuerpos . 1) Se preparan diluciones seriadas dobles mismo . La determination se suele Ilevar a cabo en microplacas de
del antisuero y se anade a cada tubo o pocillo una cantidad fija plastico . Esta tecnica tambien puede ser utilizada para determinar
de antigeno . En caso de que el suero problema contenga la concentration de Ag, utilizando una concentration fija de Ab y
anticuerpos se formaran los correspondientes inmunocomplejos. diluciones seriadas del Ag . La utilization de controles adecuados
2) A continuation se anade complemento a la mezcla . En en esta prueba es esencial, ya que algunos preparados de Ab
presentaa de inmunocomplejos estos fijaran el complemento y to fijan el complemento en ausencia de antigeno, por ejemplo
l(agotaran» . 3) Finalmente, se anaden las celulas indicadoras cuando el preparado utilizado procede de un suero que
(eritrocitos) y una cantidad no aglutinante de anticuerpos contenia previamente inmunocomplejos. Ademas, algunos
antieritrocitarios . En caso de que quede algo de complemento, las antigenos pueden presentar actividad anticomplemento.
celulas seran lisadas ; por el contrario, si el complemento ha sido Por tanto, se debe preparar un control de anticuerpo y otro de
agotado en la fase 2 por los inmunocomplejos, la cantidad del antigeno para comprobar que ninguno de ellos fija el
mismo no sera suficiente como para lisar los eritrocitos . En esta complemento por si solo .
tecnica se anade la cantidad exacta de complemento necesaria
Interacciones antigeno-anticuerpo
Adcm s, las I,ruehas LiC ill nrnrnotluoresccncia SC Ipuccien uti- posiblc separarlas scgtin diclia intensidad . Mcdiantc csta tccnica
lizar para icicntitic .u- un tiho cictcrminado do celulas en una cs posiblc aislar di\rrsas poblaciones celulares segtin los anti-
susPcnsicin, cs dccir, para eictcctar antigenos en celulas viNas. gcnos cic supcrticic yuc hrcscntcn, tltlcndolas cots difcrentcs
Cuando sc introdUCC una suspcnsi6m do celulas %kas tenidas ,uttjcucrpos tluorcsccntcs i itrf . 21).`)i . En C1 Capitulo 13 SC
en un citr~metro do fluorescencia i FACS, dcl inglcstluorrsceu ha comcntado una aplicacicm de csta tccnica a la idcntitica-
ce actuated cell mrtcr'I, cstc dispositivo es capaz dc medic la cion do las difcrentcs pcrblaciones do timucitos cn dcs;trrollo
intcnsidad do fluorescencia dc cads una dc las Milks, sicnclo i ~ . Jirf. 13.19').
Inmunofluorescencia directs e indirecta Citometro de fluorescencia (FACS)
directs indirecta indirecta amplificada

per el complemento
muestra
anticuerpo marcado
con fluoresceina anticuerpo
camara de flujo
liquido vibratoria
portador J - fluorescencia
roja
dispersores fluorescencia
del h . verde
anillo _j
inductor t--- dispersion a 90°
de carga dispersion de la Iuz
frontal de (contenido
la luz granular
Itamano)
tubos !_ 1,
colectores °
4
adicion de Ag anti -C3 desechos
marcados con fluoresceina
poblacion linfocitaria completa poblacion CD8'

n
lavado
Fig. 29 .8 . La inmunofluorescencia permite detectar Ag in situ .

En primer lugar se corta una seccion de un bloque de tejido
congelado a temperaturas muy bajas en un criostato . La
refrigeration impide que los Ag labiles sean danados por los
fijadores .
Directs: se cubre la seccion con una gota de disolucion de
Ag fluorescente, se incuba y se lava . A continuacion, los Ab
fijados pueden sec visualizados mediante microscopia; al
iluminar la seccion con luz UV procedente del objetivo el fondo Fig. 29 .9. Las celulas se tinen con reactivos fluorescentes
del campo queda oscuro, mientras que las zonas a las que se ha especificos capaces de unirse a diferentes moleculas de superficie.
unido el anticuerpo presentan una fluorescencia verde. La Se introducen en la camara de flujo vibratoria del FACS . Las
distribution de la fluorescencia es caracteristica de cads celulas abandonan esta camara en un flujo de liquido tamponado y
antigeno tisular . son iluminadas por un rayo laser, que permite detectar su tamano
Indirecta: se aplica un Ab a la seccion, y luego este Ab se (segun la dispersion frontal de la luz), los granules que contienen
visualiza mediante la utilization de una antiinmunoglobulina (dispersion a 90°) y la fluorescencia verde o roja que presentan,
conjugada con una molecula fluorescente . que permite la detection de dos marcadores de superficie
Indirecta amplificada per el complemento: esta tccnica diferentes . La vibration inducida en el flujo de celulas to desintegra
esta basada en el rnetodo indirecto para la detection de Ab que en diminutas goticulas cargadas, que pueden sec dirigiclas hacia
fijan el complemento (v . fig. 29.7) . En el segundo paso se anade diferentes tubos colectores mediante unas placas deflectoras
complemento fresco, que queda fijado alrededor de las zonas a controladas por un sistema computarizado; todo ello permite
las que se ha unido el Ab . Una unica molecula de Ab puede separar las diferentes poblaciones celulares de acuerdo con los
inducir la union de muchas moleculas de C3b a la seccion, parametros que se ban medido inicialmente . En la parte inferior se
debido al proceso de amplification que se produce en la via muestran unos graficos tridimensionales en los cue se representan
clasica del complemento (v . cap. 5) ; a continuacion, estas el tamano (s), el numero (n) y la fluorescencia (f) de las celulas de
moleculas de C3b pueden sec visualizadas mediante anti-C3 una poblacion linfocitaria completa y de una poblacion CD8'
marcado con fluoresceina . separada mediante el citometro, ambas teriidas con anti-CD8.
Inmunoanalisis nisccntcs. LOS antigenos se pueden determinar nediante prttebas

I u tctitit:u do inntunuslrilisis en Ins que se utilizan reacticos tic -sandwich-
tipo () competiti%'as, en las quo: la dctecci6n se
n)arcad()s para ~ictcttar antigenos \ anticuerpos prescntan una pucdc Ilesar a cab- utilizando cttnlquicra tic los marcadores due
cstraordinaria sensibilidad, Y los reactivos yuc SC utilizan cn )as se hen nicncl()nado 1_I(JJ . 39.12) .
rnismas resultan mUV etoncSmicos f li)Z. 39.1(11 . Las detertninacio-
nes tic anticuerpos en taSC s(iliLia utilizando ligandos marcados Inmunotransferencia (immunoblotting)
con radiois6t(~pos o con cnzimas i prucha de innninoabsorci6n Ii e inmunoprecipitacion
gada a cnzimas o ELISA, del inglcs cn<rrnc-lurked incmunosoJ- I ~ , nicu,d s descrit(s Itt,tt cstc nunrncnt(~ som cshccialmcntt
bcntassay; fcf. 29 .11) son probablctncntc los mctocios de analisis utiles para ntcdir las conccntracioncs do dctcrminados antigenos
innittnol6gico mas utilizands, 'va yuc pcrmitcn Ilcvar a cab() una o anticuerpos conocidos, pcro cn mutl)as otasioncs CS ncccsario
Bran cantidad tic determinaciones en un tcn-to cspacio tic ticm- detectar c identificar antigenos quo: no se conoccn prcs'jamente a
po, aunquc itltimamente los marcadores radioisot6picos wren partir de una mezcla compleja ; las tccnicas de inntunotranstc-
siendc~ sustitUidos por marcadores fluorcsccntes o quin)iolun)i rcncia son mus' utiles en este sentido.
En la illntunotransfercntia SC utilizan geles analiticos para se-
parar el contcnido tic mczclas complejas y, a continuation, Lu
Inmunoanalisis de anticuerpos molecules son transtcridas a tnctnbranas )blots, cn inglcs) para
idcntificar cada uno tic los antigenos mediante anticuerps espe-
1 sensibilizar la cificos . En la scpartci6n initial SC pueden utilizer geles de do-
place con antigeno dccilsultato tic sodio ;:SI)S, dcl inglcs sodium dodrcYl sulphate), de
2 lavar antigeno
Prueba de inmunoabsorcion ligada a enzimas (ELISA)
anticuerpo 1 sensibilizar la
place con antigeno
ligando
marcado
curve de calibracidn tipica ligando
zone 7 anadir el
senal
ruido de line/1/ cromogeno cromogeno
8 revelar la place
concentration del anticuerpo problema valor reciproco de la dilution del suero

.
'L a 0 s6 31 6A N10 156 6"1 -0Q-5 seq .
Fig. 29 .10. Inmunoanalisis de Ab . 1) Se incuba el Ag disuelto
en solution salina en una place o tubo de plastic-, con to que se sueros
fijan en las paredes pequenas cantidades del mismo . 2) Se problema
elimina mediante lavado el Ag libre. (En este momento la place
puede ser bloqueada con un exceso de una proteina irrelevance,
para evitar la posterior union inespecifica de otras protenas .)
3) Se anade el Ab problema, que se une al Ag . 4) Las proteinas
no fijadas son eliminadas mediante lavado . 5) Se detecta el Ab
mediante un ligando marcado. El ligando puede ser une
molecule como la proteina A de los estafilococos, que se une a
la region Fc de las IgG, aunque es mas frecuente que se trate de
otro Ab especifico del Ab problema . Es posible distinguir los 0001,C)
isotipos de Ab problema mediante la utilization de ligandos que
se unan especificamente a determinadas clases o subclases de Ig .
6) Se elimina el ligando libre mediante lavado . 7) Se mide la
cantidad de marcador retenido en la place. En el grafico se
muestra une curve de calibration tipica . AI it creciendo la
cantidad de Ab problema, la senal aumenta desde un nivel basal
hasta un maxim-, existiendo une zone lineal entre ambos
Fig. 29 .11 . Las places de ELISA se preparan igual que en la
extremos . Los titulos de Ab solo se miden correctamente cuando figure 29.10, hasta el peso 4. En este metodo el ligando es une
se trabaja en la zona lineal . La serial maxima tiene une
molecule con afinidad por el Ab y que se encuentra unida
intensidad entre 20 y 100 veces superior a la del ruido de fondo
covalentemente a une enzima como la peroxidasa . Este ligando se
(zona basal) . La tecnica tiene une sensibilidad que permite une al Ab y, una vez que se ha eliminado el ligando libre (6), se
detectar 1-50 ngiml de Ab especifico . La especificidad puede ser
puede determinar la cantidad fijada mediante la adicion de un
verificada mediante la adicion de concentraciones crecientes de
cromogeno (7), que es un sustrato incoloro capaz de
Ag libre al Ab problema en el peso 3; este Ag se une al Ab e transformarse en un compuesto coloreado por action de la
impide que este se una al Ag de la place . AI it anadiendo portion enzimatica de la molecule de ligando. En la parte inferior
cantidades crecientes de Ag libre la intensidad de la senal se
de la figura se muestra une place revelada (8). La cantidad de Ab
debe it reduciendo . que contiene la muestra problema se calcula a partir de la cantidad
de product- coloreado que se forma, mediante la medida de la
densidad optica .
Purification de anticuerpos
entociuc isoclictrico o do (lctcccion do pcptidos, con to quc sc

Determinacidn de antigenos
pucdcn obtcncr datos accrct del ttmaix~, punto isoclcctrico v rc-
IaCiOnCS moleculares de los antigenos cstudiados f Jiq. 29 .1 .i~j .
inmunoanelisis de tipo
inmunoanelisis competitivo En algunos casos Io% procesos (ic separacion \ transferencia
«sandwicht"
(lesnaturuliz :Lit el anti geno hasta tal punto quc Agun0s do sus
anticuerpo epit(rpos picrden la capacidad (IC union a sus anticuerpos especi-
antigeno f1COS . Ell CStOS IaSOS SC I)uede dctcctar cl antigeno yuc se Line a
'marcado
Lin (lctcrminado anticuerpo mediantc innutnoprccil,ita(i(m . Esta
tccnica sirsc pare (lctcctar antigenos solublcs o lijos sobre super-
ticics cclulares (/ q. 39.14} .
competencia PURIFICACION DE ANTICUERPOS

entre el Ag
problema y el En rttticlt ;ts ocasitmes los inmunologos ticncn quc aislar anti-
Ag marcado cucrpos puros, ya sea anticuerpos especifcos de tin antigeno dc-
tcrminado o illnnmoglobulinas inespccifcas . El aislamicnto
Fig. 29 .12. 1) Inmunoanalisis competitivo. Se anaden Lie cstas tiltimas a partir do sucro sc suck Ilc\ ar a cabs, me(liantc
conjuntamente el Ag problema y Ag marcado a una place una scric do pesos succsiVos dt f- accionamicnto prowico, cntrc
recubierta de Ab especificos . Cuanto mss Ag problema haya, los quc se pucdcn encontrar:
menos Ag marcado se puede unir a la place. Este tipo de analisis
se suele utilizar para determiner Ag quc se encuentran presentes
a concentraciones relativamente elevadas u hormonas quc solo " Precipitation de las gammaglobulinas coil sulfato amoni-
se pueden unir a tin Ab por tin tinico punto. 2) Inmunoanalisis co a1 30- ;0";, .
de tipo ~4sandwich)) . Se anade la solution problema a una place Filtration en gel para scparar mOIC :Ul :ts de tin tamano dc-
recubierta de Ab especifico, con to quc el Ag contenido en la
terminado .
muestra es capturado por el Ab fijo . Tras la elimination
mediante lavado de los productos libres, el Ag capturado se Crontatografia de intercambio ionico para aislar las molc-
detects mediante otro Ab marcado y especifico de otro epitopo :ulas yuc I,rcscnt :ut carp p<rsitiva a pH ncutro .
del Ag . Como el Ag tiene quc ser reconocido por dos Ab, el (. :romatografta de afinidad utili .u1(io ligandos naturalcs do
segundo de ellos en exceso, este metodo de analisis es muy
I :ts inntun((t~lobulillas, 0)1110 la protcina A (csta prowina cs till
especifico y sensible .
c(mtponcntc de las parcdts cclularcs do los cstatilococos (iuc
sc unc .l una region (it ( : , 2 v (`,v3 yuc aparecc en la mas- o-
ria do las subclascs (1e IgG, concretamentc cn las IgGl, IgG2
c IgG4j.
Inmunotransferencia
gel de separacion camera de transferencia inmunotincion

de la membrane
transferencia de los Fig. 29 .13. En las tecnicas de
muestras de antigeno pcptidos adicion de inmunotransferencia se separan en primer
a una membrane de anticuerpo, lavado,
lugar los antigenos contenidos en la
nitrocelulosa (blot) adicion de muestra mediante tin gel analitico, por
conjugado marcado ejemplo tin gel de SDS-poliacrilamida o tin
radiactivamente gel de enfoque isoelectrico . Las molecules
separadas son transferidas mediante
electroforesis en una camera de
transferencia a una membrana de
nitrocelulosa. A continuation la membrana
es tratada con tin anticuerpo especifico del
antigeno en estudio, lavada y finalmente
tratada con tin conjugado marcado
radiactivamente especifico de los
anticuerpos quc pan quedado retenidos en
la misma. El fundamento de este metodo
es parecido al del RIA y el ELISA. Despues
de tin nuevo lavado, la membrana se situa
en una camera adecuada en contacto con
una pelicula sensible a los rayos X; tras
revelar la radioautografia resultante se
hacen visibles las bandas de antigeno quc
pan fijado el anticuerpo . Esta tccnica puede
ser modificada mediante la utilization de
marcadores quimioluminiscentes o de tin
revelado y fijado conjugado enzimatico (como en el ELISA),
de la radioautografia en cuyo caso los productos fijados pueden
ser detectados mediante tratamiento con
tin cromogeno quc provoque el deposito
radioautografia de alguna sustancia insoluble sobre la
visualization de
membrana .
las bandas de antigeno
1-:I liSlamicntr) cic IC; espeoficas de tin antmcno cleterminado sc cicfinida i_hr7 . 29.161, con Io yuc SC ct itan Ic)s prublcrnas dcricacios
Ilea a cabo mediante cromatografia do afiniciad, unicndo cl pro c1cl use (IC antistrcros ilalta dc unitormidad~ . I,os anticuerpos
I,i)) alltigcno a till soportc dc ticpharosc ; cl anticucrpo pure ab- numoclonalcs hall sido ampliamCnte utihzados cn nnrchas Face
sorbidr) sc elucc tnccliantc agentes caotr()pjcos como tiocianato Las Lie Las ciencias biologicas, aprovcchando la .tlta espccificidad cic
dc sodio, tampon dc glicina-M .] r) t :unPcin do dietilamina. I,a Ion mismos .
cromato,,rafia dc afiniciad cs la tecnica dc cleccion ctiando sc Como dc hccho cada cclula B produce till anticuerpo nto-
pretcndc aislar tin anticucrpo o till antigcno en CStadO purer nr)clonal, cl sistcma para obtener Cstas moleculas en gr ;uidcs can-
I.jJlf. 9.1 .5)-
Produccion de anticuerpos monoclonales

( )171-3 m,tncr,t cic )))lcnCr an6cuerh))s hunn rtihccificos do tin an-
tigcn)) deterntinadc, c0)n,iNtc ('n hr))cfucir .uiticucrpos mrrrn)clo-
ndies mediante cl culti\0 do CC lulas. I .a pruducciotI SC I,ucdc man-
tener indctinidamente generando tin clan inmortal cic cclulas Cromatografia de afinidad
productoras cic 1111 tinier) anticucrpo Cot) 1111a CSPCCitlCiC1,1C1 Hell
anticuerpo
Inmunoprecipitacion
adicion de adicion de agentes centrifugacion

Ab especifico I coprecipitantes del precipitado
lavado
anticuerpo no fijado
tampon de elu
mezcla de antigenos antigeno

marcados en forma de redisolver
inmunocomplejos fsAg
radioautografia separacion en gel SDS
proteinas
separadas
de los
inmuno- anticuerpo eluido
complejos
Fig. 29.15. La cromatografia de afinidad permite aislar una

Fig. 29.14. En las tecnicas de inmunoprecipitacion los Ag a poblacion de Ab en estado puro . 1) Se prepara tin
investigar se marcan con ' 2 JI y, a continuacion, se anade el inmunoabsorbente en fase solids (fsAg) ; este consiste en
anticuerpo correspondiente, que solamente se Line a su Ag tin antigeno unido de forma covalente a tin soporte inerte
especifico . Los complejos son precipitados mediante la adicion (p . ej ., esferas de dextrano entrecruzado). El inmunoabsorbente se
de agentes coprecipitantes, como anticuerpos introduce en una columna y se hace pasar la mezcla de Ab a traves
antiinmunoglobulina o proteina A estafilococica . Los complejos de la misma en condiciones fisiologicas . Los Ab especificos del Ag
insolubles son separados mediante centrifugaci6n y lavados se Linen a la columna, mientras que los Ab que no presentan
para eliminar todo el Ag marcado libre. A continuacion se especificidad por el mismo la atraviesan totalmente sin quedar
disuelve el precipitado, por ejemplo en SDS, y sus componentes retenidos. 2) En la segunda fase se eluye la columna para recuperar
se separan mediante geles analiticos . Una vez Ilevada a cabo el Ab fijado; para ello se anode tin tampon de elucion (p . ej ., acetato
esta separacion se revelan los geles mediante radioautografia, a pH 3,0, dietilamina a pH 11,5, guanidina HO 3M) capaz de romper
para comprobar la posicion que ocupa el Ag marcado. Mochas los enlaces Ag-Ab . La tecnica tambien puede ser Ilevacfa a cabo a la
veces los Ag proceden de la superficie de celulas marcados inversa, fijando Ab a la columna para obtener Ag puros. Asimismo,
radiactivamente, que se disuelven en detergentes antes de la esta tecnica puede utilizarse para obtener otros tipos de moleculas.
inmunoprecipitacion . Tambien es posible marcar los Ag con Por ejemplo, una columna de lectina absorbers todas las moleculas
biotina y detectarlos cromatogreficamente al final del que contengan determinados grupos glucidicos, que a
procedimiento mediante la utilizacion de estreptavidina (que se continuacion pueden ser eluidas mediante tin tampon que
Line a la biotina) unido a una enzima como la peroxidasa contenga moleculas libres de tin azdcar que compita con la
(v . tecnica de ELISA) . proteina fijada por los puntos de union de la lectina.
Purification de anticuerpos
TIddLICS CS imnorializar una cclula 11 concrcta c inducir 'al proli- l amhicn cs posiblc producir liibrid(tt cntrc CCP;u (iifcrcntcs c in-
tcraci6n . La ma\oria do los anticuCrpos ntcnIOCI()]Ialcs SC ohticncn Cluso cntrc cspccics ditcrcntcs, pcro cstos Itihridos suclcn scr incs
mediante la tirxion do csplenocitos do rat6n con una cclula 11 do tables . Otra p(tsihilidad CS inducir la transtin-ntaci(in do Lts Cclu-
mieloma do stones (1c la misma ccpa quc no secrete anticucrpo . las ft ; por cicmplo, la intccci('>n con cl \ iru> do lipstcin-BAIT p11cdc
inmortalizar las celulas R humanas, quc P(rsteh(trmcntc pucdcn
Set- utilizadas para la pr(>dUC:i(rn Lie anticuerpos monoclonalcs .
Lna 111,10 .1 tccnica para la ohtcncion Lie antictict- po's mono
clonales es la (ic tagos scleccionados . ,\lediante esta intercsante
Produccion de anticuerpos monoclonales tccnica cs Posiblc csprcsar sobrc la strpcrficic tic] fago filamcnto-
so ,\113 [as rcgi(mes (ariathles de los anticuerpos ;i Vi l v \'I i en
t6rma de fragmcnt(rs nutlecularcs f Fv i con una (ictcnninada cs
peciticidad (, Ifini(iaci Por un antigcno, do tal t6rma clue sc' puc-
da sclccci(mar a cstos ta,os mediante cl antic,cno. Adcmas, al in-
tCCtaI" haQCTlas coil Cstl)5 t;t gos cstas sccrctan grandCS Cantlda(iC%
do protcina F\ al medio do Cultis(~ . F.sta tccnica hacc inncccsaria
la inmunizaci6n intencionada dC animales 0 Lie sere, hurnanos
Aun(1uc 1111 antic11crPo nt(nt(rClonal CS un rcacti(o barn dcfi-

nid(t, su CSPccificidad no cs mayor quc la de un antisucro poli-
mieloma cl(mal yuc rcc(nxuca ditcrcntcs rpit(tp(rs dcl anrigeno .
no secretor
l - (sensible a HAT)
Produccion de Ab Fv mediante seleccion de fagos

las celulas de mieloma
son destruidas por el
HAT, las celulas de
bazo mueren
gradualmente, solo
sobreviven las celulas
fusionadas
detection de Ab
en los pocillos J
ARNm de VH y Vt
Vn
clones product. de Ab - ADNc
VL F _
Fig. 29 .16. Se inmunizan animales (generalmente ratones o espaciado

ADN Fv
ratas) con un Ab . Una vez presentan una buena respuesta de Ag
se extirpan scrs bazos y se prepara una suspension celular a partir VH VL
de los mismos (tambien se pueden utilizar celulas de los ganglios

linfaticos) . Estas celulas se fusionan con una linea celular de
mieloma mediante la adicion de polietilenglicol (PEG), que
promueve la fusion de las membranas celulares . Solamente se
fusiona adecuadamente una pequena proportion de celulas . A
continuacion, la mezcla obtenida tras el procedimiento de fusion
se inocula en un medio de cultivo que contenga MAT,). HAT es
una mezcla de hipoxantina, aminopterina y timidina . La
aminopterina es una potente toxina que bloquea una importante anticuerpo Fv
via metabolica . Esta via puede ser eludida a traves de otra via de expresado
derivacion si se aporta a las celulas hipoxantina y timidina . Las score el fago M13
celulas del bazo pueden crecer en presencia de HAT; las de
mieloma son destruidas debido a un defecto metabolico que no
les permite utilizar la via de derivacion mencionada . El inoculo
contiene celulas de bazo, celulas de mieloma y celulas
fusionadas . Las celulas de bazo mueren de forma natural en el Fig. 29 .17. Para producir anticuerpos Fv mediante la tccnica de
medio de cultivo transcurridas 1-2 semanas, mientras que las seleccion cfe fagos, en primer lugar se amplifican los genes VH
celUlas de mieloma son destruidas por el HAT. Sin embargo, y Vt a partir del ARNm de las celulas B mediante la reaction en
las celulas fusionadas sobreviven, ya que estan dotadas de la cadena de la polimerasa . Los genes se unen entre si mediante un
inmortalidad propia de las celulas de mieloma y, al mismo espaciador, con to que se obtiene un fragmento Fv.
tiempo, de la via metabolica de derivacion de las celulas de bazo . A continuacion se transfecta el gen en bacterias mediante un
Algunas de ellas habren adquirido tambien la capacidad de seudofago vector que contenga una secuencia lider, un fragmento
sintesis de Ab de las celulas del bazo . Todos los pocillos con del gen que codifica la proteina 3 de la cubierta virica y un origen
crecimiento celular son analizados para detectar la presencia de replication del fago M13; finalmente se infectan las bacterias
del Ab que se pretencle obtener (generalmente mediante con el fago M13. Estos ultimos se replican y expresan Fv en sus
inmunoanalisis en fase solida) ; si el resultado es positivo, son extremos . Los fagos que presentan la especificidad adecuada se
clonadas mediante cultivo en placas de tal manera que se pueda seleccionan mediante pases en placas que contengan el Ag y
separar cads uno de los clones . Asi se obtienen clones despues son amplificados . El fago con la especificidad deseada
procedentes de una unica celula progenitora que son inmortales puede ser utilizado finalmente para infectar cepas de bacterias
y producen un Ab monoclonal . que de esta forma secretaran la proteina Fv en el medio de
cultivo .
TECNICAS DE DETERMINACION
DEL COMPLEMENTO Determinacion de componentes del complemento
l.a ti(rIrt :t nra, sCncilla do: (ictcrminar la actjsjdad dcl C()ttal)lcmcn-
to es nadir la cnccntraci<in 1 la quc cl suero lisa el S50% tic Ulla LISIS
suspension estandar dc critrocitos sensibilizados coil anticucrp()s el suero
i E:\). Esta tictcrminac ioin sc pucdc Ilcs ar a cabo ell tullos o ell rni- celula indicadora
Isuer pp or
blema
contiene el
proteinas componente
cr(~pocillos . ('n sistema mas sencillo, title da un,t idea apr(Aint,t-
del complemento analizado
da dc la actit idad del complemento, cs la tecnica do 11cnioljsis ra-
dial simple . Su funciarncnto cs similar al cie Is innrtulodititsicin SIN LISIS
radial simple f \ . - liq. 29.41, cxccl)to por cl hccllo de quC ell IOS 110- el sueru nc
contiene ei
cillos sc anadc suero t . cl ;~cl contiene F.A . I .a adici(m dc un Site- componente
to quc contenga c(mlplcrnento actiro induce la tornlaci('~n tic una analizado
zotla tic lacna(Slisis alrededor dc los pOCillos, CUM tanaan() Cs pro-
po(rcional a la cantidad tic conlpleniento aitadido al pocillo . Lstt prueba indicador reactivo de complemento
tccnica sine para valorar conjuntarrtentc la actjsidad total do las
C1 - - EAC 41cobayal reactivo C1
tias clasica y litica (( ;I -('91, pcro ell caso do quc CI suero carezca
tic actisidad no suministra intornlacion accrca dc coal es la pro
C4 EA suero de cobaya deficitario en C4
teina del complemento causantc dc la anornalia.
I .os c(nnponcntes indkidualcs puccicn ser analizados por sc- C2 EAC 4 (humano) reactivo C2
parad(t para determinar sit conccntraci(in o sit grado de actisidad . (antrypol)
Es inaportante teller en cucnta cual do cstas cios magnitudes se csti
midiendo, l a yue el quo: la concentraci6n do all dcterntinado Crn11- C3 EAC 142 (cobaya) C5-9 (suero de cobaya tratado
con NH)
p(mente sea normal no implica quc tirncionc corrcctanacntc . ],as
concentracioncs totaICS tic Cada una do ]as protcirms del conaplc-
C5 EAC 14 oxi 23 suero de raton deficitario en C5
nacnt(t SC SUCICt1 dctcrnlinar nacciiante RIA () ELISA, utilizando
anticucrpos cspecitjcos trcntc a la protcina quc sc prctcnde analizar. C6 EAC 143 (humano) suero de conejo deficitario en C6
Los niccle% tic actin idad se determinan mcdiantc prucbas disc iiadas (antrypol)
espccialnacnte para detectar cada una do las 11rotcinas dCl conlple-
mcnto, en las title sc anadc sucr() a un .t ntezcla title contiene eri- FB EA + EGTA + Mgz' suero deficit. en B (trat . a 50 ° C)
tr(rcit((s scttsibilizados y todos I()s componentes del complcnacnto
exccpt(t cl clue se prctcrtdc analizar 29.11) . FD EA + EGTA + Mg z+ suero deficitario en D (exclusion
mediante Sephadex G75)
Fig. 29 .18. Este metodo sirve para detectar componentes

5 SEPARACION DE POBLACIONES especificos del complemento en muestras de suero. La prueba
DE LINFOCITOS consiste en mezclar eritrocitos sensibilizados con un ((reactivo de
complemento,,, de tal manera quc la mezcla contenga todos los
Es mttc11os Lie los cxperintcntos in rivo c in vitro title Ilctan a componentes del complemento (C) necesarios para lisar los
eritrocitos con la excepcion del componente quc se pretende
cabo los illlltttn()logos son prccisas poblaciones lintocitarias puras.
analizar. Por ejemplo, para determinar C4 se mezclan eritrocitos
I .as principales fitcntcs dc lintocitos dc aninlalcs do cxl,crintenta- sensibilizados con Ab (EA) y suero de cobaya deficitario en C4. En
ci(in scan cl tinxt, cl bazo t . I(s ganplios litttatico» pcritericos. Ell caso de quc haya C4 en el suero problema las celulas se lisaran,
ciertos Cstudios espocializados paedc set- necosari(( ()Iltcncr Cclu- pero no to haran en ausencia del mismo. En la tabla se enumeran
las combinaciones de reactivos para la determinacion de cada
las tic otros regiones, conul, por ejemplo, tic la% placas dc I'ctcr .
componentes del C. Los eritrocitos se preparan bloqueando las
1,as celulas en proceso de recirculacjcin son olltcnitlas mcdiantc la reacciones de los EA con el C en una fase determinada. Los
inscrcion (IC un caterer en CI conciucto toracjco, rcco9icndo a reactivos de C pueden ser sueros en los quc se sepa quc falta uno
continuaci6s los hntocitos a to largo dc sarias floras . En los cstu- de los componentes o sueros tratados fisicoquimicamente para
eliminar o inactivar dicho componente . En la practica la
dios Ilesa(i(ts a cabo en sores lttrntanos la fuonte dc linti)citos nias
determinacion se Ileva a cabo de forma cuantitativa, por ejemplo
coimoda cs la sangrc perilerici, pcro tambicn sc pucticn obtcncr mediante hemolisis radial simple o en tubos en los quc se
celulas del bazo, las arnigdalas o I()s `;anghos lintatic((s mcdiantc determina la dilucion necesaria para quc se lisen el 50°6 de las
proccdinlientos quiritrgicos . Sin Cnlbargo, las n1ucstras obtcni- celulas .
tias do esta 6ltinla mantra llucdcn gcncrar problc ntts dcbido a la
prCSCncia do los aget11CS intCCCiosos o celulas tun1(x-alCS prOpi(s
del proceso yue ha lacclatl preciso cl procctiinaicnto yuirurgic().
I lar quo: teller ell arcnta clue ]as p()blacionCS CClulares (tbtcnidas
.t partir do cada una dc cstas zonas cs ditcrcntc do las dcnaas ell to
title respccta a la nladurcz dc los lintixitos t . a la proportion rcla-
tit-a tic los djs crsos tiPos Lie celulas quC contiene . A partir del tinto scparar do forma ntas rapida lintircit(ts y subpoblacioncs cspecifi-
Sc 1lucdcn ohtcncr Milks T en cstado rclarit amcntc puro, aullquc cas tic los rnismos. Entrc cll()N sc encuentran la scparacion en gra-
con grados mUt cariablcs dc nladurcz . (Cuando sc trahaja coil lin dicntc dc densidad, la tirrnaacicis de roseta%, la scparacion en pla-
hlcit(rs I)roccdentcs dc otras zonas suele ser comrnicnte scparar ca 1- los proccdimientos ntagncticos.
[as diterentes poblaciones cclularcs para distinguir sun otcCtos. La scparacion en grad ielite de densidad so: basa ell yuC los
1a sc ha nlenci(mado quc una do las formas dc scparar po- linfbcitos son menos (Aensos quC los eritrocitos N los granulocitos
blaciorno lintocitarias es la citornetria dc fiuoresccncia ( FAGS o f(T. 29.19), 1, se utiliza para separar conjuntantente todtrs It1s lin
scparador cclular con actitacioin de fluoresccina), quo: so: basa ell ti>citos sangguineos . Las tccnicas dc fornaacion tic roseus 1 . dc se-
los ditcrctues nlarcado -CS Lie superficie quo: prcscnta cada tipo cc- paraci(in en placa ; :figs. 29 .20 1, 29.211 SC utilizan para separar
lular. Sin embargo, el nurncro tic celulas obtenid(t mediante cstc subpoblacioncs cspccificas. I , ;a scparaciinl en placa tic linfixitos cs
proccdillaicnto dcpcndc dc la sclocidad del tlujo, quc suele set una espocic do crontatografia do afinidad aplicada a celulas ell lu-
baja' a yue cada celula dcbe ser analizada illdis idualnlCntC por CI g,1r de a nlolcculas . Exists una tcaaita p,trccida basada en la uti-
citonlctro . Atin-tunadamente sc dispose dc otros nlctodos para lizaci(Sn de cstcras nla`;ncticas rCCUbicrtas con antiarcrpos cspc-
Pruebas de celulas efectoras 391
cificos (p . cj ., anti-(-1)4 ;1 . Las cstcras sc naczclan con la pobla PRUEBAS DE CELULAS EFECTORAS
cion celular N. sc uncn a ]as celulas yuc reconoce el :utticuerpo . ,A
c(mtinuacjon, cstas celulas puccicn scr scparacias de las dcmis mc- Sc han dcsarrollado disci-,,(),, m%todos para la cvaluacion dc las
diantc la aplicacitin tic un campo magnetico. htnciones etcct(tras dc los linfOClt05, cntre los yuc se cncuentran
()tra torma dc climinar las poblacioncs cclularcs no dcscadas la prucba dc producci('m tic anticuerpos, I a dc citotosicidad _~ ]as
es la utilization de anticuerpos y complcmcnto. C uando se :uia dc cola horaci(in V suprcsion dc las celulas T.
dc en primer lugar un anticuct- 1)o cspccitic(t ip . ej ., CI)8 i a una Las celulas pr(xluctoras dc ,anticucrpo sc analizan mediante la
mezcla do celulas, \- dcspu~s SC ahadc complcmcnto, la subpo- prucba de titrnraciom dc placas 29.231, yuc permite detcctar
blacion de celulas seleccionada cs lisada . Como Cs logico, esta celulas productoras tic IgG o IgAl . ()tra mantra dc dctcctar las ce-
tecnica solo pucdc scr Ilc\nda a cabo con anticuerpos clue tijcn cl lulas productoras dc anticucrpo CS mccfiantc la prucba cnzina;iti
complcmcnto, sicnclo prcciso yuc la poblacicin do celulas diana ca ELISP()1 29 .241 . Tanabicn czistc una tecnica derjs°ada
posea una cantidad dc antigcnos dc supcrficic suficicnte como dc la anterior clue permits culuar cl funci(mantiento dc [as celu-
para fijar una dosis litica dc complcmcnto . las T dc acucrdo con los mcdiadorcs i citocinas,t lihcrad(~s . En
C)tra posibiliclad para obtcncr linfocitos purificados Cs la ob- csta tecnica la placa sc sensibiliza con un anticucrpo frcntc a una
tcncion dc lincas dc celulaS T espccificas dc antigcno \ su cultic o du citocina concrcta i;p . cj ., anti-IEVj. Estc anticucrpo captt(ra
rants pcn(>d(ts prolongatios dc ticmpo (/tq. 29 .22) . Dc esta t6rma la citocind Ijhcrada y da lugar a la fitrnraci(in tic un lsunt(( .tlrc
rcsulta innccesu'io aislar confiltn;tmentC celulas .a partir de animales . dcdor do cada cclula T actin a.
Separation de linfocitos en gradiente de densidad en Ficoll Isopaque
Fig. 29.19. Los linfocitos se pueden

separar a partir de sangre total mediante
un gradiente de densidad . Se desfibrina la
sangre plas(rna c',iluid(,
sangre entera poi- agitation en presencia
entera
de esferas de vidrio y se separa el coagulo diluida y
clue se forma . Se diluye la sangre con un linfocitos
desfibrinada
medio liquido de cultivo celular y se Ficoll
deposita la suspension en un tubo Ileno Isopaque
hasta la mitad con Ficoll . La densidad del
Ficoll es mayor clue la de los linfocitos,
Ficoll eritrocitos .
pero menor clue la de los eritrocitos y los
Isopaque granuloc - ton
granulocitos (p . ej ., neuirofilos) . Durante la
y pla(I(,ptas
centrifugation, los eritrocitos y los
polimorfonucleares neutrofilos (PMN)
atraviesan el Ficoll y se depositan en el
fondo del tubo, mientras clue los linfocitos
quedan retenidos en la interfase entre el adicion de limaduras de hierro ; estas son suspension celular en reposo sobre una
medio de cultivo y el Ficoll . Los ingeridas por los fagocitos clue, a placa de plastico . Se adhieren al plastico, y
macrofagos y los pocos PMN clue pudieran continuation, se separan mediante un los linfocitos quedan libres y pueden ser
haber quedado en la poblacion linfocitaria iman potente. Los macrofagos tambien separados .
obtenida se pueden eliminar mediante la pueden ser eliminados dejando la
Aislamiento de subpoblaciones fnfocitarias: formation de rosetas
~alula T~
2 antieritrocito
de buey
Fig. 29 .20. La formation de rosetas se basa en el hecho de clue gradientes de Ficoll . Tambien se muestra una modification de est.,
algunas poblaciones de linfocitos poseen receptores de eritrocitos . tecnica clue permite aislar celulas con otros receptores (2). Poi-
Las celulas T humanas poseen receptores de los eritrocitos de ejemplo, algunas celulas T (celulas T-;) poseen receptores del
camero (E) ; estos receptores son las moleculas CD2 (1). Las dominio Fc de Ig (Fc() . Estas celulas son identificadas y aisladas
celulas T de los ratones no poseen una cantidad suficiente de los debido a su propiedad de formar rosetas con eritrocitos de buey
mismos, por to clue no pueden ser aisladas mediante este sistema. sensibilizados con una cantidad no aglutinante de anticuerpos
Las rosetas se forman cuando se mezclan celulas T y eritrocitos, y antieritrocito de buey . A la derecha se muestra un linfocito clue ha
pueden ser separadas de las celulas B (clue no forman rosetas) en formado una roseta (3) . (Por gentileza del Dr . P. M. Lydyard.)
Tecnicas inmunol6gicas
Aislamiento de subpoblaciones linfocitarias : separar en placa Ill de celulas T
antigenos de
superficie
correspondientes
a los anticuerpos I. Ag - I
de la placa
eels . estimuladas da l
ganglios linfaticos
antigeno - -lcels . alimentad
singenicas
adicion de la lavado de la
mezcla de placa para
linfocitos a la
TI 1-- separar el
placa resto de las eel . T aetivadas
celulas
cultivo durante
4 dias
ooooo~o~
determination de la especificidad
Fig. 29 .21 . Las poblaciones celulares se pueden separar Fig. 29.22. En esta figura se muestra uno de los muchos
mediante placas sensibilizadas con Ab . Los Ab se unen de forma protocolos qua existen para la obtencion de lineas de celulas T.
no covalence a la placa de plastico (de la misma forma que en los Los ratones son estimulados con antigeno (generalmente por via
inmunoanalisis en fase solida) y a continuation se anade a la placa subcutanea en la planta de las patas traseras) y, una semana
la mezcla de celulas . Las celulas que poseen el Ag (Ag') se unen al mas tarde, se extirpan los ganglios linfaticos que drenan la
Ab, to que permite eliminar las celulas que no to poseen (Ag ) region en la que se ha inyectado el antigeno len este caso los
mediante tin cuidadoso lavado . En algunas ocasiones es posible ganglios popliteos e inguinales) ; estos ganglios son cultivados
recuperar las celulas unidas a la placa mediante la modification de conjuntamente con el antigeno y con celulas alimentadoras
las condiciones dal medio de cultivo o mediante digestion singenicas, es decir, procedentes de la misma cepa endogamica
enzimatica . Las celulas que se Linen a la placa se suelen alterar (p . ej ., timocitos o esplenocitos normales) . Cuatro dias despues
como consecuencia de esta union ; por ejemplo, la union a la placa se separan los linfoblastos y se induce so proliferation con
puede entrecruzar el antigeno e inducir la activation de las celulas. interleucina 2 (IL-2) . Cuando la poblacion de celulas se ha
Por tanto, el metodo es especialmente titil para eliminar una expandido to suficiente, se determina su especificidad antigenica
subpoblacion de la poblacion celular total, mas que para aislar y CPH mediante una prueba de transformation linfocitaria, y se
subpoblaciones. Algunas aplicaciones de este metodo son la mantiene mediante ciclos alternativos de cultivo en celulas
separacion de las celulas TH y Tc mediante Ab frente a CD4 o CD8 alimentadoras tratadas con el antigeno y medio de cultivo
y la separacion de las celulas T y B mediante anti-Ig Ique se Line a con IL-2 .
los Ab de superficie de las celulas B) . Tambien se puede
sensibilizar la superficie de la placa con Ag, en cuyo caso se
pueden separar las celulas que se Linen a tin Ag determinado de
las que no se Linen.
Migration de los linfocitos

~ c\l)crintcntois hart tictcrininar Lis tits migratorias do los lin
l .a,~
(i)titl~s iii viro suclcn cstar hasados en la invcccion intravellosa

do: linl6cito s ntarcados t- cn cl lutstcrior seguimicnto do los ntis-
mos ,t trascs do: Ion di)crsos orgattos . Las celulas SC puctlcn ntar-
car radiactit antente o mediante colorantes 11uorescetttcs establcs .
l cclulas'I- CSPctificas do till antigeno determinado se suc- Las celulas marcadas ratiiacti\ anten(e w utiliian karat ntcdir do:
Icn cictcctar mediante la prueba tic cstirrttllaCio'm do fnfo Citos, Cn ti)rnta cuantitati\a la migration celular. La distribution do: cstas
la que sc considcra gtic una cclula resl)tntdC trCntC a tin antigeno celulas en N)s ditcrentes ()r`;anos se ptretiC (Ictcrminar mediante
cuando sc dais -a sit CjClo tclular ~. Cntpieia a incorpc)rar procur- radioatttog,ratia o l X isttalizacioin directa do Las celulas fluorcs-
sorcs do la sintcsjs tic AD\ qirf. 39.3 .;) . La actisidad cittutieica do: contcs utifzando till tniCrOSCt)pio con ilttrnillacion ultra\iolcta .
]as poblaciones celulares se suck tictcrnninar comprobandr) El an ;ifsis do: [as molcttil as do adltcrcncia intplicadas en los to
sit capaciciad para liar celulas dialla 11). Cj ., celulas infcctadas p01- ncSmcm)e do: tnigracion do: los ICtiCOCitOS SC suck Ilccar a Cabo In
sinus, celulas tttntoraICS, celulas do tcjidos alogcnicos) . La lisis tic vitro. l .a prueba do: Stamper 1V<x)drootc consists cn tncdir la
Ins celulas liana se dl me(iiante la mcdicia do: la fbcraci6n union tfrccta de los linfocitos a JS )'cnulas tic epitcho alto tras l
do: crc)Int) I ;,/irf. 39 .36') . ttcr etc contacto los linfocitos colt sccclolics LIC galtgllr)S Ilnt :ltlco5,
Pruebas de celulas efectoras
Prueba de formation de placas
celulas cie baio eritrocitos

procedentes de un sensibilizados
animal inmunizado con antigeno Fig. 29 .23. Las celulas productoras tie anticuerpo se pueden
analizar mediante la mezcla de la poblacion problema con
eritrocitos sensibilizados con antigenos. Tras la incubation,
los eritrocitos que rodean a las celulas que secretan anticuerpos
especificos quedan recubiertos por estos ultimos, por to que
pueden ser lisados por el complemento. En la imagen de la
derecha se observa el aspecto de una placa con una celula B en
su centro . Se pueden formar dos tipos de placas :
Placas directas : los anticuerpos especificos IgM
producidos por las celulas pueden provocar directamente la lisis
mediada por el complemento de los eritrocitos sensibilizados
con su antigeno correspondiente, dada su gran capacidad para
fijar el complemento.
Placas indirectas : los anticuerpos especificos IgG no fijan
el complemento con tanta eficacia, por to que para que las
incubar, anadir complemento celulas productoras de IgG lisen los eritrocitos es precisa la
adicion de anticuerpos anti-IgG .
Llevando a cabo esta prueba en presencia y en ausencia de
anti-19G, es posible calcular el numero de celulas B productoras
de IgM y el de las que producen IgG.
Tecnica de ELISPOT
detection de celulas B especificas detection de celulas T productoras

de antigeno de citocina
linfocitos linfocitos
B -~ B
u.
_ .
_ _ _ :. . . qua . v . Ir ~r fir_ it
placa recubierta de antigeno placa recubierta de anticitocina
anadir conjugado enzima-anti-Ig anadir conjugado enzima-anticitocina
Fig. 29 .24. La tecnica de ELISPOT

permite detectar celulas B productoras de
un anticuerpo especifico o celulas T
productoras de una determinada citocina .
Para poder detectar las celulas productoras
de anticuerpo se extienden los linfocitos
anadir cromogeno
en una placa sensibilizada con antigeno .
Los anticuerpos secretados se juntan al
antigeno situado en las proximidades de la
celula productora . A continuation, se
detectan los puntos en que el anticuerpo
se ha unido al antigeno mediante la
adicion de una enzima conjugada con
antiinmunoglobulina y un cromogeno .
Para poder detectar las celulas productoras
de citocina se anaden a las placas
anticuerpos anticitocina y se visualiza la
citocina capturada mediante una enzima
conjugada con un anticuerpo frente a otro se muestra el aspecto de una placa P. Hutchings y Blackwell Scientific
epitopo de la citocina . Arriba a la izquierda revelada . (Fotografia por gentileza de Publications .)
places tic Pcccr u otros organos yuc contcngan s cnt1LIS tic cstc
Prueba de estimulacion de linfocitos
tipo . A continuacicin se dcternlina microscdpicantentc cl ntintc-
ro do cclulas atihcridas . I .os antictrcrpos Creme a las nu)Icculas tie
medio adltcrcniia rcduccn Cl grado tic union, sicntpre \ cuancio cstos an-
de cultivo ticucrptts SC unan a Ias ntoleculas de adltcrcncia en Isis proximi-
Clades tic sit centro :titian . Tanlbien cs posiblc blotiucar la adlle-
rencia tic los linfocitos a nltrn)rcapas tic cclulas cpitclialcs in vitro .
Dc esta forma cs posible identificar Ias molcculas do adltcrencia
ntarcando los linfocitos o Ias cclulas cpitcliales 1 . utilizando anti-
rucrl)os clue bloyttcen la union, ion to clue I'll ntunoprecipitan Ias
n10Icculas tic ldlict-cncia cspecificas .
sangre
entera
en MODIFICACION GENICA DIRIGIDA
solu- Y ANIMALES TRANSGENICOS
tion
salina Animales transgenicos
L'na tie Ias fi)rn1,1s Iic cstudi,1r Cl lirnillrn,1n11ent() tic utla r1ur1C
cult tictcrntinatia CS mediante la gcneracion tic attintalcs tr,tns-
ccnicos en los yuc no se expresc o se c\presc exccsi\- amcntc o tic
sangre cultivo medida de forma nuitante el gen de dicha molccula . 1,a tccnica original pare
separada la radiactividad obtener animalcs transgenicos consistc ell Ia in ecci61l directa
ell cl pronticleo tie tin oocito fcctindado de UIY1S 100 copies del
29 .25 . En la prueba de estimulacion de linfocitos se
gen en cucstion . A continuacicin, cstc )xtcito se trvlsficrc al tite-
Fig .
transfiere en primer lugar sangre diluida con solution salina a la

superficie de tin tubo con Ficoll Isopaque (cuya densidad esta entre ro do una ltcntbra tic ratcin scutlocntbarazatia, dondc sc tic-
la de los leucocitos y los eritrocitos, por to que es capaz de sarrolla . Este tipo tic procetlimicntos tie lugar a la gcncricion
separarlos), y a continuacicin se centrifuge a 400 , G . De esta do animalcs de ditcrsas caractcristicas . En una minorm tic cllos
forma los linfocitos se separan de los demas componentes una o rmis copies del gen se hen insertado en uno tic los cro-
celulares y sericos (v . fig. 29.19) . Se lavan las celulas (para eliminar
contaminantes como el Ag) y se transfieren a tubos de ensayo con mosontas antes tic que sc produzca la prinlcra ditisicin cclular; CS
una suspension del Ag en tin medio de cultivo . Dieciseis horas tos animalcs soil hcrcrctiigotos con rcspccto al transgen . Fn
antes de recolectar las celulas, se anade timidina tritiada trtros Iurios animalcs rl gen SC It :t inscrtat1o LICSpucs tic clue SC
('H-timidina). Las celulas son recolectadas mediante tin filtro prerdujcsc la prinlcra (its isicrn celular, pcrr to .lue I(rs animalcs re-
circular de fibra de vidrio y se determine la radiactividad
incorporada por transferencia del disco a tin contador de centelleo sultantes son quimcras (]tie poscen cclulas rxuntales Y cclulas
liquido . Las cuentas altas indican que los linfocitos hall clue amticncn cl trans gen . En la matoria tie los animalcs cl Veil
experimentado una transformacicin, es decir, clue hall respondido no sc Help a inscrtar ell cl cromosonta . Las caractcristicas tic
frente al Ag . Esta prueba tambien se puede Ilevar a cabo con cada animal sc dctcrrninan a traces tic la dctcccidn del gen en sits
celulas obtenidas de tejidos linfoides .
cclulas mediante -Southern blotting . Una cez dctcctados Icrs ra
tones transgenicos hetcroclgotos sc puetie obtener trna ccpa
transgcnica hontocigc)tica mediante tin proccso tic reproduction
endog.itnica .
Cicncralrnentc los transgcnes sc inscrtan en cl cromosoma ell
blo9ue y al azau% EI ntintcro tic transgcnes insert tio se dcnonti-
na nirntero do copies . Es importante clue la inscrcicin de este blo
clue net ticstruca ningtin gen escncial . I-a modalidad de exprc-
Prueba de citotoxicidad por la determinacion de liberation de cromo sion tic los transgcncs ticpcndc dr una scric tic factores . En
ul,unas ocasioncs qucdan bajo cl control tic prontotorcs gcncra-
les, por- to clue son ezprcsados en Ia macoria tic his tejidos . En
5 'Cr otras ocasioncs clucclan lig,ados t promcttores especificos de tin
tejido, pcrr to clue solo scran CXpr-CSatios ell tiCtcrr111n:1dOS tejidos
(p . ej ., stil() ell los littti)citos) o ell tlctcrntinadas t*ascs del tic-
sarrollo . Se debc ser catittr al interpreter el tcnotipo tic los ani-
determinacion
celulas de "Cr en el males transgenicos, \a que: nrta ezpresicin escesica del transgen en
efectoras sobrenadante till tcjiCio inadccuaclo puede acarr- ear consccucniias fisiologicas
I imprccisiblcs .
trans-
0 feren- Modification genica dirigida
cia a t na posihilid,ld rmis refnada cs 1,1 utiltzacion tic la modificaci6n
place 4i).
, cnica thrigi)ia . hi esta tccnica se transfiere tin get) que intcrac-
cultivo conjunto durante 4-16 horas oona o sc rccontbina con cl correspondiente gen endeigeno, al-
tcrandolo ell cierta rnctlida . Por cjcmplo, cl gen cndogcno pue-
Fig . 29 .26 .Para determiner la citotoxicidad de las celulas dc ser eliminado i dando lugar a animalcs que cn inglcs sc
efectoras se incuban celulas diana en presencia de "Cr, que se dcnominan -knockout mice-, es (iecir, )atones -defecticos , ~),
incorpora a lax celulas y queda unido a sits proteinas . Tras la
incubacicin se elimina el exceso de "Cr mediante tin lavado y se puctic experimental- una nrtrtacidn puntual o puede perder uno
tic sits cxoncs . Para cllo, sc incccta el g en nxxiifiiatio ell una ee -
transfieren lax celulas diana a una place . Se cultivan
conjuntamente con las celulas efectoras durante 4-16 horas, se It1la madre crnbrionaril pluripotcncial, en I ;t yuc NC reccanbina
recoge el sobrenadante y se determina la cantidad de cromo corn cl gen endogeno . A cenuinuacitin, esta cclula rnadre se in
liberado por las celulas diana que hall sido lisadas por lax celulas t-ccta en tin blastocisto ) se implanta tic la misnla mallcra clue C11
efectoras .
cl iaso interior (,hq. 29.? ;~ .
Modificacion genica dirigida y animales transgenicos
Modificacion genica dirigida por recombination homologa
transgenes
l electroporacion III Ii
celulas madre
embrionarias recombination
homologa
Fig . 29.27 . Para generar animales transgenicos se puede utilizar un
procedimiento de modification genica dirigida por recombination
selec. cel . con marcador y que homologa . Para ello se utiliza un segmento genico que contenga una
han sufrido recomb . homologa secuencia homologa a un gen celular ligada a un marcador genico y
que, por ejemplo, presente una mutation . Este segmento se
introduce en las celulas madre del embrion mediante
electroporacion y, a continuation, se seleccionan las celulas en las
que se ha introducido el gen exogeno, que se pueden distinguir de
las demas por la presencia del marcador . Estas celulas son
sometidas a un segundo proceso de selection para separar aquellas
en las que el gen exogeno se ha recombinado con el gen endogeno .
inyectar transferir al utero de una Finalmente, se inyectan estas celulas en blastocistos y se implantan
en el blastocisto seudoembarazada estos ultimos en el ritero de hembras de ratones seudoembarazadas .
Los embriones siguen su desarrollo habitual y nacen normalmente .
Imagine que ha detectado una molecula en la ~Cual es el peso molecular de la molecula?

superficie de los linfocitos T utilizando una tecnica de
~Esta presente la molecula tanto en las celulas T
inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal
CD4` como en las CD8+?
nuevo . Seleccione la combination adecuada de
tecnicas que le permitirian contestar a las siguientes " ~Cual es la concentration de anticuerpo en el
preguntas : sobrenadante del cultivo de celulas de hibridoma que
to producen?
~Reducira la presencia de diversas cantidades de
anticuerpo la capacidad de proliferation de las celulas T
cultivadas en presencia de concanavalina A (mitogeno)?
~Y el numero de celulas que producen IL-2?
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A end ices
Apendice I: Especificidades HLA
Alelo Espedfiddad Alelo Espxificided DRB1'1603 - DRB1*1410 - 8'1513 B77i151 8'5702 857(171 A'0302 A3
DRB1*1604 DR16(2) DRB1'1411 - B*1514 876115) 8`5801 8581171 A'1101 All
DPA1'0101 - DQAI'0101 -
DR01'1605 - DRB1*1412 - B*1515 8621151 8`5901 B59 A'1102 A11
DPA1*0102 - DQA1*0102 - DRB1*1606 DR2 DRB1*1413 - B*1516 863(151 8'6701 B67 A'2301 A23(9)
DPA1*0103 - DQA1*0103 - A*2401
DR81*03011c DR 17(3) DRB1*1414 - B*1517 8631151 8'7301 873 A24(9)
DPA1*0201 DQA1'0104
DR81*03012 DR17131 DRB1'1415 - B *1518 - 8'7801 87801 A*2402 A24(91
DPA1*02021 - DQA1*0201 - A*2403 A2403
DRB1*0302 DR1813) DRB1*1416 - B* 1519 876051
DPA1*02022 - DQA1*03011 - Alelo Espedfioidad q*2501
DRB1'0303 DR18131 DRB1'1417 - B * 1520 8621151 A2500)
DPAt`0301 - DQA1'03012 -
DRB1`0304 DR3 DRB1*0701 DR7 B *1801 B18 A*2601 A2600)
- Cw'0101 Cw1
DPA1 ` 0401 - DQA10302 A*2602
DRB1*0401 DR4 DRB1'0801 DRS B*1802 B18 A26110)
- Cw*0102 Cw1
DP81 *0101 1c DPw1 DQA1'0402 A'2603 A2600)
DRB1*0402 DR4 DRB1'08021 DRS B*2701 B27 Cw'0201 Cwt
DPB * 01012 DPw1 DQA1' 0504 1e - A*2604 A2600i
DRB1o04O3 DR4 DR B1 '08022 DR8 B*2702 827 Cw'02021 Cwt
DPB11 *0201 2 DPw2 DQA1*05011
DRB1*0404 DR4 DRB1*08031 DRS 8`2703 827 Cw'02022 Cw2 A *2 90 1 A2909)
DPB *1 02011 DPw2 DQA1 '05012 -
DRB1*0405 DR4 DRB1*08032 DRS 8'2704 827 Cw'0301 Cw3 A *2 90 2 A261 191
DPB 1*0101 2 DPw2 DQA1*05013 -
DRB1*0406 DR4 DRB1'08041c DR8 B`27051c 827 A"3001 A301 191
Cw'0302 Cw3
DPB1*0202 DPw2 DQA1'0502 - q*3002 A301 19 ;
DRB1 " 0407 DR4 DRB1*08042 DR8 B*27052 827 Cw'0303 Cw3
DPB1*0301 DPw3 DQA1'0601 - A*3003 A3009)
DR61*0408 DR4 DRB1'0805 DR8 B*2706 827 Cw*0304 Cw3
DPB1"0401 DPw4 DQB1*0501 DQ50 i A'31011 A31(191
DRB1*0409 DR4 DRB1*0806 DRS B*2707 B27 Cw'040 Cw4
DPB1*0402 DPw4 DQB1*0502 DQ501 A*31012 A31 1 19)
DR81'0410 DR4 DRB1'0807 DRS B*2708 Cw'0402 Cw4
DPB1*0501 DPw5 DQB1*05031 DQ511) A*3201 A32091
DRB1*0411 DR4 DRB1*0808 DR8 B*3501 B35 Cw*0501 Cw5
DPB1*0601 DPw6 DQB1*05032 DQ50) DR8 B*3502 B35 A'3301 A33(191
DRB1`0412 DR4 DRB1'0809 Cw'0601 Cw6
DPB1*0801 - DQB1"0504 - A'3302 A33(19)
DR81*0413 DR4 DRB1'0810 DR8 8'3503 B35 Cw'0602 Cw6
DPB1*0901 - DQB1*001c 006111 A*3401 A3400)
DRB1'0414 DR4 DRB1'0811 DRS 8`3504 B35 Cw'0701 Cw7
DPB1'1001 - DQB1*06012 006111 q*3402 A3400)i
DR81'0415 DR4 DRB1*09011 DR9 B*3505 B35 Cw'0702 Cw7
DPB1'1101c - DQB1*0602 DQ60 ) A *3601 A36
DRB1*0416 DR4 DRB1*09012 DR9 B*3506 835 Cw " 0703 Cw7
DPB1`11012 - DQB 1 ' 0603 DQ6i A4301 A36
0R81*0417 DR4 DR81'1001 DR10 B*3507 835 Cw'0801 Cw8
- DQ81"0604 006111 A6601 A66oo)I
DRB1*0418 DR4 DRB3'0101 DR52 8'3508 B35 Cw"0802 CWB
DP81*1401 - DQ81*06051c 006(1) q*6602 A6600)
DRB1'0419 DR4 DRB3*0201 DR52 B*3701 B37 Cw*0803 Cw8
DP81*1501 - DQB1*06052 006(1) q"6801 1c A68(28)
DRB1'11011 DR11(5) DRB3*0202 DR52 B*3801 838(161 Cw*1201
DP81*1601 - DQ81*0606 - - A'68022 A681281
DRB1*11012 DR1115) DRB3'0301 DR52 8`3802 8381161 Cw'12022 c
DPB1'1701 - DOB 1`0607 - A'6 9 0 1 A68128)
DRB1 1 1102 DR1 051 DRB4 1 01f DR53 B'3901 1c 83901 Cw " 1202 -
- DQ81-0608 - A'60 A69128)
DPB1'1801 DR B1 " 1103 DR11151 DRB4'01011c DR53 8'36013 83901 Cw'1203 -
DQ81*0609 A " 7401 A741191
DP81*1901 - - DRB1'11041 DR1115l DRB4'01012N DR53 B'39021c B3902 Cw'1301
I DP81`20011c DQ81*0201 DQ2 q<g001
DRB1'11042 DR11(5) DRB4'0102 DR53 8'39022 83902 Cw'1401 -
DPB1*20012 - DQB1*0202 DQ2 DRB1`1105 DR11(5) DRB4'0103 DR53 8`3903 8391161 Cw*1402 - Alelo EspeAddad
DPB1'2101 - DQB1'0301 DQ713) DRBl - 1106 DRB5'0101 DR51 839116)
DR1115) 8'3904 Cw'1501 -
DPB1*2201 - DQ81*0302 DQ8(3) -
DRB1*1107 - DRB5'0102 DR51 B*40011c 8601401 Cw " 1502 TAP1*0101
DPB1*2301 - DQ81*03031 DQ913i DRB1'11081 DR11(5) DRB5'0201 DR51 8'40012 B60(401 TAP1*02011
Cw'1503 -
DP81*2401 - DQB1*03032 DQ9i3i DRB1 " 11082 DR1115) DRB5'0202 DR51 8'4002 861(401 Cw*1504 - TAP1*02012
DPB1*2501 DQB1*0304 DQ7131 DRB5'0203 DR51 TAN '0301
DRB1'1109 DR11(51 8'4003 840 Cw'1601 -
DP61*26011c - DQ81'0305 - DRB1'1110 - DRB6*0101 - 8'4004 B40 Cw'1602 - TAP1*0401
DPB1'26012 - DQB1'0401 DQ4 - TAP2*0101
DRB1`1111 - DRB6*0201 8'4005 84005 Cw*1701 -
DPB1`2701 - DQ81`0402 DQ4 TAP2'0102
DRB1*1112 - DRB6'0202 - 8'4006 861140) E*0101 -
DPB1'2801 - DRB1 " 1113 - DRB7*01011 - 8'4101 B41 E*0102 - TAP2'0201
Alelo Especificidad
DPB1'2901 - DR B1 '1201 DR12(5) DRB7*01012 8'4201 B42 E"0103 -
DPB1*3001 - DMA'0101 DRB1'1202 DR12151 B*4402 8441121 E*0104 -
DMA`0102 Alelo Ewdficided
DPB1*3101 - DR B1*1203 DR12(51 8'4403 844112) G*01011 -
DPB1*3201 - DMA*0103 8*0701 B7
DRB1 " 1301 DR12(61 8'4404 8441121 G"01012 -
DPB1*3301 - DMA*0104 DRB1*1302 DR1316) B*0702 B7 8'4501 845(12) G*0102 -
DPB1`3401 - DMA`0101 DRB1*1303 DR13161 B"0703 B703 8`4601 846 G*0103 -
DPB1'3501 - DM8*0102 DRB1'1304 DR13(6) B*0704 B7 B*4701 B47
DP81`3601 - DMB*0103 8*0801 B8 848 Alelo Espadkided
DRB1'1305 DR13(6) 8 " 4801
DPB1*3701 DMB*0104 DRB1*1306 DR13(6) B*0802 B8 8'4802 848 A'0101 A1
DP81`3801 - - E1"1301 813
DRB1'1307 B*4901 8491211
Alelo Eswifiddid q*0102 A1
DPB1'3901 - DRB1 " 1308 DR13(6) 8*1302 B13 8`5001 850(21)
- A*0201 A2
DPB1'4001 - DRB1'1309 B"1401 8641141 8`5101 851151
DRA'0101 A*0202 A2
DPB1'4101 - DRB1*1310 DR13(6) B*1402 865114) 8'5102 85102
DRA'0102 q*0203 A203
DPB1*4401 - DRB1*1311 DR13(6) B*1501 862115) 8`5103 85103
DRB1*0101 DR1 A*0204 A2
DPB1*4501 - DRB1'1312 - B*1502 875115) 8'5104 85115)
DRB1*0102 DR1 A*0205 A2
DPB1*4601 - DRB1'1313 - 8*1503 872(70) B*5105 85115)
DRB1*0103 DR 103 A*0206 A2
DP81`4701 DRB1`1401 DR14(6) B*1504 862115) B'52011d 852(5)
_ DRB1'0104 DR 1 A'0207 A2
DP81`4801 DRB1`1402 DR14161 8"1505 862115) 8'52012 852(5)
DRB1*1501 DR 15(2) A*0208 A2
DPB1*4901 DRB1*1403 DR1403 8*1506 862115) 8'5301 853
DP81*5001 - DRB1*15021c DR 15(2) DRB1*1404 DR1404 8*1507 862115) 854(221 A*0209 A2
B*5401
DP81*5101 - DRB1*15022 DR 15(21 DRB1'1405 DR14(6) B*1508 862115) 8'5501 8551221 A'0210 A210
DP81`5201 - DRB1'1503 DR15121 DR81*1406 DR14(6) B*1509 870 B*5502 8551221 A'0211 A2
DPB1*5301 - DRB1*1504 DR15(2) DR81*1407 DR1416) B*1510 B7(70) B*5601 B56i22i A*0212 A2
DPB1*5401 - DRB1'1601 DR16(2) DR81`1408 DR14(6) B"1511 B15 B*5602 B56(22i A*0213 A2
DPB1*5501 - DRB1'1602 DR16(21 DR81'1409 DR14i6) B*1512 876115) B*5701 857(17) A*0301 A3
En la columna de la derecha de cada grupo se enumeran las workshop, en fase de trabajo) . Tambien se muestran las variantes
especificidades antigenicas que se pueden detectar por medio de alelicas de los genes CPH en cada locus. (Segun datos de J. G.
tecnicas seroldgicas . Las especificidades HLA-D tambien se detectan Bodmer, S. G. E. Marsh, P. Parham y cots . Nomenclature for factors
en la prueba de mezcla de linfocitos . Las especificidades que ailn no of the HLA system . 1994 . Tissue Antigens 1994 ;44:1-18 .)
han sido bien definidas se designan utifzando el sufijo w (del ingles
Apendices
Apendice II : Marcadores CD
marcadores CD
o °h °0
a0 ~4c \oc:
peso ou``~~A ~tia
CD identidad'funcion familia molecular
Mail)
~o°~°~° ào° o
\mo a"
F ~ Q o~
CDIa IgSF 49 Thy

CDlb ZPresentacion de lipidos7 IgSF 45 Thy CL
CD1c IgSF 43 Thy CD
Old Presentaciondeantigenos IgSF 55 Thy
CD2 Receptor de LFA-3 (adherencia) IgSF 50
CD3 Comple)o de senalizacion de TCR (,5 .,) IgSF 25,20, 19,
( ;.vl IgS F 16,22
p IgSF 55
CD5 Coestimulador iactivacionl Scav 67
CD6 Coestimulador (activation) Scav 100
CD7 Transduccion de senales IgSF 40 LSC
CD8 Receptor del CPH de clase I IgSF 36.32
CD9 Activation de las plaquetas TM4 24 P EoB
CD10 Endopeptidasa neutra ZnMP 100 P P
CD11a LFA-1 Into 180
CD11b CR3 Inter 165
CD11c CR4 Into 150
CDwl2 90-120
CD13 Aminopeptidasa N ZnMP 150
CD14 Receptor proteico qua liga LPS 5355
CD15 Sialil Lewis X Carb
CD16 FcfRIIIA/Fc(RIIIB IgSF 50-65
CD16b Fc-IRIIIB IgSF 48
CDwl7 Lactosil ceramida Carlo
CD18 LFA-1r'CR3r'CR4 Int(1 95
CD19 Subunidad correceotora de la celula B IqSF 95 CFD
CD20 Canal de Ca" TM4
_ 33-37
CD21 Subunidad correceptora de la celula B CR2 CCP
C022 Molecula de adherencia IgSF 130-140
CD23 Fci RlI Clec 45 t it Eo
CD24 Coestimulador (activation( 41,38
CD25 IL-2R CytR 55 : x
CD26 Dipeptidil peptidasa IV 120
CD27 Se liga con CD70 TNFR 55
CD28 Se liga con CD80, CD86 IgSF 44
_CD29 VLA-1, VLA-6 Int 130
_CD30 Transduccion de la sepal lapoptosis) TNFR 120 r a
_CD31 PECAM-1 IgSF 140 End
_CD32 Fc;Rll _IgSF 40
_CD33 IgSF 67 MSC
CD34 Se liga con la selectina-L 105-120 End MSC,
CD35 CR1 CCP 160-260 CFD
CD36 Molecula de adherencia 88 End
CD37 Transduccion de senales ( activacidn) TM4 40-52
CD38 Transduccion de senales (adherencia) 45 ,r CP LSC
CD39 70-100 rt t CFD
CD40 Se lira con CD154, coestimulador TNFR 48 CFO
C041 Adherencia Lie GPllb a la matriz Into 12025
,
CD42a Adherencia de GPIX 23
CD42b Adherencia de GPlb 135,23
CD42c Adherencia de GPlb 22
CD42d Adherencia de GPV 85
CD43 Leucosialina se lioa a CD54 Muc 95
CID" Adherencia de Pqp-1 a la matriz 80-95
CD45 Antigeno leucocitario comun ILCA) 200
Apendices
marcadores CD
peso a
CD identidadffuncion familia molecular
\J NCO aJ¢'
(kdal) Oar F ~a
CD45RA LCA restringido 220

CD45RB LCA restringido 190,205
CD45RO LCA restringido 190
CD46 MCP (cofactor proteico membranal CCP 66,56
CD47 47-52
CD48 Se liga con CD2 (roedores) IgSF 41
CD49a VLA-1 de adherencia a la matriz Into 210
CD49b VLA-2 de adherencia a la matriz Into 160
CD49c VLA-3 de adherencia a la matriz Into 125
CD49d VLA 4 de adherencia Into 150,80 .70 LC
CD49e VLA-5 de adherencia a la matriz Into 135,25
CD49f VLA-6 de adherencia a la matriz Into 120,25
CD50 (CAM -3 IgSF 124
CD51 Receptor u de vitronectina Into 120,24
CD52 Campath-1 21-28
CD53 OX 44 TM4 32-40
CD54 (CAM-1 19 SF 75-115
CD55 DAF (factor acelerador degradac io n l CCP 70
CD56 NCAM Imoladherencia
. calnerviosal
. IgSF 220135
CD57 HNK-1 110
CD58 LFA-3 que se liga con CD2 IgSF 4065
CD59 Protecting 19
CDw60 NeuAcNeuAc-Gal Carb
CD61 Subunidad del receptor de vitronectina Intp 105 End
CD62E E-selecting Clec 115 *End
CD62L L -selecting Clec _75-80
CD62P P-selecting Clec 150 *E
CD63 TM4 53 *
CD64 Fc-(Rl IgSF 70
CD65 Dodecasacarido de ceramida Carb
CD66a BGB-1 IgSF 180-200
CD66b Anteriormente CD67 IgSF 95-100
CD66c INCA IgSF 90-95
CD66d CGMI 19SF 30
CD66e Ag carcinoembrionario ICEA) IgSF 180-200
CD66f Glucoproteina especifica del embarazo IgSF
CD68 Macrosialina 110
CD69 Activation de la induction Clec 32,28 * * *
CD70 Ligando de CD27 TNF 175,95,75 * *
CD71 Receptor de transferrina 95 *
CD72 Clec 43,39
_CD73 Ecto-5'-nucleotidasa 69
C074 li (cad . invariable mol . CPH close III 41,35,33
CD75 u-2,6-sialiltransferasa, ligando de CD22 53
_CDw76 NeuAc u-2,6 (Gal 131,4 GIcNacln _Carb End
CD77 Globotriaosilceramida Carb
CDw78
CD79a Igu IgSF 33
CD79b Igp IgSF 39
CD80 B7-1, se liga a CD28 y CD152 IgSF 60
En la tabla se enumeran los marcadores CD que se conocen de las Rectangulo relleno = se expresa la molecula .
celulas hematopoyeticas, asi como su distribution . P = plaquetas ; Rectangulo vacio = la molecula no se expresa o no se ha detectado
CD = Thy = timocitos ; CL = celulas de
celulas dendriticas ; todavia .
Langerhans : Eo = eosinofilos; B = basbfilos ; CFD = celulas foliculares Rectangulo semirrelleno = subpoblacion .
dendriticas ; LSC = celulas madre linfoides ; MSC = celulas madre *= Sdlo en celulas activadas .
mieloides ; CP = celulas plasmaticas ; End = endotelios .
Apendices
marcadores CD gay
pusu
co
C :
a" a~
CD ident idad;funcion familia
molecular
J J
v2
(kdal) OQ
F x
F
CD81 Unidad correceplora TAPA de las ce rl.I B TK14 26
CD82 TM4 60
CD83 ~Presentacion de antigeno? IgSF 43
CDw84 iCoestimulacion? 74
CD85
_CD86 87-2 se liga con CD28 yCD152 19SF 80 it
_CD87 Urocinasa activador del plasminogeno 35-59
_CD88 C5uR TM7 43 Mas

_CD89 FcuR IgSF 50-70
CD90 Thy-1 IgSF 25-35 Thy

CD91 Receptor de la 2-macroglobulina LDLR 515,85
CDw92 70 N End
CD93 120 N End

CD94 Se liga con CPH de clase I Clec 70
CD95 Transduccion de senates poiFas (apoptosis) TNFR 43
CD96 IgSF 160
CD97 Se liga a CD55 EGFR 75-85
CD98 Modula el Ca ++ intracelular 80,45

CD99 32
CD100 ~Proliferac16n) 150
CD101 IgSF 120

CD102 ICAM-2 se liga a LFA-1 IgSF 55,65 End
CD103 aEfi7 integrina Intu 150,25
CD 1 04 114 integrin as Intp 220 End
CD105 Endoglina se liga con TGFp 90 * End
CD106 VCAM-1 se liga con VLA-4 IgSF 90-110 *End
CD107a 110 * * * *end il
CD107b 120 * * * *end
CDw108 80
CD109 Factor activadorde las plaquetas 170 * * End
CD114 G- CSFR, IL-IOR 110 130
CD115 M-CSFR 19SF 150-130
CD116 Cadena .r. del GM-CSFR CytR 60
CD117 Receptordelfactorc-khdelascelulasmadre IgSF 145 Thy CM
CD118 Receptor del IFNmp

CD119 Receptor del IM, 90-100
CD120a TNFR-I TNFR 60
CD120b TNFR-11 TNFR 75-85
CD121a IL-1R tipo I IgSF 80 End
CDw121b IL-1 R tipo II 19SF 60 -70
CD122 Cadena 11 de IL-2R CytR 75
CD123 IL 3R C tR 70 CM
CD124 It. 4R C R 130-150
CD125 IL-5R C R 55-60 * Eo
CD126 IL 6R I SF 80 * End
CD127 IL 7R 68-80 LSC
CD128 UK recegrrut:6-.xjuimiocina CXCR1 TM7 58
CD130 IL-6R, subunidad comun de IL-11R I+SF 130

CDwl31 IL 3R, subunidad comun de IL 5R C tR 140 CM
CD132 Subunidad comun de IL-2R 4R 7R C R 64

AR, -15R
CD134 ~Molecula de adherencia? TNFR 50
CD135 155,130 P P CM
CDwl36 180
CDwl37 Coestimuladora (activation) TNFR 30
CD138 Sindecan se liga con el colageno de tipo I
CD139 228,209
Apendlces
marcadores CD ay
oe~ e o D
peso \ay ~ay
0
CD identidad(funcion familia molecular

(kdap
yQJ
o
~J o
°c o`° Aa
J
Qa
J
.~J
oiph
4' F o
CD140 Receptor PDGF 180,180 End
CD141 Trorr,L-," iudulina Clec 105 End
CD142 Fa l, T -iar 46
CD143 Eniima convertidora de angiolensina ( ECA1 ZnMP 170-180 * f End
CD144 VE-cadhenna de adherencia 135 End
CD145 110,90,25 End
CD146 tAdherencia? IgSF 130 End
CD147 Neurotelina . 4basigina de adherencia? IgSF 55-65 End
CD148 Inhibition por contacto 250

CDw149 MEM3
CDw150 ISLAM? transduccion de senales 75-95
CD151 tPETA3? senales iadherencia) TM4 32 End
CD152 CTLA 4 se lip a CD80 y CD86 IgSF 33
CD153 CD30L se liga con CD30 TNF 38-40 * e
CD154 CD40L se liga con CD40 TNFR 32-39 ,t
CD155 Recer[7rir~fr ~~- - +SF 80-90 Thy
CD156 ADAM8 60-70
CD157 ADP-ribosil ciclasa 42-50 CFO E dl
CD 158a p58.1, p50.1 se ligan con CPH de close I (KIR) IgSF 58,50
CD158b p58,2. p50,2 se liga con CPH de close I IKIR) IgSF 58 .50
CD158c .:58,3, 50,3 activation Icaotoxicidadi I SF 58 .50
CD161 NKRP-1 modula la citotoxicidad Clec 44
CD162 PSGL-1 se liga con la P-selecrina 240
CD163 M130 130
CD164 MGC-24 adherencia con las wAulas estromales 80 CM
CD165 AD2 adherencia con el e ( itefo timico 37 Th
CD166 ALCArn se liga co n CDs IgSF 1,^,.10
T = celula T ZnMP = metaloproteinasa de tint

B = celula B Into = cadena alfa de la integrina
NK = celula asesina natural Intl3 = cadena beta de la integrina
M = linea de los fagocitos mononucleares Carb = hidrato de carbono
G = granulocito CCP = dominios proteicos de control del complemento
P = plaqueta Clec = lectina de tipo C
CD = celula dendritica CytR = familia del receptor de las citocinas hematopoyeticas
Thy = timocito TNFR = familia del receptor TNFINGF
CL = celula de Langerhans Muc = mucina
Eo = eosinofilo TNF = parecido a TNF
B = basofilo
CFD = celula folicular dendritica En este cuadro solo se recogen relaciones de familias de principios.
p = precursor Algunas moleculas son compuestas .
CM = celula madre
LSC = celula madre linfoide La letra own indica un numero provisional.
MSC = celula madre mieloide
CP = celula plasmatica Recuadro sombreado = la molecula se expresa.
End = endotelio
Mas = mastocito Recuadro sin sombrear = la molecula no se expresa o no se ha
N = neutrofilo podido determinar
IgSF = familia de supergenes de las inmunoglobulinas
Scav = receptores de limpieza Recuadro medio sombreado = Solo subpoblacion .
TM4 = familia de pase tetramembrana
TM7 = receptor de transito acoplado con la proteina G *= Solamente celulas activadas.
transmembrana 7
H~-iH111 :IIII-Hs
Apendice III: Las principales citocinas
celulas inmunitarias
citocina productoras otras celulas principales dianas principales efectos
IL-1u rnacrofagos, endotelio, fibroblastos, celulas T, celulas B, rnacrofagos, activaclon de linfocitos, estimulacion de
IL-1p LGG, celulas B astrocitos, etc. endotelio, celulas tisulares macrofagos, mar adherencia entre leucocitos y
endotelio, fiebre, proteinas de fase aguda
IL-2 celulas T celulas T proliferacion y diferenciacion de las

celulas T, activacion de los linfocitos
citotdxicos y de los macrofagos
IL-3 celulas T celulas madre factor estim. colonias no especifico de estirpe
IL-4 celulas T celulas B, celulas T factor de crecimiento de las celulas B,
seleccidn de isotipos, IgE, IgG1
IL-5 celulas T celulas B crecimiento y diferenciacion de las
celulas B, seleccion de IgA
IL-6 celulas T, celulas B macrofagos, fibroblastos celulas B, hepatocitos diferenciacion de las celulas B, induccion
de la sintesis de proteinas de fase aguda
IL-7 celulas del estroma de la celulas pre-B, celulas T proliferacion de las
medula dsea celulas B y T
IL-8 monocitos fibroblastos neutrdfilos, basdfilos, quimiotaxis, angiogenesis, liberacion de

celulas T, queratinocitos superdxido, liberacion de granulos
IL-9 celulas T aumenta la supervivencia de celulasT, activa-

cidn de mastocitos, sinergia con eritropoyetina
IL-10 celulas T celulas TO inhibicion de la sintesis de citocinas

IL-11 celulas estromales de la progenitores hematopoyeticos, formacidn de osteoclastos, factor
medula osea osteoclastos estimulante de colonias, eleva el recuento
plaquetario in vivo e inhibe la produccidn
de citocinas proinflamatorias
IL-12 monocitos celulas T induccion de las celulas TH1
L-13 celulas T activadas monocitos, celulas B crecimiento y diferenciacion de las

celulas B e inhibe la produccidn de las
citocinas proinflamatorias
L-14 celulas T estimula la proliferacidn de las celulas B

activadas, inhibe la secrecidn de Ig
IL-15 monocitos mbsculo, celulas epiteliales celulas T, celulas B activadas proliferacidn
IL-16 eosinofilos, celulasTCD8* celulas T CD4' quimioatraccidn de las celulas CD4
IL-17 linfocitos T CD4' epitelio, fibroblastos, endotelio liberacion de IL-6, IL-8, G-CSF, PGE-2,
estimula ICAM-1, estimula que fibroblastos
sostengan a sus progenitores CD34*
IL-18 hepatocitos PBMC induce la produccidn de IFN, aumenta la

actividad de NK
TNFu macrofagos, macrofagos, granulocitos, activacidn de macrofagos, granulocitos y
linfocitos, celulas tisulares las celulas citotoxicas, aumento de la
mastocitos adherencia entre los leucocitos y el
endotelio, caquexia, fiebre, induccion de la
sintesis de proteinas de fase aguda,
estimulacion de la angiogenesis, aumento
de la produccidn de molecular CPH clase I
TNFi3 linfocitos
ILTI Igual que TNFu
IFNu leucocitos epitelios, fibroblastos celulas tisulares induccion de CPH clase I, efecto antivirico,
estimulacion de las celulas NK, antiproliferativo,
estimula la produccidn de IL-12 de celulas TH1
IFNIi fibroblastos, epitelios celulas tisulares, leucocitos induccidn de CPH clase I, estado
antiviral, anti proliferativo
Apendices
Apendice III: Las principales citocinas
celulas inmunitarias
citocina productoras otras celulas principales dianas principales efectos
inrli~cidn de de CPH oe cases I II,

IFNy celulas T, celulas NK epitelios, fibroblastos leococltos, celulas tisulares.
activation de macrofagos, aumento de
celulas TH2
adherencia entre linfocitos y endotelio,
disminucion de sintesis de citocinas, estado
antiviral, antiproliferativo (celulas TO)
M-CSF monocitos endotelio, fibroblastos proliferacidn de precursores de macrofagos
G-CSF macrofagos fibroblastos celulas madre estimulacidn de la division y la diferenciacion
GM-CSF celulas T, macrofagos endotelio, fibroblastos proliferacidn de precursores de granulocitos

y macrofagos y activation de los mismos
MIF celulas T macrdfagos inhibition de la migracidn
MCP-1 monocitos epitelios monocitos, celulas T, mastocitos, quimiotaxis, adherencia, liberation histamina,
basofilos, celulas madre inhibition de formacidn de colonias
MIP-1 celulas T, monocitos, fibroblastos monocitos, celulas T, celulas B, quimiotaxis, estallido respiratorio,
neutrdfilos celulas NK, mastocitos, adherencia, inhibition de la formacidn de
eosinofilos, celulas dendriticas, colonias
celulas madre
RANTES celulas T monocitos, celulas T, quimiotaxis, liberation de histamina

celulas NK, eosinofilos,
basdfilos, celulas dendriticas
eotaxina monocitos eosinofilos quimiotaxis
IP-10 monocitos celulas T, celulas NK, celulas quimiotaxis, actividad citolitica, inhibition
endoteliales de la angiogenesis
Glosario
ACP (anafilaxis cutanea pasiva) . Tecnica utilizada para ARAM (motivos de activation del receptor de
detectar la presencia de IgE especifica de antigeno, antigenos) . Secuencias de aminoacidos diana en los
consistente en inyectar a un animal por via intravenosa el dominios intracelulares de CD79a y CD3, que se pueden
antigeno asociado a un colorante, habiendo sensibilizado fosforilar cuando se activa un linfocito mediante su receptor
previamente la piel con anticuerpos. antigenico .
Adyuvante . Sustancia que estimula inespecificamente la ARNhn (ARN heteronuclear) . Parte del ARN nuclear que
respuesta inmunitaria frente a un antigeno . procede de la transcription del ADN y que aun no ha sido
Adyuvante de Freund . Emulsion de antigeno acuoso en procesado para dar lugar a ARNm .
aceite . El adyuvante completo de Freund contiene Asociacion genetica . Termino que se utiliza para describir
Mycobacterium tuberculosis inactivados, mientras que el la situation en que determinados genotipos estan asociados
incompleto no . con otros fenomenos, como determinados enfermedades .
Afinidad . Magnitud que mide la fuerza de union entre un Atopia . Manifestaciones clinicas de las reacciones de
determinante antigenico (epitopo) y el punto de union de un hipersensibilidad de tipo I, entre las que se encuentran el
anticuerpo (paratopo) . eccema, el asma y la rinitis .
Alergeno . Agente que induce reacciones de hipersensibilidad Autocrino . Se refiere a la capacidad de una citocina de actuar
mediadas por IgE, como el polen, el polvo domestico o las sobre la celula que la ha producido .
escamas de algunos animales . Autoinmunidad . Reconocimiento y reaction inmunitaria
Alergia . Definida originalmente como una alteration de la frente a los tejidos propios del individuo .
reactividad en el segundo contacto con un antigeno ; en la Avidez . Fuerza de union real entre un antigeno y su
actualidad se suele referir a una reaction de hipersensibilidad correspondiente anticuerpo, que depende tanto de la afinidad
de tipo I . entre los epitopos y los paratopos como de la valencia del
Alotipo . Proteina codificada por un alelo que puede ser antigeno y del anticuerpo .
reconocida como un antigeno por otro miembro de la misma B7-1 (CD81) y B7-2 (CD86) . Dos moleculas presentes en
especie . las celulas presentadoras de antigeno, Clue ligan CD28 en las
Aminas vasoactivas . Productos quimicos como la histamina celulas T y actuan como poderosas senales coestimuladoras .
o la 5-hidroxitriptamina que son liberados por los basofilos, Bazo . Un organo secundario fundamental localizado en la
los mastocitos y las plaquetas y que ejercen sus efectos sobre cavidad peritoneal cerca del estomago .
el endotelio y la musculatura lisa de los vasos locales . BCG (bacilo de Calmette-Guerin) . Cepa atenuada de
Anafilaxis . Reaction inmunitaria especifica de antigeno Mycobacterium tuberculosis Clue se utiliza como vacuna,
mediada principalmente por IgE, que provoca vasodilatation y como adyuvante y como modificador de las respuestas
contraction de la musculatura lisa, incluida la bronquial, y que biologicas en diferentes circunstancias .
puede conducir a la muerte . Bcl-2 . Una molecula expresada de forma transitoria por las
Anafilotoxinas . Peptidos derivados del complemento (C3a celulas B activadas que han silo rescatadas de la apoptosis .
y C5a) Clue inducen la desgranulacion de los mastocitos y la Bisagra . Portion de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
contraction de la musculatura lisa . situada entre las regiones Fc y Fab y que confiere flexibilidad
Animal transgenico . Animal en el que se han incorporado a la molecula, permitiendo que los dos puntos de union
uno o mas genes de los que carecia con anterioridad . Estos actuen independientemente . La region de bisagra suele estar
genes se suelen colocar bajo el control de determinados codificada en un exon propio .
promotores para que solo sean expresados en determinados Bradicinina . Nonapeptido vasoactivo y mediador mas
tejidos durante ciertos periodos de tiempo . importante del sistema de las cininas .
Anticuerpo . Molecula producida por los animales como Bucle de amplification . Via alternativa de activation del
respuesta a un antigeno, que tiene la propiedad de complemento, clue actua como sistema de retroalimentacion
combinarse especificamente con el antigeno que indujo su positiva cuando se escinde C3 en presencia de un activador de
production . superficie .
Antigeno . Molecula que reacciona con un anticuerpo Bursa de Fabricio . Organo linfoepitelial situado en el punto
formado previamente en los receptores especificos de las de union entre el intestino posterior y la cloaca de las aves, en
celulas T y B . el que maduran las celulas B .
Antigenos dependientes e independientes de celulas T. C1-C9 . Componentes de las vias clasica y litica del
Los antigenos dependientes de celulas T deben ser complemento, que intervienen en las reacciones
reconocidos por las celulas T y B para inducir una respuesta inflamatorias, en la opsonizacion de particulas y en la lisis de
inmunitaria . Por el contrario, los antigenos independientes de las membranas celulares .
celulas T pueden estimular directamente la production de Cadena J . Polipeptido monomorfico presente en las IgA
anticuerpos por parte de las celulas B . e IgM polimericas y esencial para su formation .
Antigenos Ly . Grupo de marcadores de la superficie celular Cadenas n (kappa) . Uno de los isotipos de cadena ligera de
Clue poseen las celulas T murinas y que estan relacionados las inmunoglobulinas .
con la diferenciacion de las subpoblaciones de las Cadenas ~. (lambda) . Uno de los isotipos de cadena ligera de
celulas T . En la actualidad muchos se relacionan con el las inmunoglobulinas .
sistema CD . Cariotipo . Constitution cromosomica de una celula que
Antigenos muy tardios (VLA-1, VLA-6) . Grupo de puede variar entre individuos de la misma especie, segun la
integrinas clue comparten una cadena j',1 comun (CD29) . presencia o ausencia de determinados cromosomas sexuales
Glosario
o la incidencia de translocaciones entre secciones de Centros germinales . Areas dell tejido linfoide secundario en
diferentes cromosomas . ell cue se produce la diferenciacion de las celulas B y la
Celulas K . Conjunto de linfocitos capaces de destruir sus conmutacion de las clases de anticuerpos .
dianas mediante citotoxicidad mediada por celulas y CFP (celula formadora de place) . Celula productora de
dependiente de anticuerpos . Poseen receptores de Fc. anticuerpo detectada in vitro mediante su capacidad para lisar
Celula plasmatica . CelUla B productora de anticuerpos que eritrocitos sensibilizados con ell antigeno en presencia de
ha alcanzado su estado de maxima diferenciacion . complemento .
Celulas asesinas activadas por linfocinas (LAK) . Celulas c-kit (CD117) . Un receptor para ell factor de las celulas
citotoxicas generadas ex vivo, mediante la estimulacion madre, necesario para ell desarrollo de los leucocitos en fases
con IL-2 y posiblemente con otras citocinas . iniciales .
Celulas B . Linfocitos cue se desarrollan en la medulla osea de Ciclo cellular. Proceso de division cellular cue consta de
los adultos y producen anticuerpos . cuatro fases, G1, S, G2 y M . El ADN se replica durante la
Celulas de Kupffer. Celulas fagociticas que recubren los fase S y la celula se divide en la fase M (mitosis) .
sinusoides hepaticos . Ciclofosfamida . Farmaco citotoxico que se suele utilizar
Celulas de Langerhans . Celulas presentadoras de antigenos como agente inmunosupresor .
de la piel, que migran a los ganglios linfaticos y se Ciclosporina . Farmaco supresor de la actividad de las
transforman en celulas dendriticas ; son muy actives en la celulas T que es especialmente btil en la prevention de los
presentation de antigenos a las celulas T. rechazos de injertos.
Celulas de memoria . Linfocitos de vida prolongada que ya Cininas . Conjunto de mediadores vasoactivos que se
se hen encontrado con su antigeno, pero todavia no se han producen tras una lesion tisular.
diferenciado por completo en celulas efectoras . Citocinas . Termino generico que se utiliza para designer a
Reaccionan con mas rapidez que los linfocitos virgenes las moleculas solubles que intervienen en las interacciones
cuando vuelven a ser estimulados por ell mismo antigeno . intercelulares .
Celulas dendriticas . Conjunto de celulas presentes en los Citometria de flujo . Analisis de las poblaciones celulares en
tejidos cue capturan los antigenos y migran hasta los suspension en funcion de la expresion en cads celula de
ganglios linfaticos y ell bazo, en donde presentan activamente determinados marcadores de superficie seleccionados .
los antigenos procesados a las celulas T. Citometro de fluorescencia (FACS) . Una maquina que
Celulas efectoras . Concepto funcional que en su contexto analiza las celUlas mediante Citometria de flujo y que permite
se refiere a aquellos linfocitos o fagocitos que ejercen ell clue se seleccionen y recojan las distintas poblaciones celulares.
efecto final . CLP (cape linfatica periarteriolar) . Acbmulos de tejido
Celulas an transito . Leucocitos dell donante presentes en ell linfoide que constituyen la pulpa Blanca dell bazo.
tejido injertado que pueden sensibilizar al receptor frente al CMCDA (citotoxicidad mediada por celulas y
injerto . dependiente de anticuerpos) . Reaction citotoxica en que
Celulas foliculares dendriticas (CFD) . Celulas Ins receptores cie Fc de las celulas asesinas reconocen a
presentadoras de antigeno presentes en las zones B de los sus celulas diana mediante anticuerpos especificos de estas
tejidos linfoides, que almacenan antigenos . celulas .
Celulas formadoras de anticuerpos (CFA) . Equivalentes a Coestimulacion . Las senales precisas para que un linfocito se
nivel funcional a las celulas plasmaticas . active, aparte de la inducida por ell antigeno al unirse a sus
Celulas gigantes . Grandes celulas multinucleadas que correspondientes receptores . CD28 es una importante molecule
aparecen en algunas ocasiones en las reacciones coestimuladora para las celulas T y CD40 para las celulas B .
inflamatorias y clue se tree que proceden de la fusion de los Colectinas . Un grupo de proteinas polimericas grandes, que
macrofagos . comprende la conglutinina y la lectina ligadora de manano (MBL),
Celulas mieloides. Las lineas de los fagocitos derivados de cue Irueden opsonizar los patogenos microbianos .
la medulla osea, que incluyen los neutrofilos, los eosinofilos y Complejo correceptor de las celulas B . Un grupo de
los monocitos . moleculas de superficie que comprende ell receptor dell
Celulas NK (asesinas naturales) . Conjunto de linfocitos complemento de tipo 2 (CD21), CD81 y CD19, que actban
que poseen la propiedad intrinseca de reconocen y destruir como receptores coestimuladores en las celUlas B maduras .
algunas celulas infectadas por virus y algunas celulas Complejo de ataque a la membrane (CAM) . Ensamblaje
tumorales . molecular final de los componentes C5b-C9 de la via litica dell
Celulas T. Linfocitos que se diferencian primariamente en ell complemento que se inserta en las membranes celulares.
timo y son fundamentales para ell control y desarrollo de las Complejo receptor de las celulas B (CRB) .
respuestas inmunitarias . Inmunoglobulina de la superficie de las celulas B y sus
Celulas T -;6 . Un pequeno subtipo de celulas T, que expresa moleculas senalizadoras asociadas, CD79a y CD79b .
la forma 6 dell receptor de la celula T. Complemento . Grupo de proteinas sericas que intervienen
Celulas T colaboradoras (TH) . Subpoblacion funcional de en los procesos inflamatorios, en la activation de los fagocitos
celulas T que puede colaborar en la generation de celulas T y en los ataques liticos a las membranes celulares . Este
citotoxicas y en las respuestas de anticuerpos de las celUlas B . sistema puede ser activado por interacciones con ell sistema
Las celulas colaboradoras reconocen los antigenos asociados inmunitario (via clasica) .
a moleculas CPH de clase II . Componente secretor. Polipeptido producido por las
Celulas T supresoras (Ts) . Poblacion de celulas T definida celUlas de algunos epitelios de secretion que sirve para
funcionalmente que atenUa las respuestas inmunitarias de transportar la IgA polimerica de secretion a traves de la pared
otras celulas T o B, o que provoca la conmutacion de la dell organo implicado, impidiendo que sea digerida en ell
respuesta hacia otra via distinta de la investigada . tracto gastrointestinal .
Glosario
ConA (concanavalina A) . Un mitogeno de celulas T. ETCH (enfermedad de injerto contra huesped) .

Congenico . Animales que difieren entre si en un unioo locus Enfermedad clue aparece cuando los linfocitos de un donante
genico . alogenico reaccionan frente a los tejidos del huesped en un
Conjugado . Reactive que se forma per union covalente entre receptor inmunodeprimido .
dos moleculas, como la fluoresceina unida a una molecula de Eicosanoides . Productos del metabolismo del acido
inmunoglobulina . araquidonico, que incluyen las prostaglandinas, los
Conmutacion de clases . Proceso mediante el cual los leucotrienos y los tromboxanos .
diferentes genes C de las cadenas pesadas de inmunoglobulina Endocitosis . Internalizacion de material por una celula,
de las celulas B de un individuo se Linen con los segmentos V mediante fagocitosis o pinocitosis .
recombinados y den lugar a una clase de anticuerpos diferente Endotelio . Celulas que recubren los vases sanguineos y
con la misma especificidad . Este proceso queda reflejado en la linfaticos .
conmutacion general de clases de inmunoglobulina que se Endotoxinas . Lipopolisacaridos producidos per las bacterial
observa en el curse de una respuesta inmunitaria . gramnegativas, que activan a las celulas B y los macrofagos .
Convertasa de C3 . Los complejos enzimaticos C3bBb y Enfoque isoelectrico . Separacion de moleculas de acuerdo
C4b2a que escinden el C3 del complemento . con su carga . Cada molecula migra hasta una region del
CPA (celulas presentadoras de antigenos) . Diversos tipos gradiente de pH en que so carga es nula .
de celulas clue exponen los antigenos de tal forma que Epitopo . Las partes del antigeno que contactan con el sitio de
puedan ser reconocidos por los linfocitos . union antigenica del anticuerpo o del receptor de las
CPH (complejo principal de histocompatibilidad) . celulas T .
Region genica que poseen todos los mamiferos y cuyos Estallido respiratorio . Aumento del metabolismo oxidative
productos son los principales causantes del rapido rechazo de de los fagocitos tras la ingestion de particulas opsonizadas .
los injertos entre individuos diferentes y de la transmision Exclusion alelica . Se produce cuando la expresion de un
de senales entre los linfocitos y las celulas que expresan gen procedente del padre o de la madre impide que se
antigenos . exprese el otro . Este fenomeno sucede con los genes de los
CSF (factores estimulantes de colonies) . Grupo de anticuerpos y del receptor de las celulas T.
citocinas clue controlan la diferenciacion de las celulas madre Exon . Segmento genico que codifica proteina .
hematopoyeticas . Fab . Parte de la molecula de un anticuerpo en la que esta
CTLA-4 (CD152) . Una molecula que transmite senales de situado el punto de union al antigeno, y que contra de la
regulacion a la baja en las celulas T y que compite con CD28 cadena ligera y de parte de la cadena pesada ; se puede
per la union con B7 en las celulas presentadoras cle antigeno . separar mediante digestion enzimatica .
Defensinas . Un grupo de pequenas proteinas antibacterianas Factor de las celulas madre . Tambien denominado factor
producidas por los neutrofilos . de Steel, se trata de una citocina necesaria en los estadios
Desequilibrio de ligamiento . Situacion en la que dos genes mas precoces del desarrollo de los leucocitos en la medula
se encuentran asociados en un mismo individuo con una osea .
frecuencia mayor de la predicha per el producto de sus Factor de veneno de cobra . Componente del complemento
frecuencias individuales en la poblacion . Lie cobra equivalente a C3b de los mamiferos .
Desgranulacion . Exocitosis de los granules que contienen Factores B, P, D, H e I . Componentes de la via alternativa
dlgunas celulas, como los mastocitos y los basofilos . del complemento .
Determinantes antigenicos . v. epitopos . Factores de crecimiento transformante (TGF) . Un grupo
Dominio . Region de un peptide que presenta una estructura de citocinas, identificadas por su capacidad de favorecer el
terciaria bien definida . Tanto las inmunoglobulinas como las crecimiento de los fibroblastos y clue tambien suelen ser
moleculas CPH de clases I y II estan formadas per varies inmunosupresores .
dominios . Factores de necrosis tumoral (TNF) . Un grupo de
Dominios C . Dominios constantes de los anticuerpos y de citocinas proinflamatorias codificadas en el CPH .
los receptores de las celulas T. Estos dominios no forman Factores de restricci6n homologos . Componentes del
parte del punto de union al antigeno y muestran poca complemento que restringen la accion del complejo de ataque
variabilidad entre las diferentes moleculas receptores . de membrana sabre las celulas del huesped .
Dominios de las proteinas de control del complemento Fagocitosis . Proceso mediante el cual las celulas capturan
(DPCC) Idenominados tambien secuencias repetitivas cortas particulas y las confinan en una vacuole citoplasmatica
de consenso) . Dominios con una estructura caracteristica que Ifagosorrna) .
aparecen en muchas proteinas de las vies clasica y alternativa Familia de los supergenes de las inmunoglobulinas
del complemento, asi como en algunos receptores y proteinas (IgSF) . Molecules que poseen dominios homologos a los
de control del complemento . presentes en las inmunoglobulinas, incluidos los CPH de
Dominios V . Dominios del extreme amino de las cadenas clase I y II, el receptor de las celulas T, CD2, CD3, CD4, CD8,
pesadas y ligeras de los anticuerpos y de las cadenas u . (i . ICAM, VCAM y algunos de los receptores Fc .
y ci de los receptores de las celulas T que se recombinan con Fas (CD95) . Una molecula expresada per diversas celulas,
los genes D y J adecuados durante la ontogenia de los que actua como diana para la union de FasL sobre la
linfocitos . superficie de los linfocitos citotoxicos .
Educacion de las celulas T. Proceso mediante el cual los Fc . Parte de un anticuerpo que se Line a los receptores celulares
timocitos en desarrollo se seleccionan de forma positiva per de anticuerpo y al componente Clq del
las celulas T que reconocen peptides unidos a las moleculas complemento .
CPH propias, pero de forma negativa per las celulas T que Fenotipo . Las caracteristicas que expresa un individuo
reconocen peptides antigenicos propios. 1 comparar genotipo) .
Glosario
Formacion de caperuzas . Proceso en el que las moleculas HLA (antigeno leucocitario comun), sistema .
de superficie de las celulas se agregan (generalmente por Complejo principal de histocompatibilidad de los seres
accion de un anticuerpol en la membrana celular. humanas .
Formacion de rosetas . Tecnica para identificar o aislar HTR (hipersensibilidad de tipo retardado) . Este termino
celulas mezclandolas con particulas o con celulas capaces de se utiliza para designar las reacciones cutaneas retardaclas
unirse a las mismas (p . ej ., los eritrocitos de carnero en el relacionaclas con la hipersensibilidad de tipo IV.
caso de las celUlas T humanas) . Las rosetas estan formadas Humoral . Relacionado con los liquidos extracelUlares, entre
por una celula central rodeada de celulas unidas . los que se encuentran el suero y la linfa .
Gen Ir . Grupo cle genes relacionados con las respuestas ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 (CD50)
inmunitarias que cleterminan la magnitud de las mismas (moleculas de adherencia intercelular) . Moleculas de la
frente a un antigeno o estimulo externo determinado . Parte de superficie celular que se encuentran presentes en diversos
ellos se encuentran situados en el complejo principal cle leucocitos y celUlas no hematogenas, y que interaccionan
histocompatibilidad . con LFA-1 .
Genes C . Segmentos genicos que codifican la pane Icosomas . Inmunocomplejos presentes en forma cle
constante de las cadenas pesadas y ligeras de pequenos cuerpos de inclusion en las celulas foliculares
inmunoglobulina y de las cadenas u . 13 . ;- y ii de los receptores dendriticas .
de antigeno de las celulas T. Idiotipo . Caracteristicas antigenicas de la region V cle un
Genes D . Conjunto de segmentos genicos situados entre los anticuerpo .
segmentos V y J en los genes de las cadenas pesadas de las Idiotipo recurrente . Un idiotipo que aparece en las
inmunoglobulinas y en los genes de las cadenas 11 y 6 de los respuestas inmunitarias de diferentes animales o cepas frente
receptores cle las celulas T, y que se recombinan con los a un antigeno determinado .
genes V y J durante el periodo ontogenico . Idiotipos dominantes . Idiotipos individuates que estan
Genes de la respuesta inmunitaria (Ir) . Genes que afectan presentes en grandes canticlades en los anticuerpol
el nivel de la respuesta inmunitaria . Los genes CPH de clase I generados por un determinado antigeno .
resultan esenciales para controlar las respuestas frente a Idiotopo . Determinante antigenico concreto de la region V de
antigenos especificos . un anticuerpo .
Genes J . Conjunto de segmentos genicos de los genes de las IMC (inmunidad mediada por celulas) . Termino con el que
cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, asi como se designan las reacciones inmunitarias en que intervienen
de los genes de las cadenas de los receptores de las celulas T, celulas en lugar de anticuerpol u otros factores humorales .
que se recombinan durante la ontogenia cle los linfocitos y Induccion . Sensibilizacion inicial a tin antigeno .
clan lugar a los genes de los dominios variables . Inflamacion . Una serie de reacciones, que atraen a las
Genoma . El conjunto total de material genetico que contiene celulas y las moleculas del sistema inmunitario a los sitios de
una celula . infeccion o lesion, cleterminando un aumento en el aporte
Genotipo . El material genetico heredado de los progenitores; sanguineo, con una mayor permemabiliclad vascular y la
solo se suele expresar parte del mismo . migracion transenclotelial de leucocitos .
Granulocitos . Neutrofilos, eosinofilos y basofilos . Inmunocomplejo . Producto de una reaccion
Granzimas . Enzimas asociadas a granulos de las celulas T antigeno-anticuerpo, que tambien puede contener moleculas
citotoxicas y de los linfocitos granulosos grandes . del complemento .
Grupos sanguineos . Conjunto de moleculas variables a Inmunofluorescencia . Tecnica para identificar
nivel alelico que se expresan en los hematies y en ocasiones microscopicamente determinaclos antigenos en tejidos o en
en otros tejidos, que pueden ser la diana de las reacciones celulas, mediante su union a un conjugado de un anticuerpo y
transfusionales . una molecula fluorescente .
H-2 . Complejo principal de histocompatibilidad del raton . Inmunogenico . Capaz de inducir reacciones inmunitarias
Haplotipo . Conjunto de cleterminantes geneticos situado en mediaclas por las celulas B o T.
uno de los cromosomas. Inmunoglobulinas . Los anticuerpol sericos, que incluyen
Hapteno . Molecula pequena que puede actuar como epitopo, IgG, IgM, IgA, IgE e IgD .
pero que por si sola no es capaz de inducir una respuesta de Integrinas . Gran familia de moleculas de adherencia de la
anticuerpos . superficie celular que pueden interaccionar con las CAM, con
Heterologo . Se aplica a las diferencias antigenicas entre fragmentos del complemento o con componentes de la matriz
especies diferentes . extracelular.
Hibridoma . Linea celular creada in vitro mediante la fusion Interferones OFN) . Conjunto de moleculas que transmiten
de dos tipos cle celula diferentes, generalmente linfocitos, y senales entre las celulas del sistema inmunitario y en la
uno de ellos cle naturaleza tumoral . proteccion frente a las infecciones virales .
5-hidroxitriptamina . Amina vasoactiva presente en las Interleucinas (IL-1/IL-18) . Conjunto de moleculas que
plaquetas y que en los roedores es uno de los mediadores transmiten senales entre las celulas del sistema inmunitario .
mas importantes de los procesos inflamatorios . Intermediarios reactivos del oxigeno/nitrogeno .
Hipersensibilidad por contacto . Una reaccion inflamatoria Metabolitos bactericidal producidos por las celulas
retrasada de la piel en situaciones de hipersensibilidad de fagociticas, que incluyen el peroxido de hidrogeno, los
tipo IV. hipohalitos y el oxido nitrico .
Histamina . Importante amina vasoactiva que liberan los Intron . Segmento genico intercalado entre los exones y que
mastocitos y los basofilos a partir de sus granulos . no codifica proteina .
Histocompatibilidad . Capacidad para aceptar injertos entre Isotipo . Variantes geneticas de una familia de proteinas o
individuos . peptidos, todas ellas codificadas en el genoma de cads uno de
Glosario
los miembros de una determinada especie (p. ej ., las clases Moleculas CPH de clase l/Il/Ill . En ell CPH se codifican tres
de inmunoglobulinas) . tipos esenciales de moleculas . Las moleculas de clase I
((Knockout)) . Animal en ell qua ell gen endogeno de una codifican un pdptido unido al CPH que forma complejos con la
proteina determinada se ha eliminado o ha 132-microglobulina, en los CPH de clase II hay dos pdptidos
experimentado mutation, perdiendo su capacidad de ligados a CPH que se asocian de forma no covalente y en las
funcionamiento . moleculas de clase III se incluyen otras moldculas, incluidos
LES (lupus eritematoso sistemico) . Enfermedad algunos componentes dal complemento .
autoinmunitaria de los seres humanos en la que se suelen Moleculas de adherencia cellular (MAC) . Grupo de
detectar anticuerpos antinucleares . proteinas pertenecientes a la superfamilia genica de las
Leucotrienos . Conjunto de metabolitos dell acido inmunoglobulinas que intervienen en los procesos de
araquidonico con potentes efectos farmacologicos . adherencia intercellular ; entre ellas se encuentran ICAM-1,
LFA (antigenos leucocitarios funcionales) . Conjunto de ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, MAdCAM-1 y PECAM .
tres moldculas que median la adherencia intercellular entre los Moleculas DM . Moleculas relacionadas con CPH de clase II,
leucocitos y otras celulas sin necesidad de la presencia de necesarias para la carga de los pdptidos antigenicos en las
antigeno (LFA-1 es CD11a;''CD18, LFA-2 es CD2 y LFA-3 moleculas de clase II .
es CD58 . Mutation somatica. Proceso que sucede durante la
Ligamiento . Proximidad entre dos genes dentro de un maduracion de las c6lulas B, que afecta a las regiones de los
mismo cromosoma, que suele ear lugar a su transmision genes de los anticuerpos y que permite la selection de la
hereditaria conjunta . especificidad de los anticuerpos .
Ligando . Molecula con capacidad de union . Neoplasia . Sinonimo de tejido canceroso .
Linea . Celulas generadas mediante ell crecimiento continuo Opsonizacion . Proceso que facilita la fagocitosis mediante ell
in vitro de un cultivo cellular . Cada una de estas lineas suele deposito de opsoninas (p . ej ., anticuerpos o C3b) sobre ell
contener diversos clones . antigeno .
Linea germinal . Material genbtico transferido a travds de los PAF (factor activador de las plaquetas) . Factor liberado
gametos antes de ser modificado por recombination somatica por los basofilos que induce la agregacion de las plaquetas .
o maduracion . Paracrino . La action de una citocina sobre una celula distinta
Linfocinas. Termino gendrico con ell que se designan las a la clue la proclujo .
moleculas que, sin ser anticuerpos, transmiten senales entre Patogeno . Un organismo que produce una enfermedad .
las celulas dell sistema inmunitario y son producidas por los PC (fosforilcolina) . Hapteno utilizado con frecuencia que
linfocitos Icompararinterleucinas) . tambien se encuentra sobre la superficie de algunos
Linfocitos granulosos grandes (LGG) . Grupo de linfocitos microorganismos .
bien definido morfologicamente y al que pertenecen la mayor Peptidos antagonistas . Analogos de los peptidos
parte de las celulas K y NK . Poseen marcadores propios de antigenicos que se ligan a las moleculas CPH e impiden la
los linfocitos y de las c6lulas de la estirpe estimulacion de los clones especificos de celulas T .
monocito'macrofago . Peptidos antigenicos . Fragmentos peptidicos de proteinas
Lisis por vecindad . Lisis mediada por ell complemento de clue se ligan con las moleculas CPH y estimulan la activation
celulas que, sin haber activado ellas mismas ell complemento, de las c6lulas T.
se encuentran situadas en las proximidades de un punto de Perforina. Una molecula presente en los granulos de las
activation dell mismo . celulas citotoxicas, homologo a C9 dell complemento y que
LPS (lipopolisacarido) . Producto de la pared cellular de puede formar poros en la membrana de la celula diana .
algunas bacterias gramnegativas que puede actuar como PHA (fitohemaglutinina) . Un mitogeno de cdlulas T.
mitogeno de las c6lulas B . Placas de Payer . Colecciones de c6lulas linfoides en la pared
Maduracion de la afinidad . Aumento de la afinidad media intestinal, qua constituyen ell tejido linfoide secundario .
de los anticuerpos qua se suele producir en ell curso de las Portador . Moldcula inmunogdnica o parte de la misma que
respuestas inmunitarias secundarias . reconocen las c6lulas T en las respuestas de anticuerpos .
Marcadores CD . Moldculas de la superficie cellular de los Potenciacion . Prolongation de la supervivencia de un injerto
leucocitos y las plaquetas qua se pueden diferenciar entre si mediante ell tratamiento con anticuerpos frente a aloantigenos
mediante la utilization de anticuerpos monoclonales y qua dal propio injerto .
sirven para distinguir las diferentes poblaciones Presentation de antigenos. Proceso durante ell cual
celulares . determinadas celulas dal organismo (celulas presentadoras de
Mastocitos . Celulas presentes cerca de los vasos sanguineos antigenos) expresan ell antigeno sobre sus
en la mayoria de los tejidos, qua contienen granulos con membranas de forma clue pueda ser reconocido por los
mediadores de la inflamacion . linfocitos .
13 2 -microglobulina . Polipbptido que forma parte de algunas Procesamiento de antigenos . Proceso de transformation
proteinas de membrana, entre las que se encuentran las que experimenta un antigeno para qua pueda ser reconocido
moleculas CPH de clase I . por los linfocitos .
Mieloma . Linfoma de c6lulas de la estirpe B . Prostaglandinas . Derivados dal acido araquidonico con
MIF (factor inhibidor de la migration) . Grupo de peptidos actividad farmacologica . Algunas prostaglandinas estan
clue producer los linfocitos y que son capaces de inhibir la implicadas en la regulation de los procesos de movilidad
migration de los macrofagos . cellular y en las respuestas inmunitarias .
Mitogeno de hierba carmin . Un mitogeno de c6lulas B y T. Proteina A y proteina G . Componentes de la pared cellular
Mitogenos . Sustancias que inducen la division de las celulas, de algunas cepas de estafilococos, qua se ligan a la Fc de la
especialmente de los linfocitos . mayoria de los isotipos de IgG .
Glosario
Proteinas antivirales . Proteinas cuya sintesis es inducida Receptores Fc . Moleculas cle superficie de muchas celulas
por los interferones . Se activan cuando la celula se infects por que se ligan a las regiones Fc de las inmunoglobulinas . Son
un virus y limits la replication viral . especificas para la clase de anticuerpo y selectivas para
Proteinas de fase aguda . Proteinas sericas cuyas isotipo .
concentraciones aumentan durante las infecciones o las Recombination . Proceso de reorganization del material
reacciones inflamatorias . genetico durante la meiosis . Este proceso se produce tambien
Proteosomas . Organulos que degradan las proteinas durante las reordenaciones somaticas del ADN que se Ilevan a
celulares marcaclas para su degradation mediante union con cabo en el proceso de formation de los genes de las moleculas
las ubiquitinas . de anticuerpo y los receptores de las celUlas T.
Prueba de puncion cutanea . Inyeccion de cantidades Region hipervariable . Zonas (3) de los dominios V de las
pequenas cle antigeno en la piel para el estudio cle la inmunoglobulinas y de las cadenas de los receptores de las
hipersensibilidad cle tipo I . celUlas T que presentan la maxima variabilidad . Estas
Prueba del parche . Aplicacion cle Un antigeno a la piel en un regiones se agrupan en el extremo distal del dominio V y
parche para inclucir una reaction cle hipersensibilidad de tipo IV. forman parte del punto cle union al antigeno .
Pulpa blanca . Portion linfoide del bazo, formada por capas Regiones constantes . Porciones relativamente invariables
periarteriolares de linfocitos y celulas presentadoras de de las cadenas pesaclas y ligeras de las inmunoglobulinas y de
antigenos . las cadenas o . ; ; . _y y ;i de los receptores cle las celulas T .
Quimerismo . Situation en la que en un mismo individuo Regiones N . Segmentos genicos presentes en los genes cle
coexisten celulas de individuos geneticamente distintos . los receptores de antigeno recombinaclos, que no aparecen en
Quimiocinesis . Aumento de la actividad migratoria aleatoria el ADN cle la linea germinal .
de las celulas . Residuos de anclajje . Determinados residuos de
Quimiotaxis . Aumento de la actividad migratoria directional aminoacidos de los pepticlos antigenicos necesarios para la
de las celulas, casi siempre como respuesta a los gradientes de interaction con el bolsillo de union de las moleculas CPH .
concentration tie cleterminaclos factores quimiotacticos . Respuesta primaria . Respuesta inmunitaria (celular o
Radioinmunoanalisis (RIA) . Una serie de diversas tecnicas humoral) que se produce tras la primera exposition a un
MY sensibles para determinar las concentraciones de antigeno .
antigenos o anticuerpos mediante reactivos marcados Respuesta secundaria . Respuesta inmunitaria que se
radiactivamente . produce cuando se establece contacto con un antigeno con el
RAG-1 y RAG-2 . Genes activadores de la reactivacion, que ha existiclo una exposition previa .
necesarios para la recombination de los segmentos Restriction CPH . Una caracteristica de muchas reacciones
genicos V, D y J durante la generation de los genes inmunitarias en virtud de la cual las celulas colaboran con
receptores de antigeno funcionales . mss eficacia con otras celulas que posean un haplotipo CPH
Ratones atimicos . Ratones que carecen de timo de forma identico .
congenita y que tambien presentan un defecto de la Restriction de clase I-11 . El hecho de que las celulas
production cle pelo estrechamente ligado al anterior. inmunitarias activadas solo actuaran con eficacia cuando
Ratones Biozzi . Cepas cle ratones que hen sido someticlos a comparten haplotipos CPH en los loci de clase I o II .
cruces de tal forma que producton respuestas de anticuerpos Restriction genetics . Termino utilizado para describir el
muy intensas o muy debiles frente a diversos antigenos hecho de que los linfocitos y las celulas presentadoras de
(originalmente eritrocitos de carnero) . antigenos colaboran mss eficazmente cuando comparten
RDC (regiones determinantes de la determinados haplotipos HLA .
complementariedad) . Partes de la region V de un anticuerpo RML/CML (reaction de mezcla de linfocitos/cultivo de
o de tit) receptor de las celulas T que clan lugar a la formation mezcla de linfocitos) . Tecnica para estudiar el
del enlace con el antigeno o con el complejo antigeno-CPH . reconocimiento de celulas alogenicas por parte de las
Reaction de Arthus . Inflamacion que aparece en la piel celulas T, basado en la detection de la proliferation en
algunas horas clespues de la inyeccion cle antigeno . Se presencia de las celulas estimulantes .
trata de una manifestation de una reaction de Segmentos estructurales . Tramos de la region V de los
hipersensibilidad de tipo III . anticuerpos que se encuentran situados entre las regiones
Reacciones cruzadas . Dos antigenos distintos que hipervariables .
comparten deterrninantes antigenicos . Selection clonal . Proceso fundamental en la activation de
Reacciones granulomatosas . Reacciones inflamatorias los linfocitos, mediante el cual el antigeno induce
cronicas (con frecuencia como manifestation de la exclusivamente la activation, division y diferenciacion de las
hipersensibilidad de tipo IV) producidas por la incapacidad de celulas que poseen receptores con los que es capaz de
eliminar el antigeno . combinarse .
Receptor. Molecule de la superficie celular que se une Selectinas . Tres moleculas de adherencia, la P-selectina
especificamente a cleterminaclas moleculas extracelulares . (CD62P), la E-selectina (CD62E) y la L-selectina (CD62L),
Receptor de celulas T (TCR) . Receptor de antigeno de las implicadas en el retraso de los leucocitos durante su transito a
celulas T que esta formado por un dimero (il,, (TCR-2) o un traves de las venulas .
dimero -;6 (TVR-1) asociado con el complejo molecular CD3 . Seudoalelos . Variantes de un gen que aparecen en tandem ;
Receptores del complemento (CR1-CR4 y C1gR) . no ocupan una position homologa en el cromosoma
Conjunto de cuatro receptores de la superficie celular que se (p . ej ., C4) .
unen a los fragmentos C3 del complemento . CR1 y CR2 Seudogenes . Genes que presentan estructuras homologas a
contienen numerosos DPCC, mientras que CR3 y CR4 son las cle otros genes, pero que no pueden ser expresados
integrinas . C1gR se liga con C1q . (p . ej ., A3 en el raton) .
Glosario
Sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Una TLAM (tejido linfoide asociado a las mucosas) . Termino
inmunodeficiencia progresiva producida por la infection de generico con el que se designa el tejido linfoide que se
las celulas T CD4 por un retrovirus humano VIH . encuentra en el tracto gastrointestinal, el arbol bronquial y
Sinergismo . Interaction cooperative . otras superficies mucosas .
Singenico . Cepas de animales obtenidas mediante TNF (factor de necrosis tumoral) . Citocina liberada por los
reproduction endogamica sistematica en las que los dos macrofagos activados que esta relacionada estructuralmente
autosomas de cada individuo son identicos . con la linfotoxina liberada por las celulas T activadas .
Sistema mononuclear fagocitico . La linea de fagocitos Tolerancia . Estado en que no se producen respuestas frente
fijos y moviles de vida prolongada, relacionados con los a un antigeno especifico .
monocitos sanguineos y los macrofagos tisulares . Transformaci6n . Cambios morfologicos en un linfocito
Sistema reticuloendotelial . Sistema difuso de celulas relacionados con la activation del proceso de division celular.
fagociticas derivadas de las celulas madre de la medula osea Este termino tambien se utiliza para designer los cambios que
que se encuentran asociadas con el armazon de tejido se producen en las celulas cancerosas que adquieren
conjuntivo del higado, bazo, ganglios linfaticos y otras capacidad de division autonoma .
cavidades serosas . Este termino es antiguo, y en la actualidad VEA (venula de endotelio alto) . Regiones de las venulas
se prefiere la denomination de sistema fagocitico en las que los linfocitos abandonan el torrente circulatorio y
mononuclear. se dirigen a los ganglios linfaticos .
Superantigenos . Antigenos que estimulan clones de Via alternative . Vias de activation del sistema del
celulas T con distinta especificidad antigenica, pero que complemento en las que intervienen C3 y los factores B, D, P,
emplean los mismos genes TCR V. H e I, que interaccionan entre si en las proximidades de un
T15 . Idiotipo asociado con los anticuerpos antifosforilcolina, activador de superficie, dando lugar a la C3 convertasa de la
cuyo nombre procede de la secuencia prototipo del via alternativa .
mieloma TEPC15 . Via clasica . Via a traves de la cual los complejos antigeno-
Tejidos linfoides primarios . brganos linfoides en los que anticuerpo activan el sistema del complemento, y en la que
los linfocitos completan su proceso de maduracion; entre intervienen C1, C2 y C4, que den lugar a la formation de la
ellos se encuentran el higado del feto, la medula C3 convertasa de la via clasica .
osea y el timo de los adultos y la bursa de Fabricio Via de las lectinas . Via de activation del complemento
de las eves . descubierta recientemente, que es iniciada por la proteina
Teoria de la red . Teoria propuesta originalmente por Jerne fijadora del manano y termina confluyendo con la via clasica .
(y que ha sido desarrollada despues) segun la cual las Via liitica . Via del complemento en la que intervienen los
celulas T y B se regulan mutuamente mediante el factores C5-C9 y que da lugar a la lisis de las membranes
reconocimiento de los idiotipos presentes en sus receptores plasmaticas de las celulas sensibilizadas .
de antigeno . Virus de Epstein-Barr (VEB) . Agente causal del linfoma de
T'imo . Un organo linfoide primario localizado en la cavidad Burkitt y de la mononucleosis infecciosa, capaz de
toracica por encima del corazon . transformar las celulas B humanas en lineas celulares
Tipaje de tejidos . Determination de [as variantes alotipicas estables .
individuales de las molecules CPH . Westernblotting . Una tecnica util para identificar y
TLAI (tejido linfoide asociado al intestino) . caracterizar las proteinas empleando anticuerpos .
Acumulaciones de tejido linfoide situadas a to largo del tracto Xenogenico . Se aplica a las diferencias existentes entre
gastrointestinal . especies (comparar heterologo) .
Indice
A y autotolerancia . 195
celulas T, 142, 161
en la tolerancia dal m)erto, 196, 197
supresOn de la autommunidad, 174. 176. 373, 374
aborto clonal, celulas B, 195-6
en la sarco,dosis . 351 anticuerpos anti-CD8, 196, 197, 224
acaros dal polvo domestuco, 311
induccion in vitro . 195 anticuerpos antiidiotipo, 176 . 177, 197
accion de masas . lay de . 108, 109
y tolerancia periferica a lo propio . 192 anticuerpos antimitocondriales, 377. 378
acetilcolma
clonal, 1 anticuerpos anti-TNFa, reaccion de Arthus, 332
autoanucuerpos frente al receptor, 327, 372
defin,ci6n, 192 anticuerpos cardioliprna, 326
Iiberaaon defectuosa, 327
anfibios anticuerpos frente al esperma, 372
acido olelco . 208
complemento, 211-12 anticuerpos frente al 'actor intrinseco, 372
acidos grasos saturados. 208
CPH v celulas T, 206-8 anticuerpos frente al receptor "drenergrco, 372
ACTH, 178
desarrollo dal timo . 216-19 anticuerpos frente al receptor de la lnsulina, 372
actmdad de las celulas asesinas . 128, 129, 130
inmunoglobulinas, 209-10 anticuerpos monoclonales imAbsl
adenovirus, 226
metamorfosis . 220 detecci6n de micrometastasis, 280
adherencia, leucocdos, 10, 65 . 66
modelos para estudio de la inmunldad, 216-20 diseho Imediante ingen ,eria geneocal, 111, 2B1, 282
adherencia mmunrtana, 53
odgen de las celulas linfoides, 219 en la inmunizacion pasrva. 271
adiclon de nucleotidos . 94 . 99-100, 210
telidos hnfomielodes, 214-16 inmunogenicrdad. 281
adm,nistraci6n en aerosol, artigeno, 172, 197
andlo de Waldeyer, 31, 37 inmunoterapia tumoral, 281-2
administraci0n nasal, antigenos, 197
animales transgenicos, 394, 395 marcadores CD, 15
administracibn oral, antigeno, 172, 197
autommunidad . 193 metodos de producc16n, 388-9
adresinas, vascular, 40, 63 . 65
TCR especifico, cadena VO, 180. 181 182 antigeno . 7
adyuvante de Freund . completo, 232, 270
tolerancia en, 182, 188, 189, 194 actnacl6n de Imfocoos, 20
adyuvantes, 232, 270-1
anon superoxido . 235 administracion de aerosol, 172, 197
aumento de la afinidad de los anticuerpos, 112, 113
anomalia de DiCeorge, 36, 289 administraci6n oral, 172, 197
afinidad, anticuerpo, 108, 109 . 150
anticoagulante lupico, 326 asociados a tumores, 274-6
adminislraciOn pasiva de IgG y, 173 . 174
anucuerpo antdonante . 364 . 365 conmutacion de isotpos . 167-8
constante (K), 108, 109 . 112-13
articuerpo antrlgM . 195 dependiente de las celulas T, 144-5
determ,nacion, 112-2
anticuerpo anti-RhD, 173, 324 detecci6n in situ. 383-5
frente a avidez, 108-9, 110
anticuerpos, 4, 71-82, 121 doss, inducci6n de tolerancia y, 171-2
heterogeneidad, 113
activaci6n dal complemento, 77, 78, 81 en vacunas, 263-7
maduracl6n, 112 . 113, 150
en las,nfecciones . 233 . 253, 254 ensayos. 386. 387
IocalizaciOn, 152
acim,nistracion pasha. 173, 174, 271 estruciura . 113-14
mediante la selecci6n celular, 151-2
afinidad ; v afinidad poi anticuerpos forma de admmistraciOn, 172, 197
signdicado biologico, 112
aislam,ento de puro . 387-9 identdicaci6n, 386-7
agammaglobulinemia ligada a X (ALX), 285 . 286. 287
antigenos tumorales, 276 independiente de las celulas T, 144-5, 167
aglutinmas . mveriebrados . 203, 204 . 205
avdez.108-109.110 inducclon de la tolerancia . 171-2, 194-5
agotamlento clonal, 197
bloqueo . 173, 174 inhalados. 32330
Agp-200 . 65
diversidad, 93, 94-104, 106 rntracelular, autoanucuerpos frente a, 328
alergenos
er otros vertebrados, 101-2, 209-10 parasito, efectos inmunosupresores, 258-9
control genetico de la respuesta, 306
generaci6n . 94-100. 101, 166 alas celulas Tc, 116, 128-9
hipersensitHiodad poi contacto, 341-2 . 344
en el rechazo de mlerto. 357, 359 alas celulas Ti.- 116
tratamiento de hiposenslbrhzacidn, 316
ensayos .386 antigenos tumorales . 278, 279
alergia, 302-17
especifiddad, 110-13 en la hipersensibdidad de contacto, 342
asociaciones HLA, 306
fragmentos, generados poi enzimas, 80 interaccibn celulas B y T, 142-5
concepto de rotura, 315, 316
frente a receptores de las celulas T, 107 interacciones de las moleculas de superficie en,
factories predisponentes . 304-6, 314-15
funciones efectoras. 6-7, 72. 77-8 140-2
IgE en, 302-4
en Ias mfecciones, 10, 11 papel dal complemento. 57
mastocltos y, 29, 302, 307-9
en Ias infecciones bacterianas, 233-4 respuesta inmunrtaria despues de, 142
mecanismos de inducc0n y efectoras, 302, 303
en las infecciones parasitarias, 252-4 presentac16n, 114, 139-42
reacciones bronquiales, 311-14
en las -nfecciones virales, 223, 224, 225 procesamlento, 114-19 . 139
reacclones cutaneas . 310-11
estudlos de funci6Nestructura . 80-1 propros
reacclones de fase tardia, 311, 312, 341
rnecanismos de evasion, 256-7 produccibn de to autommunidad, 374
tratam,ento de hiposensibizacion, 316
monoclonales ; v . monoclonales tolerancia de [as celulas B, 193-5
v. tambren hipersensibdidad de contacto
natural, 19 tolerancia de las celulas T, 161, 188-93
alergia ahmentaria, 302
neutral¢aci6n, 9 receptores ; v anticuerpos ; receptor de las celulas T
aloinjertos, 353
bacterlas, 233 reconocimiento, 7, 8. 107-19
alommundad, en anflblos, 219
parasrtos, 253, 254 regiones mmunodommantes, 113-4
alotipos, 77, 95
virus, 223 respuestas inmunitanas a, 171-2
alveolitis alergica extrinseca, 330
radiomarcado, en el diagn6stico de tumores, 279-80 soluble, 171, 195, 197
ALX, 207-8
reactividad cruzada, 110 unidos a la membrana, 194-5
amigdalas, 31, 37
receptores . 78-9 v tambren alergenos; peptdos
aminas vasoactlvas
regulac16n de la respuesta inmunitarta, 173-4 antigeno 14,1 . 103
antagonistas, 336, 337
respuestas antigeno carcinoembrionario (CEA), 276, 27380
en la enfermedad poi inmunocomplelos,
antigenos independientes de celulas T, 145 antigeno de los grupos sanguineos Fig, 322
330-1, 336-7
cooperac16n celular en, 13353 antigeno de Thomsen-Friedenreich, 276
anafilaioxinas. 54-5
factores geneticos . 179 antigeno muy tardfo; v VLA
actlvaclon de los mastocrtos, 309 . 310
in vivo, 150-3 antigeno-1 de la celula plasmatlca (PCA-1), 23, 164
en la hipersensibilidad de tlpo III, 330, 331
interacciones idiotipicas qua modulan, 177 antigenos de diferenciaci6n, 276
en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
primarias, 150 . 151 antigenos de funci6n linfocrtaria ; v . LFA-1 ; LFA-3
v. tambren C3a, C5a
regulac16n poi anticuerpos . 173-4 antigenos de histocompatibilidad, 354
anafilaxia, 302, 309
secundanas . 150, 151 principal ; v CPH
Ancylostorzla duodenale, 245
Mulo, 150 antigenos de los grupos sanguineos Gerbrch, 322
anemia
union antigenica, 77-8, 107-9 antigenos de los grupos sanguineos Kell. 321 . 322 . 323
en el paludismo, 260
cinetica, 109 antigenos de los grupos sanguineos Ina/Inh, 322
hemoliuca autoinmunitaria, 320, 324-5 . 372
enlaces no covalentes . 107, 108 antigenos de los grupos sanguineos luteranos, 322
autoantrcuefpos reactivos en calor, 324-5
multrvalente, 108-9. 110 antigenos de trasplante asociados a tumores (TATA),
autoantlcuerpos reachvos en frio, 324, 325
polrtunclonal, 111, 112 274-6
inducido poi farmacos, 324, 325
srtio, 107, 108 antigenos dal grupo sanguineo Cromer, 322
perniciosa, 286, 368, 369, 372, 377
anticuerpos anti-ADN, 328, 338 antigenos dal melanoma (MAGE), 278
anergia
anticuerpos anti-CD3, 364 antigenos dal trasplante especificos de tumores
celulas B, 144, 194
anticuerpos anti-CD4, 224 (TSTAI . 274 275-6
~nduccion in vitro, 195-6
Indice
antigenos Duffy, 67, 123, 244, 321 Paredes celulares, 229, 230 control de la sintesis de inmunoglobulinas,
antigenos I-E, 180, 182, 183 proteinas del shock termico, 240, 369, 375 103-4
antigenos leucoctarios humanos, v HLA respuesta inmunrtara innala, 230-3 sintesis, 102, 103
antigenos fv1 . 91 superantigenos, 147, 180-1, 239 cadenas ligeras, 73
antigenos rnenores de histocomoatibilidad, 354 union a los fagoctos, 233, 234 dominios, 74
antige-ios rrenores estimuladores de linfoctos Mi . bactencdinas, 203 kappa. v cadenas Iigeras x
180, 181 basofilos, 5, 13-14 . 29, 308 lambda, v cadenas bgeras }-
antigenos MI Imenores estimuladores de linfocitos), desarrollo, 156 mutacion somatica, 100
180,181 en la inflamacion . 68 patron de plegaruento, 74
antigenos oncofetales, 276 en las enfermedades por inmunocomplejos, 330, recombinacon genetica . 96, 97, 98-9, 100
antigenos pohsacandos bacterianos, 171, 264, 267 331 region constante iCL) . 73
antigenos Rhesus tRhDl, 321, 322 marcadores funcionales, 30 region variable NO, 73, 74
antigenos T, 274-5 morfologia, 28 subrogada, 163, 164
antihistaminicos, 309, 337 receptores Fc, 78 variabdidad en, 95
antisuero bazo, 31, 33-4 cadenas Iigeras K, 73, 95
especificidad . 110-13 celulas presentadoras de antigeno, 25 mutation somatica, 100
reactivdad cruzada, 110 cordones, 34 recombinacon genica, 96 . 97, 98, 99
aparato de Golgi, trafico de CPH, 118 desplazamiento de fnfocitos, 39 variab,idad en, 95
apoptosis. 9 en la enfermedad por complelos inmunrtarlos, 333, cadenas pesadas IIgH), 73
celulas B en desarrollo, 163 335 dominos, 74
celulas plasmaticas, 22 evolution, 213, 214-5 genes, 95,151
aefectos geneticos, 184 funcones,33 en la conmutacion de sotipos, 166-7
inducda por las celulas TC, 131 migracon de las celulas B haca, 165 recombinacon, 97-8, 99, 100
perièrica lextratimica), 192 pulpa blanca, 33, 34 sp(rcrng diferencal, 103, 104
timocitos, 160, 161 pulpa rola, 33, 34 mutation somatica, 100, 101
aporte sanguineo, en la inflamacon, 10, 61 senos venosos, 34 region variable IVHI, 73, 74
ARN nuclear heterogeneo IARNnhI . 96 BCG Ibacilo de Calmette-Guerinl, 132-3, 266 regiones cons-antes (C-+i, 73, 74, 102
artrrt,s reumatoide . 307, 320. 368-9 er la nmunoterapia no especifica, 281 variabilidad er 95, 96
asociacones con HLA, 183, 369, 370 vacuna de la tuberculosis . 264, 268 variation isotioica, 72, 73, 75
defectos en el ele flipotalamo-hipof,sario-adrenal, BDL1, 204 calcitriol 11 25-dfiidroxicolecalciferolh 134, 237,
376,377 biblioteca de fagos, produccon de anticuerpos Fv por, 351
deposito de ~nmunocompleios, 337, 373 389 calnexina, 117, 118
trwamiento, 374 . 378 blk, 146 CALLA, v CD10
Ascarrs rumbrrcordes. 245 bradicnina, 68, 290, 291 cancer
asma . 311-14, 372 bursa de Fabricio, 13, 33, 166 . 210 vacunas, 271-2
equilibrioTHl,rr12, 125, 313 elimination, 371 v tambren tumores
factores predisporentes en, 314-15 Candida albicans. 240, 241
mastocitos en, 308-9, 312, 313 C en la ~nmunodeficienca combinada grave,
respuesta inflamatoria, 62, 312 C1,45,46,47 288
Aspergrllus furmgatus, 241 Clq, 45, 46, 47 moleculas parecidas a CR2/CR3, 56
atacinas, 203 deficencia, 290 Candida parapsolosrs, 241
ataxia telargiectasia (AT), 289 ensayos de , nmunocomplejos basados en, 339 candidiasis, 240
atopia, 302 sitio de union del anticuerpo, 81 capas de moco, 201, 202
deficencia de las celulas T, 314-15 C2. 47 catepsina G, 236
factories geneticos . 304-5 deficiencia, 290 CM 18,26. 159
autoanticuerpos C3.44 . 45 en la presentacon de antigeno, 141
antitiroideos, 367, 368 deficiencia, 55, 57, 184, 290 en las interacciones entre las celulas B y T, 142,
en los pollos obesos, 370-1 hidrousis espontanea, 48, 49 143
deteccior in situ, 383-5 procesamiento de los inmunocomple ;os y, 57 senates intracelulares, 147
en el reperiorio de anticuerpos fetales. 98 receptores, v CR1, CR2, CR3, p150, 95 CD3, 19, 83-4, 145
en la patogenia de la enfermedad, 370, 371-2 C3 convertasa, 45 . 49 cadena o, 83, 84
frente a la desmogleina-3, 326-7 via altema -:wa, 48, 49 cadena r, 83 . 84
frente a las celulas de los islotes, 328, 377, 378 via clasica, 47 cadena r :, 83, 84, 85
mecanismos de ~nduccion, 374-7 C3a, 54, 231 cadena q, 83, 84
secundarios, 370 acciones, 55, 68 cadena _, 83, 84
valor predictwo, 377, 378 receptores, 54 celu as T en desarrollo . 159, 160
autoinjerlos, 353 C3b, 7, 47 en las senates intracelulares, 146
aves, 101-2, 166, 210, 211 func16n de la unida a superficie, 55, 56 interaction con el VIH . 296
avidez generacon, 45, 48, 49, 50 union con CPH de cease II, 88
anticuerpo, 108-9, 110 receptores ; v . CR1 v tambren complelo receptor oe las celulas T
TCR y selection de timocitos . 190 regulation de la unida a superficie, 50 . 51 JCR-CD3I
azatioprira union a superficies rrprotegidas,,, 48-50 CD4, 26
azurocdina, 236 C31, 48, 49 CD5, 18,159
C4,47 CD7, 18, 158, 159
B deficiencia, 290 CD10 rCALLAi . 16, 164, 165
B7, 141-2 . 191, 278 Cob, 47 en la leucem,a, 276, 277
regulacon de las celulas T autorreachvas, 192, 193 inestable IC4b') . 47 CD11a/CD18, v LFA-1
transfeccion genica . 80-1 unida a la superficie, 47, 55 CD1 tb/CD18: v CR3
137-1 iCD80), 141, 142-4 C5, 61 CD11c/CD18 ; v p150,95
87-2 iCD86), 141, 142-4 deficencia, 224 CD13, 24, 156 . 157
bacterias . 229-40 C5 convertasa, 45 . 51 CD14, 24, 156, 157
activation del complemento, 46, 231, 232 Csa, 54-5 membrana (mCD14), 231
barreras frente a la entrada/infection, 229 acciones. 54-5. 68 soluble isCD14j, 231
celulas p1i y, 85 en la qunniotaxis, 10 . 67 CD IS, 24, 65 . ' 56, 157
efectos adyuvantes, 232 en as infeccones bacterianas, 231 CD16 . v FC-(Rlll
efectos rnmunopatologcos, 239 receptor, 30, 54 CD19, 19, 164 . 165
gramnegatwas, 229, 230 semmda. 55 en el complelo correceptor-celula B, 146,
v tarlbiern I popolisacaridos cadena Y, : L-2R tCD1341, 19-20, 123, 124 147
grampositivas. 230 en la inmunodeficiencia comb nada grave, 288 CD20, 19 .164, 165
inmunidad mediada por anticuerpos, 233 ratones defectwos, 136 CD21 ; v. CR2
rntracelular, 237 cadena invariable Iii), 118 CD22, 19 .164 . 165
lesiones mediadas por complemento, 233 cadena J, 75, 76 CD23 ; v FCyRlI
mecanismos de evasion, 56, 234, 237, 238 cadena pesada p, 75 CD25, 22
mecanismos de patogenicidad, 229, 230 asociacion con cadenas seudoligeras, 103, 163, celulas B . 164, 165
muene mediada por fagocitos, 233, 234-7 164 celulas T en oesarrollo, 159, 160
CD28 . 17 . 191 anergia, 144, 194, 195-6 celulas epidermicas dendriticas (CEDI, 85
en la interaction entire las celulas B y T, 143, 144 autorreactivos celulas eprtelioides, 134, 346-7, 348, 349
en la presentation de antigeno, 141 en la enfermedad autoinmundaria, 3746 celulas eritroides 156
(atones defectivos, 141 en los sujetos normales, 373-4 celulas foliculares de tiroides. 141, 376
transduccion de senales . 145, 146 selecoon negative . 163, 194-5 celulas foliculares dendriticas (CFD), 25. 26,
CD29 .22 blastos, 16, 21 . 164, 165, 168 140, 141
CD30, 125 como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139, 140 activacion de las celulas B, 146, 152
CD32 : v FCyRII de memoria : v celulas B de memoria irteraccion con los centrocaos, 168
CD33, 157 deficiencies primaries, 285-6 localization, 33, 36
CD34,157 desarrollo, 13, 155, 1626 origen, 157
CD35 ; v-CR1 en Ias eves. 166 celulas formadoras tie anticuerpos (CFA), 21 . 71,
CD38, 22, 23 sitios de, 32-3, 162 150, 165
celulas B, 164 dderenciacion, 21, 144 . 164 citocinas que median en la diferenciacion, 144
celulas mieloides, 156, 157 en las infecciones virales . 223-4 ensayo, 391 . 393
celulas T en desarrollo, 159 en los ganglios Imfatlcos, 36 induccion de tolerancia . 196
CD40, 19,26 ensayos de activ,dad . 391, 393 celulas gigantes multmucleadas (de Langhansi, 134,
celulas B en desarrollo. 164, 165 esplenica, 33 346-7,348
en la activation de las celulas B, 143 144 evolucion, 208-11, 214 celulas granu osas (hemostaticas), 201 . 204
CD41, 30 interaction con las celulas T, 142-5 celulas hemostaticas Igranulosas), 201, 204
CD44, 16,40 marcadores de superficie, 18-19, 26 celulas K ; v. celulas asesmas
celulas T en desarrollo, 32, 159, 160 durante el desarrollo, 164, 165 celulas linfoides, 13 . 14-23, 166
CD45, 17, 19, 162 migration, 61, 165 desarrollo. 157-66
CD46 )proteina cofactor de membrane ; MCP), 44, 47, receptores antigenicos, v. innwnoglobulina, origenes en los all 219
48, 50 reconocimiento de antigeno de superficie, 142 celulas M, 37-8
CD51, 30 sangre en reposo, 15. 16 celulas madre
CD55, v factor acelerador de la degradation selecoon clonal, 8, 163 hematopoyeticas, 13, 155-6
CD56, 19 subtiocs, 19 med,ila osea, 157
CD59 . 52 tipos morfologicos, 15, 16 celulas memoria . 8, 20 142
CD64 ; v- FCpRl tolerancia celulas mesangiales, irtraglomerulares, 23
CD68 . 24 a los antigenos propics . 193-5 celulas rnieloides, 13, 214
CD69,22 induction in vitro . 1956 desarrollo, 156-7
CD71 (receptor de transferrina) . 22 . 23. 159 induction in vivo, 196-7 mecanismos de citotoxicidad, 131
CD72 . 19, 164 iransformado poi virus de Epstein-Barr, 389 celulas NK ; v. celulas asesinas naturales
CD79a : v Igu virus que infectan, 227 celL, :as nutritivas, 201
CD79b ; v IgP celulas B B-1, 19, 145 celuas pigmentadas, invertebrados . 201
CD801B7-11, 141, 142-4 celulas B B-2, 19 celuias p roninofilicas, 166
CD81,''46, 147 celulas B CD5', 19. 145, 165, 166 celulas p asmaticas, 4, 21, 71
CD86 i87-11 . 141, 142-4 celulas B de memoria, 21, 23, 152 marcadores de superficie . 23
CD94, 129 desarrollo, 168 morfologia . 21 . 22
CD95 (Fas), 131, 184 . 192 IgE, 316 muerte poi apoptosis, 22
CD103 (HML-11, 38 induction de tolerancia, 196 celulas pre -B, 163
CD122 Icadena (1 de IL-2R), 19, 22, 123 marcadores de superficie . 164, 165 induction de tolerancia, 195, 196
CD134 ; v. cadena y, IL 2R celulas blancas, v leucocaos marcadores de superficie . 164, 165
CD158a/b, 129 'celulas carnufladl 25, 140 proouccion de inmunoglobuhnas . 103, 104
cecropinas, 203 . 212 celulas CID 1 `, 26, 159. '60, 345 celulas presentadoras de antigeno (CPA). 14, 23,
celomocitos . 199 celulas crtotoxicas, 4-5, '28-31 25-6 . 139
celula T ~~fratricida ., , 192 efectos inmunopatologicos, 135 activadas, 142
celulas en los vertebrados inferiores, 211 desarrollo, 26, 157, 158
migracion, v migration ensayo de Iiberacon de cromo . 222-3, 224 en el rechazo den mjerto, 357
sisterna inmunitario, 3-5, 13-30 mecanismos efectores, 9, 130-1 en a activation de las celulas T, 139
celulas A, sinovial, 3 v. tambien celulas T citotoxicas iTCI ; celulas en .a selecoon de los timocaos, 190, 191
celulas accesonas: v celulas auxiliares asesmas IK), celulas asesmas naturales INK) en los ganglios linfaticos, 25, 34 . 36, 140
celulas asesmas (killer,) celulas de Kuppfer, 3, 23, 141 facultativas, 141
en la hipersensibilidad de tipo II, 319, 320 elimination de los inmunocomplelos, 335 marcadores fenotipicos . 26
mecanismos efectores, 130 celulas de Langerhans, 25, 26, 141 migration, 61, 62
reconocimiento de la celula diana, 130 en la hipersensibdidad de tipo IV, 342, 343, 344, 345 origenes, 156
v tambien celulas asesmas activadas poi linfocmas migration, 61 procesamiento de antigenos, 114-19
ILAK), celulas asesmas naturales recirculantes ( ,, celulas camufladas0, 25, 140 propiedades y funciones, 140, 141
celulas asesinas activadas poi linfocinas (LAK), 20 . union de IgE, 309 prueba de antiglobulinas (de Coombs), mdirecia,
130,282 celulas de+ centro folicular, 21, 36, 168 322 .324
celulas asesmas naturales INK( . 5, 19-20, 128-9 celulas dendriticas variaciones en ias respuestas inmunrtarias, 172-3
acciones antivirales, 222-3, 225 centro germinal ICDCGI, 25, 26 celulas pro-B, 164, 165
desarrollo, 13, 155 desarrollo, 157 celulas progerrtoras . 201
efectos anti bactenanos, 232, 234 en la selecoon negativa, 191 celulas RAJI, 339
en las infecciones parasitanas . 249 induccion de la respuesta mmunitana, 172-3 celulas T, 2, 3-4, 16-18
evolucion, 211 migration, 61 u(1; v. celulas T up
funciones, 20 presentation de antigeno . 140 Yd; v. celulas T ye
inhibition poi molecules CPH de clase I . 129-30 v tambien celulas foliculares dendriticas ; celulas acciones de las citocinas . 147-50
marcadores fenotipcos, 17, 19-20, 23 dendriticas interdigdantes activacion, 20-3, 148
mecanismos efectores, 9, 130' celulas dendriticas interdigitantes, 25, 26, 139, 141 citocinas y, 141, 142, 147-9
morfologia, 15 activation de las celulas T, 142 marcadores, 22
reconocimiento de la celula diana, 128, 129, 130 gal Iinfaticos, 34, 36, 140 molecules de superficie que controlan, 140-2
respuestas tumorales, 277, 278 timo, 32 policlonal, 258
celulas auxilhares iaccesoriasi, 3 . 14 celulas en transito, en los injertos, 357, 358 poi mitogenos, 147
en la inflamacion, 5 . 68-9 celulas endoteliales, 14 poi suoerantigenos, 147
celulas B, 2, 3-4, 18-19 control de la migration leucocitaria, 63 ,rsegunda senal , ~, 142
aborto clonal, 195-6 en el rechazo de injerto, 358 transduccion de senales, 20-1 . 145-7
acciones de las citocinas, 147-50 en la hipersensibilidad de too IV, 343, 344, 345 anergia ; v. anergia, celulas T
activation, 20-3. 53 en la inflamacion . 68 autorreactivos
antigenos rndependientes de las celulas T, 144-5 interacciones de las celulas migratonas, 61, 62-3 delecon en el timo, '60-1, 180, 191
interaction de .as cell T en, 142-5, 149 marcadores de superficie, 40 en la enfermedad autoinmunita "ia, 374-6
localization . 152 migration leucocitaria a traves de, 66-7 en los sujetos normales . 373-4
marcadores, 23 molecules de adherencia . 64 mecanismos de control periferico, 191-3
policlonal, 145, 258 presentation de antigeno . 141 blastos . 21
transduccion de sena , 20-1, 146, 147 v- tambien venulas tie endotefo alto deficiencies primaries, 286-90
Indice
celuas ? fcontl inmuno-erapia tumora,, 282 en el reclutannento de lejcootos, 127

desarroilo, 13 155 158-62 interacciones con las celulas diana, 129 en la aclivacion de las ce ulas B 144, 149
en arfibos, 217-19 mecanismos efectores, 9, 10, 11, 130-1 en la activacion de las ce ulas T, 141, 142, 147-9
extraumico . 162 morfologia, 14 en la alergia, 302 . 303, 304, 305
t nl co . 32, 158-61, 162, 189 presentacior de antigenos a, 116-7, 118, 128-9 en la atotoxicidad mediada por celulas, 131
e'ectos inmurornoduacores, 174-6 reconocimiento de la celu a diana, 128-9 en ia conmutacion oe ~sot-pos, 151, 167
er: el " echazo del injerto, 353 . 355-8 restricci6n por CPH, 114, 179, 180 en la hipersensibilioao ee tipo IV . 347-8
en nfecciones fungicas, 240 subtipos, 17, 125 en la hipersersibliead po " contacto, 343, 344
er la atop a, 314-15 v tambien celulas T Cl en la nflamacton, 69
en la conmutacion de isotipos, 150-1, 167 celulas T colaboradoras JO, 4 en la nteraccion entre las celulas B y T, 144
en la ~nmurodad rediada por celulas, 127-8 en el rechazo del :njerto, 357-8 en las infecaones oacterianas, 231-2
en la,nmunidad viral, 224-5 en la enfermedad autoinmurrtaria, 370, 375 en las infecciones carasitanas . 248
en la malnutncion . 295, 296 en la inmunidad mediada por celulas. 127-8 evolution, 205, 212
en las infecaones parasitarias, 248-54 en la production de IgE, 303-4 expres16n de CPH y, 354
en los ganghos linf6tcos, 36 morfo ogia, 14 fam,has . 122-3
esplenicos, 142 presentation de antigenos a, 116, 118-9 homojogos virales, 226
en ream naados, 162 respuestas tumorales . 277-8 induccOr de las moleculas de adherencia, 66
estudios de actividad, 391-2, 394 restriction de CPH, 114 influencias neuroendocrinas, 178
evolution, 206, 207, 208, 214-15 subpos, 17, 124, 125 inhibdores, use teraoeutico, 271
Npersers-bidad de tipo IV, 341, 342, 343, 344, 347-8 v tambien celulas TH1 ; celulas TH2 mmunoaegu+adores, 149-50
interacci0r con las celulas B, 142-5 v. tamb~en celulas T Cl liberation exces,va . 135, 238, 239, 260
lineas, 391, 392 celulas T de memoria, 152-3 liberacion induc,da por microbos, 126-7
marcadores de sucerficie, 16-17 . 18 . 159, 160 en la hipersensibilidad por contacto . 343 nomenclatura, 121
migration, 61, 63 celulas T y6, 17, 159 ratores defect,vos, 135, 136
presentation de antigenos a, v antigeno CD8',18 receptores
ipresentacioni distribucidn anatomica, 85 celu as B en desarrollo, 165
prolrferaci6n, 148 en la inmunidad bacteriana, 237 familias, 122-3
reconocimiento de antigenos, 7, 8, 114-19, 142 exoresion de CD4 y CM 17 homologos virales, 226
respuestas tumorales, 277-8 localization, 17-18 ratones defectivos, 136
sangre en reposo, 14, 15 morfologia, 14, 15 soluble, 137
selecci6n clonal, 8 reconocimiento de antigeno, 85 transduccion de senales, 123-4
v . tam&en selecci6n negativa ; selecci6n positiva celulas T supresoras ITsl, 18, 127, 128, 175 red, 135-7
subpos, 16-17 autoirmunioad v, 376 papeles fisiologicos . 137
v. tambien celulas Cl celulas Cl celulas T control de la production de IgE, 303-4 regulation, 136, 137
citotoxicas (Tc) ; celulas T supresoras ITsi ; en la atopia, 314-15 Tr-l ;`T-i2, 17, 124, 125
celulas T colaboradoras (THI en la tolerarcia al injerto, 364 transfeccion de genes, celuas tumorales, 280-1
;ipos morfologicos, 14, 15 tratam , ento de h,posensibilizacion y, 316 tratamiento estero deo v . 294
tolerancia, 142 celulas T : : v, celulas T crtot6xicas use te, apeutico, 271, 283
a los antigenos propios, 161, 188-93 celulas T ;1, 125 v tambien citocinas especificas
inducci6n in vitro, 195 celulas Tc2, 125 cnomegalovirus iCMVh, 298
induccion in vivo, 196-7 celulas Ti, v celulas T colaboradoras estra".egias de evasion, 225-6
mediante transferencia, 174, 176 celulas T-iQ 124, 144 respuestas inmunitarias, 222-3, 224
virus cue infectan, 227, 228 celulas Tit, 17, 125 citome :ro de fluorescenca, 16, 385, 390
celulas Tap, 16-17, 159 activation de las celulas B, 144 citotoxicidad mediada por celulas dependiette de
distribution anatomica, 85 citocinas, 124, 125 anticuerpos iCCDAl . 20. 128, 129, 130
en la hipersens+bilidad de tipo IV, 347-8 control de +a production de IgE . 303-4, 305 en la hipersensibndad de tipo II, 301, 319-20
expresion de CD4 y CD8, 17 eiferenciaci6n, 124, 125 en las nfecciones parasitarias, 246, 253, 254
morfologia, 14, 15 en la enfermedad autoinmunitaria, 370 en las infecciones vrales, 224
subtipos funcionales, 17 en las infecciones parasitarias, 249-52 en los vertebrados mfehores . 211
celulas T Cl 17 celulas T112 . 17, 125 CLIP ipeptido invariable asociado a CPH de close III,
autoinmunidad y, 174, 175, 176, 373, 374 activation de las celulas B. 144, 149 118-9
celulas de memona, 153 citocinas, 124, 125 coagulation, en invertebrados . 202
citot6xica (T:1, 128 . 131 diferenciaci6n, 124, 125 coestimuacion
desarrollo. 161, 162 en infecciones oarasitarias, 249, 250-2 ausentia y tolerancia, 142, 191
en la deficiencia de CPH de close II, 289 regulation de la resouesta irmunitaria, 176 en la activation de los linfocitos, 146-7
en la hipersensibilidad por contacto, 342, 343, 344 celulas trofoolestcas, resistencia a las celulas IN K . 129 en la interaccibn entre las celuas B y T, 142-4
en la mfecci6n por VIH, 227, 228, 297 centroblastos . 36, 168 er la presentation de antigeno . 140-2
en la inflamacion cronica, 62 centrotitos Icelulas del centro folicularl, 21, 36, 168 presentation de antigenos tumorales y, 278 . 279
en la inmunidad viral, 224-5 centros germirales, 33, 36 regulation de las celulas T autorreactivas, 192, 193
en las infecciones parasitarias, 248-52 desarrollo de las celulas B, 152 colectinas, 47, 54
en los granulomas, 135 funciones, 168 colera ib9brio cholerael, 229, 240
inmunorregulacion por, 176 mutac16n somatica, 100 toxina . 265
presentacion de antigeno a, 142 centros melanomacrofagicos (Cl 213 vacunas, 264 . 265, 269
subtipos; v. celuas T-HQ celulas TH 1 . celulas TH2 CFl 156 colicinas, 229
v. tambien celulas T colaboradoras iTH) CFll-GM, 156, 157 colitis experimental, 176
celulas T Cl CD8 + idoble positivol, 159 . 160 chaperones, molecuar, 117, 118 colitis ulcerosa, 307
c ,orologia de la selecci6n de linea, 191 ChOrrydra psittaci, 237 complelo C5b-C9, 51, 52
selection negativa y positiva . 181, 182, 188-9 Chlamydia trachomatis, 237 v tambien complelo de ataque de membrana
celulas T Cl CD8 - idoble negatvoi, 17, 159. 160 ciclofilinas, 294 complelo co " receptor de las celulas B, 146, 147
celulas T CD8`, 17 ciclofosfam,da . 294 complelo de ataque de membrana ICAfvlh 51-2
-r&, 18 ciclosporina, 294-5 . 362-3, 378 deficiencias, 55, 290
desarrollo, 159, 160, 161, 162 cinasas de la familha sic, 145, 146 en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
efectos inmunomoduladores, 176 cmasas Jar-us (Jak), 123-4 en las infecaones virales, 224
en la inmunidad viral, 224 tinina de C2, 290, 291 evasion por los microorganismos, 56
en las :nfecciones parasitarias, 248-9 cininas, 68, 310 fo"maci6n, 51 . 52
presentation de antigeno a, 142 cirrosis, biliar primaria, 377, 378 funtion, 55-6
subtipos, 17, 125 atoadhesinas fintegrinas 83l, 64-5 regulation de la formation, 51-2
v tambien celulas T citot6xicas (Tcl citocinas, 6, 121-5, apendice III complelo Gollbllla. 30
celulas T citotoxicas (TCI. 4 . 128-9 acciones sobre ~as celulas T y B, 147-50 complelo hapteno-transoortador, respuestas a, 342-4
CD4`, 128, 131 activac16r de los macr6fagos, 236-7 complelo princ , pal de histocompatibiBdad ; v CPH
en la inmunidad bacteriana, 234, 237 como adyuvantes, 270, 271 complelo receptor de antigeno de las celulas B, 18
en la inmunidad viral, 224, 225 rrdecel 136. 137 complelo recepto, de las celulas T (TCR-Cl 17, 83
en los vertebrados, 206, 207 disregulacior:, en la autoinmunidad, 376, 377 estructura . 84-5
especifico de tumor, 275 . 276, 277-8 en el desarrollo de las celulas T, 161 formas alternativas, 160
inducci6n poi celulas dendriticas, 173 en el rechazo del inlerto, 357-8, 359 complelos estimuladores de la inmunidad, 270
complelos +nmunitarios typo de antigeno y, 167-8 en el complejo celula B-correceptor, 146, 147
activation dal complemento, 45, 46 . 330, 332 contaminacion ambiental, 315 interacclones con los inmunocomplejos, 173-4
circulantes, pruebas para, 338-9 contaminacion dal afire . 315 CR31Mac-1, CD11b/CD181 . 54, 64
deposito tisular, 336-8 conversion gen,ca . 94, 102, 210 celulas qua expresan, 19, 24, 30
efectos inflamatorios, 330-1 corpusculos de Hassall, 32, 159 deficiencia . 55 . 292
an la patogeria de la enfermedad, 58, 226-7, 301, corticosteroides en la migracron leucocitara, 66
372-3 atrofia timica y, 32 en la union con las bacterias, 234
v tambien hipersensibilidad tipo III efectos mmunosupresores, 178 . 293-4 CR4, v. p150,95
en las infecciones parasitaras, 245, 259-60 an el asma . 311 cromatografla de afinidad, 387-8
mmunorregulacion por, 173-4, 175 en la artritis reumatoide, 378 cromoglicato sodico, 308, 309, 311, 313
metodos de deteccion, 338-9 en la decision TH1/TH2, 125 cromom,cosis . 240
persistencia, 333-6 en la metamorfosis de los anfibios, 344 enfermedad granulomatosa cronica . 235, 236, 241,
procesamiento, papel dal complemento . 57, 333-5 en los receptores de trasplantes, 362 291-2
complelos peotido-CPH, 116-19 supres16n de los mastocitos, 308-9 Cryptococcus neoformans. 241, 298
afinidad por TCR y seleccion de timocitos, 189-90 Corynebacterium diphteriae, v di'ter a Cryptosporidium diarrhoea, 298, 299
antagonista, 190 CPA; v. celulas presentadoras de antigeno CTLA-4, 17, 141, 191
estructura, 116 CPH, 354 en la deteccion de las celulas T, 192
reunion, 116-19 evolution, 206-8 ratones defectivos, 141, 192
complemento, 5, 43-58 genes, 86, 89-92 cuerpo de Gall, 14
activacion, 45-52 control de la respuesta inmunitana, 179-80 cuerpos de VVeibel-Palate, 40
formacon dal complejo de ataque de membrana, en el procesamiento/presentation de antigenos, cultivo mixto de ;infoci*os y tumor IMLTCI, 277-8
51-2 117 curacion de las heridas, en invertebrados, 202
microorganismos que inhiben, 23, 56 resouesta a las infecciones y. 181-2
por inmunocomplejos, 45, 46, 330, 332 genes de cease I, 89-90 D
por inmunoglobulinas ; v anticuerpos, activation genes de cease II, 90-1 defensinas, 212 . 236, 342
dal complemento genes de cease III, 85 deficiencia de adenosina deaminasa IADAh 288, 289
por microorganismos, 46, 48, 231, 232 haplotipos aeficencia de adherencia leucocitaria IDALI . 66, 127,
reguladoras de RCA iproteinas de control dal enfermedades autoinmunitarias y. 182-3 . 369, 370 179 .292
complementoj. 44 47 herencia, 354, 355 deficiencia de cnc, 296
via alternativa, 48-50 inmunodeficiencia variable comun y, 286 deficiencia de cobra, 296
via clasica, 45-7 respuesta de anticuerpos y, 179 deficiencia de folatos . 296
complejo de ataque de membrana ; v. complejo de respuesta especifica a a,ergeros y, 306 deficiencia de hierro . 296
ataque de membrana selection positiva, 180, 181 deficiencia de purina nucleosido fosforilasa IPNP), 288,
componentes susceptibilidad a las infecciones y, 182, 183, 244 289
clasificacion en superfamilias, 44 susceptibilidad al paludismo y, 182, 244 deficiencia de seleno, 296
deficiencias, 55, 290-1, 334-5 moleculas, 7, 8, 85-9 deficiencia de vtamina A, 296
desarrollo, 157, 158 en el rechazo dal injerio, 355-6 . 358 deficiencia de vtamina B6, 296
ensayos, 390 union de peptido, 116-19, 356 dehidroepiandrosterona (DHEA), 125
estructura en mosatco, 44 moleculas de cease I, 85 deteccion clonal, 188
nomenclatura, 43 asociac,on con (f,--microglobulina, 85, 86, 117, 118 celulas B autorreactivas, 163. 194-5
efectos biologicos, 5, 44-5, 54-8 celulas tumorales, 279 celulas B in vitro, 195-6
beneficiosos, 54 desplazamento intracelular, 118 celulas T autorreactivas, 160-1, 180, 191
en la hipersensibilidad de tipo II, 319-20 dominos extracelulares, 85-6, 87 v . tambien selection negativa
en la inducton de las respuestas inmunitarias, 57 en Xenopus. 207, 208 dementia, relacionada con el SIDA, 298
an la inflamation, 44, 45, 54-6, 69 estructura, 85-9 deoxmucleotidd transferasa terminal (Tdt), 99
an la patogenia de la enferme(lad, 57-8 frente a las moleculas de cease II, 88, 89 celulas B en desarrollo . 163 . 164
en las infecciones bacterianas, 233, 234 inh,bicion de las celulas NK, 20, 129-30 celulas T en desarrollo, 160
en las infecciones virales, 223-4 polimorfismo, 91, 92 deriva antiger,ca, 226
evasion por los microorganismos, 56, 234 regulation a la baja regulada por los virus, 223 derivation antigenica, 226
perniciosos, 54 surco pectidico de union dal antigeno, 86-8, 116 derivado proteico purficado WPM, 133
procesamiento de los inmunocomplejos, 57, 333-5 tepdos trasplantados, 354 derivados reactivos dal nitrogeno, 131, 235, 246-7
resistencia por los parasitos, 254-5 union dal peptido, 116-17 derivados reactivos dal ox ;geno, 9 . 131, 235, 236
utihzacion por los microorganismos, 56 moleculas de cease II, 85 an la enfermedad granulomatosa cronica, 291-2
ensayos, 390 celulas B, 19, 23, 164, 165 en las infecciones parasitaras, 246 . 247
evolut16n, 203, 211-12 celulas mieloides, 156, 157 evasion de la muerte por, 255-6, 258
nomenclatura, 43-4 celulas presentadoras de antigeno, 25, 26 desviacion inmunitaria, 176, 192-3
prueba de fijacion, 381-3, 384 celulas T, 22 control genetitico . 193
receptores, 52-4 celulas tumorales, 278, 279 dosis de antigeno y, 171-2
nomenclatura, 43-4 deficiencia, 289 induction in vivo . 197
proteinas reguladoras, nomenclatura, 43 despiazamiento intracelular, 118 tipo de celula presentadora de antigeno y, 173
via alternativa . 5, 44 dominos extracelulares, 88 v . tambienequilibnoTH1/TH2
activation al ralenti, 48 en la hipersensibilidad de tipo IV, 343, 345 determmantes antigenicos, v. epitopos
activadores, 46, 48 en Xenopus, 207-8 dextrano, 145
butte de amplification, 48-50, 51 estructura, 88-9 diabetes mellitus insulinodependiente, de typo I,
frente a la via clasica . 45, 49 frente a las moleculas de cease I, 88, 89 377,378
regulation. 50, 51 hendidura peptidica de union antigenica, 88-9, 116 autoarticuerpos frente a las celulas de Ios islotes,
via clasica, 5, 44, 45-7, 48 monocitos/macrofagos, 24 328 . 377, 378
activadores, 45, 46 polimorfismo, 91-2 factores geneticos, 182-3, 184, 369, 370
frente a la via alternativa, 45, 49 tejidos trasplantados, 354 diacilghcerol IDAGI, 21
regulation, 47, 48 union dal peptido, 116 . 117, 118-19 dana genetica, 394
via de las lectinas, 46, 47, 49 polimorfismo, 91-2, 180 diapedesis, 10, 27
v tambienCR1 ; CR2, CR3 . pl50,95 pruebas cruzadas an el trasplante, 361, 362 difterta iCorynebacterum diphtartae,l, 240
componente secretor, 72, 76 restriccion, 114, 179 genetica de la resistencia a, 178-9
concavalina A iConA), 20, 147 desarrollo, 160, 161, 180 inmunizacion, 265, 268
conducto toracico, 35, 39 vacunacion y, 267-8 toxina, 229, 233
conejos, 102 v tambien H-2 ; HLA toxoide, 11, 265
conmutac16n de isotipos, 102-3, 166-7 CR1 ICD351. 44, 53 1 .25-dihidroxicolecalc,ferol Icalcitrioll, 134, 237, 351
antigenos independientes de las celulas T y, 145, celulas que expresan, 19, 24, 25, 26, 30 dinitroclorobenceno IDNC81, 342
167 en la ehminacion de los inmunocomplejos, 333 . 334 discriminacibn entre to propio y to no propio, 44-5, 187
an el sindrome hiper-IgM, 286 en los no primates . 331, 333 v- tambien tolerancia, prop,o
medlante la elimination drferencial de intrones de regulation de la activation dal complemento, 47, distraction mmunitaria, 259
ARNm, 103 48, 50 diversidad, 93-106
medlante recombination genetica, 102, 103, 166-7 CR2 ICD211, 44, 53-4 anticuerpos ; v anticuerpos, diversidad
papal de las celulas T, 150-1, 167 celulas B en desarrollo, 164, 165 magnrtud, 106
patron temporal, 167 celulas qua expresan, 19, 25, 26 receptor de la celula T, 105-6
Indice
aiversidad de la region N marcadores funcionales, 30 en la fase initial de la respuesta inmunitaria .

inr " wnoglobul,nas, 94, 99-100 morfologia, 28 126, 127
receptores de las celulas T, 106 quimioatrac-.antes, 29 en la hipersensibilidad de tipo IV . 345
acmiro Cy2, 80 sensibil¢acion mediada por IgE . 309 en las infeccones parasitartas, 246, 247, 254
dwmnios, inmunoglobulinas, 73, 74-5 epidermis expresion de moeculas de adherencia y . 66
celulas presentadoras de antigeno, 25 mecanismo de action, 124
E celulasT yD, 17-18 nefritis lupica y, 183
E-selectina, 40, 65 epitelio asociado a los foliculos (EAFI, 37, 38 ratones defectives, 136
en is hipersensibilidad de tpo IV, 345 epitopos, 7, 113-14 reacc6n de Sl-wartzman v, 239
en la migracon leucoctaria, 65, 66 celu~as T frente a celulas B, 114 use terapeutico, 283
eccema cripticos propios . 373, 376 factor de necrosis tumoral P (TNF-p ; linfotoxinal, 6, 125
atopico, 302, 311, 314-15 en las vneracciones antigeno-anticuerpo, 108 en el rechazo dal injerto, 357, 359
contacto alergico, 341-2 interaccones con anticuerpos polifunconales . en la activation de las celulas B, 144
irritante. 342 11, 112 en la citotoxicdad mediada por celulas, 131
edema angioneurotico, heredrtario (EAH1. 290-1 equdibno TH1/TH2, 125 en la hipersensibilidad de tipo IV, 345
educac16n timica ; v. selecci6n negativa, selecci6n control genetico, 193 ratones defectives, 136
positiva doss de antigeno y, 171-2 factor de restricci6n hom6logo IFRHI, 52
,~efecto transportadon , , 142, 143 en el asma, 125 . 313 factor desactivador de los macrofagos IMDF1, 134
efectos nmunosupresores,294 en el rechazo de injerto, 364 factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSFI .
en los receptores de trasplantes, 362, 363 en las rnfeccones por Lershmama major, 232, 156,271
Ehrlich, Paul, 93, 187, 273 249-50 factor estimulante de colonias de granulocitos-
ecosanoides, 205, 211 en las infecciones per protozoon intracelulares, macrbàgos iGM-CSFI, 26
eje hipotalamo-hipofisario-adrenal, en la 249-50 en la hematopoyesis, 156
autoinmunidad, 376, 377 production de inmunoglobulinas y, 174-6 en la hipersensibilidad por contacto, 343, 344
electroforesis regulac6n por calctriol, 134 en las nfeccones paras,tanas, 248
en cohete, 381, 383 tipo de celula presentadora de antigeno y, 173 factor estimulante de colonias macrofagicas IM-CSFI, 156
por contracorriente, 381, 383 tolerancia a to propio y, 192-3 factor estimulante de los hepatocitos ; v . interleucina-6
elefantiasis, 259 tratamiento hiposensibilizante, 316 factor H, 44, 50, 51
encefalinas, 178 eritrocitos deficiencia . 290
encefalomielitis alergico experimental IEAE'r . 65, 172 . anticueroos, 320-6 . 372 factor I, 47, 50 . 51
173, 176. 178, 370 antigenos de los grupos sanguineos, 321, 322 deficiencia . 290
endocard-tis . bacteriana, 58 destino en ei bozo, 34 en la elimination de inmunocomplejos, 334, 335
endorfinas, 178 en la enfermedad por inmunocomplejos, 334, 335 factor nhibdor de la sintesis de citocnas ; v. tambren
endosomasllisosomas, montaje de CPH de close II- lisis mediada por complemento, 51-2 interleucina-10
peptdo, 118-19 Escherichia colt, 237 . 265 factor quimiotactico de eosin6filos en la anafilaxis
endotoxina; v rpopolisacarido escualamina, 212 IECF-AI . 29
enfermedad autoinmunitaria/autoinmunidad, 11, 12, espordilitis anquilopoyet,ca, 375 factor quimiotactico de neutr6filos iNCFI, 68
367-79 esquistosorriasis, 244 . 250-1, 259 . 269 factores de crecimento de las celulas T ITCGFI . 212
asociaciones, 368-9 formacon de grams omas, 251, 351 factores estimulantes de colon,as . 6, 122, 156
celulas T CD4` y, 174, 175, 176, 373, 374 esterasa no especifica INSET, 26 use terapeutico, 283
en las infecciones parasitarias . 260 esteroides, v corucosterodes factores geneticos
enfermedad por inmunocomplejos en, 329, 332 estimulaci6n activa, 364-5 enfermedad autoinmunitaria, 184, 369, 370
especifica de 6rgano, 368 est .rrulac16r) pasiva, 364, 365 respuesta alergico, 304-6
espectro, 367-9 estreptococo dal grupo A, 233, 234 respuesta inmunitaria, 178-84
etologia, 228, 373-7 estres, 125, 178 toleranca a las celulas T propias, 193
factores geneticos, 184 . 369, 370 evoluc6n, sistema inmunitario, 199-220 factores quimiotacticos, 67
mecanismos de la nipersensibilidad de tipo II, 324-8 mastocitos, 310 . 312
modelos expenmentales, 370-1 fagocitos, 2, 13-14
patogenia, 370-3 f-Met-Leu-Phe OWN, 67, 234 defectos hereditarios, 291-2
producida oo " antigenos, 374 F480 . 24 en la hipersensibilidad de tipo II, 319-20, 321
susceptibilidad ligada a CPH, 182-3, 369, 370 'actor acele , ador de la cegradacOn IDAF ; CD551 . 44, en la inflamacion, 10
tratamiento, 377-9 47 . 48 . 50 funciones . 3, 4, 7
valor predictive de los autoanticuerpos, 377, 378 productos dal tripanosoma qua se parecen a, 255 interacc:ones de los linfocitos con, 2, 3
enfermedad de Addison, 370 factor activador de las plaquetas IPAFI, 68, 69, invertebrados, 201, 202-3, 204
enfermedad de Chagas . 244, 260 . 269-70 238 . 310 mecanismos de evasion de los patogenos . 237, 238
enfermedad de Crohn, 307, 351 factor activador de los macrofagos IMAFI . 357, migraci6n, 61
enfermedad de Graves (tirotoxicosis), 371-2, 374, 359 muerte de las bacterias, 233, 234-7
376,377 factor B, 48, 49, 50, 51 paces, 211
enfermedad de Hashimoto (tiroiditisl. 367, 368, 369 factor D, 48, 49, 50 qumiotaxis, 5. 125, 126
enfermedad dal sumo : v . tripanosomiasis africana deficiencia, 290 union a las bacterias . 233, 234
enfermedad dal suero, 331-2, 336 factor de activation/diferenciac6n de las celulas B, fagocitos mononucleares, 23-4
enfermedad granulomatosa cronica IEGCI, 235, 236, v interleucina 4 eliminac6n de complejos inmunitarcs, 333-6
241 . 291-2 factor de crecimiento transformante 0 (TGF-131, 6 funciones, 3 . 23
enfermedad hemolitica dal recen nacdo, 320, 323-4 acciones inmunorreguladoras, 150, 176 receptores F^ .78
erfermedad injerto contra huesped IEICH1, 355 . 356 desact-vacion de los macrofagos, 134 reclutamiento, 62
ensayo relacionado con el cromo, 392, 394 en el rechazo dal injerto, 360 v tambren macrofagos; monocitos
ensayos ELISPOT, 391, 393 en la cor mutac16n de isotipos . 151 fagocitosis, 9, 125-6
Entamoeba histolytica, 244, 257 en la diferenciacion de Tr-1, 124 en las infecciones parasitarias, 253, 254
enterotoxina B estafiloc6cica ISEB), 180-1 en la hipersensibilidad por contacto, 344 frustrada . 320, 321, 331
enzima convertidora de angotensina IECA) . 351 ratones defectives, 136 papal dal complemento 53, 55, 125-6
enzimas I,posomales, 55 factor de diferenciacion de las celulas B, fagolisosomas, 9, 27, 28 . 236
en los invertebrados. 203 v interleucina 6 fagosoma, 9
evasion de la muerte por, 255 factor de la estrella marina, 205 familia de rodopsina de receptores acoplados a las
exocitosis, 320, 321, 331 factor de necrosis tumoral (TNF), 122 proteinas G . 54
eosinofilia antagonistas, use "terapeutico, 271 familia dal receptor de crecmiento nervioso INGF1 . 16
en las reacciones albrgicas, 304 autoinmunidad y, 376 ras ICD951, 131, 184 . 192
pulmonar tropical, 260 en la infection por VIH, 227 Fc,Rl, 78-9, 309
eosinofdos. 5, 13-14, 28-9 en las infecciones vrales, 224 distribution celular, 29, 30
citotoxicdad, 130 en las reacciones granulomatosas, 348 sitio de union de IgE, 81
control genetico de la actividad, 184 liberation excesiva, 238, 260 Fc,Rll ICD231 . 78, 79, 309
desarrollo . 156 factor de necrosis tumoral a ITNF-,I, 6 celulas B, 164, 165
desgranulac16n, 26-9 activation de macrofagos, 133, 247 distribution celular, 10, 23, 24, 29, 30
en el asma, 313 en el reclutamiento de los leucocitos, 127 sitio de union de IgE, 81
en la h,persensibllidad de ; Gi- 11 319 en la activation de las celulas B, 144 FCyRI ICD641 . 78, 79, 81
en las infecciones parasitaras, 62, 246, 247-8 en la citotoxicidad mediada per celulas, 131 distribution celular, 24, 26
en la citotoxradad mediada por celulas NK, 130 marcadores funcionales . 30 H LA . 85 . 354
FoRll (CD321 . 78 . 79 pohmorfonucleares, 1314. 26-9 especificidades. apendice I
distribucion celular, 19, 24, 26, 29, 30 v tambien basof-los, eosin6filos, neutrofdos genes de clase I, 90
FcyRhl (CD161, 78, 79 granulomas, 134-5, 346-7 genes de clase II, 90-1
distribucion celular, 20, 21, 24, 30 composic16n celular, 347 organizacion genlca, 86
FcWR . 78 cuerpo extrano, 346 v tambien CPH
FcRn, 81 en la esgwstosomasis, 251, 351 HLA-A2,87,88
fenoloxdasa IPOI, 202 entermedades que se manifiestan comp . 348-51 HLA-Avv68, 87, 88
fenomeno de Koch, 239 granubs de Birbeck, 25, 342 HLA-88 .306
fertdidad, vacunas contra, 272 granzimas.130-1 HLA-B27, 89
feto, inmunoglobulinas sericas, 168 gripe HLA-DM, 118-19
u-fetoproteina (AFPi, 276, 279-80 vacuna, 264, 265, 269 HLA-DR1 . 86-9
f 0roblastos . 141 virus, 128, 222 . 225 . 226 HML-1 ICD103i, 38
Ficoll, 145 gusanos (helmintosl, parasitos. 243-61 hongos. 240-41
fete amanlla. 264, 268, 269 en bs huespedes humanos. 245 mmunidad medrada por celulas, 240-1
fiebre del heno, 302 . 3089 funciones de IgE, 254, 260 . 317 epos de infeccrones, 240
fiebre O, 265 intestmales, v gusanos ~ntestinales hormona liberadora de corticotropina ICRH). 178
fiebre reumat,ca, 375 respuestas mediadas por los eosin6fdos, 247-8
filarias, 243, 258 . 259 respuestas Tr,1 y TrQ, 250-2
fitohemaglutinina IPHAI, 20 . 147 gusanos intestinales, 243 ICAM-1, 40, 64. 66
FK5061tacrolirnol, 294-5. 362-3 mecanismos de expulsion, 252, 317 en la hioersensibildad de tipo IV. 343. 344, 345
flagelina, polirnerica bactenana . 145 respuestas de las celulas TH2, 252 en la interaction entre las celulas B y T, 142, 143
flavivirus, 56 en la presentaci6n de antigenos, 140-1
foliculos linfoides, 33, 34 H ICAM-2, 40, 64, 66
secundarios, 33 . 36, 37 H-2, 354 ICAM-3, 142
fosfolipasa C PLO, 145 . 146 genes de clase I, 89-90 icosomas, 25 . 146
fragmento Fc', 80 genes de clase II, 90, 91 IDCG, v inmunodeficiencia combinada grave
fragmento pFc . 80 haplotipos. 89. 90, 179 idatipos. 77 . 95. 176-7
fragmentos Flab')2, 80 organizacion genomica . 86, 8390 Igu ICD79a?, 18, 145
fragmentos Fab . 80 haptenos . 142, 342 en la transm,sion de senales intracelulares, 146, 147
fragmentos Fc, 80 helmintos, parasitos; v tambien parasitos en las celulas B en desarrollo, 163
fyn 145, hemaglutinina (HA), gripe, 116, 191226 IgA, 18, 72, 73
hematles, v entrocitos conmutacion a, 151, 167
G hemocateresis. 34 deficiencia, 2856, 287
ganado . 102 hemociios, 199 en bs recien nacdos, 168
ganglios linfaticos, 31, 34-6 hemolina (P4I, 203, 204, 306 en los vertebrados, 209
celulas presentadoras de antigeno, 25, 34, 36. 140 hemozoina, 259 estructura, 76-7
cortex, 34, 35 hepatitis B. 2267, 268 receptores, 78
desplazamiento de linfocltos, 39, 40, 63 cr6nlca, 329 secretora ilgAs), 33, 38. 72
evolution, 210 . 213, 215-16 tumores y . 274, 275 efectos antibacterianos . 233
funciones . 33 vacuna. 265. 266. 268 . 269 . 28 1 estructura. 76
m6dula . 34, 35 hrdratos de carbono scald-Levvis X, 65 propiedades fisiopquinlicas, 73
migreo6n de las celulas B hacia, 165 1-u hidroxdasa, 134, 237 subclases. 72, 767
paracbrtex, 34, 35 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), 30, 68 transporte a traves del epitelio mucoso, 39
gemelos, monocig6tucos, 361 higado Igl1 ICD79b), 18, 145
gen bcl-2. 152 comp 6rgano linfomieloide, 213, 216 en la transmisi6n de senales ~ntracelulares . 146, 147
gen brk, 285 elimination de inmunocomple)os, 333, 335 en las celulas B en desarrollo, 163
gen cim, 183 fetal, desarrollo de las celulas B. 32-3, 162-5 IgD, 18 . 73
gen g1d. 184 hiperreactividad bronqural, 314 estructura, 77
gen Ipr, 184 hlpersensibilidad, 12, 301 production, 102 . 103
gen IshlltylBcg, 184 contacto, 341-5, 347 IgE, 73
gen Mx, 222 granulomatosa, 341, 346-51 alergia y, 301, 302-4
genes de activacion de la recombinaci6n (RAG-1/ tipo I linmediata), 301, 302-17 celulas inmunitarias que se ligan con, 309
RAG-2). 98-9. 160 reacaones cutaneas. 31011, 333 conmutacion a, 151, 167
genes de las inmunogbbulinas . 95 v tambien alergia en las infecnones por gusanos. 254, 260 . 317
en los vertebrados ~nfenores, 209-10 boo 11, 301, 319-28 entrecruzamiento de los receptores, 309. 310
recombmacon, 96-100, 163 . 165, 166 antigenos tisulares, 326-8 estructura, 77
en la fase initial de la vida fetal, 98 celulas sanguineas y plaquetas, 320-6 estudios de estruclura/func16n, 81
en los vertebrados inienores, 209-11 mecanismos de la lesion, 319-20 funciones, 73, 317
generation de dominos V de las cadenas ligeras . tipo III lenfermedad por inmunocomplelos), 301, nlveles sencos
96.97 329-40 control genetico. 184, 305-6
generacron de dominios V de las cadenas pesadas, deposito tisular de complelos, 336-8 en las entermedades alergicas, 303 . 304
97-8 mecanismos, 3301 Upo de HI.A y . 306
mecanismos de control. 98-9 modelos experimentales, 331-3 production, 102, 103
reordenamientos futuros, 195 persistencia de complelos, 333-6 control de, 303-4, 305
varabildad en, 99-100 tipos, 329-30 efectos de los contaminantes, 315
genes Idd. 184 v tambien complelos inmunitarios receptores, v FcvRI, FccRll
genes M, 90 typo IV Itipo retardado), 301, 341-52 supresion de la respuesta, 316
genes Oa .90,91 reacaones celulares, 347-8 IgG . 72, 73
genes Tla . 90 . 91 reacaones cutaneas, 333 administration pasiva, 173
genes TS-1/TS-2, 182 variantes, 341 . 347 agalactosil, 336
Giardia lamblia, 286, 287 typo tuberculina, 341, 345 . 347 conmutacion a, 150-1, 167
ging,paina-1, 55 hipersensibilidad de Jones-Mote, 341 deficienca de subclases iIgG2). 286
glandula Imfatica, larvas de anfibios, 215 hipersensibilidad granulomatosa, 341 . 34651 en feto/recien naado, 168
glicoforma A . 322 hipersensitxhdad por contacto . 341-5. 347 en las infecaones por esquistosomas. 254
glicoforina B . 322 alergenos frente a rrritantes . 344 estructura, 73-5
glucocorticoides ; v . corticosteroides fase de elicitation, 343 estudios de estructura/funci6n, 80 . 81
glucoproteina de superfine variable IVSG), 256-7, 259 fase de sensibilizan6n, 342, 343 fragmentos, generados mediante enzimas, 80
glucosilanon, antigenos tumorales, 276 supres16n mediada por ntocinas, 344-5 inmunorregulaci6n poi, 173, 174
gonadotropina corionica humana IhCGI . 272 hrpogammaglobulinemia, transdorla, de le lactancia, production, 102
gp130 (cadena P IL-6R) . 123 286 production retrasada en bs lactantes . 286
Go63 . 256 hip6tesis instructiva, formaci6n de anticuerpos, 94 receptores, v Fc-fRI, FCRII ; FcyRlll
graficos de Wu y Kabat, 95, 96 hipotiroidismo . 377 subclases, 72, 73
granulociios, 13-14, 26-9 histamina, 29 . 68 IgM, 18 . 72 . 73
desarrollo, 155, 156, 157 en la alergia, 309, 310 . 314 administranbn pasiva, 173
Indice
IgM icont defectos de los àgocitos, 291-2 como citocina TH1, 125
coniiguracon ~,en forma de cangrejorr, 75,81 proteinas de- complemento, 290-1 en el rechazo del irierto . 357, 358, 359
en la respiesta de anticuerpos, 150, 151 v. tambren inmunosupresion en la alergia, 304
en os vertebrados, 208-9 inmunodiagnostico, tumor, 279-80 en la cdotoxicdad mediada oorcelulas, 131
er, ream nacdos, 168 inmunodifusibn, radial simple . 381, 383 en la conmutacion de isotipos, 151, 167
estuctura,75 inr7unoelectroforesis, 381, 382 en la diferenciacion de TH1, 124
estudios de estructura/funcon, 81 inmunoensayos . 27980 . 386 en la diferenciacion T :-1, 125
inmunodeficiencia con aumento de (sindrome inmunofilinas, 294 en la hipersens,bilidad de tipo IV, 343, 344, 348
de hiperIgM), 144, 286, 287 inmunofluorescencia, 16, 17 en jas infecciones bacterianas, 232 . 236, 237
producc6n, 102, 103 directa e indirecta . 383-5 en jas infecciones parasitarias, 246, 247, 249-50,
receptores, 78 en la detection de inmunocomplejos, 338 251 .254
superficie (IgMs), 165, 166 inmunogammagrafia, 279 en jas infecciones virales, 222, 223 . 224
regulac6n a la bale, 194, 195 inmunoglobulinas, 71, 163 ~nl de TH2, 175
ignorancia actipos . 77, 95 ratones defectives, 136, 348
antigenos propios, 191 atteraciones de Ids hidratos de carbono, 336 receptor, 24, 136
clonal de jas celulas B, 196 cadenas ligeras . v. cadenas fgeras use adyuvante, 112, 113
IgX, 209 cadenas pesadi v cadenas pesadas use terapeutico, 271, 283
IgY, 209, 217 clases Gsotiposl, 71-3, 77, 95, 166-8 interferones, 6, 122
imitacon molecular, 228, 374-5 conmutacion, v conmutacion oe isotipos acciones ant,virales, 222, 223
immunodeficienca, 12 en la enfermedad par inmunocomplejos, 336, en los vertebrados ~nferiores, 212
incompatibilidad Rhesus IRhi, 173 . 323-4 338,339 interleucma-1 IIL-11 . 149
ndice de Shannon, 113 diversidad, v anticuerpos, diversidad antagonistas, 271
irfantes alimentados con biberon, 314-5 en feto/recien nacdo, 72, 168 en !a activation de jas celulas T, 142, 149
mfeccones, 1 en jas celulas plasmaticas, 21, 22 en a hipersensibilidad per contacto. 343, 344
en la deficiencia del complemento, 55. 184 estructura, 72, 73-7 en la inflamacion . 69
factores geneticos en, 181-2, 183 . 184 estudios de estructura/funcion, 80-1 en la interaction ente jas celulas B y T, 144
oportun .stas, 285, 286, 288, 298 evolucon, 201, 203, 208-11 liberaci6n excesiva . 238
pares tarias, 62, 243-61 funciones efectoras, 72 mecanismo de acc6n, 124
caracteristicas, 243-6 humana almacenada, 271 receptor OL-11 RI, 165
diferencias geneticas en la res+stencia . 244-5 producc6n, 93-104 secretion neuroendocrina, 178
efectos inmunopatologicos, 259-60 regulation de, 103-4, 105 interleucma-2 pL-21, 19-20. 125
especificidad del hueSped, 244 teorias de . 93-4 acciones, 148-9
inmunidad mediada per celulas T . 248-54 secretadas activation genica, 145 . 146
mastoctos en, 248, 252 . 307, 308 producc6n, 103, 104, 105 control per molecules coestimuladoras . 192, 193
mecanismos de evasion, 253, 254-9 v tambren anticuerpos en el desarrollo de jas celulas T, 161
mecanismos efectores en, 245-8 subclases, 72 en el rechazo del inlerto, 357, 359
naturaleza CrOrica . 245 superficie jmembranal. 18, 71 en la activacon de jas celulas B, 144
sitios de iinfectior, 244 edition de receptor, 195 en la activac on de jas celulas T . 147-9
vacunas, 260, 269-70 pOrdida de, t65 en jas infeccones parasitarias, 259
vectores, 205 .243 production. 103, 104 ratones defectives, 136
persistemes, 329 regulacibn a la baja, 194 . 195 receptor IIL-2l 123
piogenicas recidivantes . 285, 286 variabilidad . 94-5 alta afinidad, 147-8 . 175
~nfertilidad, masculine, 372 varacon idiotipica, 77, 95, 176-7 cadena a : v .CD25
inflamaci6n, 10, 68-9 v. tambien anticuerpos ; IgA . IgD : IgE . IgG : IgM cadena p iCD1221, 19. 22, 123
celulas que mtervienen, 5 inmunopatologia, 11-12 cadena y; v 7, cadena IL-2R
control, 68-9 inmunoprecipitacion, 386-7, 388 distribuc6n celular, 22, 23, 24, 165
cr6nica, 62 . 135 inmunosupresion gen. activacion, 145
funciones del complemento en, 44, 45, 54-6, 69 en 'a enfermedad autommunitaria, 378 transduccion de la senal, 124
migration de los leucocdos er., 10, 61-2 . 66 incidencia de tumores y, 271274 reversion de la anergia de jas celulas T, 192
reaccones, 61 inducda per farmacos. 293-5 use terapeutico, 271, 282 . 283
inhibidor de C1, 47 inducida per tumores . 174 ~nterleucrna-3 ill--3j
deficiencia, 290-1 infecciones fungicas y . 240 en la activacon de "as celulas T, 149
inmunidad adaptativa, 1-2, 7 mediadas per parasites, 258-9, 260 en la alergia . 302
sistema del complemento y . 44, 45 receptores de injertos, 362-5 en la hematopoyes,s, 156, 165
vacunaci6n y, 263 inmunoterapia en la hipersensibilidad per contacto, 343
~~inmunidad concomrtante .r, 246 active, 280-1 en jas infecciones pxasitanas . 248
inmunidad en rebano, 264 especifica de alergeno, 316 receptor IIL-3R1, 23, 165
inmunidad humoral, 121 no especifica. 271 interleucma-411L-4h . 26, 125
ontogenia en anfibios, 219 en el cancer, 281 acciones de as celulas T . 124, 125, 149
v tambien anticuerpos pasiva, tumores, 280, 281-3 activacon de jas celulas B, 144, 149
inmunidad innata (no adaptativa), 1-2 tumor, 280-3 conjunto de genes . 305-6
a Ids virus, 222-3 mositol 1,4,5-trifosfato (11-31, 21 desactivacion de los macr6fagos, 134
en Ids vertebrados, 211-12 ntegrinas, 16, 64-5 en el rechazo delinjerto, 357, 359
srstema del complemento y, 44, 45 a4j17, 40 en la alergia, 302, 304
inmunidad mediada per celulas, 121-37 aD02, 24 en la conmutac6n de isotipos . 151, 167
ctotox cidad, 128-31 01, 16, 64, 67 en la interaccion entre jas celulas B y T, 144
dependiente de jas celulas T, 127-8 02 ileucocitarial, 16, 54, 64 en la leisnmaniasis, 249-50
en jas infecciones fungicas, 240-1 p3 icitoadhesinasl, 64-5 ratones defectives . 136
independiente de jas celulas T, 125-7 interacciones antigeno-anticuerpo receptor ill--41`1i, 23, 24, 123, 124, 165
inmunopatologia, 135 ensayos basados en, 381-7 interleucine-5 OL-51, 125
ontogenia en Ids anfibios, 219 reacciones de precipitation . 381 activacon de jas celulas B . 144, 149
v tambien macr6fagos ; celulas asesinas naturales v. tambren anticuerpos, union antigenica en el rechazo delinjerto, 357, 359
iNKI, celulas T interacciones entre el sistema neuroendocrino e en la alergia, 304, 313
inmunizacion inmunrtario, 178 en is conmutacon de isot,pos, 167
active, v vaCunac16n interferon-a, IIFN-al, 122 en la hematopoyesis, 156
pasiva, 271 acciones inmunorreguladoras, 124 en ]as infecciones parasitarias . 248, 250
inmunoblotting, 386-7 en la decision TH1/TH2, 125, 175-6 receptor IIL-5R), 23, 165
combinada grave lIDCGj, 179, 288 en jas infecciones vuales, 222, 223 interleucma-611L-61, 125
ratones, 100 . 176, 232 transduccion de senales, 124 acciones . 122, 149
secundaria . 293-300 use terapeutico, 271, 283 en el rechazo del mjerto, 357
variacle comun OVCI, 286, 287 interferon-0 ill'N-pi, 6, 149, 222, 223 en la activation de jas celulas T, 142, 149
virus tumorales y, 273, 274 interferon-, IIFN-y), 6 en la hipersensibilidao per contacto, 343
primaria, 285-92 acciones inmunorreguladoras, 149, 150 en la infection per VIH, 227
celulas T, 286-90 activacon de los macr6fagos, 133, 134, 237, 247 en la mflamaci6n, 69
celulas B, 285-6, 287 autoinmunidad y, 376 en la interaction entre jas celulas T y B, 144
receptor IIL-IBRI, 23, 123, 165 lepra, 349-50 linfotoxina ; v -actor de necrosis tumoral ~l
cadena /l igpl301, 123 v tarnbien Mycobacterium leprae lipofosfoglicano ILPGI, 256, 259
secretion neuroendocrina, 178 LES, v lupus entematoso sistemico lipopolisacarido (LPS, endotoxina) . 145, 230, 231
interleucina-7 iIL-71 . 98 leucemia activation de linfocitos, 20
acciones de las celulas T 149 CALLA iCD101, 276 . 277 activation dal complemento, 125
en el desarrollo de las celulas B, 163, 165 inducida por virus, 274, 275 eo el shock, 57, 238, 239
ratones defectivos, 136 linfocitica cronica, 98 en la autoinmunidad, 376
receptor (IL-7R). 165 leucocitos, 2, 3 induccion de la liberation de citocinas, 126, 127
interleucina-8 iIL 81, 67, 68, 69 adherencia, 10, 65, 66 mecanismo dal efecto, 231
interleucina-9111--91, 124, 125 circulantes, efectos de los esteroides, 293 modelo de enfermedad por complejos inmunes,
interleucina-101 IL-10i, 124, 125 en invertebrados, 199-201 337,338
acciones, 149 en la infiamacion . 68-9 reaction de Shwartzman . 239
en la hipersens:bilidad por contacto, 345 en trarsito, en ~os injer ",os, 357, 358 ,posomas, 270
en la leshmaniasis, 250 migration ; v. migracon celular ,Isis
homoiogos de virus, 226 molecular quimiotacticas, 67 mediada por complemento, 5, 44, 45, 51-2
inhibition de TH1, 175 v tambien tipos especihcos mecanismos de evasion, 56
ratones defectivos, 136 leucoencefalopatia multifocal orogres :va . 298 reactivos . 51
interleucina-11 OL-11 i, 123, 144, 149 leucotrieno B4 ILTB4) . 67, 68 Iisozima, 236
interleucina-12111--121, 124 leucotrieno D4 ILTD4i, 68 en los invertebrados, 203
acciones, 149 leucotrienos, 309, 310 interacciones con los anticuerpos, 108, 109, 11,
en la activation de las celulas T 142 en el alma, 311 115
en la dderenciacion de THt . 124, 125 en los vertebrados inferiores, 211 Listeria monocytogenes, 183, 237
en la hipersensibilidad de tipo IV, 348 levano, 145 LMP2, 117, 118
en la respuesta inmunrtaria initial, 126, 127 LFA-1 (CID 11a/CD18), 54, 64. 65 L'v'P7, 1'7, 118
en las infecciones parasitarias, 250 . 252 celulas qua expresan, 24, 30 PAN1-1 lintegrina nr4(17l, 64, 66-7
inhibition de TH1, 175 deficienoa, 55, 292 LPS : v. Iipopolisacandos
ratones defectivos, 136 en la migration leucocitaria, 66 lupus entematoso sistemico (LES), 367-9, 376
interleucina-13IIL-13i, 125, 144 . 149 en la presentation de antigenos, 140-1 autoanticuerpos, 325, 326, 368
interleucina-15 I I L-151 . 142 en la union a bacterial, 234 erfermedad por complejos inmunes, 330, 337, 338,
interleucinas (ILI, 6, 122 LFA-3, 141, 142, 143 339,372-3
evolution, 205 . 212 1, Icadena invariablel,118 equilibrio TH1/TH2, 125
invertebrados, 199-206 Iigando de CD40 ICD400 modelo animal, v ratones NZB/NAA%,
celulas sanguineas . 199-201 celulas T activadas, 22 tratamiento . 378
citocinas, 205 en la activation de las celwas B, 143, 144 luz ultravioleta WV) . 345
como vectores de la enfermedad . 205, 243 en la conmutac16n de isotipos . 151 Lyt ICD5i, 18, 159
cooperation celula-celula, 203-4 mutacones genbLcas, 286 Ly49, 129
curacion de las heridas, 202 Iigando de Fas (FasL1, 131 . 184, 192 Lyb-2, 19
factores oe defensa humoral, 203 Iinfoblastos, 158 Lyb-5, 19
mecanismos de defensa dal huespee, 201-3 linfocinas Ivn, 146,',47
molecular de reconocimiento, 203-4
M
activacion de los macrofagos, 236-7
rechazo dei injerio . 205-6 en el rechazo dal ~njerto, 357-8, 359
irradiation Ilnfoide total IILT), 364 linfocitopenia, inducda par esteroides, 293 Mac-1, v CR3
irritantes, hipersensibilidad por contacto, 342, Iinfocitos, 3-4, 13 macrofagos . 3, 4, 9, 23
344 activation, 20-3 activation, 44, 133
ISCOM, 270 marcadores, 16, 22-3 aumentada por citocinas, 132-3
isoinjertos, 353 por mitogenos, 147 en las infecciones bacterianas. 236-7
isoprenalina, 309 transduccion de sehales, 20-1, 145-7 en las infecciones parasitarias, 247
isoopos, v inmunoglobulinas, ceases B ; v celulas B papel dei calcitriol, 134
TAM, 145,146 de la lamina propia, 38, 39 regulation negativa/positiva, 134
desarrollo. 157-66 alveolar, 23
J despiazamiento, 38-41 control genetico de la actividad, 184
cuerpo tingiNe, 37
Jenner, Edward, 263 efectos inmunomoduladores, 174-6
en la inflamacion, 10 diferentiacion a celula epitelioide, 348
L en las respuestas inmunitarias adaptativas, 2 elimination de inmunocompiejos, 334, 335
L-selectina, 65, 66 en los granulomas, 347 en granulomas, 346, 347 348
lactantes evolution . 201 en la hipersensioilidad de tipo II, 319
hipogammaglobulinemo transitoria, 286 formation de rosetas, 390 . 391 en la hipersensibilidad de tipo III, 330
lactancia artificial. 314-5 granulosos grandes ILGU, 4 . 5, 14 . 129 en la hipersensibilidad de tipo IV, 343 344,345
vacunacon, 173 mecanismos de la citotoxicidad, 130 en las infecciones bacterianas, 231-2, 235,236-7
lactofernna, 9, 236 infection viral, 227 . 228 en las infecciones fungicas, 240, 241
LAG-3, 125 infiltracion de los tumores, 277, 282 en las infecciones parasitarias, 246-7
Ick IIp561ck1 . 88, 145, 146 influencias neuroendocrinas, 178 en las infecciones virales, 224
LCMV: v. virus de la coriomeningitis linfocitica inmunoterapia tumoral, 282 en los ganghos linfaticos, 23, 140
lectina ligadora de manano IMBL : proteina ligadora de interaction con la matriz extracelular, 67 esplenica, 23, 33
manano1,47 78, interacciones con los fagoctos, 2 . 3 evasion de la destruction por, 255-6
lectinas, 20, 234, 309 intraepdeliales ILIEI . 17-18 . 38, 39 heterogenedad, 133
colageras, 47 receptores de las celulas T, 85 humana frente a m,uina, 237
typo C, 16, 129 lamina propia, 38, 39 infiltration tumoral, 277
Legionella pneurnophda, 237 marcadores de superficie, 15-16 marcadores de superficie, 26
Leishmania. 243, 244 metooos de aislamiento, 390-1 molecular quim,otacticas, 67
mecanismos de evasion, 254-5, 256, 259 migration . 61 . 62 . 63, 66-7 papal en la respuesta inmunitaria, 126, 127, 132-4 . 173
muerte por los macrofagos, 133, 247 metodos de detection, 392-4 paces, 211
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253 mucosos, 38, 39 presentation de antigeno, 139, 140
vacunas, 269 pequehos no granulosos, 14 receptores de IgE, 309
Leishmania donovaru. 250 proliferation, 8 selection de timotitos, 191
mecanismos de evasion, 254-5, 259 rad,omarcados 392 seno marginal izona), 36, 140
suscepiibilidad genetica. 182, 184, 244 reacciones de tipo II frente a, 320 . 325 serosa, 23
Le,s~?mania major reclutamiento, 62 timico, 32
~nmunidad mediada oor celulas, 128, 248 separation en placa, 390-1, 392 virus qua infectar . 227, 228
mecanismos de evas on, 255 separation por gradiente de densidad . 390, 391 MaoCAM-1, 40, 64, 65
oxido nitrico v, 247 T : v celulas T er la migracion de los linfocitos, 66-7
respuestas Tn1r7H2, 232 . 249-50 tipos morfologicos, 14 magaininas, 212
suscepuoilidad genetica, 184 v tambien celulas B, celulas asesinas naturales malnutrition
Leishrnanra mevcana, 256 INK) : celulas T infection y, 295
eshnna-iiasis 241 , 250, 259 Imtoma de c6lulas B . -298 proteico-energetica CMPEI . 2956
Indice
maquinas de de "ivacior pumon-corazon, 57 h1 P- IV . 67 neutrofilia, inducda por esteroioes, 293

rnastoctos. 5, 14, 29, 307 9 rrtogeno de la hierba carmin, 20, 21 neutrofilos IPMN, pollmorfosl . 3, 13-14, 27-8
activacion, 309, 310 mitogenos, 20, 21, 147 activacion mediada por complemento . 44
alergia ~, 29 . 302, 3079 mixedema, 367 adherencia, 65
dasificacior, 307-8 n"ixomavirus, 226 citotoxicdad, 130
desarrollo, 155, 307 rnodelo de Stablay, de Ids nefritis, 326 desarrollo. 156, 157
Ids
lesgranilacion, 29, 309, 310 molecule 1 de adherencia adresina de celulas en la enferrnedad nor " nmunocomplelos . 331
en el alma/fieore del heno, 308-9, 312, 313 mucosas, v MadC .AM-1 en la hipersersibilidad de typo II, 319, 320, 321
en la ~nflamacion, 68 molecule de adherencia vascular 1 ; v VCAM-1 en Ids infecciones fungicas, 241
en ias infecciones parasitarias, 248, 252, 307, 308 molecular CD iciuster o1 differentiatiom, 15, en Ids ~nfeccones parasitarias, 246, 247
farmacos due tienen como diana, 308-9 apendice II fagoctosis por, 9
marcadores funconales, 30 molecules de adherencia, 63-5 marcadores funconales, 30
mediadores, 309, 310 celulas turnorales, 278 migration, 10, 61, 62, 66
mucosos IMMCi, 29.307-8 en el desarrolio de Ids celulas T, 161 molecules quimiotacticas . 27, 67
que conhenen qumasas ICTMCj, 308 en el rechazo del injerto, 358 morfologia, 27
que contienen triptasa IMCTI, 308 en la nugracon leucocitaria, 66-7 reaccones de t po II a, 320, 325, 326
receptores Fc, 78, 308 metodos de detection, 392-4 receptores Fc, 78
tejido conjuntivo ICTMCI . 29, 307-8 modulation de la expresion, 63, 64, 127 reclutamien:o. 62
matriz extracelular, 67 venues de endotelio alto, 63, 65 neutropenia, 291
MCP-I, 67, 127 molecules de adherencia intercelular, v ICAM-1 ; NF-A- 145
mecanismos efectores, 8-9 ICAM-2 . ICAM-3 N1-KB, 145
mediadores de la inflamacbn, 68, 309 . 310 molecular de +a superficie celular, 15-16 Mpoostrongy,c:s brasdrensis, 248 . 249, 252, 307, 308
mediadores de rvados del acdo araqudonico, 309, 310 er la presentation de antigenos a +as ce ulas T, Nocarda aste"ordes, 237
medula osea, 31 140-2 nodulos linforneloioes, 215
celulas estromales, 163 familias, 16 Nramp, 184
celulas madre, 157 regulacon de la activacion oel complemento. 50, 51 nuevo receptor antigenico INARI . 209
celulas tumorales . 282 union a los componentes del complemento, 47 nutrition, 295-6
desarrollo de las celulas B, 32-3, 162-5 molecules formadoras de poros, 51 nutrrentes
desarrollo de Ids celulas presentadoras de antigeno. molecular VLA, 67 deficrencas de especificos, 296
26 monoblastos, 156-7 ingesta excesiva, 296
evolution, 213, 216 monocitopenra, inducida por esteroides, 293
trasplarte, 361 monocitos, 3, 4, 23
en la IDCG, 288 acciones artibacterianas, 237 obesidad, 296
enfernledad inlerto contra huesped, 355, 356 citotoxicdad, 130, 132 omento, prect.rsores de Ids celulas B, 162, 165
megacarrocitos, 29-30, 156 como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139 oncostatina M, 123
mernbrana basal glomerular desarrollo, 155, 156-7 Oncnocerca volvulis . 244, 245, 252
autoanticuerpos, 58, 326, 330, 372 en la hipersensibilidad de tipo IV, 345 efectos patologicos, 260
deposito de inmt.nocomplejos, 337-8 en la oflamaci6n, 10 mecanismos de evasion, 257, 258
memona inmunologica, 11, 152-3 en Ids intecciones furl 241 opsoninas, 5, 211
meningococo ; v, Neissseria meningitrdrs migracon, 61 opsonizacon, 5 . 7
menores, 354 morfologia, 23 . 24 mecanismos de evasion microbiana, 56
metabolismo del fosfatidil rnositol, 21 monocitos/macrofagos, 13-14, 23-4 mediada nor complemento, 44, 45, 55, 56, 231
a-metildopa, 325 heterogeneidad, 133 papelde Crl,53
medsergida, 337 marcadores de superficie. 24, 25 organos/tepdos linfoides, 31
metotrexato, 294 presentation de antigeno, 139, 140, 141 en la malnutrition, 295
m astenia grave, 58, 327-8, 372, 377-8 v tambren macrofagos ; monocitos primarros Icentrales~, 13, 14, 31, 32-3
m,coferotato mofetd, 294 mucormicosrs, 241 secundarios, 14, 31, 33-8
mIcosrs mutation somatica Ihipermutacon'r, 94, 100, 101, 106 migracon de las celulas B haca, 165
respiratoria, 240, 241 en la madurac16n por afinidad, 151-2 ovalbumina, 116, 172
subcutanea, 240 en Ids ovelas y ganado, 102 ovelas, 102
superficial, 240 lugar de, 168 ox,do nitrico WOI . 133, 235
microglia, 23, 141 mutagenesis, oingica por sitio, 80-1 en el asma . 314
p2-microglobuuna Ip2m1, 86 rMycobactertum boys, 184 er Ids infecciones parasitarias, 246-7
asociacion con CPH de clase I, 85, 86, 117, 118 Mycobactertum retrace?lutare, 184 oxido nitrico sirtasa, inducble IAOS! . 133, 235. 314
en el desarrollo timico, 158 Mycobacrenum tep"ae, 240
ger, 95 mecanismos de evasion, 237, 238 P
hornologos en invertebrados, 206 reaccrones granulomatosas, 134, 135, 346, 347, P-select na . 40, 65
ratones defectivos, 237 349-50 P4 Ihemolinal . 203, 204, 206
microorganismos, 1, 2 Mycobacterium lepraernurium, 183, 184 PI50,95CID' Ic/CD18 ; CR4 24, 54, 64
activacion del complemento, 46, 48 . 231, 232 lvfycobacterium tuberctdosis, 237, 240 deìciencia, 55. 292
comensales, 229 derwado de prote :'na purificada iPPDI, 133 en la union con Ids bacterial, 234
defenses de Ins invertebrados, 202-3 evasion de Ids resouestas -nmunitarias, 238 p5d`y tick), 88, 145, 146
evasion del ataque mediado por complemento, fenomeno de Koch, 239 paludismo, 243, 244
56 .234 prueba de tucerculina, 345, 346 anemia en, 260
imitacon molecular, 228, 374-5 reaccrones granulomatosas, 346, 348, 350-1 celulas T-i I y TH2, 249
oduccon de la IOeracion de ctccnas/qumiocinas . susceptibilidad genetica, 183 efectos patologicos, 259 . 260
126-7 v tambren tuberculosis inntunidad a, 246
muerte mediada por complemento, 54-6 Mycoprasma pneumoniae. 325 mecanismos de evasion, 257, 258, 259
quimrotaxis mediada por, 125, 126 respues :as dependrentes de anticuerpos, 253, 254
use del sistema de complemento . 56 N respuestas dependrentes de las celulas T, 248-9
v. tambren batter as, virus NADPH oxidasa, 291-2 susceptibilrdad genetica, 182, 244
mieloblastos, 156 necrosis tisular, activacion del complemento por, 57-8 vacunas,260 .269
m,eloctos, 156, 157 nefritis papilomavruss. 274, 275
mieloperoxidasa, 235 de Heymann. 326 paratopo . 108
deìciencia, 235, 236, 241 en el sindronte de Goodpasture, 326 oarticulas por combustion de diesel, 315
migration . celular, 61-7 lupica, 183 Pasteur, Louis, 263
control, 63 mernbranosa, 58 patogenos extracelt. ares, 1, 2, 10, 11
en la inflamacion, 10, 61-2, 66 suero nefrotoxico . 326 mecanismos de evasion, 256-8
mecanismos, 66-7 Neisseria gonorrhoeae, 265 . 290 patogenos intracelulares, 1, 2
metooos oe detection, 392-4 Neisseria menrng~trds imeningococoi celulas Tn1, 249-50
pasos del proceso, 66 infecciones, 55 . 239, 240, 290 evasion de la destruction, 255-6
patrones, 62-3 vacuras .26 muerte por los macrofagos, 132, 133
qurmrotaxis, 10 neonatos; v recien nacrdos protozoos, 243, 249-50
M11C, 118 neumonra por Pneumocystis canna, 298, 299 reaccrones c4oioxicas mediadas por celulas,
MIP-1a, 67, 124, 127 neuraminidasa, 226 128-9,237
respuestas dependientes de anticuerpos, 253 proteina cinasa C, 21 reaction de Shwartzman, 239
respuestas inmunitarias, 10, 11 . 171 proteina cofactora de membrana (MCP ; CD46), 44, 47, reaction evanescente, 310
patron . regiones, anticuerpo, 80, 107 48,50 reaction mxta de Iinfocitos (MLR), 361 . 362
pavimentacidn, 10 proteina G, 21 reacciones brongwales alergicas, 311-14
peces proteina G estafilococica. 77 reacciones citotoxicas, 9
celulas INK, 211 proteina ).5, 103, 163, 164 reacciones inlerto contra huesped . 355, 356
celulas T y CPH, 207 . 208 proteina Iigadora de C4 IC4-bpl, 44, 47 -eceptor de entroblastos (EbRI, 24
complemento, 211-12 proteina I,gadora de lipopolisacaridos ILBPI, 24 ~eceptor de las celulas pre-B, 163, 164
fagocitos, 211 proteina I:gadora de LIPS (LBPl, 231 ,eceptor de las celulas T iTCRI, 4, 71, 83-5
inmunoglobulinas, 208-9. 210-11 proteina precoz inmed ;ata pp89, 224 up, 1617 .83
tejidos linfomieloides, 213 proteina S ivitronectinal . 51 estructura, 84
penhgo, 3267 proteina-1 gwmiotactica de los macrofagos (MCP-1), v- tambren celulas T up
peptido relacionado con el gen de la caltitonina, 67 .127 ;re, 17 . 83
134 proteisas estructura, 85
peptidos antibacterianas, mverteoraoos, 203 v tambren celulas T v6
antigenico de las celulas T, 114-15 antigenica, respuesta inmunaaria, 171 afinidad, selection de timocitos y. 189-90
antigenico sintetico, 115 de control del complemento ICCP1, 44 . 47 antagonistas, 189-90
antimicrobianos, 212, 236 de fase aguda, 5 avidez y selection de timocitos, 190
degradation proteina en, 115 del shocK termico, 207, 239-40 cadena u, subrogada (pre-T), 160
extrahos, en el rechazo del inlerto, 356 bacterianas, 240, 369, 375 cadena p, formas alternativas, 160
opiaceos . 178, 205 suero, 72 celulas i en desarrollo . 159, 160
residuos de anclale, 116, 117 proteinasas de senra asociadas a las lectinas ligadoras diversidad
vacunas, 266 de manano IMASP/MASP21, 47 generat16n, 105-6, 159-60
perfonra . 9 . 51 130 proteoglucanos de -a superficie celular, 16 magnrtud, 106
permeanilidad capilar protozoos, 243-61 en el rechazo del injerto, 355-6
en la enfermedad por inmunocomplejos, 330, prueba de celulas formadoras oe placas, 391, 393 evolution, 208
331,336-7 prueba de complejos inmunitarios basados en el formas a, ternativas ourante el desarrollo, 160
en la inflamacion, 10, 61, 68 polieiilenglicol IPEGI . 338-9 frente a anticuerpos, 107
permeabilidad vascular : v- permeabilidad capilar prueba de Coombs (antiglobulina), indirecta, 322, 324 genes, 95, 104-6
peroxidasa, 24, 30 . 235 orueba de estimulacion de Iinfocrtos, 347, 350, genes a, 104, 105
peel 392,394 genes 0, 104, 105
experimentos en aloinjertos . 187, 188. 361 orueba de heriaglut -iacion, 381-3, 384 genes 7, 105
prueba de parche, 311, 341 orueba de inrwnoabsortion Iigada a enzimas (ELISAI, genes bi, 105-6
prueba de puncion, 310-11 386 interaction con los superantigenos, 147
reacciones alergicas, 310-11 prueba de Kveim, 347 recornbrtacior genica, 105-6
reacciones de prueba, aspecto, 333 prueba de Limulus, 231 reconocimiento de antigeno, 7, 8, 140
placas de Player, 31, 37, 38 Drueba de reaction cutanea a la tuberculina, 345, 346 regulation a la bala, 192
plaquetas, 5, 14, 29-30 Drueba de Stamper-Woodroofe, 392-4 sena es coestimulaooras, 146-7
autoanticuerpos . 320, 325-6, 372 orueba del azul de tetrazodo INBT} . 291 tipos, 16-17
oesarrollo . 155, 156 oruebas cruzadas, sangre, 322 transduccion de senales, 145-7
destrno en el bazo, 34 pruebas cruzadas tisulares locale) . 361, 362 receptor de los entrocitos de carnero IRECI, 24
en la enfermedad por inmunocomple ;os, 330-1 pulmon del cwdaoor de palomas, 329-30 receptor del 'actor de crecimiento de las celulas B
en la inflamacion, 68-9 pulmon del granjero, 329-30 de alto peso molecular, 165
en las infecciones parasitarias, 246, 248 ourpura trombocitopenica de oajo peso molecular, 165
sensibilizacion mediada por IgE, 309 ~diopatico, 325-6, 372 receptor del factor de necrosis tumoral !TNFRI
Plasmodium berghei, 184 . 249, 254 inducida por farmacos, 325, 326 en la Merle mediada por celulas Tr-, 131
Plasmodium chabaudi, 247 evolution . 212
Plasmodiurn falc+partim, 254 . 269 Q familia, 16, 122
haplotpos de HLA y, 182 queratinocitos, 343, 344, 345 ratones defectivos, 136
mecanismos de evasion, 258, 259 quimasa. 307-8 receptor inh,bidor oe a celula asesina p70, 129-30
v tambren paludismo quimerismo receptores activadores de las celulas asesinas, 20, 130
Plasmodium malariae, 245 en Xenopus, 217, 219 receptores be fucosil-manosil (MFRI, 24
Plasn1odrum vrvax, 244, 249 tolerancia y, 196 receptores tie a hormona estimulante del tiroides
Plasmodurn " yoelii, 184, 248, 249 quimiocinas,67,122,123 lTSHi, 371, 375
poli-D aminoatidos . 145 en el reclutamiento de leucocitos, 127 receptores de lirrpieza . 24
polimorfonucleares neutrofilos IPMNi, v neutrofilos en la inflamacion, 68 receptores oe N-acetil glucosamina, 24
pollos obesos . 370-1, 374, 377 . 378 quimiocinesis, 67 receptores oe trans=errina (CD71), 22, 23, 159
en cohete, 381 . 383 gwmiotaxis, 67 receptores Fi-, 78-9
por contracorriente, 381, 383 en las infecciones bacterianas, 231, 234 en la union fagocito-bacteria, 234
priones, 221 . 222 fagocitos, 5, 125, 126 entrecruzamento inducido por IgG, 173, 174
productos de degradation de la fibrina/fibrinopeptidos, nugracion celular y, 10, 67 receptores inhibidores de las celulas asesinas WR " ,
68 20,129
productos react,vos del nitrogeno, 131, 235 . 246-7 rechazo agudo, 12, 353-65
promielocitos . 156, 157 :: - I R , . ':=-2 . 98-9, 160 acelerada ( ,~segurda tanda~ , l, 358, 359 . 361
promonocitos . 156-7 F ;',',I- ", 124 . 127 agudo . 358, 359,360
properd,na (P), 48 ta ;;airUna . 294-5, 362-3 antigenos de histocompatibilidad, 354
deficiencia, 290 rata BB, 377 cron,co, 359, 360
prostaglandina E2 iPGE2i, 68 rata Lewis, 178, 377 en inveriebrados . 2056
prostaglandinas . 309, 310 ratones beige mutantes, 222-3 hiperagudo, 323, 358 . 359
derivada de los parasaos, 259 ratones Biazzi, 184 papel de las celulas T, 353, 355-8
en el asma . 311 ratones defectivos, 188 . 224, 248, 394 prevention, 361-5
en :a hipersensibildad por contacto, 344 ratones defectivos Jak-1, 137 tempo, 358-60
proteasas parecidas a la erzima convertidora de ratones defectivos Slat-1 . 136 v tambren trasplante recien nacidos
interleucina lpIIL-1 p1 . 192 ratones desnudos, 100, 355 recien nacidos, 243 . 244
proteasomas, 117, 118 ratones desnudos fatimicosl . 100, 355 anticuerpos artndiotipo, 177
proteina 1-u inflamaioria macrofagica MP-1d1, 67, ratones diabeticos no obesos (DN0i, 184 . 374, celulas T . 162
124.127 376,377 enfermedad autoinmunitaria transitoria, 371-2
proteina 1-0 nflamatoria macrofagica (MIP-1 p), 67 ratones NZB/NZW, 377 inductior de tolerancia, 187, 188, 197, 364
proteina A, estafilococica, 77, 81, 387 enfermedad por complelos inmunitarios, 331, 332, inmunoglobulinas, 72, 168
proteina oasica de mielina iMBPI, 370 337, 338, 339, 373 respuestas inmunitaras, 173
adminitracion oral . 172, 176 TNFu y refritis lupica, 183 timectomia, 303, 355, 371
tolerancia . 173, 189, 190 reaction de Arthus, 331, 332-3 recombination somatica
prote-na basica principal IMBPI . 29 . 247, 313 reaction de Mitsuda, 347 inmunoglobulinas, 94, 96-100
proteina C reactiva, 5 reaction de precipillna, 381 receptores de as celulas T, 105-6, 159-60
proteina cationica de los eosinofilos (ECP), 29 rearcidn do Sanarei -Shv%artzmar, 239 redundancia, otocinas, 123
Indice
region Fao . inmunoglobulinas 6, 74, 75 fuera del timo, 161, 192 tejidos linfomieloides, 212-16
region Fc de as inmunoglobulinas, 6, 74 por superantigenos, 180-1 anfibios, 214-16
region variable IVl programacion temporal, 191 peces, 213
anticuerpo, 73, 74-5 senales de muerte en, 191 temperatura, efectos en los ectotermos, 208, 211-12
eonst"uccion a partir de segmentos genicos, teorias cuanti tat ivas/cualitanvas, 189-90 teofilina, 308, 309
96-100 selection positiva tetanos, 268
mutation somatica, 100 celulas B, 163 vacuna toxoide, 265, 268
teoria de los genes multiples de la linen germinal, celulas T, 160, 162, 188-91 tetrahidrobiopterina . 133, 325
94 control genOUco, 180, 181, 182 TGFjf ; v factor de crecimiento transformante (i
receptor de la celula T, 84-5 . 105 en Xenopus, 217-19 Thy-1, 18
regiones bisagra, inmunoglobulinas . 73, 74, 76 programacion temporal, 191 tiburones, 101, 209, 210-11
regiones de conmutacion is), inmunoglobulinas . teoras cuantitativas/cualitativas, 189-90 tifus, 264-5
102,103 selectinas, 16, 65 timectomia
regiones determinantes de la complementariedad sensibilidad al berilro, 346 adulto, con trasplante de medula osea, 355, 357
IRDC) ; v regiones hipervariables sensibilidad al zirconio, 346 en anfibios, 216-17, 218
regiones hipervariables (CDR) serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5HT), 30, 68 nenonatal, 303, 355, 371
inmunoglobulina, 80, 95 seudogenes, inmunoglobulinas, 98, 102 timid, 31, 32, 159
en la union antigeno-anticuerpo, 107, 108, 109 shock,233 aislamiento de linfocitos del, 390
en los anticuerpos de diseno, 111 anafilactico, 260 aplasia congenita . 36 . 289
generation de la diversidad, 98, 100 endotoxico, 57, 238, 239 celulas epiteiiales, 32, 160, 214
receptor de la celula T, 84, 85 SIDA, 296-9 celulas epiteaales corticales, 32
regiones/dommpos constantes toxoplasmosis en, 249, 298, 299 celulas epiteiiales medulares, 32
anticuerpo, 73, 74, 74-5, 102 v. tambicn virus de la inmunodeficiencia humana celulas nodriza, 32, 158, 162
receptor de las celulas T, 84, 85 smdrome antifosfolipido, 326, 372 celulas presentadoras de antigeno, 25
respuesta de encapsulation, invertebrados, 203, 205 sindrome de Cheoiak-Higashi, 222-3 desarrollo, 158
respuesta inmunitaria, 7-9 sindrome de Eaton-Lambert, 327-8, 372 en anfibios, 216-19
adaptativo; v. evasion inmunitaria adaptativa sindrome de Goodpasture, 58, 326 . 330, 372 desarrollo de las celulas T, 13, 32, 158-6t, 162
por las bacterias . 56, 234, 237, 238 sindrome de Guillain-Barre, 372 en la inmunodeficiencia combinada grave, 288
por los parasitos, 253 . 254-9 smdrome de inmunodeficiencia adgwnda, v SIDA en la malnutrition, 295
por Ids virus, 225-6 sindrome de Wiskott-Aidrich (SWAT, 289-90 evolution, 213, 214
control genetico, 178-84 sindrome por hiper-IgM, 144, 286, 287 involution relacionada con la edad, 32
innata, v inmunidad innata sistema de la coagulation, 68 organization lobulillar, 32
modulation neuroendocrina, 178 sistema de la profenoloxidasa (Pp01, 202, 203, 204, selection de las celulas T, v selection negativa,
regulation, 171-85 205 selection positiva
reticulo endoplasmatico (RE) sistema de Ids grupos sanguineos ABO, 321-2 toleranaa a to propio, desarrollo de, 161, 188-91
marcaje po" inmunoglobulinas, 104, 105 en el rechazo de inlertos, 323, 358 trasplante en anfibios, 217, 218
montaje de peptido-CPH de clase I, 117, 118 sistema de Ids grupos sanguineos MN, 321, 322 timocrtos, 32, 158
movimiento de CPH de clase II, 118 sistema de los grupos sanguineos Ss . 322 cortical, 158-9
Rickettso tsutsugamushr; 183 sistema del grupo sanguineo li, 322, 325 en la selection negativa, 191
rinitis, alergica, 308-9, 311, 315 sistema inmunrtario fase I Iprecoz), 159, 160
nnon desarrollo, 155-69 fase II (intermeda, comun), 159, 160
como brgano linfomielorde . 213, 216 evolution, 199-220 fase III (madura), 159, 160
deposito de inmunocomplejos, 337-8 celulas . 3-5, 13-30 meduar, 158-9
trasplante mediadores solubles . 5-7 via de desarrollo, 158-61, 189
incidencia de tumores despues de, 273 sistema linfatico, 34-6 tiroglobulina, 174, 175, 176, 367, 370
tiempo de supervivencia, 360, 361 sistema linfoide, 31-41 tiroidrtis alergica experimental, 176, 370
tratamiento rnmunosupresor, 363, 364-5 sistema linfoide mucoao, 37-8 tirosina cinasas . 145, 146
sistema reticuloendotelial ISREI . 4, 23, 24 trosinasa, 278
S sistema Rhesus, 321, 322 tirotoxicosis, 371-2, 374, 376, 377
sales de aluminio, 270 sistemas de Ids grupos sanguineos, 321 TLAM, v tejido linfoide asociado a las mucosas
salmonella recombinante . 266 Staphylococcus auteus . 240 TNF, v factor de necrosis tumoral
Salmonella typhimunum, 183, 184, 237 Stat-, 124 tolerancia, 187-98
sarampion suero antilinfocitico (SALT, 364 celulas B ; v. celulas B Itolerancia)
vacunas, 264 . 268 superantigenos, 147, 180-1, 239 celulas T, v celulas T, toleranaa
virus, 56, 225 superfamila ce las !nmunoglobulinas, 16, 64, 122 efectos de [as dosis de antigeno, 171-2
sarco,dosis. 134, 346, 349, 351 evolution . 206, 209 historia, 187-8
prueba de Kveim, 347 superfamilia del receptor trarsmembrana, induction in vitro . 195-6
sarcoma de Kaposi, 298. 299 multifuncronal, 16, 123 induction in vivo, 196-7
Schistosorna haernatobrum, 244, 245 superfities induccion neonatal, 187, 188, 197, 364
Schistosoma mansom, 184, 244, 245 propias frente a alenas, 50, 51 inducida oor parasitos, 258. 259
efectos mmunopatologicos, 259 i, protegidas ,,, 48, 50 . 51 ontogenia en los anfibios, 219
mecanismos de evasion, 254, 257, 258 . 259 v tambren moleculas de la superfine celular potential terapeutico, 197
muerte mediada por eosinofilos, 28, 29, 247, 248 superoxido dismutasa, 256 propias, 187, 188-195, 357, 367
respuestas efectoras, 246, 247, 248, 250-1, supervivencia del inlerto celulas B, 193-5
254,255 supres16n induction experimental, 188
secuencias cortas repetidas de consenso (SCR), 44 linfocitos autorreactivos, 188 periferica (postimica), 161, 191-3
secuencias de activation basadas en la tirosina del por proximidad, 197 timica central, 161, 188-91
inmunorreceptor, 145, 146 v tambren inmunosupresion tipo de celuia oresentadora de antigeno, 173
secuencias de senaies de recombination IRSSI, 98, 99 sustarcia reactiva lenta de la anafilaxis ISRS-AI, 29 via de administracior de los antigenos y, 172 . 197
segmentos genicos D Syk, 146 toxina de Clostridium perfangens, 265
inmunoglobulina, 97-8, 99 tox,na del sindrome del shock toxico, 147, 239
receptor de la celula T, 105-6 T townas, bacterianas, 229, 3 2
segmentos genicos J tabaquismo, 315 inactivadas, 265
anticuerpo, 96 . 97-8, 99-100 tacrolimo IFK506), 294-5, 362-3 Toxocara cams, 258, 260
receptor de la celula T, 105-6 TAP1, 117, 118 toxoides, 265
segmentos genicos b' -AP2 . 117, 118, 183 Toxopiasrna goodrr doxoplasmos,sl . 244, 249
anticuerpos, 96-100 TCR v- receptor de las celulas T en SIDA, 249 . 298, 299
receptor de las celulas T, 105-6 tecnica de inmunodifusion doble, 381, 382 mecanismos de evasion, 255-6 . 259
selection clonal, 8 tejido linfoide asociado a !as mucosas (TLAMI, 31, 33, respuestas inmunita " ias, 247, 248, 249
teoria, 94, 187-8 37-8 transferenna adoptiva
selection negativa circulation de linfocitos en, 40, 41 celulas T especificas para virus, 224
celulas B, 163, 194-5 celulas presentadoras de antigeno, 25 toleranaa del injerto. 364
celulas T . 160-1, 162, 188-91 tejido linfoide asociado al brongwo (TLAB), 31, 33 transferenna placentaria, inmunoglobulinas . 77
control genetico, 180, 182 tejido linfoide asociado al intestino ITLAI), 33 transfusion de sangre, 12, 321-3
en Xenopus,217-19 en los vertebrados infenores, 213, 216 induction de la tolerancia al njerto, 364-5
pruebas crL.zaoas para, 322 de la paste, 264-5 virus ADN dal pohoma pecueno, 273-4
reacciones . 320, 322-2 de la poliomielitis, 264, 265, 267, 268 virus de Epstein-Bar (VES . 273
trasplante. 353-65 de la rabia, 264, 265 . 269 desarrollo tumoral y, 274, 275
oarreras genelcas, 353-4 de la rubeola, 264, 268 en la autoirmunidad, 376
an invertebrados . 205-6 dal virus varicela-zoster, 269 estrateg as de evasion, 226
en la enfermedad autoinmunitaria, 378 eficacia . 267-8 irmortalizacion de las celulas B humanas . 389
nduccon de tolerancia, 197 fragmentos suocelulares/antigenos de superficie, inmunoterapia tumoral y, 282
pnrcpios, 355 263 . 265-6 receptores, 53-4, 56
v tambien rechazo de injerto infecciores parasitarias, 260, 269-70 virus de la conomeningit , s Itnfocitica, 179
tratamiento antiviral, 298-9 muertas, 263, 264-5, 267-8 efectos rnmunopatologicos, 226-7
traiarniemo de hiposensibilizacibn, 316 para neumococo (Streptococcus pneumornael, tolerancia, 172, 181, 182, 187
Trichinera sprralrs, 243, 244 265 .269 virus oe is nepatais murina . 228
mecanismos de evasion, 257, 259 para Streptococcus pneumoniae i-ieumococol, virus de ,a ~nmunodeficiencia humana IVIHI, 225, 296
respuestas ~nmunitarias, 247, 254 265,269 infeccon, 296-9
susceptibilidad genetuca . 182, 183 pertussis, 265. 268 disfuncion inmunitaria y, 296-7
Tnchuos tochura. 245, 252 recombinantes, 263, 266 historia natural, 297-8
tripanosomias s africana {enfermedad dal sueho), 244, seguridad, 268 tratamientos antwirales, 298-9
246,259, 260 tifoidea, 264 265, 269 infeccon de Iinfocaoslmacrofagos, 227, 228, 296-7
v tambien Trypanosoma cruzr vivas, 263, 264, 267-8 virus de la leucemia murina IMul-Vl, 275
triptasa . 307-8, 310 atenuadas, 263, 264, 268 virus de la leucemia T humana (HTLV-1), 274, 275
Trypanosoma brute, naturales, 263 . 264 virus de Theiler, 228
efectos patoldgicos, 260 vacuracior,11,173,263-72 virus dal dengue, 56, 227, 270
mecanismos de evasion, 254, 255 . 256-7, 258, 259 adyuvantes, 270-1 virus dal herpes humano 8 IHHV8), 274, 298
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253, 254 coste, 268 virus dal oeste dal No, 56
respuestas depend antes de las celulas T, 249, 250 vainas iinfoides penarteriolares . 33 . 34 virus dal papiloma humano, 274, 275
Trypanosoma cr uz", 184, 248, 249 van actin antigenica . 225. 226, 256-7 virus dal tumor mamario munno IMMTVI, 181
vacunacior 269-70 vasos iinfaticos eferentes . 34, 35, 39 virus fibromatosis shope, 226
variacior ant genica, 2567 vasos sanguineos virus herpes simple (VHS), 56, 224, 225-6
Trypanosoma rhodesrens, 246 deoosco de inmunocomplejos, 330 . 331, 336-7 virus JC, 298
tuberculosis, 350-1 en el rechazo dal injerto . 360 virus SV40 . 274, 275
formation de granulomas, 134, 350-1 VCAM-1, 40, 64 virus vacuna, 226, 263, 266
production de calcitriol, 134 en la hipersensibilidad de tipo fv, 344, 345 vitam,na B12 . 372
vacunacion, 264, 269 en la migracidn leucocrtaria . 66, 67 vitamina D3, 134, 237, 351
v tambien Mycobacterium tuberculosis vectores, enfermedad, 205, 243 vitronectina Iproteina Si, 51
tumor, 273-83 venulas VLA-1,64
antigenos, 274-6 migracibn leucoctaria, 63 VLA-2, 64, 67
de origen viral, 274-5 venulas de endotelio alto IVEA), 32 . 38-40, 62 VLA-3 . 64, 67
detectados por anticuerpos, 276 imporancia en el desplazamiento de h "rocrtos . 40 VLA-4, 24, 30, 64
detectados por las celulas rnmunitarias, 274-6 migracibn de Ids linfoctos a traves de, 63, 66-7 celulas mieloides en desarrollo, 156
especifica, 275-6 molecular de adherencia, 63, 65 en la migracibn leucocitaria, 66, 67
presentation, 278, 279 vertebrados, 200, 20612 VLA-5, 64, 67
como injerto tisular, 273 celulas B; nmunoglobulinas, 206-11 VLA-6, 64, 67
inducda por virus, 274, 275 celulas T, I 206, 208 VoreB . 103, 163, 164
mfiltrados linfoides . 277 inmunioad no adaptativa, 211-12
inmunodiagnbstico, 279-80 tejidos linfomieloides en inferiores. 212-16 W
inmunoterap,a, 280-3 via de las cirasas MAP, 124 04ichereriabancrofti, 245, 259
mecanismos de evasion, 278 via de las cnasas Ras!MAP, 124
supresion inmunitara por, 174 Viboo cholerae, v colera X
vacunas, 271-2 . 280-1 vigilancia inmunitaria, 273-4 xenoinjertos, 353-4
vigilanca inmunologica, 273-4 VIH, v virus de la inmunodet,cienca humana Xenopus
tunicados, 199, 200, 201 viroides, 221 celulas crtotoxicas, 211
Tyk2 .124 virus, 221-8 ctocnas, 212
activation de complemento, 46 complemento, 211, 212
V defersas contra . 10, 11, 128-9 222-5 CPH, 206-8
uridades formadoras de colonias IIJFC) . 156 efectos inmunopatologicos, 226-8 inmunoglobulinas. 209-10
unicaria, 302, 309 evasion de la respires "-a inmunitaria, 56 . 225-6 mooelos para el estudio de la inmunioad, 216-20
latencia. 222 tejidos In'ornieloides, 214-16
V modos de irfeccon, 221-2
racuna(sl neutralization por anticuerposlcomplemento, 223 Y
actuates, 268-70 oncogencos, inmunizacon contra, 281 Y'ersinia enterocolitica . 375
antifertdidad, 272 persistenca, 222 Yersima pseudotuberculosis, 234
antigenos empleados en, 263-7 proteinas, procesamiento y presentac6n . 224
antiioiotipo, 2667 due causan tumores. 274, 275 Z
basadas en toxinas. 263, 265 receptores de las celulas huesped, 221, 222 ZAP-70. 145, 146
cancer, 271-2, 280-1 respuestas inmunrtar as mnatas, 222-3 zidovudira IAZT1 . 298 , 9
de ADN, 266 respuestas mediadas por celulas B . 223-4 zona dal manto. 36
de Haemocnlus infaenzae B, 265 . 268 respuestas mediadas por ce ulas T, 224-5 zona marginal, 33, 34
de la nepatitis A, 265 269 vigilanca inmurolog,ca . 273-4
pe a ge'ctidi'is, 264, 268 y autoirmunidad, 228
Contenido
Prologo y guia de utilization
Agradecimientos
Colaboradores vm
1 . Introduccion al sistema 5 . Migration celular

inmunitario e inflamacion
Dr. David Male y profesor Ivan Roitt Dr. David Male
Inmunidad adaptativa e innata 1 Patrones de migracion celular 62

Celulas del sistema inmunitario 3 Moleculas de adherencia intercelular 63
Mediadores solubles de la inmunidad 5 Mecanismos de migracion celular 66
Antigenos 7 Inflamacion 68
Respuestas inmunitarias 7
Inflamacion 10
Defensas frente a agentes patogenos
extracelulares e intracelulares 10 6. Anticuerpos
Vacunacion 11 y sus receptores
Inmunopatologia 11
Profesor Malcolm Turner
2 . Celulas que intervienen Inmunoglobulinas :

una familia de proteinas 71
en la respuesta inmunitaria Estructura de los anticuerpos 73
Las diferencias de secuencia entre
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi las moleculas de anticuerpos pueden
ser isotipicas, alotipicas o idiotipicas 77
Linfocitos 14 Funciones efectoras de los anticuerpos 77
Fagocitos mononucleares 23 Receptores de anticuerpos 78
Celulas presentadoras de antigenos 25 Estructura y funcion de los anticuerpos 79
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas 26
7 . Receptores de las celulas T

3 . El sistema linfoide y moleculas del CPH
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi
Dr. Michael Owen
Los tejidos linfoides se pueden clasificar
en primarios y secundarios 31 Receptores de las celulas T 83
brganos linfoides primarios 32 Antigenos del complejo principal
brganos y tejidos linfoides de histocompatibilidad (CPH) 85
secundarios 33 Organization genica del CPH 89
Circulation de los linfocitos 38
8 . La generation de la diversidad
4. El complemento Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood
Profesor Mark Walport
Teorias sobre la sintesis de anticuerpos 93
Introduccion 43 Variabilidad de las inmunoglobulinas 94
Activation del complemento 45 Recombination de los genes de inmunoglobulinas 96
Receptores del complemento 52 Mutation somatica 100
Efectos biologicos del complemento 54 Diversidad de las inmunoglobulinas de
otros vertebrados 101
Genes de la region constante de las cadenas
pesadas 102
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas 103
Genes del receptor de antigeno de las celulas T 104
Magnitud de la diversidad 106
9. Reconocimiento de antigenos 13. Regulacion de las respuestas
Dr. Michael Owen y profesor Michael Steward inmunitarias
Union antigeno-anticuerpo 107 Dr. Anne Cooke
Especificidad y afinidad de los anticuerpos 110
Estructura de los antigenos 113 Regulacion por el antigeno 171
Reconocimiento del antigeno por parte de Celulas presentadoras de antigenos 172
las celulas T 114 Regulacion por el anticuerpo 173
Procesamiento y presentation del antigeno 114 Regulacion por linfocitos 174
Estructura y ensamblaje de los complejos Modulacion idiotipica de las respuestas 176
molecula CPH peptido Modulacion neuroendocrina de las
respuestas inmunitarias 178
Control genetico de las respuestas
inmunitarias 178
10 . Reacciones inmunitarias
mediadas por celulas
14. Tolerancia inmunitaria
Profesor Graham Rook y Dr. Frances Balkwill
Profesor D. C. Wraith
Citocinas y sus receptores
Mecanismos de defensa no dependientes Introduction 187
de celulas T 125 Induccion experimental
Respuestas mediadas por celulas de la tolerancia 188
y dependientes de celulas T 127 Tolerancia timica central frente
Citotoxicidad mediada por celulas 128 a los autoantigenos 188
El papel de los macrofagos en las Tolerancia postimica o periferica frente
respuestas inmunitarias 132 a los autoantigenos
Formation de granulomas 134 Tolerancia de las celulas B frente
Inmunopatologia 135 a los autoantigenos 193
La red de citocinas 135 Tolerancia inducida artificialmente in vitro 195
Induccion artificial de la tolerancia in vivo 196
Posibles aplicaciones terapeuticas
11 . Colaboracion celular en la de la tolerancia 197
respuesta de anticuerpos
15 . Evolution de la inmunidad
Profesor Marc Feldmann
Dr. John Horton y profesor Norman Ratcliffe
Presentation del antigeno a las celulas T 139
Interacciones entre celulas B y T 142 Inmunidad en los invertebrados 199
Fase de la comunicacion intracelular durante Inmunidad en los vertebrados 206
la activation de los linfocitos 145 Tejidos linfomieloides de los
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T 147 vertebrados inferiores 212
Respuestas de anticuerpos in vivo 150 Modelos de anfibios para el estudio
de la ontogenia inmunitaria 216
12 . Desarrollo del sistema
inmunitario 16. Inmunidad frente a los virus
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi ProfesorTony Nash
Celulas mieloides 156 Tipos de infection virica 221
El sistema del complemento 157 Respuestas inmunitarias innatas
Celulas linfoides 157 frente a los virus
Diversidad de la especificidad de los 222
Intervention de las celulas B y T
anticuerpos 166 en la defensa del huesped 223
Diversidad de las clases de anticuerpos 166 Estrategias para eludir las defensas
Desarrollo de las celulas B de memoria 168 inmunitarias 225
Inmunopatologia 226
17 .Inmunidad frente 21 .Inmunodeficiencia primaria
a las bacterias y los hongos ProfesorFred Rosen
Profesor Graham Rook Anomalias de las celulas B 285
Anomalias de las celulas T 286
Inmunidad frente a las bacterias 229 Defectos de las proteinas del complemento 290
Inmunidad frente a los hongos 240 Defectos de los fagocitos 291
18.Inmunidad frente a los 22 .Inmunodeficiencia secundaria

protozoos y los helmintos Profesor Ian Weller, Dr. C. M. Lockwood
Dr. Janice Taverne y Dr. Jan E. Bradley y Dr. R. K. Chandra
Caracteristicas de las infecciones parasitarias 243 Inmunodeficiencia producida por farmacos 293
Mecanismos efectores 246 Respuestas inmunitarias y nutricion 295
SIDA 296
Las celulas T son esenciales para desarrollar
la inmunidad 248
Mecanismos de evasion 254
Consecuencias inmunopatologicas 23 . Hipersensibilidad de tipo I
de las infecciones parasitarias 259
Vacunas 260 Profesor Jonathan Brostoff y Dr. Tony Hall
Hipersensibilidad inmediata de tipo I 302

302
19.Vacunacion Inmunoglobulina E
Genetica de las respuestas alergicas
Profesor John Playfair humanas 304
Los genes que controlan las respuestas
Antigenos utilizados como vacunas 263 especificas frente a los alergenos estan
Eficacia de las vacunas 267 ligados al HLA 306
268 Mastocitos 307
Seguridad de las vacunas
268 Reacciones cutaneas 310
Coste de la vacunacion
Vacunas de las que se dispone en la actualidad 268 Reacciones bronquiales 311
Adyuvantes 270 Factores que influyen en el desarrollo
Inmunizacion pasiva 271 de la alergia 314
Inmunoterapia inespecifica 271 El concepto de alergia por
271 desbordamiento 315
Vacunacion frente al cancer
Vacunas anticonceptivas 272 Hiposensibilizacion 316
Efectos beneficiosos de la IgE 317
20. Inmunologlia tumoral 24. Hipersensibilidad de tipo II

Profesor Peter Beverley
Dr. David Male
El tumor como tejido injertado 273
Vigilancia inmunitaria 273 Mecanismos patogenicos 319
Antigenos asociados a los tumores que Reacciones frente a las celulas
detectan las celulas inmunitarias 274 sanguineas y las plaquetas 320
Antigenos asociados a los tumores que Reacciones frente a antigenos tisulares 326
detectan los anticuerpos 276
Respuestas inmunitarias humanas frente
a los tumores y mecanismos de evasion 277
Inmunodiagnostico 279
Inmunoterapia 280
25. Hipersensibilidad de tipo III 28. Autoinmunidad
Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood y enfermedades
autoinmunitarias
Tipos de enfermedades por inmunocomplejos 329
Mecanismos de las reacciones de ProfesorIvan Roitt
hipersensibilidad de tipo III 330
Modelos experimentales de enfermedades La relation entre autoinmunidad y enfermedad 367
mediadas por inmunocomplejos 331 Tipos de enfermedades autoinmunitarias 367
Persistencia de los inmunocomplejos 333 Factores geneticos 369
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos 336 Patogenesis 370
Detection de los inmunocomplejos 338 Etiologia 373
Valor diagnostico y pronostico
de los autoanticuerpos 377
Tratamiento 377
26 . Hipersensibilidad de tipo IV
Profesor Ross Barnetson, Dr. David Gawkrodger
y profesor ayudante Warwick Britton 29 . Tecnicas inmunologicas
Hipersensibilidad por contacto 341 Profesor Michael Steward y Dr. David Male
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico 345
Hipersensibilidad granulomatosa 346 Interacciones antigeno-anticuerpo 381
Reacciones celulares en la Purification de anticuerpos 387
hipersensibilidad de tipo IV 347 Tecnicas de determination del
Enfermedades que cursan con complemento 390
hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV 348 Separation de poblaciones de linfocitos 390
Pruebas de celulas efectoras 391
Modification genica dirigida
y animales transgenicos 394
27 . Trasplante y rechazo
Profesor Ian Hutchinson Apendices
I Especificidades HLA 397
Obstaculos frente a los trasplantes 353
II Marcadores CD 398
Antigenos de histocompatibilidad 354
355 III Las principales citocinas 402
Las leyes del trasplante
Papel que desempenan los linfocitos T 404
355 Glosario
en el rechazo
Curso temporal del rechazo 358
Prevention de los rechazos 361 Indice 411

Inmunología - Roitt - Brostoff - Male (5ta Edición)

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INMUNOLOGIA

Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro

linfocito neutrofilo "" antigeno molecula CPH

niacrofago megacariocito plaquetas r CD4

eritrocito 69y4,;i mastocito anticuerpos r receptor de

celula dendritica celula de receptor

<== se convierte en 4- estimula ;'promueve inhibe ;'destruye

Pat6genos intracelulares y extracelulares

vaso sanguineo superficies mucosas

Interaccion entre linfocitos y fagocitos Los fagocitos ingieren y degradan antigenos

Las rcspucstas inneunitarias estan nlediadas por ditcrscts tipos dc

Resumen: Componentes del sistema inmunitario

mediadores anticuerpos citocinas complemento mediadores de interferones,

Celulas B. ('ada cclula B Csta programada gcneticamentc para co-

quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so-

molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas

Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs

Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen

Resumen: Funciones de los linfocitos

Fig. 1 .6. Las celulas B producen

Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%

Las citocinas son mol6culas diversas que Resumen: Interferones (IFN)

Interferones (IFN) . Estas citocinas soil "pccialnicntc impor-

Factores estimuladores de las colonias (CSF). l,os lacuorcs

Otras citocinas. EMIT cstas SC CnCuCntran Icos tactores dc necrosis

Los anticuerpos se unen especificamente

producidas por Jots linfocitos B. De licclao, como sc ha indicado

Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula

El reconocimiento del antigeno es la base

Reconocimiento del antigeno por las celulas T Seleccign clonal de celulas B

seleccion inducida por el antigeno

molecula CPH que presenta

peptido antigenico unido

receptor de la celula T que

Fig. 1 .14. Microfotografia electrdnica del

Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anti-

Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell

DEFENSAS FRENTE A AGENTES PATOGENOS

Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patci-

Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares Principio de la vacunacion

infection - virlca respuesta de

Respuesta inmunitaria ineficaz: inmunodeficiencia . Si cxjs

" Los individuos pueden sintetizar anticuerpos quc no

I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan

Origen de las celulas que intervienen en las respuestas inmunitarias

Los linfocitos son morfologicamente heterogeneos

d(n1 .tl IIrCSCntall III ut dI\CrM)s Ltnralh), h Itl tint dC dlantctroIy

Celulas T sanguineas en reposo . La nnavoria tic cstas cclulas

cocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e

cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- e-

Fig. 2.4 . Ultraestructura de una celula T con morfologia

Aunque en algunas ocasioncs CS jail definir los marcadores tic csta

Los marcadores celulares se pueden agrupar

otros critcrios ; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs:ui

antigeno Los linfocitos T uji tambicn se pueden clasificar

Las celulas T ,i son especialmente abundantes

Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas

Marcadores superficie celulas T humanas y murinas Celulas B

la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti

El complejo areceptor de las celulas B»

glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahora ell la acti\acilrn tic Las ce-

raten ser humano marcador otras celulas quo to poseen

;1' CD16 i;I 1. 81111 unrt i~incru~ :R . :~ili.ilas T, gr3n,ilocitos,

Marcadores de superficie de las celulas NK marinas