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L
a enfermedad arterial coronaria es la prin- para desarrollar nuevos tratamientos que re-
cipal causa de morbosidad y mortali- duzcan los daños en el miocardio y mitiguen
dad en Norteamérica y Europa. En los las secuelas en pacientes que han sufrido un
EE.UU., más de doce millones de personas infarto agudo de miocardio.
padecen la enfermedad arterial coronaria y Un ataque al corazón afecta a más del 50
CONCEPTOS BASICOS más de siete millones han sufrido un infarto por ciento del ventrículo izquierdo del miocar-
de miocardio (ataque cardíaco). En la mi- dio (el que recibe la sangre recién oxigenada),
Q Cuando un coágulo tapo-
tad de los casos, la manifestación inicial de con la consiguiente pérdida masiva de tejido
na una arteria coronaria
la enfermedad arterial coronaria es la angina y cicatrices, es decir, un infarto. Los ataques
en proceso de obstruc-
ción, se produce un ata-
estable crónica (dolor torácico). Alrededor de al corazón comienzan con una trombosis: un
que al corazón. El bloqueo 16,5 millones de estadounidenses (más del 5 coágulo de sangre se atasca en una arteria
del flujo sanguíneo priva por ciento) padecen angina estable. coronaria y reduce el flujo sanguíneo hacia
de oxígeno a las células Las intervenciones quirúrgicas para prevenir los tejidos (isquemia). El músculo cardíaco
cardíacas, con los consi- o tratar el infarto agudo de miocardio están se halla en condiciones de hipoxia (falta de
guientes fallos metabóli- aumentando. En 2006, el número de angio- oxígeno) y se torna acidótico; se reduce su
cos de las mitocondrias, plastias y baipases coronarios realizados en los nivel de energía porque la falta de oxígeno
centrales energéticas de EE.UU. superó ya los 1,7 millones. Uno de suspende el metabolismo mitocondrial. El te-
la célula. los principales objetivos de la investigación jido isquémico puede dejar de contraerse, por
clínica cardíaca consiste en establecer criterios lo que la isquemia debe aliviarse sin dilación,
Q En ausencia de oxígeno
(isquemia) se altera la
de tratamiento que minimicen el daño letal de lo contrario, morirá todo el tejido que se
cadena transportadora de que el infarto agudo de miocardio causa en encuentra allende el coágulo sanguíneo. La
electrones y se interrumpe el corazón. La investigación se ha centrado solución consiste en restablecer el flujo de
la producción de energía en las múltiples situaciones de estrés que se sangre oxigenada hacia el tejido (reperfusión).
bioquímica (ATP). Si no se desencadenan durante un ataque al corazón y La proporción de tejido salvado por la reper-
restablece el suministro en los efectos que el estrés produce sobre la fusión viene determinada por el tiempo que
de oxígeno, sobreviene la estructura intracelular y la función del músculo transcurre entre la aparición de la isquemia y
muerte celular. cardíaco. la retirada del coágulo.
La mitocondria, la central energética de la La retirada de un coágulo suele requerir
Q Pero el retorno de oxígeno
célula, es la principal protagonista a la hora una angioplastia. En la arteria coronaria obs-
a los tejidos mediante
reperfusión resulta tam-
de definir el desenlace de un ataque cardíaco. truida se inserta un catéter provisto de una
bién dañino, pues causa Contiene tóxicos celulares que, en condiciones aguja flexible; en la región de la obstrucción
la apertura de ciertos normales, se retienen en su forma inactiva; se hincha un globo que comprime el coágulo
canales de transporte mas, una vez liberados y activados, conducen contra la pared de la arteria. Normalmente,
iónico mitocondriales al suicidio celular. Esos reguladores del suicidio el catéter se utiliza para colocar en esa misma
que insta el suicidio de la son liberados por la mitocondria mediante región un stent de acero inoxidable (estos
célula (apoptosis). los “canales de la muerte”. Comprender el dispositivos metálicos de última generación
funcionamiento de tales canales resulta clave son de aleaciones con memoria de forma);
mo c
Citocro H+
Exterior
H+ (espacio
intermembrana)
H+
Q
+
H
½O2 + 2H
Q o H2 O
Succinat H+
rato
Fuma AD
AT
H+ P sin P
tas
a
H+
ATP
DH Transportadores de electrones móvil
NA +
H
+
D Flujo de electrones Interior (matriz)
NA
STEPHANIE FREESE/American Scientist
3. EN CONDICIONES AEROBICAS, las mitocondrias proporcionan proteínicos de la cadena transportadora de electrones, la energía
más del 90 por ciento del ATP necesario para la contracción del que van entregando se utiliza para transferir protones hacia el
músculo cardíaco. El ATP se produce por medio de la cadena trans- exterior de la mitocondria, en contra de un gradiente de concentra-
portadora de electrones de la membrana mitocondrial interna. El ción. El retorno energéticamente favorable de los protones hacia la
transportador de electrones móvil NADH entrega los electrones de matriz mitocondrial dirige la formación de ATP. El aceptor final de
alta energía obtenidos en la metabolización de las moléculas “com- los electrones, el oxígeno, debe estar presente para que esta ruta
bustibles”. A medida que los electrones atraviesan los complejos funcione de manera continua.
e– H+
+
H
e– H+
e– Q
+
H e–
e– e–
Q
Succinato ½O +
2 2H
e–
H+ H2 O
Fumarato
+
e– H
AD A
P sin TP
ta
sa
DH
NA + H+
H e–
D+ Electrones en retroceso AT
NA P
4. EN CONDICIONES DE ISQUEMIA no hay oxígeno disponible para ción de ATP, la glicólisis, satisface temporalmente las necesidades
aceptar los electrones procedentes de la cadena transportadora energéticas de la célula, hasta que se detiene por el agotamiento
de electrones. El transporte electrónico retrocede, se detiene la de la glucosa y la acumulación de ácidos (productos finales de la
translocación de protones y se interrumpe la producción de ATP reacción). Si no se restablece el suministro de oxígeno, sobreviene
por parte de la ATP sintasa. Una ruta alternativa para la produc- la muerte celular.
Calcio-
ATPasa
Retículo
Interior sarcoplasmático
Interior
del miocito
del miocito
SERCA
1. Un estímulo (bomba de calcio)
provoca 2. El calcio del citoplasma
la entrada es retenido por el RS
de calcio
6. LA CONTRACCION DEL MUSCULO CARDIACO está dirigida por es expulsado de la célula y vuelve a ser captado por el retículo sar-
un aumento brusco del calcio intracelular en respuesta ante una coplasmático (RS) y las mitocondrias. En células sanas, la concentra-
cadencia de impulsos eléctricos. En la fase de relajación, el calcio ción fluctuante del calcio se halla sometida a un control estricto.
a través del antiporte sodio-H+ y una entrada El suicidio celular es un proceso progra-
antiparalela de calcio, mediada por el inter- mado que evita daños colaterales. Se basa
cambiador sodio-calcio. El aumento de calcio en mantener a la célula moribunda con una
en el citoplasma celular genera un incremento membrana celular intacta, hasta que el sistema
de calcio en el interior de la mitocondria. inmunitario la reconoce como ajena y la elimi-
Por tanto, el precio que deben pagar las na. La forma más habitual de suicidio celular
mitocondrias por un ataque cardíaco incluye se denomina apoptosis, del griego apo- (desde)
una acumulación de calcio y un aumento de y ptosis (caer), en referencia a las hojas que
volumen durante la isquemia y la reperfu- caen de los árboles o a los pétalos que caen
sión, seguido de un repentino aumento de de las flores.
la corriente eléctrica a lo largo de la cadena Existen dos formas de muerte celular
transportadora de electrones durante la re- programada asociadas al ataque cardíaco: la
perfusión y de una producción de superóxido apoptosis clásica y la necrosis programada.
que desborda las defensas antioxidantes. Esas Ambas, reguladas por las mitocondrias y am-
fuerzas determinan si la mitocondria transmite bas, responsables de la mayoría de las lesiones
a las células del músculo cardíaco señales de posteriores a la reperfusión. Las dos rutas hacia
muerte o de supervivencia. la muerte se inician con la apertura de los
Todas las células de los mamíferos, incluidos “canales de la muerte” mitocondriales y ambas
los miocitos cardíacos, están dotadas de la pueden evitarse.
El autor capacidad para morir mediante procesos volun-
Keith A. Webster enseña tarios e involuntarios. La muerte involuntaria Las compuertas de la muerte
farmacología en la facultad de suele deberse a un daño celular extremo que Los canales de la muerte mitocondriales
medicina Miller de la Universi- resulta imposible de reparar, como la muerte incluyen el PTPm y el canal de la apoptosis
dad de Miami, cuyo Instituto de necrótica causada por una isquemia prolon- mitocondrial (CAm). El PTPm ha sido ob-
Biología Vascular dirige. Ocupa
gada que ha generado una grave pérdida de jeto de intensas investigaciones durante casi
la cátedra Walter G. Ross de
STEPHANIE FREESE/American Scientist
biología vascular. Sus intereses se energía. La muerte voluntaria es una forma de medio siglo, pero su composición y mecanis-
centran en la isquemia periférica suicidio celular. Durante el desarrollo, tiene mo son todavía motivo de controversia. Suele
y de miocardio, la apoptosis, lugar cuando las células deben eliminarse y aceptarse que el PTPm depende del voltaje y
la terapia génica y con células reemplazarse por células más especializadas, que está regulado por el calcio y por el estrés
madre, la diabetes de tipo 2 y el
tratamiento de tumores hipóxicos.
necesarias para la organogénesis. Se produce oxidativo; asimismo, la mayoría de expertos
© American Scientist Magazine. también tras un daño no letal, que pueda, sin sostiene que tres proteínas mitocondriales que
embargo, obstaculizar la función celular. influyen sobre la función del PTPm. Dos de
PTPm y ACm son responsables de la mayo- su vez, el sodio es bombeado hacia el exterior por el intercambiador sodio-calcio
ría, si no todas, las muertes causadas por la inverso, lo que da lugar a una acumulación neta de calcio. El calcio es captado inme-
reperfusión durante un ataque cardíaco. diatamente por el canal uniporte mitocondrial. En condiciones normales, la actividad
Para desentrañar las funciones de cada “ca- del uniporte se contrarresta por el intercambiador sodio-calcio. Durante la isquemia,
nal de la muerte” en el infarto se han utili- en cambio, se rompe ese equilibrio: el calcio se acumula en la matriz mitocondrial, lo
zado inhibidores específicos y experimentos que da lugar a una entrada de agua (por ósmosis) y a un aumento del volumen de la
genéticos en los que se eliminaban los genes mitocondria.
Citocromo c
Membrana
externa
ACm + Bax Se forma el apoptosoma,
que activa las caspasas
y provoca la muerte
tO − celular (apoptosis)
2
Membrana
interna Citocromo c tO −
2
Translocador
Matriz de nucleótidos
mitocondrial ATP de adenina:
ADP
intercambia ATP (sale)
por ADP (entra)
Poro de transición
de la permeabilidad
Ciclofilina D mitocondrial (PTPm)
Ciclofilina D
8. LOS NIVELES ELEVADOS DE CALCIO y el estrés oxidativo abren los radicales libres del oxígeno causan la apertura de PTPm, lo que
“canales de la muerte” mitocondriales PTPm y ACm. Algunas inves- permite la salida incontrolada de componentes mitocondriales. La
tigaciones sugieren que canal de aniones dependiente del voltaje activación del canal ACm provoca la liberación del transportador de
(CADV) y el translocador de nucleótidos de adenina interaccionan electrones citocromo c, que desencadena la apoptosis mediante la
para formar el PTPm, conectando las membranas mitocondriales activación del apoptosoma, que, a su vez, activa las caspasas y las
interna y externa. En condiciones de isquemia-reperfusión, el ADNasas que destruyen rápidamente los constituyentes fundamen-
incremento en los niveles de calcio en la matriz y la presencia de tales de la célula.
radicales libres del oxígeno para abrir PTPm. de las medidas directas de marcadores apop-
Sin embargo, cuando se trataban las células tóticos en los tejidos de las víctimas de un
con los clásicos inductores de la apoptosis, ataque cardíaco y de los efectos de inhibido-
la ausencia de CypD no provocaba ningún res específicos de la apoptosis. El primer tipo
efecto sobre la apoptosis. Ello significa que, de experimentos indica que entre el 20 y el
en un ataque cardíaco, es la necrosis y no 50 por ciento de los miocitos cardíacos de la
la apoptosis la que necesita que PTPm esté región del ventrículo izquierdo expuesta a la
intacto y CypD operativo para activarse. Su- isquemia se encuentran en pleno proceso de
giere también que esa forma de necrosis es apoptosis poco después de la reperfusión. En
voluntaria (programada), porque ocurre sólo concordancia con este resultado, la adición de
cuando CypD se encuentra presente y se evita inhibidores de la apoptosis durante un ataque
mediante la eliminación genética de CypD o al corazón reduce el infarto entre un 20 y un
la inhibición de CypD con ciclosporina A. En 50 por ciento. De acuerdo con numerosas
conjunto, esos resultados respaldan la idea de investigaciones, la apertura de ACm activa
que PTPm desempeña una función crucial, esa ruta hacia la muerte.
regulada por el calcio y el estrés oxidativo, El ACm inicia la apoptosis mediante la
a la hora de provocar la muerte por necrosis formación de un canal en la membrana mito-
durante un ataque al corazón. Indica que condrial externa que permite la liberación de
ACm opera con independencia del PTPm citocromo c, un transportador de electrones
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para provocar la apoptosis, pero no descarta la móvil que forma parte de la cadena transpor-
posibilidad de que ambos canales participen tadora de electrones y que se halla asociado a
en la regulación de la apoptosis durante un la membrana mitocondrial interna y al espacio
ataque cardíaco. intermembrana. El citocromo c interacciona
La necrosis y la apoptosis intervienen en con otras proteínas del citoplasma celular para
el infarto de miocardio. La contribución de formar el apoptosoma, un complejo relacio-
la apoptosis es mayor, tal y como se deduce nado con la muerte celular.